JP5063848B2 - 発泡性顆粒剤およびその調製法 - Google Patents
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Description
本発明は、発泡性組成物およびその製法に関する。特に、制御可能な発泡速度を有する発泡性顆粒剤に関し、その際、この顆粒剤は、ホットメルト押出し法により製造される。
【0002】
発泡性顆粒剤は、長年にわたって様々に使用されている。これらには、酵素を含有する歯科用組成物、コンタクトレンズ洗浄剤、洗浄用粉末組成物、飲料用甘味剤、チュアブル歯みがき剤、義歯用洗浄剤、外科用器具殺菌剤、発泡性キャンディ、さらに鎮痛薬、抗生物質、エルゴタミン、ジゴキシン、メタドンおよびL-ドーパなどのための多くの薬剤処方物が含まれる。
【0003】
フィルムコーティングされた発泡性顆粒剤が当技術分野では知られている。酢酸フタル酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーが使用されている。錠剤安定性を高め、さらに溶解速度を制御し、かつ胃腸管の特定の領域を標的とするために、このようなコーティングが導入されている。
【0004】
薬剤処方物を調製する方法としてのホットメルト押出しは、以前にも記載されているが、ホットメルト押出しにより調製された発泡性処方物は知られていない。
【0005】
当技術分野でのホットメルト押出し法は通常、押出される材料を劣化させるような極めて高い温度(>150℃)を必要とする。本質的に熱不安定な発泡性組成物を、著しい劣化または分解を伴うことなくホットメルト押出しすることができるとは、認識されていなかった。
【0006】
Lindberg(Acta).Pharm.Suec.(1988)、2、239-246)は、発泡性顆粒剤を調製するための連続的な湿式顆粒化法を教示している。この方法は、(1)Baker Perkins cooker extruderのホッパー中で粉末クエン酸およびNaHCO3を混合し、エタノールを用いて混合物を顆粒化するステップを含む。
【0007】
米国特許4153678号および英国特許出願(公開公報)2083997号は、それぞれレバミゾールおよびビタミンまたは鉱物を活性成分として含有する動物用飲料水に加えるための発泡性錠剤を開示している。米国特許3667929号は、ピペラジン酸塩、硫酸銅または硝酸ナトリウムなどの活性成分、酸性物質および炭酸塩を、疎水性材料または徐々に溶解する材料と一緒に粉末化することによりコーティングされた発泡性粉末組成物は、動物用飲料水または園芸で使用するための材料に加えるための薬剤として使用することができることを開示している。
【0008】
発泡は、液体中での気泡の発生と定義することができる。Pharmaceutical Dosage Formsの第6章:Tablets Volume 1、Second Edition.A.Lieberman.ed.1989、Marcel Dekker,Inc.(全て、参照して援用することができる)に記載されているように、発泡性混合物は既に知られていて、多年にわたって医薬で使用されている。この文献中で議論され、かつ一般に使用されているように、発泡性錠剤は、水に溶かすと、炭酸または発泡性液体飲料をもたらす。このような飲料では、発泡により、薬剤の味がマスクされる。しかしながら、薬剤を含有する飲料を調製するために発泡性錠剤を使用することは便利ではない。薬剤を投与する前に準備ステップが必要であり、さらに、適切な混合容器の存在を必要とする。
【0009】
発泡性錠剤は、歯科分野でも使用されている。Westlakeの米国特許1262888号、Howellの米国特許3962417号およびAbergの米国特許4753792号は、患者の口内で発泡して、歯を洗浄する作用をもたらすようにした発泡性歯みがき用錠剤を開示している。
【0010】
噛むと砕ける超微粒子を含有するか、超微粒子中に含有される薬剤成分が実質的に即時に放出されるような発泡性剤形が、Wehlingらに付与された米国特許5178878号に開示されている。超微粒子は、保護材料に封入された薬剤を含有する。次いで、超微粒子を発泡剤と混合し、次いで混合物を圧縮して、錠剤にする。
【0011】
Kondらは、米国特許5223246号において、(1)活性成分および(2)酸および発泡のための炭酸塩を(3)融点が40℃以上の水溶性助剤と共にホットメルティングすることにより調製される、飲料水に加えるための水溶性発泡性組成物を開示している。活性薬剤、酸、炭酸塩および水溶性助剤を混合し、次いで混合物を全て加熱して、助剤を溶融し、続いて、攪拌しながら混合物を室温に冷却して、発泡性粒子を生じさせることにより、発泡性組成物は調製された。
【0012】
したがって、ホットメルト押出しにより発泡性顆粒剤を調製する教示または示唆は、当技術分野には存在しない。適切な発泡性顆粒剤を開発するための先行する努力にもかかわらず、現在のところ、制御可能な発泡速度を有する改善された発泡性顆粒剤およびその調製法に関する必要性は満たされていない。
【0013】
本発明は、(i)酸性薬剤、(ii)アルカリ性薬剤および(iii)融点または軟化点温度が約150℃未満であり、酸性薬剤と共に共融混合物を形成しうるホットメルト押出し可能な結合剤をホットメルト押出しすることにより調製された、制御可能な発泡速度を有する発泡性顆粒剤を提供する。酸性およびアルカリ性薬剤は、水溶液に入れられると、発泡しうるべきである。本発明のこの態様による処方物により、活性成分の放出速度を、直後の放出から、数時間の延長時間にわたる遅延または制御放出までとすることができる。
【0014】
本発明の一態様は、直接的な経口投与、即ち、患者の口内への直接的な挿入に合わせた固体薬剤剤形を提供する。本発明のこの態様による剤形には、制御可能な発泡速度を有する水および/または唾液で活性化される発泡性顆粒剤および治療化合物を含有する混合物が含まれる。本発明の他の態様では、発泡性顆粒剤と他の成分との組合せにより、特に乏しい食味の化合物を有効に味に関してマスキングすることができることが判明している。したがって本発明のこの態様は、直後または延長放出と有効な味のマスキングとの両方をもたらす剤形を提供する。
【0015】
ここで教示している発泡性顆粒剤は、薬剤、獣医学、園芸、家事、食品、調理、農薬、農業、化粧品、除草薬、工業、洗浄、製菓および着香剤用途で使用することができる。
【0016】
本発明の一態様による発泡性顆粒剤を含有する処方物はさらに、1種または複数の付加的な助剤および/または活性成分を含有してよく、これらは、着香剤、希釈剤、着色剤、結合剤、充填剤、界面活性剤、崩壊剤、安定剤、圧縮賦形剤および非発泡性崩壊剤を含む当技術分野で知られているものから選択することができる。発泡性顆粒剤自体は通常、治療化合物または他の活性成分を含有しない。
【0017】
本発明はさらに、制御可能な発泡速度を有する発泡性顆粒剤を調製する方法を提供しており、その際、この方法は、ホットメルト押出し可能な結合剤および酸性薬剤を混合し、ホットメルト押出しして、共融混合物を生じさせることを含み、次いで、この共融混合物をアルカリ性薬剤と混合して、ホットメルト押出しして、発泡性顆粒剤を生じさせる。ここで有利なことには、このホットメルト押出し法は、極めて短時間の、高い温度への化合物の暴露時間、さらにバッチ法によるホットメルト法よりも高い処理量を可能にしている。
【0018】
特別な実施形態では、薬理学的に活性な薬剤を含有する発泡性顆粒剤が提供される。いくつかの態様では例えば、排他的なリストを構成することを意図してないが、これらの薬理学的に活性な薬剤は、少なくともいくつかの実施形態では、次の薬理学的に活性な薬剤を含む:フェナントレン誘導体類(例えば、硫酸モルヒネ)、合成および非合成下痢止め薬類(例えば、塩酸ロペルアミド)。他の実施形態では、薬理学的に活性な薬剤は、抗ウイルス薬(例えば、アシクロビル)、抗不安薬類(例えば、ブスピロン(buspirone))、利尿薬類(例えば、ヒドロクロロチアジド)およびモルヒネ誘導体類(例えば、塩酸ヒドロモルホン)を含んでよい。さらに他の実施形態では、薬理学的に活性な薬剤は、抗うつ薬類(例えば、塩酸フルオキセチン(fluoxetine hydrochloride))、セロトニンアゴニスト類(例えば、コハク酸スマトリプタン(sumatriptan succinate))、チロキシンの左旋性異性体類(例えば、レボチロキシンナトリウム)、コレステロール降下薬類(例えば、シンバスタチン(simvastatin))およびαアドレナリン作動性遮断薬類(例えば、酒石酸エルゴタミン)を含んでよい。さらに、他の治療用の薬理学的に活性な、かつ/または鎮痛性の化合物類を、発泡性顆粒剤の本発明の処方物、さらにここに記載した薬理学的に活性な薬剤の様々なタイプおよび群からなる組合せと組み合わせて使用することもできることが予測される。
【0019】
加えて、本発明は、薬理学的に活性な薬剤を含有する発泡性顆粒剤処方物を調製するための加熱方法を提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、酸性薬剤、薬理学的に活性な薬剤、前記の酸性薬剤と組み合わせることができるホットメルト押出し可能な結合剤、薬理学的に活性な薬剤および可塑剤を配合することを含む。処方物中に可塑剤が含まれることは、任意である。酸性薬剤、アルカリ性薬剤、ホットメルト押出し可能な結合剤および任意の可塑剤を次いで、無水ブレンドして、混合物を生じさせることができる。次いで、この混合物をホットメルト押出しして、共融混合物を生じさせる。次いで、この発泡性混合物をホットメルト押出しして、制御可能な発泡速度を有する発泡性顆粒剤を生じさせる。次いで、混合物をふるいにかけ、ブレンドし、その後、混合物を、錠剤形が得られるまで、圧縮する。
【0020】
特別な実施形態では、薬理学的に活性な薬剤を含有する発泡性顆粒剤を調製するための加熱方法を提供する。いくつかの態様では、例えば、排他的なリストを構成する意図はないが、本発明の熱的方法により調製される発泡性顆粒剤の少なくともいくつかの実施形態を構成しうる薬理学的に活性な薬剤には、フェナントレン誘導体類(例えば、硫酸モルヒネ)、合成および非合成下痢止め薬類(例えば、塩酸ロペルアミド)が含まれる。他の実施形態では、薬理学的に活性な薬剤は、抗ウイルス薬類(例えば、アシクロビル)、抗不安薬類(例えば、ブスピロン)、利尿薬類(例えば、ヒドロクロロチアジド)およびモルヒネ誘導体類(例えば、塩酸ヒドロモルホン)を含んでよい。さらに他の実施形態では、薬理学的に活性な薬剤は、抗うつ薬類(例えば、塩酸フルオキセチン)、セロトニンアゴニスト類(例えば、コハク酸スマトリプタン)、チロキシンの左旋性異性体類(例えば、レボチロキシンナトリウム)、コレステロール降下薬類(例えば、シンバスタチン)およびαアドレナリン作動性遮断薬類(例えば、酒石酸エルゴタミン)を含んでよい。さらに、他の治療用の薬理学的に活性な、かつ/または鎮痛性の化合物を、発泡性顆粒剤またはその組合せからなる本発明の処方物と組み合わせて使用することもできることが予測される。
【0021】
他の形態では、下記の記載、実施例および添付の請求項から、当業者には、本発明の利点および実施形態は明らかであろう。
【0022】
ここで使用する際には、「発泡性顆粒剤」との用語は、発泡対および適切なホットメルト押出し可能な結合剤からなり、ホットメルト押出しにより調製される顆粒剤を意味している。「発泡対」とは、水の存在下で組み合わさると、二酸化炭素、酸素または二酸化塩素などのガスの発生をもたらす酸性薬剤およびアルカリ性薬剤の組合せを意味している。
【0023】
本発明の発泡性顆粒剤は、溶解速度を高めるために粉末または微粒子、好ましくは90%以上が16メッシュ(1000u)スクリーンを通過するような粒度、さらに好ましくは90%より多くが18メッシュ(850mu m)スクリーンを通過するような粒度の状態であってよい。通常、発泡性顆粒剤が大きいほど、完全に崩壊するまでの時間は長くなる。顆粒剤中に存在する発泡対のレベルが低い場合に、このことは特に当てはまる。
【0024】
発泡性顆粒剤成分
ここで使用する際には、「発泡」とは、泡またはガス発生化学反応の結果としての、液体からの気泡の発生を意味している。発泡性顆粒剤中の発泡対の泡またはガス発生反応は多くの場合、酸性薬剤とアルカリ性薬剤との反応の結果である。化合物のこれら2種の一般的な群の反応は、水と接触するとガスを発生する。ここで使用する際には、「酸性薬剤」とは、プロトン源として役立ち、本発明のアルカリ性薬剤と反応して、それらを含有する溶液を発泡させるガスを生じうる化合物または物質のことである。酸性薬剤は、1を上回る酸乖離定数を、即ち1個より多い酸性官能基を有してよい。酸性薬剤は、遊離酸、酸無水物および酸塩形の有機または無機酸であってよい。室温で固体状態であり、室温で水に飽和させた場合にpH4.5またはそれ未満を示す酸性薬剤またはその酸アルカリ金属塩類(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など)を使用することができる。発泡性顆粒剤のための酸性薬剤として、ヒトを含む動物に無害な化合物を使用するのが望ましい。酸性薬剤は、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハク酸、乳酸、グリコール酸、α-ヒドロキシ酸、アスコルビン酸、アミノ酸、およびそのアルカリ水素酸塩であってよい。さらに、室温で液体または液体状態であるリン酸またはピロリン酸または他の無機酸などの酸性物質の場合でも、その酸性アルカリ金属塩が室温で固体である場合には、これらの酸性アルカリ金属塩を、酸性薬剤として使用することができる。前記の酸性薬剤のうちで、比較的高い酸性乖離定数(103またはそれ以上)および低い吸湿性(30℃での臨界湿度が40%RHまたはそれ以上)を有するものを使用するのが好ましい。
【0025】
酸性薬剤が結合剤と共融混合物を生成しうるのが、好ましい。これらの酸は、直接的に摂取されるので、水中でのその全体的な可溶性は、本発明の発泡性顆粒剤をグラス一杯の水に溶かすことを意図するような場合の可溶性よりも重要ではない。
【0026】
ここで使用する場合には、「アルカリ性薬剤」との用語は、酸性薬剤または水などのプロトン源にさらされた場合に、ガスを放出するか、溶液を発泡させるアルカリ性化合物を意味している。アルカリ性薬剤は、二酸化炭素ガス前駆体、酸素ガス前駆体または二酸化塩素ガス前駆体であってよい。
【0027】
アルカリ性薬剤が二酸化炭素前駆体である場合、カリウム、リチウム、ナトリウム、カルシウム、アンモニウムの炭酸塩、セスキ炭酸塩および炭酸水素塩(この明細書では、炭酸塩および炭酸水素塩または重炭酸塩は一般的に、炭酸塩と称する)またはL-リシン炭酸塩、アルギニン炭酸塩、グリシン炭酸ナトリウム、アミノ酸炭酸ナトリウムなどの化合物を使用することができる。アルカリ性薬剤が酸素ガス前駆体である場合には、無水過ホウ酸ナトリウム、発泡性過ホウ酸塩、過ホウ酸ナトリウム一水和物、過炭酸ナトリウムおよびジクロロイソシアヌル酸ナトリウムなどの化合物を使用することができる。アルカリ性薬剤が二酸化塩素(C1O2)前駆体である場合には、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムなどの化合物を使用することができる。C1O2は、洗浄操作での化学的滅菌剤として使用することができる。
【0028】
発泡性薬剤が、酸性薬剤およびアルカリ性薬剤などの2種の相互に反応性の成分を含有する場合、必ずしも必要ではないが、両方の化合物が完全に反応することが望ましい。したがって、等量の反応当量をもたらす化合物比が好ましい。例えば、使用される酸が二酸である場合、2倍量の一反応性炭酸塩アルカリ性薬剤か、等量の全反応性アルカリ性薬剤を使用して、完全な中和を実現すべきである。しかしながら、本発明の他の実施形態では、酸性薬剤またはアルカリ性薬剤の量が、他方の成分の量を上回ってもよい。このことが、どちらか一方の成分を過剰に含有する錠剤の味および/または性能を高めるために有効であることがある。
【0029】
酸性薬剤:アルカリ性薬剤の相対比を調節することにより、発泡性顆粒剤を、その環境のpHを調整するために使用することができる。したがって、本顆粒剤を、口内、直腸または膣などの体腔のpHを調整するために使用することができる。
【0030】
前記の酸性薬剤およびアルカリ性薬剤の比を、発泡性顆粒剤を含有する処方物に含まれる活性成分を溶かすために必要なpHに応じて、または使用者が期待しうる他の条件によって決定することもできる。活性成分の可溶性が酸性側で高まる場合には、アルカリ性薬剤に対する当量よりも多い量で酸性薬剤を加えることにより、溶液のpHを下げる。活性成分の可溶性が塩基性側で高まる場合には、酸性薬剤に対する当量よりも多い量でアルカリ性薬剤を加えることにより、溶液のpHを上げる。いずれの場合にも、溶解直後の酸性薬剤付近のpHは低く、アルカリ性薬剤付近のpHは高い。活性成分の可溶性がpHに依存していない場合には、酸性薬剤およびアルカリ性薬剤の比を、任意に選択することができる。
【0031】
