CN107854424A - 一种阿奇霉素眼用原位凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：阿奇霉素0.1～5％、阳离子多糖0.05～5％、海藻酸钠0.05～5％、泊洛沙姆407 10～30％、泊洛沙姆188 0.1～15％、助溶剂及其缓冲盐0.05～5％、增粘剂0.01～5％、抗氧剂0.01～5％、渗透压调节剂0.1～10％、防腐剂0.001～2％。本发明制备得的眼用原位凝胶在用药时经泪液稀释后仍然具有适当的溶液‑凝胶转相能力，同时具有优异的黏膜通透性和生物黏附力，以克服现有技术中的缺陷，提高了药物眼部生物利用度，增加角膜渗透性，减少眼部刺激性，提高患者顺应性。本发明还公开了该凝胶的制备方法，其工艺简单。

Description

一种阿奇霉素眼用原位凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及眼用药物领域，特别涉及一种眼用凝胶。

背景技术

细菌性结膜炎是最常见的一种感染，广泛流传于不同国家、种族、年龄和性别间的接触性传染病，容易在幼儿园、学校等人群密集地区传染，虽然具有自愈性，但抗感染治疗可缩短疾病进程、防止传染、减少并发症发生。革兰氏阳性葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌是最常见的病原体。而急性细菌性结膜炎是一种多发于夏秋季传染性极强的以细菌为病原体的急性结膜炎症，是日常眼科初诊遇见频率最高的眼部疾患。细菌性角膜炎、结膜炎常致眼组织不同程度的损害，有时后果严重，危害视力。细菌性结膜炎的致病菌种类很多，对角膜、结膜组织的损伤程度各异。急性细菌性结膜炎也属儿童常见眼表感染，临床治疗在儿童治疗上抗生素可选余地较小，常规选择仅为妥布霉素一种，临床上虽然有多个抗感染制剂，但多不推荐用于儿童，其中美国儿科学会明确建议氟喹诺酮类的应用应受到限制。

另外，由沙眼衣原体导致的沙眼是致盲的重要原因之一，我国10％以上的盲人是患沙眼所致。而目前临床上治疗沙眼尚无特别好的眼用制剂。现有的阿奇霉素各剂型治疗眼部感染时，需要至少口服0.5-1.0g剂量的阿奇霉素，才能使房水、泪液及结膜组织中药物达到有效抑菌浓度，这样造成很大浪费。而且为治疗眼睛局部感染却导致全身各组织中均有较高的血药浓度会造成副作用、肝脏负担等不良后果。同时口服大量阿奇霉素可能干扰胃肠道内的正常菌群。

阿奇霉素是半合成的15元环大环内酯类抗生素，即氮内酯类的第一个品种，其作用机理是通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于核糖核酸(RNA)的蛋白质合成。阿奇霉素比红霉素更具有抗菌谱广的特点，对各种葡萄球菌、链球菌、杆菌、支原体、衣原体均敏感，对多种致病菌所致的结膜感染均有效，已经被世界卫生组织列入到防治沙眼性结膜炎等眼部感染性疾病的重点药物，其对流感噬血杆菌的作用强度比红霉素及罗红霉素高4～8倍，且对酸稳定，耐受性好，已成为目前治疗感染的一线药物。有研究显示，阿奇霉素与妥布霉素在化脓性细菌性结膜炎治疗的试验中，总疗程共计6滴/患眼(阿奇霉素)与44滴/患眼(妥布霉素)治疗效果相当，说明阿奇霉素极大的方便了患者的使用，尤其是对儿童患者，应用更简单方便，显著提高了患者的依从性。在治疗沙眼、包涵体结膜炎方面，较WHO推荐口服用药，阿奇霉素眼水局部应用优势更加明显，方便、安全、易受，能够有效避免口服药品带来的全身副反应，阿奇霉素眼水将成为临床沙眼治疗替代口服药物的更有利选择。

然而，关于阿奇霉素用于眼局部给药，目前国内尚无上市品种。阿奇霉素的现有剂型在治疗眼部感染时，需要的口服剂量至少为0.5～1.0g，才能使房水、泪液及结膜等眼部组织中阿奇霉素的含量达到MIC，造成药物的浪费，且易导致全身各组织中药物浓度较高，肝脏负担过重，胃肠道菌群失调等不良后果。因此开发阿奇霉素眼部给药制剂，以提高药物在眼部的生物利用度，避免口服给药可能产生的副作用，提高药物的安全性、有效性以及患者的顺应性，成为一个重要的研究及发展方向。

