KR20080070848A - 히드라존 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 특정의 미각 인지 및 기능의 억제제로서 유용하다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008039142203-PCT00057
상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, L1 및 L2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

히드라존 유도체 및 이의 용도{HYDRAZONE DERIVATIVES AND USES THEREOF}
본 출원은 본 명세서에서 참고로 인용하는 2005년 11월 3일자로 출원된 미국 가출원 제60/732,634호를 우선권 주장으로 한다.
본 발명은 특정의 미각 기능 및 인지를 억제하기 위한 하기 화학식 I의 화합물의 용도 및 관련된 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 무엇보다도 특정의 미각 기능 및 인지를 억제하기 위한 약제, 식품 및 기타의 제품에 사용될 수 있는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
미각 인지는 사람의 영양 상태 및 동물의 기본적인 생존 모두에서 중요한 역할을 한다. 문헌[Margolskee, R. F., J. Biol. Chem. 277:1-4 (2002); Avenet, P. and Lindemann, B., J Membrane Biol. 112:1-8 (1989)]. 미각 인지의 임무는 미각 수용체 세포(TRC)에 의하여 수행된다. TRC는 소정의 미각과 관련된 다수의 화합물을 인지한 후, 그러한 인지를 뇌에 의하여 번역되는 시그날로 변환시켜 단맛, 쓴맛, 신맛, 짠맛 또는 우마미(맛 좋은) 미각의 감각을 생성할 수 있는 능력을 갖는다.
TRC는 분극된 상피 세포이며, 이는 특화된 혀끝 및 기저측막을 갖는다는 것을 의미한다. 미뢰는 약 60 내지 100 개의 TRC를 포함한다. 각각의 TRC는 혀의 점 막 표면에 노출된 막의 부분을 갖는다. 문헌[Kinnamon, S. C., TINS 11:491-496 (1988)]. 감각 전달은 TRC의 혀끝 막에서 융모 처리와 상호작용하는 풍미 분자 또는 "미각 자극 물질"에 의하여 개시된다. 미각 자극 물질은 특정의 막 수용체를 결합시켜서 세포 막을 가로지른 전압 변화를 발생시키게 된다. 다시, 이는 세포의 전위를 탈분극 또는 변경시켜서 1차 미각 신경 섬유의 전달물질 방출 및 여기를 일으키게 된다.
최근 발견된 경막 단백질인 TRPM5는 미각 전달에 중요한 것으로 판명되었다. 문헌[Perez et al., Nature Neuroscience 5:1169-1176 (2002); Zhang et al., Cell 112:293-301 (2003)]. 이와 같은 단백질은 이온 채널의 일과성 수용기 전위(TRP)계의 한 성분이며, 미각 수용체 세포의 막을 통하여 채널을 형성하며, 포스포리파아제 C에 결합된 수용체 경로의 자극 및 IP3-매개된 Ca2+ 방출에 의하여 활성화되는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 채널의 개방은 Ca2+ 농도의 증가에 의존한다. 문헌[Hofmann et al., Current Biol. 13:1153-1158 (2003)]. 이와 같은 채널의 활성화는 TRC의 탈분극을 초래하며, 이는 다시 전달물질 방출 및 1차 미각 신경 섬유의 여기를 초래한다.
TRPM5는 미각-인지 기기의 필수 부분이기 때문에, 이의 억제는 동물이 특정 미각을 감지하는 것을 방해한다. 미각 인지가 생명 유지 기능이기는 하나, 바람직하지 않은 미각의 억제는 특정의 상황하에서 이롭다. 예를 들면, 의약의 다수의 활성 약학적 성분은 바람직하지 않은 미각, 예컨대 쓴맛을 생성한다. 의약에 의하여 생성된 쓴맛의 억제는 환자에 의하여 개선된 용인을 초래할 수 있다.
통상적으로, 감미제 및 풍미제는 약제의 쓴맛을 차단하는데 사용되어 왔다. 감미제 또는 풍미제는 기타의 미각 경로를 활성화시키는 것으로 알려졌으며, 충분한 고 농도에서는 약제의 쓴맛을 차단하는 작용을 한다. 그러나, 이와 같은 접근법은 매우 쓴 화합물의 미각을 차폐시키는데는 효과적이지 않은 것으로 입증되었다. 또한, 셀룰로스 유도체에서의 마이크로캡슐화는 약제의 쓴맛을 차폐시키는데 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 접근법은 약제의 신속한 경구 흡수를 방해한다.
잠재적인 쓴맛 억제제로서 5'-아데노신 카르복실산(AMP) 및 5'-이노신 카르복실산(IMP)의 사용을 비롯한 원치 않는 미각을 억제, 변경 또는 차폐하는 기타 다수의 방법이 제안되어 왔다. 미국 특허 제6,540,978호를 참고한다. 그러나, 현재 입수 가능한 화합물은 바람직한 특징이 결여되어 있다.
