CN1334731A

CN1334731A - 新的药用制剂

Info

Publication number: CN1334731A
Application number: CN99816118A
Authority: CN
Inventors: A·埃克; L·乔瑟福森; P·J·伦德伯格; A·皮布兰特
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1999-12-10
Publication date: 2002-02-06
Also published as: NO20012915D0; EP1150677A1; SE9804314D0; WO2000035448A1; HK1041224A1; ZA200104273B; KR20010093822A; NO20012915L; BR9916224A; AU776079B2; NZ511999A; CA2352613A1; AU2018600A; IL143386A0; JP2002532425A

Abstract

本发明涉及新的口服药物剂型,它包含质子泵抑制剂,即H⁺,K⁺－腺苷三磷酸酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似化合物、和任选的其它药物如钙通道阻断剂,特别适用于胃肠紊乱的治疗和预防。更具体地说,本发明涉及包含奥美拉唑和米索前列醇的新剂型。本发明还涉及三种药物,即H⁺,K⁺－腺苷三磷酸酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似物和钙通道阻断剂的组合。而且,本发明涉及制备上述剂型的方法和它们在医药中的应用,以及包含这些药物的泡罩包装。

Description

新的药用制剂

本发明领域

本发明涉及新的口服药物剂型，它包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似化合物，和任选的其它药物如钙通道阻断剂，它特别适用于胃肠紊乱的治疗和预防。更具体地说，本发明涉及包含奥美拉唑和米索前列醇的新剂型。本发明还涉及三类药物的组合，即H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似物和钙通道阻断剂。而且，本发明涉及制备所述剂型的方法和它们在医药中的应用，以及含有这些药物的泡罩包装(blisterpacks)。

本发明背景和先有技术

H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂，如已知的属名为奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和来明拉唑的质子泵抑制剂，它们在例如EP 5129、EP 174 726、EP 166 287、GB 2 163 747和WO 90/06925中有所描述。在本应用的上下文中，H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和质子泵抑制剂的表达是可以互换的。人们普遍知道质子泵抑制剂有助于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌，它是通过在分泌道的最后阶段控制胃酸分泌来实现的。它们可使采用非类固醇类抗炎药物(NSAID)进行连续治疗的患者的胃和十二指肠溃疡愈合，就象用于非-NSAID使用者一样。WO 96/01735描述了包含质子泵抑制剂和NSAID的新的固定剂型，以及如何用它们来治疗或预防由NSAID治疗所引起的对于胃肠的副作用。

前列腺素类似化合物如已知的属名为米索前列醇、恩前列素、依尼前列素、罗沙前列醇和miraprostal都是口服的有效PGE₁-类似物，它们具有粘膜保护和抑制分泌的性质，这类化合物例如在美国专利3,965,143和美国专利4,178,457中有所描述。它们主要被用来防止由NSAID治疗所引起的胃和十二指肠溃疡。通常它们以分离的单一单位剂型给药，有时也以与NSAID组合的固定剂型给药。

对于抑制胃分泌的前列腺素类似化合物，据报道有不利的药物反应。例如，使用米索前列醇可能引起腹泻、腹痛和其它与胃肠系统相关的不良反应。米索前列醇的剂量方式包括频繁地摄取某种剂型，有时高达一天4次。这种频繁的摄取，除了由于抑制胃分泌的前列腺素类似物引起不希望的胃肠副作用外，还涉及配合的问题。另一方面，质子泵抑制剂、奥美拉唑只有极少的剂量与不良反应相关。

能引起相似的生理效应但是通过不同的机理产生作用的两种或两种以上的活性剂的组合，通常提供了一种可能性，即可减少各单一药物的剂量而仍然取得理想的效果。这将减小由于剂量引起的不良副作用的风险。进而，如果其中一种药物对于个别患者没有取得效果，那么该治疗方案中的另一种成分可能会成功。

这些因素通常意味着将两种或更多抗溃疡药物组合使用，特别是将米索前列醇与其它抗溃疡药物组合使用具有益处。对患者采用两种或更多不同剂型的做法是不方便的，或者说在取得最佳效果方面不能令人满意。由于在取得良好医疗效果方面患者的配合是一个主要因素，因此将不同药物合并成一个单一的药物剂量单位是很有利的，它减少了患者每次服药的丸剂数目。如果一种或多种药物能以缓释剂型提供，则其功效将被进一步提高。

先前所建议的包含抗溃疡药物的联合疗法，是例如将组胺H₂-受体拮抗剂如西咪替丁或雷尼替丁与硫糖铝组合。其它建议疗法是例如奥美拉唑与硫糖铝组合，雷尼替丁与西咪替丁组合，或者雷尼替丁与米索前列醇组合。见例如Van Deventer GM等人在Am J Med 1985年79期第39-44页上所述，以及Houston LJ等人在Am J Gastroenterol1993年88期第675-679页上所述。

有人建议了米索前列醇与钙通道阻断剂如维拉帕米的联合疗法，并通过在鼠身上减少白细胞三烯合成和增加前列腺素合成测试了该疗法的粘膜保护效能。见Fedorak，R.N.等人在Gastroenterology1992年102期第1229-35页上所述。

从Tari，A.等人在Digestive Diseases and Sciences 1997年42期第1741-1746页上所述和Meijer，J.L.等人在Digestive Diseases andSciences 1994年39期第609-616页上所述可知，将质子泵抑制剂奥美拉唑与抑制胃分泌的前列腺素类似物恩前列素组合，用于治疗胃肠紊乱。

然而，迄今为止还没有人建议过一种包括H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和抑制胃分泌的前列腺素类似物组合的固定单位剂型。

而且，在先有技术中没有关于包括H⁺，K⁺-三磷酸腺苷酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似物和钙通道阻断剂的组合的建议或说明。专利申请者也没有意识到包含这样的组合的任何口服药物剂型，尤其是泡罩包装形式或固定单位剂型。

本发明简述

本发明的一个方面是为经口服给药提供一种固定单位剂型，它包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和抑制胃分泌的前列腺素类似物。

本发明的另一个方面是提供一种含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和抑制胃分泌的前列腺素类似物的剂型，其中后者为提供缓释的形式，这样的剂型减少了服药次数和引起不良副作用的剂量。

本发明的又一个方面是提供一种包括H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似物、以及能加强前列腺素类似物的效果的成分如钙通道阻断剂的联合疗法。这种组合可以固定单位剂型的方式提供。

本发明详述

依照本发明，包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似化合物和任选的钙通道阻断剂的固定剂型可以主要以两层片剂的形式构成，即具有包衣层包裹的片芯、或包衣层压(press-coated)片剂，其中不同药物处于片剂不同部位。或者，剂型可以是片剂或胶囊，它们含有两类或三类各自包含一种药物的单元，或者含有包含不同药物组合的一类多层单元；或者它们也可以构成为胶囊，该胶囊包含作为一类单元的一种或两种药物及作为单一单元也存在于同一胶囊内的其它药物。

关于本发明剂型的优选类型，在下述各独立标题下以及在随后的实施例中有更详细的描述。

两层片剂

一层包含作为大量分散在药学上可接受的赋形剂中的肠溶衣丸的质子泵抑制剂。这些小丸可具有如下特性，即速释、延迟脉冲式释放、延迟双重脉冲式释放、延迟多重脉冲式释放或缓慢释放，或者它们的任何组合。如果将质子泵抑制剂制成缓释层，那么它可被设计成包含质子泵抑制剂的亲水基层的形式。在后一种情况下，需要采取适当的措施以保护质子泵抑制剂不与酸性流体接触。

