CN111214437A - 一种阿奇霉素微乳凝胶剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，尤其是涉及一种阿奇霉素微乳凝胶剂及其制备方法和应用。本发明中的阿奇霉素微乳凝胶剂主要包括如下重量份数的组分：阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.1‑5份、黄芩苷0.1‑2份、油相0.1‑15份、表面活性剂0.1‑30份、助表面活性剂0.1‑20份、凝胶基质0.1‑10份、渗透压调节剂0.1‑15份和水相60‑90份。本发明以黄芩苷代替普通的酸性助溶剂，提高了安全性，减小了毒副作用，同时可作为抗氧化剂发挥作用，且给阿奇霉素抗菌效果及抗耐药性的增强提供了可能。本发明所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法有效地保护了活性成分的稳定性，且操作简单，耗能低，适用于工业化生产。

Description

一种阿奇霉素微乳凝胶剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种阿奇霉素微乳凝胶剂及其制备方法和应用。
背景技术
随着角膜接触镜的广泛应用，越来越多的人患有眼部疾病，而细菌性结膜炎是目前最常见的眼科疾病，其严重时可致盲。抗生素是目前治疗细菌性结膜炎的主要手段。阿奇霉素作为一种半合成的大环内酯类广谱抗生素，有比红霉素更强的抗菌作用，更少的不良反应，已被世界卫生组织列入到防治沙眼性结膜炎等眼部疾病的重点药物。虽然，阿奇霉素是一种抑菌效果良好的抗生素，其耐药性低于红霉素，但其耐药性的问题仍不能忽视。
目前，眼科用药主要有滴眼液、眼膏剂以及眼用凝胶剂等剂型，相较口服给药优势明显，它们能使眼前段达到适当的药物浓度，又不至于引起全身其他系统的不良反应。滴眼剂作为最常用的剂型，价格低、容易配置，滴入眼内，会快速被泪液稀释，易流失，且眼部的生理屏障较多，药物不易透过，药物在眼部生物利用度往往小于5％，需要重复多次给药，来维持药效。眼膏剂可有效解决药物浓度被稀释的问题，但其粘稠度高且异物感强烈，不适宜白天使用。眼用凝胶剂使用时，无油腻感，舒适度较好，较为美观，应用较广。新型药用高分子材料给原位凝胶带来了契机，其以一种溶液状态进入给药部位发生相变，形成具有一定黏度的半固体制剂。专利CN107854424A公开了一种以泊洛沙姆188、泊洛萨姆407以及海藻酸钠为凝胶基质的复合型阿奇霉素原位凝胶，其具有离子敏感性和温度敏感性。专利CN101444477A提供了一种以泊洛沙姆188和泊洛萨姆407为温敏凝胶基质的阿奇霉素原位凝胶，解决单一的泊洛萨姆407会致胶凝温度过低的现象。专利CN104055729A公开的以离子敏感型和温度敏感型凝胶复配的阿奇霉素原位凝胶，使其具有离子敏感和温敏双重作用。这些专利都用到温敏型凝胶基质，其特点是在一定的温度能使溶液逐渐变成半固体制剂，但是由于其对温度的敏感性，通常需低温贮存，特别是在夏季，因此药物在运输及携带上不方便，且由于药物的冷藏处理，在滴入眼内时，较冷的温度会给眼部带来强烈的不适感，虽给药剂量准确，但使用时既不方便，不适感又极强。
同时单一的凝胶剂，其药物粒子分布不均一，导致药物在眼部的释放速率不稳定，易发生药物脉冲，造成不良反应。微乳凝胶系统由微乳系统和凝胶系统有机的组合而成，其具有微乳与凝胶的多重优势，在经皮给药系统中已被广泛研究，在粘膜给药系统中应用前景也较广阔，其可增溶，可缓释，可靶向。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种阿奇霉素微乳凝胶剂，为解决现有技术中存在的阿奇霉素水溶性差，易降解不稳定以及抗生素类药物易产生耐药性等问题。本发明中的眼用制剂主要包括阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.1-5份、黄芩苷0.1-2份、油相0.1-15份、表面活性剂0.1-30份、助表面活性剂0.1-20份、凝胶基质0.1-10份、渗透压调节剂0.1-15份和水相60-90份，以黄芩苷为辅助成分，增加阿奇霉素的溶解度，提高其抗耐药性，并且与表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质、渗透压调节剂、油相及水相的协调配合作用下，克服了阿奇霉素易降解和滴眼剂滞留时间短、生物利用度低的缺点，得到的阿奇霉素微乳凝胶剂的粒度分布集中，分散性好，均一稳定，缓释效果优异。