미각의 또다른 양상은 식품 섭취에서의 역할이다. 감칠맛이 증가함에 따라 식품의 섭취가 증가하는 것으로 실험에 의하여 밝혀졌다. 문헌[Sorensen, et al., Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 27(10):1152-66 (2003)]. 예를 들면, 특정의 약물, 예컨대 혈압 강하제 및 항고지질혈증제는 미각에서의 적당치 않는 변경을 생성하는 것으로 보고되었으며, 감소된 식품 섭취를 초래할 수 있다. 문헌[Doty, et al., J Hypertens. 21(10):1805-13 (2003)]. 또한, 미각 손상은 두경부암에 대한 방사선 치료와 관련되어 있으며, 이러한 미각 손상은 식욕 감퇴 및 변경된 패턴의 식품 섭취와 관련된 요인중 하나인 것으로 간주되어 왔다. 문헌[Vissink, et al., Crit. Rev. Oral Biol. Med. 14(3):213-25 (2003)]. 또한, 감소된 식품 소비는 노 년기에서의 미각 감각의 상실과 상관관계를 갖는다. 문헌[Shiffman, S.S., J. Am. Med. Ass'n 278(16):1357-1362 (1997)].
현재, 식욕 및 식품 섭취를 감소시키는 다수의 제제, 예컨대 암페타민 유도체 및 펜플루라민이 시판되거나 또는 시판되어 오고 있기는 하나, 여러가지 심각한 부작용을 갖는다. 보다 선택적인 접근법, 예를 들면 펩티드 모사체/길항제를 통한 신경조절이 여전이 개발 단계에 있다.
그러므로, 종래 기술의 미각 차폐제의 부작용중 1 이상을 나타내지 않으면서 원치 않는 미각을 효과적으로 억제시킬 수 있는 화합물에 대한 수요가 존재하고 있다.
발명의 개요
본 발명의 제1의 구체예는 미각 조절 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 미각 수용체 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 미각 수용체 세포의 탈분극의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 약제의 투여와 함께 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 약제의 미각을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 약제의 투여와 함께 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 식품 제품의 미각을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 활성제, 임의로 1 이상의 약학적 허용가능한 담체 및 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 식품 제품에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 구체예는 치료를 요하는 개체에게 1 이상의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 식품 및 이의 섭취의 감칠맛을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기의 구체예 및 추가의 구체예는 하기에서 상세하게 설명한다.
도면의 간단한 설명
본 명세서에 포함되고 발명의 상세한 설명의 일부를 형성하는 첨부한 도면은 본 발명의 원리를 설명하고 그리고 당업자가 본 발명을 실시 및 사용할 수 있도록 하기 위한 것이다.
도 1은 TRPM5 FLIPR 반응의 생성을 도시한다.
도 2는 실시예 24에서 설명한 바와 같이 실시예 3의 화합물을 사용하여 TRPM5를 억제하는 전기생리학 결과를 도시한다.
도 3은 실시예 3의 화합물에 의하여 TRPM5 Ca2+ 활성화된 전류의 억제를 예시하는 14 개의 실험 개요를 도시한다.
도 4A 및 도 4B는 실시예 67에 설명된 바와 같이 HEK293 세포에서의 TRPM5-의존성 형광 시그날을 도시한다.
본 발명에 관한 보다 상세한 설명
본 발명은 예를 들면 미각 조절 단백질의 활성을 억제하기에 유용한 화합물 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 기타의 구체예는 본 명세서에서 상세하게 설명한다.
사용 방법
본 발명의 제1의 구체예는 미각 조절 단백질을 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다:
Figure 112008039142203-PCT00001
상기 화학식에서,
R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이고, 이 들 각각은 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이며, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
하나의 실시태양에서, R1은 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 또는 나 프틸이다. 또다른 실시태양에서, R1은 임의로 치환된 5-10 원 또는 바람직하게는 5-7 원, 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴이지만, 이에 한정되지 않으며, 이들 각각은 임의로 치환된다. 기타의 경우에서, 헤테로아릴 기는 질소 함유 헤테로아릴 또는 산소 함유 헤테로아릴이다.
R1의 또다른 하부예로는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체를 갖는 치환된 아릴, 바람직하게는 C6-C10 아릴 또는 헤테로아릴 기 등이 있다. 또다른 바람직한 헤테로아릴 기는 카르바졸릴이며, 이는 임의로 치환된다.
또다른 실시태양에서, R1은 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알케닐이다. 또다른 실시태양에서, R1은 임의로 치환된 3-10 원 시클로헤테로알킬 또는 임의로 치환된 3-10 원 시클로헤테로알케닐이다. 적절한 R1 기의 예로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 시클로알킬 기의 예로는 비시클로알킬 및 폴리시클로알킬 기, 바람직하게는 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 것, 예컨대 비시클로[4.1.0]헵타닐 및 아다만틸을 들 수 있다.
R1의 또다른 하부예로는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체를 갖는 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 C3-C10 시클로알케닐을 들 수 있으며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
또다른 추가의 실시태양에서, R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 및 프로필이다. R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기가 될 수 있다. 적절한 치환된 알킬의 예로는 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬 등을 들 수 있다.
