CN107261142A - 一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于肿瘤治疗的新型多孔纳米碳纤维基载药光热试剂及制备方法，首先将纳米碳纤维进行表面酸化处理后依次浸入壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液进行层层自组装得到多孔纳米碳纤维，然后将多孔纳米碳纤维分散在抗肿瘤药物溶液中，最后经后处理得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，多孔纳米碳纤维包括一表面酸化的纳米碳纤维芯层和一依次由壳聚糖和海藻酸钠层层自组装形成的包层，包层为2层以上的结构，多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为925～1100nm。该方法制备过程简单、成本低廉，制得的产品生物相容性好、光热转换效率高，实现了光热治疗和化疗的有机结合，其药物释放具有一定pH敏感性及温度响应性，能够提升治疗效果。

Description

一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂及其制 备方法
技术领域
本发明属生物医疗领域，涉及一种用于肿瘤治疗的新型多孔纳米碳纤维基载药光热试剂及制备方法，特别是涉及一种提高抗肿瘤药物及多孔纳米碳纤维基光热试剂对肿瘤抑制效率的方法，具体地说，是一种采用由多孔纳米碳纤维作为光热试剂并通过负载抗肿瘤药物制备成载药光热试剂以达到对肿瘤的化学-光热联合治疗来提高肿瘤抑制效率的方法。
背景技术
近年来，肿瘤的发病率逐渐变高，严重影响到人们的日常生活，其治疗手段包括化疗、放疗及手术切除等，然而手术切除会出现手术切除不完全，部分微小肿瘤组织的残留会造成复发且不断恶化，化疗对身体伤害极大且伴随着潜在的弊端，如效率较低、药物抗性及伴随某些副作用等。
光热治疗是一种新型肿瘤治疗方法，具备可控、微创、副作用低等特性。其主要依靠近红外激光的辐照将光能转换为热能，进而产生高温来进行肿瘤治疗。近红外光的波长范围在700～1100nm，由于人体对近红外光的吸收较少，因此近红外光在人体组织中的穿透距离较深，从而适合实际临床应用。现有许多光热药物，尤其是无机纳米材料，如金纳米棒、银纳米颗粒、硫化铜纳米颗粒、碳基纳米材料等，由于其良好的光热转换效率，已经得到了广泛的应用。
专利CN 103611170 B提供了一种具有光热治疗能力的W18O9纳米颗粒的制备方法，该方法制备过程简单易操作，制得的产品光热转换效率高，但其和许多金属类光热药物一样在人体内的生物相容性不佳，长期在人体内会出现一定的毒性。
专利CN 103721256 A公开了一种用于肿瘤光热切除治疗的近红外光热转换剂，其利用普鲁士蓝在近红外区的较强吸收能力，将吸收的光能转化为热能用以杀死癌细胞，该光热试剂具有成本低、价格低廉、表面易修饰、可塑性好、光热转换效率好等优点，但其目前仅被作为解毒剂小剂量使用，其在人体内的生物相容性并未经受过实验的检验，目前并不清楚大量使用是否有其他副作用。
专利CN 106008525 A公开了一种有机小分子纳米肿瘤光热治疗试剂及其制备方法，该发明的光热治疗试剂的主要成分为3，6-二(2-噻吩基)-2，5-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-1，4-二酮(DPP)衍生物，该方法制备的光热治疗试剂结构清楚、合成工艺简单易行、生物相容性好，但其疏水性强导致其水中结构稳定性差，由于其对光吸收较强范围为低波长区，造成了光热转换效率不佳。
为了追求抗癌效果的最优化，人们提出了化疗与光热疗法结合的设想，专利 CN104324376 A公开了一种透明质酸偶联二硫化钼/碳纳米管复合载药光热剂的制备方法，通过使用二硫化钼包裹碳纳米管，碳纳米管内负载抗癌化学药物，直接用于患处治疗癌症，该方法不仅光热转换效率好，而且实现了癌症治疗手段的多样性，极大的提升了癌症治疗效果，但其生物相容性不佳，对人体有一定副作用。
因此开发一种制备简单、光热转化效率高、生物相容性好且负载能力强的光热药物极具现实意义。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有光热治疗中所采用的光热剂药物负载能力不好、光热转换效率不佳且副作用明显的缺点，提供一种用于肿瘤治疗的各方面性能优秀的新型多孔纳米碳纤维基载药光热试剂及其制备方法，该试剂不仅性能优良，还对药物释放行为具有一定的pH敏感性和温度响应性，能够控制所负载的抗癌化学药物的释放，提高了化学-光热联合治疗的治疗效果。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，多孔纳米碳纤维包括一表面酸化的纳米碳纤维芯层和一依次由壳聚糖和海藻酸钠层层自组装形成的包层，所述包层为2层以上的结构(可以为单数层也可以为偶数层)，所述多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为925～1100nm。