CN101444477A - 阿奇霉素眼用即型凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种阿奇霉素眼用即型凝胶,其特征是含阿奇霉素、温度敏感型基质、卡波姆、渗透压调节剂和注射用水,其中温度敏感型基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。本发明还公开了它的制备方法。本发明采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为温度敏感型亲水基质,具有良好的生物相容性,制剂在体外储存条件下为可流动的液体制剂,滴加入眼部组织外界环境的改变形成凝胶,不会从眼部流失,可以显著延长药物的作用时间,减少给药次数,提高患者的顺应性。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域,具体涉及一种阿奇霉素眼用即型凝胶,本发明还公开了它的制备方法。
背景技术
阿奇霉素(C38H72N2O12)是新一代大环内酯类抗生素,具有较广的抗菌谱。对治疗沙眼等眼部细菌感染有良好的效果。与母体药物红霉素相比,阿奇霉素具有对酸比较稳定,在机体组织中浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、副作用小等优点。其抗菌作用强于罗红霉素与红霉素。
根据文献报道,阿奇霉素口服制剂适宜治疗衣原体和其它易感病原体引起的结膜炎等眼部感染。而现在人群中结膜炎的发病率很高,尤其是由沙眼衣原体引起的沙眼更是普遍。沙眼的传染性较强,如延误治疗,会引起严重的并发症。我国有10%以上的盲人是患沙眼致盲的。目前临床上治疗沙眼尚无特好的眼用制剂。现有的阿奇霉素各剂型治疗眼部感染时,至少需要口服0.5-1.0g药物才能达到治疗效果,造成很大的浪费。而且口服阿奇霉素导致全身各组中均有较高的血药浓度,造成副作用及肝脏负担加重等不良后果。
CN1344541A公开了一种阿奇霉素水溶性盐及其滴眼剂,使用阿奇霉素与等当量的有机酸或无机酸反应生成水溶性盐。然后用该盐制备滴眼剂,包括由阿奇霉素水溶性盐和医用辅料组成的眼用片以及由水和医用辅料,抑菌剂组成的专用液。使用时将眼用片投入专用液中经振摇得到澄清、透明的药水即可滴入眼内。CN1410071A公开了一种阿奇霉素眼用凝胶,涉及到以至少一种水溶性高分子聚合物,如聚羧乙烯,聚乙烯醇,纤维素衍生物等为凝胶材料制成的阿奇霉素或其盐的眼用凝胶。CN101077352A公开了一种含乳糖酸阿奇霉素的眼用制剂,涉及一种抗菌素药物乳糖酸阿奇霉素为活性成分,还含有至少一种可形成微乳的表面活性剂和/或助表面活性剂如氢化蓖麻油、中链甘油酯、Transcutol-p,其用量足以调节形成微乳化;及其他药用辅料如硼酸硼砂、亚硫酸氢钠、乳糖等组成的滴眼液或眼用凝胶;制备凝胶时,以卡泊姆为凝胶基质。CN101103992A公开了一种阿奇霉素滴眼液及其制备方法,以阿奇霉素或阿奇霉素盐为活性成分,辅以稳定剂、pH调节剂、防腐剂、等渗剂、粘稠剂等眼用辅剂配制成稳定眼用制剂,优选的稳定剂为丙三醇;pH调节剂为磷酸钠缓冲液;防腐剂为尼泊金乙酯;等渗剂为氯化钠;粘稠剂为玻璃酸钠。
以上专利中的眼用制剂主要为滴眼剂、眼用凝胶。其中滴眼剂滴入眼内以后,由于眼睑的眨动和泪液的分泌,数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1%,需要增加给药次数来提高治疗效果。眼用凝胶虽然可延长药物的作用时间,减小用药次数,但给药不便,剂量不易控制。
