CN107384306A - 生物粘合剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物粘合剂,包括如下组分:组分a:功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子,其中,功能化的星状高分子上带一种或多种活性基团,功能化的梳状高分子上带一种或多种活性基团;组分b:功能化的多糖,其中,功能化的多糖上带一种或多种活性基团;组分a的活性基团和组分b的活性基团可化学反应形成新的化学键。本发明还公开了其制备方法和应用。本发明的生物粘合剂是功能化大量活性基团的星状高分子或/和梳状高分子与功能化的多糖快速反应形成生物相容的粘合剂(胶)。以星状高分子或/和梳状高分子为基的粘合剂,因为是星状或/和梳状结构且有大量的活性反应基团,使得成胶反应快速且和组织发生反应从而实现粘合的效果。
Description
技术领域
本发明涉及粘合剂技术领域,具体涉及一种生物粘合剂及其制备方法和应用。
背景技术
传统的外科手术、整形美容等均无法摆脱器械以及缝合线的使用,然而缝合方式操作难度大、耗时间,拆线换药带来诸多不便,创口易感染化脓、产生局部增生,痊愈后疤痕明显。近几十年来为减少手术的复杂程度和对病人的创伤,医用粘合剂获得了飞速发展和广泛应用。
医用粘合剂是指能够在体内聚合,使组织间或组织与非组织间快速粘合,并能够起到一定的止血和密封作用的医用材料。医用粘合剂按照材料性质不同,可分为化学粘合剂和生物粘合剂。化学粘合剂往往存在粘结部位弹性差、对活体组织产生异物反应以及潜在的化学毒性等缺点。生物粘合剂大多具有良好的生物相容性和低免疫原性,受到市场的青睐。
生物粘合剂包括纤维蛋白粘合剂、贻贝粘附蛋白粘合剂、胶原及明胶基粘合剂、多糖类粘合剂等。其中,不具有免疫原性的多糖是一类理想的生物粘合剂的基础材料,但目前没有任何天然多糖材料满足粘合剂临床应用的要求。主要原因是天然多糖的自然组织粘性低,而且反应活性差,不能够很快地交联,实现粘合的效果。某些研究为了提高多糖的反应活性和粘性,在直链多糖上增加一些活性基团,但由于活性基团的密度还不够高,形成的凝胶稠度不够高且不具有粘合剂作用。因此,还有待进一步研究开发反应速度快、反应活性高、粘性强的多糖类粘合剂,以满足市场需求。
发明内容
本发明的目的是提供一种生物粘合剂及其制备方法和应用,已解决现有技术的不足。
本发明采用以下技术方案:
一种生物粘合剂,包括如下组分:
组分a:功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子,其中,功能化的星状高分子上带一种或多种活性基团,功能化的梳状高分子上带一种或多种活性基团;
组分b:功能化的多糖,其中,功能化的多糖上带一种或多种活性基团;
组分a的活性基团和组分b的活性基团可化学反应形成新的化学键。
进一步地,组分a的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
进一步地,组分b的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
进一步地,组分a中功能化的星状高分子包括功能化的支链多糖,或/和其它功能化的星状高分子;或/和功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子、功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子。
进一步地,组分b中功能化的多糖所述多糖包括直链淀粉、支链淀粉、琼脂糖、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、果胶、阿拉伯胶、甲壳素、脂多糖、结冷胶、葡聚糖、壳寡糖、多聚果糖、葡苷聚糖、甘露寡糖、甘露聚糖、真菌多糖、半乳聚糖、葡糖氨基葡聚糖、右旋糖酐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肽聚糖、肝素、硫酸乙酰肝素或普鲁兰多糖中的一种或多种,或/和以上多糖的衍生物中的一种或多种。
进一步地,还包括组分c:渗透压调节剂或/和组分d:防腐剂或/和组分e:香精。
进一步地,所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙中的一种或多种。
上述生物粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤一、将组分a配制成水溶液;
步骤二、将组分b配制成水溶液;
