NO333395B1 - Effervesente granuler og fremgangsmate for fremstilling av slike - Google Patents

Abstract

Effervesent granulat med regulerbar effervesens-rate omfattende et surt middel, et alkalisk middel, et farmakologisk aktivt middel, varmsmelteekstruderbart bindemiddel med evne til å danne en eutektisk blanding med det sure midlet, og valgfritt en mykner. Det effervesente granulat framstilles ved en varmsmelteekstruderings-prosess som tillater produksjon ved relativt lav temperatur som reduserer degradering av bestanddelene i granulatet. Granulatet kan inneholde farmakologisk aktive midler slik som narkotikum, anti-diaré-preparater, anxiolytiske midler, kolesterolsenkende midler, alfa adrenergiske blokkeringsmidler, phenantren-derivat, og kan formes til ulike geometriske former, slik som tabletter.

Description

Oppfinnelsen angår en framgangsmåte for å framstille en effervesent blanding.

Effervesente granulat har funnet mange anvendelser i løpet av årene. Disse omfatter tann-pleiemidler med innhold av enzymer, rensemidler for kontaktlinser, vaskepulverblandinger, søtningsstoff for drikkevarer, suketter, tyggbar tannpasta, gebissrensemidler, steriliseringsmidler for kirurgiske instrument, effervesente søtsaker samt mange farmasøytiske blandinger slik som for smertestillende, antibiotika, ergotaminer, digoxin, metadon og L-dopa.

Filmbelagte effervesente granulat er kjent innenfor fagområdet. Polymere slik som cellulose-acetat-ftalat eller hydroksypropyl-metylcellulose har blitt anvendt. Slike belegg har blitt introdusert for å øke tablettenes stabilitet samt for å regulere oppløsningshastigheten og målrette spesielle områder avfordøyelseskanalen.

Varmeekstruderingsprosesser innen fagområdet har generelt krevd ekstremt høye temperaturer (> 150°C) som kan degradere ekstruderte materialer. En har ikke verdsatt at effervesente blandinger, som av natur er varmelabile, kan varmeekstruderes uten signifikant degradering eller dekomprimering.

Lindberg (Acta). Pharm. Suec. (1988), 2, 239-246) beskriver en kontinuerlig våtgranulerings-prosess for framstilling av effervesent granulat. Prosessen omfatter (1) blanding av pulverformet sitronsyre og NaHC03 i trakta i en Baker Perkins kokeekstruder og granulering av blandingen med etanol.

US Patentskrift 4,153,678 og GB Patentsøknad 2083997 beskriver effervesente tabletter for tilsatt til drikkevann for dyr, der tablettene inneholder levamisol og vitaminer eller mineraler som aktive bestanddeler. US Patentskrift 3,667,929 beskriver at en effervesent pulverformet blanding belagt med pulveriserende aktive bestanddeler slik som piperazin-syresalt, koppersulfat eller natriumnitrat, en syresubstans og karbonat sammen med et hydrofobt eller langsomt oppløsende materiale er egnet som et middel for tilsats til drikkevann for dyr eller som materiale for hagebruk.

Effervesens kan defineres som utviklingen av gassbobler i ei væske. Som beskrevet i kapittel 6 i Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Vol. 1, andre utgave, A. Liberman. ed. 1989, Marcel Dekker, Inxc, har effervesente blandinger vært kjent og brukt innen medisinen i mange år. Som diskutert i den foreliggende beskrivelsen blir en effervesent tablett løst opp i vann for å framskaffe en kull-syreholdig eller brusende drikk. I en slik drikk bidrar effervesens til å maskere smaken fra medikamenter. Bruken av effervesente tabletter for framstilling av drikke som inneholder medikamenter er imidlertid ikke lettvint. Det kreves forberedende trinn før medikamentet administreres og krever også nærvær av en egnet blandebeholder.

Effervesente tabletter har også blitt brukt i tannhelsen. US Patentskrift 1,262,888 (Westlake), 3,962,417 (Howell), US Patensrkrift 4,753,792 (Åberg) beskriver effervesente tannpasta-tabletter tilpasset for å skumme i munnen hos en pasient for på denne måten å framskaffe en tannrense-effekt.

En effervesent doseringsform som innlemmer mikropartikler som vil brytes opp ved tygging eller som er tilpasset for å gi en hovedsakelig umiddelbar frigjøring av de farmasøytiske bestanddeler i mikropartiklene er beskrevet i US patentskrift 5,178,878 (Wehling et al.). Mikropartiklene omfatter et medikament innkapslet i et beskyttende materiale. Mikropartiklene blandes deretter med et effervesent middel hvoretter blandingen presses til tabletter.

US patentskrift 5,223,246 (Kond et al.) beskriver en vannløselig effervesent blanding framstilt ved varm-smelting av (1) en aktiv bestanddel og (2) ei syre og et karbonat for effervesens, og (3) et vannløselig hjelpestoff hvis smeltepunkt ikke understiger 40°C, for tilsats til drikkevann. Den effervesente blandingen ble framstilt ved å blande den aktive bestanddel, syra, karbonatet og det vannløselige hjelpestoffet og deretter varme hele blandingen for å smelte hjelpestoffet og deretter avkjøle blandingen til romtemperatur under omrøring for å danne effervesente partikler. DE 198 220 36 beskriver effervesente granulat-partikler og deres framstilling.

Det savnes følgelig beskrivelse av framstilling av effervesente granulat ved varme-ekstrudering. På tross av anstrengelser mot utvikling av egnete effervesente granulat finnes det umettete behov for forbedrete effervesente granulat med kontrollerbare rater for effervesens samt framgangsmåter for framstilling av samme.

Den foreliggende oppfinnelsen anviser også en framgangsmåte for framstilling av et effervesent granulat i samsvar med patentkrav 1, med en regulerbar effervesensrate. Ekstruderingsprosessen i denne sammenhengen tillater med fordel at forbindelsene eksponeres i ekstremt korte tidsrom for de høye temperaturene samt større gjennomstrømning enn satsvise varmsmeltemetoder.

I spesielle utførelser framskaffes det effervesente granulat som omfatter et farmakologisk aktivt preparat. I noen aspekt kan eksempelvis, og ikke for å gi en uttømmende liste, disse farmakologisk aktive forbindelsene omfatte, i det minste i noen utførelser, de farmakologisk aktive forbindelsene som er gitt i patentkrav 1.

I tillegg anviser den foreliggende oppfinnelsen en termisk varmeprosess for framstilling av en effervesent granulatblanding omfattende et farmakologisk aktivt middel. I noen utførelsesformer omfatter framgangsmåten en kombinasjon med en sur substans, et farmakologisk aktivt middel, et varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel som kan kombineres med den sure substansen, et farmakologisk aktivt middel og en mykner. Introduksjonen av en mykner i blandingen er valgfri. Den sure substansen, det alkaliske midlet, det varmsmelte-ekstruderbare bindemidlet og den valgfrie mykneren kan deretter tørrblandes for å danne en blanding. Blandingen kan deretter varmsmelte-ekstruderes for å danne en eutektisk blanding. Den effervesente blandingen blir deretter varmsmelte-ekstrudert for å danne effervesent granulat med en regulerbar effervesens-rate. Blandingen blir deretter siktet og blandet hvoretter blandingen underlegges komprimering for å oppnå en tablettform.

I spesielle utførelsesformer er det framskaffet en termisk varmeprosess for framstilling av effervesente granulat som omfatter et farmakologisk aktivt middel. I visse aspekter kan de farmakologisk aktive midlene i denne sammenheng omfatte for eksempel phenantren-derivater (f.eks. morfinsulfat), syntetiske og usyntetiske anti-diaré-preparater (f.eks. loperamid hydroklorid). I andre utførelser kan det farmakologisk aktive midlet omfatte et antiviralt middel (f.eks. aciklovir), anxiolytiske midler (f.eks. buspiron), vanndrivende midler (f.eks. hydroklorthiazid), og morfin-derivater (f.eks. hydromorfon hydroklorid). I andre utførelser kan det farmakologisk aktive midlet omfatte antidepressiva (f.eks. fluxoetin hydroklorid), serotonin agonister (f.eks. sumatriptan sukkinat), levorotator-isomere avthyroxin (f.eks. levothyroxin natrium), kolesterol-senkende midler (f.eks. simvastatin) og alfa adrenergiske blokkeringsmidler (f.eks. ergotamintartrat). En skal dessuten bemerke at andre terapeutiske, farmakologisk aktive og/eller smertestillende forbindelser kan brukes i forbindelse med de foreliggende formuleringene for effervesente granulat samt kombinasjoner av samme.

Andre trekk, fordeler og utførelser av oppfinnelsen vil framgå av den etterfølgende beskrivelse, eksempler og patentkrav.

Begrepet "effervesent granulat" betyr her granulat som består av et effervesent par og et egnet varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel og som framstilles ved varmsmelterekstrudering. Med "effervesent par" menes her en kombinasjon av et surt middel og et alkalisk middel som når kombinert i nærvær avvann forårsaker dannelse av en gass, slik som karbondioksid, oksygen eller klordioksid.

De effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen kan være i pulverform eller i form av fine partikler for å øke oppløsningsraten, og har fortrinnsvis en partikkelstørrelse slik at minst 90% passerer gjennom ei sikte med maskevidde 1000 um (16 mesh), aller helst en partikkelstørrelse slik at minst 90% passerer gjennom si sikte med maskevidde 850 urn (18 mesh). Dess større det effervesente granulatet er, dess lengre tid vil det generelt ta for å desintegrere fullstendig. Dette er spesielt tilfelle når det er lave nivå av effervesent par tilstede i granulatene.