另一层包含抑制胃分泌的前列腺素类似物和任选的钙通道阻断剂。这一层可配制为提供药物的速释或缓释。缓释特性可通过下述方法来实现，即将分散在药学上可接受的赋形剂中的缓释小丸用膜包衣，或者将药物分散在具有缓释性质的亲水或疏水基质中。速释可通过下述方法来实现，即采用常规的片剂制粒步骤，或者将前列腺素类似物混合进分散在药学上可接受的赋形剂中的速溶小丸中。第一层也可以一起包括质子泵抑制剂小丸和包含前列腺素类似物的小丸，然后第二层任选地包括钙通道阻断剂。

含有一种药物而用另一种药物层包裹的片芯

各片剂包括一个片芯，该片芯包含质子泵抑制剂，片芯被包含抑制胃分泌的前列腺素类似物喷雾包衣。片芯可如下文标题“包衣层压片/包衣片”下所述来制备。所制得的包有肠溶衣的片剂进一步被包含前列腺素类似物的悬浮液所包被。或者，用与下述小丸制备相同的方法来包裹片芯。不过，所制得的片芯的尺寸大于小丸制备所需的芯的尺寸，即优选片芯的直径为3-12mm。

包衣层压片/包衣片

通过已知技术的制片技术可制备内部片芯。片芯包含的活性成分之一，优选为质子泵抑制剂，它可任选与钙通道阻断剂组合。片芯再被肠溶衣层包衣，并且任选在包肠溶衣之前先涂一层分隔层。肠溶衣层保护易受酸性影响的质子泵抑制剂不与胃酸接触，即该层不溶于胃酸环境但可在小肠中溶解或分解。另外的包衣层包含任选与钙通道阻断剂组合的第二种活性成分，它通过压制被施加于肠溶衣层上。片芯或外层都可提供缓释或速释制剂的特性。

包含大量含药单元的片剂或胶囊

这样的剂型可分为两种大体上不同的类别，即(i)一-类多层单元，和(ii)两-类单元。(i)欲用于片剂或胶囊制剂的一-类多层单元

第一种类包含一类同样构造的单元或小丸，它任意地分散在药学上可接受的片剂赋形剂中。

各单元包含作为药物活性剂的质子泵抑制剂和抑制胃分泌的前列腺素类似物。这些单元包含复层，且不同活性物质位于不同的层。质子泵层位于肠溶衣层之内，并且任选在质子泵层和肠溶衣层之间存在一分隔层。包含抑制胃分泌的前列腺素类似物和任选的钙通道阻断剂的层位于质子泵层之外，但是可以位于肠溶衣之内或之外。

虽然缓慢释放是优选的，但是包含质子泵抑制剂的层可具有速释或缓释的特性，这也适用于包含抑制胃分泌的前列腺素类似物的层。所制得的包含各单元的药物可被装进胶囊，或者与药学上可接受的片剂赋形剂相混合，并压缩成多单元片剂。(ii)欲用于片剂或胶囊制剂的两-类单元

第二种类包含两个不同类的混合物，其中各类为相同构造单元或小丸，它任意地分散在药学上可接受的片剂赋形剂中。一类包含质子泵抑制剂，另一类包含作为药物活性剂的抑制胃分泌的前列腺素类似物。任选地，该混合物包括包含钙通道阻断剂的第三类单元。

这些制剂是以包含抑制胃分泌的前列腺素类似物的一类单元与包含质子泵抑制剂的一类单元的混合为基础的。混合物被装进胶囊，或进一步与药学上可接受的片剂赋形剂相混合，并压成片剂。片剂赋形剂可以是预先制成颗粒状的，或者只是在压缩成片剂之前掺和到分层单元中去。包含抑制胃分泌的前列腺素类似物的单元

这些单元可通过造粒、挤出和球状化、凝固、在混合机内直接丸化、通过合适的聚合添加物熔融制粒来制备，这是通过与多孔载体相结合、或者铺置在初始种子(starting seed)上、或者通过其它任何合适的本领域内已知的技术来实现的。这些单元可被配制成具有速释或缓释的特性。如果合适，可以在这些单元上涂敷具有缓慢释放特性的附加包衣层。

为了增加包含抑制胃分泌的前列腺素类似物的单元在胃内的停留时间，抑制胃分泌的前列腺素类似物与合适浓度的碳酸氢钠一起被包括在亲水基质中，并被配成小丸。当小丸开始与胃酸环境接触时，它们生成二氧化碳小气泡，使得这些小丸密度降低，并使小丸在胃内流动。

具有速释特性的单元可通过将活性物质与多孔的无定形二氧化硅颗粒相结合来制备，或者将活性物质铺置在糖晶种(sugar seeds)上来制备。包含质子泵抑制剂的单元

这些单元可被制备来用于速释的、或缓释的、或延迟脉冲式释放的质子泵抑制剂。WO 97/02020描述了被缓释膜包衣的泮托拉唑小丸，该技术也同样适合于其它缓慢释放单元。EP 502 556中描述了适合于质子泵抑制剂的速释单元，WO 96/01624描述了特别为片剂剂型设计的单元，通过引用结合进本文。包含以单一单元和多单元组合形式存在的两种或多种药物的胶囊

胶囊包含一种以单一单元(即片剂)存在的药物，和一种或两种以两类单元的形式存在或者以一类单元和一种或两种单一片剂的形式存在的药物。

适合于胶囊配制的单元可如上所述进行制备，即(i)包含质子泵抑制剂和抑制胃分泌的前列腺素类似物的一-类多层单元，或者(ii)两-类单元。该胶囊可包含两种或三种不同药物，即包含钙通道阻断剂的第三类单元也可能被包括在其中。

单一单元可包含任何药物，即质子泵抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似物、或者任选的钙通道阻断剂。当单一单元包含前列腺素类似物时，它可具有速释或缓释特性。速释单一单元是根据本领域已知的原理优选构成的。缓释单一单元优选构成为亲水基质单元，或者疏水基质单元，或者膜包衣单元。

涂层技术

可以在合适的装置内通过包衣或分层(layering)来涂层，合适的装置是比如包衣锅、包衣制粒机或在流化床装置内用水和/或有机溶剂进行包衣加工。作为一种替代方法，也可以通过粉末包衣或压合技术来涂层。

赋形剂

在所要求保护的剂型中，可采用与活性物质相结合的不同的药学上可接受的赋形剂。这样的赋形剂有如粘合剂、充填剂、pH-缓冲物质、色素等。

分隔层

适合作为分隔层的物质是药学上可接受的化合物，例如糖、或成膜化合物如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基乙醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维钠及其它，它们是单独被使用或者以混合物的形式被使用。分隔层还可包括添加剂，例如成形剂、着色剂、色素、充填剂、抗粘和抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉、pH-缓冲物质以及其它添加物。分隔层是这样组成的，即它具有在水中溶解或崩解的特性。

肠溶衣层

肠溶衣层物质可以分散或溶解在水中，或溶解在合适的有机溶剂中。作为合适的肠溶衣层聚合物，下面的一种或多种都是可以采用的(但不仅限于此)，它们是以独立或混合溶解的方式被使用，这些物质是例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、虫胶或其它本领域已知的合适的肠溶衣层聚合物。

添加剂，例如分散剂、着色剂、色素、添加聚合物如聚(乙基丙烯酸酯，甲基异丁烯酸酯)、抗粘剂、消泡剂也都可以被包括进分隔层和/或肠溶衣层或者下述的添加片剂包衣内。可加入其它化合物以增加膜的厚度，并降低酸性胃液向易受酸影响的芯材扩散。肠溶衣层构成近似至少10μm的厚度，优选为超过20μm。所能提供的肠溶衣层的最大厚度一般只被加工条件限制。

