CN109758580A - 适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂及其应用 - Google Patents

适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域,提供了一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂及其应用。它包括胃酸抑制剂、抗幽门杆菌制剂和胶液。本发明借助凝胶特性,将治疗胃溃疡的三种药物手段结合到一起。本发明制备的制剂为液体,可以通过胃窥镜将制剂直接喷涂到胃损伤黏膜表面,在胃内胃酸的作用下形成凝胶。本发明制备的制剂起效快,药效稳定性得到了提高。且给药方式简单,降低了患者的痛苦。

Description

适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂及其 应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,特别是涉及一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂及其应用。
背景技术
胃溃疡是消化道较为常见的疾病之一,主要发病原因多是因为胃酸和胃蛋白酶的侵袭或者是幽门杆菌的感染,对胃黏膜造成了刺激或者损伤,导致胃黏膜的屏障功能受到破坏,从而导致胃溃疡的发生。目前治疗胃溃疡主要以药物治疗为主,而幽门杆菌对单一药物容易产生耐药性,在溃疡愈合后如不维持治疗或停止用药容易复发。临床上多采用三联疗法甚至四联疗法治疗。
由于药物多采用口腔给药,考虑到药物的吸收问题,患者需要在一天内分多次服用多种药品。已知在医疗中,病人的配合是得到满意结果的主要因素。为得到最佳结果而给病人使用两种或甚至多种不同的片剂是不方便或不令人满意的。为简化给药方案,增加患者用药的依从性,有必要提供一种可以直接治疗胃损伤黏膜表面的药品。
果胶作为一种优良的药物制剂基质,医药上多用作亲水性乳化剂、凝胶剂和增稠剂。中国专利[申请号:101933894B]公开了一种胃黏膜保护胶,包括成胶物质,酸碱调节剂、交联剂和粘附剂;所述成胶物质,交联剂和粘附剂重量比为1∶0.01-0.3∶0.1-0.5,酸碱调节剂的用量为调pH在6.5-8.5。该专利仅利用纯物理学原理保护胃黏膜,使用的交联剂为酸溶解性钙,这种钙在中性或碱性溶液中不溶解呈颗粒状态,适合口服使用,不适合通过注射器注射或喷涂。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题,提供一种适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂。
本发明的另一目的是提供一种适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂的应用。
为达到上述目的,本发明采用了下列技术方案:
适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,包括胃酸抑制剂、抗幽门杆菌制剂和胶液。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂中,所述的胃酸抑制剂为质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂中,所述的抗幽门杆菌制剂由铋剂、甲硝唑或替硝唑、阿莫西林、克拉霉素、四环素、呋喃唑酮中的一种或多种组成。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂中,所述的胶液包括成胶组分和粘附剂。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂中,所述的胃酸抑制剂、抗幽门杆菌制剂和胶液重量比为0.001-0.03:0.001-0.05:1。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂的胶液中,所述成胶组分和粘附剂重量比为1:0.15-0.3。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂的胶液中,所述成胶组分为果胶、海藻酸盐、水溶性钙和钙络合剂。果胶、海藻酸盐、水溶性钙和钙络合剂的比例为2-3:1-2:0.2-1.5:1。