CN106606778B - 含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子及其制备方法 - Google Patents

含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于磁性复合材料和医药技术领域，具体为一种含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子及其制备方法。本发明的核壳式磁性复合粒子，其核层为磁性四氧化三铁纳米粒子团簇，壳层为交联的含磷酸胆碱的聚合物网络。制备方法包括：制备柠檬酸钠稳定的磁簇，然后通过回流沉淀聚合的方法在其表面包覆含磷酸胆碱聚合物的壳层，得到单分散性的核壳式磁性复合粒子；该类粒子用于后续Ce6、5‑氨基酮戊酸(5‑ALA)等光敏剂及紫杉醇、阿霉素、SN38、顺铂等抗肿瘤药物的负载，从而应用于癌症治疗领域。该类核壳结构粒子不仅可以精确的控制壳层的厚度以及交联度，而且具有氧化还原刺激响应性，良好的生物相容性和体内可降解性，是一种较为理想的用于生物体内的载体材料。

Description

含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子及其制备方法
技术领域
本发明属于磁性复合材料和医药技术领域，具体涉及一种具有氧化还原响应性的磁性复合粒子及其制备方法和用途。
背景技术
光动力治疗(PDT)是近年来兴起的一种有效的肿瘤治疗手段，具有广阔的发展前景。光动力治疗的三要素是光敏剂、氧气和激光光源。首先光敏剂在肿瘤组织富集，然后用特定波长激光照射使肿瘤组织处的光敏剂受到激发，随之激发态的光敏剂把能量传递给周围的氧产生活性氧自由基(ROS)从而产生细胞毒性作用，进而导致细胞的凋亡。
根据大量研究表明，Ce6是一种非常有效的光敏剂，但是由于其疏水性，直接注射后经血液循环到达肿瘤组织的浓度很低，而且对正常细胞也会有一定的毒性。现急需一种合适的载体材料来来增强其在肿瘤组织的富集和降低副反应以及逃逸免疫系统的识别。现阶段已经有很多研究来发展药物传输体系(Drug Delivery Systems, DDS)，这些载体包括纳米水凝胶、各种形态的胶束、纳米粒子、无机有机复合材料等。
近年来，磁性复合粒子受到人们的广泛关注。由于磁性复合粒子同时具有无机磁性物质的磁性以及有机高分子的性质，可以在外界磁场的作用下快速、高效地分离，从而在产物分离纯化、磁共振检测、靶向载药等领域有良好的应用前景。从应用的角度考虑，作为药物传输体系的载体材料，理想的磁性粒子应同时具有合适的粒子尺寸、单分散性好、生物相容性好，长循环性能好低毒性等特性。
目前，通过乳液聚合方法可以制备出不同结构的磁性聚合物复合粒子。但是乳液聚合对于结构控制相对较差，要获得结构较好、磁含量可控的复合粒子。通常需要采用多步步骤进行制备。虽然基于magneto-template和细乳液聚合的制备方法可以不用借助过渡层，直接在磁性纳米粒子表面包覆聚合物壳层(Xia, A.; Hu, J. H.; Wang, C. C.;Jiang, D. L. Small2007, 3, 1811-1817.)，此方法虽然可以无需借助过渡层，但是只能用来制备壳层为疏水壳层的复合粒子，而基于回流沉淀聚合的方法直接在磁性纳米粒子表面包覆PMAA亲水壳层(Ma, W. F.; Xu, S.; Li, J. M.; Guo, J.; Lin, Y.; Wang, C.C.; J Polym Sci Part A: Polym Chem2011, 49, 2725-2733.)，但是也是需要先在磁性纳米粒子用硅烷偶联剂进行修饰才能在外层包覆。因此，开发制备无需过渡层，无需在磁性纳米粒子表面进行修饰，壳层为亲水壳层的复合粒子是十分必要的。
另外，对于运用到生物体内的载体材料，实现它的循环时间长，不易被网状内皮系统清除，肿瘤组织富集能力强也是目前研究的另一大挑战，目前的研究一方面是通过控制粒子的尺寸，另一方面主要是通过修饰PEG等不带电荷的亲水链段的方法达到抵抗蛋白吸附、延长体内循环时间的目的。近年来，磷酸胆碱作为一种类细胞膜结构的物质，是一种非常优异的防蛋白吸附物质，也被广泛用作载体材料的修饰(Shao,Q. and Jiang,S. Y.*,Adv. Mater. 2015, 27, 15–26)目前为止，没有关于其直接作为聚合物壳层用来包覆无机纳米粒子的相关报道。