在眼部给药系统中，传统的眼部给药剂型——滴眼液，其作用原理是滴入眼表后药物随泪液分泌进行传递，具有药物分布均匀的优点，但由于结膜囊泪液不停的分泌及从鼻泪管迅速排除，存在滞留时间短，生物利用率低等问题，与眼睛具有流泪和眨眼反射等非常有效的保护机制有关，使滴入到眼内的药液迅速从角膜前区域消除，与角膜的接触时间大约仅有1～2min，眼部生物利用度一般少于10％。此外，大量的药物经鼻泪管进入鼻腔或消化道最终被全身吸收，增加了诱发副作用和毒性的风险。另一种传统的眼部给药剂型——眼膏剂，其通常以凡士林作为基质制成，虽可以提供较长的药物滞留时间，但油腻感强，使用后会引起视力模糊和眼睑起壳等问题，而且通常只能睡前使用。而眼用凝胶剂以亲水性聚合物为载体，有较好的生物相容性，其为半固体状态，可延长药物的作用时间，减少用药次数，但眼用凝胶剂给药剂量不易控制、缺乏良好的铺展性。CN101103992A和CN1410071A各公开了一种阿奇霉素滴眼液的制备方法，它们使用透明质酸或其他水溶性高分子材料为增稠剂，虽然改善了制剂在眼部的滞留时间，但是由于可滴性不好而不利于定剂量。另外，眼周注射、玻璃体内注射等方式能有效提高药物的生物利用度和眼后段药物浓度，但它们严重的不良反应限制了其应用，也促使探索新的创伤小、不良反应少的、有效的给药方法。

眼部疾病理想的治疗方案应该是一次给药后在病变部位达到长效的治疗效果。因此，为了进一步提高生物利用度、改善临床疗效、降低不良反应以及提高患者用药的依从性，对眼部给药传统剂型加以改造的工作迫在眉睫。

2007年4月美国FDA批准了InSite Vision公司生产的1％阿奇霉素缓释滴眼液(商品名AzaSite)上市，用于治疗细菌性结膜炎，采用新颖的DuraSite眼用释药系统开发的原位凝胶型阿霉素滴眼液(US 7056893)，它是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作为pH敏感材料，利用HPMC作为黏度调节剂制备的原位凝胶。这些原位凝胶给药系统显著延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度，临床试验表明≥1岁儿童可应用阿奇霉素滴眼液，并且没有明显的毒副作用。然而，该给药系统的主要缺点在于眼部形成凝胶后可能导致视力模糊，且在两项Ⅲ期临床研究中，常见的不良反应是眼部刺激，由于聚卡波菲用量较大，分子中含有较多的羧基不易被泪液中和，对眼部产生刺激，在一定程度上增加了患者的痛苦。AzaSite利用交联丙烯酸树酯延长药物在结膜囊内的滞留时间，但是由于交联丙烯酸树酯本身的黏度较大，流动性较差，从而导致难于定剂量给药。

为了克服眼用制剂上述缺点，随着药用高分子材料科学的迅速发展而诞生了原位凝胶给药系统新剂型，该新剂型提高了患者的顺应性。它利用高分子材料对外界刺激的响应，使高分子聚合物在体内外不同的生理条件(pH、温度、离子)下发生分散状态或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化过程：体外以液体形式存在，滴入眼内立刻转为凝胶，形成的非化学交联的半固体制剂。这种独特的溶液具有凝胶转变性质，使其兼有制备简单、使用方便等特点，且溶液与凝胶制剂优点的完美统一使原位凝胶特别适合用作眼部给药的载体，不仅可解决普通滴眼剂眼内滞留时间短、生物利用度不高的问题，也克服了普通眼用凝胶缺乏良好的铺展性，剂量不易控制的问题。

目前原位凝胶的研究集中在以下三种：pH敏感型，温度敏感型，离子敏感型。对于即型凝胶来说，特别是温度敏感型即型凝胶，不同温度下的粘度是制剂的重要流变学参数。若室温下粘度过高则导致滴入困难，若在生理条件下粘度太低，则无法形成凝胶，这样一来对患者的使用也造成了不便。