Effervesente granulatbestanddeler

Begrepet "effervesens" betyr her utvikling av gassbobler fra ei væske som resultat av en boble- eller gassgenererende kjemisk reaksjon. Den boble- eller gassgenererende reaksjonen i det effervesente par i det effervesente granulatet er oftest resultat av reaksjonen mellom et surt middel og et alkalisk middel. Reaksjonen mellom disse to generelle klassene av forbindelser produserer en gass ved kontakt med vann. Betegnelsen "surt middel eller sur substans" viser til enhver forbindelse eller materiale som kan tjene som en protonkilde og som kan reagere med det alkaliske midlet ifølge oppfinnelsen for å danne en gass som forårsaker at en løsning som inneholder samme efferveserer. Det sure midlet kan ha flere enn en syredissosiasjonskonstant, dvs. flere enn ei syrefunksjonell gruppe. Det sure midlet kan være enhver organisk eller uorganisk syre i fri syreform, syreanhydrid eller syresalt. Et surt middel som foreligger i fast form ved romtemperatur og som oppviser pH 4.5 eller lavere i metning i vann ved romtemperatur eller dets syrealkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt osv.) kan anvendes. En anvender fortrinnsvis en slik sur forbindelse som ikke er skadelig for dyr eller mennesker. Det sure midlet kan være tartarsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, malonsyre (mul. - eng.: malic acid) adipinsyre, ravsyre, melkesyre, glykolsyre, alfa-hydroksysyrer, ascorbinsyre, aminosyrer og deres alkalihydrogen syre-salter. Selv i tilfellet med en sur substans slik som fosforsyre eller pyrofosforsyre eller andre uorganiske syrer som er i væskeform ved romtemperatur, kan deres syrealkalimetallsalter anvendes som sure midler når de er faste ved romtemperatur. Blant de forannevnte sure substansene anvendes fortrinnsvis en som har en forholdsvis høy syredissosiasjonskonstant (103 eller høyere) og en lav hygroskopitet (kritisk fuktighet ved 30°C er 40% relativ fuktighet eller mer).

Det er foretrukket at de sure midlene kan danne en eutektisk blanding med et bindemiddel. Fordi disse syrene inntas direkte er deres totale vannløselighet mindre viktig enn hva tilfellet ville være dersom de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen skulle løses i et glass vann.

Betegnelsen "alkalisk middel" betyr i denne sammenheng en alkalisk forbindelse som frigjør en gass eller forårsaker at en løsning efferveserer når den eksponeres for en protonkilde slik som en syresubstans eller vann. Det alkaliske midlet kan være en karbondioksidgass-forløper, en oksygengass-forløper eller en klordioksidgass-forløper.

Når det alkaliske midlet er en karbondioksid-forløper kan en anvende forbindelser slik som karbonat, sesquikarbonat og hydrogenkarbonatsalter (i denne beskrivelsen omtales karbonat og hydrogenkarbonat, eller bikarbonat, generelt som karbonat) av kalium, litium, natrium, kalsium, ammonium eller L-lysin-karbonat, argininkarbonat, natriumglycinkarbonat eller natriumamino-syrekarbonat. Når det alkaliske midlet er en oksygengassforløper kan det anvendes forbindelser slik som vannfri natrium perborat, effervesent perborat, natriumperborat monohydrat, natrium-perkarbonat og natriumdiklorisocyannurat. Når det alkaliske midlet er en klordioksid (CI02) - forløper kan det anvendes forbindelser slik som natriumhypokloritt og kalsiumhypokloritt. CI02 kan anvendes som et kjemisk steriliseringsmiddel i renseoperasjoner.

Der det effervesente midlet omfatter to innbyrdes reaktive komponenter slik som et surt middel og et alkalisk middel er det foretrukket om ikke nødvendig at begge komponentene reagerer fullstendig. Det er derfor foretrukket at forholdene mellom komponentene er slik at de gir like mengder reaksjonsekvivalenter. For eksempel dersom syra som anvendes er diprotisk bør en bruke dobbel mengde mono-reaktivt karbonatalkalisk middel eller en tilsvarende mengde totalreaktiv alkalisk middel for å realisere en fullstendig nøytralisering. I andre utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen kan imidlertid mengden av enten den sure substansen eller det alkaliske midlet overstige mengden av den andre komponenten. Dette kan være nyttig for å fremme smak og/eller effekt av en tablett som inneholder en komponent som er for gammel.

Ved å kontrollere det relative forholdet mellom surt middel og alkalisk middel kan de effervesente granulatene anvendes for å regulere pH i deres omgivelser. Følgelig kan de foreliggende granulatene brukes til å regulere pH i kroppshulrom slik som munnen, rektum eller vagina.

Forholdet mellom de ovennevnte sure og alkaliske midlene kan også bestemmes i henhold til den pH som kreves for å løse opp en aktiv bestanddel inkludert i en blanding som inneholder

effervesente granulat eller ved andre betingelser som en bruker kan overveie. Når løseligheten av den aktive bestanddel øker på den sure siden, senkes løsningens pH ved å tilsette det sure midle i en mengde større enn ekvivalent med det alkaliske midlet. Når løseligheten av den aktive bestand-delen øker på den basiske siden økes løsningens pH ved å tilsette det alkaliske midlet i en mengde mer enn ekvivalent med det sure midlet. I begge tilfellene er pH nær det sure midlet umiddelbart etter oppløsning lav, mens pH nær et alkalisk middel er høy. I et tilfelle der løseligheten av en aktiv bestanddel ikke avhenger av pH kan forholdet mellom et surt og alkalisk middel velges valgfritt.

Mengden av karbondioksidforløper, dvs. alkalisk middel, som skal innlemmes er proporsjonal med volumet av karbondioksidgass som skal genereres. Når det er ønskelig å øke oppløsningsraten for en aktiv bestanddel inkludert i en blanding som inneholder effervesente granulat, kan det være fordelaktig å øke mengden karbondioksidforløper tilsvarende, og mengden velges vanligvis fra området 3%-70 vekt%, fortrinnsvis 10%-70 vekt% basert på det effervesente granulat.

Et surt middel og en karbondioksidforløper anvendes i henholdsvis pulverform og granulat-form, og vanligvis er minst 90% av dem i stand til å passere gjennom ei sikte med maskevidde 150 urn (100 mesh). Partikkelstørrelsen for bindemidlet som anvendes vil vanligvis være omlag 150 mikrometer (100 mesh). I alle fall er det generelt akseptabelt at den ekstra mengden av begge komponentene kan forbli ureagert.

Betegnelsen "varmsmelte-ekstruderbar" viser her til en forbindelse eller blanding som kan være varmsmelte-ekstrudert. Et varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel er ett som er tilstrekkelig fast ved vanlig omgivelsestemperatur og trykk men som er i stand til å deformeres eller danne en semivæske-tilstand under økt varme eller trykk. Selv om blandingen ifølge oppfinnelsen ikke trenger å inneholde noen mykner for å gjøre den varmsmelte-ekstruderbar, kan det tilsettes mykner av typen beskrevet her.

Varmsmelte-ekstruderbare bindemidler som er anvendeti de effervesente granulatene er valgt fra gruppen omfattende akasie, tragant, gelatin, alginsyre og salter av samme, polyetylenglykol, guargummi, polysakkarid, poloxamerer, kollagen, albumin, gelatin, cellulosematerialer i ikke-vannbaserte løsningsmidler og kombinasjoner av de forannevnte polypropylenglykol, polyoksyetylen-polypropylen-kopolymer, polyetylenester, polyetylensorbitanester, polyetylenoksid.

Bindemidler kan anvendes i en mengde på inntil 60 vekt% og fortrinnsvis 3-8 vekt% av den totale blandingen. Alle bindemidlene som anvendes i den foreliggende oppfinnelsen er varmsmelte-ekstruderbare. Mens smeltepunkt og/eller mykningspunkt for disse bindemidlene vanligvis stiger ved økning av molvekta, er det foretrukket å bruke de med smelte- eller mykningstemperatur under 150°C. Bindemidler som har smelte- eller mykningspunkt over 150°C kan imidlertid også anvendes. Varmsmelterekstruderbare bindemidler med et smelte- eller mykningspunkt over 150°C vil kreve bruk av en mykner under varmsmelterekstrudering slik at bindemidlets smelte- eller mykningstemperatur vil senkes under 150°C. Blant de forannevnte bindemidlene er polyetylenglykol foretrukket, og en som har en molvekt i området 1000-8000 Dais er mer foretrukket.

Bindemidlet kan anvendes i enhver orm slik som pulver, granulat, flak eller varm smeltet væske. Mens mengden bindemiddel som skal tilsettes kan endres, er det vanligvis tilstede i en mengde mindre enn 10 vekt% og er fortrinnsvis i området 3-8 vekt% av granulatet.

Med "regulerbar effervesensrate" menes at effervesensraten kan reguleres slik at det oppnås enten en rask, middels eller langsom effervesens for et effervesent granulat. Hvordan hastigheten for effervesens reguleres for et effervesent granulat er beskrevet i detalj nedenfor.

Med henvisning til at raten for effervesens er "rask", skal det forstås at de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen bør desintegrere i en vandig løsning i løpet av mindre enn 10 minutter, helst i området 15 sekunder - 7 minutter. I en spesielt foretrukket utførelse av oppfinnelsen bør de effervesente granulatene løses opp i en vandig løsning i løpet av 8 sekunder til 5 minutter. Desintegrasjonstiden kan anslås ved å observere desintegrasjonstiden for de effervesente granulatene neddykket i vann ved omlag 37°C. Desintegrasjonstiden er tiden fra neddykking til hovedsakelig å komplettere de effervesente granulatene bestemt ved hjelp av visuell inspeksjon. Betegnelsen "komplett desintegrasjon" av de effervesente granulatene betyr at de effervesente granulatene løses opp eller desintegreres. Desintegrasjonstid bør i denne beskrivelsen tolkes ut fra framgangsmåten for bestemmelse av denne slik det er beskrevet her.

Betegnelsen "middels" effervesens betyr her at de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen bør desintegrere i en vandig løsning i løpet av minst 10 minutter og maksimalt 1 time.

Betegnelsen "langsom" effervesens betyr her at de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen bør desintegrere i en vandig løsning i løpet av 1 til 4 timer.