肠溶衣层还可包括药学上可接受的成形剂以获得理想的机械特性。这样的成形剂如有(但不限于此)甘油三乙酸酯、枸橼酸酯、苯二甲酸酯、二丁基癸二酸酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、甘油一酯、聚山梨醇酯或其它成形剂以及它们的混合物。成形剂的量最好能使各配方达到最佳化，这涉及到所选聚合物、所选成形剂和所述聚合物的用量。

外包衣层

被肠溶衣层包裹的小丸可进一步被一种或多种外包衣层所包裹。外包衣层可通过包衣或分层技术应用于肠溶衣包衣分层小丸上，这是在合适的装置内进行的，如包衣锅、包衣制粒机或在流化床装置内用水和/或有机溶剂进行包衣加工。适合作为外包衣层的物质选自药学上可接受的化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基乙醇、聚醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它，它们是单独被使用或者以混合物的形式被使用。外包衣层还可包括添加剂，例如成形剂、着色剂、色素、充填剂、抗粘和抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉以及其它添加物。所采用的外包衣层的最大厚度一般只被加工条件限制。

亲水基质

活性物质，即药物被包埋在亲水性聚合物和任选的药学上可接受的赋形剂中。合适的亲水性聚合物有如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙羟基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、泊咯沙姆、聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄蓍胶、黄原胶、瓜尔胶或任何其它合适的亲水聚合物。这些聚合物可单独使用，也可彼此混合使用。

基质中亲水性聚合物的量优选为含有15-85％w/w(以单位重量计)的选自上述物质的亲水性聚合物。亲水性基质单元中的特别优选聚合物是羟丙基甲基纤维素或聚环氧乙烷。

基质中的优选赋形剂是在技术上可取得良好制片性能的充填剂，即硅酸铝钠、甘露醇或磷酸钙(Emcompress^TM)。优选基质包含15-85％w/w(以单位重量计)的选自上述物质的亲水性聚合物，并且含有80-10％w/w(以单位重量计)的硅酸铝钠或磷酸钙(Emcompress^TM)。

疏水基质

活性物质，即药物被包埋在疏水基质和任选的药学上可接受的赋形剂中。疏水基质包含疏水剂和/或疏水性聚合物。作为疏水基质的合适的物质有如疏水剂，如鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇(cetostearyl alcohol)、鲸蜡醇十六酸酯、蜡如巴西棕榈蜡、石蜡、硬脂酸镁、硬脂酰基延胡索酸钠、中或长链甘油酯，它们是单独被使用或以混合物的形式被使用。疏水性聚合物的例子有如聚氯乙烯、乙基纤维素、聚醋酸乙烯酯、丙烯酸共聚物如Eudragith^TMRS和RL。聚合物是单独被使用或以混合物的形式被使用。进而，聚合物可以和疏水剂结合使用。

作为疏水基质的结合剂，可采用亲水或疏水聚合物。

基质中包含至少一种可溶于含水介质如肠液的组分，这一点是很重要的。该组分溶解并离开多孔网，并且敞开向溶解流体和被溶解药物的通道。该可溶组分可以是比如糖。优选基质中包含10-70％w/w(以单位重量计)的疏水剂或疏水性聚合物以及10-70％w/w的水溶性组分(两者都如上述)，或者它们的任何组合。

另一优选基质包含作为添加物的微溶或几乎不溶的组分。可以加入任何下述物质作为这样的组分：硅酸铝钠、磷酸钙、二氧化硅气凝胶、二氧化钛、碳酸镁、或者其它微溶或几乎不溶的中性或碱性化合物，此处所考虑的是在水中的溶解度。微溶是依照欧洲药典(European Pharmacopea)(第三版)“General notices”标题下所述来定义的。这样的基质优选包含10-70％w/w(以单位重量计)的疏水剂或疏水性聚合物或者它们的任意组合，以及优选包含10-70％w/w的微溶或几乎不溶的组分。特别优选的这样的组分是硅酸铝钠。

最终的溶解曲线有时可以通过在短时间内对疏水基质单元进行热处理来调节，以使温度达到或高于疏水剂的软化点。

包含油性物质如米索前列醇的颗粒

制备含油的/含脂肪多的/有粘性的流动性良好的颗粒的一种方法是将其结合进无机多孔粒状材料，例如陶瓷羟基磷灰石或无定形二氧化硅。陶瓷羟基磷灰石的优选颗粒直径尺寸范围为5-250μm，更优选为80-150μm，标称孔直径在50-1000之间，更优选在500-1000之间；表面积在40-50m²/g之间。无定形二氧化硅的优选正中孔直径在50-1000之间，更优选在50-200之间；孔容积为0.8-1.2ml/g；表面积在500-600m²/g之间。

油性物质的混合可由已知的传统方法来实现，例如将油溶解在合适的溶剂中，然后加入多孔粒状材料，再将混合物干燥。作为二者择一的方法，也可以将油与多孔材料直接混合，或者采用从含颗粒溶液中进行相分离来实现混合，这是通过加入非溶剂来达到的。该有负载的多孔颗粒可被装进胶囊或被压成片剂。

包含少量油性物质的颗粒的制备可通过传统方法来实现，例如分层或在惰性种子(inert seeds)上包衣，或者通过挤出/球状化来实现。

片剂包衣

所制得的片剂可任选地被成膜剂包裹，从而使片剂具有光滑的表面，并进一步提高片剂在包装和运输期间的稳定性。这样的包含聚合物质的片剂包衣可进一步包括添加物，如抗粘剂、着色剂和色素或其它添加物以获得具有良好外观的片剂。片剂包衣可特别包括色素，以保护剂型内的光敏性组分。

活性成分

I)适合于所要求保护的本发明疗法和药物配方的H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂，即质子泵抑制剂是通式I的化合物、它的碱性盐、它的单一对映体之一、或一个对映体的碱性盐。

其中Het₁是

其中Het₂是

其中苯并咪唑部分的N意指被R₆-R₉任选取代的一个碳环原子可以被替换成没有任何取代基的氮原子。

R₁、R₂和R₃是相同或不同的，它们选自氢、烷基、被氟任选取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基和苯基烷氧基；

R₄和R₅是相同或不同的并选自氢、烷基和芳烷基；

R₆是氢、卤素、三氟甲基、烷基或烷氧基；

R₆-R₉是相同或不同的并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、三氟烷基、或者可被进一步取代的R₆-R₉所形成环状结构的邻位基团；

R₁₀是氢或可与R₃一起形成烯属烃基链，R₁₁和R₁₂是相同或不同的，它们选自氢、卤素或烷基。

式I的特别重要的化合物的例子是

兰索拉唑泮托拉唑

pariprazole

来明拉唑

适用于本发明制剂的化合物可以中性的形式或碱性盐的形式被使用，例如Mg²⁺、Ca²⁺、Na⁺或K⁺盐，优选为Mg²⁺盐。该化合物也可以以其单一对映体之一的形式或该单一对映体的碱性盐的形式被使用。

用于本发明口服药物制备的优选化合物是奥美拉唑、奥美拉唑的镁盐、或奥美拉唑(-)-对映体的镁盐。通过引用被全部结合在此以作参考的EP 5129、EP 124 495、WO 95/01977、WO 94/27988中描述了奥美拉唑和相关取代基以及它们的制备。

