CN104628965A - 一种聚膦腈水凝胶制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种聚膦腈水凝胶制备方法，属于药物载体制备领域。提供一种能在酸性条件下溶胀，可作为葡萄糖氧化酶和胰岛素共包埋的载体，控制释放胰岛素的聚膦腈水凝胶制备方法。所述方法以N,N二甲基乙二胺为阳离子型取代基，烯丙胺为共取代基，通过聚二氯磷腈的制备、N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈，水凝胶的制备三步骤制备了同时带有pH响应性侧基和不饱和双键侧基的聚膦腈。采用该方法制备的水凝胶，可在酸性条件下溶胀，作为葡萄糖氧化酶和胰岛素共包埋的载体，实现胰岛素的控制释放，且具有良好的生物降解性和相容性。
Description
技术领域
本发明属于药物载体制备领域。
背景技术
对于长效药物控释制剂，通常希望能将血药浓度稳定地保持在治疗浓度和中毒浓度之间，理想状态是要求药物能按零级动力学从制剂中线性释放．但对于胰岛素的给药，则更需要其能在适当的时间(如进食后)给予准确的剂量以保证正常的血糖浓度。因此，能够根据实际需要自动作出反应的智能型药物控释体系是目前高分子药物载体研究的热点。胰岛素的葡萄糖响应释放，可以通过将葡萄糖酶和胰岛素共包埋在pH响应性高分子水凝胶中实现，具体原理是利用葡萄糖酶将葡萄糖氧化成葡萄糖酸，pH的下降使凝胶吸水膨胀，从而释放出所包埋的胰岛素。依据这种设计思想，采用聚阳离子，主要是甲基丙烯酸(N,N-二乙基氨乙酯和甲基丙烯酸羟乙(丙)酯的共聚物，可以制备水凝胶膜进行胰岛素的控制释放。如果采用丙烯酸共聚物聚阴离子，则通常将葡萄糖氧化酶固定在多孔水凝胶膜中，制成仓贮式胰岛素释放体系，该水凝胶在pH=7时溶胀，葡萄糖氧化酶将葡萄糖氧化成葡萄糖酸，pH下降导致凝胶塌陷，孔径变大，从而促使胰岛素从孔中扩散释放。但这些聚合物都是不可降解的，以植入体内的方式进行胰岛素的释放，需在药物释放完毕后二次手术取出。
聚膦腈是氮、磷原子以交替的单键和双键构成主链，有机基团作为侧基的高分子，改变侧基的种类和比例，可使其具有良好的生物降解性和生物相容性。作为一类药物控释材料具有明显的优越性，已引起人们的兴趣。虽然聚膦腈微球已用于胰岛素的控制释放，但尚未见用聚膦腈水凝胶实现胰岛素的葡萄糖响应释放的研究报道。现有技术下，技术人员曾合成了能在碱性条件下发生响应的侧链带有羧基基团的聚膦腈，利用二价阳离子交联形成了水凝胶，研究了对大分子药物的控制释放和电化学响应性，但在酸性条件下发生响应的聚膦腈水凝胶未见报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种能在酸性条件下溶胀，可作为葡萄糖氧化酶和胰岛素共包埋的载体，控制释放胰岛素的聚膦腈水凝胶制备方法。
本发明通过以下技术方案予以实现：一种聚膦腈水凝胶制备方法，包括聚二氯磷腈的制备、N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈，水凝胶的制备三步骤；
所述聚二氯磷腈的制备步骤为，将六氯环三磷腈真空封管后于260℃熔融开环聚合48h后取出，依次经热石油醚洗涤，苯溶解，砂芯漏斗过滤，正庚烷沉淀，获得聚二磷腈，经真空干燥至恒重；
所述N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈的制备步骤为，将聚二氯磷腈(PNCl2，0.014mol)溶于100mL干燥四氢呋喃中，置于冰水浴中，于搅拌下向其中缓慢滴加溶有过量DMAEA和吡啶(摩尔比1：1.2)的四氢呋喃溶液(100mL)．室温反应5d后，再加入溶有一定量烯丙胺和吡啶(摩尔比1：1.2)的THF溶液(50mL)，继续在室温反应2d，过滤除去不溶物，减压蒸除四氢呋喃后，粗产物用去离子水溶解，并用NaOH稀溶液调整pH至9后，置于透析袋(截留分子量12000)中，用去离子水透析纯化3d，然后冷冻干燥得淡黄色固体产物；
所述水凝胶的制备步骤为，将一定量制备的产物溶于氯仿，按照侧基中双键的含量，加入等量的甲基丙烯酸羟乙酯单体和质量分数为5％的偶氮二异丁氰，于60℃反应24h，然后用新鲜氯仿萃取12h后，干燥得干态凝胶。
本发明具有如下有益效果：
采用该方法制备的水凝胶，可在酸性条件下溶胀，作为葡萄糖氧化酶和胰岛素共包埋的载体，实现胰岛素的控制释放，且具有良好的生物降解性和相容性。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
具体实施例：本发明所述制备过程包括聚二氯磷腈的制备、N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈，水凝胶的制备三步骤；
