CN107998392B - 具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物及其制备方法，所述黑色素/Ce6光动力纳米药物包括作为载体的黑色素纳米颗粒和负载在所述黑色素纳米颗粒上的Ce6分子，其中，黑色素纳米颗粒和Ce6分子的质量比为1:0.01～10。与现有技术相比，本发明合成的增强热吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物，可避免Ce6体内停留时间短、病变部位富集少、皮肤光毒性强等缺点，有望尾静脉注射后，在肿瘤部位富集，对局部肿瘤进行特异性光动力治疗等。

Description

具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及肿瘤光动力治疗领域，尤其是涉及一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物及其制备方法。
背景技术
Ce6(即二氢卟吩e6)是叶绿素提炼、精制和修饰得到的一种性能优良的光敏剂。其具有化学结构明确、光动力反应能力强、暗毒性小和体内代谢快等优诸多点，是研发过程中新一代光动力治癌药物的主要成分。进行光动力治疗时，光敏剂Ce6在特定波长下接收光的照射，吸收光子的能量，发生光化学反应，产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，活性氧可有效氧化细胞中的有机分子，达到杀死细胞的作用。但是Ce6作为带正电的低分子量的光敏分子，直接被摄入人体后，在循环过程中容易被细胞吸收，被截留在身体的各个脏器部位，对皮肤产生光毒性，造成一定损伤，并且难以富集到病灶部位。目前，多使用聚合物、脂质体、多糖和蛋白质等纳米颗粒载体，包载光敏剂并运载到病灶部位富集，达到较好的治疗效果。通常采用的载体仅具有简单的运输药物的功能。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物及其制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明的目的之一在于提出一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物，其包括作为载体的黑色素纳米颗粒和负载在所述黑色素纳米颗粒上的Ce6分子，其中，黑色素纳米颗粒和Ce6分子的质量比为1:0.01～10。Ce6分子主体为一个共轭的卟啉环，该卟啉环的π→π*的跃迁贡献于Ce6在400nm和650nm处的光吸收。
优选的，所述的黑色素纳米颗粒的粒径约为20-300nm。黑色素包载药物得到的纳米级粒径有助于药物颗粒在血液中的循环，并且有利于通过肿瘤部位疏松的血管上皮细胞空隙，有力进入病灶部位。
优选的，所述的黑色素纳米颗粒通过以下方法制成：
(1)：取洗净并晾干的人发置于烧瓶中，加入浓盐酸，加热回流；
(2)：将步骤(1)所得混合物冷却后使用透析膜透析，即得到粗制黑色素颗粒；
(3)：再取步骤(2)所得粗制黑色素颗粒离心处理，取其棕色上清液，冷冻干燥，即得到疏松的黑色素粉末，待用。
更优选的，步骤(1)中人发与浓盐酸的加入量之比为10mg：100mL，其中，浓盐酸为37％浓盐酸。
本发明中的黑色素水溶液的配置过程具体为：将黑色素粉末加入一定量去离子水中，加入0.1M的氢氧化钠水溶液，调节pH值为12，配置成浓度为0.1-2mg/ml的水溶液，使溶液澄清，透析8h，最后去除碱性的氢氧化钠，即完成。
本发明的目的之二在于提出一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，其具体为：取Ce6配成DMSO母液，再滴加到黑色素水溶液中，混合，超滤，即得到5-50％的黑色素/Ce6光动力纳米药物。
优选的，Ce6的DMSO母液的浓度为5-40mg/mL，黑色素水溶液的浓度为0.01-1.5mg/mL；