由于人体对近红外光(700～1100nm) 的吸收较少，因此近红外光在人体内穿透距离较远，更适合光热治疗的临床应用，光热治疗的最佳波段即为700～1100nm，由于碳基材料具有良好的生物相容性和较高的光热转换效率是理想的光热试剂材料，但目前大多数碳基材料的最大吸收波长均低于700nm，无法在光热治疗的最佳波段内达到最高光热转换效率。本发明提供的多孔纳米碳纤维的最大吸收波长在该波段内，本发明通过酸化处理多孔纳米碳纤维，在其表面引入大量亲水性基团，这些亲水性基团可发生电离而使其表面带有负电荷，将其先与带有正电荷的壳聚糖进行静电吸引而使其包覆在多孔纳米碳纤维表面，且此时表面电荷由负电荷转变为正电荷，然后带有正电荷的多孔纳米碳纤维同样可以与带有负电荷的海藻酸钠发生静电吸引而使其包覆在多孔纳米碳纤维表面，如此往复即可完成多次交替包覆，并实现层层自组装过程，本发明通过层层自组装对碳纤维的表观结构和性能进行了改进，使得其吸收光谱发生较大地红移，进而最大吸收波长高达925～1100nm。
作为优选的技术方案：
如上所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，所述表面酸化的纳米碳纤维的长度为0.3～5μm。
如上所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，所述表面酸化的纳米碳纤维的表面含有亲水性基团，亲水性基团为羧基和/或羟基；所述壳聚糖的分子量为190kDa～370kDa，脱乙酰度为75％～95％；所述海藻酸钠的分子量为32kDa～250kDa。
如上所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，所述多孔纳米碳纤维在无机盐溶液或蛋白质溶液分散稳定，无机盐溶液为质量浓度≤0.9％的氯化钠水溶液，蛋白质溶液浓度为0.05～0.15mM，蛋白质为牛血清蛋白，所述分散稳定是指将分散液在常温常压下静置12～24h不发生明显的沉降现象；
所述多孔纳米碳纤维的光热转换性能优良，当多孔纳米碳纤维的分散液的浓度为25μg/mg～400μg/mg时，在波长为808nm的近红外激光下照射5min后分散液的温度从室温升高至34.6℃～56.7℃；
所述多孔纳米碳纤维的的生物相容性良好，当多孔纳米碳纤维的分散液浓度为3.125μg/mg～50μg/mg时，细胞存活率>80％；
所述多孔纳米碳纤维的分散液中的溶剂为生理盐水或磷酸缓冲溶液。
如上所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，所述多孔纳米碳纤维为三层结构，由内向外依次为表面酸化的纳米碳纤维、壳聚糖和海藻酸钠。
如上所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，所述多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物负载量为200～400μg/mg；
所述多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物释放具有一定的pH敏感性和温度响应性，在波长为808nm的近红外激光照射条件下pH为5.0的缓释体系在 0～18天内的药物累计释放量相对于pH为5.0的缓释体系提高2.4％～13.6％，相对于波长为808nm的近红外激光照射条件下的缓释体系提高7.7％～40.3％；
所述多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤共培养后，能够释放抗肿瘤药物被细胞吸收，抑制肿瘤活性，且在波长为808nm的近红外光照射下能够明显杀死光照区域的肿瘤细胞，实现对肿瘤细胞的化学-光热联合治疗，其抑制效果显著高于化学或光热单独治疗，将所述多孔纳米碳纤维基载药光热试剂分散在细胞培养基中且其浓度为3.125～25μg/mL时，在波长为808nm的近红外光照射下的协同治疗对肿瘤细胞的抑制效果为24.6％～80.1％，相对于单纯化学治疗抑制效果 (9.2％～24.7％)提高了15.4％～55.4％，且相对于单纯光热治疗效果 (10.4％～28.3％)提高了14.2％～51.8％，在相同浓度下的治疗效果高于化学及光热单独治疗效果的简单叠加(19.6％～53％)，本发明中的治疗效果通过抑制效率来体现，抑制效率＝(1-处理后肿瘤细胞存活率/未处理肿瘤细胞存活率)*100％。
本发明还提供了一种多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的制备方法，首先将纳米碳纤维进行表面酸化处理后依次浸入壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液进行层层自组装得到多孔纳米碳纤维，然后将多孔纳米碳纤维分散在抗肿瘤药物溶液中，最后经后处理得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂。
作为优选的技术方案：
如上所述的制备方法，所述多孔纳米碳纤维的具体制备步骤如下：