R1의 적절한 기의 예로는 2-벤조[d]티아졸-2-일, 1-나프탈레닐, 4-메톡시페닐, 2-카르복시페닐, 3-메틸페닐, 3-브로모벤질, 비시클로[4.1.0]헵타닐, 4-니트로페닐, 4-(트리플루오로메틸티오)페닐, 트리시클로[3.3.1.13,7]데카닐, N-에틸-N-2-히드록시에틸아미노페닐, 5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리디니-2-일, 3,4-디메틸페닐, 2-니트로-5-(피롤리딘-1-일)페닐, 3-시클로헥세닐 및 1H-벤조[d]이미다졸-2-일 등이 있다.
R1의 기타의 적절한 기의 예로는 4-(디메틸아미노)페닐, 4-(디에틸아미노)페닐, 1-히드록시시클로펜틸, 4-니트로페닐, 2-브로모-4-메톡시페닐, 1H-인돌-3-일, 4-t-부틸-2-메틸페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 8-디메틸퀴놀린-2-일 및 9H-카르바졸-9-일 등이 있다.
또다른 실시태양에서, R2는 H이다. 대안으로, R2는 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이다. R2는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기가 될 수 있다. 기타의 실시태양에서, R2는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬, 예컨대 벤질, 펜에틸 또는 페닐프로필 기이다. 바람직하게는, R2는 C6-C10 아릴(C1-C4)알킬이다.
추가의 실시태양에서, R3은 H이다. 대안으로, R3은 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이다. R3는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이다. 또다른 실시태양에서, R3은 시아노(-CN)이다.
또다른 실시태양에서, R4는 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 또다른 실시태양에서, R4는 임의로 치환된 5-10 원 또는 바람직하게는 5-7 원, 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴 등이 있으나, 이에 한정되지는 않으며, 이들 각각은 임의로 치환된다. 기타의 경우에서, 헤테로아릴 기는 질소 함유 헤테로아릴이다. 기타의 경우에서, 헤테로아릴 기는 산소 함유 헤테로아릴이다. 또다른 바람직한 헤테로아릴 기는 카르바졸릴이고, 이는 임의로 치환된다.
R4의 또다른 하부예로는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 치환체를 갖는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기 등이 있다.
또다른 실시태양에서, R4는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알케닐이다. 또다른 실시태양에서, R4는 임의로 치환된 3-10 원 시클로헤테로알킬 또는 임의로 치환된 3-10 원 시클로헤테로알케닐이다. 적절한 R4 기로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 시클로알킬 기로는 비시클로알킬 기, 예컨대 비시클로[4.1.0]헵타닐 등이 있다.
추가의 구체예에서, R4는 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 및 프로필이다. R4는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기가 될 수 있다. 적절한 치환된 알킬로는 할로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬 등이 있다.
또다른 실시태양에서, R4는 할로, C1-C4 알콕시, 예컨대 메톡시 및 C1-C4 알킬티오로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 기로 치환된 페닐이다.
기타의 적절한 R4 기로는 6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 4-히드록시-3-요오도-5-메톡시벤질리덴, 4-히드록시-3-메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 4-(디 에틸아미노)-2-히드록시페닐, 5-브로모-2-옥소인돌린-3-일리덴, 2-옥소인돌린-3-일리덴, 3,4-디메톡시페닐 및 3-트리플루오로메틸페닐 등이 있다.
R4에 대한 추가의 적절한 기로는 4-메톡시페닐, 4-(알릴옥시)-3-메톡시페닐, 4-이소프로필페닐, 1,3,3,-인돌리닐리덴, 4-(디에틸아미노)-2-히드록시페닐, 1,5-디메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴, 1-부틸-1H-인돌-3-일, 4-피리디닐, 1H-피롤-2-일, 2,4-디히드록시페닐, 4-(4-모르폴리노)-3-니트로페닐, 퀴누클리디닐리덴 및 2-히드록시-4-디에틸아미노페닐 등이 있다.
하나의 실시태양에서, L1은 존재하지 않는다. 그래서, 이러한 실시태양에 의하면, R1은 단일 결합에 의하여 질소 원자에 직접 결합되어 있다.
또다른 실시태양에서, L1은 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 7 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이다. 링커는 R1을 질소에 결합시키는 2가 부분이다. 링커는 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하는 임의의 적절한 2가 부분이 될 수 있다. 적절한 링커는 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함한다.
예를 들면, 링커는 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 2가 탄소 링커, 예컨대 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 프로필렌(예, -CH2-CH2-CH2-), 부틸렌이 될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 대안으로, L1은 C3-C10 시클로알킬렌 링커, 예컨대 메틸렌시클로프로필렌이 될 수 있다. 2가 탄소 링커는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 적절한 치환체로 치환될 수 있다. 또다른 하부예에서, 치환체의 바람직한 기로는 아미노, 히드록시, 할로겐, 시아노, 티올, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, 아미노카르보닐 및 C2-C6 카르복시알킬 등이 있다.