Ce6的DMSO母液与黑色素水溶液的添加量满足：黑色素/Ce6的质量比为1:0.01～40。Ce6的含量过低，则光动力效果不明显；Ce6的含量过高，则难以负载到黑色素上，此外，过量负载造成浪费。
优选的，混合时间为0.5-48h；
超滤过程为：将混合液采用10k～30k的超滤管超滤1～5次，超滤转速为2000～8000rpm，每次超滤时间为2～30min。
本发明的目的之三在于提出一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，其具体为：取Ce6配成DMSO母液，再滴加到黑色素水溶液中，混合，透析，即得到Ce6包封率为10-80％的黑色素/Ce6光动力纳米药物。
优选的，Ce6的DMSO母液的浓度为5-40mg/mL，黑色素水溶液的浓度为0.01-1.5mg/mL；
Ce6的DMSO母液与黑色素水溶液的添加量满足：黑色素/Ce6的质量比为1:0.01～40。
优选的，混合的时间为0.5-24h；
透析过程为：在一次水中透析6～48h。
本发明使用的两种制备方法中，先搅拌再超滤的方法中Ce6的负载率较低，先搅拌后透析的方法Ce6的负载率较低，因为黑色素和Ce6之间的作用力主要为氢键作用，因此，第二种方法中较长时间的透析作用可以使得二者的氢键结合率更高。
黑色素纳米颗粒粒径对最后药物性能，以及制备方法中，
本发明的光敏剂Ce6在650nm光照下，吸收光子的能量，发生光化学反应，产生的活性氧可有效氧化细胞中的有机分子，达到杀死细胞的作用。黑色素纳米颗粒在全波段皆有光吸收，作为具有光吸收作用的药物载体，黑色素可吸收光的能量，转化为热量，协同光敏剂的光动力治疗，增强肿瘤治愈效果。在波长为650nm的光的照射下，黑色素/Ce6纳米颗粒的水溶液温度在5分钟之内可从室温上升到60-70℃，而同浓度的Ce6的水溶液只升温到40-50℃，作为对照的PBS组温度全程保持室温温度。优选的包载Ce6光敏剂的制备方法为，将Ce6溶解于DMSO中形成高浓度母液，微量滴加至黑色素纳米颗粒溶液中，一定时间搅拌均匀后，进行多次超滤或是长时间透析反应，得到粒径均匀的20-300nm的颗粒。本发明合成的增强热吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物，可避免Ce6体内停留时间短、病变部位富集少、皮肤光毒性强等缺点，有望尾静脉注射后，在肿瘤部位富集，对局部肿瘤进行特异性光动力治疗。
与现有技术相比，本发明采用的黑色素纳米颗粒载体自身具有全波段光吸收的功能，在作为药物载体的同时，可与包载的Ce6的光动力治疗协同作用于病灶部位，经过局部光照，可对肿瘤部位进行特异性治疗，导致局部的肿瘤细胞的死亡。黑色素/Ce6纳米颗粒可作为抗癌光动力治疗药物。另外，作为低毒性、生物相容性良好的药物载体，黑色素可作为多种功能颗粒的载体。本发明制备得到的黑色素/Ce6纳米颗粒除了自身具有光动力治疗效果外，也具有多种功能化的潜力，例如，添加镓实现核磁检测，添加阿霉素、多西他赛等实现化学治疗，添加靶向多肽、蛋白等实现靶向瞄定，添加RNA实现基因治疗。
附图说明
图1为黑色素纳米颗粒的透射电子显微镜照片。
图2为黑色素纳米颗粒的水合粒径分布图。
图3为黑色素/Ce6纳米颗粒的透射电子显微镜照片。
图4为黑色素/Ce6纳米颗粒的水合粒径分布图。
图5为黑色素/Ce6纳米颗粒的紫外吸收曲线(稀释25倍)，其中，三个样品中黑色素：Ce6的投料质量比分别为1：1，1：0.5和1：0.25。
图6为浓度为黑色素/Ce6纳米颗粒(Ce6浓度为0.5mg/ml)、Ce6(浓度为0.5mg/ml)和PBS(pH值为7.4)在650nm激光照射下的升温曲线。
图7为注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液后0.5h、1h、2h、3h、4h和6h活体成像强度的照片。
图8为尾静脉注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液1.5h后裸鼠的心、肺、肝、脾、肾和肿瘤组织的活体成像照片。
图9为不同方式处理后的相对裸鼠重量与时间的关系曲线。.