泊洛沙姆(poloxamer)是一类毒性低、刺激性小、生物相容性好的，由70％聚氧乙烯和30％聚氧丙烯共聚而得的非离子表面活性剂，是理想的温度敏感型凝胶材料。泊洛沙姆407自身具有温敏成胶性，浓度大于18％具有低温时为液体，随着温度的升高则变成凝胶的性质。单纯使用泊洛沙姆407，溶液的胶凝温度较低，减少其用量，胶凝温度上升，但经泪液稀释后会失去胶凝能力，存在一定的弊端，将泊洛沙姆407与泊洛沙姆188合用，则会获得具有适宜相变温度的凝胶基质，随着泊洛沙姆407比例的增大，胶凝温度逐渐降低；加入泊洛沙姆188的量越多，胶凝温度逐渐升高。专利CN101444477A报道采用泊洛沙姆407和泊洛沙姆188作为温度敏感型基质来制备阿奇霉素滴眼液，可以调节单独使用泊洛沙姆407胶凝温度过低的缺陷；另外专利CN104055729A公开了一种阿奇霉素眼用凝胶，同时采用离子敏感和温度敏感凝胶基质，具有双重胶凝特性，离子敏感凝胶基质优先去乙酰结冷胶，温度敏感凝胶基质优先泊洛沙姆407，能够减少流失，克服单纯使用泊洛沙姆407时胶凝温度低的问题；但两项专利的不足之处是胶凝强度比较低、溶蚀性快。有文献《阿奇霉素眼用即型凝胶的研究》报道以泊洛沙姆407为主要基质，配以适量的聚卡波菲，增加生物粘附性，但聚卡波菲分子中含有较多的羧基不宜被泪液中和，对眼部产生刺激。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提供一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其经泪液稀释后仍然具有适当的溶液-凝胶转相能力，有效提高了药物眼部生物利用率，减少眼部刺激性，提高患者顺应性，同时提供了该阿奇霉素眼用原位凝胶的制备方法，其工艺简单易行，适用于产业化推广及大规模生产。

本发明所采取的技术方案是：一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

具体地，本发明中的阿奇霉素指阿奇霉素本身或阿奇霉素盐经折算后阿奇霉素的含量。

本发明中的泊洛沙姆407为较常见的温敏性高分子材料。在本发明研究过程中发现，凝胶中泊洛沙姆407的添加量对渗透压及胶凝温度影响较大，即当泊洛沙姆407的添加量过小时，渗透压降低、凝胶温度高，而实际使用过程中药液滴入结膜囊内后会跟泪液混合而被稀释，因此需要达到合理的胶凝温度需要增加泊洛沙姆407的用量，使得渗透压相应增高，而高渗溶液在眼内可使角膜等组织脱水，导致眼组织干燥而产生不适。因此，为避免出现用药后渗透压过高的现象，本发明选用泊洛沙姆188与泊洛沙姆407合用并限定原料组分的添加量，以降低单独使用泊洛沙姆407时的使用温度，升高凝胶温度，同时将泊洛沙姆188和泊洛沙姆407的复配物与阳离子多糖和海藻酸钠配伍，使得本发明的阿奇霉素眼用原位凝胶具有适宜的溶液-凝胶转相能力。

本发明中的海藻酸钠具有良好的生物相容性、亲水性及较低的毒性。经本发明研究过程中发现，其遇泪液中的阳离子后黏度急剧增加，溶液发生相变，转化成凝胶状态，因其生物粘附性良好，可长时间与人眼接触，从而起到缓释作用并且极大限度地增加药物的角膜前停留时间。又鉴于海藻酸钠具有良好的生物相容性、亲水性及较低的毒性，对眼的刺激性小，无不良反应。