또한, L1은 2 내지 10 개, 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 및 이종원자를 포함하는 2가 링커가 될 수 있다. 이와 같은 링커의 예로는 알킬렌옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌티오, 알킬렌디옥시 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 기타의 적절한 예로는 -CH2CH2C(O)-, -OCH2-, -NHCH2-, -OCH2CH2-, -NHCH2CH2- 및 -OCH2CH2CH2- 등이 있다. 탄소 및 이종원자 모두를 포함하는 바람직한 링커는 이종원자가 화학식 I의 질소 원자에 직접 결합되지 않는 것이 되는 것으로 이해한다.
또한, 링커 L1은 1 내지 10 개의 이종원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 포함할 수 있다. 적절한 이종원자 링커로는 -O-, -S-, -NH-, -N=N- 등이 있다. 예를 들면, 적절한 L1 기는 -SCH2C(O)-이다.
기타의 실시태양에서, 링커 L1은 1-6 원 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 부분이다. 기타의 실시태양에서, 링커 L1은 1-6 원 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐렌 또는 헤테로알키닐렌 부분이다.
링커 L1은 본 명세서에서 설명한 바와 같이 치환될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 링커 L1은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하며, 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, 옥소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시, 벤즈아미도 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환된 2가 부분이다.
또다른 실시태양에서, L1은
Figure 112008039142203-PCT00002
로 구성된 군으로부터 선택된 링커이다.
추가의 실시태양에서, R1 및 L1은 함께
Figure 112008039142203-PCT00003
로부터 선택된 기를 형성한다.
또다른 실시태양에서, R1 및 L1은 함께
Figure 112008039142203-PCT00004
로부터 선택된 기를 형성한다.
하나의 실시태양에서, L2는 존재하지 않는다. 그래서, 이러한 실시태양에 의하면, R4는 이중 결합에 의하여 질소 원자에 결합된 탄소 원자에 직접 결합된다.
또한, L2는 2 내지 10 개, 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 및 이종원자를 포함하는 2가 링커가 될 수 있다. 이러한 링커로는 알킬렌옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌티오, 알킬렌디옥시 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 기타의 적절한 예로는 -CH2CH2C(O)-, -OCH2-, -NHCH2-, -OCH2CH2-, -NHCH2CH2- 및 -OCH2CH2CH2- 등이 있다. 탄소 및 이종원자 모두를 포함하는 바람직한 링커는 이종원자가 화학식 I의 질소 원자에 직접 결합되지 않은 것으로 이해한다.
또한, 링커 L2는 1 내지 10 개의 이종원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 이종원자를 갖는 링커가 될 수 있다. 적절한 이종원자 링커로는 -O-, -S-, -NH-, -N=N- 등이 있다. 예를 들면, 적절한 L1 기는 -SCH2C(O)-이다.
추가의 실시태양에서, R4 및 L2는 함께 -N=N-아릴 및 -N=N-헤테로아릴로부터 선택된 기를 형성한다. -N=N-아릴의 적절한 예로는 페닐이 임의로 치환된 -N=N-페닐 및, 나프틸이 임의로 치환된 -N=N-나프틸을 들 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
추가의 실시태양에서, R4 및 L2는 함께
Figure 112008039142203-PCT00005
로부터 선택된 기를 형성한다.
제1의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, R2는 H 또 는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이며, R3은 H 또는 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C4 알킬이며, R4는 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는, 미각 조절 단백질을 억제하는 방법에 관한 것이다.
상기 제1의 하부예에서의 하나의 실시태양에서, R1은 비치환 페닐이다. 기타의 경우에서, C6-C10 아릴 기, 예컨대 페닐 기는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시클로헤테로알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C1-C6 알킬설 피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된다.
여전히 추가의 예에서, 아릴 기 치환체는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, R1에서의 치환체는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 제1의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, L1은 1-6 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이다.
상기 제1의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, L2는 1 내지 6 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이다.
상기 제1의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, R4는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
제2의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이며, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며, R4는 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는, 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
상기 제2의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, R1은 비치환 5-10 원 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀리닐이다. 대안으로, R1은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시클로헤테로알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥 시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
여전히 추가의 경우에서, 헤테로아릴 치환체는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, R1에서의 치환체는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 제1의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, L1은 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이다.
상기 제1의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, L2는 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이다.
제3의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며, R4는 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
상기 제3의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, R1은 비치환 페닐이다. 기타 의 경우에서, C6-C10 아릴 기, 예컨대 페닐 기는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시클로헤테로알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된다.
여전히 추가의 경우에서, 아릴 기 치환체는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, R1에서의 치환체는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 제1의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, L1은 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며, 임의로 치환된 링커이다.
상기 제1의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, L2는 1 내지 10 개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며, 임의로 치환된 링커이다.