En regulering av effervesensrate kan oppnås ved å variere de relative mengdene av bestanddelene i det effervesente granulatet. Ved på denne måten å øke mengden varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel i forhold til totalvekten av det effervesente granulatet, kan det framstilles et generelt mer sprøtt eller svakere granulat. Hydrofobe bindemidler vil generelt ha en tendens ti å ha større innvirkning på granulathardhet enn hydrofile bindemidler.

Ved å lage en eutektisk blanding mellom den sure substansen og det varmsmelte-ekstruderbare bindemidlet før ekstrudering med det alkaliske midlet vil generelt gi effervesente granulat som er hardere og følgelig mer seintoppløselige enn de som framstilles ved samtidig varmsmelterekstrudering av bindemidlet, det sure midlet og det alkaliske midlet sammen.

Med et overskudd av enten sur substans eller alkalisk substans i det effervesente granulatet vil en generelt oppnå en økt effervesensrate sammenliknet med et effervesent granulat med samme mengder av begge midlene på ekvivalent basis. Uavhengig av hvorvidt det ene midlet er i overskudd vil ikke den totale gassmengden som produseres av det effervesente granulatet overstige den teoretiske mengden gass produsert av midlet som tjener som det begrensende reagens.

Det kan hende at en ved å inkludere en mykner i det foreliggende effervesente granulat kan endre effervesensrate. Generelt vil en økning av mengden mykner øke eller forlenge effervesenstiden.

Effervesensrate kan også reguleres ved å variere den hydrofile eller hydrofobe karakter hos det varmsmelte-ekstruderbare bindemidlet. Generelt vil en økning av hydrofobt bindemiddel redusere effervesensraten. Løseligheten og oppløsningshastigheten for et hydrofobt bindemiddel er viktige faktorer å ta i betraktning når nivået av bindemiddel i det effervesente granulatet økes. For eksempel kan en framstille et effervesent granulat med en rask effervesensrate med hjelp av et vannløselig varmsmelte-ekstruderbart bindemiddels lik som en elektrolytt eller ikke-elektrolytt slik som xylitol, som kan danne en eutektisk blanding med et egnet surt middel under varmsmelte-ekstrudering.

På den annen side kan en framstille et effervesent granulat med en langsom effervesensrate ved å anvende et lite vannløselig varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel slik som hydrogenert castorolje, lipider, voks, kolesterol, fettsyrer eller mono-, di- eller triglycerider. Dessuten kan det framstilles et effervesent granulat med en middels effervesensrate ved å anvende et bindemiddel, eller en kombinasjon av bindemidler, slik som de diskutert umiddelbart foran og valgfritt et overflateaktivt middel eller ekstra løsningsmiddel som forbedrer fukting eller desintegrasjon av det effervesente granulat.

På denne måten kan en regulere effervesensraten for det effervesente granulat ved: (1) å variere de relative mengdene av bestanddelene, (2) valgfritt danne en eutektisk blanding mellom det sure midlet og det varmsmelte-ekstruderbare bindemidlet, (3) variere forholdet mellom syresubstans og alkalisk middel, (4) variere hydrofilitet vs. hydrofobitet hos det varmsmelte-ekstruderbare bindemidlet, (5) variere forholdet mellom det effervesente paret vs. varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel, og (6) variere mengden mykner tilstede.

Det skal også bemerkes at når de effervesente granulatene innlemmes i tablettform, kan også

tablettens hardhet spille en rolle for desintegrasjonstiden. Spesielt kan en økning av tabletthardheten øke desintegrasjonstiden akkurat som en reduksjon av tabletthardheten kan redusere desintegrasjonstiden. Tabletthardheten kan reguleres av trykket som brukes i stansene som presser den effervesente granulatholdige blandingen og av mengden effervesente granulat, konsentrasjonen av det effervesente par, og mengde medikament og andre additiver tilstede i

tablettblandingen.

Når en blanding som inneholder de effervesente granulatene og en terapeutisk forbindelse inkluderes i en farmasøytisk tablett, kan tablettens form og størrelse tilpasses for direkte oral administrering til en pasient, slik som et menneske. Den farmasøytiske tabletten er hovedsakelig fullstendig desintegrerbar ved eksponering overfor vann og/eller spytt. Det effervesente granulat er tilstede i en mengde som er effektiv til å hjelpe til med desintegrasjon av tabletten og for å fremme en bestemt fornemmelse av effervesens når tabletten plasseres i munnen hos en pasient.

Den effervesente blandingen er ikke bare behagelig for pasienten men har også en tendens til å stimulere spyttproduksjon for derved å forsyne ytterligere vann for å hjelpe til med den effervesente virkningen. Pasienten bør være i stand til å fornemme en bestemt fornemmelse av brusing eller bobling mens tabletten desintegrerer i munnen. For å framskaffe denne fornemmelsen er fortrinnsvis mengden av effervesent granulat i hver tablett arrangert for å gi 20-60 cm<3> gass. Den brusende fornemmelsen fremmer den organoleptiske effekten av tabletten vesentlig. Følgelig er den nyttige mengden av effervesent granulat ifølge den foreliggende oppfinnelsen også en mengde som er effektiv til å framskaffe en positiv organoleptisk fornemmelse hos en pasient. En "positiv" organopeltisk fornemmelse er en som er hyggelig eller fornøyelig og som lett kan oppfattes av et normalt menneske. Straks tabletten er plassert i pasientens munn vil den følgelig desintegrere hovedsakelig fullstendig uten noen frivillig innsats hos pasienten. Desintegrasjonen vil fortsette selv om pasienten ikke tygger tabletten. Ved desintegrasjon av tabletten frigjøres den terapeutiske forbindelsen, som i seg selv kan være partikkelformig, og kan svelges som en slurry eller suspensjon.

Massen av hver slik farmasøytisk tablett bør generelt være mindre enn 2.0 g og fortrinnsvis mindre enn 0.5 g. Tabletten kan omfatte overflatemerker, snitt, spor, bokstaver og/eller tall for å gi dekor og eller for å tilby identifikasjon. Tabletten er fortrinnsvis en presset tablett. Den omfatter effervesente granulat sammen med en terapeutisk forbindelse og andre forbindelser. Størrelsen av tabletten er også avhengig av mengden materiale som anvendes. Sirkulære plateliknende tabletter har fortrinnsvis en diameter på inntil 1.75 cm (11/16 tommer), mens langstrakte

tabletter fortrinnsvis har en lengdeutstrekning på inntil 2.22 cm (7/8 tomme).

Mengden effervesente granulat ifølge oppfinnelsen som er nyttig for utforming av tabletter bør generelt ifølge oppfinnelsen variere fra 2 til 90 vekt% av den ferdige tablettblandingen, fortrinnsvis 5-40 vekt% av samme. I en mer foretrukket utførelse varierer mengden av effervesent granulat ifølge oppfinnelsen fra 3 til 8 vekt% av den ferdige tablettblandingen.

Ikke-effervesente desintegrasjonsmidler omfatter stivelse slik som maisstivelse, potetstivelse, pregelatiniserte og modifiserte stivelser av samme, natrium-stivelseglykolat, gummi slik som agar, guar, gresshoppebønne, karaya, pektin og tragakant. Desintegrasjonsmidler kan omfatte 20 vekt% og fortrinnsvis 2-10 vekt% av den totale blandingen.

Fargestoffer kan omfatte titandioksid og fargestoffer egnet for matvarer slik som de som er kjent som F.D. & C. -fargestoffer og naturlige fargestoffer slik som grapefruktskall-ekstrakt, rødbetepulver, betakaroten, annato, karmin, gurkemeie, paprika osv. Mengden fargestoff som anvendes kan variere fra 0.2-3.5 vekt% av den totale blandingen.

Smaksstoffer innlemmet i blandingen kan velges fra syntetiske smaksoljer og smaksaroma og/eller naturlige oljer, ekstrakt fra planter, blad, blomster, frukt osv. samt kombinasjoner av slike. Disse kan omfatte kanelolje, olje av wintergreen, peppermynteolje, olje av muskat, kryddernellik-olje, laurbærolje, anisolje, eukalyptus, timianolje, sederbladolje, muskatnøttolje, salvieolje, olje av bitre mandler og cassiaolje. Andre substanser som er egnet som smaksstoffer er vanilje, sitrusolje inkludert sitron, appelsin, druer, lime og grapefrukt og fruktessenser inkludert eple, pære, fersken, jordbær, bringebær, kirsebær, plomme, ananas, aprikos og så videre. Smakssubstanser som har vist seg å være spesielt egnet er kommersielt tilgjengelig appelsin, druer, kirsebær og tyggegummi-smaksstoffer samt blandinger av disse. Mengden smaksstoff kan avhenge av flere faktorer inkludert den organoleptiske effekt som ønskes. Smaksstoffer kan være tilstede i en mengde fra 0.5-3.0 vekt% basert på vekten av blandingen. Spesielt foretrukne smaksstoffer er drue- og kirsebær-essens og sitrusessens slik som appelsin. Tabletter i henhold til dette aspektet av oppfinnelsen kan framstilles med velkjente tabletteringsmetoder. I vanlige tabletteringsprosesser avsettes materiale som skal tabletteres i et hulrom, og ett eller flere stanseorgan flyttes deretter inn i hulrommet og bringes i intim kontakt med materialet som skal presses, hvorved det utøves pressekraft. Materialet tvinges deretter til å føye seg etter formen av stanseorganet og hulrommet. Ulike tabletteringsmetoder er velkjent for fagmannen og er ikke beskrevet nærmere her.

Materialer som skal inkluderes i tablettene, bortsett fra den terapeutiske forbindelsen og det effervesente granulat, kan forbehandles for å danne granulat som letter tabletteringen. Denne prosessen er kjent som granulering. Betegnelsen "granulering" viser til enhver prosess rettet mot økning av størrelse hvorved små partikler samles i større permanente aggregat for å gi en fritt-flytende blanding med en konsistens egnet for tablettering. Slike granulerte blandinger kan ha en konsistens som likner tørr sans. Granulering kan utføres ved omrøring i et blandeapparat eller ved kompaktering, ekstrudering eller globulering.