上述化合物在酸性和中性介质中易于降解/转化。通常，降解是由酸性反应化合物催化的，而活性化合物对碱性反应化合物是稳定的。在先有技术中，有不同的包括奥美拉唑和其它质子泵抑制剂的肠溶衣层制备方法，例如见US-A 4,853,230、WO 95/01783和WO96/01624。特别后者描述了可供选择的制备包含奥美拉唑和类似化合物的包有肠溶衣层的小丸的制备方法。这些专利通过引用被结合在此以作参考。

II)适合于所要求保护的疗法和配方的抑制胃分泌的前列腺素类似物有如下式所示的米索前列醇、恩前列素、依尼前列素、罗沙前列醇、miraprostal和类似物。米索前列醇

恩前列素依尼前列素

上述化合物可以以它们的单一对映体的形式被使用。

III)可任选与质子泵抑制剂和抑制胃分泌的前列腺素类似物组合使用的钙通道阻断剂为如下述已知通用名为维拉帕米、非洛地平、硝苯地平和尼索地平的钙通道阻断剂。

制剂的用途

本发明的剂型适合于口服。剂量将依据所要治疗病症的性质和严重情况而定。剂量还可能随年龄、体重、各个患者对药物的反应而改变。儿童和肝病患者以及接受长期治疗的患者所需药量一般比平均值少一些。在其它情况的治疗中，将使用比平均值多一些的剂量。该剂型还可以与包含如钙通道阻断剂、NSAID、或其它抗溃疡药的其它剂型组合使用。

本发明剂型对经受胃肠副作用的患者特别有利，该副作用是由当单独使用抑制胃分泌的前列腺素类似物时所引起的。这一新的剂型可以一天服用一次到几次，优选为每天一次或两次。活性物质的典型日剂量是变化的并取决于各种因素，如患者的个别需要量、给药方式和疾病。通常，各剂型将包括1-200mg的H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和80-1000μg的抑制胃分泌的前列腺素类似物。优选情况下，各剂型将分别包括5-80mg的H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和100-800μg的抑制胃分泌的前列腺素类似物。更优选情况下，各剂型将分别包括10-40mg的H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和150-600μg的抑制胃分泌的前列腺素类似物。特别优选的组合包括奥美拉唑和米索前列醇，其比例范围为15∶1到400∶1，例如20mg奥美拉唑和200μg米索前列醇，或20mg奥美拉唑和400μg米索前列醇。在后者中，米索前列醇优选是以缓释制剂的形式存在。

任选的钙通道阻断剂的含量为1-100mg。

多单元的制备，即胶囊或片剂剂型也适合于分散在微酸性pH值的含水液体中。这种分散液应当正好在口服或通过鼻胃管(naso-gastrictube)喂入之前即刻制备。

通过下面的非限制性实施例进一步详细阐述本发明。

实施例

实施例1

包含米索前列醇和奥美拉唑(镁盐)的两层片剂。

原理：一层包含在亲水基质中的400μg米索前列醇；另一层包含20mg奥美拉唑(镁盐)，它以与制片赋形剂相混合的肠溶衣小丸的形式存在。

依照下述配方制备包含米索前列醇的缓释颗粒：

米索前列醇 0.4重量份

乙醇95％(w/v) 410重量份

羟丙基甲基纤维素50cps 400重量份

硬脂酰基延胡索酸钠 4重量份

将米索前列醇溶解在一半的乙醇中。混合期间将该溶液浇在HPMC粉末上。将剩下的乙醇加入以使该物质达到适当的粘稠度。在温和的条件下将所得物质烘干，干燥颗粒的粒径减小，直至所有的颗粒都能通过0.8mm筛。然后掺入1％(w/w)的硬脂酰基延胡索酸钠。

依照下述配方制备包含奥美拉唑镁盐的肠溶衣小丸：芯材

奥美拉唑镁(Magnesium omeprazole) 12.00kg

糖球(non-pareil^TM) 12.00kg

羟丙基甲基纤维素 1.8kg

净化水 35.4kg分隔层

芯材(依照上述) 23.50kg

羟丙基纤维素 2.35kg

滑石粉 4.03kg

硬脂酸镁 0.34kg

净化水 48.00kg肠溶衣

包衣小丸(依照上述) 29.00kg

甲基丙烯酸共聚物(30％悬浮液) 38.70kg

枸橼酸三乙酯 3.48kg

甘油一酯和甘油二酯(NF) 0.58kg

聚山梨醇酯八十 0.06kg

净化水 22.68kg外包衣层

肠溶衣小丸 44.7kg

羟丙基甲基纤维素 0.58kg

硬脂酸镁 0.017kg

净化水 11.6kg

悬浮分层是在流化床装置内进行的。奥美拉唑镁从溶解有结合剂和奥美拉唑镁的水悬浮液中被喷淋到non-pareil上。

在流化床装置内，用分隔层物质包裹所制得的芯材。再在流化床装置内，将肠溶衣材料喷淋到包衣小丸上。在同种装置内，用外包衣材料包裹肠溶衣小丸。最后用筛将被外包衣的小丸分级。

通过将下述成分混合成均一物质，来制备用于与肠溶衣小丸混合的制片赋形剂。

制片赋形剂

微晶纤维素，特别是粗糙级的PH102 12.12g

微晶纤维素PH101 6.06g

交联聚乙烯基吡咯烷酮 1.82g

总计： 20.00g

片剂是在装有9×17mm椭圆形冲头(冲出椭圆形片剂)的制片机上被压制而成的，它是通过首先预压出404mg含有米索前列醇的颗粒，然后将100mg包含有奥美拉唑的小丸(如上所述)和200mg制片赋形剂混合物的混合物装填进该机器，最后再压合。得到一种两层片剂，其耐酸度为91％(4片的平均值)。将片剂在0.1M HCl中预置2小时，之后采用分光光度测定奥美拉唑在pH6.8时从该片剂中的释放，结果30分钟内释放89％。

实施例2

包含S-奥美拉唑镁盐并由米索前列醇包裹的肠溶衣小丸。

原理：一种肠溶衣小丸，它包含有大约225mg/gS-奥美拉唑的镁盐，并且该镁盐是由包含大约3.6mg/g米索前列醇的外部快速溶解层包裹的。

依照下述配方制备包含S-奥美拉唑的镁盐的肠溶衣小丸：芯材

S-奥美拉唑的镁盐 20.0kg

Non-pareil^TM 25.0kg

羟丙基甲基纤维素(HPMC) 3.0kg

聚山梨醇酯八十 0.4kg

净化水 93.6kg分隔层

芯材(依照上述) 50.0kg

羟丙基纤维素 5.5kg

滑石粉 20.5kg

硬脂酸镁 1.4kg

净化水 193.8kg肠溶衣

包衣小丸(依照上述) 30.0kg

甲基丙烯酸共聚物(30％悬浮液) 30.0kg

枸橼酸三乙酯 0.9kg

甘油一酯和甘油二酯(NF) 0.5kg

聚山梨醇酯八十 0.05kg

净化水 12.9kg

悬浮分层是在流化床装置内进行的。S-奥美拉唑的镁盐从溶解有结合剂的水悬浮液中被喷淋到non-pareil上。在流化床装置内，用分隔层物质包裹所制得的芯材。再在流化床装置内，将肠溶衣喷淋到包衣小丸上。最后用筛将肠溶衣小丸分级。