基于以上信息，本发明设计制备出一种表面磷酸胆碱包覆的具有氧化还原响应性的、单分散性好，循环时间长、防蛋白吸附、能够较好逃逸网状内皮系统的清除，同时可以通过EPR效应在肿瘤部位富集的核壳式磁性复合粒子，该类载体材料将会在癌症治疗领域有极其广阔的应用前景。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提出了一种含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子及其制备方法和用途。
本发明针对背景技术中所存在的问题，提出无需过渡层且无需对磁性纳米粒子进行表面修饰，首先通过溶剂热的方法制备磁性四氧化三铁纳米粒子团簇，然后以磁性四氧化三铁纳米粒子团簇为核，直接用回流沉淀的方法制备以聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱为亲水壳层的核壳式磁性复合粒子。
本发明所要解决的另一技术问题在于将聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱(PMPC)直接作为聚合物壳层包覆无机纳米粒子，达到修饰无机材料的目的。
本发明是通过以下技术方案实现的，首先以六水合三氯化铁、钠盐和柠檬酸盐为原料制备柠檬酸钠稳定的磁性纳米粒子团簇(简称磁簇)；然后通过回流沉淀聚合的方法在磁簇表面包覆一层致密的含磷酸胆碱聚合物的交联网络，得到以磁簇为核、含磷酸胆碱聚合物网络为壳的亲水性磁性聚合物复合粒子。
将得到单分散性的核壳式磁性复合粒子在乙醇中与Ce6、5-ALA等光敏剂混合均匀，从而得到负载有Ce6的磁性复合粒子。该类核壳结构粒子因为有类细胞膜结构的磷酸胆碱作为壳层而呈现出很好的单分散性，极好的防蛋白吸附性和生物相容性，而且可以精确的控制聚合物壳层的厚度以及交联度，是一种较为理想用于生物体内的载体材料，应用于癌症治疗领域。
本发明提出的含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子的制备方法，具体步骤如下：
（1）将六水合三氯化铁、钠盐和柠檬酸盐溶解在乙二醇中，在140-180℃下机械搅拌1-1.5h，然后加入含有聚四氟乙烯内衬的不锈钢高压反应釜中，将反应釜放置在190-230℃的烘箱中8-48h；取出，用自来水使其冷却至室温；用磁分离的方法分离出产物，并用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤再磁分离除去未反应的反应物，得到柠檬酸钠稳定的磁性纳米粒子团簇(简称磁簇)，最后将产物分散在无水乙醇中或烘干成粉末，备用；
（2）将以上得到的磁簇，以及磷酸胆碱单体、交联剂N,N'-双(丙烯酰)胱胺(BACy)、2,2-偶氮二异丁腈以及溶剂乙腈加入单口烧瓶中，超声3-30min，使其混合均匀，然后将烧瓶连接到装有直形冷凝管的加热装置上，在85℃-110℃的温度下进行聚合反应，反应30min-4h，反应结束后磁分离得到产物，并用无水乙醇和蒸馏水进行洗涤，得到以磁簇为核、含磷酸胆碱聚合物网络为壳的亲水性磁性聚合物复合粒子，最后将其分散在无水乙醇/蒸馏水中或冻干，备用。
本发明中，所述的钠盐为醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
本发明中，所述的柠檬酸盐为柠檬酸和柠檬酸钠中的一种；也可以是聚丙烯酸，聚丙烯酸钠，聚谷氨酸及琼脂糖等亲水性高分子中的一种。
本发明中，所述的磷酸胆碱单体为2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱。
本发明中，聚合反应的体系(即磁簇、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱以及N,N'-双(丙烯酰)胱胺(BACy)的浓度之和)的浓度为0.001 wt %到5 wt %之间，得到的聚合物壳层厚度为5nm-500nm。
本发明中，所述的交联剂N,N'-双(丙烯酰)胱胺(BACy)的用量与2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱和N,N'-双(丙烯酰)胱胺(BACy)用量总和的摩尔比为1:100-10:1，制备得到的粒子壳层交联度为0.5%-- 100%。
