CN100337613C - 泡腾颗粒及其制造方法 - Google Patents
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Abstract
这里揭示了有可控泡腾速度的泡腾颗粒。在一些实施方案中,这种颗粒包括酸性剂、碱性剂、药理活性剂、可以和酸性剂形成低共熔物的热融可挤出的粘合剂以及任选的增塑剂。泡腾颗粒是用热融挤出工艺制造的。本发明还提供了一种制造含有药理活性剂的泡腾颗粒的热加工工艺。在某些方面,颗粒中含有药理活性剂,如麻醉剂、止泻剂、抗病毒剂、抗焦虑药、降低胆固醇的药剂、α肾上腺素能阻断剂、菲衍生物。例如,颗粒中以及在制造颗粒的过程中可以含有的某些麻醉剂包括(例如)菲衍生物(如,硫酸吗啡)和吗啡衍生物(如,盐酸氢吗啡酮)。
Description
本发明涉及一种泡腾组合物以及其制造方法。更特别地,涉及一种有可控泡腾速度的泡腾颗粒,这种颗粒是通过热融挤出工艺制造的。
这些年来已发现泡腾颗粒有许多用途。它们包括含有酶类的牙科组合物、隐形眼镜清洗剂、洗衣粉组合物、饮料甜味片、可咀嚼的洁牙剂、假牙清洁剂、手术器具灭菌剂、泡腾糖果以及许多药物制剂,如镇痛剂、抗生素、麦角胺、地高辛、美沙酮和L-多巴。
在本技术领域中已知有薄膜包衣的泡腾颗粒。已经使用了像乙酸邻苯二甲酸纤维素或羟丙基甲基纤维素之类的聚合物。引入这种包衣是为了增加片剂的稳定性以及控制其溶出速度和将其靶向肠胃道的特定区域。
作为制造药物制剂的一种方法,热融挤出法以前已经报道过了;然而,用热融挤出法制造泡腾制剂还是未知的。
这一技术领域中的热融挤出法通常需要极高的温度(>150℃),这种温度可能降解挤出的物质。然而泡腾组合物本来就是热不稳定的,热融挤出后不可能没有明显的降解或变松。
Lindberg(Acta).Pharm.Suec.(1988),2,239-246提出了一种连续湿法制粒的方法以制造泡腾颗粒。这一方法包括以下步骤:(1)将粉末化的柠檬酸与NaHCO3在Baker Perkins蒸煮挤出机(cooker extruder)的料斗中混合,然后将混合物和乙醇一起粒化。
美国专利第4,153,678号和英国专利申请公开第2083997号中披露了可向动物的饮用水中添加的泡腾片剂,它们分别含有左旋咪唑和维生素或矿物质作为活性组分。美国专利第3,667,929中指出,包有粉末状活性成分(如哌嗪酸式盐、硫酸铜或硝酸钠)、一种酸性物质和碳酸盐、以及一种疏水的或缓慢溶解的物质的粉末状泡腾组合物可作为有效的药剂,以添加在动物的饮用水中或作为园艺用的材料中。
泡腾可以定义为在液体中发生气泡。就象Pharmaceutical DosageForms:Tablets(第一卷,第二版,A.Lieberman编,1989,Marcel Dekker公司)第六章(在此全文并入以供参考)中所提出的那样,泡腾混合物已经知道且已用于治疗多年。就象在本文中所讨论的以及通常应用的那样,泡腾片剂被溶解在水中以提供含有二氧化碳或会起泡的液体饮料。在这种饮料中,泡腾可以帮助掩盖药物的味道。然而,应用泡腾片剂来制造包括药物在内的饮料并不方便。在施用药物之前需要预备步骤,同时需要有合适的混合容器。
在牙科领域也用到了泡腾片剂。Westlake的美国专利第1,262,888号,Howell的美国专利第3,962,417号以及Aberg的美国专利第4,753,792号披露了可在病人口中起泡的泡腾洁牙剂片剂,以便产生清洁牙齿的作用。
Wehling等的专利号为5,178,878的美国专利中揭示了一种含有微粒的泡腾剂型,这些微粒在咀嚼时容易破裂,或者可以立即将微粒中所含的药物成分充分释放。这些微粒包括以保护性材料包囊的药物。然后将这些微粒与泡腾剂混合然后再将混合物压制成片剂。
Kond等在美国专利第5,223,246号中披露了一种加到饮水中的水溶性的泡腾组合物,这种泡腾组合物是通过将(1)活性组分和(2)用于泡腾的酸和碳酸盐以及(3)熔点不低于40℃的水溶性助剂一起热熔制得的。泡腾组合物的制备是通过将活性剂、酸、碳酸盐以及水溶性助剂混合,然后加热整个的混合物使助剂熔融,再将混合物搅拌冷却至室温以形成泡腾颗粒。
因此,在通过热熔挤出法制造泡腾颗粒的技术中没有什么指导或建议。尽管以前为开发合适的泡腾颗粒作了努力,迄今为止关于有可控泡腾速度的改进的泡腾颗粒以及其制造方法方面的需要没有得到满足。
本发明提供了一种通过热熔挤出(i)酸性物质、(ii)碱性物质以及(iii)熔化或软化温度低于约150℃且可和酸性物质形成低共熔物的热熔可挤出的粘合剂制造的有可控泡腾速度的泡腾颗粒。当将酸性和碱性物质放进水溶液时它们应该能泡腾。按照本发明这一方面制造的制剂可使活性成分从立即释放到延迟释放,或在数小时的较长时间内可控释放。
本发明的一个方面提供了一种适合直接口服的固体药物剂型,例如,直接插入患者的口中。如本发明这一个方面所述的剂型,包括一种由经水和/或唾液活化的有可控泡腾速度的泡腾颗粒和治疗化合物组成的混合物。根据本发明的另一方面,发现将泡腾颗粒和其他成分组合可以为味道很差的化合物提供有效的味道掩盖。因此,本发明的这一方面提供了一种可立即或延迟释放且经有效味道掩盖的剂型。
这里所说的泡腾颗粒可用在药物、兽医、园艺、家庭、食品、厨房、杀虫、农业、化妆、除草剂、工业、清洁、糖果以及调味剂方面。
含有根据本发明的一个方面的泡腾颗粒的制剂可进一步含有一种或多种额外的助剂和/或活性成分,它们可以选自本技术领域中已熟知的物质,包括调味剂、稀释剂、着色剂、粘合剂、填充剂、表面活性剂、崩解剂、稳定剂、压实赋形剂以及非泡腾的崩解剂。泡腾颗粒自身通常不包括治疗化合物或其他活性成分。
本发明还提供了一种制造有可控泡腾速度的泡腾颗粒的方法,方法包括将热熔可挤出的粘合剂和酸性物质混合并热熔挤出以形成低共熔物,然后将低共熔物和碱性物质混合并热熔挤出以形成泡腾颗粒。这里提到的热熔挤出工艺的优点在于,它让化合物暴露在高温下的时间非常短,同时它的生产率要高于分批热融挤出法。
在特定的实施方案中,提供了含有药理活性剂的泡腾颗粒。在一些方面,例如(但不局限于),在至少某些实施方案中这些药理活性剂可以包括以下的药理活性剂:菲衍生物(如,硫酸吗啡)、合成与非合成的止泻药(如,盐酸氯哌丁胺)。在其它的实施方案中,药理活性剂可以包括抗病毒剂(如,阿昔洛韦)、抗焦虑药(如,丁螺环酮)、利尿剂(如,氢氯噻嗪)以及吗啡衍生物(如,盐酸氢吗啡酮)。在其它的实施方案中,药理活性成分可以包括抗抑郁剂(如,盐酸氟西汀)、5-羟色胺激动药(如,琥珀酸舒马普坦(sumatriptan succinate))、甲状腺素的左旋异构体(如,左甲状腺素钠)、降低胆固醇的药(如,辛伐他汀)以及α肾上腺素能阻断剂(如,酒石酸麦角胺)。另外,其它的治疗组分、药理活性组分和/或镇痛组分也可以和此泡腾颗粒配方以及这里提到的各种类型和种类的药理活性剂一起使用。
此外,本发明提供了一种用来制造含有药理活性剂的泡腾颗粒制剂的热加工方法。在一些实施方案中,这一方法包括将酸性剂、药理活性剂、可热融挤出的粘合剂合用,该粘合剂可以和酸性剂、药理活性剂以及增塑剂合用。制剂中是否含有增塑剂是任意的。然后可以将酸性剂、碱性剂、可热融挤出的粘合剂以及任意的增塑剂干混合形成混合物。再将混合物热融挤出以形成低共熔物。然后将泡腾混合物热融挤出,使之成为有可控泡腾速度的泡腾颗粒,再将混合物过筛并搀混,然后将所述混合物压片以获得片剂。
在特定的实施方案中,提供了一种用来制造含有药理活性剂的泡腾颗粒的热加工方法。在一些方面,例如(但不局限于),至少可以包括一些通过这种热加工方法制造的泡腾颗粒的实例的药理活性剂,包括:菲衍生物(如,硫酸吗啡)、合成与非合成的止泻药(如,盐酸氯哌丁胺)。在其它的实施方案中,药理活性剂可以包括抗病毒剂(如,阿昔洛韦)、抗焦虑药(如,丁螺环酮)、利尿剂(如,氢氯噻嗪)以及吗啡衍生物(如,盐酸氢吗啡酮)。在其它的实施方案中,药物活性成分可以包括抗忧郁剂(如,盐酸氟西汀)、5-羟色胺激动药(如,琥珀酸舒马普坦(sumatriptansuccinate))、甲状腺素的左旋异构体(如,左甲状腺素钠)、降低胆固醇的药(如,辛伐他汀)以及α肾上腺素能阻断剂(如,酒石酸麦角胺)。另外,其它的治疗组分、药物活性组分和/或镇痛组分也可以和本泡腾颗粒配方或其组合一起使用。
通过以下的描述、实施例以及所附的权利要求,本发明的其他特点、优点以及实施方案对于那些精通这一领域的技术人员而言是显而易见的。
这里使用的“泡腾颗粒”这一术语是指含有泡腾组合和合适的可热融挤出粘合剂并通过热融挤出法制造的颗粒。“泡腾组合”是指酸性剂和碱性剂的组合,有水存在时,其化合会产生气体,如二氧化碳、氧气或二氧化氯。
本发明的泡腾颗粒可以是粉末或细小的颗粒以提高溶出速度,颗粒尺寸较好的是有90%或更多的颗粒可以通过16目(1,000μm)的筛子,最好是超过90%的颗粒可以通过18目(850μm)的筛子。通常,泡腾颗粒越大它完全崩解的时间就越长。特别是当颗粒中有低水平泡腾组合的时候。
泡腾颗粒组分
