CN108478544A - 一种黏膜疾病治疗系统及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种黏膜疾病治疗系统，包括生物黏着剂、生物医用材料、医疗器械，生物黏着剂包括如下组分：组分a：功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子；组分b：功能化的多糖；组分a的活性基团和组分b的活性基团可化学反应形成新的化学键；生物医用材料，根据不同黏膜疾病选择相适应的生物医用材料混在生物黏着剂的组分a中，或者混在生物黏着剂的组分b中，或者部分混在生物黏着剂的组分a、部分混在生物黏着剂的组分b中；使用时借助相应医疗器械，将组分a、组分b中的一种覆盖在待治疗的黏膜上，再将另一组分覆盖其上，生物黏着剂稳固黏着在黏膜上，生物黏着剂封闭、修复黏膜，持续释放生物医用材料至黏附组织中，从而治疗黏膜疾病。

Description

一种黏膜疾病治疗系统及其应用
技术领域
本发明涉及医药学技术领域，具体涉及一种黏膜疾病治疗系统及其应用。
背景技术
黏膜是人体免疫系统的第一道防线，为人体抵挡外界不利物质提供重要屏障。然而，黏膜作为人体重要保护组织却经常受到各种疾病的困扰，且难以治愈、复发性高、治疗周期长、见效慢、效果不明显，主要原因是：
首先，黏膜结构特征是很薄的一层薄膜，异常脆弱，因而当受到硬质异物、尖锐物、病毒、细菌、刺激性药物、刺激性食物、热源、辐射、烟、酒精、精神紧张、睡眠不足、免疫力低下、人体其它部位疾病引起的并发症、外科手术等因素的影响，便容易引发各种黏膜疾病，如黏膜物理性损伤、炎症、溃疡、疱疹、肿胀、疼痛、渗血、痉挛、术后组织粘连、肿瘤等。
其次，人体黏膜包含：呼吸道黏膜有口腔黏膜、鼻腔黏膜、咽喉部黏膜；消化道黏膜有胃黏膜、肠黏膜；腹盆腔黏膜、宫颈黏膜、生殖系统黏膜。这些黏膜共有的特征是：除了腹盆腔黏膜，其它黏膜均直接与外界联通，并且在人的日常生活中不可避免的持续与外界异物相互作用。如鼻腔呼吸空气、口腔进食、咽喉吞咽食物、肠胃蠕动、排尿等。而盆腹腔由于人体活动，其上黏膜亦会经常与脏器或肠胃摩擦接触。这种黏膜经常性地、反复性地、不可避免性地受到外界物质的接触、刺激的特征也是造成黏膜疾病难以治愈、复发性高、治疗周期长、效果不明显、见效慢的重大原因。
再其次，当前黏膜疾病的治疗技术几乎都是全身用药治疗，如冲剂、口服液剂、注射针剂、含片、中药汤剂、丸剂、糖浆剂、胶囊剂等。这种全身给药方式存在诸多不良因素，包括：(1)药物首过效应大、用量大、药物有效使用率低；(2)刺激性大，副作用大，尤其是一些抗生素、干扰素、类固醇类、核苷类、中药煎剂类药物；(3)不能为黏膜表面提供一层温和的保护层使黏膜表面免遭外界物质再度刺激，难以避免复发性、见效慢、效果不明显等问题。
发明内容
本发明目的是提供一种黏膜疾病治疗系统及其应用，以解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案：
一种黏膜疾病治疗系统，包括生物黏着剂、生物医用材料、医疗器械，其中，
生物黏着剂包括如下组分：组分a：功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子，其中，功能化的星状高分子上带一种或多种活性基团，功能化的梳状高分子上带一种或多种活性基团；组分b：功能化的多糖，其中，功能化的多糖上带一种或多种活性基团；组分a的活性基团和组分b的活性基团可化学反应形成新的化学键；
生物医用材料，根据不同黏膜疾病选择相适应的生物医用材料混在生物黏着剂的组分a中，或者混在生物黏着剂的组分b中，或者部分混在生物黏着剂的组分a、部分混在生物黏着剂的组分b中；
使用时借助相应医疗器械，将组分a、组分b中的一种覆盖在待治疗的黏膜上，再将另一组分覆盖其上，生物黏着剂稳固黏着在黏膜上，生物黏着剂封闭、修复黏膜，持续释放生物医用材料至黏附组织中，从而治疗黏膜疾病。
进一步地，所述黏膜包括：口腔黏膜、鼻腔黏膜、咽喉黏膜、胃黏膜、肠黏膜、腹盆腔黏膜、宫颈黏膜、生殖系统黏膜；
所述黏膜疾病包括：全身性的黏膜疾病：辐射引起的黏膜损伤、黏膜烫伤；口腔黏膜相关的疾病：口腔溃疡、口腔白塞氏病、口腔黏膜扁平苔藓、口腔黏膜咬伤、疱疹性口腔炎、口腔念珠菌病、舌病、唇病、牙龈炎；鼻腔黏膜相关的疾病：鼻炎、鼻窦炎；咽喉黏膜相关的疾病：流行性感冒引起的咽喉炎、急性/慢性咽喉炎、扁桃体炎；胃、肠黏膜相关的疾病：胃黏膜损伤、急性单纯性胃炎、急性糜烂性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃的良性肿瘤术后黏膜创伤、息肉术后黏膜创伤；盆腹腔黏膜相关的疾病：腹盆腔黏膜损伤、细菌感染或化学刺激或损伤引起的腹膜炎、继发性腹膜炎、盆腔炎、外科手术后组织粘连；宫颈、生殖系统黏膜相关的疾病：宫颈糜烂、宫颈炎、阴道炎、割皮手术；黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂。