本发明制备的含磷酸胆碱聚合物包覆的磁性复合粒子，具有氧化还原刺激响应性，良好的生物相容性和体内可降解性。其核可在酸性条件下降解，壳层可在二硫苏糖醇(DTT)或者还原型谷胱甘肽(GSH)的条件下降解，是一种较为理想的用于生物体内的载体材料，用于负载光敏剂或抗肿瘤药物，治疗相关疾病。具体做法为：
将负载物质溶解在乙醇或其混合溶剂中，然后将以上得到的含磷酸胆碱聚合物包覆的磁性复合粒子超声分散于体系中，室温搅拌0.5-48h，磁分离除去未负载的物质，得到负载有负载物质的磁性复合粒子，最后将其分散于蒸馏水中备用。
本发明中，所述的负载物质为光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)、5-氨基酮戊酸(5-ALA)或者抗肿瘤药物紫杉醇、阿霉素、SN38、顺铂中的一种。
本发明中，所述的负载物质（如Ce6等）的用量与负载物质和磁性复合粒子的用量总和的质量比为1:20-1:1，负载物质（如Ce6等）的负载率为1%-30%。
实验表明，将载有Ce6的磁性核壳式磁性粒子肝癌细胞(HepG2)一起培养进行细胞，载有Ce6的磁性核壳式磁性粒子体现出了很好的进细胞能力。通过激光共聚焦显微镜进行观察，发现24 h后通过磁性核壳式磁性粒子负载Ce6的方式使得更多的Ce6进入细胞，表现出的结果为荧光很强，而单独的Ce6则表现出荧光较弱。
本发明制备方法清晰简洁高效，得到的磁性复合粒子载体具有氧化还原响应性，可以使得载体在肿瘤组织外低GSH浓度的而在肿瘤细胞内高GSH浓度的环境中快速降解，释放Ce6，进行肿瘤的光动力学治疗，而且由于壳层为磷酸胆碱，使得该磁性复合粒子在血液中保持稳定，长时间循环，并且可以精确的控制壳层厚度从而可以制备出最适合通过EPR效应进入肿瘤组织的尺寸大小而不易被网状内皮系统清除。而粒子的可生物降解性和降解后的小分子量又可以使得药物载体迅速代谢排出体外，进一步减少对人体的副作用。
附图说明
图1为本发明制备的核壳式复合磁性粒子的透射电镜照片和动态光散射曲线。其中，A是透射电镜照片，B是动态光散射曲线。
图2：A是本发明制备的核壳式复合磁性粒子及四氧化三铁磁性纳米团簇的磁滞回归曲线图；B是用TGA表征的本发明制备的核壳式复合磁性粒子壳层在不同时间的降解率。
图3：用激光共聚焦显微镜拍摄的负载Ce6的核壳式磁性复合粒子与HepG2细孵育24h后粒子的进细胞能力照片。其中，(a)-(e)为负载Ce6的磁性复合粒子(Ce6-Fe3O4@PMPC);(f)-(j)为负载Ce6的磁性四氧化三铁纳米团簇(Ce6-Fe3O4); (k)-(o)为Ce6。
具体实施方式
下面将通过实例对于本发明做进一步的详细说明。
实施例1：壳层厚度为150nm左右，以BACy为交联剂，交联度为15%的核壳式Fe3O4@PMPC复合粒子的制备
1、柠檬酸稳定的磁簇的制备
将4.32g六水合三氯化铁(FeCl3•6H2O)，4.8g醋酸钠(NaOAc)，1g柠檬酸钠超声溶解在80ml乙二醇中后，加入到150ml三口烧瓶中，升温至165℃，机械搅拌，保温反应1.5h后，将烧瓶中液体迅速转移至容量为100ml的含有聚四氟乙烯内衬的高压反应釜中，再将反应釜放入200℃的烘箱反应22h后取出，用自来水冷却至室温。磁分离法分离出产物，用无水乙醇与蒸馏水交替洗涤除去未反应的反应物，最后将产物冻干备用；
2、Fe3O4@PMPC复合粒子的制备
将12.5mg磁簇和40ml乙腈一并加入至100ml单口烧瓶中分散，再加入125mg2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、19.4mg BACy、1.738mg 2,2-偶氮二异丁腈，使其溶解在反应体系中。然后将烧瓶连接到装有直形冷凝管的加热装置上，95℃回流2h。反应结束后磁分离得到产物，并用无水乙醇进行洗涤。
实施例2：壳层厚度为100nm左右，以BACy为交联剂，交联度为8%的核壳式Fe3O4@PMPC复合粒子的制备1、柠檬酸稳定的磁簇的制备同实施例1-1中所述；
2、Fe3O4@PMPC复合粒子的制备同实施例1-2中所述。所不同的是交联剂BACy的用量是8.8mg。
实施例3：壳层厚度为50nm左右，以BACy为交联剂，交联度为8%的核壳式Fe3O4@PMPC粒子的制备