这里使用的“泡腾”一词是指作为有气体生成的化学反应的结果从液体中有气泡发生。泡腾颗粒中泡腾组合的产气反应通常是酸性剂与碱性剂反应的结果。与水接触时,这两种普通类型的化合物之间的反应产生了气体。这里使用的“酸性剂”一词是指可以作为质子源并与本发明的碱性剂反应生成气体造成含有它们的溶液泡腾的任何化合物或物质。酸性剂可以含有超过一个的酸性电离常数,即,超过一个酸官能团。酸性剂可以是任何有机或无机的游离酸、酸酐和酸式盐可以应用的。可以应用的酸性剂在室温下是固体,室温下使水饱和后其pH值为4.5或更低,或者是碱金属的酸式盐(如,钠盐、钾盐等)。作为泡腾颗粒的酸性剂,希望使用的是对动物(包括人)无害的化合物。酸性剂可以是酒石酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、延胡索酸、苹果酸、己二酸、琥珀酸、乳酸、羟基乙酸、α-羟基酸、抗坏血酸、氨基酸或它们的酸式碱金属盐。甚至于当酸性物质是磷酸或焦磷酸或其它在室温下是液体或液态的无机酸时,它们与碱金属形成的酸式盐在室温时是固体时也可以作为酸性剂使用。在上面提到的酸性剂中,优选使用那些酸性电离常数相对较大(103或更大)、吸湿性较小(30℃时的临界湿度是40%RH或更大)的酸性剂。
如酸性剂可以和粘合剂形成低共熔物则较好。因为这些酸直接被摄取,本发明的泡腾颗粒是否打算溶解在一杯水中,比它们在水中的总溶解度重要。
这里使用的“碱性剂”一词是指,当暴露在如酸性剂或水之类质子源时颗粒释放出气体或引起溶液泡腾的碱性化合物。碱性剂可以是二氧化碳气体的母体、氧气的母体或是二氧化氯气体的母体。
当碱性剂是二氧化碳的母体时,可以使用像钾、锂、钠、钙、铵的碳酸盐、倍半碳酸盐和碳酸氢盐(在本说明书中,碳酸盐和碳酸氢盐或重碳酸盐通常总称为碳酸盐);或是L-赖氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸盐、甘氨酸碳酸钠、氨基酸碳酸钠之类的化合物。当碱性剂是氧气母体时,可以使用像无水过硼酸钠、泡腾过硼酸、一水合、过硼酸钠、过碳酸钠以及二氯异氰尿酸钠之类的化合物。当碱性剂是二氧化氯(ClO2)母体时,可以使用像次氯酸钠和次氯酸钙之类的化合物。ClO2在进行清洁操作时可以当做化学消毒剂。
当泡腾剂中含有两种相互反应的组分时,如酸性剂和碱性剂,优选(尽管并非必需)两种组分可以完全反应。因此,优选提供相同数量的反应当量的组分比例。例如,如果所用的酸是双质子的,则要么使用两倍量的单反应性碳酸盐碱性剂,要么使用等量的全反应性碱性剂,以实现完全中和。然而,在本发明的其他实施方案中,酸性剂或碱性剂的量可以超过另一组分的量。这样可以有效提高含有过多某一组分的片剂的味道和/或性能。
通过控制酸性剂:碱性剂的相对比例,泡腾颗粒可以用来调节其环境的pH值。因此,此颗粒可用来调节像口腔、直肠或阴道之类体腔的pH值。
上面提到的酸性剂和碱性剂的比例也可以根据溶解含泡腾颗粒的制剂所含活性成分所需的pH值来确定,或根据在使用者可能希望的其它条件确定。当活性成分的溶解性在酸的一侧升高时,则可以通过加入多于当量碱性剂的酸性剂来降低溶液的pH。当活性成分的溶解性在碱的一侧升高时,则可以通过加入多于当量酸性剂的碱性剂来升高溶液的pH。在任一情况下,刚溶出后,接近酸性剂的pH低,而接近碱性剂的pH高。当活性剂的溶解性不依赖于pH时,酸性剂和碱性剂的比例可以随意选择。
所含二氧化碳母体(即碱性剂)的量与所产生二氧化碳气体的体积是成比例的。当需要提高含泡腾颗粒的制剂所含活性成分的溶出速度时,相应的提高二氧化碳母体的量可能是有好处的,这个量通常选择以下范围:从泡腾颗粒的重量的约3%-约70%,较好的是从约10%-70%。
酸性剂和二氧化碳母体以粉末状或颗粒状分别使用,通常有90%或以上可以通过100目(150μm)的筛子。所用粘合剂颗粒的尺寸通常是约100目(150μm)。无论如何,通常可以接受的是,追加数量的任一组分可以保持不反应。
这里所使用的“热融可挤出的”一词是指一种可以被热融挤出的化合物或制剂。热融可挤出的粘合剂在标准的环境温度和压力下是足够坚硬的,而在提高的温度或压力下却能变形或形成半流体状态。尽管本发明的制剂不需要含有增塑剂以使其热融可挤出,但可以包括这里所描述的这种类型的增塑剂。
可用在泡腾颗粒中的热融可挤出的粘合剂的例子有阿拉伯树胶、黄芪胶、明胶、淀粉、纤维素类物质(如,甲基纤维素和羧甲基纤维素钠)、藻酸及其盐、聚乙二醇、瓜尔胶、多糖、膨润土、糖类、转化糖类、泊洛沙姆(PLURONIC F68、PLURONIC F127)、胶原、白蛋白、明胶、非水溶剂中的纤维素类产品以及上面这些的组合等。其它的粘合剂包括,例如,聚丙二醇、聚氧乙烯-聚丙烯的共聚物、聚乙烯酯、聚乙烯脱水山梨醇酯、聚环氧乙烷等。
粘合剂的使用量最多可以占到总组合物的约60重量%,较好的是占约3-8重量%。本发明中使用的所有的粘合剂都是热融可挤出的。由于这些粘合剂熔化和/或软化点的温度通常随着它们分子量的增加而升高,较好的是那些熔化或软化点温度低于约150℃的。然而,也可以使用熔解或软化点温度高于约150℃的粘合剂。熔化或软化点温度高于约150℃的热融可挤出的粘合剂在热融挤出过程中需要使用增塑剂,使粘合剂的熔化或软化点温度将低于150℃。在上面提到的粘合剂中,较好的是聚乙二醇,更好是分子量约为1000-8000道尔顿(Da)的。
粘合剂可以任何形式使用,如粉末、颗粒、薄片或加热熔化的液体。要加入的粘合剂的量是可以调节的,但它的量通常少于颗粒的约10重量%,较好的是约3-8重量%。
“泡腾速度可控”是指泡腾的速度可以控制,这样通过泡腾颗粒可以获得快、中等或慢的泡腾速度。泡腾颗粒的泡腾速度可用以下方法控制。
当称泡腾速度“快”时,应理解为本发明泡腾颗粒在水溶液中崩解的时间少于10分钟,理想的是在约15秒钟和约7分钟之间。在本发明一个特别好的实施方案中,泡腾颗粒可以在约8秒钟至约5分钟之间在水溶液中溶出。通过观察泡腾颗粒浸在约37℃的水中时的崩解时间可以估计出崩解时间。崩解时间是从浸入泡腾颗粒到其基本消失的时间,可以通过肉眼观察来确定。这里所使用的泡腾颗粒“完全崩解”一词是指泡腾颗粒溶出或崩解。这里所指的崩解时间除非另有说明,应理解为通过这里使用的方法来确定。
当指泡腾速度“中等”时,应理解为本发明的泡腾颗粒可以在超过约10分钟但小于1小时的时间内在水溶液中崩解。
当指泡腾速度“慢”时,应理解为本发明的泡腾颗粒可以在约1小时至约4小时的时间内在水溶液中崩解。
通过改变泡腾颗粒中各组分的相对量可与控制泡腾速度。因此,通过提高热融可挤出的粘合剂相对于泡腾颗粒总重量的量,可以制得不是很脆而是较牢固的颗粒。相反,通过降低热融可挤出的粘合剂相对于泡腾颗粒总重量的量,可以制得较脆或较易碎的颗粒。与亲水性粘合剂相比,疏水性粘合剂对颗粒的硬度的影响通常较大。
通常,与同时热融挤出粘合剂、酸性剂和碱性剂组分制得的泡腾颗粒相比,在和碱性剂热融挤出之前在酸性剂和热融可挤出的粘合剂之间形成低共熔物可以制得较硬的且溶出较慢的泡腾颗粒。
与含当量的酸性剂和碱性剂的泡腾颗粒相比,泡腾颗粒中其中一种的含量较高通常会导致泡腾速度增加。无论是哪种物质过多,由泡腾颗粒产生的气体的总量不会超过由作为限制性试剂的物质所产生气体的理论量。
在本发明的泡腾颗粒中含有增塑剂可能会改变其泡腾速度。通常,提高增塑剂的量将增加或延长泡腾时间。
通过改变热融可挤出的粘合剂的亲水性或疏水性也可以控制泡腾速度。通常,粘合剂的疏水性越强泡腾速度越慢。疏水性粘合剂的溶出度和溶解速度在提高泡腾颗粒中粘合剂水平时是重要的考虑因素。例如,用水溶性的热融可挤出粘合剂,如电解质或非电解质(如木糖醇,它在热融挤出过程中与合适的酸性剂可以形成低共熔物),可以制造泡腾速度快的泡腾颗粒。
相反,用水溶性差的热融可挤出粘合剂,如氢化蓖麻油、脂类、蜡、胆固醇、脂肪酸或甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯,可以制造泡腾速度慢的泡腾颗粒。此外,用粘合剂或粘合剂的组合,如刚才讨论过的那些并可任选可促进泡腾颗粒湿润或崩解的表面活性剂或助溶剂,可以制造出泡腾速度中等的泡腾颗粒。
因此,控制泡腾颗粒的泡腾速度可以通过:(1)改变组分的相对量;(2)任意地在酸性剂与热融可挤出的粘合剂之间形成低共熔物;(3)改变酸性剂:碱性剂的比例;(4)热融可挤出的粘合剂的亲水性与疏水性的比;(5)改变泡腾组合:热融可挤出的粘合剂的比例;以及(6)改变所含增塑剂的量。
也应注意的是,当泡腾颗粒包括在片剂剂型中时,片剂的硬度对崩解时间也可起一定的作用。特别地,增加片剂的硬度可以增加崩解时间,就像降低硬度会减少崩解时间一样。片剂的硬度可以由冲头上使用的、用来压制含有泡腾颗粒的制剂的压力,以及泡腾颗粒的量、泡腾组合的浓度、片剂组合物中药物及其它赋形剂的量控制。
本发明的泡腾颗粒可包括在含有活性成分、特别是药理活性剂的制剂中。这里所用的“活性成分”一词是指治疗化合物、调味剂、甜味剂、维生素、清洁剂以及其它用在药物、兽医、园艺、家庭、食品、厨房、杀虫、农业、化妆、除草剂、工业、清洁、糖果以及调味方面的化合物。当泡腾颗粒被制成片剂时,这种片剂也可以含有着色剂、非泡腾崩解剂、润滑剂等。本发明的泡腾颗粒可被制成各种形式,如片剂、胶囊、悬浮剂、可重配的粉剂以及栓剂。
当药物片剂中包括含有泡腾颗粒和治疗化合物的配方时,片剂的尺寸和形状应适合患者(如人类患者)直接口服用药。当药物片剂暴露在水和/或唾液中时能实际上完全崩解。泡腾颗粒的量可有效辅助片剂崩解,并且当片剂被放进患者口中时能提供明显的泡腾感觉。
泡腾感觉不仅对于患者是愉快的,而且可以刺激唾液分泌,由此可以提供额外的水以进一步帮助泡腾作用。当片剂在口中崩解时,患者应能觉察到明显的“嘶嘶”或起泡的感觉。为提供这种感觉,每片片剂中泡腾颗粒的量最好经过安排,以提供约20-60cm3的气体。“嘶嘶”的感觉实质上提高了片剂感官感觉的效果。因此,在本发明中有效的泡腾颗粒的量也是可为患者有效提供良好的感官感觉的量。“良好的”感官感觉是指舒服的或令人愉快的感觉,它可被普通人很容易的感觉到。因此,一旦片剂被放进患者口中,用不着患者做任何事它就会实际上完全崩解。即使患者没有咀嚼片剂,崩解作用也会发生。片剂崩解时,治疗化合物(其自身也可以是颗粒)被释放并且可作为浆液或悬浮液被咽下。