进一步地，所述医用材料包括：透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、泛酸钙、支链淀粉、普鲁兰多糖、表皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、维生素A、维生素B、维生素C、维生素E、黄芪多糖提取物、连翘多糖提取物、板蓝根多糖提取物、金银花多糖提取物、多聚赖氨酸、溶菌酶、薄荷醇、胃蛋白酶、干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、阿昔洛韦、糖皮质激素、盐酸羟甲唑啉、麻黄碱、甲硝唑、克林霉素、青霉素、次枸橼酸铋、苯扎氯铵、银离子、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定中的一种或一种以上；
根据不同黏膜疾病选择相适应的生物医用材料，其中，多聚赖氨酸、苯扎氯铵、银离子、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定与透明质酸钠、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠不同时存在组分a或组分b中。
进一步地，透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基壳聚糖适用于口腔、鼻腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠、宫颈、生殖系统黏膜疾病；
泛酸钙适用于口腔、鼻腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠宫颈、生殖系统黏膜疾病；
支链淀粉、普鲁兰多糖适用于口腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠、生殖系统黏膜疾病；
表皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、维生素A、维生素B、维生素C、维生素E适用于口腔黏膜疾病以及黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂；
黄芪多糖提取物、连翘多糖提取物、板蓝根多糖提取物、金银花多糖提取物、多聚赖氨酸、溶菌酶适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病；
薄荷醇适用于口腔、咽喉黏膜疾病；
胃蛋白酶适用于胃黏膜疾病；
干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、阿昔洛韦、糖皮质激素适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病；
盐酸羟甲唑啉、麻黄碱适用于鼻腔黏膜疾病；
甲硝唑适用于口腔黏膜疾病；
克林霉素适用于腹盆腔、生殖系统黏膜疾病；
青霉素适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病；
次枸橼酸铋适用于胃黏膜疾病；
苯扎氯铵、银离子适用于口腔、阴道、宫颈、阴茎黏膜疾病；
醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定适用于口腔黏膜疾病。
进一步地，所述医疗器械包含：喷瓶、一次性涂抹棒、一次性棉签、引流管、推注器、注射器、压舌片、尿道扩张器、滴液管、扩鼻器、咽喉镜、胃镜、腹腔镜、肠镜中的一种或一种以上。
进一步地，组分a的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
进一步地，组分b的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
进一步地，组分a中功能化的星状高分子包括功能化的支链多糖，或/和其它功能化的星状高分子；或/和功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子、功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子。
进一步地，组分b中功能化的多糖所述多糖包括直链淀粉、支链淀粉、琼脂糖、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、果胶、阿拉伯胶、甲壳素、脂多糖、结冷胶、葡聚糖、壳寡糖、多聚果糖、葡苷聚糖、甘露寡糖、甘露聚糖、真菌多糖、半乳聚糖、葡糖氨基葡聚糖、右旋糖酐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肽聚糖、肝素、硫酸乙酰肝素或普鲁兰多糖中的一种或多种，或/和以上多糖的衍生物中的一种或多种。
上述黏膜疾病治疗系统在全身性的黏膜、口腔黏膜、鼻腔黏膜、咽喉部黏膜、胃黏膜、腹腔黏膜、盆腔黏膜、肠黏膜、宫颈黏膜、阴道黏膜或阴茎黏膜疾病或黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂中的应用。