作为上述方案的进一步改进，所述阳离子多糖选自壳聚糖及其改性壳聚糖，所述改性壳聚糖包括如进行羧甲基化、磺酸化或羟丙基化、乙二醇化后得到水溶性壳聚糖，以及水溶性壳聚糖进一步与酰氯、卤代烷及缩水甘油醚进行疏水改性得到两亲性壳聚糖衍生物。具体地，眼内存在生理性电势差，眼球前端为正极，后端为负极使眼内形成了一个小的微电场环境。此外，同中性或带负电荷的粒子相比，带正电荷的粒子能够趋向于眼后段的视网膜表面。因此本发明中的带正电的阳离子多糖可以可逆地打开细胞间的紧密连接，易于进入视网膜深层，从而起到吸收促进剂的作用，提高了阿奇霉素对视网膜的通透能力，亦提高了角膜对阿奇霉素的摄取率，进而提高阿奇霉素的药物疗效。进一步地，壳聚糖是一种以葡萄糖胺和乙酰葡萄糖胺为单元的杂聚物，可由几丁质通过不同程度的脱乙酰化得到。由于脱乙酰化作用，壳聚糖结构中的氨基使得其在酸性溶液中带正电荷并与带负电荷的黏蛋白的氨基酸残基通过氢键或离子相互作用，因而具有黏膜黏附性。这种黏膜黏附性可提高药物的生物利用度并降低给药频率，故壳聚糖可与其他聚合物合用来改善眼用原位凝胶的性质，在一定程度上调节原位凝胶的体外流变学指标，增加胶凝强度与生物黏附性但不影响胶凝温度，使其既容易滴用，又可在眼部胶凝而减少流失，并增加眼部滞留性，药物缓释效果明显改善。壳聚糖水溶液具有pH敏感性，在弱酸性条件下为澄清水溶液，而在生理pH条件下转变为凝胶状态。但是较高浓度的壳聚糖溶液(1.5％)在滴入眼部后，会形成白色沉淀而妨碍视力，而羧化壳聚糖易溶于水，其综合性能较壳聚糖更优，因此本发明优选用羧化壳聚糖。

作为上述方案的进一步改进，所述助溶剂及其缓冲盐选自有机酸及其具有一定缓冲容量的缓冲对。具体地，所述有机酸选自乳糖酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、苹果酸、门冬氨酸、门冬氨酸、硼酸、醋酸、盐酸、硫酸中的其中一种。本发明以枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液作为优选的助溶剂及其缓冲盐，其针对阿奇霉素具有更优异的缓冲效果。

作为上述方案的进一步改进，所述增粘剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、聚卡波菲、卡波姆、泊洛沙姆、透明质酸钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、右旋糖酐中的至少一种。具体地，通过加入增粘剂，可在不影响原位凝胶系统的凝胶能力和流变学性能的条件下，降低泊洛沙姆407和泊洛沙姆188在处方中的添加量，调节泊洛沙姆的整体用量。进一步地，本发明优选具有生物粘附性的高分子交联聚合物羟丙基甲基纤维素作为增粘剂，其有效增加了处方的黏度和生物黏附性，滴入眼部后与角膜前覆盖的粘糖蛋白结合，进而延长药物眼部滞留时间，达到增加疗效的作用。

作为上述方案的进一步改进，所述抗氧剂选自乙二胺四乙酸二钠、维生素C、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、柠檬酸、茶多酚、硫柳汞、丙二醇、甘油、硼酸中的至少一种。具体地，本发明处方中的抗氧剂可有效延长凝胶产品的贮存期和提高用药后滞留在眼中的保鲜度。本发明优选乙二胺四乙酸二钠或L-半胱氨酸作为处方的抗氧剂，其与阿奇霉素具有优异的相容性。

作为上述方案的进一步改进，所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇中的至少一种。具体地，本发明处方中的渗透压调节剂可有效用药后的凝胶相渗透压，使避免出现渗透压过高的现象。本发明优选甘露醇作为处方的渗透压调节剂，其与海藻酸钠协同作用可进一步提高处方捻度，改善体外的流变特性，从而提高处方的综合性能。

作为上述方案的进一步改进，所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙或丙酯、山梨酸、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的至少一种，其可有效延长处方的有效期。本发明优选羟苯甲基纤维素，其所需添加量较少，有效性较高。

一种如上所述的阿奇霉素眼用原位凝胶的制备方法，其包括如下工艺步骤：

1)预制备：将处方量的助溶剂及其缓冲盐用注射用水溶解，加入阿奇霉素、阳离子多糖、渗透压调节剂、防腐剂和抗氧剂，搅拌至充分溶胀和溶解后通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，形成溶液Ⅰ，备用；将处方量的海藻酸钠和增粘剂加入到经加热后的注射用水中，搅拌至充分溶胀和溶解后经高温灭菌，形成溶液Ⅱ，备用；