在流化床装置内，用HPMC和米索前列醇溶液进一步包裹肠溶衣小丸，所采用的是下述成分：

肠溶衣小丸(依照上述) 100g溶液

EtOH 95％(w/v) 125g

米索前列醇 0.46g

净化水 125g

羟丙基甲基纤维素(HPMC)6 cps 5.3g

胶态二氧化硅(Aerosil^TM) 0.5g

先将米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再将HPMC掺入并溶解。最后将Aerosil^TM分散在溶液中。用筛将所得小丸分级。所得小丸的耐酸度是99.6％。所得小丸还可如实施例5所述，与片剂赋形剂混合并压成多单元片剂，或者被装进符合所需剂量的胶囊内。

实施例3

一种两层片剂，其中一层包含在亲水基质中的400μg米索前列醇和10mg非洛地平；另一层包含20mg奥美拉唑(镁盐)，它以与制片赋形剂相混合的肠溶衣小丸的形式存在。

依照下述配方制备包含米索前列醇和非洛地平的缓释颗粒剂：

重量份

米索前列醇 0.4

非洛地平 10

聚乙二醇40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40) 10

乙醇95％(w/v) 400

羟丙基甲基纤维素50cps 400

硬脂酰基延胡索酸钠 4

将米索前列醇溶解在一半的乙醇中。并将10份非洛地平和10份CremophorRH40溶解在60份乙醇中，从而得到另一溶液。混合期间将这些溶液浇在HPMC粉末上。将剩下的乙醇(大约140份)加入以使该物质达到令人满意的粘稠度。将所得物质放在托盘上烘干(在温和的条件下)。干燥颗粒的粒径被减小，直至所有的颗粒都能通过0.8mm筛。然后掺入1％(w/w)的硬脂酰基延胡索酸钠。

制备包含奥美拉唑镁盐的肠溶衣片剂，将其与实施例1制片赋形剂混合。由此制成了实施例1所述的两层小丸，它包含有400μg米索前列醇、10mg非洛地平和20mg奥美拉唑。

在合适的包衣装置如转筒包衣机内，用其中分散着色素的HPMC和PEG溶液对片剂进行包衣，所采用的是下述组分：

片剂(依照上述) 724重量份溶液

净化水 122重量份

羟丙基甲基纤维素(HPMC)6 eps 14重量份

聚乙二醇(PEG)6000 4重量份

二氧化钛 2重量份

氧化铁黄 2重量份

持续进行包衣，直至平均片剂重量增加了14-20mg为止。

实施例4

包含泮托拉唑和米索前列醇小丸的胶囊配方。(40mg泮托拉唑和200μg米索前列醇)

依照下述配方制备泮托拉唑肠溶衣小丸：芯材

泮托拉唑 100g

Non-pareil^TM 200g

羟丙基纤维素LF 25g

净化水 607g分隔层

芯材(依照上述) 200g

羟丙基纤维素LF 20g

滑石粉 34.3g

硬脂酸镁 2.9g

净化水 400g肠溶衣

包衣的小丸(依照上述) 200g

甲基丙烯酸共聚物30％悬浮液 333g

枸橼酸三乙酯 30g

甘油一酯和甘油二酯(NF) 5g

聚山梨醇酯八十 0.5g

净化水 281.5g

悬浮分层是在流化床装置内进行的。泮托拉唑从溶解有结合剂的水悬浮液中被喷淋到non-pareil上。在流化床装置内，用分隔层材料包裹所制得的芯材。再在流化床装置内，将肠溶衣喷淋到包衣小丸上。最后用筛将小丸分级。

依照下述配方，在流化床内用惰性糖球对米索前列醇小丸进行包衣：

糖球(Non-pareil^TM) 100g溶液

EtOH95％(w/v) 125g

米索前列醇 0.46g

净化水 125g

羟丙基甲基纤维素(HPMC)6 cps 5.34g

胶态二氧化硅(Aerosil^TM) 0.50g

先将米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再将HPMC掺入并溶解。最后将Aerosil^TM分散在溶液中。用筛将所得小丸分级。

胶囊填充

将266mg肠溶衣泮托拉唑小丸和相当于200μg米索前列醇(即大约55mg)的小丸填充到1号硬质明胶胶囊中。

实施例5

包含兰索拉唑和米索前列醇小丸的多单元片剂。(60mg兰索拉唑和200μg米索前列醇)

依照下述配方制备兰索拉唑小丸：芯材

兰索拉唑 370g

Non-pareil^TM 400g

羟丙基甲基纤维素 76g

十二烷基硫酸钠 2.8g

净化水 1360g分隔层

芯材(依照上述) 400g

羟丙基纤维素 40g

滑石粉 68.6g

硬脂酸镁 5.7g

净化水 800g肠溶衣

被包裹的小丸(依照上述) 400g

甲基丙烯酸共聚物30％悬浮液 667g

(包含干燥物质 200g)

枸橼酸三乙酯 60g

甘油一酯和甘油二酯(NF) 10g

聚山梨醇酯八十 1g

净化水 420g过量涂层

肠溶衣小丸 500g

羟丙基甲基纤维素 6.5g

硬脂酸镁 0.2g

净化水 130g

除了用兰索拉唑代替奥美拉唑外，依照实施例1所述制备包含兰索拉唑的肠溶衣小丸。

片剂 mg/片

包含兰索拉唑的小丸(依照上述) 大约285

包含米索前列醇的小丸(依照上述) 大约55

微晶纤维素PH102 205

微晶纤维素PH101 205

交联聚乙烯基吡咯烷酮 30

硬脂酰基延胡索酸钠 4

先将微晶纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮混合至均匀。再将润滑剂硬脂酰基延胡索酸钠掺入其中，之后加入包含兰索拉唑的小丸和包含米索前列醇的小丸，并混合至均匀。在装有9×21mm椭圆形冲头的制片机上，将混合物压制成片剂。

实施例6

一种两层片剂，其中一层包含200μg米索前列醇；另一层包含10mg含S-奥美拉唑(镁盐)的与制片赋形剂相混合的延迟脉冲式释放小丸。

依照下述配方制备包含米索前列醇的颗粒：

重量份

米索前列醇 0.2

乙醇95％(w/v) 300

净化水 110

羟丙基甲基纤维素6cps 50

微晶纤维素PH101 350

硬脂酰基延胡索酸钠 4

将米索前列醇溶解在200份乙醇中。混合期间将该溶液浇在HPMC和微晶纤维素粉末上。将由100份乙醇和110份水组成的具有令人满意的量的混合物掺入其中，直至该物质达到令人满意的粘稠度。在温和的条件下将所得物质烘干。干燥颗粒的粒径被减小，直至所有的颗粒都能通过0.8mm筛。然后掺入1％(w/w)的硬脂酰基延胡索酸钠。包含S-奥美拉唑镁盐的延迟脉冲式释放小丸的制备(小丸浓度约44mg/g)

芯材的制备(用药物包裹的球)

依照下述组成制备含有药物的悬浮液：

S-奥美拉唑镁盐 100g

HPMC.6cps 15g

聚山梨醇酯八十 2g

净化水 323g

边搅拌边将HPMC溶解在水中，并接着加入聚山梨醇酯八十和药物。在流化床内，将悬浮液喷淋到290g糖球上(Non-pareil)。产物重量约为395g。

溶胀层的喷涂

依照下述组成制备(无水)悬浮液，该悬浮液含有在水中可高度溶胀的物质：

低取代羟丙基纤维素(L-HPC) 162g

羟丙基纤维素LF(HPC-LF) 74g

滑石粉 354g

EtOH(99.5％) 3100g

边搅拌边将HPC-LF溶解在乙醇中，然后加入滑石粉和溶胀剂L-HPC。在装有流化床的Wurster内，将悬浮液喷淋到175g上述的含药物小丸上。产物重量通常约为710g。