本发明的有益效果：
1、本发明的黏膜疾病治疗系统为黏膜疾病的治疗提供了一种新的思路，摒弃了传统黏膜疾病治疗技术，将生物医用材料搭载在生物黏着剂中，通过黏着剂的黏着作用，将这些治疗物质固定在靶向位置并缓慢释放，同时这种剂型中的生物黏着剂本身具有封闭作用，在黏膜上形成保护层将黏膜与外界影响因素隔离，保护黏膜免受再次刺激，可有效解决黏膜疾病长期存在的难以治愈、复发性强、治疗周期长、见效慢、效果不明显等问题，具体如下：
首先：本发明的黏膜疾病治疗系统包含的生物黏着剂是功能化大量活性基团的星状高分子或/和梳状高分子与功能化的多糖快速反应形成生物相容的水凝胶。以星状高分子或/和梳状高分子为基的粘合剂，因为是星状或/和梳状结构且有大量的活性反应基团，使得成胶反应快速且和组织发生反应从而实现黏着的效果。
其次：由于生物黏着剂可以稳固黏着在黏膜上，进而封闭黏膜，有效将黏膜隔离保护起来，避免黏膜再度受到外界物质的刺激、干扰，促进黏膜疾病康复。
再其次：生物黏着剂中搭载有医用材料，根据不同的黏膜疾病类型可搭载相应的医用材料，黏着在黏膜上的生物黏着剂可持续释放医用材料至组织中，促进黏膜疾病康复，具有周期长、用量少的特点。值得提出的是本发明黏膜疾病治疗系统中的缓释其明显区别于并优于当前的生物缓释材料技术。当前的生物缓释材料几乎全部都是将治疗药物或其他物质等首先通过化学反应接支在可降解大分子聚合物或交联多糖或温敏型聚合物中，或通过物理方法将治疗物质严实包裹在可降解大分子聚合物或交联多糖或温敏型聚合物中，最终以颗粒或悬浮液或胶囊或丸状等形式保存，由于没有任何的黏附组织作用的能力，只能通过注射、口服等剂型应用，存在背景技术中提到的缺陷。而本发明的缓释作用首先是缓释材料生物黏着剂自身先固定在靶向位置上，再将治疗物质缓慢释放至靶向位置，目标明确、治疗物质释放位点准确、治疗物质利用率高，没有首过效应等优点。
再其次：生物黏着剂是生物相容性和可降解的，黏着剂的成分之一多糖是非免疫源性和可吸收降解的，成分中筛选的星状高分子和/或梳状高分子无毒性或低毒性，如聚乙二醇及其衍生物、聚乙酰胺-胺、多糖等。
再其次：生物黏着剂本身也具有一定修复损伤黏膜的作用。
2、本发明的黏膜疾病治疗系统可为不同类型的黏膜疾病提供不同的治疗方案，涵盖呼吸道黏膜(口腔黏膜、鼻腔黏膜、咽喉部黏膜)疾病；消化道黏膜(胃黏膜、肠黏膜)疾病；腹盆腔黏膜疾病、宫颈黏膜疾病、生殖系统黏膜疾病，适用范围广。
附图说明
图1为功能化的星状高分子和梳状高分子(a为功能化的星状高分子，b为功能化的梳状高分子)。
图2为功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子、功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子(a为功能化的星状高分子键合在功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子，b为功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子)。
图3为实施例3搭载生物医用材料生物黏着剂的力学特性(弹性模量)。
图4为实施例3搭载生物医用材料生物粘合剂的力学特性(损耗模量)。
图5为双组份注射器示意图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。
一种黏膜疾病治疗系统，包括生物黏着剂、生物医用材料、医疗器械。
所述黏膜包括：口腔黏膜、鼻腔黏膜、咽喉黏膜、胃黏膜、肠黏膜、腹盆腔黏膜、宫颈黏膜、生殖系统黏膜；
所述黏膜疾病包括：全身性的黏膜疾病：辐射引起的黏膜损伤、黏膜烫伤；口腔黏膜相关的疾病：口腔溃疡、口腔白塞氏病、口腔黏膜扁平苔藓、口腔黏膜咬伤、疱疹性口腔炎、口腔念珠菌病、舌病、唇病、牙龈炎；鼻腔黏膜相关的疾病：鼻炎、鼻窦炎；咽喉黏膜相关的疾病：流行性感冒引起的咽喉炎、急性/慢性咽喉炎、扁桃体炎；胃、肠黏膜相关的疾病：胃黏膜损伤、急性单纯性胃炎、急性糜烂性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃的良性肿瘤术后黏膜创伤、息肉术后黏膜创伤；盆腹腔黏膜相关的疾病：腹盆腔黏膜损伤、细菌感染或化学刺激或损伤引起的腹膜炎、继发性腹膜炎、盆腔炎、外科手术后组织粘连；宫颈、生殖系统黏膜相关的疾病：宫颈糜烂、宫颈炎、阴道炎、割皮手术；黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂。
