CN110200904A - 一种降眼压缓释滴眼组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种降眼压缓释滴眼组合物及其制备方法。所述组合物，按质量份数计，包括如下组分：贝美前列素0.005～0.1份、增稠剂0.01～2份、表面活性剂0～3份、pH缓冲剂0.01～3份和渗透压调节剂0～1份，余量为注射用水，所述组合物的pH值为6.5～7.5。本发明还提供了一种降眼压缓释滴眼组合物的制备方法。本发明制备的降眼压缓释滴眼组合物在相当长的时间内缓慢释放药物，提供平稳有效的药物浓度，可达到更长时间的降压效果，有效减少原料用量，节约成本，增加疗效，降低不良反应。

Description

一种降眼压缓释滴眼组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种降眼压缓释滴眼组合物及其制备方法，具体涉及一种含有贝美前列素的降眼压缓释原位凝胶滴眼组合物及其制备方法。

背景技术

青光眼是一种以视神经乳头结构改变为特征的进展性视神经病变，持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害，如不及时治疗，可能导致视野全部丧失甚至失明，青光眼也是目前我国眼科最常见的疾病之一。

前列腺素广泛存在于人体中，通过作用于特定的前列腺素受体收缩或舒张平滑肌，并且其本身作为一种炎症因子，也可以调节机体的免疫功能。前列素类药物有良好的降眼压效果，前列腺素及其衍生物的降眼压作用的发现及其后续商品化药物的发展，大大推动了青光眼的非手术治疗手段的发展。研究表明，眼压每降低1mmHg，青光眼性视神经病变的进展风险就相应地下降10％。目前在临床实践中，前列腺素及其衍生物已经成为治疗青光眼，尤其是治疗原发性开角型青光眼常用药物。

贝美前列素具有双重的降眼压机制，通过增加房水经小梁网及葡萄膜，巩膜两条外流途径而降低眼压。贝美前列素成为第一线的抗青光眼眼用制剂，国外相关研究较多，研究结果证实，贝美前列素对开角型青光眼、高眼压及剥落综合征性青光眼的降压效果优于其他前列素类药物，且能让更多的患者达到靶眼压。但是，上市的贝美前列素滴眼液，使用苯扎铵氯作为防腐剂，对眼部黏膜存在刺激作用，尤其青光眼治疗药物需要长期用药，因此，长期使用会对眼部黏膜造成损伤，另外，贝美前列素滴眼液的常见不良反应为眼部结膜充血，还会导致部分患者虹膜颜色加深。贝美前列素难溶于水，一般市售滴眼液中贝美前列素的浓度比较高，对眼部刺激比较大。现市售的贝美前列素滴眼液，滴入眼部给药后，在异物的刺激下眼睑不由自主的快速眨动同时大量的分泌泪液导致滴眼剂因泪水的冲洗，眼睑的眨动而迅速被清除。贝美前列素原料药成本昂贵，货源稀缺，因此，若能提高药物的使用率，可以减少浪费，节约成本。

发明内容

为了解决现有技术中贝美前列素滴眼液中贝美前列素的浓度大引起的眼部刺激、药物生物利用度低的问题，本发明的目的在于提供一种含有贝美前列素的降眼压缓释原位凝胶滴眼组合物及其制备方法。

本发明将原位凝胶技术应用到贝美前列素滴眼液中，利用药液与泪液中的Ca²⁺等阳离子接触迅速转变为凝胶，通过眼睑的眨动迅速在眼球表面形成一层均匀的保护膜，不易被泪水冲走，既能避免突发释放药物和流入鼻泪管而引起不适，又能在相当长的时间内缓慢释放药物，提供平稳有效的药物浓度，可达到更长时间的降压效果，有效减少原料用量，节约成本，增加疗效，降低不良反应。目前没有将原位凝胶技术应用在贝美前列素的滴眼组合物的相关报道。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种降眼压缓释滴眼组合物，其特征在于，按质量份数计，包括如下组分：贝美前列素0.005～0.1份、增稠剂0.01～2份、表面活性剂0～3份、pH缓冲剂0.01～3份和渗透压调节剂0～1份和注射用水991～1000份，所述组合物的pH值为6.5～7.5

