CN102078615A

CN102078615A - 质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂组合物

Info

Publication number: CN102078615A
Application number: CN2011100233281A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: BEIJING HUAXI PHARM Co Ltd
Current assignee: BEIJING HUAXI PHARM Co Ltd
Priority date: 2011-01-21
Filing date: 2011-01-21
Publication date: 2011-06-01

Abstract

本发明涉及用于治疗消化性溃疡的口服药物组合物剂型，该组合物包含酸敏感质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂及药物上可接受的载体。其中质子泵抑制剂以稳定形式存在。本发明还涉及该药物组合物的制备方法，将两种药物结合于一种固定的单位剂型中，简化用药方案，提高患者顺应性。

Description

质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂组合物

技术领域

本发明涉及用于治疗消化性溃疡的口服药物组合物剂型，该组合物包含酸敏感质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂及药物上可接受的载体，其中质子泵抑制剂以稳定形式存在。本发明还涉及该药物组合物的制备方法。

背景技术

消化性溃疡指胃和十二指肠溃疡。一般认为黏膜损伤因子（胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌等）与保护因子（胃黏膜血流量、黏液屏障以及前列腺素）处于平衡状态，一旦损伤因子作用加强或保护因子作用减弱，均可引起消化性溃疡。抗消化性溃疡药通过影响损伤或保护因子发挥抗溃疡作用。消化性溃疡与胃幽门螺杆菌感染、黏膜保护减弱、胃酸过高等相关。随着我国社会发展、环境变迁，人口结构以及人们生活方式的变化，消化性溃疡发病率逐渐上升。目前临床应用的治疗消化性溃疡的药品主要有质子泵抑制剂、H₂受体拮抗剂、M₁胆碱受体阻断药、黏膜保护剂和抗酸剂等。

胃黏膜构成的黏膜屏障包括为黏膜细胞顶部的细胞膜紧密结合以及粘液-HCO₃ ^-盐，功能为保护胃细胞，使其免受胃蛋白酶及胃酸的损害。黏膜屏障的损害可引起溃疡。胃黏膜保护剂如米索前列醇属前列腺素衍生物，有促进粘液和HCO₃ ^-分泌，增强黏膜屏障。还能抑制基础胃酸，抑制组胺、胃泌素、食物刺激所致的胃酸和胃蛋白酶分泌，增加局部血流量，促进胃黏膜细胞的增殖和修复；硫糖铝使用后粘附于上皮细胞和溃疡面，增加黏膜保护层的厚度，减轻胃酸和消化酶的侵蚀，减轻损伤，其还能促进黏膜和血管增生，促进溃疡愈合；枸橼酸铋钾可在溃疡基底膜形成蛋白质-铋复合物的保护层，促进PGE释放，抗幽门螺杆菌；思密达为八面体氧化铝，使用后，覆盖于消化道黏膜上，增加黏膜屏障，促进胃黏膜上皮修复而发挥抗溃疡作用。胃壁细胞通过受体（M₁、H₂受体、胃泌素受体）、第二信使和H⁺,K⁺-ATP酶多个环节分泌胃酸。H⁺,K⁺-ATP酶（H⁺泵）位于壁细胞的管状囊泡和分泌管上，能将H⁺从壁细胞内转运到胃腔中，将K⁺从胃腔中装运到壁细胞内，进行H⁺- K⁺交换。抑制H⁺,K⁺-ATP酶就能抑制胃酸形成的最后环节，发挥治疗作用。质子泵抑制剂（PPI）用于治疗消化性溃疡，尤其是H₂受体阻断药无效的消化性溃疡。对反流性食管炎和卓-艾综合征也有很好的治疗效果。质子泵抑制剂代表药物有奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑等。其中埃索美拉唑为第二代质子泵抑制剂，其肝脏首过效应小，清除率低，血药浓度较高，因此具有较好的抑酸效果。