生物黏着剂包括如下组分：组分a：功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子，其中，如图1所示，功能化的星状高分子上带一种或多种活性基团，功能化的梳状高分子上带一种或多种活性基团；组分b：功能化的多糖，其中，功能化的多糖上带一种或多种活性基团；组分a的活性基团和组分b的活性基团可化学反应形成新的化学键。组分a中功能化的星状高分子包括功能化的支链多糖，或/和其它功能化的星状高分子；或/和功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子、功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子，如图2所示。组分a的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。组分b中功能化的多糖所述多糖包括直链淀粉、支链淀粉、琼脂糖、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、果胶、阿拉伯胶、甲壳素、脂多糖、结冷胶、葡聚糖、壳寡糖、多聚果糖、葡苷聚糖、甘露寡糖、甘露聚糖、真菌多糖、半乳聚糖、葡糖氨基葡聚糖、右旋糖酐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肽聚糖、肝素、硫酸乙酰肝素或普鲁兰多糖中的一种或多种，或/和以上多糖的衍生物中的一种或多种。组分b的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
所述医用材料包括：透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、泛酸钙、支链淀粉、普鲁兰多糖、表皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、维生素A、维生素B、维生素C、维生素E、黄芪多糖提取物、连翘多糖提取物、板蓝根多糖提取物、金银花多糖提取物、多聚赖氨酸、溶菌酶、薄荷醇、胃蛋白酶、干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、阿昔洛韦、糖皮质激素、盐酸羟甲唑啉、麻黄碱、甲硝唑、克林霉素、青霉素、次枸橼酸铋、苯扎氯铵、银离子、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定中的一种或一种以上。根据不同黏膜疾病选择相适应的生物医用材料混在生物黏着剂的组分a中，或者混在生物黏着剂的组分b中，或者部分混在生物黏着剂的组分a、部分混在生物黏着剂的组分b中。其中，多聚赖氨酸、苯扎氯铵、银离子、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定与透明质酸钠、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠不同时存在组分a或组分b中。
透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基壳聚糖适用于口腔、鼻腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠、宫颈、生殖系统黏膜疾病，其具有保湿、润滑、促进损伤黏膜修复、防黏连作用，其中羧甲基纤维、壳聚糖、羧甲基壳聚糖还具有抗菌作用；
泛酸钙适用于口腔、鼻腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠、宫颈、生殖系统黏膜疾病，其作用为与部分海藻酸钠通过离子作用交联，增强生物黏着剂的弹性；
支链淀粉、普鲁兰多糖适用于口腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠、生殖系统黏膜疾病，辅助增加生物黏着剂弹性抵抗外力作用；
表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)、维生素A、维生素B、维生素C、维生素E适用于口腔黏膜疾病以及黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂，其中的表皮细胞生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)分别具有促进表皮细胞和成纤维细胞生长作用，其中的维生素A、维生素B、维生素C、维生素E具有加速损伤黏膜愈合作用；
黄芪多糖提取物、连翘多糖提取物、板蓝根多糖提取物、金银花多糖提取物、多聚赖氨酸、溶菌酶适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病，起到抗菌、抗病毒作用；
薄荷醇适用于口腔、咽喉黏膜疾病，改善药物的苦涩感；
胃蛋白酶适用于胃黏膜疾病，促进胃消化；
干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、阿昔洛韦、糖皮质激素适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病，具有抗病毒作用；
盐酸羟甲唑啉、麻黄碱适用于鼻腔黏膜疾病，缓解鼻炎、鼻窦炎；
甲硝唑适用于口腔黏膜疾病，治疗口腔厌氧菌感染、牙龈炎、牙周炎；
克林霉素适用于腹盆腔、生殖系统黏膜疾病，治疗厌氧菌引起的腹腔炎、妇科感染；