Som anmerket i kapittel 6 i Pharmaceutical Dosage Forms angitt foran, anvendes normalt smøremidler i framstilling av effervesente tabletter. Uten bruk av et effektivt smøremiddel ville

tablettering ved bruk av høyhastighetsutstyr være vanskelig. Effervesente granulat er i seg selv vanskelig å smøre både på grunn av råmaterialenes natur og kravet om at tablettene skal kunne desintegrere raskt.

Smøremiddel betyr i denne sammenheng et materiale som kan redusere friksjonen som oppstår mellom grenseflata av tabletten og senkeveggen under pressing og utstøting av samme. Smøremidler kan også tjene til å hindre tilstopping av stansemaskinen og i mindre grad selve pressforma. Betegnelsen "antiadherent" brukes noen ganger for å vise spesielt til substanser som virker under utstøting. Betegnelsen "smøremiddel" brukes imidlertid generelt i beskrivelsen og omfatter "antiadherenter". Tablett-tilstopping under forming og/eller utstøting kan gi alvorlige produksjonsproblemer slik som redusert effektivitet, tabletter med irregulære former og ujevn fordeling av tiltenkte midler eller bestanddeler som skal forsynes av samme. Disse problemene er spesielt alvorlige ved høyhastighets-tablettering.

Smøremidler kan være interne eller eksterne. Et smøremiddel som påføres direkte på

tabletteringsmaskinens overflate i form av en film, slik som ved spraying på hulrommet og/eller stanseoverflater, er kjent som eksterne smøremidler. Selv om eksterne smøremidler kan gi effektiv smøring, krever bruken av slike komplekst påføringsutstyr og metoder som koster og reduserer effektivitet.

Interne smøremidler innarbeides i materialet som skal tabletteres. Magnesium-, kalsium- og sink-salter av stearinsyre har lenge vært ansett som det mest effektive interne smøremidlet i vanlig bruk. Konsentrasjoner på inntil to prosent er vanligvis effektivt.

Andre tradisjonelle interne smøremidler omfatter hydrogenene og partielt hydrogenene vegetabilske oljer, animalsk fett, polyetylenglykol, polyoksyetylen-monostearat, talk, lette mineral-oljer, natriumbenzoat, natriumlaurylsulfat, magnesiumoksid og tilsvarende. Se EP patentsøknad 275834 og US patentskrift 3,042,531.

Smøremidler i henhold til den foreliggende oppfinnelsen kan anvendes i en mengde på inntil 1.5 vekt% og fortrinnsvis 0.25-1.0 vekt% av den totale blandingen.

Interne smøremidler gir visse alvorlige problemer når de benyttes i konvensjonelle tabletter. Mange smøremidler hemmer eller bremser materielt desintegrasjon av ikke-effervesente

tabletter. De effervesente granulatene som brukes i doseringsform ifølge oppfinnelsen overvinner imidlertid all slik retardasjon. I oppløsing av konvensjonelle effervesente tabletter kan smøre-midlet forårsake "anløping" og/eller agglomerering. Stearater for eksempel etterlater et upassende slagg (eng: "scum") når en effervesent tablett plasseres i et glass vann. Dette "slagget" reduserer den estetiske framtreden av løsningen laget fra en effervesent doseringsform. Fordi tablettene ifølge oppfinnelsen løses opp i munnen, kan ikke brukeren se selve løsningen. Derfor er smøremidlets tilbøyelighet til å danne "slagg" av mindre betydning. Smøremidler som kan forårsake oppløsnings- eller slaggproblemer i andre doseringsformer kan følgelig brukes i doseringsformer ifølge oppfinnelsen uten i medføre noen materiell negativ effekt. Den terapeutiske forbindelsen opptatt i en doseringsform som omfatter de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen kan omfatte minst ett psykotropisk medikament slik som beroligende, antidepressiva, neuroleptiske midler eller sovemidler. Den foreliggende oppfinnelsen er spesielt verdifull med psykotropiske medikamenter fordi en pasient som mottar slike lege-midler, særlig en pasient i en mental institusjon, ofte prøver å holde en konvensjonell farmasøytisk tablett eller kapsel skjult i munnen i stedet for å svelge den. Pasienten kan deretter i smug fjerne tabletten eller kapselen når medisinsk personell ikke er tilstede. De foretrukkete doserings-formene ifølge dette aspektet av oppfinnelsen er vesentlig bestandig mot slike forsøk fordi de vil desintegrere raskt selv om de skjules i munnen.

Som terapeutisk forbindelse kan en anvende syntetiske antibakterielle midler av tungt vannløselige pyridon-karboksylsyreforbindelser slik som benoflozacin, nalidixinsyre, enoxacin, ofloxaxon, amifloxacin, flumequin, tosfloxacin, piromodinsyre, pipemidinsyre, miloxacin, oksolin-syre, cinoxacin, norflozacin, ciptrofloxacin, pefloxacin, lomefloxacin, enrofloxacin, danofloxacin, binfloxacin, sarafloxacin, ibafloxacin, difloxacin og salter av samme. Andre terapeutiske forbindelser som kan blandes med de effervesente granulatene til en effervesent fast doseringsform omfatter penicillin, tetracyclin, erytromycin, cefalosforiner og andre antibiotika.

De terapeutiske forbindelsene som kan formuleres i egnete doseringsformer sammen med de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen omfatter også antibakterielle substanser, antihistaminer og dekongestanter, anti-betennelsesmidler, antiparasittmidler, antivirale midler, beroligende, morfinderivat, serotonin-agonister, L-isomerer avthyrozin, kolesterolsenkende midler, alfa-adrenergiske blokkeringsmidler, lokalbedøvende midler, soppdrepere, amobiske midler, eller trikomonocidale midler, smertestillende, antiartrittmidler, antiasmatiske midler, antikoagulanter, krampehemmende midler, antidepressiva, antidiabetesmidler, antineoplastiske midler, antipsykotiske midler, blodtrykkssenkende midler, fenantren-derivater, forstoppende midler, vanndrivende midler og muskelavslappende midler.

Representative antibakterielle substanser er beta-laktam-antibiotika, tetrasykliner, kloramfenikol, neomycin, gramicidin, bacitracin, sulfonaminer, aminoglykosid-antibiotika, tobramycin, nitrofurazon, nalidixinsyre og tilsvarende samt den antimikrobiske kombinasjon av fludalanin/pentizidon. Et representativt fenantrenderivat er morfinsulfat. Et representativt antidiare-middel er loperamid hydroklorid. Et representativt beroligende middel er bispiron. Et representativt vanndrivende middel er hydroklorthiazid. Et representativt morfinderivat er hydromorfon hydroklorid. Representative antihistaminer og dekongestanter er perilamin klorfeniramin, tetrahdrozolin og antazolin. Representative betennelsesdempende midler er kortison, hydrokortison, betametason, dexametason, fluortolon, prednisolon, triamcinolon, indometacin, sulindac og dets salter samt korresponderende sulfid. En representativ antiparasitt-forbindelse er ivermectin. Representative antivirale midler er aciklovir og interferon. Representative smertestillende midler er diflunisai, aspirin eller acetaminofen. Representative leddbetennelsesdempende midler er fenylbutazon, indometacin, silindac, dets salter og korresponderende sulfid, dexametason, ibuprofen, allopurinol, oksyfenbutazon eller probenecid. Representative antiasmatiske midler er theofyllin, efedrin, beclometason dipropionat og epineprin. Representative antikoagulanter er nepa rin, bishydrocoumarin og wafarin. Representative antikomvulsanter er difenylhydantoin og diazepam, Representative antidepressiva er amitriptylin, klordiazepoksid perfenazinm fkuoxethin hydroklorid, proptriptylin, imipramin og doxepin. Et representativt koelesterolsenkend middel er simvastatin. Et representativt alfa-adrenergisk blokkerende middel er ergotamintrartrat. En representativ serotonin-agonis er sumatropinsuccinat. En representativ levorotator-isomer av thyroxin er levothyroxin natrium. Representative antidiabetesmidler er insulin, somatostatin og dets analoge, tolbutamin, tolazamid, acethexamid og klorpropamid. Representative antineoplastiske midler er adriamycin, fluoruracil, metotrexat og asparaginase. Representative antipsykotiske midler er proklorperazin, litium-karbonat, litiumcitrat, thioridazin, molindon, flufenazin, trifluoperazin, perfenazin, amitriptylin og trifluopromazin. Representative blodtrykkssenkende midler er spironolakton, metyldopa, hydralazin, klonidin, klorthiazid, deserpidin, timolol, propranolol, metoprolol, prazosin hydroklorid og reserpin. Representative muskelavslappende midler er succinylkolin-klorid, danbrolen, syklobenzaprin, metokarbamol og diazepam.

De terapeutiske midelene oppfatt i en blanding som inneholder effervesente granulat kan formuleres tilsvarende deres farmasøytisk akseptable salter. Begrepet "farmasøytisk akseptable salter" brukes i denne beskrivelsen om derivater av de beskrevne forbindelsene der den opprinnelige farmakologisk aktive forbindelsen er modifisert ved å lage syre eller base-salt av samme. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er mineralsyresalter eller salter av organiske syrer av basiske rester slik som aminer, alkalisalter eller organiske salter av syrerester slik som karboksylsyrer. De farmasøytisk akseptable saltene omfatter de konvensjonelle ugiftige saltene inkludert de som er avledet fra uorganiske syrer slik som saltstyre, bromsyre, svovelsyre, sulfon-syre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og tilsvarende, og saltene framstilt fra organiske syrer slik som aminosyrer, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, melkesyre, maleinsyre, tartarsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, pamoic acid, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyl-eddiksyre, glutarninsyre, benzosyre, salisylsyre, sulfanilinsyre, 2-acetoksybenzensyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etan-disulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre og tilsvarende.