步骤三、使用时,将步骤一水溶液和步骤二水溶液通过物理方法进行混合,所述物理方法包括喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌。
上述生物粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤一、将组分a、部分组分c或/和部分组分d或/和部分组分e配制成水溶液;
步骤二、将组分b、剩余组分c或/和剩余组分d或/和剩余组分e配制成水溶液;
步骤三、使用时,将步骤一水溶液和步骤二水溶液通过物理方法进行混合,所述物理方法包括喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌。
上述生物粘合剂在粘合纤维材料和制品,塑料材料和制品,橡胶材料和制品,人或动物组织中的应用。
本发明的有益效果:
1、本发明的生物粘合剂是功能化大量活性基团的星状高分子或/和梳状高分子与功能化的多糖快速反应形成生物相容的粘合剂(胶)。以星状高分子或/和梳状高分子为基的粘合剂,因为是星状或/和梳状结构且有大量的活性反应基团,使得成胶反应快速且和组织发生反应从而实现粘合的效果。
2、本发明的生物粘合剂是生物可降解和生物相容性的,粘合剂的成分之一多糖是非免疫源性和可吸收降解的,成分中筛选的星状高分子或/和梳状高分子无毒性或低毒性的,如多臂聚乙二醇及其衍生物、聚酰胺-胺等。
3、本发明的生物粘合剂使用方便,避免了繁琐的使用程序。使用时将功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子水溶液与功能化的多糖溶液物理混合,即可实现生物粘合剂的快速形成与粘合作用,如喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌等,根据实际的需求可以选择适合的方式。
4、本发明的生物粘合剂可进一步通过改变生物粘合剂成分的原料形态,可以将生物粘合剂的成分制作形成微粉、薄膜、纤维等,以拓展其应用方式和应用范围。如将两种溶液分别冻干成为海绵状或多孔状薄膜,薄膜快速吸水溶化,成分间交联反应形成粘合剂。
5、本发明的生物粘合剂以水为溶剂,避免了有机溶剂的使用。
6、传统的外科手术、整形美容等均无法摆脱器械以及缝合线的使用,存在缝合方式操作难度大、耗时间,拆线换药带来诸多不便,创口易感染化脓、产生局部增生,痊愈后疤痕明显等不足。本发明的生物粘合剂不存在这些缺陷,有望成为这些器械及缝合线的替代之一。
附图说明
图1为功能化的星状高分子和梳状高分子(a为功能化的星状高分子,b为功能化的梳状高分子)。
图2为功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子、功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子(a为功能化的星状高分子键合在功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子,b为功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子)。
图3为实施例9生物粘合剂的力学特性(弹性模量)。
图4为实施例9生物粘合剂的力学特性(损耗模量)。
图5为实施例9生物粘合剂止血效果图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明,但并不用来限定本发明的实施范围。
一种生物粘合剂,包括如下组分:
组分a:功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子,其中,功能化的星状高分子上带一种或多种活性基团,功能化的梳状高分子上带一种或多种活性基团。组分a中功能化的星状高分子包括功能化的支链多糖,或/和其它功能化的星状高分子;或/和功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子、功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子。组分a的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