文献（临床医学，2006，26（4）：60~61）中描述了埃索美拉唑联合硫糖铝治疗反流性食管炎的疗效观察。该文献阐明应用埃索美拉唑20mg/d，联合硫糖铝治疗4周，临床症状改善的平均总有效率为75%，内镜黏膜炎症愈合率为62.5%对照组单用埃索美拉唑40mg治疗4周，临床症状改善的平均总有效率为74.24%，内镜下黏膜炎症愈合率为61.29%。从经济学角度考虑，使用埃索美拉唑20mg比使用40mg可明显节省治疗费用。笔者认为埃索美拉唑联合硫糖铝治疗消化性溃疡类疾病是一种经济、安全、有效的治疗方法，值得临床推广应用。

埃索美拉唑联合思密达及阿莫西林治疗消化性溃疡疗效观察（现代中西医结合杂志，2009，18（5）：522）中，其实验结果表明联合用药组溃疡愈合率为96%，对照组为69%，两组比较有显著差异，联合用药组幽门螺杆菌清除率为91%，对照组为59%，2组比较有显著性差异。埃索美拉唑联合思密达与阿莫西林，提高了消化性溃疡的愈合率及幽门螺杆菌清除率，为一种安全、有效的治疗方法。

思密达联合奥美拉唑治疗慢性胃炎的疗效观察（新医学，2003，34：23~24）中，思密达与奥美拉唑合用，给药方便安全，不良反应少。与传统疗法相比，思密达与奥美拉唑联合使用治疗慢性胃炎，效果显著，使用安全经济，适宜基层医院应用。

质子泵抑制剂与胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂与胃黏膜保护剂及抗生素联合应用已经许多临床实践证明是合理、疗效确切的。在已知医疗中，患者的顺应性是得到满意结果的主要因素。为得到最佳治疗效果医生往往给患者同时使用两种甚至多种不同的制剂，然而对患者而言同时服用两种或两种以上药剂是不方便，效果是不令人满意的。在治疗消化性溃疡类疾病的过程中，虽然采用质子泵抑制剂与胃黏膜保护剂联合应用已经实践证明具有较好疗效，但患者服药时需要同时口服两种甚至两种以上的制剂往往使患者顺应性有所下降，这种现实情况亟待解决。

本发明提供了一种包含两种或多种活性物质的新的口服剂型，他们结合于一种固定的单位剂型中，能够在消化性溃疡治疗过程中简化用药方案，使患者更好地配合治疗，该制剂经济安全疗效较好，用于治疗消化性溃疡得到预期和令人满意的效果。

发明内容

本发明提供一种质子泵抑制剂与胃黏膜保护剂的新型口服组合物剂型，以改变联合用物治疗消化性溃疡疾病降低患者顺应性的现状，简化用药方案。

本发明的另一目的在于提供该组合物的制备方法。保证酸敏感质子泵抑制剂的稳定性，保证组合物达到预期的治疗效果。

所述口服组合物剂型是指片剂、胶囊、混悬剂、颗粒、散剂等。

所述的酸敏感质子泵抑制剂以稳定形式存在：将质子泵抑制剂制成以肠溶衣包覆的颗粒或小丸；或将质子泵抑制剂与能够提高胃内pH值的缓冲剂混合。

缓冲剂是碳酸钠、碳酸氢钠、倍半碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乳酸钠、葡糖酸钠、乙酸钠、磷酸氢二钾、磷酸三钾、焦磷酸四钾、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、葡糖酸镁、乙酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、葡糖酸钙、甘油磷酸钙中的一种或多种。

用于压制成片剂的小丸或颗粒应具有足够的机械性能使小丸或颗粒在压制成片剂的过程中，抗酸性最多不能降低10%。质子泵抑制剂和肠溶衣之间以适宜厚度隔离层分隔，起防扩散和pH缓冲作用，保证质子泵抑制剂足够的化学稳定性。

小丸包衣可以在合适的设备如流化床中进行，空白丸心被包覆的药层包括质子泵抑制剂、粘合剂、表面活性剂、崩解剂、抗黏剂和其他药物可接受的成分。其中质子泵抑制剂埃索美拉唑以盐的形式如埃索美拉唑镁。含药层材料如埃索美拉唑镁、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、糖、淀粉、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁等。隔离层包括增塑剂、粘合剂、润滑剂、抗黏剂、抗静电剂和其他药物上可以接受的成分，如羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、聚乙二醇、枸橼酸三乙酯、滑石粉、硬脂酸镁等。肠溶层材料可以有甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸淀粉、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、羧甲基乙基纤维素、枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80、人工石蜡、二氧化钛、色素或其他适合的肠溶衣包衣材料。