De farmasøytisk akseptable saltene ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres fra de forutgående terapeutiske forbindelsene som inneholder en sur eller basisk halvdel ved hjelp av konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt kan slike salter framstilles ved å reagere den frie syre eller baseform av disse forbindelsene med en forutbestemt mengde av den egnete base eller syre i vann eller i et organisk løsningsmiddel, eller i en blanding av disse to. Generelt foretrekkes media forskjellig fra vann. Lister med egnete salter finnes i Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1985, s.1418.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" brukes i den foreliggende beskrivelsen for å vise til de forbindelser, materialer, blandinger og/eller doseringsformer som innenfor sunn medisinsk bedømmelse er egnet for bruk i kontakt med vev hos mennesker og dyr men uten overdreven giftighet, irritasjon, allergisk respons eller andre problemer eller komplikasjoner som er i samsvar med rimelig fordehrisiko-balanse.

Betegnelsen vitamin viser i den foreliggende beskrivelsen til spormengder av organiske substanser som er påkrevet i dietten. I lys av den foreliggende oppfinnelsen omfatter betegnelsen vitamin(er) thiamin riboflavin, nitinsyre, pantotensyre, pyridoxin, biotin, folinsyre, vitamin B12, "eng: lipoic acid", ascorbinsyre, vitamin A, vitamin D, vitamin E og vitamin K. Betegnelsen vitamin omfatter også ko-enzymene av disse. Ko-enzymer er spesifikke kjemiske former for vitaminer. Ko-enzymer omfatter thiamin pyrofosfater (TPP), flavin mononukleotid (FMM), flavinadenin dinukleotiv (FAD), nikotinamid-adenindinukleotid (AND), nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat (NADP) Ko-enzym A (CoA) pyridoksalfosfat, biocytin, tetrahydrofolinsyre, ko-enzym B12, lipoyllysin, 11-cis-retinal og 1,25-dihydrooksyklolecalciferol. Betegnelsen vitamin(er) omfatter også kolin, carnitin og alfa-, beta og gamma-karotener.

Betegnelsen "mineral" viser i denne beskrivelsen til uorganiske substanser, metaller og tilsvarende som kreves i menneskelig diett. Følgelig brukes betegnelsen "mineral" om kalsium, jern, sink, selen, kopper, iod, magnesium, fosfor, krom og tilsvarende samt blandinger av samme.

Betegnelsen "diettilskudd" viser her til en substans som har en passende næringseffekt når den administreres i små mengder. Diettilskudd omfatter slike bestanddeler som humlepollen (eng: bee pollen), kli, hvetekim, tare, torskeleverolje, ginseng, fiskeoljer, aminosyrer, proteiner og blandinger av samme. Diettilskudd kan omfatte vitaminer og mineraler.

Mengde terapeutisk forbindelse som innlemmes i hver tablett kan velges ut fra kjente prinsipper i farmasien. En effektiv mengde terapeutisk forbindelse er særlig aktuelt. Med effektiv mengde menes en farmasøytisk effektiv mengde men hensyn til eksempelvis farmasøytiske preparater. En farmasøytisk effektiv mengde er mengden av et medikament eller farmasøytisk aktiv substans som er tilstrekkelig til å framkalle den påkrevete eller ønskete terapeutiske respons, eller med andre ord den mengden som er tilstrekkelig til å framkalle en signifikant biologisk respons når den administreres til en pasient. Betegnelsen "effektiv mengde" betyr her en mengde på minst 10% av den anbefalte maksimalgrense ihht. United States Recommended Daily Allowance ("RDA") for den spesifikke bestanddel for en pasient. For eksempel, dersom en tiltenkt bestanddel er vitamin C vil en effektiv mengde vitamin C omfatte en mengde vitamin C som er tilstrekkelig til å gi 10% eller mer av RDA. Der tabletten omfatter et mineral eller vitamin vil den typisk omfatte større mengder, fortrinnsvis minst 100% a den aktuelle RDA.

Den terapeutiske forbindelsen brukes i finfordelt form, dvs. pulver eller granulat for på denne måten å øke oppløsningsraten. Det er foretrukket å anvende en finpulverformet terapeutisk forbindelse med evne til å tillate at minst 80%, fortrinnsvis minst 90%, av forbindelsen passerer gjennom ei 150 mikrometer (100 mesh) sikte. Mengden terapeutisk forbindelse som skal innarbeides varierer vanligvis i området 0.1-50 vekt%, fortrinnsvis 1-25 vekt% basert på den effervesente blanding, og forholdet kan varieres etter behov avhengig av den terapeutiske forbindelsen som anvendes. Når den terapeutiske blandingen er en syresubstans med evne til å effervesere ved reaksjon med karbonat, kan den terapeutiske forbindelsen i seg selv anvendes som den sure substansen, og i dette tilfellet kan det tilsettes nok et surt middel for bruk som angitt nedenfor.

Når de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen formes til et rekonstituerbart pulver for kullsyremettet drikke, kan de framstilles i henhold til eksempel 4 eller en annen egnet metode kjent for fagmannen.

De effervesente granulatene forme til en stikkpillet kan anvendes for å behandle vaginal infeksjon og justere vaginal pH. En slik blanding kan framstilles i henhold til eksempel S, eller med hjelp av en annen framgangsmåte kjent for fagmannen.

Suspensjoner omfattende de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen og plantedreper kan brukes i landbrukssammenheng. Slike blandinger kan omfatte et rekonstituerbart pulver i henhold til eksempel 6, som suspenderes i ei væske før bruk.

Varmsmelterekstrudering

I et annet aspekt av oppfinnelsen blir det effervesente granulatet framstilt med en varmsmelte-ekstruderingsprosess som følger. Et surt middel og et varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel med evne til å danne en eutektisk blanding med det sure midlet plasseres i en blander og omrøres grundig for å oppnå en blanding som varmsmelte-ekstruderes og males til å danne en granulær eutektisk blanding. Et alkalisk middel, slik som en karbondioksidforløper, tilsettes til den granulære eutektiske blandingen og blir grundig blandet for å danne en effervesent blanding. Den effervesente blandingen blir deretter varmsmelte-ekstrudert ved en rate og temperatur tilstrekkelig til å smelte eller mykne den eutektiske blandingen for å minimere degradering av komponentene, f.eks. degradering av NaHC03 til Na2CO og danne en ekstrudant som deretter males eller knuses til effervesente granulat.

Betegnelsen "effervesent blanding" viser i denne sammenheng til en granulær eller partikkel-formet blanding omfattende et surt middel, et alkalisk middel og et varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel som når den plasseres i vann vil forårsake effervesens. Betegnelsen "eutektisk blanding" viser her til en blanding av et surt middel og et varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel som har blitt varmsmelte-ekstrudert og som smelter eller mykner ved en temperatur lavere enn smelte- eller myknetemperaturen i det varmsmelte-ekstruderbare bindenettverket. Den eutektiske blandingen kan være en fullstendig eller partiell blanding og kan betegnes som en "fast løsning".

Hastigheten eller raten som varmsmelte-ekstruderingen utføres med kan også variere stort. Raten vil være slik at degradering av komponentene i blandingen som ekstruderes minimaliseres. En slik rate kan lettvint bestemmes eksperimentelt og vil variere i henhold til den bestemte partikkelblandingen som ekstruderes. Generelt er ekstruderingsraten slik at eksponeringstiden for bestanddelene overfor de høye temperaturene er under 5 min og fortrinnsvis mindre enn 2 minutter.

Effervesensraten kam reguleres ved å variere raten for varmsmelte-ekstrudering. Generelt vil en økning av raten for varmsmelte-ekstrudering av det effervesente granulat øke raten for effervesens. Dette er særlig tilfelle for varmsmelte-ekstruderbare bindemidler med smelte- eller myknepunkt over 100°C. Følgelig vil en reduksjon av varmsmelte-ekstruderingsraten for det effervesente granulat generelt redusere effervesensraten.

Varmsmelte-ekstruderingsprosessen som fortrinnsvis anvendes utføres ved en økt temperatur, dvs. at varmesonen(e) i ekstruderen er over romtemperatur (omlag 20°C). Det er viktig å velge et driftstemperaturområde som vil minimere degradering eller dekomponering av den effervesente blanding under prosessering. Driftstemperaturområdet er generelt i området 50-150°C bestemt ved innstillingen for ekstruderens varmesone(r). Temperaturen i blandingen som varmsmelte-ekstruderes vil ikke overstige 150°C og vil fortrinnsvis ikke overstige 120°C. Varmsmelte-ekstruderingen utføres ved å anvende en tørr granulær eller pulverformet føde.

Ekstruderen som anvendes til å utøve oppfinnelsen kan være enhver slik kommersielt tilgjengelig modell som er utstyrt for å håndtere tørt fødemateriale og med en fast fram-matingssone, en eller flere varmesoner og et ekstruderhode. En totrinns enkeltskrueekstruder, slik som den produsert av Brabender eller Killion er to slike apparater. Det er særlig fordelaktig at ekstruderen oppviser flere atskilte temperaturregulerbare varmesoner.

Mange tilstander kan varieres under ekstruderingsprosessen for å komme fram til en spesielt fordelaktig formulering. Slike tilstander omfatter eksempelvis blandingssammensetning, føderate, driftstemperatur, ekstruderskruens omdreiningshastighet, oppholdstid, ekstruderhode-utforming, varmesonelengde og ekstrudermoment og/eller trykk. Metoder for optimalisering av slike tilstander er kjent for fagmannen.

Når det anvendes høyere smeltetemperatur, høyere molvekt eller høyere myknetemperatur, kan varmsmelte-ekstrudering kreve høyere prosesseringstemperatur, trykk og/eller moment enn når det anvendes bindemidler med lavere molvekt, smelte- eller myknetemperatur. Ved å inkludere en mykner og valgfritt en antioksidant i en formulering kan en redusere prosesseringstemperatur, trykk og/eller moment. Myknere er ikke påkrevet for å utøve oppfinnelsen. Deres tilsats til blandingen anses for å være innenfor oppfinnelsens rammer. Myknere inkluderes med fordel i de effervesente granulatene når det anvendes varmsmelte-ekstruderbare bindemidler med et smelte- eller myknepunkt over 150°C.