상기 제3의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, R4는 비치환 5-10 원 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀리닐이다. 대안으로, R1은 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에 틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
제4의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이며, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며, R4는 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴인 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
상기 제4의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, R1은 비치환 5-10 원 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이다. 대안으로, R1은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시클로헤테로알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미 노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
여전히 추가의 경우에서, 헤테로아릴 치환체는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, R1에서의 치환체는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성 된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 제4의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, R4는 비치환 5-10 원 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 피리딜, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀리닐이다. 대안으로, R1은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시클로헤테로알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다.
여전히 추가의 경우에서, 헤테로아릴 치환체는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, R4상에서의 치환체는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제5의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며, R4는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬인 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
상기 제5의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, R1은 비치환 페닐이다. 기타 의 경우에서, C6-C10 아릴 기, 예컨대 페닐 기는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시클로헤테로알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6) 알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 치환된다.
여전히 추가의 경우에서, 아릴 치환체는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미 노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬성된 군으로부터 선택된다.
또다른 실시태양에서, R1에서의 치환체는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
제6의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이고, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며, R4 및 L2는 함께 -N=N-아릴을 형성하는 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
상기 제6의 하부예에서의 또다른 실시태양에서, R1은 비치환 5-10 원 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 피리딜 또는 퀴놀리닐이다. 대안으로, R1은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시 클로헤테로알케닐, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4) 알킬아미노, 디(C1-C4) 알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이다. 또다른 실시태양에서, R1에서의 치환체는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
상기 제6의 하부예에서, R4 및 L2는 함께 -N=N-아릴을 형성하며, 상기 아릴은 C6-C10 임의로 치환된 아릴 기, 예컨대 페닐 또는 나프틸이다. 아릴 기에서의 적 절한 치환체로는 니트로, 브로모, 클로로, 카르복시, 메톡시카르보닐, 메톡시, 디에틸아미노, 히드록시메틸, 메틸, 알릴옥시, 트리플루오로메틸티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 모르폴리닐 및 피롤리디닐이지만, 이에 한정되지는 않는다.
제7의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌릴이고, R4는 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸이며, L1 및 L2는 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는, 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
제8의 하부예에서, 본 발명은 R1이 C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, 3-10 원 시클로헤테로알킬, 3-10 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이고, 이들 각각은 임의로 치환되며;
R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이며;
L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개, 바람직하게는 1-6 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
R3, R4 및 L2는 탄소 원자와 함께 C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-C10 시 클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, 3-10 원 시클로헤테로알킬, 3-10 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
제8의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 인돌리닐이고; R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이며;
L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개, 바람직하게는 1-6 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
R3, R4 및 L2는 탄소 원자와 함께 C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, 3-10 원 시클로헤테로알킬, 3-10 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
추가의 하부예에서, 본 발명은 R1이 헤테로아릴이고; R2는 H이고; R4는 헤테로아릴이며; L1은 존재하지 않으며; L2는 N=N인 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이 다.
추가의 하부예에서, 본 발명은 R1이 비시클로알킬이고; R2는 H이고; R3은 H이며; R4는 아릴 또는 헤테로아릴이며; L1은 존재하지 않으며; 및 L2는 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
추가의 하부예에서, 본 발명은 R1이 아릴이고; R2는 H이고; R3은 H이며; R4는 아릴 또는 헤테로아릴이며; L1은 2 내지 4 개의 탄소 또는 이종 원자를 포함하는 임의로 치환된 링커이고; L2는 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
추가의 하부예에서, 본 발명은 R1이 시클로알케닐이고; R2는 H이고; R3은 H이고, R4는 아릴 또는 헤테로아릴이며; L1은 2 내지 4 개의 탄소 또는 이종 원자를 포함하는 임의로 치환된 링커이고; 및 L2는 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