加えられた二酸化炭素前駆体、即ちアルカリ性薬剤の量は、発生する二酸化炭素ガスの量に比例する。したがって、発泡性顆粒剤を含有する処方物に含まれる活性成分の溶解速度を高めることが望ましい場合には、二酸化炭素前駆体の量を増やすと有利であり、この量は通常、発泡性顆粒剤に対して、約3重量%から約70重量%、好ましくは約10重量%から70重量%の範囲から選択する。
【0032】
酸性薬剤および二酸化炭素前駆体をそれぞれ、通常、そのうちの90%またはそれ以上が、100メッシュ(150、c)スクリーンを通過しうる粉末または顆粒状態で使用する。使用される結合剤の粒度は通常、約100メッシュ(150、u)である。いずれの場合にも一般的に、付加的な量のいずれか一方の成分が、未反応のままであってよいことは、許容される。
【0033】
ここで使用する場合、「ホットメルト押出し可能」との用語は、ホットメルトで押出すことができるコンパウンドまたは処方物に関する。ホットメルトで押出し可能な結合剤は、標準的な常温および圧力では十分に硬質であるが、高温または高圧下では変形しうるか、半流動状態を生じうるものである。本発明の処方物は、それをホットメルトで押出し可能にするための可塑剤を含有する必要はないが、ここに記載するタイプの可塑剤を含有することができる。
【0034】
発泡性顆粒剤中で使用することができるホットメルト押出し可能な結合剤の例には、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、デンプン、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料類、アルギン酸およびその塩類、ポリエチレングリコール、グアーゴム、多糖類、ベントナイト類、糖類、転化糖類、ポロキサマー類(PLURONIC F68,PLURONIC F127)、コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、非水溶媒中のセルロース系誘導体およびこれらの組合せなどが含まれる。他の結合剤には例えば、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリエチレンオキシドなどが含まれる。
【0035】
結合剤は、全組成物に対して約60重量%まで、好ましくは約3から約8重量%の量で使用することができる。本発明で使用される結合剤は全て、ホットメルト押出し可能である。これらの結合剤の融点および/または軟化点温度は通常、その分子量の上昇に伴って高まるが、好ましいものは、約150℃未満の融点または軟化点温度を有するものである。しかしながら、約150℃を上回る融点または軟化点を有する結合剤も使用することができる。約150℃を上回る融点または軟化点温度を有するホットメルト押出し可能な結合剤は、結合剤の融点または軟化点温度を150℃未満に下げるように、ホットメルト押出しの間に可塑剤を使用することを必要とする。前記のバインダーのうちでは、ポリエチレングリコールが好ましく、約1000から8000Daの分子量を有するものがさらに好ましい。
【0036】
結合剤は、粉末、顆粒、フレークまたは熱溶融液などの形で使用することができる。加えられる結合剤の量は変更することができ、通常、顆粒剤に対して約10重量%未満、好ましくは約3〜8重量%の範囲の量で存在する。
【0037】
「制御可能な発泡速度」とは、発泡性顆粒剤により、発泡の速い速度、中位の速度または遅い速度を達成できるように、発泡速度を制御することができることを意味している。発泡性顆粒剤による発泡速度は、下記のように制御する。
【0038】
発泡速度を「速い」と言及する場合、これは、本発明の発泡性顆粒剤が、水溶液中で10分未満に、望ましくは約15秒から約7分の間で崩壊するということである。本発明による特に好ましい実施形態では、発泡性顆粒剤は、水溶液中に、約8秒から約5分の間で溶解する。崩壊時間は、約37℃の水に浸漬された発泡性顆粒剤の崩壊時間を観察することにより、概算することができる。崩壊時間は、視覚的な観察により決定されるような、浸漬から発泡性顆粒剤の実質的な完了までの時間である。本記載で使用する場合、発泡性顆粒剤の「完全な崩壊」との用語は、発泡性顆粒剤の溶解または崩壊のことである。本記載で言及する崩壊時間とは、特に他に記載のない限り、ここで使用される方法により決定されると理解すべきである。
【0039】
発泡速度を「中位」と言及する場合、これは、本発明の発泡性顆粒剤が、水溶液中で約10分を上回り、約1時間を下回る時間で崩壊するということである。
【0040】
発泡速度を「遅い」と言及する場合、これは、本発明の発泡性顆粒剤が、水溶液中で約1時間から約4時間で崩壊するということである。
【0041】
発泡速度の制御は、発泡性顆粒剤中の成分の相対量を変化させることにより達成することができる。したがって、発泡性顆粒剤の全重量に対して、ホットメルト押出し可能な結合剤の量を増やすと通常は、砕けにくく、より強い顆粒剤を調製することができる。逆に、発泡性顆粒剤の全重量に対して、ホットメルト押出し可能な結合剤の量を減らすと通常は、より砕けやすいか、弱い顆粒剤を調製することができる。疎水性結合剤は通常、親水性結合剤よりも、顆粒硬度に対してより強い効果を有する傾向がある。
【0042】
通常、アルカリ性薬剤と共にホットメルト押出しする前に、酸性薬剤とホットメルト押出し可能な結合剤との間で共融混合物が生じることにより、結合剤、酸性薬剤およびアルカリ性薬剤成分を同時に一緒にホットメルト押出しすることにより調製されるものよりも、より硬く、したがってゆっくりと溶解する発泡性顆粒剤が得られる。
【0043】
過剰の酸性薬剤またはアルカリ性薬剤が発泡性顆粒剤中に含有されると、通常、当量ベースで同じ量の両薬剤を含有する発泡性顆粒剤に比較して、速い速度の発泡が生じる。どちらの薬剤が過剰であるかにかかわらず、発泡性顆粒剤により生じるガスの全量は、制限的な試薬として作用する薬剤により生じるガスの理論量を超えることはない。
【0044】
本発明の発泡性顆粒剤に可塑剤を含有させることで、その発泡速度を変えることが可能である。通常、存在する可塑剤の量が増えると、発泡時間は長くなるか、または遅延される。
【0045】
ホットメルト押出し可能な結合剤の親水性または疎水性を変えることにより、発泡速度を制御することもできる。通常、結合剤がより疎水性であると、発泡速度は遅くなる。疎水性結合剤の可溶性および溶解速度は、発泡性顆粒剤中の結合剤レベルが増えると考えるべき重要なファクターである。例えば、ホットメルト押出しの間に適切な酸性薬剤と共に共融混合物を生成しうる電解質またはキシリトールなどの非電解質などの水溶性ホットメルト押出し可能な結合剤により、速い発泡速度を有する発泡性顆粒剤を調製することができる。
【0046】
逆に、硬化ヒマシ油、脂質、ワックス、コレステロール、脂肪酸類またはモノ、ジまたはトリグリセリド類などの低い水溶性のホットメルト押出し可能な結合剤を使用することにより、遅い発泡速度を有する発泡性顆粒剤を調製することができる。加えて、前記のような結合剤または結合剤の組合せおよび任意に、発泡性顆粒剤の濡れまたは崩壊を改善する界面活性剤または補助溶剤を使用することにより、中位の発泡速度を有する発泡性顆粒剤を調製することができる。
【0047】
したがって、発泡性顆粒剤の発泡速度は、(1)成分の相対量を変化させる;(2)任意に、酸性薬剤およびホットメルト押出し可能な結合剤との間で共融混合物を生じさせる;(3)酸性薬剤:アルカリ性薬剤比を変化させる;(4)ホットメルト押し出し可能な結合剤の親水性対疎水性;(5)発泡対:ホットメルト押出し可能な結合剤の比を変化させる;および(6)存在する可塑剤の量を変化させることにより制御することができる。
【0048】
発泡性顆粒剤が錠剤形に含まれている場合、錠剤の硬度が、崩壊時間において役割を果たすことは明記すべきである。特に、錠剤の硬度が高まると、崩壊時間が増加し、同じく、硬度が低下すると、崩壊時間は短くなる。発泡性顆粒剤含有処方物を圧縮するためにパンチに適用される圧力により、および発泡性顆粒剤の量、発泡対の濃度および錠剤組成物中に存在する薬剤および他の賦形剤の量により、錠剤の硬度を制御することができる。
【0049】
本発明の発泡性顆粒剤は、活性成分、特に薬理学的に活性な薬剤を含有する処方物中に含有されてよい。ここで使用する場合に、「活性成分」との用語は、治療化合物、着香剤、甘味剤、ビタミン、洗浄剤および薬剤、獣医学、園芸、家事、食品、調理、農薬、農業、化粧品、除草薬、工業、洗浄、製菓および着香剤用途のための他のそのような化合物を意味する。発泡性顆粒剤を錠剤に処方する場合、このような錠剤はさらに、着色剤類、非発泡性崩壊剤類、滑沢剤類などを含有してよい。本発明の発泡性顆粒剤は、錠剤、カプセル、懸濁液、再構成可能な粉末および座薬などの様々な形に処方することができる。
【0050】
発泡性顆粒剤および治療化合物を含有する処方物が薬物錠剤に含まれる場合、錠剤のサイズおよび形は、ヒト患者などの患者に直接経口投与するように合わせることができる。薬物錠剤は、水および/または唾液に曝されると、実質的に完全に崩壊しうる。発泡性顆粒剤は、患者の口中に錠剤が置かれると、錠剤の崩壊を助け、発泡の明瞭な感覚をもたらすに有効な量で存在する。
【0051】
発泡感覚は、患者にとって心地よいだけではなく、唾液の産生を刺激して、さらなる発泡作用を助ける付加的な水分をもたらす傾向も有する。患者は、口中で錠剤が崩壊すると「シューと泡立つ」または発泡する明らかな感じを知覚することができる。この感覚を得るために、各錠剤中の発泡性顆粒剤の量は好ましくは、約20から約60cm3のガスが生じるように用意する。この「シューと泡立つ」感じは実質的に、錠剤の感覚刺激性効果を高める。したがって、本発明により使用可能な発泡性顆粒剤の量は、患者にプラスの感覚刺激性感覚をもたらすに有効な量である。「プラスの」感覚刺激性感覚は、心地よく、正常なヒトが直ちに知覚することができる感覚である。したがって、いったん、錠剤が患者の口中に置かれると、患者の自発的な作用なしに、錠剤は、実質的に完全に崩壊する。患者が錠剤を噛まなくても、崩壊は進行する。錠剤が崩壊すると、それ自体も微粒子であってよい治療化合物が放出され、スラリーまたは懸濁液として飲み込まれうる。
【0052】
このような各薬物錠剤の質量は通常、約2.0g未満、好ましくは約0.5g未満であるべきである。錠剤は、装飾および/または同定の目的で、表面表示、切断部、溝、文字および数字を含んでよい。好ましくは錠剤は、圧縮錠剤である。これは、発泡性顆粒剤を、治療化合物および他の成分とともに含有する。錠剤のサイズは、使用される材料の量に左右される。円形、ディスク様錠剤は望ましくは、約11/16インチまたはそれ未満の直径を有し、矩形錠剤は望ましくは、約7/8インチまたはそれ未満の長さを有する。
【0053】
本発明により、錠剤の処方物のために使用することができる本発明の発泡性顆粒剤の量は通常、最終錠剤組成物に対して約2から約90重量%、好ましくは約5から約40重量%の範囲内である。さらに好ましい実施形態では、本発明による発泡性顆粒剤の量は、最終錠剤組成物に対して約3から約8重量%の範囲内である。
【0054】
非発泡性崩壊剤には、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、それらのα化および変性デンプンなどのデンプン類、甘味剤類、ベントナイトなどの粘土類、微結晶性セルロース、アルギン酸塩類、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントなどのゴム類が含まれる。崩壊剤は、組成物の全重量に対して、約20重量%、好ましくは約2から約10重量%までを構成することができる。
【0055】
着色剤には、二酸化チタンおよびF.D.&C.染料として知られているような染料のような食品に適した染料類およびブドウ皮抽出物、ビート赤粉末、ベータカロチン、アンナトー(annato)、カルミン、ウコン、パプリカなどの天然着色剤類が含まれうる。使用される着色剤の量は、全組成物に対して約0.1から約3.5重量%の範囲であってよい。
【0056】
組成物中に含まれる着香剤類は、合成着香オイル類および着香芳香族化合物類および/または天然オイル類、植物、葉、花、果実などからの抽出物類およびその組合せから選択することができる。これらには、けい皮油、ウインターグリーン油、はっか油、ちょうじ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、くへんとう油およびカッシア油が含まれうる。さらに、バニラ、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含むかんきつ類の油ならびにリンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果実精油類を着香剤として使用することができる。特に使用することができると判明している着香剤には、市販のオレンジ、ブドウ、サクランボおよび風船ガム着香剤およびこれらの混合物が含まれる。着香剤の量は、所望の感覚刺激効果を含む数多くのファクターに応じる。着香剤は、組成物の重量に対して約0.5から約3.0重量の範囲の量で存在してよい。特に好ましい着香剤は、ブドウおよびサクランボ着香剤およびオレンジなどのかんきつ類着香剤である。
【0057】
本発明のこの態様による錠剤は、よく知られている錠剤化手順により製造することができる。一般的な錠剤化プロセスでは、錠剤にすべき材料を、キャビティ中に置き、次いで、1個または複数の構成要素パンチをキャビティに進め、プレスすべき材料と密接に接触させて、圧縮力を加える。様々な錠剤化法が、当分野の技術者にはよく知られており、ここで詳述することはしない。
【0058】
治療化合物および発泡性顆粒剤以外の錠剤に含まれる材料を予め処理して、容易に錠剤化しやすい顆粒剤を生じさせることができる。この方法は、顆粒化として知られている。一般的に定義されるように、「顆粒化」とは、サイズの拡大の方法であり、この際、小さい粒子を一緒に集めて、より大きな永久的な凝集物にして、錠剤化に適した粘稠度を有する易流動性組成物を得る。このような顆粒化された組成物は、乾性砂の粘稠度と同様の粘稠度を有しうる。混合装置での攪拌により、または圧縮、押出しまたは球体化により、顆粒化を行うことができる。
【0059】
前記のPharmaceutical Dosage Formsの第6章に記載されているように、通常は、滑沢剤を発泡性錠剤の製造で使用する。有効な滑沢剤を使用しないと、高速装置を使用しての錠剤化は、困難であろう。発泡性顆粒は本来は、原料の性質および錠剤が迅速に崩壊する必要性の両方の故に、潤滑化するのは困難である。
【0060】
ここで使用する場合に、滑沢剤とは、圧縮およびその排出の間に錠剤とダイ壁との界面で生じる摩擦を低減しうる材料を意味する。滑沢剤は、パンチおよびより狭い範囲では、さらにダイ壁への付着を防ぐために役立つ。「抗付着剤」との用語が時折、特に排出の間に作用する物質に関して使用される。しかし、本記載で使用する場合には、「滑沢剤」との用語を通常は使用し、この用語は「抗付着剤」を含む。形成および/または排出の間の錠剤の付着は、効率の低下、不規則に生じる錠剤およびそれによって輸送される所定の薬剤または成分の不均一な分布などの深刻な生産上の問題をもたらす。これらの問題は特に、高速錠剤化アプローチおよび方法では重大である。
【0061】
滑沢剤は、内在性または外来性であってよい。ダイキャビティおよび/またはパンチ表面に噴霧されるなどして、フィルムの形で錠剤化ツール表面に直接施与される滑沢剤は、外来性滑沢剤として知られている。外来性滑沢剤は有効な潤滑をもたらしうるが、その使用には、経費を増やし、生産性を低下させる複雑な施与装置および方法が必要である。
【0062】
内在性滑沢剤は、錠剤化される材料に含まれる。ステアリン酸のマグネシウム、カルシウムおよび亜鉛塩が従来、一般的に使用する際に最も効率的な内在性滑沢剤とみなされている。2%またはそれ未満の濃度が通常は、有効である。
【0063】
他の慣用の内在性滑沢剤には、硬化および部分硬化された植物油、動物油脂、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、軽油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウムなどが含まれる。ヨーロッパ特許出願0275834号参照。この開示を参照して援用することができる。さらに、Lealらの米国特許3042531号参照。
【0064】
本発明による滑沢剤は、全組成物に対して1.5重量%まで、好ましくは約0.25から約1.0重量%の量で使用することができる。
【0065】
内在性滑沢剤は、慣用の錠剤で使用する場合には、深刻な障害をもたらす。多くの滑沢剤は実質的に、非発泡性錠剤の崩壊を遅らせる。しかしながら、本発明の剤形で使用される発泡性顆粒剤は、このような遅れを克服する。慣用の発泡性錠剤の溶解では、滑沢剤は、「浮きかす形成(scumming)」および/または凝集をもたらしうる。例えばステアリン酸塩は、発泡性錠剤がグラス一杯の水に入れられると、不愉快な「浮きかす(scum)」を残す。この浮きかすは、発泡性剤形から生じた溶液の美的な魅力を損なう。しかしながら、本発明の錠剤は口中で溶解するので、使用者が溶液を目にすることはない。したがって、滑沢剤が「浮きかす」となる傾向は、あまり重大ではない。このように、他の剤形では溶解または地汚れ問題をもたらしうる滑沢剤を、材料の逆効果を伴うことなく、本発明による剤形で使用することができる。