Betegnelsen "mykner" omfatter i den foreliggende beskrivelsen alle forbindelser med evne til å mykne det varmsmelte-ekstruderbare bindemidlet ifølge oppfinnelsen. Mykneren bør være i stand til å senke smeltetemperaturen eller glassovergangstemperaturen (myknepunkttemperatur) hos det varmsmelte-ekstruderbare bindemidlet. Myknere slik som lavmolekylær PEG vil generelt utvide den midlere molvekta hos det varmsmelte-ekstruderbare bindemidlet for derved å senke dets glassovergangstemperatur eller myknepunkt. Myknere vil også generelt redusere viskositeten i en polymersmelte for derved å tillate lavere driftstemperatur og ekstrudermoment under varmsmelte-ekstrudering. Det er mulig at mykneren vil utøve noen spesielt fordelaktige fysikalske egenskaper ved de effervesente granulatene.

Myknere som er egnet i oppfinnelsen kan eksempelvis omfatte lavmolekylære polymere, oligomerer, kopolymere, oljer, små organiske molekyler, lavmolekylære polyoler med alifatiske hydroksylgrupper, ester-myknere, glykoleter, poly/propylenglykol), multiblokk-polymere, singel-blokk polymere, lavmolekylær poly(etylenglykol), citratester-type myknere, triacetin, propylenglykol ogglycerin.

Slike myknere kan også være etylenglykol, 1,2-butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol, dietylenglykol, trietylenglykol, tetraetylenglykol og andre poly(etylenglykol)-forbindelser, mono-propylenglykol-monoisopropyleter, propylenglykol monoetyleter, etylenglykol monoetyleter, dietylenglykol monoetyleter, sorbitollaktat, etyllaktat, butyllaktat, etylglykolat, dibutylsebacat, acetyltributylcitrat, trietylcitrat, acetyl-trietylcitrat, tributylcitrat og allylglykolat. Alle slike myknere er kommersielt tilgjengelig fra kilder slik som Aldrich eller Sigma Chemical Co.

Det kan alternativt i henhold til oppfinnelsen anvendes en kombinasjon av mykere. En fordelaktig kombinasjon er en som omfatter poly(etylenglykol) og lavmolekylær poly(etylenoksid). De PEG-baserte myknere er kommersielt tilgjengelig eller kan framstilles med ulike metoder, slik som beskrevet i Poly(etylenglykol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M.Harris, Ed:; Plenum Press, NY).

Mengden mykner som brukes i de effervesente granulatene vil avhenge av dens sammen-setning, fysikalske egenskaper, effekt på de effervesente granulatene, samvirke med andre forbindelser i granulatene og andre slike årsaker. Generelt vil innholdet av mykner ikke overstive 40 vekt% av blandingen.

En utførelsesform av oppfinnelsen framskaffer effervesent granulat med en regulerbar effervesensrate omfattende: et varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel tilstede i en mengde på 3-8 vekt% av det effervesente granulat, hvilket bindemiddel er i stand til å danne en eutektisk blanding med et surt middel, et surt middel og et alkalisk middel, hvilket effervesent granulat framstilles ved å: tørrblande og varmsmelteekstrudere den sure blandingen og det alkaliske midlet for å danne nevnte effervesente granulat. En annen utførelsesform av oppfinnelsen anviser en varmsmelte-ekstruderingsprosess for framstilling av et effervesent granulat med regulerbar effervesensrate, hvilken framgangsmåte omfatter: tørrblande og varmsmelteekstrudere et surt middel, et varmsmelte-ekstruderbart bindemiddel og en mykner for å danne en eutektisk blanding, og tørrblande og varmsmelteekstrudere den eutektiske blandingen og et alkalisk middel for å danne det effervesente granulat. Det ovenstående er illustrert ved hjelp av de etterfølgende eksemplene.

Eksemplene er ikke i samsvar med oppfinnelsen

Eksempel 1: Effervesent granulatblanding (MS-EGF) framstilt ved varmsmelteekstrudering

Det foreliggende eksemplet er framsatt for å vise hvilken evne oppfinnelsen har til å framstille en rasktsmeltende tablettblanding som inneholder ett eller flere narkotiske midler. Morfinsulfat er eksemplet på det narkotiske midlet framsatt som en del av foreliggende eksempel. Fagmannen vil lett innse at komponenter som er rimelig ekvivalente i lys av framstilling av farmasøytiske midler kan anvendes i stedet for de spesifikt utviklete bestanddelene nedenfor.

Kategori B - Morfinsulfat tablettbasis

Morfinsulfatet i den effervesente granulatblandingen tørkes ved 100°C i 2-4 timer for å redusere fuktinnholdet i materialet. Andre bestanddeler tørkes ved 40-60°C for å vesentlig redusere fuktinnholdet i materialet.

Bestanddelene i kategori A ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat som inneholder det effervesente ar.

Granulatet ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Morfinsulfat-tabletterfra blanding 1, 2 eller 3 presses deretter til en hardhet på 1-5 kg, og tabletter desintegrerer i vann i løpet av 15-35 sekunder. Tablettstørrelse, hardhet og desintegreringstider vil variere med små endringer av sammensetningen. Dosestørrelsen av morfinsulfatet kan varieres ved å endre mengden og/eller formen av medikamentet som skal innlemmes i blandingen.

Eksempel 2: Loperamid HCI - rasktsmeltene tablettblanding

Dette eksemplet er framskaffet for å vise hvor egnet oppfinnelsen er i framstilling av blandinger som er nyttige i behandling a fordøyelsesforstyrrelser, slik som diaré. Loperamid HCI anvendes i dette eksemplet, og er bare ett av mange potensielle midler som kan anvendes.

Kategori A - Effervesent granulatblanding (LH-EGF) framstilt ved varmsmelte-ekstrudering

Kategori B- Loperamid HCI tablettblanding

Bestanddelene i kategori A ble tørket ved forhøyet temperatur i nærvær av et tørkemiddel for å oppnå en vesentlig fuktreduksjon i hvert materiale.

Bestanddelene ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) for å danne granulat som inneholdt det effervesente par.

Granulatet ble deretter ført gjennom ei sikte og deretter blandet med bestanddelene fra kategori B i 5 minutter før pressing. Loperamid FICI-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg, og tablettene desintegrerte i renset vann i løpet av 15-35 sekunder.

Eksempel 3: Aciklovir (200 mg) antivirale rasktsmeltende tabletter

Dette eksemplet er framskaffet for å vise anvendbarheten av oppfinnelsen i framstilling av antivirale formuleringer. Aciklovir anvendes i dette eksemplet og er bare ett av de terapeutiske midlene som kan formuleres til en egnet doseringsform sammen med de effervesente granulatene ifølge oppfinnelsen.

Kategori A Effervesent granulatblanding (ACY-EFG). Framstilt ved varmsmelteekstrudering.

Kategori B: Aciklovir-tablettblanding

Bestanddelene i kategori A ble tørket for å oppnå en vesentlig reduksjon av fuktinnholdet i hvert materiale.

Bestanddelene ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100T for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) for å danne granulat som inneholdt det effervesente par.

Granulatet ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Aciklovir-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg og tablettene desintegrerte i vann i løpet av 20-45 sekunder.

Eksempel 4: Busprion (0.5 mg) beroligende hurtigsmeltende tabletter

Dette eksemplet er framsatt for å vise anvendelse av oppfinnelsen i framstilling av hydroklorid-blandinger egnet til behandling av lette angstsykdommer. Buspiron anvendes i dette eksemplet, og et slikt medikament er kjenneteknet ved dets tendens til å indusere en betydelig toleranse eller psykologisk avhengighet.

Kategori A: Effervesent granulatblanding (BUS-EGF) framstilt ved varmsmelteekstrudering Kategori B: Buspiron-basert tablettblanding

Bestanddelene i kategori A ble tørket ved 40-60°C for å oppnå en vesentlig reduksjon av fuktinnholdet i hvert materiale.

Bestanddelene i kategori A ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat som inneholdt det effervesente par.

Granulatene ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Buspiron-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg og tablettene desintegrerte i vann i løpet av 15-35 sekunder.

Eksempel 5: Hydroklorthiazid (1.25 mg) hurtigsmeltende vanndrivende tabletter

Dette eksemplet er framsatt for å demonstrere oppfinnelsens egnethet i framstilling av vanndrivende tabletter for bruk i behandling av høyt blodtrykk. Hydroklorthiazid er det terapeutiske midlet som anvendes i dette eksemplet.

Kategori A: Effervesent granulatblanding (HYD-EFG) framstilt ved varmsmelteekstrudering

Kategori B: Hydroklorthiazid tablettblanding

Bestanddelene tørkes ved forhøyet temperatur for å oppnå en vesentlig fuktreduksjon i hvert materiale.

Bestanddelene i kategori A ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat som inneholdt det effervesente par.

Granulatene ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Hydroklorthiazid-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg og tablettene desintegrerte i vann i løpet av 15-35 sekunder.

Eksempel 6: Hydromorfon HCI (8 MW) hurtigsmeltende tabletter mot smerte

Dette eksemplet viser at oppfinnelsen er egnet til å framstille blandinger for lindring av fysisk smerte. Hydromorfon hydroklorid, som er mest egnet som smertestillende i hydrokloridsalt-formen, ble anvendt i dette eksemplet.

Kategori A: Effervesent granulatblanding (HDM-EGF)

Kategori B: Hydromorfin hydroklorid tablettblanding

Bestanddelene i kategori A ble tørket ved forhøyet temperatur for å oppnå en vesentlig reduksjon av materialets fuktinnhold.

Disse bestanddelene ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat som inneholdt det effervesente par.

Granulatene ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Hydromorfon-tabletter ble deretter presset til en hardhet på omlag 15 kg (avhengig av dosen av aktiv bestanddel) og tablettene desintegrerte i vann etter 15-35 sekunder.

Eksempel 7: Fluoxetin HCI (20 mg) hurtigsmeltende tablettblanding mot depresjon

Dette eksemplet viser at oppfinnelsen kan anvendes i framstilling av hurtigsmeltende

tablettblandinger egnet i behandling av depresjon. Fluoxetin hydroklorid, som har sin antidepressive effekt ved å fremme serotonin-aktivitet, anvendes i dette eksemplet.