2)凝胶化：将处理量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后添加到步骤1)过滤前的溶液Ⅰ或灭菌前的溶液Ⅱ中，并搅拌均匀，冷藏过夜，使其充分溶胀并溶解，形成混合液；

3)pH调节：利用pH调节剂调节溶液Ⅰ和溶液Ⅱ的pH至6.5；

4)成品：将溶液Ⅰ注射滴加进溶液Ⅱ中，搅拌均匀，定容，分装，得阿奇霉素眼用原位凝胶成品。

具体地，溶液Ⅰ和溶液Ⅱ中注射用水的添加量根据是否添加有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188而存在差异。当将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后添加到溶液Ⅰ时，溶液Ⅰ的注射用水量为制备过程中注射用水总量的50～80％，即此时溶液Ⅱ的注射用水量为20～50％；当将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后添加到溶液Ⅱ时，溶液Ⅱ的注射用水量为制备过程中注射用水总量的50～80％，即此时溶液Ⅰ的注射用水量为20～50％。

本发明的有益效果是：

(1)本发明采用泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和壳聚糖、海藻酸钠配伍，加入增黏剂，使制备得的眼用原位凝胶在用药时经泪液稀释后仍然具有适当的溶液-凝胶转相能力，同时具有优异的黏膜通透性和生物黏附力，以克服现有技术中的缺陷，提高了药物眼部生物利用度，增加角膜渗透性，减少眼部刺激性，提高患者顺应性。

(2)本发明的制备方法工艺简单易行，贮存性能稳定，具有重要的临床意义和应用价值。

附图说明

图1为本发明中实施例1所制备得的成品的实物图样，其中图1a为液态，图1b为凝胶态；

图2为本发明中实施例1所制备得的成品的体外释放曲线图；

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行具体描述，以便于所属技术领域的人员对本发明的理解。有必要在此特别指出的是，实施例只是用于对本发明做进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，所属领域技术熟练人员，根据上述发明内容对本发明作出的非本质性的改进和调整，应仍属于本发明的保护范围。同时下述所提及的原料未详细说明的，均为市售产品；未详细提及的工艺步骤或制备方法为均为本领域技术人员所知晓的工艺步骤或制备方法。

实施例1

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的50～80％，然后加入处方量的阿奇霉素、羧化壳聚糖、L-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和羟丙甲纤维素，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，高温灭菌后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅱ缓慢地注射滴加进溶液Ⅰ中，不断地搅拌，并定容，无菌分装，即得实施例1成品。

实施例2

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的50～80％，然后加入处方量的阿奇霉素、羧化壳聚糖、L-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和羟丙甲纤维素，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，高温灭菌后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅱ缓慢地注射滴加进溶液Ⅰ中，不断地搅拌，并定容，无菌分装，即得实施例2成品。

实施例3

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的50～80％，然后加入处方量的阿奇霉素、壳聚糖、L-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和羟丙甲纤维素，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，高温灭菌后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅱ缓慢地注射滴加进溶液Ⅰ中，不断地搅拌，并定容，无菌分装，即得实施例3成品。

实施例4

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的50～80％，然后加入处方量的阿奇霉素、壳聚糖、乙二胺四乙酸二钠、甘露醇和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，得到澄清、无团块、分散均匀的溶液，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和羟丙甲纤维素，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，高温灭菌后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅱ缓慢地注射滴加进溶液Ⅰ中，不断地搅拌，并定容，无菌分装，即得实施例4成品。

实施例5

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，然后加入处方量的阿奇霉素、羧化壳聚糖、L-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和透明质酸钠，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水的用量为总注射用水量的50～80％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅰ缓慢地注射滴加进溶液Ⅱ中，不断地搅拌，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，并定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，即得实施例5成品。

实施例6

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，然后加入处方量的阿奇霉素、羧化壳聚糖、L-半胱氨酸、氯化钠和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和羟丙甲纤维素，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水的用量为总注射用水量的50～80％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅰ缓慢地注射滴加进溶液Ⅱ中，不断地搅拌，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，并定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，即得实施例6成品。