已包覆肠溶衣的含质子泵抑制剂的小丸或颗粒与含胃黏膜保护剂的的颗粒或粉末和其他辅料如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂混合后，压片或填充胶囊或制成散剂、混悬剂、颗粒剂。质子泵抑制剂也可以先与缓冲剂混合再与含胃黏膜保护剂的颗粒或粉末和其他适宜辅料混合后压片或装胶囊或制成散剂、混悬剂、散剂等口服剂型。胃黏膜保护剂在胃内释放后首先在溃疡面形成保护层，减轻胃酸和消化酶的侵蚀，减轻损伤，促进黏膜和血管增生。随后质子泵抑制剂与胃壁H⁺泵结合，灭活H⁺泵，减少胃酸分泌。

本专利所述的口服剂型也可以在临床实践中配合其他抗生素灵活应用，将得到更好的治疗效果。

下面用具体实施例予以说明，实施例的目的在于说明而非限制本专利。

具体实施方式

实施例1

奥美拉唑-S异构体 10g

甘露醇 45g

乳糖 12g

微晶纤维素 8g

氢氧化钠 0.3g

低取代羟丙甲纤维素 2.5g

磷酸钠 0.2g

亚硫酸钠 0.2g

卡波姆适量

乙醇适量

氢氧化镁 0.2g

隔离层

羟丙甲纤维素 4g

氢氧化镁 1g

乙醇适量

肠溶衣层

丙烯酸树脂 12g

枸橼酸三乙酯 5g

滑石粉 3g

水适量

枸橼酸铋钾 55g

乳糖 35g

滑石粉 4g

硬脂酸镁 2g

聚维酮适量

制备工艺：将处方量的S-奥美拉唑、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙甲纤维素、氢氧化钠、磷酸钠、亚硫酸钠充分混合，过筛，用卡波姆乙醇溶液制软材，用挤压制粒机制粒，干燥，用20目筛整粒。将该干颗粒置于干燥器中真空干燥24小时，控制颗粒水分低于1%，用20目和30目筛选颗粒。在流化床中包隔离衣使增重10%-15%，包肠溶衣使增重20%-30%。将枸橼酸铋钾、乳糖混合均匀，加入聚维酮水溶液制软材过20目筛制粒，干燥，整粒，将以上两种干颗粒与滑石粉、硬脂酸镁混合均匀，测定颗粒含量，计算装量，充填胶囊。

实施例2

药层

空白丸芯 200g

埃索美拉唑镁 150g

羟丙甲纤维素 75g

纯净水适量

隔离层

已包药层小丸 380g

羟丙甲纤维素 38g

滑石粉 65g

纯净水适量

肠溶衣层

已包隔离层小丸 150g

甲基丙烯酸树脂 60g

枸橼酸三乙酯 18g

单硬脂酸甘油酯 3g

聚山梨酯80 0.3g

纯净水适量

片剂

已包肠溶层小丸 90g

硫糖铝 20g

微晶纤维素 189g

硬脂酸镁 1g

制备工艺：药层包衣液以羟丙甲纤维素为粘合剂，加入埃索美拉唑镁、滑石粉制成混悬溶液，隔离层包衣液将羟丙甲纤维素、滑石粉制成混悬溶液，肠溶衣层将甲基丙烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、单硬脂酸甘油酯、聚山梨酯80制成混悬溶液。将处方量空白丸芯投入底喷式流化床包衣机中，开动风机，调节风量及导向筒位置至适当流化状态，设定进风稳定和雾化流量，调节喷液速度使床温保持在30℃左右，依次进行药层、隔离层、肠溶层包衣，与硫糖铝微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压制成片。

实施例3

奥美拉唑 20g

碳酸氢钠 1100g

枸橼酸铋钾 110g

乳糖 20g

微晶纤维素 50g

甘露醇 25g

羧甲基淀粉钠 2g

微粉硅胶 1g

硬脂酸镁 1g

矫味剂适量

聚维酮适量

制备工艺：将奥美拉唑、碳酸氢钠、枸橼酸铋钾、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠分别过筛，混合均匀，以聚维酮的乙醇溶液为粘合剂制软材，过20目筛制粒，40℃干燥，干颗粒过18目筛整粒，加入矫味剂、微粉硅胶、硬脂酸镁混合均匀，包装，即得颗粒剂。

