CN102018674A - 一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球、制备方法及应用 - Google Patents
一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球、制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球、制备方法及应用，采用壳聚糖和海藻酸钠作为药物载体制作双氯芬酸钠水凝胶微球缓释制剂；所用双氯芬酸钠药物、壳聚糖和海藻酸钠质量比为(1~3):(5~8):(5~8)；所用壳聚糖为N-琥珀酰壳聚糖。该制剂能持久发挥药效，使双氯芬酸钠能够定时、定量和长时间释放，服用后血液浓度平稳，波动小，持续时间长；具备pH敏感性，减少了直接口服双氯芬酸钠药片对胃黏膜的刺激性和毒害；具有良好的解热镇痛作用，其适应症为各种风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、各种手术后引起的疼痛及各种原因引起的发热等。
Description
技术领域
本发明涉及一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球、制备方法及应用。
背景技术
双氯芬酸钠（Diclofenac Sodium，又名双氯灭痛，简称DS），为一新型的非甾体抗炎镇痛药，具有良好的解热镇痛作用，其适应症为各种风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、各种手术后引起的疼痛及各种原因引起的发热等。自1974年瑞士Giba-Geigy公司首次上市后至今，为无数患者解除了病痛折磨，成为世界十大畅销药之一。1986年，双氯芬酸钠在我国实现产业化，经过不断地技术创新，我国从价格、质量和生产技术上都取得一定优势，成为世界双氯芬酸钠的主要生产国。
双氯芬酸钠的特点是口服血浆半衰期短（t1/2约1~2h），口服普通片可引起血浆浓度短暂快速升降，且在胃中对胃黏膜有很强的刺激作用，大大限制了该药物的临床应用。关节炎、类风湿性关节炎疾病临床具有晨僵的特点，对药物的作用时间有着特殊要求。然而目前尚无按该类疾病生理、病理特点释放药物的双氯芬酸钠制剂上市。由于其对胃有刺激性，半衰期短，1日需给药3次，产生血药浓度的“峰谷现象”。因此，如何研制出能扬长避短、产生良好作用又易被病人所接受的DS制剂已成为目前研究的热点。
发明内容
本发明目的在于提供一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球、制备方法及应用。
本发明双氯芬酸钠水凝胶微球的pH敏感性释放机制如下：
N-琥珀酰壳聚糖分子结构中含有羧基和氨基，而海藻酸钠中含有羧基，当二者在中性条件下溶解混合时，没有发生化学反应，只是一般的物理混和。将二者的混和溶液滴加到CaCl2溶液中时，海藻酸钠与N-琥珀酰壳聚糖上的羧基解离形成-COO-，与Ca2+交联形成互穿网络结构，此时，加入的药物被包埋在网络之中，使海藻酸钠与N-琥珀酰壳聚糖凝胶化，形成聚电解质复合物（pH响应的水凝胶），生成智能N-琥珀酰壳聚糖-海藻酸钠凝胶小球。将此凝胶小球置于pH1.5的人工胃液中时，N-琥珀酰壳聚糖分子中的氨基质子化形成NH3 +，产生相互间的静电斥力，同时分子中的羧基和羟基形成分子内氢键，还有部分的羟基与海藻酸钠中的羧基形成分子间氢键，由于氢键间的引力远远大于静电斥力，使得互穿网络结构皱缩，水凝胶处于收缩状态，水分子不能进入网格中，所以药物释放慢且较少；而在pH6.8的人工肠液中，未与Ca2+交联的海藻酸钠与N-琥珀酰壳聚糖上的羧基解离形成-COO-，在相互之间产生大量的静电斥力，使互穿网络结构膨胀，水分子进入到网络结构中，水凝胶溶胀，进一步破坏外部的网格结构，被包埋于网络中的双氯芬酸钠随水分子扩散，从囊壳释放到介质中，因而药物释放快且较完全。
本发明提出的一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球，采用双氯芬酸钠药物、壳聚糖和海藻酸钠交联制成凝胶微球，由壳聚糖和海藻酸钠做药物载体包封双氯芬酸钠药物，所述双氯芬酸钠、壳聚糖和海藻酸钠的重量比为（1~3）:（5~8）:（5~8）。
（1）配置浓度为1%（w/v）的海藻酸钠水溶液，和1.5%（w/v）的CaCl2水溶液，用0.05mol/L的乙酸溶液配制1%（w/v）的壳聚糖溶液；
（2）称取适量双氯芬酸钠加入海藻酸钠水溶液中，用搅拌机搅拌均匀；