本发明的另一个目的是提供一种眼用制剂的制备方法，将阿奇霉素或阿奇霉素衍生物、黄芩苷、油相、表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质、渗透压调节剂和水相混合，得到眼用制剂，将黄芩苷与阿奇霉素包封于微乳中，使药物分子到达一个高度的分散性以及纳米级的粒径，且构建的微乳凝胶系统是一个具有较高稳定性和缓释作用的眼部给药系统。
本发明的另一个目的是提供如上所述的阿奇霉素微乳凝胶剂在制备治疗细菌性结膜炎的药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种阿奇霉素微乳凝胶剂，主要包括如下重量份数的组分：
阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.1-5份、黄芩苷0.1-2份、油相0.1-15份、表面活性剂0.1-30份、助表面活性剂0.1-20份、凝胶基质0.1-10份、渗透压调节剂0.1-15份和水相60-90份；
优选地，所述眼用制剂的pH为5.0-7.0，更优选为6-6.5；
优选地，所述眼用制剂的粒径小于50nm，更优选为10-40nm；
优选地，所述眼用制剂的黏度为1500-3000cP，更优选为2000-2500cP；
优选地，所述眼用制剂的渗透压为200-400mOsmol/kg，更优选为250-300mOsmol/kg。
优选地，所述阿奇霉素微乳凝胶剂主要包括如下重量份数的组分：
阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.6-3份、辅助成分0.3-1份、油相1-5份、表面活性剂6-15份、助表面活性剂2-6份、凝胶基质0.5-3份、渗透压调节剂0.4-1份和水相70-88份。
优选地，所述阿奇霉素衍生物选自盐酸阿奇霉素、硫酸钠阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、苹果酸阿奇霉素和柠檬酸阿奇霉素中的至少一种。
优选地，所述的油相选自蓖麻油、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单辛酸酯、三乙酸甘油酯和油酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。
优选地，所述表面活性剂选自聚甘油硬脂酸酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、吐温20、司盘80和卵磷脂中的至少一种；
优选地，所述助表面活性剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚、乙二醇和正丁醇中的至少一种；
优选地，所述凝胶基质选自海藻酸钠、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯醇、明胶、瓜尔胶和黄原胶中的至少一种；
优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油、氯化镁六合水、丙二醇、葡萄糖和山梨醇中的至少一种，更优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠；
优选地，所述水相选自注射用水、盐酸水溶液、氢氧化钠水溶液、pH为3-8的PBS缓冲液、枸橼酸缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液中的至少一种，更优选地，所述水相选自注射用水与pH＝6.5PBS缓冲液的混合物。
如上所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
将阿奇霉素或阿奇霉素衍生物、黄芩苷、油相、表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质、渗透压调节剂和水相混合，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
优选地，所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将油相、表面活性剂和助表面活性剂混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
(b)取部分水相与辅助成分混合后，在持续搅拌下加入阿奇霉素，搅拌均匀后加入剩余水相，得溶液相Ⅱ；
(c)在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ加入溶液相Ⅰ中，搅拌至透明或半透明溶液，得到微乳液并进行除菌；