(1)将纳米碳纤维以0.1～5mg/mL的浓度分散在60～80℃的浓硫酸/浓硝酸中3～5h，浓硫酸与浓硝酸的体积比为2～4:1，冷却后投入去离子水中并不断搅拌，使用高速离心机以8000～10000rpm的转速离心5～10min，去掉上清液，并用去离子水不断清洗直至上清液pH为中性得到表面酸化的纳米碳纤维；
(2)将表面酸化的纳米碳纤维分散在浓度为1～5mg/mL的壳聚糖溶液中，表面酸化的纳米碳纤维与壳聚糖的质量比为1:10～1:1，在室温下持续搅拌1～2h 后经后处理去除多余的壳聚糖；
(3)将步骤(2)得到的纳米碳纤维分散在与壳聚糖溶液等浓度且等体积的海藻酸钠溶液中，在室温下持续搅拌1～2h后经后处理去除多余的海藻酸钠得到多孔纳米碳纤维；
步骤(2)和(3)中后处理是指将分散液以8000～10000rpm转速离心5～10min 得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀。
如上所述的制备方法，所述将多孔纳米碳纤维分散在抗肿瘤药物溶液中具体为：分别配制浓度相同都为0.25～1mg/mL的药物水溶液和多孔纳米碳纤维的分散液，多孔纳米碳纤维的分散液中的溶剂为生理盐水或磷酸缓冲溶液，将二者等体积混合后经过超声处理充分分散后，在室温且避光条件下放置6～24h后离心清洗；所述后处理为冷冻干燥。
如上所述的制备方法，所述抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇和顺铂中的一种以上。
有益效果：
(1)本发明中的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，制备工艺简单且无污染，原料成本低廉。
(2)本发明中的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，具有良好的分散稳定性、光热转换效率及血液相容性。
(3)本发明中的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，对肿瘤具有化学—光热联合治疗效果，提高治疗效果，作为一种新型肿瘤治疗试剂具有十分光明的应用前景。
(4)本发明中的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，其药物的释放行为具有一定的pH敏感性及温度响应性，提升了联合治疗的治疗效果。
附图说明
图1为表面羧酸化的多孔纳米碳纤维的透射电镜照片；
图2为表面层层自组装改性的多孔纳米碳纤维的透射电镜照片；
图3为不同浓度多孔纳米碳纤维的分散液在功率为1W的808nm红外激光照射下的升温曲线；
图4为多孔纳米碳纤维的分散液浓度为100μg/ml时在不同功率的808nm红外激光照射下的升温曲线；
图5为不同浓度多孔纳米碳纤维的分散液的血液相容性表征；
图6为多孔纳米碳纤维基载药光热试剂在不同pH环境及有无红外光照条件下的药物释放曲线；
图7为不同浓度多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤细胞共培养后的细胞存活率表征；
图8为多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤细胞共培养后的细胞形态表征。
具体实施方式
下面结合具体实施方式来进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
一种多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的制备方法，其具体步骤如下：
(1)将多孔纳米碳纤维以0.1mg/mL的浓度分散在70℃的浓硫酸/浓硝酸中 4h，其中浓硫酸与浓硝酸的体积比为3:1，冷却到室温后投入去离子水中并不断搅拌，使用高速离心机以9000rpm的转速离心5min，去掉上清液，并用去离子水不断清洗直至上清液pH为中性得到如图1所示的表面酸化的多孔纳米碳纤维，该纤维表面含有羧基和羟基；
(2)将表面酸化的多孔纳米碳纤维分散在浓度为2mg/mL的壳聚糖溶液中，壳聚糖的分子量为190kDa，脱乙酰度为75％，表面酸化的多孔纳米碳纤维与壳聚糖的质量比为1:1，在室温下持续搅拌2h后，分散液以9000rpm转速离心10min 得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的壳聚糖得到洗涤后的沉淀；
(3)将洗涤后的沉淀投入与壳聚糖溶液等浓度且等体积的海藻酸钠溶液中，海藻酸钠的分子量为32kDa，在室温下持续搅拌2h后，分散液以9000rpm转速离心10min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的海藻酸钠，得到如图2所示的层层自组装表面修饰的多孔纳米碳纤维；
(4)将多孔纳米碳纤维分散于生理盐水中，制成0.5mg/mL的多孔纳米碳纤维的分散液，将药物溶于去离子水，制成0.5mg/mL的阿霉素水溶液，将两溶液等体积混合后经过以50KHz的功率超声处理30min充分分散后，在室温且避光条件下放置6h后离心清洗，最后在-50℃下冷冻干燥10h得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂。