每片这种药物片剂的质量通常应小于约2.0g,最好是小于约0.5g。片剂可以包括表面标记、切割槽、字母和/或数字以装饰和/或鉴别。较好的,片剂是压制片。它包括泡腾颗粒以及治疗化合物和其他组分。片剂的尺寸也依赖于所用材料的量。圆盘状片剂理想的直径约为279.4/406.4mm(11/16英寸)或更小,而长形片剂的理想的长度约是177.8/203.2mm(7/8英寸)或更小。
对制成片剂有效的本发明泡腾颗粒的量,通常,如本发明所述,应该约占最终片剂组合物重量的2-90%,较好的是约在其重量的5-40%之间。在更加优选的实施方案中,根据本发明,泡腾颗粒的量约占最终片剂组合物重量的3-8%之间。
非泡腾崩解剂包括淀粉(如,玉米淀粉、土豆淀粉、及其预胶凝淀粉和经改性的淀粉)、甜味剂、粘土(如,膨润土、微晶纤维素、藻酸盐、淀粉乙醇酸钠)、树胶(如,琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、pecitin以及黄蓍胶)。崩解剂最多可约占重量的20%,较好的是约占组合物总重量的2-10%。
着色剂可以包括二氧化钛,以及适用于食品的染料(如称为F.D.&C.染料的那些)和天然着色剂(如葡萄皮提取物、甜菜红粉、β-胡萝卜素、胭脂树萃、胭脂红、姜黄、辣椒红等。所用着色剂的量可约占总的组合物重量的0.1-3.5%。
组合物中所含的调味剂可以选自合成的调味油和调味芳香剂和/或天然油、来自于植物、叶子、花、果实的提取物等以及它们的组合。这些包括肉桂油(cinnamonoil)、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油以及肉桂油(cassia oil)。作为调味剂同样有效的是香草、柑橘油(包括柠檬、桔子)、葡萄、酸橙和葡萄汁、以及果香香精,包括苹果梨、桃子、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏子等。已发现特别有效的调味剂包括市场上可获得的桔子、葡萄、樱桃以及泡泡糖香精以及它们的混合物。调味剂的量依赖与许多因素,包括所需的感官效果。调味剂的量可约占组合物重量的0.5-3.0%。特别推荐的调味剂是葡萄和樱桃香精以及柑橘香精(如桔子香精)。
根据本发明的一个方面,可以用熟知的制片工艺制造片剂。在普通的制片工艺中,待制片的材料被放在型腔中,然后一个或几个冲头向型腔中冲压并和被压制的材料紧密接触,向其施加压力。由此,材料被压成与冲头和型腔相同的形状。各种片剂制造方法都是那些精通这一技术的技术人员所熟知的,这里就不详述了。
片剂中包括的材料除了治疗化合物和泡腾颗粒外,可以经预处理以形成颗粒从而可将它们方便的加到片剂中。这一过程称为制粒。像通常所定义的那样,“制粒”是任何可将尺寸放大的过程,由此小粒子被聚集成较大的、持久性的聚集体以产生有适于制片的密度的可自由流动的组合物。这种颗粒化的组合物与干沙有类似的密度。在混合装置中搅拌或通过压制、挤出或成球可以实现制粒。
如前面提到的《药物剂型》第6章中所提到的,在泡腾片剂的制造中通常使用润滑剂。不使用有效的润滑剂,用高速设备制片将很困难。由于原材料的特性以及片剂快速崩解的要求,泡腾颗粒自然也就难于润滑。
这里使用的润滑剂是指在压片和将其排出的过程中,可以降低片剂与模具壁之间的接触面上的摩擦力的物质。润滑剂还可以防止片剂粘在冲头和(虽然较少发生的)模具壁上。“防粘剂”一词有时用来特指在排出过程中起作用的物质。然而,用在这里时,“润滑剂”一词经常被使用且它包括了“防粘剂”。成型和/或排出中发生的片剂粘附现象会造成严重的生产问题,如降低生产效率、成型不规则的片剂以及预定被输递的药物或成分分配不均一。采用高速制片手段和方法时这些问题更加严重。
润滑剂可以是内在的或外来的。直接用于制片工具表面,以薄膜形式存在,并通过喷射附在模具型腔和/或冲头表面的润滑剂是外来润滑剂。尽管外来润滑剂可以提供有效的润滑,但它们的使用需要复杂的涂敷设备和方法,这增加了费用并降低了生产率。
内在润滑剂被加到将被制片的材料当中。硬脂酸的镁、钙和锌盐长期以来被认为是通常使用最有效的内在润滑剂。2%或更低浓度通常是有效的。
另一类传统的内在润滑剂包括氢化和部分氢化的植物油、动物脂肪、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯、滑石粉、轻质矿物油、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、氧化镁等。参见欧洲专利申请第0,275,834号,其中披露的内容在这里并入以供参考。还可以参见Leal等,美国专利第3,042,531号。
如本发明所述,润滑剂的使用量按总的组合物重量计最多占1.5%,较好的是约的0.25-1.0%。
当在常规片剂中使用内在润滑剂时造成了一些严重困难。许多润滑剂显著阻碍非泡腾片剂的崩解。然而,用在本发明剂型中的泡腾颗粒克服了这种阻碍作用。在常规的泡腾片剂溶出时,润滑剂会造成“浮渣”和/或结块。例如硬脂酸盐,当泡腾片剂被放在一杯水中时它会留下讨厌的“浮渣”。这种“浮渣”降低了由泡腾剂型制成的溶液的美感。然而,由于本发明的片剂在口中溶解,使用者从不会看到溶液,因此,润滑剂产生“浮渣”的倾向就不是十分重要。所以,在其它剂型中会造成溶出或浮渣问题的润滑剂就可以用在如本发明所述的剂型中而不会造成重大的不利影响。
含有如本发明所述泡腾颗粒的剂型中所含的治疗化合物包括至少一种精神药物,如镇静剂、抗抑郁剂、神经安定药或安眠药。本发明含有精神药物时对接受这种药物的患者特别有效,尤其是精神病院中的患者,他们经常试图将常规的药物片剂或胶囊含在嘴里而不是咽下去。然后,当医护人员离开时这些患者会偷偷的将片剂或胶囊扔掉。根据本发明这个方面所述,优选的剂型可以有效的对付这种藏匿现象,这时由于即便是被藏在嘴里它们也会迅速崩解。
作为治疗化合物,可以使用在水中难以溶解的吡啶酮羧酸型合成抗菌剂,如benofloxacin、萘啶酸、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、氟甲喹、tosfloxacin、吡咯米酸、吡哌酸、米洛沙星、奥索利酸、西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、恩氟沙星、达氟沙星、宾氟沙星、沙氟沙星、依巴沙星、二氟沙星及其盐类。其它的治疗化合物和泡腾颗粒一起被制成泡腾固体剂型的,包括青霉素、四环素、红霉素、头孢菌素和其它抗生素类。
可以和本发明的泡腾颗粒一起制成合适剂型的治疗化合物还包括抗菌物质、抗组胺剂和减充血剂、消炎药、抗寄生虫药、抗病毒剂、抗焦虑药、吗啡衍生物、5-色胺激动药、甲状腺素的左旋异构体、降胆固醇药、α-肾上腺素能阻断剂、局部麻醉药、抗真菌药、杀阿米巴剂或杀毛滴虫药、镇痛剂、抗关节炎药、止喘药、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁剂、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗精神病药、抗高血压药、菲衍生物、止泻药、利尿剂以及肌肉松弛药。
代表性的抗菌物质是β-内酰胺抗生素、四环素、氯霉素、新霉素、短杆菌肽、杆菌肽、磺胺药、氨基糖苷抗生素、托普霉素、呋喃西林、萘啶酸及其类似物以及氟氘丙氨酸/戊齐酮的抗微生物复方。代表性的菲衍生物是硫酸吗啡。代表性的止泻药是盐酸氯哌丁胺。代表性的抗焦虑药是丁螺环酮。代表性的利尿剂是氢氯噻嗪。代表性的吗啡衍生物是盐酸氢吗啡酮。代表性的抗组胺药和减充血剂是Perilamine、马来酸氯苯那敏、四氢唑啉和安他唑啉。代表性的消炎药是可的松、氢可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、泼尼松龙、曲安西龙、吲哚美辛、舒林酸及其盐以及相应的硫化物。代表性的抗寄生虫化合物是伊维菌素。代表性的抗病毒化合物是阿昔洛韦和干扰素。代表性的镇痛剂是二氟尼柳、阿司匹林或扑热息痛。代表性的抗关节炎药是保泰松、吲哚美辛、silindac及其盐以及相应的硫化物、地塞米松、布洛芬、别嘌醇、羟布宗或丙磺舒。代表性的平喘药是茶碱、麻黄碱、二丙酸倍氯米松以及肾上腺素。代表性的抗凝剂是肝素、双羟基香豆素和华法林。代表性的抗惊厥药是苯妥英和安定。代表性的抗抑郁药是阿米替林、氯氮、奋乃静、盐酸氟西汀、普罗替林、丙米嗪和多塞平。代表性的降胆固醇药是辛线地汀。代表性的α肾上腺素能阻断剂是酒石酸麦角胺。代表性的5-色胺激动剂是琥珀酸舒马普坦。代表性的甲状腺素的左旋异构体是左甲状腺素钠。代表性的抗糖尿病药是胰岛素、生长抑素及其类似物、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、acetchexamide以及氯磺丙脲。代表性的抗肿瘤药是阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤以及天冬酰胺酶。代表性的抗精神病药是丙氯拉嗪、碳酸锂、柠檬酸锂、硫利哒嗪、吗茚酮、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、阿米替林以及三氟丙嗪。代表性的抗高血压药是螺内酯、甲基多巴、肼屈嗪、可乐定、氯噻嗪、地舍平、噻吗洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、盐酸哌唑嗪以及利血平。代表性的肌肉松弛药是氯琥珀胆碱、danbrolene、环苯扎林、美索巴莫以及安定。