组分b:功能化的多糖,其中,功能化的多糖上带一种或多种活性基团。所述多糖包括直链淀粉、支链淀粉、琼脂糖、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、果胶、阿拉伯胶、甲壳素、脂多糖、结冷胶、葡聚糖、壳寡糖、多聚果糖、葡苷聚糖、甘露寡糖、甘露聚糖、真菌多糖、半乳聚糖、葡糖氨基葡聚糖、右旋糖酐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肽聚糖、肝素、硫酸乙酰肝素或普鲁兰多糖中的一种或多种,或/和以上多糖的衍生物中的一种或多种。组分b的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
组分a的活性基团和组分b的活性基团可化学反应形成新的化学键。
上述生物粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤一、将组分a配制成水溶液;
步骤二、将组分b配制成水溶液;
步骤三、使用时,将步骤一水溶液和步骤二水溶液通过物理方法进行混合,所述物理方法包括喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌。
所述粘合剂还包括组分c:渗透压调节剂或/和组分d:防腐剂或/和组分e:香精,其中,所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙中的一种或多种。
上述生物粘合剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤一、将组分a、部分组分c或/和部分组分d或/和部分组分e配制成水溶液;
步骤二、将组分b、剩余组分c或/和剩余组分d或/和剩余组分e配制成水溶液;
步骤三、使用时,将步骤一水溶液和步骤二水溶液通过物理方法进行混合,所述物理方法包括喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌。
所述生物粘合剂在粘合纤维材料和制品,塑料材料和制品,橡胶材料和制品,人或动物组织中的应用。
实施例1
末端含有大量氨基功能化的星状高分子的制备
步骤1:利用迈克尔加成的原理,60质量份的丙烯酸酯与10~20质量份的乙二胺在-7~-3℃下溶解于100质量份的甲醇中,搅拌混合均匀后在18~25℃充分反应24h,连续旋蒸法除去未反应的化学物质和甲醇,获得中间产物A(四甲酯基聚酰胺),中间产物A分子末端含有4个甲酯基。
步骤2:利用酯交换的原理,将20质量份的中间产物A与80~160质量份的乙二胺在-7~-3℃下混合溶于200质量份的甲醇中,18~25℃反应48h,连续旋蒸法除去未反应的化学物质和甲醇,获得末端带有4个氨基的星状化合物G-4(四氨基聚酰胺-胺),4代表星状化合物末端带有4个氨基。
交叉利用迈克尔加成的原理和酯交换的原理,重复上述步骤1、步骤2,在投入料配比适当调整的基础上,可以获得末端分别带8、16、32个或更多氨基的星状高分子,即G-8、G-16、G-32...。
实施例2
末端含有多氨基修饰的四臂聚乙二醇星状高分子的制备
将10质量份(MW=2000)的四臂聚乙二醇丙烯酸酯(厦门赛诺邦格,4-armPEG-AA)、2~6质量份乙二胺在-7~-3℃下溶于100质量份的DMF溶剂中,18~25℃反应24h,纯化除去未反应的化学物质和溶剂,获得末端带有8个氨基的氨基化四臂聚乙二醇,即I-8。
同样的,利用实施例1中迈克尔加成的原理和酯交换的原理,改变原料的投入量、比例、反应的时间,可以获得末端带有16、32个或更多氨基改性的氨基化四臂聚乙二醇星状高分子,即I-16、I-32...。
实施例3
氨基活化的带星状末端的八臂聚乙二醇梳状高分子的制备
将20质量份的八臂聚乙二醇琥珀酸(厦门赛诺邦格,八臂聚乙二醇琥珀酸)、5质量份实施例1中G-8(末端带8个氨基的聚酰胺-胺)溶解于75质量份DMSO溶剂中,15~30℃搅拌反应24h,透析纯化得带星状末端的八臂聚乙二醇梳状高分子,星状末端含有多氨基。
实施例4
末端巯基化的支链淀粉的制备
支链淀粉作为天然多糖,分子结构中含有大量的分枝,是制备星状高分子的优良材料。
将10质量份的支链淀粉(MW=1,0000~30,0000)溶解于120质量份的无水DMSO溶剂中,加入2~10质量份巯基乙酸、5质量份二环己基碳二亚胺(DCC)和1质量份4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)催化剂,氮气闭光保护下反应12h,过滤、纯化后得末端带有大量巯基活性基团的支链淀粉。巯基化的支链淀粉具有水溶性。