【0066】
本発明による発泡性顆粒剤を含む剤形に含まれる治療化合物は、鎮痛薬、抗うつ薬、神経弛緩薬または催眠薬などの少なくとも1種の向精神薬を含んでよい。本発明は特に、このような薬剤を摂取する患者、特に精神的施設の患者が多くの場合、慣用の製剤錠剤またはカプセルを、それを飲み込むよりもむしろ口内に隠そうとする向精神薬で役立つ。医療職員が不在だと、患者は、錠剤またはカプセルをひそかに除去することがある。これらが口中に隠された場合にも、これらは迅速に崩壊するので、本発明のこの態様による好ましい剤形は実質的に、このような隠蔽に抗する。
【0067】
治療化合物として、ベノフロキサシン(benofloxacin)、ナリジクス酸、エノキサシン、オフロキサシン、アミフロキサシン(amifloxacin)、フルメキン(flumequine)、トスフロキサシン(tosfloxacin)、ピロミド酸、ピペミド酸、ミロキサシン(miloxacin)、オキソリン酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ペフロキサシン(pefloxacin)、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、エンロフロキサシン(enrofloxacin)、ダノフロキサシン(danofloxacin)、ビンフロキサシン(binfloxacin)、サラフロキサシン(sarafloxacin)、イバフロキサシン(ibafloxacin)、ジフロキサシン(difloxacin)およびこれらの塩類などの難水溶性ピリドンカルボン酸タイプの合成抗菌薬類を使用することができる。発泡性顆粒剤と共に発泡性固体剤形に処方することができる他の治療化合物には、ペニシリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、セファロスポリンおよび他の抗生物質類が含まれる。
【0068】
本発明の発泡性顆粒剤と共に適切な剤形に処方することができる治療化合物にはさらに、抗菌物質類、抗ヒスタミン薬類およびうっ血除去薬類、抗炎症薬類、駆虫薬類、抗ウイルス薬類、抗不安薬類、モルヒネ誘導体類、セロトニンアゴニスト類、チロキシンの左旋性異性体類、コレステロール低下薬類、αアドレナリン作動性遮断薬類、局所麻酔薬類、抗かび薬類、殺アメーバ薬類または殺トリコモナス薬類、鎮痛薬類、抗関節炎薬類、抗ぜん息薬類、抗凝血薬類、抗けいれん薬類、抗うつ薬類、抗糖尿病薬類、抗腫瘍薬類、抗精神病薬類、抗高血圧薬類、フェナントレン誘導体類、下痢止め薬類、利尿薬類および筋弛緩薬類が含まれる。
【0069】
代表的な抗菌物質は、β-ラクタム抗生物質類、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、ネオマイシン、グラミシジン、バシトラシン、スルホンアミド類、アミノ配糖体抗生物質類、トブラマイシン、ニトロフラゾン、ナリジクス酸および類似体類ならびにフルダラニン(fludalanine)/ペンチジドン(pentizidone)の抗菌コンビネーションである。代表的なフェナントレン誘導体は、硫酸モルヒネである。代表的な下痢止め薬は、塩酸ロペラミドである。代表的な抗不安薬は、ブスピロン(buspirone)である。代表的な利尿薬は、ヒドロクロロチアジドである。代表的なモルヒネ誘導体は、塩酸ヒドロモルホンである。代表的な抗ヒスタミン薬およびうっ血除去薬は、ペリラミン(perilamine)、クロルフェニラミン、テトラヒドロゾリンおよびアンタゾリンである。代表的な抗炎症薬は、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、フルオコルトロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、インドメタシン、スリンダクおよびその塩類および対応する硫化物である。代表的な駆虫化合物は、イベルメクチンである。代表的な抗ウイルス化合物は、アシクロビルおよびインターフェロンである。代表的な鎮痛薬は、ジフルニサル、アスピリンまたはアセトアミノフェンである。代表的な抗関節炎薬は、フェニルブタゾン、インドメタシン、シリンダク(silindac)、その塩類および対応する硫化物、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプリノール、オキシフェノンブタゾンまたはプロベネシドである。代表的な抗ぜん息薬は、テオフィリン、エフェドリン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびエピネフリンである。代表的な抗凝血薬は、ヘパリン、ビスヒドロキシクマリンおよびワルファリンである。代表的な抗痙攣薬は、ジフェニルヒダントインおよびジアゼパムである。代表的な抗うつ薬は、アミトリプチリン、クロルジアゼポキシドペルフェナジン、塩酸フルオキセチン、プロトリプチリン、イミプラミンおよびドキセピンである。代表的なコレステロール降下薬は、シンバスタチンである。代表的なαアドレナリン作動性遮断薬は、酒石酸エルゴタミンである。代表的なセロトニンアゴニストは、コハク酸スマトロピン(sumatropin succinate)である。代表的なチロキシンの左旋性異性体は、レボチロキシンナトリウムである。代表的な抗糖尿病薬は、インスリン、ソマトスタチンおよびその類似体類、トルブタミド、トラザミド、アセトチェキサミド(acetchexamide)およびクロルプロパミドである。代表的な抗腫瘍薬は、アドリアマイシン、フルオロウラシル、メトトレキセートおよびアスパラギナーゼである。代表的な抗精神病薬は、プロクロルペラジン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、チオリダジン、モリンドン、フルフェナジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリンおよびトリフルオプロマジン(trifluopromazine)である。代表的な抗高血圧薬は、スピロノラクトン、メチルドーパ、ヒドララジン、クロニジン、クロロチアジド、デセルピジン、チモロール、プロプラノロール、メトプロロール、塩酸プラゾシンおよびレセルピンである。代表的な筋弛緩薬は、塩化スクシニルコリン、ダンブロレン(danbrolene)、シクロベンザプリン(cyclobenzaprine)、メトカルバモールおよびジアゼパムである。
【0070】
発泡性顆粒剤を含有する処方物に含有される治療化合物(類)は、その薬剤として許容される塩として処方することができる。ここで使用する場合、「薬剤として許容される塩」とは、前記の化合物の誘導体のことであり、その際、親の薬理学的に活性な化合物を、その酸または塩基塩を製造することにより変性する。薬剤として許容される塩の例には、これらに限らないが、アミンなどの塩基性の鉱酸または有機酸塩類;カルボン酸などの酸性基のアルカリ金属塩類または有機塩類などが含まれる。薬剤として許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から生じる親化合物の慣用の非毒性塩類または4級アンモニウム塩類が含まれる。例えば、このような慣用の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸類由来のもの;およびアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸(pamoic)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタルン酸(glutarnic)、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸類から調製される塩類が含まれる。
【0071】
本発明の薬剤として許容される塩は、慣用の化学的方法により、塩基性部または酸性部を含有する治療用親化合物から合成することができる。通常、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形と、予め決定された量の適切な塩基または酸とを水中または有機溶剤中、あるいはこれら2種の混合物中で反応させることにより調製することができる。通常、非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985、p.1418に見ることができ、この記載をここで、参照して援用することができる。
【0072】
「製剤として許容される」との語句は、ここでは、正常な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギーまたは他の問題または合併症を伴うことなく、合理的な対危険性便益比に対応して、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適切な化合物、材料、組成物および/または剤形に言及するために使用されている。
【0073】
本記載中で使用する場合、ビタミンとの用語は、食事に必要とされる痕跡量の有機物質を意味している。本発明の目的では、ビタミン(類)との用語には、これらに限らないが、チアミンリボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB12、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンEおよびビタミンKが含まれる。さらに、ビタミンとの用語には、これらの補酵素が含まれる。補酵素は、ビタミンの特異的化学形である。補酵素には、チアミンピロリン酸(TPP)、フラビンモノヌクレオチド(FMM)、フラビンアデニンジヌクレオチブ(FAD;flavin adenine dinucleotive)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(AND)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP)補酵素A(CoA)ピリドキサルリン酸、ビオシチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素B12、リポイルリシン、11-シス-レチナールおよび1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロールが含まれる。ビタミン(類)との用語にはさらに、コリン、カルニチンおよびα-、β-およびγ-カロチン類が含まれる。
【0074】
本記載で使用する場合、「鉱物」との用語は、人の食事に必要とされる無機物質、金属などを意味している。したがって、ここで使用される「鉱物」との用語には、これらに限らないが、カルシウム、鉄、亜鉛、セレニウム、銅、ヨウ素、マグネシウム、リン、クロムなど、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【0075】
ここで使用する場合、「食物サプリメント」との用語は、少量の投与で、明らかな栄養効果を示す物質を意味している。食物サプリメントには、これらに限らないが、ミツバチ花粉、ふすま、コムギ麦芽、ケルプ、肝油、チョウセンニンジンおよび魚油、アミノ酸、タンパク質およびこれらの混合物などの成分が含まれる。食物サプリメントには、ビタミンおよび鉱物も含まれてよいことは、理解されるであろう。
【0076】
各錠剤に含まれる治療化合物の量は、調剤で知られている原則に従い選択することができる。治療化合物の有効量は、特異的に考慮される。有効量との用語は、例えば薬剤に関しては、薬剤として有効な量が考慮されるということである。薬剤として有効な量は、必要な、または所望の治療応答を惹起するに十分な薬剤または薬剤として活性な物質の量、言い換えると、患者に投与すると、明らかな生体応答を惹起するに十分な量である。ビタミンまたは鉱物に関して使用する場合、「有効量」との用語は、患者への特定の成分の米国推奨一日許容量(United States Recommended Daily Allowance(「RDA」))の少なくとも約10%の量を意味している。例えば、所定の成分がビタミンCである場合には、ビタミンCの有効量は、RDAの10%またはそれ以上をもたらすに十分な量のビタミンCを含有するはずである。通常、錠剤が鉱物またはビタミンを含有する場合、これは、適用されるRDAよりも多い量、好ましくは約100%またはそれ以上を含む。
【0077】
治療用化合物は、微細に分配された形、即ち、溶解速度を高めるような粉末または顆粒剤として使用する。溶解速度を高めるために、微細に粉末化された治療化合物を使用することが好ましく、さらに好ましくは、治療化合物は、その80%以上、望ましくは90%以上が100メッシュ(150μm)スクリーンを通過しうる。含有される治療化合物の量は一般に、発泡性組成物に対して約0.1から50重量%、好ましくは約1から25重量%の範囲内であり、その比は、使用される治療化合物に応じて適切に変化させることができる。治療化合物が、炭酸塩との反応により発泡しうる酸性物質である場合、治療化合物自体を、酸性薬剤として使用することができ、この場合には、下記のように使用する酸性薬剤を、状況に応じてさらに加えることができる。
【0078】
本発明の発泡性顆粒剤を、炭酸飲料のための再構成可能な粉末に処方する場合には、これらを、実施例4または当業者に知られている他の適切な方法に従い調製することができる。
【0079】
座薬に処方された発泡性顆粒剤は、膣感染の治療および膣内pHの調節のために使用することができる。このような処方物は、実施例Sまたは当技術分野の専門家によく知られている他の方法に従い調製することができる。
【0080】
本発明の発泡性顆粒剤を含有する懸濁液および除草剤は、農業用途で使用することができる。このような処方物は、実施例6による、使用前に液体に懸濁させる再構成可能な粉末を含有してよい。
【0081】
ホットメルト押出し
本発明の一態様では、発泡性顆粒剤を、ここに記載するようなホットメルト押出し法により製造する。酸性薬剤およびアルカリ性薬剤、好ましくは二酸化炭素前駆体およびホットメルト押出し可能な結合剤を、いずれの場合にも無水の状態でミキサーまたはホッパーに入れ、十分に混合するまで攪拌(ブレンド)して、発泡性混合物を生じさせる。次いで、この発泡性混合物を、結合剤が溶融または軟化し、成分の分解が最小になり、かつ押出し物が生じるに十分な速度および温度でホットメルト押出し、続いて、押出し物を粉砕または細断して、発泡性顆粒剤にする。
【0082】
本発明の他の態様では、発泡性顆粒剤を、次のようなホットメルト押出し法により製造する。酸性薬剤および酸性薬剤と共融混合物を形成しうるホットメルト押出し可能な結合剤をミキサーに入れ、十分に混合されるまで攪拌して、混合物を生じさせ、これをホットメルト押出しし、粉砕して顆粒の共融混合物を生じさせる。二酸化炭素前駆体などのアルカリ性薬剤を、顆粒の共融混合物に加え、十分にブレンドして、発泡性混合物を生じさせる。次いで、発泡性混合物を、共融混合物が溶融または軟化し、成分の分解、例えばNaHCO3のNa2COへの分解が最小になり、かつ押出し物が生じるに十分な速度および温度でホットメルト押出しし、続いて、押出し物を粉砕または細断して、発泡性顆粒剤にする。
【0083】
ここで使用する場合、「発泡性混合物」との用語は、水中に入れられると発泡をもたらす酸性薬剤、アルカリ性薬剤およびホットメルト押出し可能な結合剤からなる顆粒または粒子状の混合物を意味する。ここで使用する場合、「共融混合物」との用語は、ホットメルト押出しされていて、ホットメルト押出し可能な結合剤ニートの溶融温度または軟化温度よりも低い温度で溶融または軟化する、酸性薬剤およびホットメルト押出し可能な結合剤からなる混合物を意味している。共融混合物は、完全または一部混合物であってよく、「固溶体」とも称される。
【0084】
ホットメルト押出しを行う速度もまた、幅広く変化させることができる。速度は、押出される混合物の成分の劣化が最小になるような速度である。このような速度は、実験により容易に決定することができ、押出される個々の混合物に応じて変化させる。通常、押出し速度は、高温に成分がさらされる時間が、5分未満、好ましくは2分未満であるような速度である。
【0085】
発泡速度は、ホットメルト押出しの速度を変えることによって制御することができる。通常、発泡性顆粒剤のホットメルト押出し速度を速めると、発泡速度が速くなる。このことは特に、約100℃を上回る溶融または軟化点を有するホットメルト押出し可能な結合剤で当てはまる。逆に、発泡性顆粒剤のホットメルト押出し速度を遅くすると、通常、発泡速度は遅くなる。
【0086】