图10为不同方式处理后的相对肿瘤体积与时间的关系曲线。
图11为不同方式处理14天后的裸鼠样本照片。
图12为不同方式处理后第14天裸鼠的心、肝、脾、肺和肾的H&E染色组织切片图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
实施案例中所述的实验方法和实验试剂，如无特别说明，均采用该领域内的常规实验技术，实验试剂均为常规试剂。
实施例1
黑色素粉末的制备方法由以下步骤制成：
取洗净并晾干的人发10mg，置于圆底烧瓶中，加入37％浓盐酸100ml，用带有吸收氯化氢的回流装置，在110-112℃加热回流4h，冷却后使用透析膜透析24h，得到粗制的黑色素颗粒。将该黑色素颗粒经12000rpm离心，取其棕色的上清液，该上清液即为30-70nm的黑色素纳米颗粒的水溶液，其透射电子显微镜照片如图1所示，其所测的水合粒径分布图如图2所示。黑色素纳米颗粒的水溶液冷冻干燥24h，得到疏松的黑色素粉末，待用。
实施例2
一种具有增强热吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
将Ce6配制成20mg/ml的DMSO的高浓度母液，按照一定比例(黑色素：Ce6投料质量比分别为1：1，1：0.6和1：0.2)滴加到黑色素水溶液(0.5mg/ml)中，混合6h，然后使用10k的超滤管超滤2次，超滤转速为5000rpm，超滤时间为10min，得到的黑色素/Ce6纳米颗粒。
实施例2-1
与实施例2有所不同的是，Ce6的DMSO的高浓度母液的浓度为5mg/ml，黑色素水溶液的浓度为0.01mg/ml。
实施例2-2
与实施例2有所不同的是，Ce6的DMSO的高浓度母液的浓度为40mg/ml，黑色素水溶液的浓度为1.5mg/ml。
实施例2-3
与实施例2有所不同的是，黑色素：Ce6的投料质量比为1:0.01。
实施例2-4
与实施例2有所不同的是，黑色素：Ce6的投料质量比为1:40。
实施例3
一种具有增强热吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，包括以下步骤：
将Ce6配制成20mg/ml的DMSO的高浓度母液，按照一定比例(黑色素：Ce6投料质量比分别为1：1，1：0.5和1：0.25)滴加到黑色素水溶液(0.5mg/ml)中，混合8h，然后在一次水中透析24h，得到三个含不同Ce6浓度的样品。三个样品的紫外吸收曲线如图5所示，根据标准曲线，使用405nm处的吸光度计算Ce6的包封率，分别为40％，51.4％和40％。黑色素：Ce6投料质量比为1：1的样品，最终所得的黑色素/Ce6纳米颗粒的透射电子显微镜照片如图3所示，其所测的水合粒径分布图如图4所示。
实施例3-1
与实施例3有所不同的是，Ce6的DMSO的高浓度母液的浓度为5mg/ml，黑色素水溶液的浓度为0.01mg/ml。
实施例3-2
与实施例3有所不同的是，Ce6的DMSO的高浓度母液的浓度为40mg/ml，黑色素水溶液的浓度为1.5mg/ml。
实施例3-3
与实施例3有所不同的是，黑色素：Ce6的投料质量比为1:0.01。
实施例3-4
与实施例2有所不同的是，黑色素：Ce6的投料质量比为1:40。
实施例4
将Ce6配制成20mg/ml的DMSO的高浓度母液，按照一定比例(黑色素：Ce6投料质量比为1：1)滴加到黑色素水溶液(0.5mg/ml)中，混合3h，然后在一次水中透析24h，得到黑色素/Ce6纳米颗粒，其Ce6的包封率为50％。在波长为650nm的光的照射下，该黑色素/Ce6纳米颗粒的水溶液温度在5分钟之内可从室温上升到61.4℃，而同浓度的Ce6的水溶液Ce6(浓度为0.5mg/ml)只升温到43.4℃，作为对照的PBS(pH值为7.4)组温度全程保持室温温度(升温曲线如图6所示)。从图中可以明显的看出，黑色素可以增强Ce6对光的吸收，从而有利于肿瘤的光动力治疗。
上述所得黑色素/Ce6纳米颗粒和对照的纯Ce6在体内的分布比较可通过裸鼠的活体成像来实现，具体步骤如下：5-6周的裸鼠接种2*106Hela细胞，当肿瘤长大至100-150mm3时，通过尾静脉分别注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液(Ce6的剂量为5mg/kg)至裸鼠体内，在注射后0.5h、1h、2h、3h、4h和6h，使用活体成像仪成像，比较不同时间点肿瘤处成像强度的变化。图7为注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液后0.5h、1h、2h、3h、4h和6h活体成像强度的照片，从照片中可看出，不同时间点处Ce6的成像强度弱于黑色素/Ce6，黑色素/Ce6在1-2h成像强度最大，有利于进行光动力治疗。取尾静脉注射PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液1.5h后的裸鼠，解剖，取心、肺、肝、脾、肾和肿瘤组织进行活体成像，对比不同药物对裸鼠的主要脏器的影响和肿瘤的成像强度，成像后照片如图8所示。从图中可看出，Ce6在心、肝和脾的成像强度高于黑色素/Ce6，在肺和肾的成像强度低于黑色素/Ce6。从图中也可以看出，黑色素/Ce6在肿瘤处的成像强度高于Ce6，黑色素/Ce6更有利于肿瘤的光动力治疗。