滞后时间控制层(半透膜)的喷涂

依照下述配方制备包衣悬浮液：

乙基纤维素，10cps 10g

滑石粉 23g

EtOH(99.5％) 1000g

边搅拌边将乙基纤维素溶解在乙醇中，然后加入滑石粉。在装有流化床的Wurster内，将悬浮液喷淋到150g上述(经筛选获得的0.61-0.71mm)小丸上。所得小丸重量大抵约为175g。

肠溶衣层的喷涂

依照下述，在流化床内用包衣分散液对由上获得的小丸进行肠溶衣的包衣：

Eudragit L30 D-55(30％w/w分散液) 73.3g

枸橼酸三乙酯(TEC) 6.6g

一硬脂酸甘油酯(GMS) 0.3g

聚山梨醇酯八十 0.03g

净化水 40.4g

通过将聚山梨醇酯八十和一硬脂酸甘油酯分散在水中，来制备同质的包衣分散液。将枸橼酸三乙酯溶解在Eudragit分散液中，之后将两种分散液混合，以获得包衣分散液。

在装有流化床的Wurster内，将包衣分散液涂在120g小丸上。所得肠溶衣小丸的重量大抵约为140g。

片剂的制备

通过将下述各成分混合至均匀，制备用于与肠溶衣小丸混合的制片赋形剂。

制片赋形剂：

微晶纤维素，特别是粗糙级PH102 12.12g

微晶纤维素PH101 6.06g

交联聚乙烯基吡咯烷酮 1.82g

总计： 20.00g

片剂是在装有9×21mm椭圆形冲头(冲出椭圆形片剂)的制片机上被压制而成的。它是通过首先预压出404mg含有米索前列醇的颗粒，然后将大约270mg包含有S-奥美拉唑镁盐的小丸(如上所述)和270mg制片赋形剂混合物的混合物装填进该机器。

实施例7

含在亲水基质中的45mg奥美拉唑(镁盐)的肠溶衣片剂，其具有一层外层快速溶解包衣，该外包衣含有大约220μg米索前列醇。

包含奥美拉唑镁盐(大约45mg)的缓释片。

依照下述组成(重量份)制备用于片芯的颗粒：

奥美拉唑镁盐 80

羟丙基甲基纤维素50cps 300

聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K-90 40

乙醇99.5％(w/v) 400

将PVP溶解在乙醇中。将另两种成分混合，然后在混合器内用PVP-溶液将该混合物弄湿。之后在烘箱内50℃温度下将所获得的物质烘干。经过在往复回转式研磨机上进行研磨，并通过1.0mm筛网之后，依照下述组成(重量份)将所获得的颗粒与片剂润滑剂混合：

用于片芯的颗粒 412

硬脂酰基延胡索酸钠(Pruv) 4

把各成分混合之后，在制片机上将混合物压制成片剂(直径9mm)，其平均重量为265mg。

分隔层包裹的片剂

在例如转筒包衣机内，对获得的片剂首先用分隔层进行包衣，采用下述组分的包衣悬浮液：

EtOH 99.5％(w/v) 85重量份

净化水 85重量份

羟丙基甲基纤维素6 cps 10重量份

滑石粉，经微粒化的 2重量份

总计：182重量份

持续对片剂进行包衣，直到平均片剂重量约为274mg为止。

肠溶衣片

在同一装置内，依照前述包衣步骤，对分隔层包裹的片剂进行肠溶衣层包衣。所采用的包衣溶液具有下述成分：

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55) 19重量份

鲸蜡醇 1重量份

丙酮 182重量份

乙醇(95％w/v) 78重量份

总计：280重量份

对被分隔层包裹的片剂进行持续包衣处理，直到平均片剂重量达到293mg为止。

对肠溶衣片剂进行米索前列醇层包衣

在例如转筒包衣机内，对奥美拉唑镁盐包裹的肠溶衣片用HPMC和米索前列醇溶液进行包衣，采用下述组分：

分散液

EtOH 95％(w/v) 125重量份

米索前列醇 0.46重量份

净化水 125重量份

羟丙基甲基纤维素(HPMC)6 cps 5.34重量份

胶态二氧化硅(Aerosil RTM) 0.50重量份

首先将米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再掺入HPMC，并使其溶解。最后将Aerosil^TM分散在该溶液中。

持续进行包衣，直到平均片剂重量达到296mg为止。

实施例8

包含在亲水基质中的20mg奥美拉唑(镁盐)的肠溶衣片，肠溶衣上面有一层外部亲水基质层，该外层含有200μg米索前列醇。

依照下述配方制备包含奥美拉唑镁盐的颗粒：

mg/片

奥美拉唑镁盐 22.5

乙醇95％(w/v) 90

羟丙基甲基纤维素(HPMC)50cps 50

羟丙基甲基纤维素(HPMC)10000cps 40

聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)K-90 6.5

将PVP溶解在乙醇中。连续混合期间将该溶液浇在HPMC和奥美拉唑镁盐混合粉末上。之后在烘箱内50℃温度下将所获得的物质放在托盘上烘干。研磨并通过0.8mm筛网之后，依照下述组成将所获得的颗粒与片剂润滑剂相混合：

颗粒 119g

硬脂酰基延胡索酸钠(Pruv) 1g

在混合器如Kenwood内进行混合直至均匀。之后在制片机上将其压制成直径6mm的片剂，其平均重量为120mg。在例如流化床包衣机装置或转筒包衣机内，用溶液对片剂进行分隔层包衣，采用下述成分：

EtOH95％(w/v) 125重量份

净化水 125重量份

羟丙基甲基纤维素(HPMC)6 cps 5.3重量份

将HPMC溶解在乙醇/水混合物中。持续对片剂进行包衣，直到平均片剂重量增加了4mg为止(也就是说，若初始平均重量为120mg，则到124mg为止)。

在同一装置内，依照前述包衣步骤，对被分隔层包裹的片剂进行肠溶衣层包衣。包衣溶液具有下述成分：

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55) 16重量份

鲸蜡醇 1重量份

乙酰基柠檬酸三丁酯 1重量份

丙酮 153重量份

乙醇(95％w/v) 65重量份

总计：236重量份

对片剂进行持续包衣，直到平均片剂重量达到133mg为止。在合适的制片机上，对所获得的肠溶衣缓释奥美拉唑镁盐片剂进行干燥包衣，采用由下述组合物制备的包含HPMC和米索前列醇的颗粒：

米索前列醇 0.2重量份

乙醇95％(w/v) 200重量份

羟丙基甲基纤维素(HPMC)50cps 200重量份

首先将米索前列醇溶解在乙醇中。然后在混合期间将该溶液浇在HPMC粉末上。之后在温和条件下将该物质烘干。将所获得的颗粒在装有1.0mm筛网的往复回转式研磨机上进行研磨。

采用肠溶衣奥美拉唑镁盐片剂和200mg包含米索前列醇的缓释颗粒，来制造各干燥包衣缓释片剂，并用10mm直径的冲头进行压制。

实施例9

包含20mg泮托拉唑和400μg米索前列醇的胶囊配方，后者被包含在亲水基质填料中。

用泮托拉唑代替兰索拉唑，如实施例5所述制备泮托拉唑小丸。

制备包含米索前列醇的缓释填料是首先依照下述配方制备一种颗粒：

米索前列醇 0.4重量份

乙醇95％(w/v) 110重量份

羟丙基甲基纤维素50cps 118重量份

将米索前列醇溶解在110份乙醇中。混合期间将该溶液浇在HPMC粉末上。在温和的条件下将所得物质烘干。干燥颗粒的粒径被减小，直至所有的颗粒都能通过0.8mm筛。然后掺入下述配方的润滑剂硬脂酰基延胡索酸钠。