使用されるホットメルト押出し法は好ましくは、高温で行う。即ち、押出機の加熱帯域は、室温(約20℃)を上回る。方法の間の発泡性組成物の劣化または分解を最小化する運転温度範囲を選択することが重要である。運転温度範囲は通常、押出機加熱帯域の設定により決定される約50℃から約150℃の範囲内である。ホットメルト押出しされる混合物の温度は、150℃を上回らないであろうし、好ましくは、120℃を上回らないであろう。ホットメルト押出しは、無水の顆粒または粉末供給物を使用して行う。
【0087】
本発明を実施するために使用される押出機は、無水供給を操作することができ、固体搬送帯域、1個または複数の加熱帯域および押出しダイを有するような市販のモデルであってよい。BRABENDERまたはKILLIONにより製造されているような二段一軸スクリュー押出し機が、このような装置のうちの2種である。押出機が、別々の温度に制御可能な複数の加熱帯域を有すると、特に有利である。
【0088】
多くの条件を、押出し法の間に変化させて、特に有利な処方物を得ることができる。このような条件には例えば、処方物組成、供給速度、運転温度、押出機スクリューのRPM、滞留時間、ダイ構造、加熱帯域長さおよび押出機トルクおよび/または圧力が含まれる。このような条件を最適化するための方法は、当業者には知られている。
【0089】
比較的高い溶融温度、比較的高い分子量または高い軟化温度結合剤を使用する場合には、比較的低い分子量、溶融または軟化温度を有する結合剤を使用する場合に比べて、ホットメルト押出しは、より高い処理温度、圧力および/またはトルクを必要とする。可塑剤、および任意に抗酸化剤を処方物中に含むことにより、処理温度、圧力および/またはトルクを低下させることができる。本発明を実施するために、可塑剤は必要不可欠ではない。処方物にそれを添加することは、本発明の範囲内と考えられる。150℃より高い溶融または軟化点温度を有するホットメルト押出し可能な結合剤を使用する場合には、発泡性顆粒剤に可塑剤が含まれるのが有利である。
【0090】
ここで使用する場合には、「可塑剤」との用語には、本発明のホットメルト押出し可能な結合剤を可塑化しうる化合物の全てが含まれる。可塑剤は、ホットメルト押出し可能な結合剤の溶融温度またはガラス転移温度(軟化点温度)を低下させることができるべきである。低分子量PEGなどの可塑剤は通常、ホットメルト押出し可能な結合剤の平均分子量を広げて、そのガラス転移温度または軟化点を低下させる。さらに可塑剤は通常、ポリマー溶融物の粘度を下げて、ホットメルト押出しの間のより低い処理温度および押出機トルクを可能にする。可塑剤は、発泡性顆粒剤に特に有利な物理的特性を付与することができる。
【0091】
本発明で使用することができる可塑剤には例えば、これらに限らないが、低分子量のポリマー類、オリゴマー類、コポリマー類、オイル類、小さい有機分子類、脂肪族ヒドロキシルを含有する低分子量のポリオール類、エステル型の可塑剤類、グリコールエーテル類、ポリ(プロピレングリコール)、マルチブロックポリマー類、シングルブロックポリマー類、低分子量のポリ(エチレングリコール)、クエン酸エステル型の可塑剤類、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリンが含まれうる。
【0092】
このような可塑剤はさらに、エチレングリコール、1,2-ブチレングリコール、2,3-ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ(エチレングリコール)化合物類、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、トリブチルクエン酸アセチル、クエン酸トリエチル、トリエチルクエン酸アセチル、クエン酸トリブチルおよびグリコール酸アリルであってよい。このような可塑剤は全て、AldrichまたはSigma Chemical Co.などの供給元から市販されている。
【0093】
本発明の処方物中では、可塑剤の組合せも使用することができることが考えられ、これは、本発明の範囲内である。有利な組合せの1つは、ポリ(エチレングリコール)および低分子量のポリ(エチレンオキシド)からなる。PEGベースの可塑剤は市販のものを入手することができるか、Poly(ethylene glycol)Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris、Ed.;Plenum Press、NY)に記載されているような様々な方法により製造することができ、この教示をここで、参照して援用することができる。
【0094】
発泡性顆粒剤中で使用される可塑剤の量は、その組成、物理的特性、発泡性顆粒剤に対する効果、顆粒剤の他の成分との相互作用および他の理由に左右される。通常、可塑剤含有率は、処方物の約40重量%を上回らない。
【0095】
本発明の一実施態様は;
前記発泡性顆粒剤に対して約3重量%から約8重量%の量で存在するホットメルト押出し可能な結合剤(この際、結合剤は、酸性薬剤と共融混合物を生成しうる);酸性薬剤;およびアルカリ性薬剤からなる制御可能な発泡速度を有する発泡性顆粒剤を提供し、この発泡性顆粒剤は:
前記酸性薬剤および前記ホットメルト押出し可能な結合剤とをドライブレンドし、ホットメルト押出しして、酸性混合物を生じさせ;酸性混合物および前記アルカリ性薬剤をドライブレンドし、ホットメルト押出しして、発泡性顆粒剤を生じさせることを含む方法により、製造する。本発明の別の実施形態では、制御可能な発泡速度を有する発泡性顆粒剤を調製するためのホットメルト押出し法を提供しており、この方法は、酸性薬剤、ホットメルト押出し可能な結合剤および可塑剤をドライブレンドし、ホットメルト押出しして、共融混合物を生じさせ;共融混合物およびアルカリ性薬剤をドライブレンドし、ホットメルト押出しして、前記発泡性顆粒剤を生じさせることを含む。前記は、本発明による錠剤を製造するための一定の手順を詳述する次の実施例を参照すると、より理解しやすいはずである。これらの実施例に関する言及は全て、詳述の目的でなされている。これらは、本発明の範囲および本質を限定することを意図したものではない。
【0096】
実施例1
ホットメルト押出しにより調製された発泡性顆粒剤処方物(MS-EGF)
1種または複数の麻酔剤を含有する速溶性錠剤処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。硫酸モルヒネは、本実施例の一部として得られる麻酔剤の例である。当業者には理解されるように、製剤調製を目的とする成分に合理的に相応する成分を、下記で特異的に展開される成分の代わりに使用することができる。
【0097】
成分 量(重量%)
硫酸モルヒネ 24
重炭酸ナトリウム 27
無水クエン酸 27
微結晶性セルロース 10
キシリトール 10
ステアリン酸スクロース 2
【0098】
カテゴリーB
硫酸モルヒネ錠剤ファンデーション
処方物1:
成分 量(重量%)
MS-EGF(30〜60メッシュ) 50
微結晶性セルロース 31
マンニトール 10
AcDiSol 5
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
【0099】
処方物2
成分 量(重量%)
MS-EFG(30〜60メッシュ) 50
微結晶性セルロース 31
マンニトール 10
L-HPC LH-11 5
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
【0100】
処方物3
成分 量(重量%)
MS-EFG(20〜80メッシュ) 50
無水ラクトース 18
Fujicalin SG 18
L-HPC LH-11 3
アスパルテーム 0.3
天然オレンジ粉末 0.3
ステアリン酸マグネシウム 0.6
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0101】
発泡性顆粒剤処方物中の硫酸モルヒネを、100℃で2〜4時間乾燥させて、材料の含水量を低下させる。他の成分を40°60℃で乾燥させて、材料の含水量を著しく低下させる。
【0102】
カテゴリーAの成分を次いで、10分間ブレンドし、ホットメルト押出機で70°〜100℃で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0103】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。処方物#1、#2または#3からの硫酸モルヒネ錠剤を次いで、約1〜5kgの硬さに圧縮し、錠剤は、水中で約15〜35秒で崩壊する。錠剤サイズ、硬さおよび崩壊時間は、処方物中での僅かな変更で変化する。硫酸モルヒネの用量は、処方物中に含まれる薬剤の量および/または形を変えることにより、変えることができる。
【0104】
実施例2
HClロペルアミド
速溶性錠剤処方物
下痢などの消化管疾患を治療する際に使用することができる処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。HClロペルアミドを本実施例では使用するが、これは、使用することができる多くの潜在的薬剤のうちの1種であるにすぎない。
【0105】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物
(LH-EGF)
ホットメルト押出しにより調製
【0106】
成分 量(重量%)
塩酸ロペルアミド 5
重炭酸ナトリウム 27
無水クエン酸 27
酒石酸 3
微結晶性セルロース 15
無水ラクトース 8
キシリトール 12
Crodesta F160 3
【0107】
カテゴリーB
塩酸ロペルアミド錠剤処方物
成分 量(重量%)
LH-EFG(30〜80メッシュ) 50
微結晶性セルロース 31
マンニトール 8
AcDiSol 5
L-HPC LH-11 2
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
【0108】
カテゴリーAの成分を、乾燥剤の存在下に高温で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0109】
次いで、成分を10分間ブレンドし、ホットメルト押出機で、70°100℃で押出しして、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせる。
【0110】
顆粒を、ふるいにかけ、次いで、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮する。次いで、FICIロペルアミド錠剤を、約1〜3kgの硬さに圧縮するが、この錠剤は、精製水中に約15〜35秒で崩壊する。
【0111】
実施例3
アシクロビル(200MG)抗ウイルス性速溶性錠剤
抗ウイルス性処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。本実施例では、アシクロビルを使用するが、これは、本発明の発泡性顆粒剤と共に適切な剤形に処方することができる治療薬の1種であるにすぎない。
【0112】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(ACY-EFG)
ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
アシクロビル 50
重炭酸ナトリウム 18
無水クエン酸 18
無水ラクトース 7
キシリトール 5
Crodesta F160 2
【0113】
カテゴリーB
アシクロビル錠剤処方物
成分 量(重量%)
ACY-EFG(30〜60メッシュ) 50
微結晶性セルロース 18
Fujicalin SG 18
L-HPC LH-11 10
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
【0114】
カテゴリーAの成分を乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0115】
次いで、成分を10分間をブレンドし、ホットメルト押出機で70°100℃で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせる。
【0116】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮する。アシクロビル錠剤を次いで、約1〜3kgの硬さに圧縮するが、錠剤は、水中で約20〜45秒で崩壊する。
【0117】
実施例4
ブスピロン(.5mg)抗不安薬速溶性錠剤
軽度の不安疾患の治療で使用することができる塩酸塩処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。本実施例ではブスピロンを使用するが、このような薬剤は、著しい抵抗性または精神依存性の惹起に抵抗する傾向を特徴としている。
【0118】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(BUS-EGF)
ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
ブスピロン 8
重炭酸ナトリウム 25
無水クエン酸 25
Avicel PH 113 12
無水ラクトース 17
キシリトール 11
Crodesta F160 2
【0119】
カテゴリーB
ブスピロン錠剤処方物
成分 量(重量%)
BUS-EGF(20〜80メッシュ) 50
微結晶性セルロース(Avicel PH 113) 31
マンニトール(Mannogen 3215) 10
AcDiSol 5
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0120】
カテゴリーAの成分を、40°〜60℃で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0121】
次いで、カテゴリーAの成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0122】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。ブスピロン錠剤を次いで、約1〜3kgの硬さに圧縮したが、錠剤は、水中で約15〜35秒で崩壊する。
【0123】
実施例5
ヒドロクロロチアジド1.25MG)速溶性錠剤-利尿剤
高血圧を治療する際に使用することができる利尿剤処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。ヒドロクロロチアジドが、本実施例で使用される治療薬である。
【0124】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(HYD-EFG)
ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
ヒドロクロロチアジド 20
重炭酸ナトリウム 25
無水クエン酸 25
Avicel PH 113 18
キシリトール 10
Crodesta F160 2
【0125】
カテゴリーB
ヒドロクロロチアジド錠剤処方物
成分 量(重量%)
HYD-EFG(30〜60メッシュ) 50
微結晶性セルロース 31
無水ラクトース 10
AcDiSol 2.5
L-HPC LH-11 2.5
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
Cab-O-Sil M5P 0.1
【0126】
成分を高温で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0127】
次いで、カテゴリーAの成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0128】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮する。ヒドロクロロチアジド錠剤を次いで、約1〜3kgの硬さに圧縮するが、錠剤は、水中で約15〜35秒で崩壊する。
【0129】
実施例6
疼痛用の塩酸ヒドロモルホン(8MW)速溶性錠剤
肉体的疼痛を緩和する際に使用することができる処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。その塩酸塩形で鎮痛薬として最も有効な塩酸ヒドロモルホンを、本実施例では使用する。
【0130】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(HDM-EGF)
成分 量(重量%)
塩酸ヒドロモルヒネ 15
重炭酸ナトリウム 28
無水クエン酸 24
微結晶性セルロース 10
無水ラクトース 11
キシリトール 10
ステアリン酸スクロース 2
【0131】
カテゴリーB
塩酸ヒドロモルヒネ錠剤処方物
成分 量(重量%)
HDM-EGF(30〜60メッシュ) 50
微結晶性セルロース 18
クロス・ポビドン 5
L-HPC LH-11 5
アスパルテーム 3.25
天然オレンジ粉末 0.15