（3）在搅拌下将步骤（2）所得混合液加入到壳聚糖溶液中，用Fluko高剪切分散均质机10000r/min匀化10~20min，呈均匀体系；
（4）将脱气后的均匀体系用硅胶管通过恒流泵以7mL/min的速度滴到CaCl2溶液中，持续搅拌0.5~1h；
(5）持续搅拌交联固化，收集并用水冲洗，室温自然干燥，即得粒径小于1mm的凝胶微球。
本发明中，所述所用壳聚糖为N-琥珀酰壳聚糖。
具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球可应用于口服缓释控释制剂，用于治疗各种风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、各种手术后引起的疼痛或各种原因引起的发热等。口服双氯芬酸钠pH敏感性水凝胶小球具有明显的pH敏感性，在人工胃液中3 h的累积释放度小于22%，在人工肠液中11 h的累积释放度可达98%。
本发明提出的一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球，可作栓剂，临床用于治疗肾输尿管疼痛、各种外科术后镇痛、头痛、牙痛、腹痛等。于疼痛时直肠投药，40 min后有效率为96.9%，其与麻醉性镇痛剂有相当疗效，且无麻醉性镇痛剂的不良反应。
本发明提出的一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球，如果患者在临睡前服用该给药系统，药物在胃内释放很少，而在经过4~6h的胃排空时间进入肠道后，随着环境pH的变化药物开始持续释放，则可以在凌晨时分达到有效血药浓度，并在一定时间内维持相对稳定的血药浓度，从而避免关节炎、类风湿性关节炎引起的晨僵现象。口服双氯芬酸钠水凝胶球，可作为具有时辰药理学特性的pH敏感性肠道释药系统，治疗骨关节炎、慢性腰腿疼、软组织疼痛、类风湿性关节炎等。
附图说明
图1为双氯芬酸钠水凝胶球未干燥时为类白色半透明圆形凝胶小球，干燥后为微黄色水凝胶颗粒。其中：a为湿水凝胶小球外观形态，b为湿水凝胶小球外观形态，c为干燥水凝胶小球外观形态。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但不意味着对本发明保护范围的限制。
实施例1
1、双氯芬酸钠水凝胶微球的制备
（1）各种试剂配制
所用四种主要原料如下表1所示：
表1 四种主要原料配比表
| 双氯芬酸钠（Ds） | 壳聚糖（Cs） | 海藻酸钠（SA） | CaCl 2 |
| 10g | 50g | 50g | 75g |
①配制海藻酸钠溶液
将50g海藻酸钠溶于5L蒸馏水，用搅拌机搅拌均匀，海藻酸钠浓度为1%（w/v）；
②配制壳聚糖乙酸溶液
将50gN-琥珀酰壳聚糖溶于5L 0.05mol/L的乙酸溶液中，用搅拌机搅拌均匀，N-琥珀酰壳聚糖浓度为1%（w/v）；
③配制CaCl2溶液
将75g CaCl2溶于5L蒸馏水，搅拌均匀，CaCl2浓度为1.5%（w/v）。
（2）药物溶液配制
将10g双氯芬酸钠加入海藻酸钠溶液中，用搅拌机搅拌均匀；在搅拌下将药物与海藻酸钠混合液加入到壳聚糖溶液中，用Fluko高剪切分散均质机10000r/min匀化15min，使呈均匀体系。
（3）凝胶微球制备
将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以7mL/min的速度滴到一定浓度的CaCl2溶液中，持续搅拌0.5h；持续搅拌交联固化一定时间，收集并用水冲洗，室温自然干燥，即得粒径小于1mm的凝胶微球。
2、双氯芬酸钠水凝胶微球的应用
将此干燥的双氯芬酸钠水凝胶微球，用生理盐水冲洗三遍后可作栓剂，用于妇产科手术，其镇痛率达94.07%，退热有效率达100%，于疼痛时直肠投药，40min后有效率为96.9%，其与麻醉性镇痛剂有相当疗效，且无麻醉性镇痛剂的不良反应。
实施例2
1、双氯芬酸钠水凝胶微球的制备
（1）各种试剂配制
所用四种主要原料如下表2所示：
表2 四种主要原料配比表
| 双氯芬酸钠（Ds） | 壳聚糖（Cs） | 海藻酸钠（SA） | CaCl 2 |
| 15g | 25g | 25g | 45g |
①配制海藻酸钠溶液
将25g海藻酸钠溶于2.5L蒸馏水，用搅拌机搅拌均匀，海藻酸钠浓度为1%（w/v）；
②配制壳聚糖乙酸溶液
将25gN-琥珀酰壳聚糖溶于2.5L 0.05mol/L的乙酸溶液中，用搅拌机搅拌均匀，N-琥珀酰壳聚糖浓度为1%（w/v）；
③配制CaCl2溶液