上述颗粒 118.4重量份

硬脂酰基延胡索酸钠 1.6重量份

总计：120.0重量份

在混合器内进行混合直至均匀。之后在制片机上将其压制成直径6mm的填料(片剂)，其平均重量为120mg。

胶囊封装：

将一种上述填料和95mg包含泮托拉唑的小丸填充进1号规格的硬质明胶胶囊中。

实施例10

含有双重脉冲式释放的S-奥美拉唑镁盐(2X约15mg)的肠溶衣分层片剂，肠溶衣上面有一层外部快速溶解层，该外部层含有220μg米索前列醇。

颗粒

依照下述组成制备片芯用颗粒：

重量份

S-奥美拉唑镁盐 229

微晶纤维素，Avicel PH 101 151

微晶纤维素，Avicel PH 102特别是粗糙级 400

L-HPC 256

PVP-XL 302

月桂基硫酸钠(SLS) 30

净化水 1060

将SLS溶解在460份净化水中以制备成粒溶液。在混合器内将上述粉末混合，之后将溶液以连贯液流形式加入其中。然后在连续混合期间，加入大约600份水，以使该物质达到令人满意的粘稠度。将该物质在烘箱内于50℃时烘干过夜。

片芯的制备

研磨通过1.0mm筛网后，将所获得的颗粒与片剂润滑剂、氯化钠、以及另外量的可膨胀物质，所用组分如下：

重量份

用于同质片芯的颗粒 400

氯化钠(通过0.3mm的) 80

硬脂酰基延胡索酸钠(Pruv) 8

交联聚乙烯基吡咯烷酮(PVP-XL) 20

在混合器如Kenwood内进行混合直至均匀。之后在制片机上将其压制成直径6mm的片剂，其平均重量为126mg。

滞后时间控制层(半透膜)的涂层

在装有流化床的Wurster的包衣装置内，用下述组分制备的包衣悬浮液对片剂进行包衣：

EtOH99.5％(w/v) 291重量份

乙基纤维素N-10 11重量份

滑石粉，经微粒化的 7重量份

总计：309份

对片剂进行持续包衣，直至平均片剂重量达到134mg为止。

含药物层的涂层

如上所述，在同一装置内用下述组分的包衣悬浮液对所获得的片剂进行包衣：

S-奥美拉唑的镁盐 20重量份

羟丙基甲基纤维素6cps 13重量份

乙醇99％ 128重量份

净化水 128重量份

总计：289份对片剂进行持续包衣，直至平均片剂重量达到162mg为止。

分隔层包裹的片剂

在例如转筒包衣机内，对获得的片剂首先用分隔层进行包衣，所采用的是下述组分的包衣悬浮液。

EtOH99.5％(w/v) 85重量份

净化水 85重量份

羟丙基甲基纤维素6 cps 10重量份

滑石粉，经微粒化的 2重量份

总计：182重量份

持续对片剂进行包衣，直到平均片剂重量达到大约166mg为止。

肠溶衣层的应用

在同一装置内，依照前述包衣步骤，对所获得的片剂进行肠溶衣层包衣。包衣溶液具有下述成分：

邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP-55) 16重量份

鲸蜡醇 1重量份

丙酮 153重量份

乙醇(95％w/v) 65重量份

总计：235重量份

对片剂进行持续包衣，直到平均片剂重量达到177mg为止。

在例如流化床包衣装置或转筒包衣机内，对肠溶衣双重脉冲式释放的S-奥美拉唑镁盐片剂，用HPMC和米索前列醇溶液进行包衣，采用下述组分：

片剂(依照上述) 100重量份溶液

EtOH95％(w/v) 125重量份

米索前列醇 0.46重量份

净化水 125重量份

羟丙基甲基纤维素(HPMC)6 cps 5.34重量份

胶态二氧化硅(Aerosil^TM) 0.50重量份

持续进行包衣，直到平均片剂重量增加了3mg为止(即，若初始平均重量为177mg，则到180mg为止)。

实施例11

一种两层片剂，其中一层内有含200μg米索前列醇的小丸和与制片赋形剂混合的含20mg奥美拉唑(镁盐)的小丸；另一层包含在亲水基质中的30mg硝苯地平。

依照下述配方制备包含硝苯地平的缓释颗粒：

硝苯地平 30g

聚乙二醇40氢化蓖麻油 30g

乙醇99.5％(w/v) 300g

乙基纤维素N-10 20g

棓酸丙酯 0.06g

羟丙基甲基纤维素50cps 175g

硅酸铝钠 75g

硬脂酰基延胡索酸钠 6g

将硝苯地平、聚乙二醇40氢化蓖麻油和棓酸丙酯放进乙醇中。将该混合物加热并搅拌直到形成溶液，将混合物/溶液的温度保持在最高70℃。然后加入乙基纤维素并使其溶解。混合期间将所得溶液浇在HPMC和硅酸铝钠粉末混合物上。在防爆干燥箱内将所得物质烘干，此后将其在具有1mm孔筛网的往复回转式研磨机上进行研磨。将所得颗粒与润滑剂硬脂酰基延胡索酸钠混合2分钟。

依照实施例1所述制备包含奥美拉唑镁盐的肠溶衣小丸。

米索前列醇小丸是通过将米索前列醇溶解在乙醇中，然后将依照下述配方制备的多孔二氧化硅颗粒与该溶液混合而制备的。

米索前列醇 0.16重量份

二氧化硅颗粒，多孔，直径约150μm 53.14重量份

乙醇95％(w/v) 42.5重量份

在温和条件下将该物质干燥。所得米索前列醇小丸每克含大约3.75mg米索前列醇。

通过将下述成分混合至均匀来制备用于与奥美拉唑和米索前列醇小丸混合的制片赋形剂。

制片赋形剂：

微晶纤维素，特别是粗糙级PH102 12.12重量份

微晶纤维素PH101 6.06重量份

交联聚乙烯基吡咯烷酮 1.82重量份

总计：20.00重量份

片剂是在装有9×17mm椭圆形冲头(冲出椭圆形片剂)的制片机上被压制而成的。它是通过首先预压出336mg含有硝苯地平的颗粒，然后将由100mg含有奥美拉唑镁盐的小丸(如上所述)、53mg含有米索前列醇的小丸和200mg制片赋形剂混合物组成的混合物装填进该机器，总片剂重量为689mg。

为了保护片剂中的硝苯地平不发生光降解，在流化床包衣装置或转筒包衣机内，用有色素分散于其中的HPMC和PEG溶液对片剂进行包衣，所采用的是下述组分：

片剂(依照上述) 336重量份溶液

净化水 122重量份

羟丙基甲基纤维素(HPMC)6 cps 14重量份

聚乙二醇(PEG)6000 4重量份

二氧化钛 2重量份

氧化铁黄 2重量份

持续进行包衣，直至平均片剂重量增加了15-20mg为止。

实施例12

含有大约225mg/gS-奥美拉唑镁盐和大约3.5mg/g米索前列醇小丸的肠溶衣小丸，其中后者位于外部缓释层。

依照实施例2所述制备包含S-奥美拉唑镁盐的肠溶衣小丸：

在流化床装置内，用HPMC和米索前列醇溶液包裹肠溶衣小丸，采用下述组分：

肠溶衣小丸(依照上述) 100重量份

溶液

EtOH95％(w/v) 300重量份

净化水 50重量份

米索前列醇 0.46重量份

羟丙基甲基纤维素(HPMC)50 cps 5.34重量份

胶态二氧化硅(Aerosil^TM) 0.50重量份

先将米索前列醇溶解在乙醇中，然后加入水。再将HPMC掺入并溶解。最后将Aerosil^TM分散在溶液中。用筛将所得小丸分级。所得小丸还可如实施例5所述压成多单元片剂，或者被装进符合所需剂量的胶囊内。