含有泡腾颗粒的制剂中含有的治疗化合物可以其药学上可接受的盐制造制剂。这里使用的“药学上可接受的盐”是指所述化合物的衍生物,其中,母体药理活性化合物通过制造其与酸盐或与碱的盐被修饰。药学上可接受的盐的例子包括(但不限于),碱性残基(如,胺)的矿酸盐或有机酸盐;酸性残基(如,羧酸)与碱的盐或有机盐;等等。药学上可接受的盐包括由(例如)无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性盐或是季铵盐。例如,这种常规的无毒盐包括由无机酸(如,盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)衍生的盐;以及由有机酸(如,氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pammoic)、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、glutarnic、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酸基苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟基乙磺酸等)制造的盐。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规的化学方法,由含有碱性或酸性部分的母体治疗化合物合成。通常,这种盐可通过将这些化合物的游离酸或碱与预定量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或这两者的混合物中反应制得。通常,优选非水介质。合适的盐类可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack出版社,Easton,PA,1985,第1418页,找到一览表,在此将其并入以供参考。
“药学上可接受的”一词用在这里是指那些化合物、物质、组合物和/或剂型,在合理的医学判断的范围内,它们适合与人体或动物的组织接触而没有过度的中毒、刺激、过敏反应,或是与合理的效益/风险比率相关的其它问题或并发症。
说明书中使用的“维生素”一词是指食物中所需的痕量的有机物。为了本发明的目的,“维生素(类)”一词包括(但不限于)硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。维生素一词还包括它们的辅酶。辅酶是维生素的特殊化学形式。辅酶包括焦磷酸硫胺素(TPP)、黄素单核苷酸(FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(AND)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、辅酶A(CoA)、磷酸吡哆醛、生物素、四氢叶酸、辅酶B12、硫辛酰赖氨酸、11-顺-视黄醛以及1,25-二羟基胆钙化固醇。维生素一词还包括胆碱、肉碱以及α、β、γ胡萝卜素。
说明书中使用的“矿物质”一词是指人类饮食中所需的无机物质、金属元素等。因此,用在这里的“矿物质”一词包括(但不限于)钙、铁、锌、硒、铜、碘、镁、磷、铬等,以及它们的混合物。
“饮食补充剂”一词用在这里是指少量摄取即有明显营养功效的物质。饮食补充剂包括(但不限于)这些成分,如花粉、糠、小麦胚芽、海藻、鳕鱼肝油、人参以及鱼油、氨基酸、蛋白质及其混合物。显然,饮食补充剂可以包括维生素和矿物质。
每片片剂中所含治疗化合物的量可根据已知的药物法则选择。要特别考虑有效量的治疗化合物。有效量一词应理解为,谈到(例如)药物时,要考虑药物的有效量。药物有效量是足以引发所需或所期望的治疗反应的药物或药物活性物质的量,换句话说,就是当对患者用药时足以引发明显生物反应的量。当对维生素或矿物质使用时,“有效量”一词是指,为患者提供至少占该特殊成分的美国推荐的日摄食量(“RDA”)10%。例如,如果所指成分是维生素C,则有效量的维生素C应包括足以提供RDA的10%或更多的维生素C的量。典型的,当片剂中含有矿物质或维生素时,它将含有较高的量,较好的是约占RDA的100%或更多。
治疗化合物以粉碎的形式使用,即粉末或颗粒,以提高溶出解速度。较好的是使用细粉化的治疗化合物以提高溶出速度,更好的是,有不少于80%,最好是不少于90%的治疗化合物可以通过100目(150μm)的筛子。所含治疗化合物的量通常约占泡腾组合物重量的0.1-50%,较好的是约占1-25%,且根据所使用的治疗化合物这个比例还可以适当调整。当治疗化合物是能够与碳酸盐反应泡腾的酸性物质时,治疗化合物本身就可以作为酸性剂使用,在这种情况下,下面提到的酸性剂可以进一步任意加入。
当本发明的泡腾颗粒被制成在碳酸饮料中使用的可重配的粉剂时,可以根据实施例4或其它的精通这一技术的技术人员已知的合适方法来制造它们。
制成栓剂的泡腾颗粒可用来治疗阴道感染和调节阴道pH值。这种制剂可以根据实施例S,或其它的精通这一技术的技术人员已知的合适方法来制造。
含有本发明泡腾颗粒和除草剂的悬浮剂可用于农业用途。这种制剂可含有如实施例6所述的可重配的粉末,它在使用之前可悬浮在液体中。
热融挤出
在本发明的一个方面,泡腾颗粒是用这里描述的热融挤出法制造的。将处于干燥状态的酸性剂和碱性剂(最好是二氧化碳的母体)以及热融可挤出的粘合剂放在混合器或料斗中,并振摇(混合)到完全混合形成泡腾混合物。然后在一定的温度和速度下将泡腾混合物热融挤出,这一温度足以熔化或软化低共熔物,并使组分的降解作用降到最小,且形成挤出物(随后会被碾成或切割成泡腾颗粒)。
在本发明的另一方面,泡腾颗粒是通过以下的热融挤出工艺制造的。酸性剂和热融可挤出的粘合剂(能够和酸性剂形成低共熔物)被放进混合器中并搅拌直至完全混合形成混合物,这种混合物被热融挤出的并被磨碎以形成颗粒状的低共熔物。碱性剂(如二氧化碳的母体)被加进颗粒状的低共熔物中并充分混合以形成泡腾混合物。然后在一定的温度和速度下将泡腾混合物热融挤出,这一温度足以熔化或软化低共溶物,足以使组分的降解作用(如,NaHCO3降解成Na2CO)降到最小,且足以形成挤出物(随后被碾成或切割成泡腾颗粒)。
这里使用的“泡腾混合物”一词是指含有酸性剂、碱性剂和热融可挤出的粘合剂的颗粒或粒子混合物,当将其放在水中会产生泡腾现象。这里使用的“低共熔物”一词是指酸性剂和热融可挤出的粘合剂的混合物,这种混合物已被热融挤出,且当温度低于热融可挤出的纯粘合剂的熔化或软化温度时会熔化或软化。低共熔物可以是完全或部分混合物,并可称为“固体溶液”。
进行热融挤出的速度也有很宽的可调范围。这一速度可以是使被挤出的混合物组分的降解作用最小的速度。通过试验可以很容易地确定这一速度,同时这一速度将根据被挤出的颗粒混合物发生改变。通常,挤出速度是这样的,即组分暴露在高温下的时间小于5分钟且最好小于2分钟。
通过改变热融挤出速度可以控制泡腾速度。通常,提高泡腾颗粒的热融挤出速度将加快泡腾速度。这对于熔化或软化点高于约100℃的热融可挤出的粘合剂尤其是这样。相反,降低泡腾颗粒的热融挤出速度通常会减慢泡腾速度。
最好在较高的温度下进行热融挤出过程,即挤出机的加热区高于室温(约20℃)。选择加工时使泡腾组合物的降解或分解作用最小化的操作温度的范围很重要。操作温度通常在从约50℃到约150℃的范围内,这可由设置挤出机的加热区来确定。被热融挤出的混合物的温度不会超过150℃,最好不要超过120℃。用干燥的颗粒状或粉末状原料进行热融挤出。
用在本发明中的挤出机可以是任何市场上可获得的型号,能处理干燥原料并有固体输送区、一个或多个加热区以及挤出模具的机器。二级单螺杆挤出机(twostage single screw extruder),如BRABENDER或KILLION公司制造的那种就属于这种设备。若挤出机有多个独立的可控温度加热区则更加有利。
挤出过程中许多条件都是可以调节的以获得更加好的制剂。这些条件包括,例如,制剂组成、进料速度、操作温度、挤出机螺杆的RPM,停留时间、模具的构型、加热区长度以及挤出机的扭矩和/或压力。这些条件的选择方法是精通该技术的技术人员已知的。
与使用较低分子量、熔化或软化温度的粘合剂相比,当使用较高的熔化温度、较高分子量或高软化温度的粘合剂时,热融挤出可能需要较高的操作温度、压力和/或扭矩。当制剂中含有增塑剂和抗氧化剂(任选)时,应降低操作温度、压力和/或扭矩。为进行本发明,增塑剂不是必需的。但在制剂中添加这些物质应理解为包括在本发明的范围内。当使用熔化点或软化点温度超过150℃的热融可挤出的粘合剂时,泡腾颗粒中含有增塑剂是有利的。
这里使用的“增塑剂”一词包括所有能使本发明的热融可挤出的粘合剂增塑的化合物。增塑剂应能降低热融可挤出的粘合剂的熔化温度或玻璃态转换温度(软化温度)。增塑剂(如低分子量的PEG)通常放宽了热融可挤出的粘合剂的平均分子量,由此降低其玻璃态转换温度或软化温度。同时,增塑剂通常也降低了聚合物熔化时的粘度,由此可允许在热融挤出过程中使用较低的操作温度和挤出机扭矩。可能增塑剂对泡腾颗粒含有一些特别有利的物理特性。
在本发明中有效的增塑剂包括,例如(但不限于),低分子量的聚合物、低聚物、共聚物、油类、小型有机分子、含有脂肪族羟基的低分子量多羟基化合物、酯型增塑剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯型增塑剂、三醋精、丙二醇以及甘油。