추가의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 아릴이며; R2는 H이고; R3은 H이며; R4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; L1은 -(CH2)1-6-C(O)-이고; 및 L2는 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
추가의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 나프틸이고; R2는 H이고; R3은 H이며; R4는 임의로 치환된 아릴이며; L1은 -(CH2)-C(O)-이며; L2는 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 기타의 화합물로는 R1은 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노로 치환된 페닐이고, R2는 임의로 치환된 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일 기인 것인 화학식 I의 화합물; R1은 히드록시로 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬이고, R2는 1 이상의 히드록시 및/또는 C1-C4 알콕시로 임의로 치환된 페닐인 것인 화학식 I의 화합물; R1은 페닐이고, R4는 히드록시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 선택된 1 이상의 기로 임의로 치환된 페닐인 것인 화학식 I의 화합물; 또는, R1은 3-인돌릴이고, R4는 1 내지 4 개의 C1-C4 알콕시기로 임의로 치환된 페닐인 것인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
추가의 하부예에서, 본 발명은 R1이 임의로 치환된 페닐이고; R2는 임의로 치환된 페닐이며; L1은 C3-C5 링커, 예컨대 시클로프로필 기를 갖는 것이며; L2는 존재하지 않는 것인 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 하부예에서의 화합물의 하부군은 하기 화학식 II의 화합물이다:
Figure 112008039142203-PCT00006
상기 화학식에서, R1은 수소 또는 할로겐이고; R2는 수소 또는 C1-C4 할로알킬이고; R3은 수소, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오이며; R4는 수소, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오이다. 또다른 실시태양에서, R1은 수소 또는 할로겐이고; R2는 CF3이며; R3는 수소, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오이고; R4는 수소, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오이다. 적절한 알콕시 기로는 메톡시가 있다. 적절한 할로알킬 기로는 트리플루오로메톡시가 있다. 적절한 알킬티오 기로는 -SCH3가 있다. 화합물은 trans-시클로프로필 화합물인 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 예는 본 명세서에서, 예를 들면 실시예에서 설명되어 있다.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 화합물의 예로는 하기와 같은 것이 있다:
메틸 4-((E)-((Z)-1-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)히드라조노)-2-메틸프로필)디아제닐)벤조에이트;
(E)-2-(4-브로모-2-((2-(퀴놀린-8-일)히드라조노)메틸)펜옥시)아세트산;
(E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(나프탈렌-1-일)-아세토히드라지드;
(E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-페닐시클로프로판-카르보히드라지드;
(E)-3-시클로헥세닐-4-히드록시-N'-(4-메톡시벤질리덴)-부탄히드라지드;
(E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-4-히드록시헥산히드라지드;
2-((Z)-2-(페닐((E)-페닐디아제닐)메틸렌)히드라지닐)벤조산;
(E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(m-톨릴옥시)아세토히드라지드;
(E)-N'-(4-(알릴옥시)-3-메톡시벤질리덴)-2-(3-브로모벤질티오)-아세토히드라지드;
(E)-N'-(4-이소프로필벤질리덴)비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르보히드라지드;
(Z)-1,3,3-트리메틸-2-((E)-2-(2-(4-니트로페닐)히드라조노)-에틸리덴)인돌린;
(E)-N'-(4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-2-페닐시클로프로판카르보히드라지드;
(4-(트리플루오로메틸티오)페닐)카르보노히드라조노일디시아나이드;
N-((E)-3-((Z)-2-(1,5-디메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)히드라지닐)-3-옥소-1-페닐프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드;
(Z)-2-(2-((1-부틸-1H-인돌-3-일)메틸렌)히드라지닐)벤조산;
(E)-4-((2-벤질-2-페닐히드라조노)메틸)피리딘;
(Z)-N'-((1H-피롤-2-일)메틸렌)트리시클로[3.3.1.13.7]데칸-3-카르보히드라지드;
(Z)-1-(2-(4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)페닐)히드라조노)-나프탈렌-2-(1H)-온;
(E)-4-((2-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리디니-2-일)-2-2-메틸-히드라조노)메틸)벤젠-1,3-디올;
(E)-2-(3,4-디메틸페닐아미노)-N'(4-모르폴리노-3-니트로벤질리덴)아세토히드라지드;
(Z)-3-(2-니트로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)히드라조노)퀴누클리딘;
(E)-2-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)히드라조노)메틸)-5-(디에틸아미노)페놀;
및 이들의 생리학적 허용가능한 염.
본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 화합물의 예로는 하기와 같은 것이 있다:
N-(3-(2-((6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸렌)히드라지닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드;
N-(1-(4-(디에틸아미노)페닐)-3-(2-(4-히드록시-3-요오도-5-메톡시벤질리덴)히드라지닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드;
N'-(4-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-3-(1-히드록시시클로펜틸)-프로판히드라지드;
4-니트로-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)벤조히드라지드;
N'-(4-(디에틸아미노)-2-히드록시베닐리딘)페닐시클로프로판-카르복스히드라지드;
N'-(5-브로모-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(2-브로모-4-메톡시펜옥시)아세토히드라지드;
3-(1H-인돌-3-일)-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)프로판히드라지드;
N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(2-메틸-4-(1,1-디메틸에틸)-펜옥시)아세토히드라지드;
2-(4-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지 드;
2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히 드라지드;
2-(2-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(2-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(3-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
2-(4-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(4,8-디메틸퀴놀린-2-일티오)아세토히드라지 드;
3-(9H-카르바졸-9-일)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)프로판-히드라지드;
및 이들의 생리학적 허용가능한 염.
또한, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물의 생리학적 허용가능한 염의 용도를 포함한다. 용어 생리학적 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물의 산 및/또는 염 부가 염을 지칭한다. 산 부가 염은 화학식 I의 화합물에 적절한 산을 첨가하여 형성될 수 있다. 염기 첨가 염은 화학식 I의 화합물에 적절한 염기를 첨가하여 형성될 수 있다. 상기 산 또는 염기는 상기 화학식 I의 화합물을 실질적으로 감성, 분해 또는 파괴하지 않는다. 적절한 생리학적 허용가능한 염의 예에는 염산염, 수소화브롬산염, 아세트산염, 푸르메이트염, 말레산염, 옥살산염 및 숙신산염 등이 있다. 기타의 적절한 염에는 나트륨 염, 칼륨 염, 탄산염 및 트로메타민 염 등이 있다.