实施例7

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，然后加入处方量的阿奇霉素、羧化壳聚糖、L-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和羟丙甲纤维素，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水的用量为总注射用水量的50～80％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅰ缓慢地注射滴加进溶液Ⅱ中，不断地搅拌，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，并定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，即得实施例7成品。

实施例8

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，然后加入处方量的阿奇霉素、壳聚糖、甘油、硼酸和山梨酸，不断地搅拌溶解，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和右旋糖酐，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水的用量为总注射用水量的50～80％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅰ缓慢地注射滴加进溶液Ⅱ中，不断地搅拌，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，并定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，即得实施例8成品。

实施例9

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，然后加入处方量的阿奇霉素、羧化壳聚糖、L-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和羟丙甲纤维素，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水的用量为总注射用水量的50～80％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅰ缓慢地注射滴加进溶液Ⅱ中，不断地搅拌，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，并定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，即得实施例9成品。

实施例10

一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其按原料重量百分比计包括如下组分：

制备方法：

1)将枸橼酸及枸橼酸钠用注射用水溶解，注射用水用量为总注射用水量的20～50％，然后加入处方量的阿奇霉素、羧化壳聚糖、L-半胱氨酸、甘露醇和苯扎氯铵，不断地搅拌溶解，形成溶液Ⅰ，备用；

2)称取处方量的海藻酸钠和透明质酸钠，缓慢加入至加热的注射用水中，注射用水的用量为总注射用水量的50～80％，搅拌使之充分溶胀直至完全溶解，再加入处方量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，搅拌均匀，4℃冷藏过夜，使其慢慢充分溶胀并溶解后，形成溶液Ⅱ，备用；

3)溶液Ⅰ缓慢地注射滴加进溶液Ⅱ中，不断地搅拌，用氢氧化钠pH调节剂调节pH至6.5，并定容，通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，即得实施例10成品。

实施例11：理化性质测定

将实施例1～10所制备得成品进行相关理化性质测定，其测定数据如下表1所示。

其中实施例1所制备得的成品的实物图样如附图1所示，其中图1a为液态，图1b为凝胶态，经测试，其体外释放曲线如附图2所示。

表1实施例1～10所制备得的成品的理化性质测定

上述实施例为本发明的优选实施例，凡与本发明类似的工艺及所作的等效变化，均应属于本发明的保护范畴。

Claims (8)

1.一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其特征在于，按原料重量百分比计包括如下组分：

2.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其特征在于：所述阳离子多糖选自壳聚糖及其改性壳聚糖。

3.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其特征在于：所述助溶剂及其缓冲盐选自有机酸及其具有一定缓冲容量的缓冲对。

4.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其特征在于：所述增粘剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素、聚卡波菲、卡波姆、泊洛沙姆、透明质酸钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、右旋糖酐中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其特征在于：所述抗氧剂选自乙二胺四乙酸二钠、维生素C、L-半胱氨酸、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、柠檬酸、茶多酚、硫柳汞、丙二醇、甘油、硼酸中的至少一种。

6.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其特征在于：所述渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、丙二醇中的至少一种。

7.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素眼用原位凝胶，其特征在于：所述防腐剂选自苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙或丙酯、山梨酸、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇中的至少一种。

8.一种如权利要求1～7任一项所述的阿奇霉素眼用原位凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下工艺步骤：

1)预制备：将处方量的助溶剂及其缓冲盐用注射用水溶解，加入阿奇霉素、阳离子多糖、渗透压调节剂、防腐剂和抗氧剂，搅拌至充分溶胀和溶解后通过0.22μm微孔滤膜过滤除菌，形成溶液Ⅰ，备用；将处方量的海藻酸钠和增粘剂加入到经加热后的注射用水中，搅拌至充分溶胀和溶解后经高温灭菌，放至室温，形成溶液Ⅱ，备用；

2)凝胶化：将处理量的泊洛沙姆407和泊洛沙姆188混合后添加到步骤1)过滤前的溶液Ⅰ或灭菌前的溶液Ⅱ中，并搅拌均匀，冷藏过夜，使其充分溶胀并溶解，形成混合液；

3)pH调节：利用pH调节剂调节溶液Ⅰ和溶液Ⅱ的pH至6.5；

4)成品：将溶液Ⅰ注射滴加进溶液Ⅱ中，搅拌均匀，定容，分装，得阿奇霉素眼用原位凝胶成品。