(d)在持续搅拌下，将凝胶基质和渗透压调节剂加入到步骤(c)中除菌后的微乳液中，搅拌均匀，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
优选地，所述凝胶基质在加入到步骤(c)中除菌后的微乳液之前要进行灭菌，所述灭菌的温度为100-150℃，更优选为115-125℃。
优选地，所述除菌是将步骤(c)中的微乳液经过0.45μm的微孔滤膜进行除菌。
如上所述的阿奇霉素微乳凝胶剂在制备治疗细菌性结膜炎的药物中的应用。
与已有技术相比，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明中的阿奇霉素微乳凝胶剂，主要包括如下重量份数的组分：阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.1-5份、黄芩苷0.1-2份、油相0.1-15份、表面活性剂0.1-30份、助表面活性剂0.1-20份、凝胶基质0.1-10份、渗透压调节剂0.1-15份和水相60-90份。本发明中的阿奇霉素微乳凝胶剂以黄芩苷代替普通的酸性助溶剂，提高了安全性，减小了毒副作用，同时可作为抗氧化剂发挥作用，且增强阿奇霉素抗菌效果及抗耐药性。
(2)本发明通过微乳系统提高阿奇霉素的溶解度和稳定性，采用凝胶技术，提供阿奇霉素眼用制剂一个缓释系统，增加了制剂的黏附性，避免了药物脉冲释放，延长了药用的作用时间，不易造成药液的损失，减少了用药次数和剂量，降低了毒副作用。本发明所述的阿奇霉素微乳凝胶剂制备方法有效保护了活性成分的稳定性，包封率可达80％以上，且操作简单，耗能低，适用于工业化生产。
(3)如上所述的阿奇霉素微乳凝胶剂在制备治疗细菌性结膜炎的药物中的应用。本发明提高了阿奇霉素的溶解度和稳定性，实现了阿奇霉素在眼部的缓释效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例2的阿奇霉素微乳凝胶剂粒度图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
一种阿奇霉素微乳凝胶剂，主要包括如下重量份数的组分：
阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.1-5份、黄芩苷0.1-2份、油相0.1-15份、表面活性剂0.1-30份、助表面活性剂0.1-20份、凝胶基质0.1-10份、渗透压调节剂0.1-15份和水相60-90份；
优选地，所述眼用制剂的pH为5.0-7.0，更优选为6-6.5；
在前期研究中发现，阿奇霉素在水中溶解度很低，其5.9～9的pH范围内pH越小，溶解度越高。而由美国专利US7056893可知，阿奇霉素在pH4.5-8.5的水溶液中降解速率随pH的不同而不同，在5.0-7.0之间，降解速率较慢。且经研究发现，黄芩苷在酸性和中性条件下，很稳定。本发明所述的阿奇霉素眼用微乳凝胶的pH为5.0-7.0。
眼用制剂的pH典型但非限制性的例如为5.0、5.5、6.0、6.5或7.0。
优选地，所述眼用制剂的粒径小于50nm，更优选为10-40nm；
眼用制剂的粒径典型但非限制性的例如为10nm、15nm、20nm、25nm、30nm、35nm、40nm、45nm或49nm。
优选地，所述眼用制剂的黏度为1500-3000cP，更优选为2000-2500cP。
眼用制剂的黏度典型但非限制性的例如为1500cP、1700cP、2000cP、2100cP、2200cP、2300cP、2400cP、2500cP、2600cP、2700cP、2800cP、2900cP、3000cP或3500cP。
优选地，所述眼用制剂的渗透压为200-400mOsmol/kg，更优选为250-300mOsmol/kg。
眼用制剂的渗透压典型但非限制性的例如为200mOsmol/kg、250mOsmol/kg、300mOsmol/kg、350mOsmol/kg或400mOsmol/kg。
本发明中以黄芩苷作为辅助成分，它是一种酸性的黄酮类化合物，由中药黄芩苷提取而得，安全性较高。黄芩苷不易被氧化，是天然的抗氧化剂。经研究发现，黄芩苷在酸液中不溶，易溶于pH偏中性的PBS液和碱液。阿奇霉素与黄芩苷有机结合，能相互促溶，达到溶解的目的，同时黄芩苷具有明显的抗菌作用，且无耐药性，其与阿奇霉素或能起到协同增效，提高阿奇霉素耐药性的作用。在黄芩苷、阿奇霉素及阿奇霉素衍生物、表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质、渗透压调节剂、油相及水的协调配合作用下，克服了阿奇霉素易降解和滴眼剂滞留时间短、生物利用度低的缺点，得到的阿奇霉素微乳凝胶剂的粒度分布集中，分散性好，均一稳定，缓释效果优异。