这种增塑剂还可以是乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯代乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇以及其它聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单乙醚、山梨糖醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、羟乙酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯以及羟乙酸烯丙酯。所有这些增塑剂都可以在市场上获得,如Aldrich或Sigma Chemical公司所生产的。
在本发明的范围内可以考虑在本制剂中使用几种增塑剂的组合。一种有利的组合中包括聚(乙二醇)和低分子量的聚(环氧乙烷)。以PEG为基础的增塑剂在市场上可以买到或可通过各种方法制备,如Poly(ethylene glycol)Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris编;Plenum出版社,纽约)中所揭示的方法,在此并入这一方法以供参考。
泡腾颗粒中使用的增塑剂的量依赖于它的组成、物理性质、对泡腾颗粒的作用、与颗粒中其它组分之间的反应以及其它这类的因素。通常,增塑剂的含量不会超过制剂重量的约40%。
本发明的一个实施方案提供了一种泡腾速度可控的泡腾颗粒,其中含有:
约占所述泡腾颗粒重量3-8%的热融可挤出的粘合剂,所述粘合剂可以和酸性剂形成低共熔物;酸性剂;以及碱性剂;所述泡腾颗粒可通过以下过程制造:
将所述酸性剂和所述热融可挤出的粘合剂干混合并热融挤出以形成酸性混合物;将酸性混合物与所述碱性剂干混合并热融挤出以形成所述泡腾颗粒。本发明另一实施方案中提供了一种用来制造泡腾速度可控的泡腾颗粒的热融挤出工艺,所述工艺包括:将酸性剂、热融可挤出的粘合剂以及增塑剂干混合并热融挤出以形成低共熔物;将低共熔物与碱性剂干混合并热融挤出以形成所述泡腾颗粒。参考以下实施例可以更好地理解上述方法,这些实施例详细描述了制造如本发明所述的片剂的某些过程。所有这些实施例只是为了阐述,而不能理解为限制了本发明的范围和特性。
实施例1
通过热融挤出制造泡腾颗粒制剂(MS-EGF)
提供本实施例以证明本发明在制造含有一种或多种麻醉药的速溶片剂方面的应用。硫酸吗啡是麻醉药(作为本实施例的一部分)的例子。这一技术领域中的普通技术人员将会理解,为制造药剂,可用等价的合理组分来替代以下这些特定组分。
A类
成分 含量(%重量)
硫酸吗啡 24
重碳酸钠 27
柠檬酸,无水 27
微晶纤维素 10
木糖醇 10
蔗糖硬脂酸酯 2
B类
硫酸吗啡片剂基础
配方1:
成分 含量(%重量)
MS-EGF(30-60目) 50
微晶纤维素 31
甘露醇 10
AcDiSol 5
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
配方2:
成分 含量(%重量)
MS-EGF(30-60目) 50
微晶纤维素 31
甘露醇 10
L-HPC LH-11 5
阿司帕坦 3
redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
配方3:
成分 含量(%重量)
MS-EGF(20-80目) 50
无水乳糖 18
Fujicalin SG 18
L-HPC LH-11 3
阿司帕坦 0.3
天然桔子粉 0.3
硬脂酸镁 0.6
热解法二氧化硅 0.1
泡腾颗粒制剂中的硫酸吗啡在100℃下干燥2-4个小时以降低其中的水分含量。其它的成分在40-60℃下干燥使其中的水分含量明显降低。
然后将A类中的成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃),以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-5kg的硬度用配方#1、#2或#3压制硫酸吗啡片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-35秒。片剂的尺寸、硬度和崩解时间根据配方的微小改变会有所变化。通过改变配方中药物的量和/或形式,硫酸吗啡的剂量也可以改变。
实施例2
氯哌丁胺HCl速溶片制剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗肠胃紊乱(如腹泻)的制剂方面的应用。本例应用氯哌丁胺HCl,它仅是可以使用的许多潜在药物之一。
A类
泡腾颗粒制剂(LH-EGF)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
盐酸氯哌丁胺 5
重碳酸钠 27
无水柠檬酸 27
酒石酸 3
微晶纤维素 15
无水乳糖 8
木糖醇 12
Crodesta F 160 3
B类
盐酸氯哌丁胺片制剂
成分 含量(%重量)
LH-EFG(30-80目) 50
微晶纤维素 31
甘露醇 8
AcDiSol 5
L-HPC LH-11 2
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
当存在干燥剂时将A类中的成分在高温下干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg的硬度压制氯哌丁胺HCl片,片剂在纯水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例3
阿昔洛韦(200MG)抗病毒速溶片剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造抗病毒制剂方面的应用。阿昔洛韦被用在本实施例中且只是治疗剂(可与本发明的泡腾颗粒一起制成合适的剂型)的一种。
A类
泡腾颗粒制剂(ACY-EFG)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
阿昔洛韦 50
重碳酸钠 18
无水柠檬酸 18
无水乳糖 7
木糖醇 5
Crodesta F 160 2
B类
阿昔洛韦片剂制剂
成分 含量(%重量)
ACY-EFG(30-60目) 50
微晶纤维素 18
Fujicalin SG 18
L-HPC LH-11 10
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
将A类中的成分干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg的硬度压制阿昔洛韦片,片剂在水中崩解的时间大约为20-45秒。
实施例4
丁螺环酮(0.5MG)抗焦虑药速溶片剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗轻度焦虑疾病的制剂方面的应用。丁螺环酮被用在本实施例中,这种药物的特征是,它对明显的耐受性或心理依赖性的诱导有抵抗的趋向。
A类
泡腾颗粒制剂(BUS-EGF)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
丁螺环酮 8
重碳酸钠 25
无水柠檬酸 25
Avicel PH 113 12
无水乳糖 17
木糖醇 11
Crodesta F 160 2
B类
丁螺环酮片制剂
成分 含量(%重量)
BUS-EGF(20-80目) 50
微晶纤维素(Avicel PH 113) 31
甘露醇(Mannogen 3215) 10
AcDiSol 5
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
将A类中的成分在40-60℃下干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg的硬度压制丁螺环酮片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例5
氢氯噻嗪(1.25MG)速溶片剂利尿剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗高血压的利尿制剂方面的应用。氢氯噻嗪是在本实施例中应用的治疗药物。
A类
泡腾颗粒制剂(HYD-EFG)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
氢氯噻嗪 20
重碳酸钠 25
无水柠檬酸 25
Avicel PH 113 18
木糖醇 10
Crodesta F 160 2
B类
氢氯噻嗪片剂制剂
成分 含量(%重量)
HYD-EFG(30-60目) 50
微晶纤维素 31
无水乳糖 10
AcDiSol 2.5
L-HPC LH-11 2.5
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
在高温下将成分干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将A类中的成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg的硬度压制氢氯噻嗪片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例6
治疗疼痛的盐酸氢吗啡酮(8MW)速溶片剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效减轻躯体疼痛的制剂方面的应用。盐酸氢吗啡酮(通常以其盐酸盐形式作为镇痛剂)被用在本实施例中。