所述聚二氯磷腈的制备步骤为，将六氯环三磷腈真空封管后于260℃熔融开环聚合48h后取出，依次经热石油醚洗涤，苯溶解，砂芯漏斗过滤，正庚烷沉淀，获得聚二磷腈，经真空干燥至恒重；
所述N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈的制备步骤为，将聚二氯磷腈(PNCl2，0.014mol)溶于100mL干燥四氢呋喃中，置于冰水浴中，于搅拌下向其中缓慢滴加溶有过量DMAEA和吡啶(摩尔比1：1.2)的四氢呋喃溶液(100mL)．室温反应5d后，再加入溶有一定量烯丙胺和吡啶(摩尔比1：1.2)的THF溶液(50mL)，继续在室温反应2d，过滤除去不溶物，减压蒸除四氢呋喃后，粗产物用去离子水溶解，并用NaOH稀溶液调整pH至9后，置于透析袋(截留分子量12000)中，用去离子水透析纯化3d，然后冷冻干燥得淡黄色固体产物；
所述水凝胶的制备步骤为，将一定量制备的产物溶于氯仿，按照侧基中双键的含量，加入等量的甲基丙烯酸羟乙酯单体和质量分数为5％的偶氮二异丁氰，于60℃反应24h，然后用新鲜氯仿萃取12h后，干燥得干态凝胶。
测其吸水率和溶胀平衡，其平衡吸水率为580%，达到溶胀平衡时间约3h，且呈现pH响应性，随着介质pH质的降低凝胶的吸水率呈上升趋势。
因此采用该方法制备的水凝胶，可在酸性条件下溶胀，具有pH响应性，可以作为葡萄糖氧化酶和胰岛素共包埋的载体，实现胰岛素的控制释放，且具有良好的生物降解性和相容性。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所做的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (1)
1. 一种聚膦腈水凝胶制备方法，其特征在于：包括聚二氯磷腈的制备、N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈，水凝胶的制备三步骤；
所述聚二氯磷腈的制备步骤为，将六氯环三磷腈真空封管后于260℃熔融开环聚合48h后取出，依次经热石油醚洗涤，苯溶解，砂芯漏斗过滤，正庚烷沉淀，获得聚二磷腈，经真空干燥至恒重；
所述N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈的制备步骤为，将聚二氯磷腈(PNCl2，0.014mol)溶于100mL干燥四氢呋喃中，置于冰水浴中，于搅拌下向其中缓慢滴加溶有过量DMAEA和吡啶(摩尔比1：1.2)的四氢呋喃溶液(100mL)．室温反应5d后，再加入溶有一定量烯丙胺和吡啶(摩尔比1：1.2)的THF溶液(50mL)，继续在室温反应2d，过滤除去不溶物，减压蒸除四氢呋喃后，粗产物用去离子水溶解，并用NaOH稀溶液调整pH至9后，置于透析袋(截留分子量12000)中，用去离子水透析纯化3d，然后冷冻干燥得淡黄色固体产物；
所述水凝胶的制备步骤为，将一定量制备的产物溶于氯仿，按照侧基中双键的含量，加入等量的甲基丙烯酸羟乙酯单体和质量分数为5％的偶氮二异丁氰，于60℃反应24h，然后用新鲜氯仿萃取12h后，干燥得干态凝胶。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110643046A (zh) * | 2018-06-07 | 2020-01-03 | 北京化工大学 | 一种提高聚磷腈弹性体分子量和产率的方法 |
| CN113384741A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-09-14 | 浙江大学 | 一种具有主动与被动双重抗菌机理的季铵盐聚膦腈水凝胶伤口敷料及制备方法 |
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2014
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| CN110643046A (zh) * | 2018-06-07 | 2020-01-03 | 北京化工大学 | 一种提高聚磷腈弹性体分子量和产率的方法 |
| CN110643046B (zh) * | 2018-06-07 | 2021-04-02 | 北京化工大学 | 一种提高聚磷腈弹性体分子量和产率的方法 |
| CN113384741A (zh) * | 2021-05-21 | 2021-09-14 | 浙江大学 | 一种具有主动与被动双重抗菌机理的季铵盐聚膦腈水凝胶伤口敷料及制备方法 |
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