1、柠檬酸稳定的磁簇的制备同实施例1-1中所述；
2、Fe3O4@PMPC复合粒子的制备同实施例1-2中所述。所不同的是2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、BACy、2,2-偶氮二异丁腈的用量分别是50mg、3.5mg、0.7mg。
实施例4：
取实施例中制得的Fe3O4@PMPC粒子15mg，加入3.75mg的Ce6，用无水乙醇配成10 mL的溶液，常温下搅拌24h，产物用磁分离除去未负载进去的Ce6，将负载有Ce6的载体分散于蒸馏水中备用，载药率的重量比为10%－20%。

Claims (7)

1.一种含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子的制备方法，其特征在于，具体步骤为：首先，以六水合三氯化铁、钠盐和柠檬酸或柠檬酸盐为原料制备磁性纳米粒子团簇，简称磁簇；然后通过回流沉淀聚合的方法在磁簇表面包覆一层致密的含磷酸胆碱聚合物的交联网络，得到以磁簇为核、含磷酸胆碱聚合物网络为壳的亲水性磁性聚合物复合粒子；
具体操作流程如下：
（1）将六水合三氯化铁、钠盐和柠檬酸或柠檬酸盐溶解在乙二醇中，在140-180℃下机械搅拌1-1.5h，然后加入含有聚四氟乙烯内衬的不锈钢高压反应釜中，将反应釜放置在190-230℃的烘箱中8-48h；取出，用自来水使其冷却至室温；用磁分离的方法分离出产物，并用无水乙醇和蒸馏水反复洗涤再磁分离除去未反应的反应物，得到磁性纳米粒子团簇，简称磁簇，最后将产物分散在无水乙醇中或烘干成粉末，备用；
所述的钠盐为醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种；
（2）将以上得到的磁簇，以及2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱、交联剂N,N'-双(丙烯酰)胱胺(BACy)、2,2-偶氮二异丁腈以及溶剂乙腈加入单口烧瓶中，超声3-30min，使其混合均匀，然后将烧瓶连接到装有直形冷凝管的加热装置上，在85℃-110℃的温度下进行聚合反应，反应30min-4h，反应结束后磁分离得到产物，并用无水乙醇和蒸馏水进行洗涤，得到以磁簇为核、含磷酸胆碱聚合物网络为壳的亲水性磁性聚合物复合粒子。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的柠檬酸盐为柠檬酸钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，聚合反应体系的浓度为0.001 wt %到5 wt %之间，得到的聚合物壳层厚度为5nm-500nm；这里所述反应体系的浓度为磁簇、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱以及N,N'-双(丙烯酰)胱胺(BACy)的浓度之和。
4.一种由权利要求1-3之一所述制备方法得到的含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子，具有氧化还原刺激响应性，良好的生物相容性和体内可降解性。
5.如权利要求4所述的含磷酸胆碱聚合物包覆的核壳式磁性复合粒子作为用于生物体内的载体材料的用途，用于负载光敏剂或抗肿瘤药物，具体做法为：
将负载物质溶解在乙醇或其混合溶剂中，然后将以上得到的含磷酸胆碱聚合物包覆的磁性复合粒子超声分散于体系中，室温搅拌0.5-48h，磁分离除去未负载的物质，得到负载有负载物质的磁性复合粒子，最后将其分散于蒸馏水中备用。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述负载物质为光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)、5-氨基酮戊酸(5-ALA)或者抗肿瘤药物紫杉醇、阿霉素、SN38、顺铂中的一种。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的负载物质的用量与负载物质和磁性复合粒子的用量总和的质量比为1:20-1:1，且不包含1:1，负载物质的负载率为1%-30%。
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