Claims

1.一种口服药物组合物剂型，其包含与胃黏膜保护剂一起制成制剂的以稳定形式存在的酸敏感质子泵抑制剂及药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1的剂型，所述的质子泵抑制剂以一种稳定形式存在：将质子泵抑制剂制成以肠溶衣包覆的颗粒或小丸；或将质子泵抑制剂与能够提高胃内pH值以增加质子泵抑制剂稳定性的缓冲剂混合，再与胃黏膜保护剂一起制成片剂、胶囊、混悬剂、颗粒、散剂等其他口服剂型。

3.根据权利要求1的剂型，其中该剂型包括质子泵抑制剂和一种胃黏膜保护剂。

4.根据权利要求1的剂型，所述的质子泵抑制剂是奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等或它们的异构体、衍生物、游离碱或盐。

5.根据权利要求4的剂型，所述的质子泵抑制剂是埃索美拉唑或其碱性盐。

6.根据权利要求1的剂型，所述的胃黏膜保护剂是米索前列醇、恩前列素、硫糖铝、思密达、枸橼酸铋钾、吉法酯、胶体果胶铋、替普瑞酮、瑞巴匹特等。

7.根据权利要求2的剂型，所述的能够提高胃内pH值以增加质子泵抑制剂稳定性的物质包含碳酸钠、碳酸氢钠、倍半碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乳酸钠、葡糖酸钠、乙酸钠、磷酸氢二钾、磷酸三钾、焦磷酸四钾、碳酸氢钾、氢氧化镁、乳酸镁、氧化镁、碳酸镁、硅酸镁、葡糖酸镁、乙酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乳酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、葡糖酸钙、甘油磷酸钙等。

8.根据权利要求2的剂型，所述的以稳定形式存在的酸敏感质子泵抑制剂制成以肠溶衣包覆的颗粒或小丸时，质子泵抑制剂和肠溶衣之间以隔离层分隔，保证质子泵抑制剂足够的稳定性。

9.根据权利要求1的剂型，所述的片剂制备的方法，其特征在于：质子泵抑制剂以肠溶包衣小丸或颗粒形式制备，小丸或颗粒与预制的胃黏膜保护剂混合物和任选的药物上可接受的片剂赋形剂混合，在片剂压制过程中，制成片剂的包肠溶衣小丸或颗粒应具有足够的机械性能使小丸或颗粒压制成片剂的过程中，抗酸性最多不能降低10%。

10.根据权利要求2的剂型，所述的片剂，其特征在于：将质子泵抑制剂制成包覆肠溶衣的小丸或颗粒，将胃黏膜保护剂制成颗粒，与适宜赋形剂混合后压制成片；或将质子泵抑制剂、缓冲剂与胃黏膜保护剂和药物上可接受的赋形剂混合压片。

11.根据权利要求2的剂型，其中混悬剂制备的方法，其特征在于：质子泵抑制剂以肠溶包衣小丸或颗粒形式制备，再与预制的胃黏膜保护剂混合物和任选的药物上可接受的赋形剂混合，制成干混悬剂，临用前以适宜溶剂混悬；或将质子泵抑制剂与缓冲剂、胃黏膜保护剂和药物上可接受的赋形剂混合成干混悬剂，临用前以适宜溶剂混悬。

12.根据权利要求2的剂型，其中颗粒剂制备的方法，其特征在于：质子泵抑制剂以肠溶衣包覆的小丸或颗粒形式制备，与胃黏膜保护剂颗粒混合；质子泵抑制剂、缓冲剂、胃黏膜保护剂共同制成颗粒。

13.根据权利要求2的剂型，其中胶囊剂制备的方法，其特征在于：质子泵抑制剂制成以肠溶衣包覆的小丸或颗粒与胃黏膜保护剂及赋形剂混合填充胶囊，或质子泵抑制剂与缓冲剂、胃黏膜保护剂及赋形剂混合后填充胶囊。