优选地，所述阿奇霉素微乳凝胶剂主要包括如下重量份数的组分：
阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.6-3份、辅助成分0.3-1份、油相1-5份、表面活性剂6-15份、助表面活性剂2-6份、凝胶基质0.5-3份、渗透压调节剂0.4-1份和水相70-88份。
优选地，所述阿奇霉素衍生物选自盐酸阿奇霉素、硫酸钠阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、苹果酸阿奇霉素和柠檬酸阿奇霉素中的至少一种。
优选地，所述的油相选自蓖麻油、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单辛酸酯、三乙酸甘油酯和油酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。
优选地，所述表面活性剂选自聚甘油硬脂酸酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、吐温20、司盘80和卵磷脂中的至少一种；
优选地，所述助表面活性剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚、乙二醇和正丁醇中的至少一种；
优选地，所述凝胶基质选自海藻酸钠、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯醇、明胶、瓜尔胶和黄原胶中的至少一种；
优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油、氯化镁六合水、丙二醇、葡萄糖和山梨醇中的至少一种，更优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠；
优选地，所述水相选自注射用水、盐酸水溶液、氢氧化钠水溶液、pH为3-8的PBS缓冲溶液、枸橼酸缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液中的至少一种，更优选地，所述水相选自注射用水与pH＝6.5PBS缓冲液的混合物。
本发明中的油相、表面活性剂、助表面活性剂以及水相组成了微乳系统。它一经形成，其外观透明或半透明，其粒径小且均一，其热力学性能稳定，它能显著提高难溶性药物的溶解度。同时其纳米级的粒度，以及具有天然优势的组成结构，能有效促进药物的释放，提高药物的靶向性。微乳的制备工艺简单，耗能低，制备出的药液稳定均一，适用于工业化生产。目前微乳研究较广，因其用于口服给药时，由于其具有自乳化功能，能在体内快速释放；用于经皮给药系统，能促进药物透过皮肤，提高药物的吸收；用于注射用药，由于其动力学及热力学均稳定，能热压灭菌；用于粘膜给药，尤其是眼部用药，能增强药物在眼部的浓度，减少药物的损失。
将含药微乳液加入到适宜的凝胶基质形成微乳凝胶。这是由于微乳液能增溶和促透，但作为溶液剂，被滴入眼内以后，极易造成药液损失。制成微乳凝胶后，从结构上，药物微乳粒子需要穿过凝胶网状结构到达眼部粘膜发挥作用，这就形成了一个缓释给药系统，避免了峰谷现象，减少了不良反应的发生；从剂型上，制成微乳凝胶后，其黏度增加，附着于眼部粘膜上，可有效延长药用的作用时间，不易造成药液的损失，避免重复给药，减少了用药剂量，降低了毒副作用。其与眼膏剂或普通凝胶剂相比，药物粒子更均一，释放更稳定，患者舒适度高，不易出现眼睑起壳等现象。
如上所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
将阿奇霉素或阿奇霉素衍生物、黄芩苷、油相、表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质、渗透压调节剂和水混合，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
优选地，所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)将油相、表面活性剂和助表面活性剂混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
(b)取部分水相与辅助成分混合后，在持续搅拌下加入阿奇霉素，搅拌均匀后加入剩余水相，得溶液相Ⅱ；