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂的胶液中,所述果胶为低甲氧基果胶或酰胺化低甲氧基果胶,所述海藻酸盐为海藻酸钠或海藻酸钾,所述的水溶性钙为氯化钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙的一种或多种,所述的钙离子络合剂为柠檬酸钠或EDTA。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂中,所述的粘附剂为羧甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、白芨多糖和贻贝粘性蛋白中的一种。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂中,所述的胃酸抑制剂为质子泵抑制剂时,需添加pH调节剂。
在上述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂的应用中,所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂在制备治疗消化性溃疡、应激性溃疡、胃黏膜切除和剥离术后的创面、胃炎、胃泌素瘤和胃癌药物中的应用。
本发明借助凝胶特性,将治疗胃溃疡的三种药物手段结合到一起。本发明制备的制剂为液体,可以通过胃窥镜将制剂直接喷涂到胃损伤黏膜表面,在胃内胃酸的作用下形成凝胶。本发明制备的制剂起效快,药效稳定性得到了提高。且给药方式简单,降低了患者的痛苦。
本发明采用了在中性和偏碱性溶液中溶解的钙盐,并采用了钙离子络合剂,在中性和偏碱性溶液中钙不发生交联反应,只有在胃的酸性环境中络合钙释放出来形成凝胶体。由于使用了水溶性钙,因此这种制剂中无颗粒物质,适合通过胃内窥镜喷射到胃损伤黏膜表面。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现,部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
实施例1
一种适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂,其组分如下,原料均为市售产品:
以上成份溶解在蒸馏水中,配置成质量浓度为3%,每瓶2.5ml包装,高温蒸汽灭菌。
实施例2
一种适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂,其组分如下,原料均为市售产品:
以上成份溶解在蒸馏水中,配置成质量浓度为3%,每瓶2.5ml包装,灭菌保存。
实施例3
一种适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂,其组分如下,原料均为市售产品:
小苏打(pH调节剂):调节PH为8.0
质子泵抑制剂冻干粉由专用溶剂溶解。配置过程中,保持pH为弱碱性。以上成份溶解在蒸馏水中,配置成质量浓度为3%,每瓶2.5ml包装,灭菌保存。
实施例4
一种适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂,其组分如下,原料均为市售产品:
小苏打(pH调节剂):调节PH为8.0
质子泵抑制剂冻干粉由专用溶剂溶解。配置过程中,保持pH为弱碱性。以上成份溶解在蒸馏水中,配置成质量浓度为3%,每瓶2.5ml包装,灭菌保存。
实施例5
一种适用于胃窥镜喷涂到消化道损伤黏膜表面的治疗制剂,其组分如下,原料均为市售产品:
小苏打(pH调节剂):调节PH为8.0
质子泵抑制剂冻干粉由专用溶剂溶解。配置过程中,保持pH为弱碱性。以上成份溶解在蒸馏水中,配置成质量浓度为3%,每瓶2.5ml包装,灭菌保存。
测试例1
体外胶体膜形成测试
分别取上述液体2ml涂布在新鲜的猪皮内侧面上,然后再喷洒含有稀盐酸的人工胃液,观察胶体膜形成的情况。结果是实施例1到实施例5均形成胶体膜。
测试例2
安全性研究试验
健康大鼠和小鼠分别单次经口灌胃给予根据实施例1~5制备的制剂30ml,未出现明显的急性毒性反应,也未引起动物死亡。灌胃剂量为临床拟用量的100倍。小鼠未出现明显的急性毒性反应,大鼠出现拉稀便,活动减少等反应,急性毒性靶器官为肝脏和脾脏。
试验例1
对小鼠幽门杆菌致胃溃疡的保护作用(实施例1~5所得制剂)。
1.溃疡模型的建立及分组