Kategori A: Effervesent granulatblanding (FLX-EFG) framstilt ved varm-smelteekstrudering

Kategori B: Fluoxetin hydroklorid tablettblanding

Bestanddelene i kategori A ble tørket ved forhøyet temperatur for å oppnå en vesentlig fuktreduksjon i hvert materiale.

Bestanddelene ble deretter blandet i 5-10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat som inneholdt det effervesente par.

Granulatene ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Fluoxetin HCI-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-5 kg (avhengig av dosen aktiv bestanddel) og tablettene desintegrerte i vann i løpet av 15-40 sekunder.

Eksempel 8: Sumatriptan succinat (16 mg) hurtigsmeltene tablettblanding mot migrene

Dette eksemplet er framsatt for å vise at oppfinnelsen for framstilling av succinat-blandinger er egnet til behandling av migrenerelatert hodeverk. Sumatriptan-succinat, en serotoninagonist, anvendes i dette eksemplet og administreres via injeksjon i sin succinatform.

Kategori A: Effervesent granulatblanding (SS-EGF) framstilt ved varmsmelteekstrudering

Kategori B: Sumatriptan-succinat tablettblanding

Bestanddelene ble tørket ved forhøyet temperatur for å oppnå en vesentlig reduksjon av fuktinnholdet i materialet.

Bestanddelene ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat med innhold av det effervesente par.

Granulatene ble deretter siktet og deretter blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Surmatriptan-succinat tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-5 kg (avhengig av dosen aktiv substans) og tablettene desintegrerte i vann etter 15-35 sekunder.

Eksempel 9: Levothyroxin natrium (25 mg) hurtigsmeltende tabletter for svekket skjoldbruskkjertel-funksjon

Dette eksemplet er framsatt for å vise oppfinnelsens anvendbarhet i framstilling av blandinger for behandling av hypothyroidisme. Det anvendes i dette eksemplet levothyroxin natrium-tabletter som er indikert som en erstatningsterapi for svekket eller fraværende skjoldbruskkjertel-funksjon.

Kategori A: Effervesent granulatblanding (LS-EGF) framstilt ved varmsmelteekstrudering

Kategori B: Levothyroxin-natrium tablettblanding levothyroxin natrium

Bestanddelene i kategori A ble tørket ved forhøyet temperatur for å oppnå en vesentlig reduksjon av materialenes fuktinnhold.

Bestanddelene ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat med innhold av det effervesente par.

Granulatet ble deretter oppdelt og blandet med bestanddelene i kategori B i omlag 5 minutter før pressing. Levothyrozin-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-5 kg (avhengig av medikamentets dose) og tablettene desintegrerte i vann i løpet av 15-35 sekunder.

Eksempel 10: Simvastatin (10 mg) hurtigsmeltende tabletter for reduksjon av kolesterol.

Dette eksemplet er framsatt for å vise hvordan oppfinnelsen kan anvendes i framstilling av hurtigsmeltende tablettblandinger egnet for behandling av høyt kolesterol. I dette eksemplet anvendes simvastatin, et syntetisk avledet kolesterolsenkende middel.

Kategori A: Effervesent granulatblanding (SV-EFG)

Kategori B: Simvastatin tablettblanding

Bestanddelene i kategori A ble tørket ved forhøyet temperatur i nærvær av et tørkemiddel for å oppnå en vesentlig reduksjon av fuktinnholdet i hvert materiale.

Disse bestanddelene ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat med innhold av det effervesente par.

Granulatet ble oppdelt og deretter blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Simvastin-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-5 kg (avhengig av medikamentdosen) og tablettene desintegrerte i vann i løpet av 15-35 sekunder.

Eksempel 11: Ergotamin-tartan (2 mg) hurtigsmeltende tabletter mot migrene

Dette eksemplet viser at oppfinnelsen er egnet i framstilling av en hurtigsmeltende

tablettblanding effektiv i behandling av migrenehodepine. I dette eksemplet ble det brukt ergotamin-tartrat seom terapeutisk preparat, et adrenergisk blokkeringsmiddel som framkaller undertrykking av sentrale vasomotor-sentra.

Kategori A: Effervesent granulatblanding (EGT-EGF) framstilt ved varmsmelteekstrudering

Kategori B: Ergotamintratrat tablettblanding

Bestanddelene i kategori A ble tørket for å oppnå en vesentlig reduksjon av materialenes fuktinnhold.

Bestanddelene ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (sukrosestearat og xylitol) og for å danne granulat med innhold av det effervesente par.

Granulatet ble deretter ført gjennom ei #20 sikte og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Ergotamintartrat-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-5 kg og

tablettene desintegrerte i vann i løpet av 15-35 minutter.

Eksempel 12: Framstilling av effervesente granulat

Den etterfølgende generelle metoden kan brukes til å framstille et mangfold effervesente granulat ifølge oppfinnelsen.

Alle materialer som skal brukes føres gjennom ei finsikte (100 mesh). Materialene blir deretter tørket ved 40°C i 24 timer, fortrinnsvis i vakuum. De etterfølgende trinnene utføres i en atmosfære med lav relativ fuktighet. Alle materialene blandes deretter i en tvill ingblander i 5-10 minutter inntil det dannes en homogen blanding. Ved bruk av et varmsmelteekstruder-apparat blir deretter pulverblandingen underlagt en temperatur på inntil 120°C ved en gjennomløpshastighet og tidsperiode tilstrekkelig til å smelte eller mykne bindemidlet for å danne agglomerat av det effervesente par i en ekstrudant som enten knuses eller males. Det ekstruderte granulatet blir deretter siktet og lagret ved lav relativ fuktighet for påfølgende innarbeiding i ulike farmasøytiske doseringsformer.

De etterfølgende materialene kan anvendes til å framstille det effervesente granulat ifølge metoden beskrevet foran.

I eksempel K ble xylitol og sitronsyre først varmsmelteekstrudert for å danne en eutektisk blanding som deretter ble varmsmelteekstrudert med NaHC03 for å danne det effervesente granulat.

Tabell 1 er framsatt for å vise anvendbarheten av oppfinnelsen brukt sammen med granulat som efferveserer relativt raskt i nærvær av vann. Disse granulatene kan deretter formuleres til en

tablett eller annen forenelig og lettving form. Disse granulatene ble framstilt ved varmsmelte-ekstrudering som beskrevet foran samt med modifiserte utgaver av disse.

Eksempel 13: Bestemmelse av oppløsningsrate for effervesent granulat

Dette er en visuell sluttest for bestemmelse av løseligheten for effervesent granulat. Effervesent granulat (2.0 gram) ble tilsatt raskt i en porsjon til et svakt omrørt (< 60 opm) begerglass med vann (1.0 liter) ved 20-25°C. Sluttpunktet ble bestemt visuelt ved å observere opphør av effervesens eller fullstendig oppløsning av effervesent granulat.

Eksempel 14: Framstilling av tabletter med innhold av effervesent granulat.

Følgende generelle metode kan brukes til å framstille et bredt utvalg av tablettformer med innhold av det effervesente granulat ifølge oppfinnelsen. Det skal understrekes at bestanddelene angitt nedenfor er representative og kan erstattes med mange andre ekvivalente forbindelser. Hvilke som helst av de effervesente granulatene her identifisert som granulat A-S kan anvendes der effervesent granulat (EG) er indikert i de etterfølgende tablettblandingene.

Tabell 3 er illustrert for å vise de effervesente granulat i en lettvint doseringsform. I denne tabellen er doseringsformen en tablett. Det kan imidlertid anvendes en rekke andre doseringsformer med det foreliggende granulat for å tilføre terapeutiske preparater til en pasient.

Generelt ble bestanddelene opplistet foran grundig blandet i et miljø med lav relativ fuktighet for å danne en tablettblanding. Alle bestanddelene føres generelt gjennom ei 20 mesh sikte.

Tablettblandingen ble tabletten i ei konvensjonell tabletteringspresse.

Eksempel 15: Framstilling av effervesent rekonstituerbart tørrstoff for drikke

De etterfølgende bestanddelene ble grundig blandet i de angitte mengder: Fries & Fries grapefruktessens #91470 (5.0 g), fruktose USP (30.0 g), aspartam (0.5 g) og effervesent granulat (2.0 g, framstilt i henhold til eksempel IB). En aktiv bestanddel vil generelt rekonstitueres ved å tilsette vann inntil faststoffet kommer opp i 10 vekt% av sluttblandingen.

Eksempel 16: Medikamentholdig varmsmelteekstruderbare effervesente granulat

De etterfølgende eksemplene er framsatt for å vise at den foreliggende oppfinnelsen er egnet i framstilling av medikamentholdige granulat. Granulatene identifisert i tabell 4 er kun for illustrasjon siden en rekke andre farmakologisk aktive midler kan inkluderes tilsvarende enten alene eller i kombinasjon i granuleringsprosessen ved bruk av teknikkene som er kjent for fagmannen.

Eksempel 17: Framstilling av effervesent suspensjon

De etterfølgende bestanddelene ble grundig blandet i de angitte mengder: effervesent granulat (59 g), bentonitt (35 g) og Benlate (6 g, fra E.l. DuPont). Den resulterende blandingen ble suspendert ved å tilsette omlag 1000 ml vann før spraying.

Dette resultatet kan for eksempel anvendes som en spray egnet for bruk på planter. Den momentane dispergering av aktive bestanddeler oppnådd ved bruk av de foreliggende blandingene reduserer kakedannelse og agglomerering av de aktive bestanddelene på overflater.

Eksempel 18: Tabletter

Dette eksemplet er framsatt for å vise formulering av tabletter fra granulatene beskrevet foran.

Granulatet framskaffet foran kan presses til tabletter med valgfri tilsats av smøremidler, glidemidler, desintegrasjonsmidler og andre bindemidler for tabletter som er velkjent i faget.