(c)在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ加入溶液相Ⅰ中，搅拌至透明或半透明溶液，得到微乳液并进行除菌；
(d)在持续搅拌下，将凝胶基质和渗透压调节剂加入到步骤(c)中除菌后的微乳液中，搅拌均匀，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。将阿奇霉素微乳凝胶剂用无菌滴眼剂瓶分装。
在眼用制剂的生产中，灭菌是必不可少的环节，目前，常用的灭菌方法有高温高压灭菌和过滤除菌。阿奇霉素是一种对热不稳定的物质，采用高温灭菌，将降低药物的有效含量，而凝胶剂由于粘度大，采用过滤灭菌，将难度大，耗时长。本发明采用阿奇霉素微乳凝胶剂采用两种方法合用，将制备好的阿奇霉素微乳用过滤除菌，而凝胶基质是采用高温灭菌后，再将阿奇霉素微乳与凝胶基质混匀制得微乳凝胶。这种制备方法是在传统药用凝胶工艺上稍作改动，从间接法改为直接法，从工艺上更利于灭菌，而药物制剂本身分散性更好。
优选地，所述凝胶基质在加入到步骤(c)中除菌后的微乳液之前要进行灭菌，所述灭菌的温度为100-150℃，更优选为115-125℃。
优选地，所述除菌是将步骤(c)中的微乳液经过0.45μm的微孔滤膜进行除菌。
如上所述的阿奇霉素微乳凝胶剂在制备治疗细菌性结膜炎的药物中的应用。本发明提高了阿奇霉素的溶解度和稳定性，实现了阿奇霉素在眼部的缓释效果。
下面结合具体的实施例、对比例及附图，对本发明做进一步说明。
实施例1
一种阿奇霉素微乳凝胶剂，配方如下：
Figure BDA0001882123420000101
Figure BDA0001882123420000111
所述阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
⑴称取油酸乙酯2g，聚氧乙烯蓖麻油8g，4g聚乙二醇400，混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
⑵将黄芩苷0.3g加入到18g的PBS缓冲液(pH＝6.5)中，在持续搅拌下，加入阿奇霉素0.6g，混合均匀后，将66g注射用水继续加入混合液中，搅拌均匀，得到溶液相Ⅱ；
⑶在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ缓慢加入溶液相Ⅰ中，不断搅拌至透明，得到阿奇霉素微乳液，并将阿奇霉素微乳液过0.45μm的微孔滤膜，除菌；
⑷在持续搅拌下，将高温干燥灭菌后的0.7g黄原胶和0.4g氯化钠少量多次地加入到阿奇霉素微乳中，搅拌均匀，溶胀12小时，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
实施例2
一种阿奇霉素微乳凝胶剂，配方如下：
Figure BDA0001882123420000112
Figure BDA0001882123420000121
所述阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
⑴称取油酸乙酯2g，9g吐温80，甘油3g，混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
⑵将黄芩苷0.3g加入到18g的PBS缓冲液(pH＝6.5)中，在持续搅拌下，加入阿奇霉素0.6g，混合均匀后，将66g注射用水继续加入混合液中，得到溶液相Ⅱ；
⑶在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ缓慢加入溶液相Ⅰ中，不断搅拌至透明，得到阿奇霉素微乳液，并将阿奇霉素微乳液过0.45μm的微孔滤膜，除菌；
⑷在持续搅拌下，将高温干燥灭菌后的0.7g黄原胶和0.4g氯化钠少量多次地加入到阿奇霉素微乳中，搅拌均匀，溶胀12h，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
实施例3
一种阿奇霉素微乳凝胶剂，配方如下：
Figure BDA0001882123420000122
所述阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
⑴称取肉豆蔻酸异丙酯2g，11g吐温80，3g聚乙二醇400，混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
⑵将黄芩苷0.3g加入到18g的PBS缓冲液(pH＝6.5)中，在持续搅拌下，加入阿奇霉素0.6g，混合均匀后，将62.6g注射用水继续加入混合液中，得到溶液相Ⅱ；