A类
泡腾颗粒制剂(HDM-EGF)
成分 含量(%重量)
盐酸氢吗啡酮 15
重碳酸钠 28
无水柠檬酸 24
微晶纤维素 10
无水乳糖 11
木糖醇 10
蔗糖硬脂酸酯 2
B类
盐酸氢吗啡酮片剂制剂
成分 含量(%重量)
HDM-EGF(30-60目) 50
微晶纤维素 18
交联聚维酮 5
L-HPC LH-11 5
阿司帕坦 3.25
天然桔子粉 0.15
硬脂酸镁 0.45
热解法二氧化硅 0.15
将A类中的成分在高温下干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将这些成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约15kg(根据活性物质的剂量)的硬度压制氢吗啡酮片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例7
治疗抑郁症的盐酸氟西汀(20MG)速溶片剂制剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗抑郁症的速溶片剂方面的应用。盐酸氟西汀(通常通过提高5-色胺活性发挥其抗抑郁作用)被用在本实施例中。
A类
泡腾颗粒制剂(FLX-EFG)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
盐酸氟西汀 18
重碳酸钠 26
无水柠檬酸 26
微晶纤维素 4
无水乳糖 13
木糖醇 10
Crodesta F 160 3
B类
盐酸氟西汀片剂制剂
成分 含量(%重量)
FLX-EFG(20-80目) 50
无水乳糖 31
微晶纤维素 10
L-HPC LH-11 5
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
将A类中的成分在高温下干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合5-10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-5kg(根据活性物质的剂量)的硬度压制盐酸氟西汀片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-40秒。
实施例8
治疗偏头痛的虎珀酸舒马普坦(16MG)速溶片剂制剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗偏头痛的制剂方面的应用。琥珀酸舒马普坦(5-羟色胺激动剂)被用在本实施例中并通过注射其琥珀酸盐形式给药。
A类
泡腾颗粒制剂(SS-EGF)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
琥珀酸舒马普坦 15
重碳酸钠 27
无水柠檬酸 26
微晶纤维素 11
无水乳糖 9
木糖醇 10
蔗糖硬脂酸酯 2
B类
琥珀酸舒马普坦片剂制剂
成分 含量(%重量)
SS-E6F(30-60目) 50
微晶纤维素 31
甘露醇 10
L-HPC LH-11 5
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.3
天然桔子粉 0.1
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
将各成分在高温下干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-5kg(根据活性组分剂量)的硬度压制琥珀酸舒马普坦片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例9
治疗甲状腺机能减退的左甲状腺素钠(25MG)速溶片剂制剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗甲状腺机能减退的制剂方面的应用。左甲状腺素钠(其片剂被认为是治疗甲状腺机能减退或缺乏的替代物或取代物)被用在本实施例中。
A类
泡腾颗粒制剂(LS-EGF)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
左甲状腺素钠 30
重碳酸钠 24
无水柠檬酸 24
木糖醇 10
蔗糖硬脂酸酯 2
B类
左甲状腺素钠片剂制剂
成分 含量(%重量)
LS-EGF(20-80目) 55
微晶纤维素 26
甘露醇 10
交联聚维酮 5
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
将A类中的成分在高温下干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒的尺寸减小并和B类中的成分混合约5分钟,随后压片。以大约1-5kg(根据活性成分的剂量)的硬度压制左甲状腺素钠片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例10
降低胆固醇的辛伐他汀(10MG)速溶片剂制剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗高胆固醇的速溶片剂方面的应用。辛伐他汀(合成衍生的降低胆固醇的药物)被用在本实施例中。
A类
泡腾颗粒制剂(SV-EGF)
成分 含量(%重量)
辛伐他汀 15
重碳酸钠 25
无水柠檬酸 25
木糖醇 12
微晶纤维素 15
无水乳糖 6
Crodesta F 160 2
B类
辛伐他汀片剂制剂
成分 含量(%重量)
SV-EGF(30-80目) 45
Avicel PH 113 31
Mannogen 3215 15
L-HPC LH-11 5
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.25
天然桔子粉 0.15
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
当存在干燥剂时将A类中的成分在高温下干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将这些成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒的尺寸减小并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-5kg(根据药物剂量)的硬度压制辛伐他汀片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例11
治疗偏头痛的酒石酸麦角胺(2MG)速溶片剂制剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗偏头痛的速溶片剂制剂方面的应用。酒石酸麦角胺(肾上腺素能阻断剂,可抑制血管舒缩中枢)被用在本实施例中。
A类
泡腾颗粒制剂(EGT-EGF)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
酒石酸麦角胺 10
重碳酸钠 27
无水柠檬酸 22
Avicel PH 113 15
木糖醇 15
L-HPC LH-11 5
Fujicalin SG 4
Crodesta F 160 2
B类
酒石酸麦角胺片剂制剂
成分 含量(%重量)
EGT-EGF(20-80) 55
微晶纤维素 26
甘露醇 10
AcDiSol 2.5
L-HPC LH-11 2.5
阿司帕坦 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
将A类中的成分干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将这些成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(使热粘合剂(蔗糖硬脂酸酯和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒通过#20筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-5kg的硬度压制酒石酸麦角胺片剂,片剂在水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例12
泡腾颗粒的制造
以下通用的工艺可被用来制造各种如本发明所述的泡腾颗粒。
所有被使用的材料都通过细的筛子(100目)。然后将材料在40℃下干燥24小时,最好是在真空中。然后在相对湿度较低的空气中进行以下步骤。将所有材料在双壁混合器中混合5-10分钟直至混合均匀。然后采用热融挤出设备,将粉末混合物以一定的速度送到低于或等于约120℃的条件下,并停留一定的时间使粘合剂足以熔化或软化并在挤出物中形成泡腾组合的团块,挤出物或者被切割或者被研磨。然后将挤出的颗粒过筛并保存在相对湿度较低的环境中,以便随后被掺入各种药物剂型。
以下材料可以根据刚才描述的工艺用来制造所述的泡腾颗粒。
A.成分 含量(%重量)
NaHCO3 52
柠檬酸 14
酒石酸 28
PEG 1,000 6
B.成分 含量(%重量)
NaHCO3 55
柠檬酸 13.5
酒石酸 24
PEG 4,000 7.5
C.成分 含量(%重量)
甘氨酸碳酸钠 58
柠檬酸 15