ステアリン酸マグネシウム 0.45
ヒュームド二酸化ケイ素 0.15
【0132】
カテゴリーAの成分を高温で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0133】
次いで、これらの成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0134】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。ヒドロモルホン錠剤を次いで、約15kgの硬さに圧縮したが(活性薬の用量に応じて)、錠剤は、水中で約15〜35秒で崩壊する。
【0135】
実施例7
うつ病を治療するための塩酸フルオキセチン(20MG)速溶性錠剤処方物
うつ病を治療する際に使用することができる速溶性錠剤処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。セロトニン活性の増強を介して抗うつ効果を有する塩酸フルオキセチンを、本実施例では使用する。
【0136】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(FLX-EFG)
ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
塩酸フルオキセチン 18
重炭酸ナトリウム 26
無水クエン酸 26
微結晶性セルロース 4
無水ラクトース 13
キシリトール 10
Crodesta F160 3
【0137】
カテゴリーB
塩酸フルオキセチン錠剤処方物
成分 量(重量%)
FLX-EFG(20〜80メッシュ) 50
無水ラクトース 31
微結晶性セルロース 10
L-HPC LH-11 5
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0138】
カテゴリーAの成分を高温で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0139】
次いで、成分を5〜10分間ブレンドし、約70°〜100℃でホットメルト押出機で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0140】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。HCIフルオキセチン錠剤を次いで、約1〜5kgの硬さに圧縮したが(活性薬の用量に応じて)、錠剤は、水中で約15〜40秒で崩壊する。
【0141】
実施例8
偏頭痛を治療するためのコハク酸スマトリプタン16MG)速溶性錠剤処方物
偏頭痛を治療する際に使用することができるコハク酸塩処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。セロトニンアゴニストであるコハク酸スマトリプタンを、本実施例では使用するが、これは、そのコハク酸塩形で、注射により投与される。
【0142】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(SS-EGF)
ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
コハク酸スマトリプタン 15
重炭酸ナトリウム 27
無水クエン酸 26
微結晶性セルロース 11
無水ラクトース 9
キシリトール 10
ステアリン酸スクロース 2
【0143】
カテゴリーB
コハク酸スマトリプタン錠剤処方物
成分 量(重量%)
SS-EGF(30〜60メッシュ) 50
微結晶性セルロース 31
マンニトール 10
L-HPC LH-11 5
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.3
天然オレンジ粉末 0.1
ステアリン酸マグネシウム 0.5
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0144】
成分を高温で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0145】
次いで、成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0146】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。コハク酸スルナトリプタン(surnatriptan succinate)錠剤を次いで、約1〜5kgの硬さに圧縮するが(活性薬の用量に応じて)、錠剤は、水中で約15〜35秒で崩壊する。
【0147】
実施例9
甲状腺機能低下のための、レボチロキシンナトリウム(25MG)速溶性錠剤
甲状腺機能低下症を治療する際の処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。その錠剤が、甲状腺機能の低下および欠如のための代償または補充療法として必要とされるレボチロキシンナトリウムを、本実施例では使用する。
【0148】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(LS-EGF)
ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
レボチロキシンナトリウム 30
重炭酸ナトリウム 24
無水クエン酸 24
キシリトール 10
ステアリン酸スクロース 2
【0149】
カテゴリーB
レボチロキシンナトリウム錠剤処方物
成分 量(重量%)
LS-EGF(20〜80メッシュ) 55
微結晶性セルロース 26
マンニトール 10
クロス・ポビドン 5
アスパルテーム 3
レッドベリーフレーバー 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0150】
カテゴリーAの成分を高温で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0151】
次いで、成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0152】
次いで、顆粒のサイズを小さくし、カテゴリーの成分と約5分間ブレンドし、その後、圧縮した。レボチロキシンナトリウム錠剤を次いで、約1〜5kgの硬さに圧縮するが(薬の用量に応じて)、錠剤は、水中で約15〜35秒で崩壊する。
【0153】
実施例10
コレステロールを降下させるためのシンバスタチン(10MG)速溶性錠剤
高コレステロール症を治療する際に使用することができる速溶性錠剤処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。合成誘導コレステロール降下薬であるシンバスタチンを、本実施例では使用する。
【0154】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(SV-EGF)
成分 量(重量%)
シンバスタチン 15
重炭酸ナトリウム 25
無水クエン酸 25
キシリトール 12
微結晶性セルロース 15
無水ラクトース 6
Crodesta F 160 2
【0155】
カテゴリーB
シンバスタチン錠剤処方
成分 量(重量%)
SV-EGF(30〜80メッシュ) 45
Avicel PH113 31
Mannogen 3215 15
L-HPC LH-11 5
アスパルテーム 3
レッドベリー着香剤 0.25
天然オレンジ粉末 0.15
ステアリン酸マグネシウム 0.5
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0156】
カテゴリーAの成分を、乾燥剤の存在下に高温で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0157】
次いで、これらの成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0158】
顆粒のサイズを小さくし、次いで、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。シンバスタチン錠剤を次いで、約1〜5kgの硬さに圧縮するが(薬物用量に応じて)、錠剤は、水中で約15〜35秒で崩壊する。
【0159】
実施例11
偏頭痛を治療するための酒石酸エルゴタミン(2MG)速溶性錠剤
偏頭痛を治療する際に有効な速溶性錠剤処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。血管運動中枢の抑制をもたらすアドレナリン作動性遮断薬である酒石酸エルゴタミンが、本実施例で使用される治療薬である。
【0160】
カテゴリーA
発泡性顆粒剤処方物(EGT-EGF)
ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
酒石酸エルゴタミン 10
重炭酸ナトリウム 27
無水クエン酸 22
Avicel PH 113 15
キシリトール 15
L-HPC LH-11 5
Fujicalin SG 4
Crodesta F160 2
【0161】
カテゴリーB
酒石酸エルゴタミン錠剤処方物
成分 量(重量%)
EGT-EGF(20〜80メッシュ) 55
微結晶性セルロース 26
マンニトール 10
AcDiSol 2.5
L-HPC LH-11 2.5
アスパルテーム 3
レッドベリー着香剤 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0162】
カテゴリーAの成分を、乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させた。
【0163】
次いで、これらの成分を10分間ブレンドし、ホットメルト押出機で押出して、熱結合剤(ステアリン酸スクロースおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0164】
次いで、顆粒を#20スクリーンに通し、次いで、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。酒石酸エルゴタミン錠剤を次いで、約1〜5kgの硬さに圧縮するが、錠剤は、水中で約15〜35秒で崩壊する。
【0165】
実施例12
発泡性顆粒剤の調製
次の一般的な手順を使用して、本発明による様々な発泡性顆粒剤を調製することができる。
【0166】
使用する材料全てを、細かいスクリーン(100メッシュ)に通す。次いで、材料を40℃で24時間、好ましくは真空中で乾燥させる。後続のステップを、低い相対湿度を有する雰囲気中で実施する。次いで、均一なブレンドが得られるまで、V形ブレンダー中で5〜10分間、全ての材料を混合する。次いで、ホットメルト押出装置を使用して、結合剤が溶融または軟化して、押出し物中に発泡対の凝集物が生じるような速度および時間で、粉末ブレンドを約120℃以下の温度にし、これを、細断または粉砕する。次いで、押出された顆粒剤をふるいにかけ、様々な薬剤剤形に後で導入するために、低い相対湿度で貯蔵する。
【0167】
ここで記載した手順により発泡性顆粒剤を調製するために、次の材料を使用することができる。
【0168】
A.成分 量(重量%)
NaHCO3 52
クエン酸 14
酒石酸 28
PEG1000 6
【0169】
B.成分 量(重量%)
NaHCO3 55
クエン酸 13.5
酒石酸 24
PEG4000 7.5
【0170】
C.成分 量(重量%)
グリシン炭酸ナトリウム 58
クエン酸 15
酒石酸 21
Pluronic F68 6
【0171】
D.成分 量(重量%)
NaHCO3 54
クエン酸 16
酒石酸 24
PEG20000 3
PEG400 3
【0172】
E.成分 量(重量%)
NaHCO3 50
クエン酸 14
酒石酸 28
PEG8000 8
【0173】
F.成分 量(重量%)
KHCO 62
フマル酸 5
クエン酸 8
酒石酸 18
PEG6000 7
【0174】
G.成分 量(重量%)
NaHCO3 55
NaH2PO4 37.5
Pluronic F127 7.5
【0175】
H.成分 量(重量%)
NaHCO3 54
フマル酸 3
マレイン酸 5
クエン酸 13
酒石酸 18
PEG3350 6
Pluronic F68
【0176】
I.成分 量(重量%)
NaHCO3 56
クエン酸 37
セチルアルコール 4
ステアリルアルコール 5
【0177】
J.成分 量(重量%)
NaHCO3 51
クエン酸 34
キシリトール 15
【0178】
K.成分 量(重量%)
NaHCO3 50
クエン酸 40
キシリトール 10
【0179】
実施例Kでは、キシリトールおよびクエン酸を初めに、ホットメルト押出しして、共融混合物を生じさせ、これを次いで、NaHCO3と共にホットメルト押出しして、発泡性顆粒剤を生じさせる。
【0180】
水の存在下に比較的迅速に発泡する顆粒剤と共に使用される本発明の実用性を明らかにするために、表1を示す。これらの顆粒剤を次いで、錠剤または他の相容性かつ便利な剤形に処方する。これらの顆粒剤は、ここに記載したようなホットメルト押出し、さらにその変更された方法により調製することができる。
【0181】
【表1】
【0182】
キシリトールを含有する前記の迅速に発泡する顆粒剤の実用性を明らかにするために、表2を示す。これらの顆粒剤は、ホットメルト押出し法により調製することができる。
【0183】
【表2】
【0184】
実施例13
発泡性顆粒剤溶解速度の測定
これは、発泡性顆粒剤の可溶性を測定するための視覚的終点試験である。
【0185】
約20°〜25℃で、発泡性顆粒剤(2.0g)を1ポーションで、非常にゆっくりと攪拌されている(60rpm未満)、水(1.0L)を含有するビーカーに迅速に加えた。発泡性顆粒剤の発泡の停止または完全な溶解を観察することにより、終点を視覚的に決定した。
【0186】
実施例14
発泡性顆粒剤を含有する錠剤の調製
次の一般的な手順を使用して、本発明の発泡性顆粒剤を含有する幅広い錠剤剤形を調製することができる。下記に挙げる成分は単なる代表であり、多くの他の相応する化合物に代えることができることは理解されるであろう。顆粒剤AからSとしてここで詳述する発泡性顆粒剤を使用することができ、その際、発泡性顆粒剤(EG)は、次の錠剤処方物で示される。
【0187】
A.成分 量(重量%)
発泡性顆粒剤(EG) 40
リン酸二カルシウム 10
微結晶性セルロース(MCC) 5
ステアリン酸カルシウム 2.5
二酸化ケイ素 1.0
APAP 41.5
【0188】
B.成分 量(重量%)
EG 50
HCIプソイドエフェドリン 20
マンニトール 29
ステアリン酸マグネシウム 0.5
二酸化ケイ素 0.5
【0189】
C.成分 量(重量%)
EG 25
MCC 15
ジルチアゼム 10
ラクトース 47
ステアリン酸マグネシウム 0.5
二酸化ケイ素 0.5
アスパルテーム 1
ブドウ着香剤 1
【0190】
D.成分 量(重量%)
APAP 60
EG(C) 8
マンニトール 30
アスパルテーム 1.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
【0191】
(C)とは、Cに挙げた成分を使用して実施例Iに従い製造されたEGのことである。
【0192】
E.成分 量(重量%)
アスピリン 50
マンニトール 15
AVICEL PH 101 25.5
アスパルテーム 1.5
ステアリン酸 2
EG(B) 6
【0193】
F.成分 量(重量%)
APAP 55
ACT-DI-SOL 3
EG(A) 8
AVICEL PH 101 10
マンニトール 22
アスパルテーム 1.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
【0194】
G.成分 量(重量%)
CPM 1
EG(A) 8
AVICEL PH 101 26.5
マンニトール 62
ステアリン酸マグネシウム 0.5
アスパルテーム 2
【0195】
便利な剤形での発泡性顆粒剤を明らかにするために、表3を示す。この表では、剤形は錠剤である。しかしながら、数多くの他の剤形を使用して、患者に、本顆粒からなる直ちに使用可能な治療薬を提供することができる。
【0196】
【表3】
【0197】
通常、前記の成分を、低い相対湿度環境で十分に混合して、錠剤混合物を生じさせる。通常、全ての成分を、20メッシュスクリーンに通す。錠剤混合物を、慣用の錠剤成形機で錠剤化する。
【0198】
実施例15
発泡性再構成可能な無水飲料ベースの調製
次の成分を記載の量で十分に混合する:Fries & Friesグレープフルーツ着香剤#91470(5.0g)、フルクトースUSP(30.0g)、アスパルテーム(0.5g)および発泡性顆粒剤(2.0g、実施例1Bにより調製)。活性成分を任意に、この処方物に加えることもできる。通常は、最終処方物に対して固体が10重量%になるまで、水を加えて、前記の混合物を再構成する。
【0199】
実施例16
薬剤を含有し、ホットメルトで押出し可能な発泡性顆粒剤