青霉素适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病，具有抗菌作用；
次枸橼酸铋适用于胃黏膜疾病，保护胃黏膜；
苯扎氯铵、银离子适用于口腔、阴道、宫颈、阴茎黏膜疾病，具有抗菌作用；
醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定适用于口腔黏膜疾病，具有抗菌作用。
所述医疗器械包含：喷瓶、一次性涂抹棒、一次性棉签、引流管、推注器、注射器、压舌片、尿道扩张器、滴液管、扩鼻器、咽喉镜、胃镜、腹腔镜、肠镜中的一种或一种以上。
使用时借助相应医疗器械，将组分a、组分b中的一种覆盖在待治疗的黏膜上，再将另一组分覆盖其上，生物黏着剂稳固黏着在黏膜上，生物黏着剂封闭、修复黏膜，持续释放生物医用材料至黏附组织中，从而治疗黏膜疾病。
上述黏膜疾病治疗系统可应用于全身性的黏膜、口腔黏膜、鼻腔黏膜、咽喉部黏膜、胃黏膜、腹腔黏膜、盆腔黏膜、肠黏膜、宫颈黏膜、阴道黏膜或阴茎黏膜疾病或黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂。
实施例1
黏膜疾病治疗系统在治疗口腔溃疡中的应用
首先，搭载生物医用材料生物黏着剂的制备：
组分a：取2-20质量份透明质酸钠、2-20质量份海藻酸钠、20-50质量份十六氨基聚酰胺-胺星状高分子，溶解于1000质量份的水中；
组分b：取10-50质量份的醛基改性支链淀粉、0.1-10质量份泛酸钙、0.1-20质量份维生素B2、0.1-20质量份维生素C溶于1000质量份水中。
其次，使用方法：将组分a通过滴液管或棉签或喷瓶在溃疡处覆盖薄薄一层，再将组分b通过喷瓶喷洒上，即可在溃疡处原位快速形成生物黏着剂，黏着剂稳固黏着在溃疡处，封闭溃疡处，并释放透明质酸钠、海藻酸钠、维生素B2、维生素C至溃疡处。
十六氨基聚酰胺-胺星状高分子的制备方法如下：步骤1：利用迈克尔加成的原理，60质量份的丙烯酸酯与10～20质量份的乙二胺在-7～-3℃下溶解于100质量份的甲醇中，搅拌混合均匀后在18～25℃充分反应24h，连续旋蒸法除去未反应的化学物质和甲醇，获得中间产物A(四甲酯基聚酰胺)，中间产物A分子末端含有4个甲酯基。步骤2：利用酯交换的原理，将20质量份的中间产物A与80～160质量份的乙二胺在-7～-3℃下混合溶于200质量份的甲醇中，18～25℃反应48h，连续旋蒸法除去未反应的化学物质和甲醇，获得末端带有4个氨基的星状化合物G-4(四氨基聚酰胺-胺)，4代表星状化合物末端带有4个氨基。交叉利用迈克尔加成的原理和酯交换的原理，重复上述步骤1、步骤2，在投入料配比适当调整的基础上，获得末端带16个氨基的星状高分子，G-16。
醛基改性支链淀粉的制备方法如下：5～20质量份的支链淀粉(梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)溶于100质量份的水中，调节pH＝2.0～4.0，加入0.5～10质量份的高碘酸钾，室温反应3～24h，超滤纯化。
实施例2
黏膜疾病治疗系统在治疗口腔损伤黏膜中的应用
本实施例的口腔损伤黏膜主要包含口腔黏膜咬伤、划伤、扎伤、撞伤等，具有渗血、破裂的特点。
首先，搭载生物医用材料生物黏着剂的制备：
组分a：取20-50质量份十六氨基聚酰胺-胺星状高分子、2-20质量份羧甲基壳聚糖、2-20质量份海藻酸钠、0.001-0.1质量份表皮细胞生长因子(EGF)、0.001-0.1质量份成纤维细胞生长因子(bFGF)，溶解于1000质量份的水中；
组分b：取10-50质量份的醛基改性支链淀粉、0.1-10质量份泛酸钙，溶于1000质量份水中。
其次，使用方法：将组分a通过滴液管或棉签或喷瓶在损伤处覆盖薄薄一层，再将组分b通过喷瓶喷洒上，即可在损伤处原位快速形成生物黏着剂，黏着剂稳固黏着在损伤处，封闭损伤处，并释放羧甲基壳聚糖、海藻酸钠、EGF、bFGF至损伤的黏膜。
本实施例十六氨基聚酰胺-胺星状高分子的制备方法同实施例1十六氨基聚酰胺-胺星状高分子的制备方法，醛基改性支链淀粉的制备方法同实施例1醛基改性支链淀粉的制备方法。
实施例3
黏膜疾病治疗系统在治疗咽喉炎中的应用
首先，搭载生物医用材料生物黏着剂的制备：
组分a：取10-100质量份利巴韦林、5-50质量份的巯基化支链淀粉、5-50质量份的巯基化葡聚糖，0.5-5份透明质酸钠，溶解于1000质量份的水中；
组分b：取20-100质量份的乙烯基砜化普鲁兰多糖、0.1-10质量份海藻酸钠，溶解于1000质量份水中。
其次，使用方法：将组分a通过带有细长喷嘴的喷瓶喷至咽喉处，同样再将组分b喷至咽喉处，即可在咽喉部位原位快速形成生物黏着剂，黏着剂稳固黏着在咽喉发炎处，保护咽喉，并释放利巴韦林及其它医用材料。
本实施例形成的搭载生物医用材料生物黏着剂的力学特性如图3和图4所示，具有较强的粘性和弹性。