⑶在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ缓慢加入溶液相Ⅰ中，不断搅拌至透明，得到阿奇霉素微乳液，并将阿奇霉素微乳液过0.45μm的微孔滤膜，除菌；
⑷在持续搅拌下，将高温干燥灭菌后的2g羟乙基纤维素和0.5g氯化钠少量多次地加入到阿奇霉素微乳中，搅拌均匀，溶胀12h，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
实施例4
一种阿奇霉素微乳凝胶剂，配方如下：
Figure BDA0001882123420000131
所述阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
⑴称取辛癸酸甘油酯2g，8g吐温80，甘油3g，混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
⑵将黄芩苷0.3g加入至16g的PBS缓冲液(pH＝6.5)中，在持续搅拌下，加入阿奇霉素0.6g，混合均匀后，将68.2g注射用水继续加入混合液中，得到溶液相Ⅱ；
⑶在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ缓慢加入溶液相Ⅰ中，不断搅拌至透明，得到阿奇霉素微乳液，并将阿奇霉素微乳液过0.45μm的微孔滤膜，除菌；
⑷在持续搅拌下，将高温干燥灭菌后的1.5g瓜尔胶和0.4g氯化钠少量多次地加入到阿奇霉素微乳中，搅拌均匀，溶胀12h，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
实施例5
一种阿奇霉素微乳凝胶剂，配方如下：
Figure BDA0001882123420000141
所述阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
⑴称取三乙酸甘油酯1.6g，6g吐温80，二乙二醇单乙基醚4g，混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
⑵将0.3g黄芩苷加入至18g的PBS缓冲液(pH＝6.5)中，在持续搅拌下，加入阿奇霉素0.6g，混合均匀后，将67g注射用水继续加入混合液中得到溶液相Ⅱ；
⑶在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ缓慢加入溶液相Ⅰ中，不断搅拌至透明，得到阿奇霉素微乳液，并将阿奇霉素微乳液过0.45μm的微孔滤膜，除菌；
⑷在持续搅拌下，将高温干燥灭菌后的1g聚乙烯醇、1g瓜尔胶以及0.5g氯化钠少量多次地加入到阿奇霉素微乳中，搅拌均匀，溶胀12h，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
实施例6
一种阿奇霉素微乳凝胶剂，配方如下：
Figure BDA0001882123420000151
所述阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，包括如下步骤：
⑴称取丙二醇单辛酸酯2g，15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯8g，二乙二醇单乙基醚2g，混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
⑵将黄芩苷0.3g加入至18g的PBS缓冲液(pH＝6.5)中，在持续搅拌下，加入阿奇霉素0.6g，混合均匀后，将68.1g注射用水继续加入混合液中，得到溶液相Ⅱ；
⑶在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ缓慢加入溶液相Ⅰ中，不断搅拌至透明，得到阿奇霉素微乳液，并将阿奇霉素微乳液过0.45μm的微孔滤膜，除菌；
⑷在持续搅拌下，将高温干燥灭菌后的0.5g海藻酸钠和0.5g氯化钠少量多次地加入到阿奇霉素微乳中，搅拌均匀，溶胀12h，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
对比例1
一种阿奇霉素微乳剂，配方如下：
Figure BDA0001882123420000161
所述阿奇霉素微乳剂的制备方法，包括如下步骤：
⑴称取2g的Miglyol 812，18g吐温80，聚氧乙烯蓖麻油2g，混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