4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)催化剂的制备方法:10质量份的对甲苯磺酸(PTSA)与250质量份甲苯恒沸蒸馏除水;6.5质量份的4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于70质量份的热甲苯(60~80℃)中;将热的4-二甲氨基吡啶溶液加入对甲苯磺酸溶液中,65℃搅拌反应4~8h,冷却,过滤,二氯乙烷重结晶得白色针状的4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)。
实施例5
末端巯基化的聚乙二醇星状高分子的制备
取10质量份实施例2中的I-16(末端含有16个氨基的四臂聚乙二醇星状高分子)溶于100质量份的DMF溶剂中,加入2~10质量份HOBT、2~10质量份DCC,再加入5质量份的N-乙酰半胱氨酸,氮气保护、闭光室温反应6h,透析纯化,可获得末端带有大量巯基的四臂聚乙二醇星状高分子。其中,活化星状高分子末端可能含有未完全参与反应的的氨基,可与巯基一起作为活性基团用于形成生物粘合剂。
进一步的,采用同样的方法,可以获得巯基化的I-8(末端带8个氨基的八氨基四臂聚乙二醇)、I-32(末端带32个氨基的三十二氨基四臂聚乙二醇)...。
更进一步的,采用类似的方法,可以获得巯基化的G-8、G-16、G-32...。
实施例6
马来酰亚胺活性基团改性的壳聚糖的制备
将5质量份的壳聚糖、2~10质量份的1-羟基苯并三唑(HOBT)溶于400质量份的水中,搅拌溶解,加入10质量份1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl),活化30min,加入5质量份的6-马来酰亚胺基己酸,氮气保护暗光反应3~6h,透析冻干制备得马来酰亚胺基团功能化的壳聚糖。所得马来酰亚胺化的壳聚糖具有良好水溶性。
实施例7
马来酰亚胺基团改性的星状高分子的制备
将10质量份6-马来酰亚胺基己酸、5质量份实施例1中G-16(末端带有16个氨基的聚酰胺-胺星状高分子)溶于50质量份DMF中,加入5~10质量份1-羟基苯并三唑(HOBT)、5~10质量份二环己基碳二亚胺(DCC),氮气保护室温反应12~24h,纯化得末端马来酰亚胺化的聚酰胺-胺。
实施例8
生物粘合剂的形成与应用
步骤1:取实施例1中1-10质量份的G-16星状高分子溶解于100质量份的水中;
步骤2:取1~5质量份的醛基改性羧甲基纤维素,溶于100质量份水中;
步骤3:按体积比1:1~1:10,将步骤1的溶液与步骤2的溶液物理混合,即可快速反应成粘合剂(胶)。物理混合的方式有:喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌等。
步骤2中醛基化改性羧甲基纤维的制备方法:0.5~3质量份的羧甲基纤维素溶于100质量分的水中,调节pH=2.0~4.0,加入0.02~0.5质量份的高碘酸钾,室温反应3~6h,超滤纯化。
实施例9
生物粘合剂的形成与应用
步骤1:取实施例5中1-10质量份的巯基化的G-32星状高分子溶解于100质量份的水中;
步骤2:取实施例6中0.5~5质量份的马来酰亚胺化壳聚糖、1~5质量份的醛基化支链淀粉溶于100质量份水中;
步骤3:按体积比1:1~1:10,将步骤1的溶液与步骤2的溶液物理混合,即可快速反应成粘合剂(胶)。物理混合的方式有:喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌等。
步骤2中醛基化支链淀粉的制备方法:10质量份的支链淀粉与250质量份的稀硫酸(pH=2.5±0.5)混合均匀,加入0.2~2质量份的高碘酸钾,室温暗光反应3~6h,过滤、丙酮洗涤、干燥。
粘合剂的力学特性如图3和图4所示。用18G针头插入大鼠肝脏1.5毫米后的出血量,实验组用生理盐水冲洗后采用实施例9形成粘合剂(胶)的方法在出血部位形成粘合剂封堵止血,对照组用生理盐水冲洗后不做进一步处理,结果如图5所示。对应的步骤1巯基化的G-32星状高分子为2质量份,步骤2中马来酰亚胺化壳聚糖为1质量份、醛基化支链淀粉为1质量份,步骤3按体积比1:1进行混合。
实施例10
生物粘合剂的形成与应用
步骤1:取实施例5中1~10质量份的巯基化I-32星状高分子和实施例5中1~10质量份的巯基化G-16星状高分子、0.5~0.9质量份氯化钠,溶解于100质量份的水中。
步骤2:取1~5质量份实施例6中马来酰亚胺化壳聚糖、0.5~0.9质量份氯化钠溶于100质量份水中。
步骤3:将步骤1的溶液、步骤2的溶液分别灌装注射器中,将注射器同时推注至需要粘合的组织,轻轻挤压两组织,即可实现组织间粘合。