薬剤含有顆粒剤を調製する際の本発明の実用性を明らかにするために、次の実施例を示す。表4に記載の薬剤は、代表的なものを示す意図のためであるにすぎず、他の多くの薬理学的薬剤が同様に単独で、または組み合わされて、当技術分野の一般的な専門家に知られている技術を使用する顆粒化方法に含まれていてよい。
【0200】
【表4】
【0201】
実施例17
発泡性懸濁液の調製
次の成分を、記載の量で十分に混合する:発泡性顆粒剤(59g)、ベントナイト(35g)およびBENLATE(6g、E.I.DuPontから)。噴霧する前に、水約1000mlを加えることにより、生じた混合物を懸濁させる。
【0202】
例えば、植物に適用するために好適なスプレーとして、この製剤を使用することができると、考えられる。本処方物の使用により得られる活性成分の即時分散液により、表面に活性成分が固まり、凝集することが少なくなる。
【0203】
実施例18
錠剤
ここに記載の顆粒からの錠剤の処方物を示すために、本実施例を示す。
【0204】
当技術分野でよく知られている滑沢剤、潤滑沢剤(glidant)、崩壊剤および他の錠剤賦形剤を任意に加えることで、ここで得られた顆粒剤を圧縮して、錠剤にすることができる。
【0205】
顆粒剤を所望の粒度に適切に処理した後に、当技術分野で知られている滑沢剤(例えば、ステアリン酸1%1.5%、ステアリン酸マグネシウム.05、Prv=ステアリルフマル酸ナトリウム2%)、潤滑沢剤(タルク、二酸化ケイ素、カボシル(cabosil)M5P)および/または他の賦形剤(着香剤、崩壊剤、着色剤および抗酸化剤)をブレンドし、その後、錠剤または当技術分野の専門家に知られている他の固体剤形に圧縮する。これらの顆粒を、摂取に適切な水または他の液体賦形剤などの適切な液体と混合して、個々の用量使用のために包装することもできる。
【0206】
本発明の顆粒剤を含有する顆粒剤および錠剤には、例えば、H2アンタゴニスト(例えば、アニチジン(anitidine))、心血管薬(例えば、塩酸ジリチザン(dilitizan))、局所麻酔薬(例えば、塩酸リドカイン)、抗かび剤(例えば、ミコナゾール)、抗生物質(例えば、エリスロマイシン)、抗がん剤(胃放出用にコーティング)(例えば、メトトレキセート)およびトランキライザー(例えば、アミトリプトリン(amitryptoline))が含まれてよい。
【0207】
実施例19
徐々に発泡する発泡性顆粒剤を含有する膣錠の調製
1000層錠剤を次のように調製する:
(a)ミコナゾール:300gm
(b)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(400cps):100.0gm
(c)マンニトール:100.0gm
(d)トウモロコシデンプン:6.0g
(e)ステアリン酸亜鉛:3.6gm
(f)発泡性顆粒剤(1E):50gm
【0208】
適切なミキサーを使用して、ミコナゾール、マンニトールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを、幾何学的希釈を介して十分に混合する。混合物を、No.000スクリーンを備えたFitzmill中で混合し、トウモロコシデンプンを水約115mlに加えることにより調製された5%デンプンペーストを使用して顆粒化する。適切な顆粒を得るために必要に応じて、付加的な水を加える。生じた顆粒を、No.2スクリーンを用いて湿式スクリーニングし、40℃から50℃で8から12時間箱型乾燥させる。乾燥した顆粒を摩砕し、No.10スクリーンに通す。No.20スクリーンに通しておいたステアリン酸亜鉛および発泡性顆粒剤を顆粒に加え、良く混合し、生じた徐放性顆粒を、錠剤圧縮のために貯蔵する。
【0209】
Manesty Layer Pressなどの適切な層プレスを使用して、徐放性顆粒を、調節されたダイキャビティに加えて、約500mgの重量を有する層を得る。最終圧縮圧力を、約0.5gの全重量を有する適切な錠剤が得られるように調節する。
【0210】
本発明の原理、好ましい実施形態および操作方法を、前記に記載した。しかしながら、権利保護されることを意図している発明は、記載された特異的な実施形態に限定されると解釈されるべきではない。それというのも、これらは、限定よりもむしろ例示としてみなされるべきであるためである。本発明の意図および範囲から逸脱することなく、変更および変化を他者が行うこともできる。
【0211】
実施例20
HCLオンダンセトロン(ONDANSETRON HCL)(8MG)制吐薬
細胞毒化学療法および放射線に惹起される悪心および嘔吐の治療で使用することができる処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。
【0212】
A.発泡性顆粒剤処方物(OND-EGF)
ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
オンダンセトロンHCI 8
重炭酸ナトリウム 25
無水クエン酸 25
Avicel PH113 12
ソルビトール 14
キシリトール 11
ポロキサマー 5
【0213】
B.オンダンセトロンHCI錠剤処方物
成分 量(重量%)
OND-EGF(2-0-80メッシュ) 50
微結晶性セルロース 31
マンニトール 10
AcDiSol 5
アセスルフェームカリウム
(Acesulfame Potassium) 3
レッドベリー着香剤 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0214】
カテゴリーAの成分を40°〜60℃で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0215】
次いで、カテゴリーAの成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機中で押出して、熱結合剤(ポロキサマーおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0216】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。次いで、オンダンセトロン錠剤を、約1〜3kgの硬さに圧縮したが、錠剤は、37℃で水中に約15〜35秒で崩壊する。
【0217】
実施例21
ロラタジン(10mg)速溶性錠剤-抗ヒスタミン剤
アレルギーならびにかぜおよびインフルエンザ症候群の治療で使用可能な抗ヒスタミン処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。ロラタジンが、本実施例で使用される治療薬である。
【0218】
A.発泡性顆粒剤処方物(LOR-EFG)、ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
ロラチジン 10
重炭酸ナトリウム 25
無水クエン酸 25
微結晶性セルロース 14
キシリトール 10
ポロキサマー 6
【0219】
B.ロラタジン錠剤処方物
成分 量(重量%)
LOR-EFG(30〜60メッシュ) 50
微結晶性セルロース 31
無水ラクトース 10
AcDiSol 2.5
L-HPC LH-11 2.5
アセスルフェームカリウム 3
シトラス着香剤 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
Cab-O-Sil MSP 0.1
【0220】
成分を真空下に40℃で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0221】
次いで、カテゴリーAの成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機中で押出して、熱結合剤(ポロキサマーおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0222】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮した。次いで、ロラタジン錠剤を、約1〜3kgの硬さに圧縮したが、錠剤は、37℃で水中に約15〜35秒で崩壊する。
【0223】
実施例22
パーキンソン病のための塩酸セレギリン(SELEGILINE HYDROCHLORIDE)(8MG)速溶性錠剤
パーキンソン病の治療で使用可能な処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。その塩酸塩形が最も有効である塩酸セレギリンを、本実施例では使用する。
【0224】
A.発泡性顆粒剤処方物(SEL-EGF)
成分 量(重量%)
塩酸セレギリン 15
重炭酸ナトリウム 28
無水クエン酸 24
微結晶性セルロース 10
ソルビトール 8
キシリトール 10
ポロキサマー 5
【0225】
B.塩酸セレギリン錠剤処方物
成分 量(重量%)
SEL-EGF(30〜60メッシュ)
微結晶性セルロース
無水ラクトース
Cross Povidone
L-HPC LH-11
アセスルフェームカリウム
天然オレンジ粉末
ステアリン酸マグネシウム
ヒュームド二酸化ケイ素
【0226】
カテゴリーAの成分を真空下に40℃で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0227】
次いで、成分を10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機中で押出して、熱結合剤(ポロキサマーおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0228】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分と5分間ブレンドし、その後、圧縮する。次いで、セレギリン錠剤を、約1〜3kgの硬さに圧縮したが、錠剤は、37℃で水中に約15〜35秒で崩壊する。
【0229】
実施例23
中程度に重症の急性疼痛を治療するためのケトロラックトロメタミン(10MG)速溶性錠剤処方物
疼痛の治療で使用可能な速溶性錠剤処方物を調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。ケトロラックトロメタミンは、NSAIDであり、これを本実施例では使用する。
【0230】
A.発泡性顆粒剤処方物(FLX-EPG)、ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
ケトロラックトロメタミン 10
重炭酸ナトリウム 26
無水クエン酸 26
微結晶性セルロース 9
ソルビトール 13
キシリトール 10
ポロキサマー 6
【0231】
B.ケトロラックトロメタミン錠剤処方物
成分 量(重量%)
KET-EFG(20〜80メッシュ) 40
マンニトール 26
微結晶性セルロース 25
L-HPC LH-11 5
アセスルフェームカリウム 3
シトラス着香剤 0.4
ステアリン酸マグネシウム 0.5
ヒュームド二酸化ケイ素 0.1
【0232】
カテゴリーAの成分を高真空下に40℃で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0233】
次いで、成分を5〜10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機中で押出して、熱結合剤(ポロキサマーおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0234】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分(予め乾燥させて、含水量を低下させる)と、5分間ブレンドし、その後、圧縮する。次いで、ケトロラックトロメタミン錠剤を、約1〜3kgの硬さに圧縮したが、錠剤は、37℃で水中に約15〜40秒で崩壊する。
【0235】
実施例24
悪心および嘔吐を治療するためのプロクロルペラジン(10MG)速溶性錠剤処方物 悪心および嘔吐の治療で使用可能なプロクロルペラジンを調製するための本発明の実用性を明らかにするために、本実施例を示す。
【0236】
A.発泡性顆粒剤処方物(PCF-EGF)、ホットメルト押出しにより調製
成分 量(重量%)
プロクロルペラジン 10
重炭酸ナトリウム 27
無水クエン酸 26
微結晶性セルロース 12
ソルビトール 9
キシリトール 10
ポリエチレンオキシド 6
【0237】
B.プロクロルペラジン錠剤処方物
【0238】
【表5】
【0239】
成分を高真空下に40℃で乾燥させて、各材料の含水量を著しく低下させる。
【0240】
次いで、成分を約10分間ブレンドし、70°〜100℃でホットメルト押出機中で押出して、熱結合剤(ポリエチレンオキシドおよびキシリトール)を軟化および溶融させ、発泡対を含有する顆粒を生じさせた。
【0241】
次いで、顆粒をふるいにかけ、カテゴリーBの成分(予め乾燥)と、5分間ブレンドし、その後、圧縮した。次いで、プロクロルペラジン錠剤を、約1〜3kgの硬さに圧縮したが(活性薬の用量に応じて)、錠剤は、37℃で水中に約15〜35秒で崩壊する。
【0242】
本発明分野に関わる示唆を、次の文献に見ることができる:
Westlakeに付与された米国特許1262888号、Howellに付与された米国特許3962417号、Chaukinに付与された米国特許4613497号、Niaziに付与された米国特許4639368号、Schobelに付与された米国特許4687662号、Ashmeadに付与された米国特許4725427号、Abergに付与された米国特許4753792号、Sparksに付与された米国特許4940588号、Barryに付与された米国特許5055306号、Flemingに付与された米国特許3667929号、Quinlanに付与された米国特許4153678号、Yehらに付与された米国特許4267164号、Serらに付与された米国特許5100674号、米国特許5178878号、Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets vol.1,2nd edition,Herbert A.Lieberman,ed.pp.72-376,BE664197号、EP0189114号、EP0190689号、EP0217631号、DE1938709号、DE2020893号、DE2213604号、GB917456号、GB1055854号、GB1276839号、GB1300998号、GB1370766号、GB2019844号、GB2083997号、EP0396335号、GB0003160号。
Claims (8)
- 薬理学的に活性な薬剤を含有する発泡性顆粒剤処方物を調製するための方法であって、
a) 酸性薬剤、および酸性薬剤と共融混合物を形成しうるホットメルト押出し可能な結合剤を十分に混合する工程、
b) その混合物をホットメルト押出しし、粉砕して、ホットメルト押出し可能な結合剤の溶融温度または軟化温度よりも低い温度で溶融または軟化する、顆粒の共融混合物を生じさせる工程、
c) アルカリ性薬剤を顆粒の共融混合物に加え、十分にブレンドして発泡性混合物を生じさせる工程、
d) 薬理学的に活性な薬剤とともに、発泡性混合物をホットメルト押出しして、共融混合物を溶融または軟化する工程、及び
e) 押出し物を形成し、続いて、粉砕または細断して発泡性顆粒剤とする工程
を含み、
ここで、前記の薬理学的に活性な薬剤は、合成下痢止め薬、抗不安薬、利尿薬、セロトニンアゴニスト、チロキシンの左旋性異性体、コレステロール降下薬、αアドレナリン作動性遮断薬、抗ウイルス薬、麻酔薬、または抗うつ薬およびこれらの混合物からなる群から選択されるものである、方法。 - 制御可能な発泡速度を有する、請求項1に記載の方法によって調製される発泡性顆粒剤であって、
−酸性薬剤、薬理学的に活性な薬剤、酸性薬剤と共融混合物を形成するホットメルト押出し可能な結合剤および場合により可塑剤ならびにアルカリ性薬剤から本質的になる混合物
を含んでなるものであり、
ここで、前記の薬理学的に活性な薬剤は、合成下痢止め薬、抗不安薬、利尿薬、セロトニンアゴニスト、チロキシンの左旋性異性体、コレステロール降下薬、αアドレナリン作動性遮断薬、抗ウイルス薬、麻酔薬、または抗うつ薬およびこれらの混合物からなる群から選択される、発泡性顆粒剤。 - 発泡性顆粒剤が錠剤に処方されるという事実を特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 発泡性顆粒剤が錠剤に処方されるという事実を特徴とする、請求項2に記載の発泡性顆粒剤。
- 抗酸化剤も含有するという事実を特徴とする、請求項2または4に記載の発泡性顆粒剤。
- ホットメルト押出し可能な結合剤が、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、アルギン酸およびその塩類、ポリエチレングリコール、グアーゴム、多糖類、コラーゲン、アルブミン、非水溶媒中のセルロース系誘導体、およびこれらの組合せ、ポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリプロピレンコポリマー、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、およびポリエチレンオキシドからなる群から選択される、請求項2、4または5のいずれか一項に記載の発泡性顆粒剤。