本方法制得的多孔纳米碳纤维，为三层结构，由内向外依次为表面酸化的纳米碳纤维、壳聚糖和海藻酸钠，该多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为960nm；该多孔纳米碳纤维分散性好，常温常压下，该多孔纳米碳纤维在质量浓度为10mM 的磷酸缓冲溶液静置24h不发生明显的沉降现象，其沉降效果与仅经酸化处理得到的多孔纳米碳纤维在同样条件下静置1h的效果相当，其相较仅经酸化处理得到的多孔纳米碳纤维分散性提高明显，相同条件下仅经酸化处理得到的多孔纳米碳纤维在质量浓度为10mM的磷酸缓冲溶液中静置3h后即发生明显分层现象；该多孔纳米碳纤维的光热转换性能优良，如图3所示，当多孔纳米碳纤维的分散液的浓度为400μg/mg时，在波长为808nm及功率为1W的近红外激光下照射 5min后分散液的温度从室温升高至56.7℃，该多孔纳米碳纤维的分散液溶剂为磷酸缓冲溶液，其在不同功率的808nm红外激光照射下的升温曲线如图4所示；该多孔纳米碳纤维的的生物相容性良好，如图7所示，当多孔纳米碳纤维在细胞培养基溶液中浓度为50μg/mg时，细胞存活率为84％，其血液相容性如图5所示。
最终制得的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物负载量为334μg/mg，由图6可以看出该光热试剂的药物释放具有一定的pH敏感性和温度响应性，在波长为808nm的近红外激光照射条件下pH为5.0的缓释体系在0～18天内的药物累计释放量相对于pH为5.0的缓释体系提高2.4％～13.6％，相对于波长为808nm 的近红外激光照射条件下的缓释体系提高7.7％～40.3％；将该多孔纳米碳纤维基载药光热试剂分散在细胞培养基中且其浓度为25μg/mL时，在波长为808nm的近红外光照射下的协同治疗对肿瘤细胞的抑制效果为80.1％，如图7所示，可以看出多孔纳米碳纤维基载药光热试剂表现出对肿瘤细胞的化学—光热联合治疗效果，极大的提升了对肿瘤细胞的杀死率；多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤细胞共培养后的细胞形态表征如图8所示，光照区域(弧线)内的细胞均被杀死而脱落，细胞核内富集所释放的阿霉素，且细胞质表现为萎缩状。
实施例2
一种多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的制备方法，其具体步骤如下：
(1)将多孔纳米碳纤维以5mg/mL的浓度分散在60℃的浓硫酸/浓硝酸中 5h，其中浓硫酸与浓硝酸的体积比为4:1，冷却到室温后投入去离子水中并不断搅拌，使用高速离心机以8000rpm的转速离心10min，去掉上清液，并用去离子水不断清洗直至上清液pH为中性得到表面酸化的多孔纳米碳纤维；
(2)将表面酸化的多孔纳米碳纤维分散在浓度为5mg/mL的壳聚糖溶液中，壳聚糖的分子量为370kDa，脱乙酰度为95％，表面酸化的纳米碳纤维与壳聚糖的质量比为1:10，在室温下持续搅拌1h后，分散液以10000rpm转速离心5min 得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的壳聚糖得到洗涤后的沉淀；
(3)将洗涤后的沉淀投入与壳聚糖溶液等浓度且等体积的海藻酸钠溶液中，海藻酸钠的分子量为250kDa，在室温下持续搅拌1h后，分散液以10000rpm转速离心5min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的海藻酸钠，得到层层自组装表面修饰的多孔纳米碳纤维；
(4)将多孔纳米碳纤维分散于乙醇溶液，制成0.25mg/mL的多孔纳米碳纤维的分散液，将药物溶于乙醇，制成0.25mg/mL的紫杉醇乙醇溶液，将两溶液等体积混合后经过以50KHz的功率超声处理25min充分分散后，在室温且避光条件下放置24h后离心清洗，最后在-48℃下冷冻干燥10h得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂。
本方法制得的多孔纳米碳纤维为三层结构，由内向外依次为表面酸化的纳米碳纤维、壳聚糖和海藻酸钠，该多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为965nm，该多孔纳米碳纤维分散性好，常温常压下，该多孔纳米碳纤维在0.05mM的牛血清蛋白溶液静置12h不发生明显的沉降现象；该多孔纳米碳纤维的光热转换性能优良，当多孔纳米碳纤维的分散液的浓度为25μg/mg时，在波长为808nm、功率为1W的近红外激光下照射5min后分散液的温度从室温升高至33.7℃，多孔纳米碳纤维的分散液溶剂为磷酸缓冲溶液；当多孔纳米碳纤维在细胞培养基溶液中浓度为3.125μg/mg时，细胞存活率为98.1％。