把幽门螺杆菌NCTC 11637接种到布氏肉汤培养基上,迅速放入微需氧袋,35℃,培养72h。选取75只ICR小鼠,雌雄各半,应用随机数字表将110只小鼠分成实验组(95只)和对照组(15只)。实验组每只小鼠灌喂Hp菌液200μl(含菌5×108CFU)间隔2d,共感染3次。所有动物灌喂处理前禁食24h,禁饮水4h,灌喂后继续禁食、水4h。对照组灌喂等量布氏肉汤培养基。6周后随机处死实验组5只小鼠,取胃窦部组织进行尿霉素、细菌学涂片检查和组织学检查以确定是否成功感染Hp。
将成功感染Hp的90只小鼠随机分成6组,每组15只:模型组(灌胃给予等体积生理盐水)、实施例1组(灌胃给与实施例1,给药剂量0.3ml/20g)、实施例2组(灌胃给与实施例2,给药剂量0.3ml/20g)、实施例3组(灌胃给与实施例3,给药剂量0.3ml/20g)、实施例4组(灌胃给与实施例4,给药剂量0.3ml/20g)、实施例4组(灌胃给与实施例5,给药剂量0.3ml/20g)。对照组10只作为空白对照组(灌胃给予等体积生理盐水)。连续给药7d,于末次给药后第2周处死动物,取胃窦部组织进行尿霉素、细菌学涂片检查和组织学检查以确定是否Hp是否存在。
表1对小鼠幽门杆菌致胃溃疡的实验结果
各组治疗效果见表1。从实施例各组与模型组比较可知,小鼠的自愈效果差,有利于观察制剂对胃溃疡的治疗效果。与模型组比较,实施例1~5组均有较好的胃溃疡治疗效果。
试验例2
对小鼠盐酸实验性胃溃疡的保护作用(实施例1~5所得制剂)。
小鼠70,体重18-20克,雌雄各半。随机分成7组,每组10只,即对照组、模型组、实施例1组、实施例2组、实施例3组、实施例4组、实施例5组。对照组自由饮食进水,除对照组外,其他组分别经胃镜在胃壁黏膜表面造成2个创面,并进行充分的止血。即水对照组(等体积水灌胃)、实施例1组(0.3ml/20g)、实施例2组(0.3ml/20g)、实施例3组(0.3ml/20g)、实施例4组(0.3ml/20g)、实施例5组(0.3ml/20g)。每日灌胃一次连续14天,第14天灌胃后开始禁食48小时,不禁水。统一拉颈处死小鼠,剖腹,结扎喷门和幽门,向胃内注射1%甲醛溶液1.0ml,取胃置于同一浓度的甲醛溶液内固定30分钟,胃取出后沿胃大弯剪开,将胃外反倒去内容物,用水轻轻冲洗去除胃内残渣。观察腺胃部黏膜溃疡的程度,按照小鼠的溃疡面程度分为痊愈、有效、无效。
痊愈:小鼠溃疡面完全消失;
有效:小鼠溃疡面有良好改善,且溃疡面患处完好1/2以上;
无效:小鼠溃疡面无明显改善,且溃疡面患处未达到1/2以上完好。
实验结果如下;
表2对小鼠盐酸实验性胃溃疡的实验结果
组别 痊愈数 有效数 无效数
对照组 -- -- --
模型组 0 1 9
实施例1组 8 2 0
实施例2组 7 2 1
实施例3组 6 3 1
实施例4组 7 1 2
实施例5组 7 2 1
注:所有变化由相对于对照组的变化确定。
从实施例各组与模型组比较可知,小鼠的自愈效果差,有利于观察制剂对胃溃疡的治疗效果。按实施例1~5能明显促进的胃黏膜损伤性溃疡愈合,对胃溃疡有明显的治疗作用。
试验例3
对大鼠冰乙酸实验性胃溃疡的保护作用(实施例1~5所得制剂)。
将体重200~250g SPF级雄性大鼠80只,分成8组每组10只,随机分为正常对照组、模型对照组、自愈组、实施例1组(0.3ml/20g)、实施例2组(0.3ml/20g)、实施例3组(0.3ml/20g)、实施例4组(0.3ml/20g)、实施例5组(0.3ml/20g)。大鼠饮食不限,正常对照组自由饮食进水,17天后处死取材;除正常对照组外,其余各组大鼠均适应性饲养3天后进行造模。术前禁食不禁水24h,10%水合氯醛按3.5ml/kg剂量腹腔注射麻醉大鼠,将大鼠腹部备皮后仰卧固定在解剖办上,常规2%碘酊、75%乙醇消毒大鼠腹部皮肤,在大鼠剑突下腹部正中作一切口,长2cm左右。沿腹白线剪开腹壁组织、打开腹腔,以无齿镊拨动鼠肠找到鼠胃,把腺胃部拉出腹外,用直径5mm的滤纸片浸渍100%冰乙酸在胃窦部浆膜面同一部位(避开血管)贴敷30s*2次,用干棉球吸除残余的冰乙酸,再用蘸有生理盐水的棉签轻轻擦洗冰乙酸贴敷部位,然后将胃送入腹腔。用1号丝线将腹膜和腹壁各层组织一起间断缝合,再用7号丝线间断缝合皮肤,然后用2%碘酊消毒伤口及周围皮肤。模型对照组于手术后第4天处死取材;自愈组造模后自由饮食进水,实施例五组于手术后第4天开始灌胃,灌胃10天后一起处死取材。然后将福尔马林溶液(1%)注入胃内。将鼠胃在10%福尔马林溶液中固定10分钟,沿胃的弯曲切开,用自来水冲洗。用卡尺测量溃疡面最大横径的d1、最大纵径d2,溃疡面积按公式S=π*d1*d2*1/4计算。溃疡面完全消失计为溃疡愈合。
表3对大鼠冰乙酸实验性胃溃疡的实验结果
组别 溃疡面积(㎜<sup>2</sup>) 溃疡愈合只数
正常对照组 -- --