또한, 본 발명은 본 계열의 선택된 화합물에서의 구조적 비대칭의 결과로서 생성되는, 입체이성체뿐 아니라 광학 이성체, 예를 들면 거울상 이성체뿐 아니라, 각각의 거울상 이성체 및 부분입체이성체의 혼합물의 사용을 포괄하는 것으로 간주되는 것으로 이해하여야 한다. 추가로, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성체의 사용을 포괄하는 것으로 이해한다. 호변이성체는 당업계에서 널리 공지되어 잇으며, 케토-에놀 호변이성체를 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 다양한 비로 히드라존의 E 및 Z 이성체 모두를 포함하는 것으로 이해한다. 당업계에서 공지된 바와 같이, 히드라존 부분은 하기에 서 도시된 바와 같이, E 및 Z 이성체 사이에서 이성화될 수 있다:
Figure 112008039142203-PCT00007
상기에 제시된 특정의 화합물이 히드라존 부분의 특정의 입체화학, 즉 E 또는 Z를 나타낼 수 있으나, 본 발명은 이성체 모두를 명백하게 포함한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 수화를 비롯하여 용매화될 수 있다. 수화는 화합물 또는, 화합물을 포함하는 조성물의 제조중에 실시될 수 있거나 또는, 수화는 화합물의 흡습성 성질로 인하여 시간이 경과함에 따라 발생할 수 있다.
화학식 I의 범위내의 특정의 화합물은 "프로드러그"로서 지칭되는 유도체가 될 수 있다. 용어 "프로드러그"이라는 것은 유도체가 제제와 유사하거나, 제제보다 더 크거나 또는 제제보다 적을 수 있는 치료 효능을 갖는 공지의 직접 작용제의 유도체를 나타낸다. 일반적으로, 프로드러그는 개체, 세포 또는 테스트 매체에 전달시 효소 또는 화학적 과정에 의하여 활성제로 전환된다. 특정의 경우에서, 프로드러그는 대사에 의하여 분해 가능한 기를 갖는 본 발명의 화합물의 유도체이며, 용매화분해에 의하여 또는 생리적 조건하에서 생체내에서 약학적 활성인 본 발명의 화합물이 된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 에스테르 유도체는 종종 생체내에서 활성이지만, 시험관내에서는 활성을 띠지 않는다. 본 발명의 화합물의 기타의 유도체는 이의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 지니나, 산 유도체는 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 친화성 또는 지연 방출의 잇점을 제공한다. 문 헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985]. 프로드러그는 당업계의 전문가에게 주지된 산 유도체, 예를 들면 모 산 화합물과 아민의 반응에 의하여 생성된 적절한 아미드 또는 알콜과 모 산을 반응시켜 생성된 에스테르를 들 수 있다. 본 발명의 화합물에서의 산성 기 측쇄로부터 유도된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르는 바람직한 프로드러그가다. 특정의 경우에서, 2중 에스테르 유형의 프로드러그, 예컨대 (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르를 생성하는 것이 바람직하다.
임의의 변수가 임의의 성분 또는 화학식 I에서 1 회 초과로 발생할 경우, 각각의 경우에서의 이의 정의는 특별하게 언급되어 있지 않는 한, 모든 기타의 경우에서의 정의와는 무관하다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은, 이와 같은 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용 가능하다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알킬"은 쇄 길이가 한정되어 있지 않는 한, 10 개 이하의 탄소를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼 모두, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 펜틸, 1-메틸부틸, 이소부틸, 펜틸, t-아밀(CH3CH2(CH3)2C-), 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸 또는 데실을 지칭한다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알케닐"은 쇄 길이가 한정되어 있지 않는 한, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페 닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐, 1-헥세닐 및 2-헥세닐 등을 지칭하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알키닐"은 쇄 길이가 한정되어 있지 않는 한, 쇄에서 탄소 원자중 2 개의 사이에 1 이상의 삼중 결합이 존재하는, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 이의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 헥시닐 및 헵티닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
치환체 기로서 알케닐 또는 알키닐 부분이 존재하는 경우에서, 불포화 결합은 질소, 산소 또는 황 부분에 직접 결합되지 않는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 3 내지 14 개, 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다. 통상의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 있다. 또한, 시클로알킬에는 비시클로알킬, 폴리시클로알킬 및 기타 가교된 시클로알킬 기가 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "시클로알케닐"은 3 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 내지 3 개의 탄소-탄소 2중 결합을 포함하는 시클로알케닐 기를 지칭한다. 통상의 예로는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로헥사디에닐 등이 있다. 