最终制得的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物负载量为286μg/mg，在波长为808nm的近红外激光照射条件下pH为5.0的缓释体系在0～18天内的药物累计释放量相对于pH为5.0的缓释体系提高3.8％～17.9％，相对于波长为 808nm的近红外激光照射条件下的缓释体系提高7.1％～36.4％；将该多孔纳米碳纤维基载药光热试剂分散在细胞培养基中且其浓度为25μg/mL时，在波长为 808nm的近红外光照射下的协同治疗对肿瘤细胞的抑制效果为76.3％，可以看出多孔纳米碳纤维基载药光热试剂表现出对肿瘤细胞的化学—光热联合治疗效果，极大的提升了对肿瘤细胞的杀死率；多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤细胞共培养后，近红外光光照区域内的细胞均被杀死而脱落，细胞质表现为萎缩状。
实施例3
一种多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的制备方法，其具体步骤如下：
(1)将纳米碳纤维以2.5mg/mL的浓度分散在80℃的浓硫酸/浓硝酸中3h，其中浓硫酸与浓硝酸的体积比为2:1，冷却到室温后投入去离子水中并不断搅拌，使用高速离心机以10000rpm的转速离心7.5min，去掉上清液，并用去离子水不断清洗直至上清液pH为中性得到表面酸化的多孔纳米碳纤维；
(2)将表面酸化的多孔纳米碳纤维分散在浓度为1mg/mL的壳聚糖溶液中，壳聚糖的分子量为280kDa，脱乙酰度为85％，表面酸化的多孔纳米碳纤维与壳聚糖的质量比为1:5，在室温下持续搅拌1.5h后，分散液以8000rpm转速离心 7.5min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的壳聚糖得到洗涤后的沉淀；
(3)将洗涤后的沉淀投入与壳聚糖溶液等浓度且等体积的海藻酸钠溶液中，海藻酸钠的分子量为141kDa，在室温下持续搅拌1.5h后，分散液以8000rpm转速离心7.5min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的海藻酸钠，得到层层自组装表面修饰的多孔纳米碳纤维；
(4)将多孔纳米碳纤维分散于磷酸缓冲溶液，制成1mg/mL的多孔纳米碳纤维的分散液，将药物溶于水，制成1mg/mL的顺铂水溶液，将两溶液等体积混合后经过以55KHz的功率超声处理28min充分分散后，在室温且避光条件下放置15h后离心清洗，最后在-50℃下冷冻干燥11h得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂。
本方法制得的多孔纳米碳纤维为三层结构，由内向外依次为表面酸化的纳米碳纤维、壳聚糖和海藻酸钠，该多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为1100nm，该多孔纳米碳纤维分散性好，常温常压下，该多孔纳米碳纤维在0.1mM牛血清蛋白溶液静置18h不发生明显的沉降现象；该多孔纳米碳纤维的光热转换性能优良，当多孔纳米碳纤维的分散液的浓度为200μg/mg时，在波长为808nm、功率为1W的近红外激光下照射5min后分散液的温度从室温升高至50.4℃，多孔纳米碳纤维的分散液溶剂为生理盐水；该多孔纳米碳纤维的的生物相容性良好，当多孔纳米碳纤维在细胞培养基溶液中浓度为25μg/mg时，细胞存活率为91.7％。
最终制得的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物负载量为308μg/mg，在波长为808nm的近红外激光照射条件下pH为5.0的缓释体系在0～18天内的药物累计释放量相对于pH为5.0的缓释体系提高5.5％～18.4％，相对于波长为 808nm的近红外激光照射条件下的缓释体系提高8.6％～47.1％；将该多孔纳米碳纤维基载药光热试剂分散在细胞培养基中且其浓度为12.5μg/mL时，在波长为 808nm的近红外光照射下的协同治疗对肿瘤细胞的抑制效果为69.4％，可以看出多孔纳米碳纤维基载药光热试剂表现出对肿瘤细胞的化学—光热联合治疗效果，极大的提升了对肿瘤细胞的杀死率；多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤细胞共培养后，近红外光光照区域内的细胞均被杀死而脱落，细胞质表现为萎缩状。
实施例4
一种多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的制备方法，其具体步骤如下：
(1)将多孔纳米碳纤维以0.5mg/mL的浓度分散在68℃的浓硫酸/浓硝酸中 3.5h，其中浓硫酸与浓硝酸的体积比为2.4:1，冷却到室温后投入去离子水中并不断搅拌，使用高速离心机以8800rpm的转速离心6min，去掉上清液，并用去离子水不断清洗直至上清液pH为中性得到表面酸化的多孔纳米碳纤维；