模型对照组 19.23 0
自愈组 9.46 1
实施例1组 3.72 8
实施例2组 4.05 7
实施例3组 3.82 6
实施例4组 3.74 8
实施例5组 3.40 9
从模型对照组与自愈组的比较,可见本造模方法成功率高,小鼠的自愈效果差,有利于观察制剂对胃溃疡的治疗效果。实施例1~5组,均有明显的治疗效果。
试验例4对狗实验性胃溃疡的保护作用。
狗64
只,体重9-12千克,雌雄不限。随机分为8组,每组8只:对照组、模型组、对比例1组、对比例2组、对比例3组、实施例1组、实施例3组、实施例5组。除对照组外,其余各组麻醉后经胃镜在胃壁粘膜表面造成2个1cmX1cm的创面,并进行充分的止血。术后第3和第6天,实施例各组分别通过胃窥镜喷涂0.3ml制剂。术后第3天开始,对比例1组每日灌胃0.3ml实施例1制剂,对比例2组每日灌胃0.3ml实施例2制剂,对比例3组每日灌胃0.3ml实施例3制剂,连续给药7天。
第5天、第10天、第14天观察胃部粘膜损伤修复的程度。按照小鼠的溃疡面程度分为痊愈、有效、无效。痊愈:小鼠溃疡面完全消失;有效:小鼠溃疡面有良好改善,且溃疡面患处完好1/2以上;无效:小鼠溃疡面无明显改善,且溃疡面患处未达到1/2以上完好。
表4对狗实验性胃溃疡的实验结果
注:所有变化由相对于对照组的变化确定。
通过和模型组的对比,本发明制造的制剂对胃溃疡有明显的治疗作用。通过实施例和对比例的对比,本发明制剂通过胃窥镜喷涂,治疗效果显著提升。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神。

Claims (10)

1.一种适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,包括胃酸抑制剂、抗幽门杆菌制剂和胶液。
2.根据权利要求1所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,所述的胃酸抑制剂为质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。
3.根据权利要求1所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,所述的抗幽门杆菌制剂由铋剂、甲硝唑或替硝唑、阿莫西林、克拉霉素、四环素、呋喃唑酮中的一种或多种组成。
4.根据权利要求1所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,所述的胶液包括成胶组分和粘附剂。
5.根据权利要求1所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,所述的胃酸抑制剂、抗幽门杆菌制剂和胶液重量比为0.001-0.05:0.001-1:1-20。
6.根据权利要求4所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,所述成胶组分和粘附剂重量比为1:0.15-0.3。
7.根据权利要求4所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,所述成胶组分为果胶、海藻酸盐、水溶性钙和钙络合剂。果胶、海藻酸盐、水溶性钙和钙络合剂的比例为2-3:1-2:0.2-1.5:1。
8.根据权利要求7所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,所述果胶为低甲氧基果胶或酰胺化低甲氧基果胶,所述海藻酸盐为海藻酸钠或海藻酸钾,所述的水溶性钙为氯化钙、乳酸钙和葡萄糖酸钙的一种或多种,所述的钙离子络合剂为柠檬酸钠或EDTA。
9.根据权利要求4所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂,其特征在于,所述的粘附剂为羧甲基纤维素、卡波姆、聚乙烯醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、白芨多糖和贻贝粘性蛋白中的一种。
10.根据权利要求1-9任一所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂的应用,其特征在于,所述的适用于胃窥镜喷涂到胃损伤黏膜表面的治疗制剂在治疗消化性溃疡、应激性溃疡、胃炎、胃黏膜切除和剥离术后的创面、胃泌素瘤和胃癌药物中的应用。
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