酒石酸 21
普卢兰尼克(Pluronic)F68 6
D.成分 含量(%重量)
NaHCO3 54
柠檬酸 16
酒石酸 24
PEG 20,000 3
PEG 400 3
E.成分 含量(%重量)
NaHCO3 50
柠檬酸 14
酒石酸 28
PEG 8,000 8
F.成分 含量(%重量)
KHCO 62
延胡索酸 5
柠檬酸 8
酒石酸 18
PEG 6,000 7
G.成分 含量(%重量)
NaHCO3 55
NaH2PO4 37.5
普卢兰尼克F127 7.5
H.成分 含量(%重量)
NaHCO3 54
延胡索酸 3
马来酸 5
柠檬酸 13
酒石酸 18
PEG 3,350 6
普卢兰尼克F68
I.成分 含量(%重量)
NaHCO3 56
柠檬酸 37
十六烷醇 4
十八烷醇 5
J.成分 含量(%重量)
NaHCO3 51
柠檬酸 34
木糖醇 15
K.成分 含量(%重量)
NaHCO3 50
柠檬酸 40
木糖醇 10
在实施例K中,木糖醇和柠檬酸首先被热融挤出并形成低共熔物,然后将其与NaHCO3热融挤出以形成泡腾颗粒。
表1证明了本发明可与当水存在时泡腾相对较快的颗粒一起使用。这些颗粒然后可以被制成片剂或其它剂量可配伍且方便的剂型。这些颗粒是用这里描述的热融挤出法及其改进法制造的。
表1
和水接触后快速泡腾的颗粒
HME-EC颗粒
赋形剂 | 配方L | 配方M | 配方N | 配方O |
%w/w | %w/w | %w/w | %w/w | |
PEG 3350 | 10 | 10 | 10 | 10 |
重碳酸钠 | 10 | 10 | 10 | 10 |
碳酸钠,细粉 | 30 | 0 | 0 | 0 |
碳酸钾,细粉 | 0 | 25 | 28 | 30 |
无水柠檬酸 | 40 | 35 | 37 | 40 |
木糖醇,粒状 | 0 | 0 | 8 | 10 |
木糖醇,细粉 | 0 | 10 | 0 | 0 |
KollodionCL | 10 | 10 | 0 | 0 |
AcDiSol | 0 | 0 | 7 | 0 |
表2证明了上述含有木糖醇的快速泡腾颗粒的应用。这些颗粒是用热融挤出法制造的。
表2
含有木糖醇的HME-EC颗粒
赋形剂 | 配方P | 配方Q | 配方R | 配方S |
%w/w | %w/w | %w/w | %w/w | |
PEG 3350 | 6.5 | 6.5 | 6.5 | 6.5 |
重碳酸钠 | 10 | 10 | 10 | 10 |
碳酸钠,细粉 | 30 | 0 | 0 | 0 |
碳酸钾,细粉 | 0 | 25 | 28 | 30 |
无水柠檬酸 | 40 | 35 | 37 | 40 |
木糖醇,粒状 | 3.5 | 8 | 10 | |
木糖醇,细粉 | 3.5 | 10 | 3.5 | 3.5 |
KollodionCL | 10 | 10 | 0 | 0 |
AcDiSol | 0 | 0 | 7 | 0 |
实施例13
测定泡腾颗粒的溶出速度
这是测定泡腾颗粒溶解性的可见的终点试验。
将泡腾颗粒(2.0克)一次快速加到微微搅动(小于60rpm)的含有约20-25℃的水(1.0L)的烧杯中。通过观察泡腾颗粒泡腾结束或完全溶出目视测定终点。
实施例14
制造含有泡腾颗粒的片剂
以下通用工艺可用来制造各种含有本发明泡腾颗粒的片剂剂型。可以理解的是,以下所列成分仅仅是作为代表,它们可被许多其它的等价组分替换。在下列片剂中需要泡腾颗粒(EG)的场合,这里所描述的颗粒A到颗粒S中任何的泡腾颗粒都可以使用。
A.成分 含量(%重量)
泡腾颗粒(EG) 41
磷酸二钙 10
微晶纤维素(MCC) 5
硬脂酸钙 2.5
二氧化硅 1.0
APAP 41.5
B.成分 含量(%重量)
EG 50
盐酸伪麻黄碱 20
甘露醇 29
硬脂酸镁 0.5
二氧化硅 0.5
C.成分 含量(%重量)
EG 25
MCC 15
地尔硫 10
乳糖 47
硬脂酸镁 0.5
二氧化硅 0.5
阿司帕坦 1
葡萄香精 1
D.成分 含量(%重量)
APAP 60
EG(C) 8
甘露醇 30
阿司帕坦 1.5
硬脂酸镁 0.5
(C)是指根据实施例I用C中所列的成分制造的EG。
E.成分 含量(%重量)
阿司匹林 50
甘露醇 15
AVICEL PH 101 25.5
阿司帕坦 1.5
硬脂酸 2
EG(B) 6
F.成分 含量(%重量)
APAP 55
ACT-DI-SOL 3
EG(A) 8
AVICEL PH 101 10
甘露醇 22
阿司帕坦 1.5
硬脂酸镁 0.5
G.成分 含量%(%重量)
CPM 1
EG(A) 8
AVICEL PH 101 26.5
甘露醇 62
硬脂酸镁 0.5
阿司帕坦 2
表3显示了一种方便剂型中的泡腾颗粒。在这张表中,剂型是片剂。然而,任何数量的其它剂型可用来向患者提供本颗粒方便的治疗。
表3
热融挤出的泡腾组合
(片剂制剂)
用热融挤出法制造含有泡腾颗粒的泡腾片剂。
片剂配方H | 片剂配方I | |
%w/w | 赋形剂 | %w/w |
32.0 | APAP | 32.0 |
20.0(配方y) | EG | 25.0(颗粒s) |
28.0 | 甘露醇,细粉 | 26.0 |
8.0 | EmcocelLM50 | 5.0 |
5.0 | KollodionCL | 5.0 |
5.0 | 阿司帕坦 | 5.0 |
0.7 | 葡萄香精 | 0..7 |
0.4 | 薰衣草色淀 | 0.4 |
0.3 | Cab-O-SilM5P | 0.3 |
0.6 | 硬脂酸镁 | 0.6 |
通常,将所列成分在相对湿度较低的环境下充分混合以形成片剂混合物。所有的成分通常都通过20目的筛子。然后以常规的压片机将片剂混合物压片。
实施例15
制造可重配的干的泡腾饮料基质
以特定量将以下成分充分混合:Fries & Fries葡萄香精#91470(5.0g)、果糖USP(30.0g)、阿司帕坦(0.5g)以及泡腾颗粒(2.0g,根据实施例1B制造)。在这一配方中可任意加入活性成分。上述混合物通常可通过加水来重配,直至固体占最终制剂重量的10%。
实施例16
含有药物的热融可挤出的泡腾颗粒
以下实施例证明了本发明在制造含有药物的颗粒方面的应用。表4中所列出的药物仅仅是作为代表,类似地,许多其它的药物也可以单独或联合地包括在制粒工艺中,且颗粒是用本技术领域一般技术人员已知的技术制造的。
表4
含有药物的热融可挤出的泡腾制剂
布洛芬 | 50 | 50 | 0 | 0 | 0 | 30 |
扑尔敏(Chlorphesin amine Maleate) | 0 | 0 | 5 | 5 | 0 | 5 |
盐酸伪麻黄碱 | 0 | 0 | 0 | 25 | 20 | |
AcDiSol | 5 | 5 | 0 | 0 | 5 | 5 |
微晶纤维素 | 20 | 10 | 32 | 20 | 5 | |
重碳酸钠 | 13 | 13 | 15 | 18 | 20 | 15 |
柠檬酸 | 12 | 12 | 14 | 15 | 18 | 13 |
PEG 3350 | 0 | 10 | 14 | 12 | 10 | 12 |
交联PVP | 0 | 0 | 5 | 3 | 3 | 3 |
Explotab | 0 | 0 | 0 | 2 | 2 | |
甘露醇 | 0 | 0 | 5 | 9 | ||
木糖醇 | 0 | 0 | 10 | 15 | 10 |
实施例17
制造泡腾悬浮液
按规定量将以下成分充分混合:泡腾颗粒(59g)、膨润土(35g)和BENLATE(6g,来自于E.I.DuPont)。然后加入约1000ml水使所得混合物悬浮,再喷雾。
预计这种制剂可作为(例如)适合对植物应用的喷雾剂。通过瞬间分散活性成分(通过使用本制剂提供)可减少活性成分在表面上结块和凝聚。
实施例18
片剂
这一实施例说明了片剂(来自这里所描述的颗粒)的配方。
这里提供的颗粒可以被压制成片剂,其中可任意含有润滑剂、助流剂、崩解剂以及其它的在本技术领域中熟知的片剂赋形剂。
采用合适的方法将颗粒加工成所需颗粒尺寸后,润滑剂(如1%1.5%硬脂酸、硬脂酸镁0.05、Prv=硬脂酰富马酸钠2%)、助流剂(滑石、二氧化硅、cabusil M5P)和/或其它的在本技术领域中已熟知的赋形剂(调味剂、崩解剂、着色剂和抗氧剂)被混和,然后压制成片剂或其它的本技术领域中的技术人员已知的固体剂型中。也可以将这些颗粒包装起来以供分次使用,使用方法是将其与合适的液体(如水或其它适于摄入的液体载体)混合。
含有本发明颗粒的颗粒和片剂也可以包括,例如,H2拮抗剂(如,anitidine)、心血管药物(如,dilitizan hydrochloride)、局部麻醉剂(如,盐酸利多卡因)、抗真菌药(如,咪康唑)、抗生素(如,红霉素)、抗癌剂(包衣以便在胃中释放)(如,氨甲蝶呤)以及镇定剂(如,amitryptoline)。
实施例19
制造含有缓慢泡腾的泡腾颗粒的阴道片剂
用以下方法制造1000片多层片:
(a)咪康唑:300克
(b)羟丙基甲基纤维素(400cps):100.0克
(c)甘露醇:100.0克
(d)玉米淀粉:6.0克
(f)硬脂酸锌:3.6克
(g)泡腾颗粒(1E):50克
用合适的混合器,通过几何稀释将咪康唑、甘露醇和羟丙基甲基纤维素充分混合。然后在装有No.000号筛子的Fitzmill中将混合物混合,并用5%的淀粉浆(在约115ml水中加入玉米淀粉制得)混合物制粒。所得颗粒用No.2号筛子湿筛选并用盘子在40-50℃下干燥8-12小时。将干燥的颗粒研磨并通过No.10号筛子。将硬脂酸锌和通过No.20号筛子的泡腾颗粒加到颗粒中,充分混合,并将所得缓释泡腾颗粒保存以备压片。