实施例11
生物粘合剂的形成与应用
步骤1:取实施例4中的巯基化支链淀粉1~10质量份,加入100质量份水中,溶解。
步骤2:取1~10质量份的乙烯基砜功能化的葡聚糖,将其溶于100质量份的水中。
步骤3:将步骤1的溶液、步骤2的溶液分别灌装在喷雾器中,使用时将两种喷雾剂同时喷射,可原位快速反应形成粘合剂实现粘合。
上述步骤2乙烯基砜功能化的葡聚糖制备方法:
氮气保护下,5质量份的二乙烯基砜(DVS)溶于90质量份的DMSO;滴加1~2.5质量份的3-巯基丙酸(3-MPA);暗光反应4~8h,得DVS/MPA混合溶液。
5质量份的葡聚糖(分子量70000)溶于100质量份的无水DMSO,加入2~5质量份的二环己基碳二亚胺(DCC)和0.2~1质量份的4-二甲氨基吡啶对甲基苯磺酸(DPTS)催化剂。溶解后加入DVS/MPA混合溶液中,氮气保护暗光反应24h,反应结束后过滤除去副产物二环己基脲(DCU),醇沉、透析、冻干,得乙烯基砜功能化的葡聚糖。
Claims (10)
1.一种生物粘合剂,其特征在于,包括如下组分:
组分a:功能化的星状高分子或/和功能化的梳状高分子,其中,功能化的星状高分子上带一种或多种活性基团,功能化的梳状高分子上带一种或多种活性基团;
组分b:功能化的多糖,其中,功能化的多糖上带一种或多种活性基团;
组分a的活性基团和组分b的活性基团可化学反应形成新的化学键。
2.根据权利要求1所述的生物粘合剂,其特征在于,组分a的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的生物粘合剂,其特征在于,组分b的活性基团包括乙烯基、丙烯酸酯基、氨基、氨基酸、马来酰亚胺基团、琥珀酰亚胺酯基、叠氮基、醛基、乙烯基砜、烯烃、巯基、炔基、原子转移活性自由基聚合(ATRP)引发剂、氮氧调控活性自由基聚合(NMP)引发剂、可逆加成断裂链转移自由基活性聚合(RAFT)引发剂、苯并恶嗪基团、双键中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的生物粘合剂,其特征在于,组分a中功能化的星状高分子包括功能化的支链多糖,或/和其它功能化的星状高分子;或/和功能化的星状高分子键合在功能化的梳状高分子、功能化的星状高分子的末端形成的带更多数目活性基团和更高反应活性的星状高分子。
5.根据权利要求1所述的生物粘合剂,其特征在于,组分b中功能化的多糖所述多糖包括直链淀粉、支链淀粉、琼脂糖、瓜尔胶、黄原胶、壳聚糖、纤维素、透明质酸、果胶、阿拉伯胶、甲壳素、脂多糖、结冷胶、葡聚糖、壳寡糖、多聚果糖、葡苷聚糖、甘露寡糖、甘露聚糖、真菌多糖、半乳聚糖、葡糖氨基葡聚糖、右旋糖酐、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肽聚糖、肝素、硫酸乙酰肝素或普鲁兰多糖中的一种或多种,或/和以上多糖的衍生物中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的生物粘合剂,其特征在于,还包括组分c:渗透压调节剂或/和组分d:防腐剂或/和组分e:香精。
7.根据权利要求6所述的生物粘合剂,其特征在于,所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾、氯化钙中的一种或多种。
8.权利要求1-5任一权利要求所述的生物粘合剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤一、将组分a配制成水溶液;
步骤二、将组分b配制成水溶液;
步骤三、使用时,将步骤一水溶液和步骤二水溶液通过物理方法进行混合,所述物理方法包括喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌。
9.权利要求6或7所述的生物粘合剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤一、将组分a、部分组分c或/和部分组分d或/和部分组分e配制成水溶液;
步骤二、将组分b、剩余组分c或/和剩余组分d或/和剩余组分e配制成水溶液;
步骤三、使用时,将步骤一水溶液和步骤二水溶液通过物理方法进行混合,所述物理方法包括喷雾、涂布、注射、漩涡、震荡或磁力搅拌。
10.权利要求1-7任一权利要求所述的生物粘合剂在粘合纤维材料和制品,塑料材料和制品,橡胶材料和制品,人或动物组织中的应用。
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