巯基化支链淀粉的制备方法：10质量份的支链淀粉(MW＝1,0000～30,0000)溶解于120质量份的无水DMSO溶剂中，加入2～10质量份巯基乙酸、5～10质量份二环己基碳二亚胺(DCC)和0.1～1.0质量份4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)催化剂，氮气闭光保护下反应12h，过滤、纯化后得末端带有大量巯基活性基团的支链淀粉。
巯基化葡聚糖的制备方法：25质量份的葡聚糖溶解于120质量份的无水DMSO溶剂中，加入2～10质量份巯基乙酸、2～10质量份二环己基碳二亚胺(DCC)和0.1～2.5质量份4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)催化剂，氮气闭光保护下反应12h，过滤、纯化后得末端带有大量巯基活性基团的葡聚糖。
乙烯基砜化普鲁兰多糖的制备方法：氮气保护下，5质量份的二乙烯基砜(DVS)溶于90质量份的DMSO；滴加1～2.5质量份的3-巯基丙酸(3-MPA)；暗光反应4～8h，得DVS/MPA混合溶液。5～10质量份的普鲁兰多糖溶于100质量份的无水DMSO，加入2～5质量份的二环己基碳二亚胺(DCC)和0.2～1质量份的4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)催化剂。溶解后加入DVS/MPA混合溶液中，氮气保护暗光反应24h，反应结束后过滤除去副产物二环己基脲(DCU)，醇沉、透析、冻干，得乙烯基砜功能化的普鲁兰多糖。
4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)催化剂的制备方法：10质量份的对甲苯磺酸(PTSA)与250质量份甲苯恒沸蒸馏除水；6.5质量份的4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于70质量份的热甲苯(60～80℃)中；将热的4-二甲氨基吡啶溶液加入对甲苯磺酸溶液中，65℃搅拌反应4～8h，冷却，过滤，二氯乙烷重结晶得白色针状的4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)。
实施例4
黏膜疾病治疗系统在治疗胃黏膜疾病中的应用
首先，搭载生物医用材料生物黏着剂的制备：
组分a：取10-100质量份胃蛋白酶、5-100质量份的巯基化支链淀粉、5-100质量份的巯基化葡聚糖、5-20质量份巯基化壳聚糖，溶解于1000质量份的水；
组分b：取20-100质量份的乙烯基砜化普鲁兰多糖、5-20质量份羧甲基纤维素钠，溶解于1000质量份水中。
其次，使用方法I：在胃镜辅助下，将组分a通过引流管引流到病变胃黏膜处，同样再将组分b引流覆盖其上，即可在病变黏膜表面快速形成生物黏着剂，黏着剂稳固黏着，封闭病变位置，并缓慢释放胃蛋白酶及其它医用材料。使用方法Ⅱ：非微创型的开刀式胃部外科手术术后，将组分a通过喷瓶喷至胃黏膜处，同样再将组分b覆盖其上，即可在胃黏膜表面快速形成生物黏着剂，保护黏膜、治疗黏膜疾病。
本实施例的巯基化支链淀粉、巯基化葡聚糖、乙烯基砜化普鲁兰多糖的制备方法同实施例3的巯基化支链淀粉、巯基化葡聚糖、乙烯基砜化普鲁兰多糖的制备方法。
巯基化壳聚糖的制备方法如下：1-10质量份壳聚糖溶于100质量份1.5％醋酸溶液中，加入1-5质量份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)、0.5-5质量份N-羟基丁二酰亚胺、0.5-5质量份半胱氨酸，调节体系pH＝3.5-5.0，反应12h，透析冻干得巯基化壳聚糖。
实施例5
黏膜疾病治疗系统在治疗盆腹腔黏膜疾病中的应用
术后粘连是腹腔外科手术术后的一大问题，经常并发各种不良症状如急性肠梗塞、慢性腹痛、不孕、二次手术甚至更多。本实施例着重以黏膜疾病治疗系统在盆腹腔术后防粘连的应用。
首先，搭载生物医用材料生物黏着剂的制备：
组分a：5-80质量份巯基化支链淀粉、1-10质量份羧甲基纤维素钠溶解于1000质量份的水中。
组分b：取5-50质量份马来酰亚胺化壳聚糖、0.1-50质量份普鲁兰多糖，溶解于1000质量份水中。
其次，使用方法Ⅰ：借助腹腔镜、引流管、推注器将组分a覆盖一层在需要防止粘连的黏膜上，再将另一组分覆盖其上，即可在腹盆腔黏膜快速形成生物黏着剂，生物黏着剂稳固黏着在黏膜上，可封闭黏膜，生物黏着剂可持续释放医用材料至黏附组织中，防止术后粘连。使用方法Ⅱ：一些非微创型的开刀式腹腔部外科手术术后，使用喷瓶或滴液管，将含有生物医用材料的a、b组分中一种覆盖薄薄一层在盆腹腔黏膜上，再将另一组分覆盖其上，即可在黏膜表面迅速形成生物黏着剂发挥防粘连功能。
巯基化支链淀粉的制备方法同实施例3巯基化支链淀粉的制备方法。
马来酰亚胺化壳聚糖的制备方法：将5～20质量份的壳聚糖、2～10质量份的1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于1000质量份的水中，加入10质量份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)，活化30min，加入1～10质量份的6-马来酰亚胺基己酸，氮气保护暗光反应3～6h，透析冻干制备得马来酰亚胺化壳聚糖。