2007年4月底,美国FDA批准英斯皮雷制药(Inspire Pharmaceuticals)公司的1%阿奇霉素滴眼液(商品名:AzaSite)上市,用于治疗细菌性结膜炎。AzaSite比目前市售治疗细菌性结膜炎的其它抗生素制剂可减少给药次数。推荐阿奇霉素滴眼液给药方案是一患眼1滴,一日2次,用药2日;随后一日1滴,用药5日,一患眼1个疗程总共滴9滴.在2项III期临床研究中,AzaSite达到临床治疗确定的细菌性结膜炎患者主要疗效判断终点。本品最常见的不良反应是眼部刺激,发生率为1%~2%。AzaSite是英赛特视觉公司采用新颖的DuraSite眼用释药系统开发的阿霉素滴眼液(US7056893),此释药系统是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作为pH敏感凝胶,利用HPMC作为粘度调节剂制备的原位凝胶。
发明内容
本发明公开了一种温度敏感型阿奇霉素眼用即型凝胶,为临床提供实用、便捷、可靠的眼用阿奇霉素眼用制剂。
本发明采用温度敏感型亲水基质,具有良好的生物相容性,制剂在体外储存条件下为可流动的液体制剂,滴加入眼部组织外界环境的改变形成凝胶,不会从眼部流失,可以显著延长药物的作用时间,减少给药次数,提高患者的顺应性。
在对温度敏感型基质的筛选过程中发现,并非一般的温度敏感型基质都适用,如甲基纤维素的胶凝温度在45-50℃之间,而羟丙甲基纤维素的胶凝温度在75-90℃之间,大大高于体表温度(35℃),且合用其他温度敏感型基质对胶凝温度的影响不大。
泊洛沙姆为聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物,具有良好的生物相容性。研究过程中发现泊洛沙姆407的胶凝温度随浓度的增加而降低,但在低于16%时就失去胶凝作用,而单独使用泊洛沙姆188所需的量比较大,当浓度超过30%也可通过胶束的缠结与堆砌在50℃左右形成凝胶。同时发现泊洛沙姆407胶凝温度偏低,18%泊洛沙姆407仅为25.3℃,接近室温,因此必须提高体系的胶凝温度。提高体系中聚氧乙烯的含量可以提高胶凝温度,发明人通过合用聚氧乙烯比例更高的泊洛沙姆188或聚乙二醇来调节胶凝温度。眼用制剂在滴入眼部后会受到结膜囊内微量泪液的稀释,从而影响体系的成胶性能。研究中发现合用聚乙二醇的体系在模拟泪液稀释后失去胶凝作用,而合用泊洛沙姆188的体系则不会出现类似的情况。本发明中的百分比均为重量百分比。各种组成及配比的体系胶凝温度见附图1。
由图1可见,甲基纤维素(MC)及羟丙甲基纤维素(HPMC)的胶凝温度大大高于体表温度,单独使用泊洛沙姆188(P188)当浓度超过30%也可在50℃左右形成凝胶,泊洛沙姆407(P407)的胶凝在室温(25℃)附近,合用泊洛沙姆188后胶凝温度接近体表温度(35℃),合用聚乙二醇6000(PEG6000)也有类似的效果,但经模拟泪液稀释后体系失去胶凝作用。
因此优选泊洛沙姆407和188为温度敏感性基质。通过优化,两者的配比为18-25%泊洛沙姆407合用3-9%泊洛沙姆188,较好的配比为20-24%泊洛沙姆407合用4-8%泊洛沙姆188,最佳配比为21-23%泊洛沙姆407合用5-6%泊洛沙姆188。两者的浓度对胶凝温度的影响效果见附图2。由图2可见,胶凝温度随泊洛沙姆407浓度增加而降低,加入泊洛沙姆188后胶凝温度呈抛物线变化。
为使阿奇霉素在局部达到治疗效果,本发明中阿奇霉素浓度优选为0.1-1.5%,浓度更优选为0.3-1.0%,浓度最优选为0.5—0.8%。发明人在研究过程中发现阿奇霉素的溶解性很小,在水中几乎不溶。阿奇霉素为碱性药物,其pka值为8.74,因此在酸性溶液中其溶解度较大,其在不同pH条件下的溶解度见表1。
表1.不同pH条件下阿奇霉素的溶解度
由此表可见,阿奇霉素在酸性条件下溶解度良好,pH越低,溶解度越大。
本发明研究中发现卡波姆在酸性溶液中不能溶胀,而是形成白色棉絮状沉淀。但卡波姆在水中可以溶胀形成酸性溶液,发明人将阿奇霉素分散于卡波姆溶液中,通过搅拌或震荡使药物完全溶解,通过该方法解决了含有卡波姆的制剂中阿奇霉素的溶解性问题,而且形成的复盐可以在泪液环境解离和释放出阿奇霉素。这可以从差示扫描量热法、红外光谱及释放试验结果得到证实(附图3、附图4和附图5)。