⑵将枸橼酸0.2g加入适量水中，在持续搅拌下，加入阿奇霉素0.6g，0.04g枸橼酸钠和0.5g氯化钠，混合均匀后，将剩余注射用水继续加入混合液中，得到溶液相Ⅱ；
⑶在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ缓慢加入溶液相Ⅰ中，不断搅拌至透明，得到阿奇霉素微乳液，并将阿奇霉素微乳液过0.45μm的微孔滤膜进行除菌，得到阿奇霉素眼用制剂。
试验例
(1)微乳特性鉴别；
微乳是一种粒度在10～100nm之间的热力学稳定的溶液体系，具有胶体特性，因此会产生明显的丁达尔现象。以实施例1中制备的阿奇霉素微乳凝胶剂为例进行丁达尔效应的观察，可发现实施例1中制备的阿奇霉素微乳凝胶剂有明显的丁达尔效应。
(2)微乳凝胶粒度测定与粒度分布的考察；
微乳是一种粒度小、分散性好，稳定性高的溶液体系，可通过粒度测定仪进行粒度测定与分析。本实施例采用马尔文激光粒度仪对实施例2中提供的阿奇霉素微乳凝胶的粒度进行的测定，发现微乳凝胶的粒度图粒度小峰形窄，平均粒径为16.5nm，如图1所示。这表明本发明中的阿奇霉素微乳凝胶剂的粒度分布集中，均一，分散性好，相对应的释药将较稳定，不易突释。
(3)阿奇霉素微乳凝胶剂包封率的比较，测试结果如表一所示；
表一 阿奇霉素微乳凝胶剂的包封率
名称 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 对比例1
包封率 85.5％ 88.3％ 84.1％ 87.4％ 83.2％ 86.1％ 70.7％
包封率是影响药物质量的重要因素，高包封率的制剂可避免药物浪费。微乳是一种可高效包载药物稳定溶液。其各相的种类与配比，对溶液包封率至关重要。专利CN107412246A公开了一种阿奇霉素微乳滴眼液的制备方法，以枸橼酸为助溶的有机酸，并提出其包封率可达65％，且无需加入有机溶剂。本发明所提供的实施例1-6及对比利1在常温下制备，通过有机溶剂破乳后，采用HPLC法测定阿奇霉素含量，计算阿奇霉素制剂的包封率(包封率＝微乳含药量/微乳投药量)。由表一可以看出，以黄芩苷为辅助成分，其可有效增加阿奇霉素的溶解度，并在阿奇霉素制剂的包封率上起到积极作用，包封率可达80％以上，而以枸橼酸为助溶剂的阿奇霉素微乳载药量较低。
(4)阿奇霉素微乳凝胶剂体外释药特性的考察
微乳凝胶是一种缓释制剂。本实施例采用Franz扩散池法，以新鲜的离体兔眼角膜模拟人的眼部释药过程，以人工泪液为接受液，考察实施例1-6中制备的阿奇霉素微乳凝胶剂以及对比例1制备的阿奇霉素微乳剂的体外释药特性。在供给池里加入阿奇霉素微乳凝胶(均含阿奇霉素10mg)，接受池中加满接受液，磁力搅拌下，温度恒定在(37±1)℃，试验开始后，分别在1h，2h，4h，6h，8h，12h，16h，24h取样，同时加入等温等体积的溶液。取出的接受液样品经微孔滤膜过滤后，采用HPLC法检测样品中的阿奇霉素含量。并按以下公式计算相应时间点下的累积透过量(Q，μg.cm-2)。
Figure BDA0001882123420000181
在式中，Cn为第n个取样点测得的药物浓度，单位为μg/mL；V为扩散池体积；Ci为第i(i≤n-1)个取样点测得的药物浓度，单位为μg/mL；Vi为第i(i≤n-1)个取样点取样的体积；A为有效角膜面积。结果见表2。由结果可以看出，本发明的实施例1-6所提供的阿奇霉素微乳凝胶剂在24h内能稳定长时间地释放药物，其从1h时可持续释放至24h，缓释效果明显。对比例1提供阿奇霉素微乳剂释放至8h后透过量不再增加，这表明阿奇霉素微乳凝胶剂比微乳液的滞留时间更长，缓释效果更明显。
表二 体外释放实验结果
Figure BDA0001882123420000182
(5)阿奇霉素微乳凝胶剂的稳定性考察
性能稳定是药品发挥药效的基础，以实施例1和实施例2为例，对阿奇霉素微乳凝胶剂的稳定性进行考察。将实施例1和实施例2的阿奇霉素微乳凝胶剂放置在30℃±2℃，RH65％±5％的条件下，在第0、1、2、3、6个月末取样考察制剂情况，测试结果如表三所示。
表三 阿奇霉素微乳凝胶剂的稳定性测试结果
Figure BDA0001882123420000191
由表三可知，阿奇霉素微乳凝胶在30℃±2℃，RH65％±5％的条件下放置6个月，其外观、pH、药物含量均几乎无变化，表明本发明中的阿奇霉素微乳凝胶剂稳定性较好。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种阿奇霉素微乳凝胶剂，其特征在于，主要包括如下重量份数的组分：
阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.1-5份、黄芩苷0.1-2份、油相0.1-15份、表面活性剂0.1-30份、助表面活性剂0.1-20份、凝胶基质0.1-10份、渗透压调节剂0.1-15份和水相60-90份；
优选地，所述眼用制剂的pH为5.0-7.0，更优选为6-6.5；
优选地，所述眼用制剂的粒径小于50nm，更优选为10-40nm；
优选地，所述眼用制剂的黏度为1500-3000cP，更优选为2000-2500cP；
优选地，所述眼用制剂的渗透压为200-400mOsmol/kg，更优选为250-300mOsmol/kg。
2.根据权利要求1所述的阿奇霉素微乳凝胶剂，其特征在于，所述阿奇霉素微乳凝胶剂主要包括如下重量份数的组分：
阿奇霉素或阿奇霉素衍生物0.6-3份、辅助成分0.3-1份、油相1-5份、表面活性剂6-15份、助表面活性剂2-6份、凝胶基质0.5-3份、渗透压调节剂0.4-1份和水相70-88份。
3.根据权利要求1或2所述的阿奇霉素微乳凝胶剂，其特征在于，所述阿奇霉素衍生物选自盐酸阿奇霉素、硫酸钠阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、苹果酸阿奇霉素和柠檬酸阿奇霉素中的至少一种。
4.根据权利要求1或2所述的阿奇霉素微乳凝胶剂，其特征在于，所述的油相选自蓖麻油、油酸乙酯、辛癸酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单辛酸酯、三乙酸甘油酯和油酸聚乙二醇甘油酯中的至少一种。
5.根据权利要求1或2所述的阿奇霉素微乳凝胶剂，其特征在于，所述表面活性剂选自聚甘油硬脂酸酯、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温80、吐温20、司盘80和卵磷脂中的至少一种；
优选地，所述助表面活性剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇200、聚乙二醇400、二乙二醇单乙基醚、乙二醇和正丁醇中的至少一种；
优选地，所述凝胶基质选自海藻酸钠、羟乙基纤维素、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯醇、明胶、瓜尔胶和黄原胶中的至少一种；
优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、甘油、氯化镁六合水、丙二醇、葡萄糖和山梨醇中的至少一种，更优选地，所述渗透压调节剂选自氯化钠；
优选地，所述水相选自注射用水、盐酸水溶液、氢氧化钠水溶液、pH为3-8的PBS缓冲液、枸橼酸缓冲液、硼酸缓冲液、硼酸盐缓冲液中的至少一种，更优选地，所述水相选自注射用水与pH＝6.5PBS缓冲液的混合物。
6.如权利要求1-5任一项所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将阿奇霉素或阿奇霉素衍生物、黄芩苷、油相、表面活性剂、助表面活性剂、凝胶基质、渗透压调节剂和水混合，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
7.根据权利要求6所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将油相、表面活性剂和助表面活性剂混合均匀，得到溶液相Ⅰ；
(b)取部分水相与辅助成分混合后，在持续搅拌下加入阿奇霉素，搅拌均匀后加入剩余水相，得溶液相Ⅱ；
(c)在持续搅拌下，将溶液相Ⅱ加入溶液相Ⅰ中，搅拌至透明或半透明溶液，得到微乳液并进行除菌；
(d)在持续搅拌下，将凝胶基质和渗透压调节剂加入到步骤(c)中除菌后的微乳液中，搅拌均匀，得到阿奇霉素微乳凝胶剂。
8.根据权利要求7所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述凝胶基质在加入到步骤(c)中除菌后的微乳液之前要进行灭菌，所述灭菌的温度为100-150℃，更优选为115-125℃。
9.根据权利要求7所述的阿奇霉素微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，所述除菌是将步骤(c)中的微乳液经过0.45μm的微孔滤膜进行除菌。
10.如权利要求1-5任一项所述的阿奇霉素微乳凝胶剂在制备治疗细菌性结膜炎的药物中的应用。
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