- 前記の薬理学的に活性な薬剤は、塩酸ロペルアミド、ブスピロン、ヒドロクロロチアジド、コハク酸スマトリプタン、レボチロキシンナトリウム、シンバスタチン、酒石酸エルゴタミン、オンダンセトロン、ロラタジン、塩酸セレギスリン、ケトロラックトロメタミン、プロクロペラジン、アシクロビル、フェナントレン誘導体、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、または塩酸フルオキセチンからなる群から選択されるものである、請求項1または3に記載の方法。
- 前記の薬理学的に活性な薬剤は、塩酸ロペルアミド、ブスピロン、ヒドロクロロチアジド、コハク酸スマトリプタン、レボチロキシンナトリウム、シンバスタチン、酒石酸エルゴタミン、オンダンセトロン、ロラタジン、塩酸セレギスリン、ケトロラックトロメタミン、プロクロペラジン、アシクロビル、フェナントレン誘導体、硫酸モルヒネ、塩酸ヒドロモルホン、または塩酸フルオキセチンからなる群から選択されるものである、請求項2、4または5のいずれか一項に記載の発泡性顆粒剤。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20220287303A1 (en) * | 2021-03-14 | 2022-09-15 | LMA Solutions, Inc. | Compositions and methods for disinfecting removable dental appliances |
Families Citing this family (88)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7747592B2 (en) * | 1999-09-07 | 2010-06-29 | Thomas C Douglass | Method and system for monitoring domain name registrations |
US9311399B2 (en) | 1999-09-07 | 2016-04-12 | C. Douglass Thomas | System and method for providing an updating on-line forms and registrations |
DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
CA2415957C (en) * | 2000-06-23 | 2010-08-10 | Bioprojet | Dry powder formulation comprising racecadotril |
FR2823668B1 (fr) * | 2001-04-20 | 2004-02-27 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Comprimes effervescents orodispersibles |
US20040157876A1 (en) * | 2001-05-21 | 2004-08-12 | Elema Michiel O | Granular preparations of gaboxadol |
US6645526B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-11 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
US20030099699A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
GB0129117D0 (en) * | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
AU2002353659A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-07-15 | Synthon B.V. | Simvastatin dosage forms |
US7233550B2 (en) | 2002-09-30 | 2007-06-19 | Lg Electronics Inc. | Write-once optical disc, and method and apparatus for recording management information on write-once optical disc |
TWI314315B (en) | 2003-01-27 | 2009-09-01 | Lg Electronics Inc | Optical disc of write once type, method, and apparatus for managing defect information on the optical disc |
CA2527368A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
TR200301614A2 (tr) * | 2003-09-26 | 2005-10-21 | Bi̇ofarma İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. | Atorvastatin kalsiyum tablet formülasyonunun hazırlanması için yeni yöntem |
WO2005044193A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Spi Pharma, Inc. | Product and process for increasing compactibility of carbohydrates |
US7862833B2 (en) * | 2003-12-31 | 2011-01-04 | Cima Labs, Inc. | Effervescent oral opiate dosage forms and methods of administering opiates |
CA2548915C (en) | 2003-12-31 | 2012-10-16 | Cima Labs Inc. | Generally linear effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering |
WO2005077341A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of ondansetron |
AT500101A1 (de) * | 2004-02-04 | 2005-10-15 | Tritthart Thomas | Verkapselungsprozess |
US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
KR100574554B1 (ko) * | 2004-05-28 | 2006-04-27 | 한미약품 주식회사 | 니아신의 경구투여용 서방성 조성물 |
PL1799195T3 (pl) * | 2004-08-12 | 2016-09-30 | Granulki zawierające paracetamol, nlpz i alkohol cukrowy wytwarzane przez wytłaczanie ze stopionego materiału | |
US20060039972A1 (en) * | 2004-08-19 | 2006-02-23 | Mary Aldritt | Effervescent composition including a grape-derived component |
DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
MX2007002781A (es) * | 2004-09-09 | 2009-02-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Composición farmacéutica. |
JP5124267B2 (ja) | 2005-02-25 | 2013-01-23 | 武田薬品工業株式会社 | 顆粒の製造方法 |
JP2007015966A (ja) * | 2005-07-06 | 2007-01-25 | Fujimoto Corporation:Kk | 口腔内崩壊錠 |
AU2006301919B2 (en) * | 2005-10-07 | 2011-09-22 | Kalinda Nominees Pty Ltd | Preparation for the treatment of diarrhoea |
KR20080070848A (ko) * | 2005-11-03 | 2008-07-31 | 레드포인트 바이오 코포레이션 | 히드라존 유도체 및 이의 용도 |
US8497258B2 (en) | 2005-11-12 | 2013-07-30 | The Regents Of The University Of California | Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract |
EP1954298A4 (en) | 2005-11-28 | 2012-10-31 | Imaginot Pty Ltd | DISPENSING SYSTEM FOR ORAL THERAPEUTIC CONNECTION |
WO2007075408A2 (en) * | 2005-12-16 | 2007-07-05 | Effrx, Inc. | Effervescent compositions for triptans |
AU2007230730B2 (en) | 2006-03-24 | 2013-03-28 | Auxilium International Holdings, Inc. | Stabilized compositions containing alkaline labile drugs |
CN101489756B (zh) * | 2006-03-24 | 2013-08-07 | 奥克思利尤姆国际控股公司 | 热熔挤出层压材料的制备方法 |
BRPI0602825A2 (pt) * | 2006-06-23 | 2012-04-24 | Rhodia Br Ltda | formulação de pó efervescente auto-refrigerante para bebidas e uso de formulação em pó efervescente |
CN1994296B (zh) * | 2006-08-02 | 2010-06-16 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种含有辛伐他汀的药物制剂 |
BRPI0716053A2 (pt) * | 2006-08-22 | 2013-08-06 | Redpoint Bio Corp | compostos heterocÍclicos como promotores de adoÇantes |
WO2008033545A2 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Redpoint Bio Corporation | Triphenylphosphine oxide derivatives and uses thereof |
US20080153845A1 (en) * | 2006-10-27 | 2008-06-26 | Redpoint Bio Corporation | Trpv1 antagonists and uses thereof |
BRPI0808157A2 (pt) * | 2007-02-02 | 2014-07-01 | Redpoint Bio Corp | Uso de inibidor de trpm5 para regular insulina e a liberação de glp-1 |
US20090028802A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Toru Hibi | Organoleptically acceptable indole serotonin receptor agonist oral dosage formulations and methods of using the same |
EP2293779A1 (en) * | 2008-04-24 | 2011-03-16 | Evestra, Inc. | Oral contraceptive dosage forms comprising a progestogen dispersed in an enteric polymer and further comprising an estrogen |
FR2938431B1 (fr) | 2008-11-14 | 2013-12-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
WO2010086989A1 (ja) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | 日東電工株式会社 | 口腔内フィルム状基剤及び製剤 |
US20100215758A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Joar Opheim | Effervescent nutritional and/or dietary supplement composition |
US20110097401A1 (en) | 2009-06-12 | 2011-04-28 | Meritage Pharma, Inc. | Methods for treating gastrointestinal disorders |
AU2010265866B2 (en) | 2009-06-26 | 2012-07-12 | Taris Biomedical Llc | Solid drug tablets for implantable drug delivery devices |
CN101966165B (zh) * | 2009-07-14 | 2012-06-13 | 无锡健而乐医药科技有限公司 | 口腔吸收固体泡腾制剂 |
FR2949061B1 (fr) * | 2009-08-12 | 2013-04-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Microgranules flottants |
FR2949062B1 (fr) | 2009-08-12 | 2011-09-02 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments |
AU2010284028A1 (en) * | 2009-08-17 | 2012-03-29 | Waxtabs (Pty) Ltd | Process for manufacturing tablets by using a fluent and settable matrix, and tablets obtained therewith |
SG178376A1 (en) | 2009-09-04 | 2012-03-29 | Redpoint Bio Corp | Sweetness enhancers including rebaudioside a or d |
US20120230922A1 (en) | 2009-09-22 | 2012-09-13 | Redpoint Bio Corporation | Novel Polymorphs of Rebaudioside C and Methods for Making and Using the Same |
JP5751868B2 (ja) | 2010-03-30 | 2015-07-22 | 日東電工株式会社 | フィルム状製剤及びその製造方法 |
WO2011146030A2 (en) * | 2010-05-18 | 2011-11-24 | Mahmut Bilgic | Effervescent antihistamine formulations |
US20130108745A1 (en) * | 2010-07-01 | 2013-05-02 | Delante Health As | Coated effervescent tablet |