由图3可见,阿奇霉素原料药在110℃左右有吸热熔融峰,而在复盐的图谱上此特征峰消失,表明确实有复盐生成。
由图4可见,图谱中标记1是卡波姆羟基氢的伸缩振动峰,4是卡波姆羧基氢的伸缩振动峰,标记2为阿奇霉素羟基氢的伸缩振动峰。因为阿奇霉素中含有氨基,与卡波姆中的羧基反应生成季铵盐,使得羧基消失,因此在复盐的图谱上只显示羟基氢的伸缩振动峰(标记3)。
由图5可见,药物溶液在介质中释放很快,半小时即能释放约90%。而制备的温度敏感型阿奇霉素眼用即型凝胶,则显示明显的缓释效果,24小时释放约90%。
此外卡波姆具有与眼表面粘蛋白相结合的能力,是良好的生物粘附材料。生物粘附性材料能赋予制剂胶凝时足够的粘附性,保证制剂在眼部较长时间的滞留。本发明中卡波姆浓度优选为0.2-1.0%,浓度更优选为0.3-0.8%,浓度最优选为0.4-0.6%。本发明采用文献报道的方法(Drug Dev.Ind.Pharm.,2008,34,744-752.)测定生物粘附力以及粘度,结果见附图6。本发明中含有卡波姆的制剂与单纯使用酸性磷酸盐缓冲液制得的不含卡波姆的制剂相比,能显著提高生物粘附力。
由图6可见,加入卡波姆能显著提高制剂的生物粘附性,含有0.4%和0.6%卡波姆的制剂粘附力分别为不含卡波姆制剂的2.3和2.8倍,且黏度在400-1400厘泊之间;而0.2-0.3%卡波姆时粘附力提高不显著,0.8-1.0%卡波姆的制剂粘附力与0.6%卡波姆相当,但黏度稍偏高。图中不含卡波姆的制剂是将阿奇霉素溶解于pH6.0磷酸盐溶液中制得。
综合上述研究结果,本发明的阿奇霉素眼用即型凝胶含阿奇霉素、温度敏感型基质、卡波姆、渗透压调节剂和注射用水,其中温度敏感型基质是泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。
以凝胶总重量计,各组分优选的重量为:阿奇霉素的重量为0.1-1.5%;泊洛沙姆407的重量为18-25%;泊洛沙姆188的重量为3-9%;卡波姆的重量为0.2-1.0%。
以凝胶总重量计,各组分更优选的重量为:阿奇霉素的重量为0.3-1.0%;泊洛沙姆407的重量为20-24%;泊洛沙姆188的重量为4-8%;卡波姆的重量为0.3-0.8%。。
以凝胶总重量计,各组分最优选的重量为:阿奇霉素的重量为0.5-0.8%;泊洛沙姆407的重量为21-23%;泊洛沙姆188的重量为5-6%;卡波姆的重量为0.4-0.6%。
卡波姆选自卡波姆934P NF、卡波姆940、卡波姆974P NF中的一种或一种以上混合物。
渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油中的一种或一种以上混合物,并且渗透压调节剂的重量占凝胶总重量的0.2-1.5%。
本发明的阿奇霉素眼用即型凝胶,还可加入防腐剂,加入的防腐剂的重量优选占凝胶总重量的0.01%-0.03%。所述防腐剂选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金甲、尼泊金乙、尼泊金丙酯中的一种或一种以上混合物。
本发明的阿奇霉素眼用即型凝胶可用下列方法制备:称取卡波姆置于注射用水中,磁力搅拌30min至卡波姆完全溶胀形成溶液,加入阿奇霉素原料药,磁力搅拌1.5h至药物完全溶解,将渗透压调节剂和防腐剂加入到溶液中,磁力搅拌10min,加入泊洛沙姆磁力搅拌均匀,放置于4℃冰箱冷藏24h使其完全溶解,1M氢氧化钠适量调节pH至5.6-6.0,最后以适量注射用水补充至需要量。无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm)无菌分装。
本发明制备的阿奇霉素眼用即型凝胶流变学考察,结果表明本发明的温度敏感型即型凝胶在室温(25℃)条件下粘度介于400-1400厘泊,而在体表温度(35℃)时达到10000-30000厘泊。实验中采用Brookfeild DV-III ULTRA流变仪,粘度200-1400厘泊时采用31号转子,转速5rpm;粘度8000-30000厘泊时采用25号转子,转速0.5rpm。