实施例6
黏膜疾病治疗系统在治疗阴道黏膜疾病中的应用
首先，搭载生物医用材料生物黏着剂的制备：
组分a：5-100质量份马来酰亚胺化壳聚糖、5-20质量份壳聚糖、1-10质量份苯扎氯铵，溶解于1000质量份的水中。
组分b：取20-100质量份巯基化支链淀粉、10-50质量份醛基改性支链淀粉，1-10份透明质酸钠，溶解于1000质量份水中。
其次，使用方法：将a、b组分分别灌装在如图5所示的双组份注射器的A、B注射针筒里，再将a、b组分中同时推注入阴道中，边推注边移出注射器，即可在阴道黏膜上快速形成生物黏着剂，这种生物黏着剂具有修复抗菌的作用。
马来酰亚胺化壳聚糖的制备方法同实施例5马来酰亚胺化壳聚糖的制备方法。
巯基化支链淀粉制备方法同实施例3巯基化支链淀粉制备方法。
醛基改性支链淀粉制备方法同实施例1醛基改性支链淀粉制备方法。
实施例7
黏膜疾病治疗系统在治疗割皮手术中的应用
首先，搭载生物医用材料生物黏着剂的制备：
组分a：10-100质量份十六巯基聚酰胺-胺星状高分子、5-50质量份脱乙酰度大于90％的壳聚糖(南通绿神)、1-15份苯扎氯铵，溶解于1000质量份水。
组分b：取20-150质量份的乙烯基砜功能化的葡聚糖，5-50质量份羧甲基纤维素钠，溶于1000质量份的水中。
其次，实现方式：借助喷瓶或棉签或滴液管，将a组分在切口及切口周围覆盖薄薄一层，再将b组分通过类似方式覆盖其上，即可在切口及切口周围快速形成生物黏着剂，将切口保护起来，防止黏膜感染。由于此处组织容易受到人体衣物摩擦，建议在切口周围包扎一层保护层，如纱布、不粘伤口敷料(上海亚澳)等。
十六巯基聚酰胺-胺的制备方法：10～25质量份的十六氨基聚酰胺-胺(制备方法同实施例1)、10～50质量份的N-乙酰半胱氨酸溶于250质量份的N，N-二甲基甲酰胺溶解中，加入10～25质量份的二环己基碳二亚胺(DCC)和1～10质量份的N-羟基苯并三唑(HOBT)，20～45℃密闭反应6h，纯化、冻干。
乙烯基砜功能化的葡聚糖的制备方法：氮气保护下，5质量份的二乙烯基砜(DVS)溶于90质量份的DMSO；滴加1～2.5质量份的3-巯基丙酸(3-MPA)；暗光反应4～8h，得DVS/MPA混合溶液。5～10质量份的葡聚糖(分子量70000)溶于100质量份的无水DMSO，加入2～5质量份的二环己基碳二亚胺(DCC)和0.2～1质量份的4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)催化剂。溶解后加入DVS/MPA混合溶液中，氮气保护暗光反应24h，反应结束后过滤除去副产物二环己基脲(DCU)，醇沉、透析、冻干，得乙烯基砜功能化的葡聚糖。

Claims (10)

1.一种黏膜疾病治疗系统，其特征在于，包括生物黏着剂、生物医用材料、医疗器械，其中，
生物黏着剂包括如下组分：组分a：功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子，其中，功能化的星状高分子上带一种或多种活性基团，功能化的梳状高分子上带一种或多种活性基团；组分b：功能化的多糖，其中，功能化的多糖上带一种或多种活性基团；组分a的活性基团和组分b的活性基团可化学反应形成新的化学键；
生物医用材料，根据不同黏膜疾病选择相适应的生物医用材料混在生物黏着剂的组分a中，或者混在生物黏着剂的组分b中，或者部分混在生物黏着剂的组分a、部分混在生物黏着剂的组分b中；
使用时借助相应医疗器械，将组分a、组分b中的一种覆盖在待治疗的黏膜上，再将另一组分覆盖其上，生物黏着剂稳固黏着在黏膜上，生物黏着剂封闭、修复黏膜，持续释放生物医用材料至黏附组织中，从而治疗黏膜疾病。
2.根据权利要求1所述的黏膜疾病治疗系统，其特征在于，所述黏膜包括：口腔黏膜、鼻腔黏膜、咽喉黏膜、胃黏膜、肠黏膜、腹盆腔黏膜、宫颈黏膜、生殖系统黏膜；
所述黏膜疾病包括：全身性的黏膜疾病：辐射引起的黏膜损伤、黏膜烫伤；口腔黏膜相关的疾病：口腔溃疡、口腔白塞氏病、口腔黏膜扁平苔藓、口腔黏膜咬伤、疱疹性口腔炎、口腔念珠菌病、舌病、唇病、牙龈炎；鼻腔黏膜相关的疾病：鼻炎、鼻窦炎；咽喉黏膜相关的疾病：流行性感冒引起的咽喉炎、急性/慢性咽喉炎、扁桃体炎；胃、肠黏膜相关的疾病：胃黏膜损伤、急性单纯性胃炎、急性糜烂性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃的良性肿瘤术后黏膜创伤、息肉术后黏膜创伤；盆腹腔黏膜相关的疾病：腹盆腔黏膜损伤、细菌感染或化学刺激或损伤引起的腹膜炎、继发性腹膜炎、盆腔炎、外科手术后组织粘连；宫颈、生殖系统黏膜相关的疾病：宫颈糜烂、宫颈炎、阴道炎、割皮手术；黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂。