Claims

1.一种口服药物剂型，它包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似化合物和任选的药学上可接受的赋形剂，其中剂型是固定单位剂型的形式，它包含至少这两种药用活性成分。

2.权利要求1的剂型，其中所述剂型是片剂。

3.权利要求1的剂型，其中所述剂型是胶囊剂。

4.权利要求1-3中任何一项的剂型，其中H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂化合物被肠溶衣层保护，并且任选在肠溶衣下面采用一分隔层，使H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂与肠溶衣层隔开。

5.权利要求1的剂型，其中固定单位剂型除了H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和抑制胃分泌的前列腺素类似物之外，还包括钙通道阻断剂。

6.权利要求1-5中任何一项的剂型，其中H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂是奥美拉唑、它的碱盐、它的单一对映体之一或其碱盐。

7.权利要求6的剂型，其中H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂是奥美拉唑镁盐。

8.权利要求6的剂型，其中H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂是S-奥美拉唑镁盐。

9.权利要求1-5中任何一项的剂型，其中H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂是兰索拉唑、或者它的单一对映体之一或其药学上可接受的盐。

10.权利要求1-5中任何一项的剂型，其中H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂是泮托拉唑、或者它的单一对映体之一或其药学上可接受的盐。

11.权利要求1-10中任一项的剂型，其中抑制胃分泌的前列腺素类似化合物是米索前列醇、依尼前列素、恩前列素或者它们的单一对映体之一或其药学上可接受的盐。

12.权利要求1-11中任何一项的剂型，其中H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂的用量在1-200mg范围内而抑制胃分泌的前列腺素类似物的用量在80-1000μg范围内。

13.权利要求1-12中任何一项的剂型，其中H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂的用量在5-80mg范围内而抑制胃分泌的前列腺素类似物的用量在100-800μg范围内。

14.权利要求2的片剂剂型，其中所述片剂由不同的两层组成，第一层包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂而第二层包含抑制胃分泌的前列腺素类似物。

15.权利要求2的片剂剂型，其中片剂是多单元片剂剂型，它包括：

a)为肠溶衣分层小丸形式的H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂，

b)抑制胃分泌的前列腺素类似化合物和任选的

c)药学上可接受的赋形剂，

将上述物质在一起压制成片剂，由此使包裹着肠溶衣层的各个小丸具有机械性质，从而，当将这些小丸与抑制胃分泌的前列腺素类似物以及任选的药学上可接受的赋形剂一起制片，不会显著影响肠溶衣分层小丸的耐酸度。

16.权利要求15的片剂剂型，其中各个小丸的肠溶衣包括塑化肠溶衣层材料。

17.权利要求15的片剂剂型，其中肠溶衣分层小丸还被包含成膜聚合物和药学上可接受的赋形剂的外包衣层覆盖。

18.权利要求15-17中任何一项的片剂剂型，其中片剂是可分割的。

19.权利要求2的片剂剂型，其中所述片剂的至少一个部分是缓释制剂的形式。

20.权利要求19的片剂剂型，其中片剂提供缓释的部分是亲水性基质。

21.权利要求19的片剂剂型，其中片剂提供缓释的部分是疏水性基质。

22.权利要求2的片剂剂型，其中片剂由不同的两层组成，第一层包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂，它以肠溶衣分层小丸的形式存在，并与片剂赋形剂一起被压制为一层；而第二层提供被掺入的抑制胃分泌的前列腺素类似物的缓慢释放。

23.权利要求2的片剂剂型，其中片剂包括H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂的肠溶衣分层小丸，它还被包含抑制胃分泌的前列腺素类似物的层所包裹，并且分层小丸与片剂赋形剂一起被压制成片剂。

24.权利要求23的片剂剂型，其中小丸在被压制成片剂之前被着色膜包衣层所包裹，或者压成的片剂被着色片包衣所包裹。

25.权利要求2的片剂剂型，其中片剂由两种分层小丸构成，第一种由包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂的肠溶衣分层小丸所组成，而第二种由包含抑制胃分泌的前列腺素类似物的小丸所组成，所有的小丸都与片剂赋形剂一起被压制成片剂。

26.权利要求22的片剂剂型，其中片剂由包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂的肠溶衣分层小丸组成，小丸包含被结合在基质中的抑制胃分泌的前列腺素类似物，以提供前列腺素类似物的缓慢释放。

27.权利要求3的剂型，其中胶囊包含两种分层小丸，第一种由包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂的肠溶衣分层小丸所组成，第二种由包含抑制胃分泌的前列腺素类似物的小丸所组成，所有的小丸都与任选的药学上可接受的片剂赋形剂一起被装进胶囊中。

28.一种制备包含在胶囊中的H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和一种或多种抑制胃分泌的前列腺素类似物的固定剂型的方法，其特征在于H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂是以肠溶衣分层小丸的形式被制备的，而抑制胃分泌的前列腺素类似物是以缓释膜包衣分层小丸的形式被制备的，将小丸与任选的药学上可接受的赋形剂混合，再将该混合物装填入胶囊。

29.一种制备包含在多单位成片剂型中的H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和一种或多种抑制胃分泌的前列腺素类似物的固定剂型的方法，其特征在于H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂是以肠溶衣分层小丸的形式被制备的，并且这些小丸与包含抑制胃分泌的前列腺素类似物的小丸以及任选的药学上可接受的赋形剂相混合，然后将该混合物压制成多单位片剂而不引起肠溶衣分层小丸的耐酸度的任何显著变化。

30.一种制备包含在多单位成片剂型中的H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂和一种或多种抑制胃分泌的前列腺素类似物的固定剂型的方法，其特征在于H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂是以肠溶衣分层小丸的形式被制备的，抑制胃分泌的前列腺素类似物是以包衣分层小丸的形式被制备的，其中包衣层是缓释层，将小丸与任选的药学上可接受的制片赋形剂混合，并将混合物压制成片剂而不引起肠溶衣分层小丸的耐酸度的任何显著变化。

31.一种治疗和预防胃肠紊乱的方法，该方法通过给予有此需要的宿主权利要求1-27中任何一项的治疗有效剂量形式来实施。

32.一种在哺乳动物和人中避免与抑制胃分泌的前列腺素类似物的药物治疗有关的胃肠副作用的方法，该方法通过给予有此需要的宿主权利要求1-27中任何一项的治疗有效剂量形式来实施。

33.权利要求1-27中任何一项的剂型在制备治疗或预防胃肠疾病的药物中的用途。

34.权利要求1-27中任何一项的剂型在制备用于避免通常与抑制胃分泌的前列腺素类似物治疗有关的胃肠副作用的药物中的用途。

35.一种治疗胃肠疾病的包括H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂、抑制胃分泌的前列腺素类似物和钙通道阻断剂的组合。

36.包含H⁺，K⁺-腺苷三磷酸酶抑制剂药物和抑制胃分泌的前列腺素类似物药物的泡罩(blister)包装。

37.权利要求36的泡罩包装，它还包含为钙通道阻断剂的另外的药物。