将45g CaCl2溶于3L蒸馏水，搅拌均匀，CaCl2浓度为1.5%（w/v）。
（2）药物溶液配制
将15g双氯芬酸钠加入海藻酸钠溶液中，用搅拌机搅拌均匀；在搅拌下将药物与海藻酸钠混合液加入到壳聚糖溶液中，用Fluko高剪切分散均质机10000r/min匀化10min，使呈均匀体系。
（3）凝胶微球制备
将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以7mL/min的速度滴到一定浓度的CaCl2溶液中，持续搅拌0.5h；持续搅拌交联固化一定时间，收集并用水冲洗，室温自然干燥，即得粒径小于1mm的凝胶微球。
2、双氯芬酸钠水凝胶微球的应用
将此干燥的双氯芬酸钠水凝胶微球，用生理盐水冲洗三遍后，口服100mg，1日1次用于治疗类风湿性关节炎，避免频繁给药。此双氯芬酸钠水凝胶微球有较好的抗炎、镇痛效果，且不良反应较少。口服双氯芬酸钠pH敏感性水凝胶小球具有明显的pH敏感性，在人工胃液中3 h的累积释放度小于22%，在人工肠液中11 h的累积释放度可达98%。
实施例3
1、双氯芬酸钠水凝胶微球的制备
（1）各种试剂配制
所用四种主要原料如下表3所示：
表3 四种主要原料配比表
| 双氯芬酸钠（Ds） | 壳聚糖（Cs） | 海藻酸钠（SA） | CaCl 2 |
| 18g | 30g | 42g | 60g |
①配制海藻酸钠溶液
将35g海藻酸钠溶于3.5L蒸馏水，用搅拌机搅拌均匀，海藻酸钠浓度为1%（w/v）；
②配制壳聚糖乙酸溶液
将30gN-琥珀酰壳聚糖溶于3L 0.05mol/L的乙酸溶液中，用搅拌机搅拌均匀，N-琥珀酰壳聚糖浓度为1%（w/v）；
③配制CaCl2溶液
将60g CaCl2溶于4L蒸馏水，搅拌均匀，CaCl2浓度为1.5%（w/v）。
（2）药物溶液配制
将18g双氯芬酸钠加入海藻酸钠溶液中，用搅拌机搅拌均匀；在搅拌下将药物与海藻酸钠混合液加入到壳聚糖溶液中，用Fluko高剪切分散均质机10000r/min匀化20min，使呈均匀体系。
（3）凝胶微球制备
将脱气后的均匀液体通过内径约为0.8mm的硅胶管通过恒流泵以7mL/min的速度滴到一定浓度的CaCl2溶液中，持续搅拌1h；持续搅拌交联固化一定时间，收集并用水冲洗，室温自然干燥，即得粒径小于1mm的凝胶微球。
2、双氯芬酸钠水凝胶微球的应用
将此干燥的双氯芬酸钠水凝胶微球，用生理盐水冲洗三遍后可作口服镇痛药物，关节炎、类风湿性关节炎患者在临睡前服用该给药系统，药物在胃内释放很少，而在经过4~6h的胃排空时间进入肠道后，随着环境pH的变化药物开始持续释放，则可以在凌晨时分达到有效血药浓度，并在一定时间内维持相对稳定的血药浓度，从而避免关节炎、类风湿性关节炎引起的晨僵。口服双氯芬酸钠水凝胶球，可作为具有时辰药理学特性的pH敏感性肠道释药系统，治疗骨关节炎、慢性腰腿疼、软组织疼痛、类风湿性关节炎等。
Claims (4)
1.一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球，其特征在于：采用双氯芬酸钠药物、壳聚糖和海藻酸钠交联制成凝胶微球，由壳聚糖和海藻酸钠做药物载体包封双氯芬酸钠药物，所述双氯芬酸钠药物、壳聚糖和海藻酸钠质量比为（1-3）:（5-8）:（5-8）。
2.一种如权利要求1所述的一种具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
（1）配置海藻酸钠水溶液、壳聚糖乙酸溶液和CaCl2溶液；
（2）称取适量双氯芬酸钠加入海藻酸钠水溶液中，用搅拌机搅拌均匀；
（3）在搅拌下将步骤（2）所得混合液加入到壳聚糖溶液中，用Fluko高剪切分散均质机10000r/min匀化10-20min，使呈均匀体系；
（4）将脱气后的均匀液体用硅胶管通过恒流泵以7mL/min的速度滴到CaCl2溶液中，持续搅拌0.5-1h；
（5）持续搅拌交联固化，收集并用水冲洗，室温自然干燥，即得粒径小于1mm的凝胶微球。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述壳聚糖为N-琥珀酰壳聚糖。
4.一种如权利要求1所述的具备pH敏感性的双氯芬酸钠水凝胶微球应用于口服缓释控释制剂，用于治疗各种风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、各种手术后引起的疼痛或各种原因引起的发热。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20110420 |