(2)将表面酸化的多孔纳米碳纤维分散在浓度为3mg/mL的壳聚糖溶液中，壳聚糖的分子量为200kDa，脱乙酰度为79％，表面酸化的纳米碳纤维与壳聚糖的质量比为1:3，在室温下持续搅拌1.2h后，分散液以8800rpm转速离心7min 得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的壳聚糖得到洗涤后的沉淀；
(3)将洗涤后的沉淀投入与壳聚糖溶液等浓度且等体积的海藻酸钠溶液中，海藻酸钠的分子量为200kDa，在室温下持续搅拌1.8h后，分散液以9000rpm转速离心8min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀去除多余的海藻酸钠，得到层层自组装表面修饰的多孔纳米碳纤维；
(4)将多孔纳米碳纤维分散于生理盐水溶液，制成0.4mg/mL的多孔纳米碳纤维的分散液，将药物溶于水，制成0.4mg/mL的抗肿瘤药物水溶液，抗肿瘤药物为阿霉素与顺铂质量比1：1的混合物，将两溶液等体积混合后经过以50KHz 的功率超声处理32min充分分散后，在室温且避光条件下放置12h后离心清洗，最后在-44℃下冷冻干燥10h得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂。
本方法制得的多孔纳米碳纤维为三层结构，由内向外依次为表面酸化的纳米碳纤维、壳聚糖和海藻酸钠，该多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为925nm，该多孔纳米碳纤维分散性好，常温常压下，该多孔纳米碳纤维在0.15mM牛血清蛋白溶液静置10h不发生明显的沉降现象；该多孔纳米碳纤维的光热转换性能优良，当多孔纳米碳纤维的分散液的浓度为100μg/mg时，在波长为808nm、功率为1W 的近红外激光下照射5min后分散液的温度从室温升高至43.3℃，多孔纳米碳纤维的分散液溶剂为磷酸缓冲溶液；该多孔纳米碳纤维的的生物相容性良好，当多孔纳米碳纤维在细胞培养基溶液中浓度为6.25μg/mg时，细胞存活率为94.6％。
最终制得的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物负载量为282μg/mg，在波长为808nm的近红外激光照射条件下pH为5.0的缓释体系在0～18天内的药物累计释放量相对于pH为5.0的缓释体系提高6.1％～15.8％，相对于波长为 808nm的近红外激光照射条件下的缓释体系提高8.7％～44.7％；将该多孔纳米碳纤维基载药光热试剂分散在细胞培养基中且其浓度为6.25μg/mL时，在波长为 808nm的近红外光照射下的协同治疗对肿瘤细胞的抑制效果为53.2％，可以看出多孔纳米碳纤维基载药光热试剂表现出对肿瘤细胞的化学—光热联合治疗效果，极大的提升了对肿瘤细胞的杀死率；多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤细胞共培养后，近红外光光照区域内的细胞均被杀死而脱落，细胞质表现为萎缩状。
实施例5
一种多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的制备方法，其具体步骤如下：
(1)将多孔纳米碳纤维以4mg/mL的浓度分散在75℃的浓硫酸/浓硝酸中 4.5h，其中浓硫酸与浓硝酸的体积比为3:1，冷却到室温后投入去离子水中并不断搅拌，使用高速离心机以9300rpm的转速离心5min，去掉上清液，并用去离子水不断清洗直至上清液pH为中性得到表面酸化的多孔纳米碳纤维；
(2)将表面酸化的多孔纳米碳纤维分散在浓度为4mg/mL的壳聚糖溶液中，壳聚糖的分子量为300kDa，脱乙酰度为78％，表面酸化的纳米碳纤维与壳聚糖的质量比为1:6，在室温下持续搅拌1h后，分散液以9200rpm转速离心9min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的壳聚糖得到洗涤后的沉淀；
(3)将洗涤后的沉淀投入与壳聚糖溶液等浓度且等体积的海藻酸钠溶液中，海藻酸钠的分子量为240kDa，在室温下持续搅拌2h后，分散液以9200rpm转速离心9min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的海藻酸钠，得到层层自组装表面修饰的多孔纳米碳纤维；
(4)将多孔纳米碳纤维分散于乙醇，制成0.8mg/mL的多孔纳米碳纤维的分散液，将药物溶于水，制成0.8mg/mL的抗肿瘤药物水溶液，抗肿瘤药物为阿霉素与紫杉醇质量比为1：1的混合物，将两溶液等体积混合后经过以50KHz的功率超声处理28min充分分散后，在室温且避光条件下放置14h后离心清洗，最后在-47℃下冷冻干燥8h得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂。