FR2962331B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2020-04-24 | Ethypharm | Forme pharmaceutique pour lutter contre la soumission chimique, methode la mettant en oeuvre |
FR2962550B1 (fr) * | 2010-07-06 | 2013-06-14 | Ethypharm Sa | Methode pour lutter contre la soumission chimique, utilisation d'agent colorant pour lutter contre la soumission chimique et composition pharmaceutique permettant la mise en oeuvre de la methode |
CA2805568A1 (en) * | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Ratiopharm Gmbh | Oral dosage form of deferasirox |
CN103987840A (zh) | 2011-08-08 | 2014-08-13 | 国际香料香精公司 | 用于香草醛或香草醛β-D-葡萄糖苷的生物合成的组合物和方法 |
WO2013077851A1 (en) * | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Immediate release abuse deterrent tablet |
CN102525944A (zh) * | 2012-01-11 | 2012-07-04 | 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 | 枸地氯雷他定颗粒及其制备方法 |
JP5841433B2 (ja) * | 2012-01-11 | 2016-01-13 | 日東電工株式会社 | 口腔内フィルム状基剤及び製剤 |
EP2649989B1 (en) * | 2012-04-13 | 2017-10-18 | King Saud University | Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof |
US20150231101A1 (en) | 2012-08-20 | 2015-08-20 | Merck Patent Gmbh | Solid pharmaceutical preparation containing levothyroxine |
SG10201707528WA (en) | 2013-03-15 | 2017-10-30 | Tonix Pharmaceuticals Inc | Eutectic formulations of cyclobenzaprine hydrochloride and amitriptyline hydrochloride |
US11058642B2 (en) | 2013-04-22 | 2021-07-13 | Tower Laboratories Ltd | Tablets with improved friability |
EP2880992A3 (en) | 2013-12-05 | 2015-06-17 | International Flavors & Fragrances Inc. | Rebaudioside C and its stereoisomers as natural product sweetness enhancers |
JP2017508762A (ja) | 2014-03-28 | 2017-03-30 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント | 過酸化ベンゾイルを含有するすすがない化学的ムース剤 |
GB201411802D0 (en) * | 2014-07-02 | 2014-08-13 | Univ Bradford | Effervescent compositions |
WO2016042372A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Steer Engineering Private Limited | Effervescent composition and method of making it |
CN104434863B (zh) * | 2014-11-13 | 2017-05-24 | 武汉大学 | 一种盐酸丁卡因口腔泡腾片及其制备方法 |
JP6682385B2 (ja) * | 2015-07-01 | 2020-04-15 | 花王株式会社 | 固形状組成物 |
FR3041536B1 (fr) | 2015-09-29 | 2018-11-30 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincee contenant du trifarotene, et son utilisation dans le traitement de l'acne. |
FR3041535B1 (fr) | 2015-09-29 | 2019-01-25 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincee contenant du trifarotene, et son utilisation dans le traitement de l'ichtyose. |
FR3041537B1 (fr) | 2015-09-29 | 2018-11-30 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincee contenant de la brimonidine et son utilisation dans le traitement de la rosacee. |
FR3041538B1 (fr) | 2015-09-29 | 2018-11-30 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincee contenant du propionate de clobetasol, et son utilisation dans le traitement du psoriasis. |
FR3041539B1 (fr) | 2015-09-29 | 2018-10-26 | Galderma Research & Development | Composition nettoyante auto-moussante contenant du propionate de clobetasol, et son utilisation dans le traitement du psoriasis. |
FR3041541B1 (fr) * | 2015-09-29 | 2018-11-30 | Galderma Research & Development | Mousse chimique non rincee comprenant de l'ivermectine |
WO2017098481A1 (en) | 2015-12-12 | 2017-06-15 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
EP3723860A1 (en) | 2017-12-11 | 2020-10-21 | Tonix Pharma Holdings Limited | Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions |
CN110075072A (zh) * | 2019-05-24 | 2019-08-02 | 山东新华制药股份有限公司 | 一种布洛芬赖氨酸泡腾颗粒的制备方法 |
US20200405673A1 (en) * | 2019-06-25 | 2020-12-31 | NuBioPharma, LLC | Oral solution and powder to liquid compositions of balsalazide |
FR3099881B1 (fr) * | 2019-08-13 | 2022-08-26 | Ethypharm Sa | Comprimé orodispersible d’opioide à faible dosage et son procédé de préparation. |
CN114146061B (zh) * | 2020-09-07 | 2023-06-30 | 歌礼生物科技(杭州)有限公司 | 包含固体分散体的蛋白酶抑制剂增效组合物及其制备方法 |
CN117441898B (zh) * | 2023-12-22 | 2024-04-12 | 山东天力药业有限公司 | 一种维生素c泡腾颗粒及其制备方法 |
Family Cites Families (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1262888A (en) | 1917-02-20 | 1918-04-16 | Albert Westlake | Mouth-tablet. |
GB917456A (en) | 1958-10-30 | 1963-02-06 | Casco Lab Inc | Suppository composition and preparation thereof |
DE1467938C3 (de) | 1964-05-22 | 1973-12-20 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel (Schweiz) | Wasserdispergierbares Arzneipräparat für Tiere |
US3667929A (en) | 1969-07-30 | 1972-06-06 | George W Fleming Jr | Method of effecting dissolution of solutes in water and compositions therefor |
US3962417A (en) | 1974-03-27 | 1976-06-08 | Howell Charles J | Dentifrice |
US4153678A (en) | 1978-07-17 | 1979-05-08 | American Cyanamid Company | Levamisole effervescent tablets |
US4267164A (en) | 1980-01-31 | 1981-05-12 | Block Drug Company Inc. | Effervescent stannous fluoride tablet |
US4613497A (en) | 1984-02-29 | 1986-09-23 | Health Products Development, Inc. | Dry, water-foamable pharmaceutical compositions |
US4725427A (en) | 1984-03-13 | 1988-02-16 | Albion International, Inc. | Effervescent vitamin-mineral granule preparation |
GB8421226D0 (en) | 1984-08-21 | 1984-09-26 | Int Conferences Ab | Tooth cleaning tablet |
US4639368A (en) | 1984-08-23 | 1987-01-27 | Farmacon Research Corporation | Chewing gum containing a medicament and taste maskers |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US4639458A (en) | 1985-01-22 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Tablet and formulation |
JPS61183219A (ja) | 1985-02-07 | 1986-08-15 | Takeda Chem Ind Ltd | 発泡組成物の製造法 |
US4687662A (en) | 1985-08-30 | 1987-08-18 | Warner-Lambert Company | Therapeutic effervescent composition |
US4797275A (en) | 1985-09-26 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Nicarbazin feed premix |
GB8724763D0 (en) | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
GB8909793D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation |
US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
FR2653013B1 (fr) | 1989-10-13 | 1992-01-10 | Oreal | Procede de preparation d'une solution aqueuse effervescente ayant une action emolliente sur la cuticule des ongles, composition pour la mise en óoeuvre dudit procede et traitement cosmetique correspondant. |
EP0443381B2 (en) * | 1990-02-14 | 1997-10-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Effervescent composition, its production and use |
JP3180359B2 (ja) * | 1991-02-28 | 2001-06-25 | 日本曹達株式会社 | 錠剤様発泡性農薬組成物の製造法 |
RU2096955C1 (ru) * | 1991-03-01 | 1997-11-27 | Е.И.Дюпон Де Немур Энд Компани | Вододиспергируемая гранулированная пестицидная композиция, получаемая методом экструзии, и способ ее получения |
GB2307857B (en) * | 1995-12-04 | 1999-01-27 | Euro Celtique Sa | An effervescent formulation |
US6071539A (en) * | 1996-09-20 | 2000-06-06 | Ethypharm, Sa | Effervescent granules and methods for their preparation |
DE19822036A1 (de) * | 1998-05-15 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Brausezubereitungen |
GB2355511A (en) | 1999-07-15 | 2001-04-25 | Air Prod & Chem | Freezing products |
-
2000
- 2000-04-20 US US09/553,528 patent/US6649186B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-20 AU AU2001254826A patent/AU2001254826B2/en not_active Ceased
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- 2001-04-20 SK SK1510-2002A patent/SK287187B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 CZ CZ20023419A patent/CZ20023419A3/cs unknown
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