Etter passende bearbeiding av granulatet til den ønskete partikkelstørrelsen ble det foretatt blanding av smøremidler (f.eks. 1% 1.5%@ stearinsyre, magnesiumstearat @ .05, Prv = natriumstearylfurnarat @ 2%), glidemidler (talk, silika, cabosil M5P) og/eller andre bindemidler (essenser, desintegrasjonsmidler, fargestoffer og antioksidanter) som er kjent innen fagområdet, før pressing til tabletter eller andre faste doseringsformer kjent for fagmannen. Disse granulatene kan også pakkes for individuell dosering ved sammenblanding med ei egnet væske, slik som vann eller andre væskebærere egnet for inntak.

Granulatet og tablettene som inneholder granulatet ifølge oppfinnelsen kan også omfatte f.eks. H2 antagonister (f.eks. anitidin), kardiovaskulære medikamenter (f.eks. dilitizan hydroklorid), lokalbedøvende midler (f.eks. lidocain hydroklorid), soppdrepende midler (f.eks. miconazol), antibiotika (f.eks. erythromycin), antitimor-midler (belagt for frigjøring i fordøyelsessystemet)

(f.eks. methotrexat) og tranquilisatorer (f.eks. amutryptolin).

Eksempel 19: Framstilling av en vaginal tablett omfattende langsomt oppløsende effervesent granulat

Ved bruk av en egnet blander ble miconasol, mannitol og hydroksyproprylmetylcellulosen blandet grundig via geometrisk fortynning. Blandingen ble blandet i en Fitzmill forsynt med ei nr. 000 sikte og granulert ved bruk av en 5% stivelsespasta tilsatt ved å tilsette maisstivelsen til omlag 115 ml vann. Ekstra vann ble tilsatt etter behov for å oppnå en egnet granulering. Det resulterende granulat ble våtsiktet ved bruk av ei nr. 2 sikte og brett-tørket ved 40°C-50°C i 8-12 timer. De tørkete granulatet ble malt og ført gjennom ei nr. 10 sikte. Sinkstearat og effervesent granulat, som var ført gjennom ei nr. 20 sikte, ble tilsatt til granulatet, blandet grundig, og det resulterende langsomt frigjørende effervesent granulat ble reservert for pressing av tabletter.

Ved bruk av ei egnet sjikt-presse, slik som Manesty Layer Press, ble den langsomt frigjørende granulatblandingen tilsatt til det justerte presshulrommet for å etablere et lag med en vekt på omlag 500 mg. Det endelige pressetrykket ble justert for å gi en egnet tablett med totalvekt på omlag 0.5 g.

Eksempel 20: Ondansetron HCI (8 mg) Anti-emetisk

Dette eksemplet er framsatt for å vise anvendbarheten av den foreliggende oppfinnelsen for framstilling av formuleringer egnet for behandling av kvalme og oppkast indusert ved cellegift og stråling.

A. Effervesent granulatblanding (OND-EGF) framstilt ved varmsmelteekstrudering

Bestanddeler i kategori A ble tørket ved 40-60°C for å oppnå en vesentlig reduksjon av fuktinnholdet i hvert materiale.

Bestanddelene i kategori A ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (poloxomer og xylitol) og for å danne granulat med innhold av det effervesente par.

Granulatet ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Ondansetron-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg og tablettene desintegrerte i vann ved 37°C i løpet av 15-35 sekunder.

Eksempel 21: Loratadin (10 mg) hurtigsmeltende tabletter-antihistamin

Dette eksemplet er framsatt for å vise at oppfinnelsen kan anvendes i framstilling av antihistamin-blandinger egnet i behandling av allergier samt forkjølelses- og influensasymptomer. Loratadin er det terapeutiske midlet som anvendes i dette eksemplet.

Bestanddelene ble tørket ved 40°C under vakuum for å oppnå en vesentlig reduksjon av materialenes fuktinnhold.

Bestanddelene i kategori A ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (poloxomer og xylitol) og for å danne granulat som inneholdt det effervesente par.

Granulatet ble deretter siktet og deretter blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Loratadin-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg og tablettene desintegrerte i vann ved 37°C i løpet av 15-35 sekunder.

Eksempel 22: Selegilin hydroklorid (m mg) hurtigsmeltende tabletter mot Parkinsons sykdom

Dette eksemplet er framsatt for å vise oppfinnelsens anvendbarhet i framstilling av blandinger egnet i behandling av Parkinson's sykdom. I dette eksemplet ble det anvendt selegilin hydroklorid, som er mest egnet i form av hydroklorid-saltet.

Bestanddelene i kategori A ble tørket ved 40°C under høyt vakuum for å oppnå en vesentlig reduksjon av materialets fuktinnhold.

Bestanddelene ble deretter blandet i 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (poloxomer og xylitol) og for å danne granulat som inneholdt det effervesente par.

Granulatet ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B i 5 minutter før pressing. Selegilin-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg og tablettene desintegrerte i vann ved 37°C i løpet av 15-35 sekunder.

Eksempel 23: Ketorolac trometamin (10 mg) hurtigsmeltende tablettblanding for behandling av moderat til tyngre akutt smerte

Dette eksemplet ble framsatt for å vise oppfinnelsens egnethet i framstilling av hurtigsmeltende tablettblandinger egnet til behandling av smerte. I dette eksemplet anvendes ketorolac trometamin, som er et NSAID.

A. Effervesent granulatblanding (FLX-EPG) framstilt ved varmsmelteekstrudering

Bestanddelene i kategori A ble tørket ved 40°C under høyt vakuum for å oppnå en vesentlig reduksjon av fuktinnholdet i materialet.

Bestanddelene ble deretter blandet i 5-10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (poloxomer og xylitol) og for å danne granulat med innhold av det effervesente par.

Granulatet ble deretter siktet og blandet med bestanddelene i kategori B (på forhånd tørket for å redusere fuktinnhold) i 5 minutter før pressing. Ketorolac trometamin-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg, og tablettene desintegrerte i vann ved 37°C i løpet av 15-40 sekunder.

Eksempel 24: Proklorperazin (10 mg) hurtigsmeltende tablettblanding for behandling av kvalme og oppkast

Dette eksemplet er framsatt for å vise at oppfinnelsen kan anvendes i framstilling av proklorperazin egnet til behandling av kvalme og oppkast.

A. Effervesent granulatblanding (PCF-EGF) framstilt ved varmsmelteekstrudering.

Bestanddelene ble tørket ved 40°C under høyt vakuum for å oppnå en vesentlig reduksjon av fuktinnholdet i materialene.

Bestanddelene ble deretter blandet i omlag 10 minutter og ekstrudert i en varmsmelteekstruder ved 70-100°C for å mykne og smelte de termiske bindemidlene (polyetylenoksid og xylitol) og for å danne granulat med innhold av det effervesente par.

Granulatet ble deretter siktet og deretter blandet med bestanddelene i kategori B (på forhånd tørket) i 5 minutter før pressing. Proklorperazin-tabletter ble deretter presset til en hardhet på 1-3 kg (avhengig av dosen aktivt preparat), og tablettene desintegrerte i vann ved 37°C i løpet av 15-35 sekunder.

Som teknisk bakgrunnsmateriale kan en vise til følgende publikasjoner: US patentskrift 1,262,888 (Westlake), US patentskrift 3,962,417 (Howell), US patentskrift 4,613,497 (Chaukin), US patentskrift 4,639,368 (Niazi), US patentskrift 4,687,662 (Schobel), US patentskrift 4,725,427 (Ashmead), US patentskrift 4,753,792 (Åberg) US patentskrift 4,940,588 (Sparks), US patentskrift 5,055,306 (Barry), US patentskrift 3,667,929 (Flemming), US patentskrift 4,153,678 (Quinlan), US patentskrift 4,267,164 (Yeh et al.), US patentskrift 5,100,674 (Ser et al.), US patentskrift 5,178,878, Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets vol. 1, andre utgave, Herbert A. Lieberman, side 72-376, BE patentpublikasjon 664197, EP patentpublikasjon 0189114, EP patentpublikasjon 0190689, EP patentpublikasjon 0217631, DE patentpublikasjon 1938709, DE patentpublikasjon 2020893, DE patentpublikasjon 2213604, GB patentpublikasjon 917456, GB patentpublikasjon 1055854, GB patentpublikasjon 1276839, GB patentpublikasjon 1300998, GB patentpublikasjon 1370766, GB patentpublikasjon 2019844, GB patentpublikasjon 2083997, EP patentpublikasjon 0396335 og GB patentpublikasjon 0003160.

Claims (2)

1. Framgangsmåte for å framstille en effervesent granulatblanding omfattende et farmakologisk aktivt middel, omfattende å kombinere og tørrblande et surt middel, et alkalisk middel, og et varmsmelteekstruderbart bindemiddel som kan danne en helt eller delvis eutektisk blanding med det sure midlet, et farmakologisk aktivt middel og en mykner, og å varmsmelteekstrudere den resulterende blandingen for å danne effervesent granulat med kontrollerbar mengde effervesens, hvorved bindemidlet og det sure midlet er under formen av en eutektisk blanding, hvor det farmakologisk aktive midlet er valgt fra gruppen omfattende syntetiske anti-diaré-preparater, anxiolytiske midler, vanndrivende midler, serotoninagonister, levorotator-isomere av thyroxin, kolesterol-senkende midler, alfa-adrenergiske blokkeringsmidler, ondansetron, loratadin, selegilin-hydroklorid, ketorolac-trometamin, aciklovir, phenantrenderivat, morfinsulfat, hydromorfon-hydroklorid, fluoxetin-hydroklorid, bindemidlet er valgt fra gruppen omfattende akasie, tragant, gelatin, alginsyre og salter av samme, polyetylenglykol, guargummi, polysakkarid, poloxamerer, kollagen, albumin, gelatin, cellulosematerialer i ikke-vannbaserte løsningsmidler, og kombinasjoner av de forannevnte polypropylenglykol, polyoksyetylen-polypropylen-kopolymer, polyetylenester, polyetylensorbitanester, og polyetylenoksid.

2. Framgangsmåte i samsvar med krav 1, hvor det effervesente granulatet dannes til en tablett.