3.根据权利要求1所述的黏膜疾病治疗系统，其特征在于，所述医用材料包括：透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、泛酸钙、支链淀粉、普鲁兰多糖、表皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、维生素A、维生素B、维生素C、维生素E、黄芪多糖提取物、连翘多糖提取物、板蓝根多糖提取物、金银花多糖提取物、多聚赖氨酸、溶菌酶、薄荷醇、胃蛋白酶、干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、阿昔洛韦、糖皮质激素、盐酸羟甲唑啉、麻黄碱、甲硝唑、克林霉素、青霉素、次枸橼酸铋、苯扎氯铵、银离子、醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定中的一种或一种以上；
根据不同黏膜疾病选择相适应的生物医用材料，其中，多聚赖氨酸、苯扎氯铵、银离子、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定与透明质酸钠、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠不同时存在组分a或组分b中。
4.根据权利要求3所述的黏膜疾病治疗系统，其特征在于，透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、壳聚糖、羧甲基壳聚糖适用于口腔、鼻腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠、宫颈、生殖系统黏膜疾病；
泛酸钙适用于口腔、鼻腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠宫颈、生殖系统黏膜疾病；
支链淀粉、普鲁兰多糖适用于口腔、咽喉、胃、腹盆腔、肠、生殖系统黏膜疾病；
表皮细胞生长因子、成纤维细胞生长因子、维生素A、维生素B、维生素C、维生素E适用于口腔黏膜疾病以及黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂；
黄芪多糖提取物、连翘多糖提取物、板蓝根多糖提取物、金银花多糖提取物、多聚赖氨酸、溶菌酶适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病；
薄荷醇适用于口腔、咽喉黏膜疾病；
胃蛋白酶适用于胃黏膜疾病；
干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、阿昔洛韦、糖皮质激素适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病；
盐酸羟甲唑啉、麻黄碱适用于鼻腔黏膜疾病；
甲硝唑适用于口腔黏膜疾病；
克林霉素适用于腹盆腔、生殖系统黏膜疾病；
青霉素适用于口腔、咽喉、鼻腔黏膜疾病；
次枸橼酸铋适用于胃黏膜疾病；
苯扎氯铵、银离子适用于口腔、阴道、宫颈、阴茎黏膜疾病；
醋酸氯己定、葡萄糖酸氯己定适用于口腔黏膜疾病。
5.根据权利要求1所述的黏膜疾病治疗系统，其特征在于，所述医疗器械包含：喷瓶、一次性涂抹棒、一次性棉签、引流管、推注器、注射器、压舌片、尿道扩张器、滴液管、扩鼻器、咽喉镜、胃镜、腹腔镜、肠镜中的一种或一种以上。
6.根据权利要求1所述的黏膜疾病治疗系统，其特征在于，组分a的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的黏膜疾病治疗系统，其特征在于，组分b的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的黏膜疾病治疗系统，其特征在于，组分a中功能化的星状高分子包括功能化的支链多糖，或/和其它功能化的星状高分子；或/和功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子、功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子。
9.根据权利要求1所述的黏膜疾病治疗系统，其特征在于，组分b中功能化的多糖所述多糖包括直链淀粉、支链淀粉、琼脂糖、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、果胶、阿拉伯胶、甲壳素、脂多糖、结冷胶、葡聚糖、壳寡糖、多聚果糖、葡苷聚糖、甘露寡糖、甘露聚糖、真菌多糖、半乳聚糖、葡糖氨基葡聚糖、右旋糖酐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肽聚糖、肝素、硫酸乙酰肝素或普鲁兰多糖中的一种或多种，或/和以上多糖的衍生物中的一种或多种。
10.权利要求1-9任一权利要求所述的黏膜疾病治疗系统在全身性的黏膜、口腔黏膜、鼻腔黏膜、咽喉部黏膜、胃黏膜、腹腔黏膜、盆腔黏膜、肠黏膜、宫颈黏膜、阴道黏膜或阴茎黏膜疾病或黏膜受到硬质物和/或尖锐物引起的割裂、擦伤、划伤、撕裂中的应用。
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