体内光动力治疗效果采用接种了Hela肿瘤模型的裸鼠来进行，具体步骤如下：5-6周的裸鼠接种直径约1mm3的Hela肿瘤组织于裸鼠的右后臀部上方，在肿瘤组织长至100-150mm3时，将裸鼠随机分布成四组：PBS、黑色素/Ce6非光照组、黑色素/Ce6光照组和Ce6光照组。将PBS、Ce6和黑色素/Ce6溶液(Ce6的剂量为5mg/kg)分别经尾静脉注射至裸鼠体内，在注射后1.5h，使用650nm激光照射光照组裸鼠肿瘤部位30min进行一次性光动力治疗，光照过程中测量总流部位经光照的温度。此后每隔一天称量裸鼠的体重和测量肿瘤的尺寸，并通过以下公式计算肿瘤体积：
肿瘤体积＝肿瘤长度*肿瘤宽度的平方/2
将裸鼠相对重量以及肿瘤相对体积随时间推移的变化绘制成图表，观察不同组裸鼠的变化和肿瘤的治疗效果。第14天，不同方式处理的裸鼠作为样本拍照，然后处死，解剖得到心、肝、脾、肾和肺，用4％的多聚甲醛固定后，石蜡包埋，切片，苏木精-伊红染色(hematoxylin-eosin staining，简称H&E染色)，在荧光显微镜下观察染色片上器官的组织结构。
光动力治疗时，测量肿瘤部位的升温，发现黑色素/Ce6组的温度约为42.2℃，而Ce6组的温度为41.5℃，黑色素/Ce6组肿瘤的升温略高于Ce6组。图9为不同方式处理后的裸鼠相对重量与时间的关系曲线，可以看出，四个对照组裸鼠相对质量变化不大。图10为不同方式处理后的相对肿瘤体积与时间的关系曲线，可以看出，黑色素/Ce6光照组在光照后两天肿瘤消失，治愈效果远远高于其他组，而同样处理的Ce6光照组只有一定的肿瘤抑制效果。图11展示了不同方式处理14天后的裸鼠样本。图12为不同方式处理后第14天裸鼠的心、肝、脾、肺和肾的H&E染色切片图，观察图中不同分组不同器官的组织分布，发现不同的处理方式，对内脏的损害微乎其微。裸鼠体内光动力试验说明，黑色素不仅作为载体将光敏剂Ce6更高效运送到肿瘤部位，黑色素还具有吸收光能的作用，吸收的能量有助于提高光动力治疗效果。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物，其特征在于，包括作为载体的黑色素纳米颗粒和负载在所述黑色素纳米颗粒上的Ce6分子，其中，黑色素纳米颗粒和Ce6分子的质量比为1:0.01～10；
所述的黑色素纳米颗粒的粒径为20-300nm。
2.根据权利要求1所述的一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物，其特征在于，所述的黑色素纳米颗粒通过以下方法制成：
(1)：取洗净并晾干的人发置于烧瓶中，加入浓盐酸，加热回流；
(2)：将步骤(1)所得混合物冷却后使用透析膜透析，即得到粗制黑色素颗粒；
(3)：再取步骤(2)所得粗制黑色素颗粒离心处理，取其棕色上清液，冷冻干燥，即得到疏松的黑色素粉末，待用。
3.根据权利要求2所述的一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物，其特征在于，步骤(1)中人发与浓盐酸的加入量之比为10mg：100mL，其中，浓盐酸为37％浓盐酸。
4.如权利要求1所述的一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，其特征在于，具体为：取Ce6配成DMSO母液，再滴加到黑色素水溶液中，混合，超滤，即得到5-50％的黑色素/Ce6光动力纳米药物。
5.根据权利要求4所述的一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，其特征在于，Ce6的DMSO母液的浓度为5-40mg/mL，黑色素水溶液的浓度为0.01-1.5mg/mL；
Ce6的DMSO母液与黑色素水溶液的添加量满足：黑色素/Ce6的质量比为1:0.01～40。
6.根据权利要求4所述的一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，其特征在于，混合时间为0.5-48h；
超滤过程为：将混合液采用10k～30k的超滤管超滤1～5次，超滤转速为2000～8000rpm，每次超滤时间为2～30min。
7.如权利要求1所述的一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，其特征在于，具体为：取Ce6配成DMSO母液，再滴加到黑色素水溶液中，混合，透析，即得到Ce6包封率为10-80％的黑色素/Ce6光动力纳米药物。
8.根据权利要求7所述的一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，其特征在于，Ce6的DMSO母液的浓度为5-40mg/mL，黑色素水溶液的浓度为0.01-1.5mg/mL；
Ce6的DMSO母液与黑色素水溶液的添加量满足：黑色素/Ce6的质量比为1:0.01～40。
9.根据权利要求7所述的一种具有增强光吸收的黑色素/Ce6光动力纳米药物的制备方法，其特征在于，混合的时间为0.5-24h；
透析过程为：在一次水中透析6～48h。
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