优选地，所述组合物，按质量份数计，包括如下组分：贝美前列素0.01～0.04份，优选为0.01～0.02份、增稠剂0.2～1份、表面活性剂0～1份、pH缓冲剂0.07～2.5份和渗透压调节剂0～0.6份。

优选地，所述增稠剂为海藻酸钠、医用几丁糖和卡波姆中的一种或任意几种组合；更优选为，海藻酸钠和医用几丁糖的组合，其中海藻酸钠和医用几丁糖的质量比为7～12:3。

贝美前列素难溶于水，一般市售滴眼液中贝美前列素的浓度比较高，对眼部刺激比较大，而海藻酸钠具有良好的生物相容性、可降解性和凝胶性，应用到滴眼液中可以形成一层均匀的保护膜，增加药液黏度，降低表面张力，增加药物在结膜囊内的存留时间，延长药物与眼组织接触时间，起到缓释作用，提高生物利用度，使贝美前列素的溶解度增大，加入量减少，减少对眼部的刺激；医用几丁糖具有润湿和保湿的功能，医用几丁糖有局部止血作用，抑制血纤维蛋白素形成，有抑菌性，无耐药性，抗氧化减轻对角膜上皮的损伤，可降解，生物相容性良好，提高药物粘附性和滞留时间；同时，医用几丁糖结构中富含羟基，与海藻酸钠结构中的脂基可以形成氢键，两者联用，可以促进海藻酸钠的凝胶作用，形成更稳定的保护膜，从而加强药物的缓释作用，即医用几丁糖和海藻酸钠两者既利用了各自的功能又具有促进凝胶形成的协同作用。

优选地，所述表面活性剂为甘油、丙二醇、甘露醇和山梨糖醇的一种或几种组合。

优选地，所述的pH缓冲剂为枸橼酸盐、硼酸盐、磷酸盐、盐酸和氢氧化钠中的一种或几种组合。

优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠。

本发明还提供了一种所述的降眼压缓释滴眼组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)预配溶液：按质量份数，以pH缓冲剂配制缓冲液，并调节缓冲液的pH值至6.5～7.5，然后加入增稠剂、表面活性剂和渗透压调节剂，加热、搅拌至溶解，冷却至室温，得到预配溶液；

(2)配制主药：将贝美前列素加入上述预配溶液，加注射用水定容，搅拌溶解，形成药液；

(3)除菌灌装：通过过滤除菌方式，将上述药液除菌后，单剂量或多剂量灌装，即得降眼压缓释滴眼组合物。

本发明的有益效果：

(1)本发明将海藻酸钠与医用几丁糖创造性的联合使用，使医用几丁糖结构中富含羟基，与海藻酸钠结构中的酯基可以形成氢键，可以促进海藻酸钠的凝胶作用，形成更稳定的保护膜，从而加强药物的缓释作用，本发明制备的滴眼组合物中贝美前列素的浓度低于市售贝美前列素滴眼液浓度，避免了贝美前列素难溶的问题，减少不良反应，海藻酸钠和医用几丁糖还起到润眼保湿的效果，几乎观察不到眼部结膜充血症状；海藻酸钠和医用几丁糖均属于大分子材料，海藻酸钠和医用几丁糖溶液，随着浓度增加，黏度也会增加，本发明通过大量试验，筛选出海藻酸钠与医用几丁糖的合适浓度，即保持本发明滴入眼部之前处于滴眼液的理想状态，又能够发挥理想的抑菌效果，滴入眼部后迅速形成凝胶，发挥作用。

(2)由于海藻酸钠溶液与二价或三价金属离子会迅速形成凝胶，因此本发明使用的其他辅料均以钠盐为主，基本不含其他阳离子，使制备的滴眼组合物在滴入眼部之前保持良好的滴眼液状态。

(3)本发明处方中添加医用几丁糖具有抑菌作用，可以起到防腐的效果，避免使用防腐剂；处方中使用的硼酸盐缓冲体系，丙二醇也具有抑菌防腐作用，且可增加渗透性从而得以作为调整眼药的渗透压的成分，其适用于眼睛组织等较敏感区域，多重措施，可以保证本发明即使不用防腐剂，也能有足够的无菌保障。