本方法制得的多孔纳米碳纤维为三层结构，由内向外依次为表面酸化的纳米碳纤维、壳聚糖和海藻酸钠，该多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为1000nm，该多孔纳米碳纤维分散性好，常温常压下，该多孔纳米碳纤维在质量浓度为0.9％的氯化钠水溶液静置14h不发生明显的沉降现象；该多孔纳米碳纤维的光热转换性能优良，当多孔纳米碳纤维的分散液的浓度为50μg/mg时，在波长为808nm、功率为1W的近红外激光下照射5min后分散液的温度从室温升高至43.9℃，多孔纳米碳纤维的分散液溶剂为生理盐水；该多孔纳米碳纤维的的生物相容性良好，当多孔纳米碳纤维在细胞培养基溶液中浓度为6.25μg/mg时，细胞存活率为 94.5％。
最终制得的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物负载量为239μg/mg，在波长为808nm的近红外激光照射条件下pH为5.0的缓释体系在0～18天内的药物累计释放量相对于pH为5.0的缓释体系提高3.3％～13.4％，相对于波长为 808nm的近红外激光照射条件下的缓释体系提高5.2％～35.5％；将该多孔纳米碳纤维基载药光热试剂分散在细胞培养基中且其浓度为25μg/mL时，在波长为 808nm的近红外光照射下的协同治疗对肿瘤细胞的抑制效果为71.3％，可以看出多孔纳米碳纤维基载药光热试剂表现出对肿瘤细胞的化学—光热联合治疗效果，极大的提升了对肿瘤细胞的杀死率；多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤细胞共培养后，近红外光光照区域内的细胞均被杀死而脱落，细胞质表现为萎缩状。
实施例6
一种多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的制备方法，其具体步骤如下：
(1)将纳米碳纤维以2.5mg/mL的浓度分散在72℃的浓硫酸/浓硝酸中4h，其中浓硫酸与浓硝酸的体积比为2.5:1，冷却到室温后投入去离子水中并不断搅拌，使用高速离心机以8500rpm的转速离心6min，去掉上清液，并用去离子水不断清洗直至上清液pH为中性得到表面酸化的纳米碳纤维；
(2)将表面酸化的纳米碳纤维分散在浓度为2.5mg/mL的壳聚糖溶液中，壳聚糖的分子量为198kDa，脱乙酰度为88％，表面酸化的纳米碳纤维与壳聚糖的质量比为1:4，在室温下持续搅拌2h后，分散液以8700rpm转速离心6min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的壳聚糖得到洗涤后的沉淀；
(3)将洗涤后的沉淀投入与壳聚糖溶液等浓度且等体积的海藻酸钠溶液中，海藻酸钠的分子量为232kDa，在室温下持续搅拌2h后，分散液以8700rpm转速离心6min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀以去除多余的海藻酸钠得到洗涤后的沉淀；
(4)将步骤(3)所得沉淀重复进行步骤(2)和步骤(3)各一次，得到层层自组装表面修饰的多孔纳米碳纤维，并将其分散于磷酸缓冲溶液，制成1mg/mL 的多孔纳米碳纤维的分散液，将药物溶于水，制成1mg/mL的阿霉素水溶液，将两溶液等体积混合后经过以55KHz的功率超声处理26min充分分散后，在室温且避光条件下放置20h后离心清洗，最后在-60℃下冷冻干燥2h得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂。
本方法制得的多孔纳米碳纤维为五层结构，由内向外依次为表面酸化的纳米碳纤维、壳聚糖、海藻酸钠、壳聚糖和海藻酸钠，该多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为943nm，该多孔纳米碳纤维分散性好，常温常压下，该多孔纳米碳纤维在质量浓度为5mM的磷酸缓冲溶液静置22h不发生明显的沉降现象，该多孔纳米碳纤维的光热转换性能优良，当多孔纳米碳纤维的分散液的浓度为200μg/mg时，在波长为808nm、功率为1W的近红外激光下照射5min后分散液的温度从室温升高至48.7℃，多孔纳米碳纤维的分散液溶剂为磷酸缓冲溶液；该多孔纳米碳纤维的的生物相容性良好，当多孔纳米碳纤维在细胞培养基溶液中浓度为50μg/mg 时，细胞存活率为76％。
最终制得的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物负载量为313μg/mg，在波长为808nm的近红外激光照射条件下pH为5.0的缓释体系在0～18天内的药物累计释放量相对于pH为5.0的缓释体系提高2.1％～15.5％，相对于波长为808nm的近红外激光照射条件下的缓释体系提高6.1％～37.2％；将该多孔纳米碳纤维基载药光热试剂分散在细胞培养基中且其浓度为25μg/mL时，在波长为 808nm的近红外光照射下的协同治疗对肿瘤细胞的抑制效果为76.2％，可以看出多孔纳米碳纤维基载药光热试剂表现出对肿瘤细胞的化学—光热联合治疗效果，极大的提升了对肿瘤细胞的杀死率；多孔纳米碳纤维基载药光热试剂与肿瘤细胞共培养后，近红外光光照区域内的细胞均被杀死而脱落，细胞质表现为萎缩状。

Claims (10)

1.一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，其特征是：多孔纳米碳纤维包括一表面酸化的纳米碳纤维芯层和一依次由壳聚糖和海藻酸钠层层自组装形成的包层，所述包层为2层以上的结构，所述多孔纳米碳纤维的最大吸收波长为925～1100nm。