采用合适的层压机,如Manesty层压机,将缓释颗粒加到经调整的模具腔中,提供约500mg重的一层。最终的压片压力是经过调整的以提供合适的片剂(总重量约为0.5克)。
本发明的原理、优选实施方案以及操作模式在前面已经描述过了。然而,本发明(在此希望获得保护)不能认为限制在所列举的特殊的实施方案中,因为这些实施方案只是为了阐述而不是限制。在不背离本发明精神和范围的情况下其他人可对它进行改造和变动。
实施例20
昂丹司琼HCL(8MG)止吐药
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗因细胞毒化学疗法和辐射引起的恶心和呕吐的制剂方面的应用。
A.泡腾颗粒制剂(OND-EGF)
用热融挤出法制造
成分 含量(%重量)
昂丹司琼HCl 8
重碳酸钠 25
无水柠檬酸 25
Avicel PH113 12
山梨醇 14
木糖醇 11
泊洛沙姆 5
B.昂丹司琼HCl片剂制剂
成分 含量(%重量)
OND-EGF(20-80目) 50
微晶纤维素 31
甘露醇 10
AcDiSol 5
乙酰舒泛钾 3
Redberry香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
将A类中的成分在40-60℃下干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将A类中的成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(泊洛沙姆和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg的硬度压制昂丹司琼片剂,片剂在37℃的水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例21
抗组胺的氯雷他定(10MG)速溶片剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗过敏和感冒以及流感症状的抗组胺制剂方面的应用。用在本实施例中的氯雷他定是治疗药物。
A.用热融挤出法制造的泡腾颗粒制剂(LOR-EFG)
成分 含量(%重量)
氯雷他定 10
重碳酸钠 25
无水柠檬酸 25
微晶纤维素 14
木糖醇 10
泊洛沙姆 6
B.氯雷他定片剂制剂
成分 含量(%重量)
LOR-EFG(30-60目) 50
微晶纤维素 31
无水乳糖 10
AcDiSol 2.5
L-HPC LH-11 2.5
乙酰舒泛钾 3
柑橘香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
将A类中的成分在40℃的真空中干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将A类中的成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(泊洛沙姆和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg的硬度压制氯雷他定片剂,片剂在37℃的水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例22
治疗帕金森氏病的盐酸司来吉兰(8MG)速溶片剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗帕金森氏病的制剂方面的应用。司来吉兰(其盐酸盐形式最为有效)被用在本实施例中。
A.泡腾颗粒制剂(SEL-EGF)
成分 含量(%重量)
盐酸司来吉兰 15
重碳酸钠 28
无水柠檬酸 24
微晶纤维素 10
山梨醇 8
木糖醇 10
泊洛沙姆 5
B.盐酸司来吉兰片剂制剂
成分 含量(%重量)
SEL-EGF(30-60目)
微晶纤维素
无水乳糖
交联聚维酮
L-HPC LH-11
乙酰舒泛钾
天然桔子粉
硬脂酸镁
热解法二氧化硅
将A类中的成分在40℃于高真空中干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(泊洛沙姆和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg的硬度压制盐酸司来吉兰片剂,片剂在37℃的水中崩解的时间大约为15-35秒。
实施例23
治疗中度严重的急性疼痛的酮咯酸氨丁三醇(10MG)速溶片剂制剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗疼痛的速溶片剂制剂方面的应用。酮咯酸氨丁三醇是NSAID并被用在本实施例中。
A.用热融挤出法制造的泡腾颗粒制剂(FLX-EPG)
成分 含量(%重量)
酮咯酸氨丁三醇 10
重碳酸钠 26
无水柠檬酸 26
微晶纤维素 9
山梨醇 13
木糖醇 10
泊洛沙姆 6
B.酮咯酸氨丁三醇片剂制剂
成分 含量(%重量)
KET-EFG(20-80目) 40
甘露醇 26
微晶纤维素 25
L-HPC LH-11 5
乙酰舒泛钾 3
柑橘香精 0.4
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
将A类中的成分在40℃于高真空中干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合5-10分钟并用热融挤出机挤出(温度约为70-100℃,以使热粘合剂(泊洛沙姆和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分(预先干燥以降低水分含量)混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg的硬度压制酮咯酸氨丁三醇片剂,片剂在37℃的水中崩解的时间大约为15-40秒。
实施例24
治疗恶心和呕吐的丙氯拉嗪(10MG)速溶片剂制剂
提供本实施例是为了证明本发明在制造可有效治疗恶心和呕吐的丙氯拉嗪制剂方面的应用。
A.用热融挤出法制造的泡腾颗粒制剂(PCF-EGF)
成分 含量(%重量)
丙氯拉嗪 10
重碳酸钠 27
无水柠檬酸 26
微晶纤维素 12
山梨醇 9
木糖醇 10
聚环氧乙烷 6
B.丙氯拉嗪片剂制剂
成分 含量(%重量)
PCP-EGF(30-60目) 50
微晶纤维素 31
甘露醇 10
L-HPC LH-11 5.0
乙酰舒泛钾 3.0
柑橘香精 0.3
天然桔子粉 0.1
硬脂酸镁 0.5
热解法二氧化硅 0.1
将成分在40℃于高真空中干燥,以明显降低每种材料的水分含量。
然后将成分混合约10分钟并用热融挤出机挤出(温度为70-100℃,以使热粘合剂(聚环氧乙烷和木糖醇)软化和熔化)并形成含有泡腾组合的颗粒。
然后将颗粒过筛并和B类中的成分(预先干燥)混合5分钟,随后压片。以大约1-3kg(根据活性剂的剂量)的硬度压制丙氯拉嗪片剂,片剂在37℃的水中崩解的时间大约为15-35秒。
以下文献中可找到有关本发明领域的记录
授予Westlake的美国1,262,888号专利,授予Howell的美国3,962,417号专利,授予Chaukin的美国4,613,497号专利,授予Niazi的美国4,639,368号专利,授予Schobel的美国4,687,662号专利,授予Ashmead的美国4,725,427号专利,授予Aberg的美国4,753,792号专利,授予Sparks的美国4,940,588号专利,授予Barry的美国5,055,306号专利,授予Fleming的美国3,667,929号专利,授予Quinlan的美国4,153,678号专利,授予Yeh等的美国4,267,164号专利,授予Ser等的美国5,100,674号专利,美国5,178,878号专利,药物剂型-片剂第1卷,第2版,Herbert A.Lieberman编,第72-376页,BE664197,EP0189114,EP0190689,EP0217631,DE1938709,DE2020893,DE2213604,GB917456,GB1055854,GB1276839,GB1300998,GB1370766,GB2019844,GB2083997,EP0396335,GB0003160。
Claims (5)
1.一种制造泡腾颗粒的热加工方法,所述的泡腾颗粒适合用于制造泡腾片,所述的颗粒含有药理活性剂,该方法包括:
一将酸性剂、碱性剂、与所述酸性剂形成完全或部分低共熔物的少于颗粒的10重量%的热融可挤出的粘合剂、药理活性剂以及增塑剂合并并干混;和
—将所得的混合物热融挤出以形成含有可控泡腾速度的所述泡腾颗粒,
其中,所述药理活性剂选自合成的止泻药,抗焦虑药,利尿剂,5-羟色胺激动药,甲状腺素的左旋异构体,降低胆固醇的药物,α肾上腺素能阻断剂,昂丹司琼,氯雷他定,盐酸司来吉兰,酮咯酸氨丁三醇,丙氯拉嗪,抗病毒剂,菲衍生物,吗啡衍生物,抗抑郁药,以及它们的混合物。
2.如权利要求1所述的热加工方法,其特征在于泡腾颗粒被制成片剂。
3.如权利要求1所述的热加工方法得到的具有控释速率的泡腾颗粒。
4.如权利要求3所述的泡腾颗粒,其特征在于泡腾颗粒被制成片剂。
5.如权利要求3或4所述的泡腾颗粒,其特征在于它还含有抗氧化剂。
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