(4)眼部是人体比较脆弱的器官，为减少对眼部黏膜刺激，眼用药物的处方应遵循极简主义原则，处方尽量简单，本发明遵循这一原则，所用辅料几乎都是对眼部有益的材料，减少使用对眼部有刺激的辅料，所用辅料均为中国药典收录。

具体实施方式

以下实施例中的实验方法如无特殊规定，均为常规方法，所涉及的实验试剂及材料如无特殊规定均为常规生化试剂和材料。

一、降眼压缓释滴眼组合物的制备

实施例1：以1000mL滴眼组合物为例

处方：贝美前列素0.2g，海藻酸钠8g，医用几丁糖2g，枸橼酸21g，50wt％氢氧化钠溶液(用量以调整到合适pH值为准)，余量为注射用水。

制备方法：

预配溶液：将21g枸橼酸加800mL注射用水，完全溶解后，用50wt％氢氧化钠溶液调节pH值至6.6，得到枸橼酸盐pH缓冲液，将8g海藻酸钠和2g医用几丁糖分别加入，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，得到预配溶液。

溶解主药：将0.2g贝美前列素缓慢加至上述预配溶液中，加注射用水至1000mL，搅拌使充分溶解，得到含主药的药液。

除菌灌装：将上述药液通过0.22μm滤膜除菌过滤，得到无菌药液，单剂量灌装，每支0.4mL，得约2500支降眼压缓释滴眼组合物。

实施例2：以1000mL滴眼组合物为例

处方：贝美前列素0.3g，海藻酸钠10g，医用几丁糖3g，丙二醇6g，十二水磷酸氢二钠，1mol/L盐酸溶液(用量以调整到合适pH值为准)，余量为注射用水。

制备方法：

预配溶液：将24g十二水磷酸氢二钠加800mL注射用水，完全溶解后，用1mol/L盐酸溶液调节pH值至6.7，得到磷酸盐pH缓冲液，将10g海藻酸钠、3g医用几丁糖和6g丙二醇分别加入，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，得到预配溶液。

溶解主药：将0.3g贝美前列素缓慢加至上述预配溶液中，加注射用水至1000mL，搅拌至充分溶解，得到含主药的药液。

除菌灌装：将上述药液通过0.22μm滤膜除菌过滤，得到无菌药液，多剂量灌装，每支2mL，得约500支降眼压缓释滴眼组合物。

实施例3：以1000mL滴眼组合物为例

处方：贝美前列素0.2g，海藻酸钠7g，医用几丁糖3g，硼酸12g，硼砂19g，氯化钠6g，余量为注射用水。

制备方法：

预配溶液：将12g硼酸和19g硼砂加800mL注射用水，完全溶解后，得到pH值至6.8的硼酸盐pH缓冲液，将7g海藻酸钠，3g医用几丁糖分别加入，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，得到预配溶液。

溶解主药：将0.2g贝美前列素缓慢加至上述预配溶液中，搅拌至充分溶解，加注射用水至1000mL，得到含主药的药液。

除菌灌装：将上述药液通过0.22μm滤膜除菌过滤，得到无菌药液，单剂量灌装，每支0.4mL，得约2500支降眼压缓释滴眼组合物。

实施例4：以1000mL滴眼组合物为例

处方：贝美前列素0.3g，海藻酸钠6g，医用几丁糖2g，丙二醇2g，磷酸二氢钾6.5g，氯化钠3g，1mol/L氢氧化钠溶液(用量以调整到合适pH值为准)，余量为注射用水。

制备方法：

预配溶液：将6.5g磷酸二氢钾加800mL注射用水，完全溶解后，加入1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.7，得到磷酸盐pH缓冲液，将6g海藻酸钠，2g医用几丁糖，2g丙二醇，3g氯化钠分别加入，加热搅拌至完全溶解，冷却至室温，得到预配溶液。