本发明所制备的阿奇霉素眼用即型凝胶,以透析袋法,200ml人工泪眼为释放介质,100rpm,35℃条件下进行体外释放度实验,结果表明制剂的释放能持续24小时,具有明显的缓释效果。其累计释放曲线见附图5。
附图说明
图1.各种组成及配比的体系胶凝温度
图2.不同浓度泊洛沙姆407和188对胶凝温度的影响
图3.阿奇霉素、卡波姆、物理混合物,复盐DSC图谱
图4.阿奇霉素、卡波姆、复盐红外图谱
图5.阿奇霉素眼用即型凝胶体外累计释放曲线
图6.阿奇霉素眼用即型凝胶生物粘附力及粘度测定结果
具体实施方式
实施例1
阿奇霉素原料药 0.5g
卡波姆974P NF 0.4g
泊洛沙姆407 21.0g
泊洛沙姆188 6.0g
甘露醇 1.3g
尼泊金乙酯 0.01g
氢氧化钠 2.5ml
注射用水 至100ml
制备方法:称取卡波姆934P NF置于50ml注射用水中,磁力搅拌30min至卡波姆完全溶胀形成溶液,加入阿奇霉素原料药,磁力搅拌1.5h至药物完全溶解,将甘露醇、苯扎氯铵加入到溶液中,磁力搅拌10min,加入泊洛沙姆磁力搅拌均匀,放置于4℃冰箱冷藏24h使其完全溶解,1M氢氧化钠适量调节pH至5.6-6.0,最后以适量注射用水补充至需要量。无菌过滤后(膜滤器孔径0.2μm)无菌分装。
实施例2
阿奇霉素原料药 0.8g
卡波姆934P NF 0.6g
泊洛沙姆407 23.0g
泊洛沙姆188 5.0g
氯化钠 0.3g
苯扎氯铵 0.01g
氢氧化钠 2.8ml
注射用水 至100ml
制备方法同实施例1。
Claims (9)
1、一种阿奇霉素眼用即型凝胶,其特征是含阿奇霉素、温度敏感型基质、卡波姆、渗透压调节剂和注射用水,其中温度敏感型基质为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。
2、权利要求1的阿奇霉素眼用即型凝胶,以凝胶总重量计,其中阿奇霉素的重量为0.1-1.5%;泊洛沙姆407的重量为18-25%;泊洛沙姆188的重量为3-9%;卡波姆的重量为0.2-1.0%。
3、权利要求2的阿奇霉素眼用即型凝胶,以凝胶总重量计,其中阿奇霉素的重量为0.3-1.0%;泊洛沙姆407的重量为20-24%;泊洛沙姆188的重量为4-8%;卡波姆的重量为0.3-0.8%。
4、权利要求3的阿奇霉素眼用即型凝胶,以凝胶总重量计,其中阿奇霉素的重量为0.5-0.8%;泊洛沙姆407的重量为21-23%;泊洛沙姆188的重量为5-6%;卡波姆的重量为0.4-0.6%。
5、权利要求1或2的阿奇霉素眼用即型凝胶,其中卡波姆选自卡波姆934P NF、卡波姆940、卡波姆974P NF中的一种或一种以上混合物。
6、权利要求1的阿奇霉素眼用即型凝胶,其中渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、山梨醇、丙二醇、甘油中的一种或一种以上混合物,并且渗透压调节剂的重量占凝胶总重量的0.2-1.5%。
7、权利要求1的阿奇霉素眼用即型凝胶,还含有防腐剂,防腐剂的重量占凝胶总重量的0.01%-0.03%。
8、权利要求7的阿奇霉素眼用即型凝胶,其中防腐剂选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金甲、尼泊金乙、尼泊金丙酯中的一种或一种以上混合物。
9、权利要求1的阿奇霉素眼用即型凝胶的制备方法,包括:称取卡波姆置于注射用水中,磁力搅拌至卡波姆完全溶胀形成溶液,加入阿奇霉素,磁力搅拌至药物完全溶解,将渗透压调节剂加入到溶液中,磁力搅拌,加入泊洛沙姆搅拌均匀,放置于冰箱冷藏使其完全溶解,以适量注射用水补充至需要量,无菌过滤后无菌分装。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090603 |