2.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，其特征在于，所述表面酸化的纳米碳纤维的长度为0.3～5μm。
3.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，其特征在于，所述表面酸化的纳米碳纤维的表面含有亲水性基团，亲水性基团为羧基和/或羟基；所述壳聚糖的分子量为190kDa～370kDa，脱乙酰度为75％～95％；所述海藻酸钠的分子量为32kDa～250kDa。
4.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，其特征在于，所述多孔纳米碳纤维在无机盐溶液或蛋白质溶液分散稳定，无机盐溶液为质量浓度≤0.9％的氯化钠水溶液或10mM的磷酸缓冲溶液，蛋白质溶液浓度为0.05～0.15mM，蛋白质为牛血清蛋白，所述分散稳定是指常温常压下将多孔纳米碳纤维在无机盐溶液或蛋白质溶液中静置12～24h不发生明显的沉降现象；
所述多孔纳米碳纤维的光热转换性能优良，当多孔纳米碳纤维分散液的浓度为25μg/mg～400μg/mg时，在波长为808nm的近红外激光下照射5min后分散液的温度从室温升高至34.6℃～56.7℃；
所述多孔纳米碳纤维的的生物相容性良好，当多孔纳米碳纤维在细胞培养基溶液中浓度为3.125μg/mg～50μg/mg时，细胞存活率>80％；
所述多孔纳米碳纤维分散液中的溶剂为生理盐水或磷酸缓冲溶液。
5.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，其特征在于，所述多孔纳米碳纤维为三层结构，由内向外依次为表面酸化的纳米碳纤维、壳聚糖和海藻酸钠。
6.根据权利要求1所述的一种用于肿瘤治疗的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂，其特征在于，所述多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物负载量为200～400μg/mg；
所述多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的药物释放具有一定的pH敏感性和温度响应性，在波长为808nm的近红外激光照射条件下pH为5.0的缓释体系在0～18天内的药物累计释放量相对于pH为5.0的缓释体系提高2.4％～13.6％，相对于波长为808nm的近红外激光照射条件下的缓释体系提高7.7％～40.3％；
将所述多孔纳米碳纤维基载药光热试剂分散在细胞培养基中且其浓度为3.125～25μg/mL时，在波长为808nm的近红外光照射下的协同治疗对肿瘤细胞的抑制效果为24.6％～80.1％。
7.如权利要求1～6任一项所述的多孔纳米碳纤维基载药光热试剂的制备方法，其特征是：首先将纳米碳纤维进行表面酸化处理后依次浸入壳聚糖溶液和海藻酸钠溶液进行层层自组装得到多孔纳米碳纤维，然后将多孔纳米碳纤维分散在抗肿瘤药物溶液中，最后经后处理得到多孔纳米碳纤维基载药光热试剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述多孔纳米碳纤维的具体制备步骤如下：
(1)将纳米碳纤维以0.1～5mg/mL的浓度分散在60～80℃的浓硫酸/浓硝酸中3～5h，浓硫酸与浓硝酸的体积比为2～4:1，冷却后投入去离子水中并不断搅拌，使用高速离心机以8000～10000rpm的转速离心5～10min，去掉上清液，并用去离子水不断清洗直至上清液pH为中性得到表面酸化的纳米碳纤维；
(2)将表面酸化的纳米碳纤维分散在浓度为1～5mg/mL的壳聚糖溶液中，表面酸化的纳米碳纤维与壳聚糖的质量比为1:10～1:1，在室温下持续搅拌1～2h后经后处理去除多余的壳聚糖；
(3)将步骤(2)得到的纳米碳纤维分散在与壳聚糖溶液等浓度且等体积的海藻酸钠溶液中，在室温下持续搅拌1～2h后经后处理去除多余的海藻酸钠得到多孔纳米碳纤维；
步骤(2)和(3)中后处理是指将分散后的混合溶液以8000～10000rpm转速离心5～10min得到沉淀，然后用去离子水洗涤沉淀。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述将多孔纳米碳纤维分散在抗肿瘤药物溶液中具体为：分别配制浓度相同都为0.25～1mg/mL的药物溶液和多孔纳米碳纤维的分散液，多孔纳米碳纤维的分散液中的溶剂为生理盐水、磷酸缓冲溶液或乙醇，药物溶液中溶剂为水或乙醇，将二者等体积混合后经过超声处理充分分散后，在室温且避光条件下放置6～24h后离心清洗；所述后处理为冷冻干燥。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇和顺铂中的一种以上。
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