溶解主药：将0.3g贝美前列素缓慢加至上述预配溶液中，加注射用水至1000mL，搅拌至充分溶解，得到含主药的药液。

除菌灌装：将上述药液通过0.22μm滤膜除菌过滤，得到无菌药液，单剂量灌装，每支0.25mL，得约4000支降眼压缓释滴眼组合物。

对比例1：以1000mL滴眼组合物为例

将实施例1处方中的医用几丁糖省略，其余用料同实施例1。

制备方法亦同实施例1，得到约2500支单剂量灌装(0.4mL/支)的降眼压缓释滴眼组合物。

二、眼部刺激性试验

实施例1、实施例2和实施例3分别使用了不同的缓冲体系：枸橼酸盐pH缓冲液、磷酸盐pH缓冲液和硼酸盐pH缓冲液，通过兔眼刺激性试验，考察实施例1、实施例2和实施例3样品的安全性。

挑选8只雄性和8只雌性新西兰兔，分成4组：每组2只雄性和2只雌性新西兰兔，即每组4只动物，分别作为实施例1组，实施例2组，实施例3组和阴性对照组。

实施例1组、实施例2组和实施例3组分别给予实施例1、实施例2和实施例3制备的降眼压缓释滴眼组合物样品0.1mL，滴于眼表；阴性对照组左侧眼睛给予0.9％氯化钠注射液0.1mL，滴于眼表；右侧眼睛作为同体自身对照。每天3次，连续7天(D1～D7)。每天观察角膜，虹膜，结膜，刺激反应值相加得总积分，每组总积分除以动物数，既得最后分值，判断其刺激程度。结果如表1所示：

表1

由以上兔眼刺激性结果可知，本发明滴眼组合物用于眼部不会引起眼部刺激反应，安全性良好，而且3个实施例组的样品滴于眼表后，迅速形成凝胶，未流出眼睑，可见本发明滴眼组合物原位凝胶效果显著。

三、降眼压效果试验

以市售卢美根滴眼液(0.03％g/mL贝美前列素)为阳性对照组(即卢美根组)，实施例1～4和对比例1制备的降眼压缓释滴眼组合物样品分别作为实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组和对比例1组，对比降眼压效果。

以新西兰兔为试验动物，双眼造模，采用前房注入粘弹剂诱导兔子急性高眼压，左侧眼给予试验样品；右侧眼作为空白对照，给予生理盐水；每组4只兔子，2雌2雄，造模后30分钟开始给药，分别于给药后3小时，6小时，9小时，12小时，18小时，24小时，测定左右眼压，右侧眼压减去左侧眼压为眼压降低数值，通过平均值比较降压效果，结果如表2所示：

表2

降眼压试验操作期间，观察试验动物的眼部，发现，实施例1～4制备的降眼压缓释滴眼组合物样品滴入眼部后，迅速形成凝胶。实施例1和实施例3样品中贝美前列素的浓度为0.02％g/mL，尽管低于卢美根滴眼液(贝美前列素浓度为0.03％g/mL)，但通过表2试验数据可知，其降眼压效果并不比卢美根滴眼液差，而且给药12h后的药效依然较好，起到了药物的缓释作用和提高了药物的生物利用度，另外还可节约昂贵的原料成本30％；实施例2和实施例4样品中贝美前列素的浓度为0.03％g/mL与卢美根滴眼液一致，从试验数据可知，给用12h以内的降压效果也与卢美根一致，但是降眼压的效果保持时间更长。市售卢美根滴眼液的起效时间约给药后3n，降压效果到给药后18h已经较低，本发明实施例1～4制备的降眼压缓释滴眼组合物的起效时间与卢美根相似，但给药后24h仍有降压效果，根据趋势可以维持到下次给药的起效时间，按每天给药一次的用法，本发明可以每天定时给药，增加患者用药的便利性和依从性。

从实施例1和对比例1数据可以看出，对比例1组在给药12h后的降眼压效果不及实施例1组，可能是由于实施例1中的海藻酸钠与医用几丁糖的联合使用，使医用几丁糖结构中富含羟基，与海藻酸钠结构中的脂基可以形成氢键，可以促进海藻酸钠的凝胶作用，形成更稳定的保护膜，从而加强药物的缓释作用。

用药后观察兔眼充血情况，卢美根组明显观察到结膜充血，本发明实施例1和3样品组，未观察到结膜充血，实施例2和4样品组，观察到轻微的结膜充血，但很快消退。推测原因有以下几点：(1)本发明中实施例1和实施例3制备的降眼压缓释滴眼组合物样品中贝美前列素的浓度约为卢美根滴眼液中贝美前列素浓度的70％，加上辅料海藻酸钠和医用几丁糖的润眼作用，所以未引起结膜充血；(2)本发明实施例2和实施例4制备的降眼压缓释滴眼组合物样品，滴入眼部后形成凝胶，药物缓慢释放被眼部吸收，眼睛局部接触药液的即时浓度低于卢美根药液浓度，尽管引起轻微的结膜充血，但结合海藻酸钠等辅料的润眼作用，结膜充血症状很快消退。

四、微生物限度考察试验

为减少对眼部黏膜的刺激，本发明不含防腐剂，为考察保存期间产品抑菌情况，以实施例1～4制备的降眼压缓释滴眼组合物样品进行检测其微生物限度，放置条件：参考中国药典长期稳定性放置条件(25℃±2℃，湿度60％±10％)，分别于第0，3，6，9，12，18，24个月，取样检测微生物限度，包括需氧菌总数，霉菌和酵母菌总数，控制菌(大肠埃希菌，金黄色葡萄球菌，铜绿假单胞菌)检查。需氧菌总数，霉菌和酵母菌总数按计数结果记录，控制菌若未生长，以“—”表示，若生长则以“﹢”表示，检查结果如表3所示：

表3

从以上结果可以看出，本发明制备的降眼压缓释滴眼组合物，在长期稳定性放置条件下储存2年，微生物限度检测结果仍然合格，并且无任何菌落生长，可以认为本发明降眼压缓释滴眼组合物至少2年之内仍具有很好的防腐效果。

Claims (8)

1.一种降眼压缓释滴眼组合物，其特征在于，按质量份数计，包括如下组分：贝美前列素0.005～0.1份、增稠剂0.01～2份、表面活性剂0～3份、pH缓冲剂0.01～3份、渗透压调节剂0～1份和注射用水991～1000份，所述组合物的pH值为6.5～7.5。

2.根据权利要求1所述的一种降眼压缓释滴眼组合物，其特征在于，按质量份数计，包括如下组分：贝美前列素0.01～0.04份、增稠剂0.2～1份、表面活性剂0～1份、pH缓冲剂0.07～2.5份和渗透压调节剂0～0.6份。

3.根据权利要求1所述的一种降眼压缓释滴眼组合物，其特征在于，所述增稠剂为海藻酸钠、医用几丁糖和卡波姆中的一种或任意几种组合。

4.根据权利要求1或3所述的一种降眼压缓释滴眼组合物，其特征在于，所述增稠剂为海藻酸钠和医用几丁糖的组合，其中海藻酸钠和医用几丁糖的质量比为7～12:3。

5.根据权利要求1所述的一种降眼压缓释滴眼组合物，其特征在于，所述表面活性剂为甘油、丙二醇、甘露醇和山梨糖醇的一种或几种组合。

6.根据权利要求1所述的一种降眼压缓释滴眼组合物，其特征在于，所述的pH缓冲剂为枸橼酸盐、硼酸盐、磷酸盐、盐酸和氢氧化钠中的一种或几种组合。

7.根据权利要求1所述的一种降眼压缓释滴眼组合物，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠。

8.一种根据权利要求1～7任一项所述的降眼压缓释滴眼组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)预配溶液：按质量份数，以pH缓冲剂配制缓冲液，并调节缓冲液的pH值至6.5～7.5，然后加入增稠剂、表面活性剂和渗透压调节剂，加热、搅拌至溶解，冷却至室温，得到预配溶液；

(2)配制主药：将贝美前列素加入上述预配溶液，加注射用水定容，搅拌溶解，形成药液；

(3)除菌灌装：通过过滤除菌方式，将上述药液除菌后，单剂量或多剂量灌装，即得降眼压缓释滴眼组合物。