또한, 시클로알케닐은 비시클로알케닐, 폴리시클로알케닐 및 기타의 가교된 시클로알케닐 기를 포함한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "시클로헤테로알킬"은 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 산소, 질소 또는 황 이종원자를 포함하는 3 내지 14 개의 고리 원자를 갖는 기를 지칭한다. 통상의 예로는 2-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 2-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 1,3,4-옥사졸리딘-2-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 4,5-이속사졸린-3-일, 3-피페리디닐, 1,3-디옥산-5-일, 4-피페리디닐, 2-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 퀴누클리디닐 및 모르폴리닐 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "시클로헤테로알케닐"은 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 산소, 질소 또는 황 원자 및 1, 2 또는 3 개의 이중 결합을 포함하는 3 내지 14 개의 고리 원자를 포함하는 기를 지칭한다. 통상의 예로는 바람직하게는 전술한 시클로헤테로알킬 기, 특히 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딜, 피페라지닐, 퀴누클리디닐 및 모르폴리닐 및, 1 또는 2 개의 2중 결합을 갖도록 개질된 것 등이 있다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알킬렌"은 특별한 언급이 없는 한, 1 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 비분 지 포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 기, 예컨대 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 부틸렌 등으로 예시된다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알케닐렌"은 특별한 언급이 없는 한, 2 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 그리고 비닐 불포화의 1 이상, 바람직하게는 1 내지 6 개의 부위를 갖는 비분지, 불포화 탄화수소 쇄의 디라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 기, 예컨대 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌(-CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-) 등으로 예시된다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알키닐렌"은 특별한 언급이 없는 한, 2 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖고, 아세틸렌(삼중 결합) 불포화의 1 이상, 바람직하게는 1 내지 6 개의 부위를 갖는 비분지, 불포화 탄화수소의 디라디칼을 지칭한다. 이의 예로는 알키닐렌 기, 예컨대 에티닐렌(-C≡C-), 프로파르길렌 (-CH2-C≡C-) 등으로 예시된다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "헤테로알킬렌"은 표시한 탄소 원자의 1 내지 5 개가 N, O 또는 S로부터 선택된 이종원자로 치환된 전술한 바와 같은 알킬렌(예, 아미노, 옥시, 티오, 아미노메틸렌(-NHCH2-), 옥시메틸렌(-OCH2-) 등)을 의미한다. 이의 예로는 알킬렌옥시, 알킬렌아미노 및 알킬렌티오 등이 있다. 이에 포함된 산소, 질소 및 황 원자는 기타의 이 종원자와 결합을 형성하지 않는 것이 바람직하다. 적절한 기로는 에틸렌옥시, 프로필렌옥시, 부틸렌옥시, 펜틸렌옥시, 헵틸렌옥시, 에틸렌아미노, 프로필렌아미노, 부틸렌아미노, 펜틸렌아미노, 헥실렌아미노, 헵틸렌아미노 및 옥틸렌아미노 등이 있다. 추가의 예로는 -CH2CH2-S-CH2CH2- 및 -CH2-S-CH2CH2-NH-CH2- 등이 있다. 헤테로알킬렌 기의 하나의 실시태양에서, 또한 이종원자는 쇄 말단의 모두가 아닌 어느 하나를 차지할 수 있다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "헤테로알케닐렌"은 표시한 탄소 원자의 1 내지 5 개가 N, O 또는 S로부터 선택된 이종원자로 치환된 전술한 바와 같은 알케닐렌을 의미한다. 이의 예로는 알케닐렌옥시, 알케닐렌아미노 및 알케닐렌티오 등이 있다. 이에 포함된 산소, 질소 및 황 원자는 기타의 이종원자와 함께 결합을 형성하지 않는 것이 바람직하다. 적절한 기로는 에테닐렌옥시, 프로페닐렌옥시, 부테닐렌옥시, 펜테닐렌옥시, 헥세닐렌옥시, 에테닐렌아미노, 프로페닐렌아미노, 부테닐렌아미노, 펜테닐렌아미노 및 헥세닐렌아미노 등이 있다. 헤테로알케닐렌 기의 하나의 실시태양에서, 또한 이종원자는 쇄 말단의 모두가 아닌 어느 하나를 차지할 수 있다. 추가로, 또다른 실시태양에서, 이종원자는 비닐 결합의 일부를 형성하지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "헤테로알키닐렌"은 표시한 탄소 원자의 1 내지 5 개가 N, O 또는 S로부터 선택된 이종원자로 치환된 전술한 바와 같은 알키닐렌을 의미한다. 이 의 예로는 알키닐렌옥시, 알키닐렌아미노 및 알키닐렌티오 등이 있다. 이에 포함된 산소, 질소 및 황 원자는 기타의 이종원자와 함께 결합을 형성하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로알키닐렌 기의 하나의 실시태양에서, 이종원자는 쇄 말단의 모두가 아닌 어느 하나를 차지할 수 있다. 추가로, 이종원자는 비닐 결합의 일부를 형성하지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "시클로알킬렌"은 3 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 지환족 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 "시클로알킬렌"의 예로는 시클로프로필-1,1-디일, 시클로프로필-1,2-디일, 시클로부틸-1,2-디일, 시클로펜틸-1,3-디일, 시클로헥실-1,4-디일 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 추가의 예로는 알킬렌 기를 포함하는 2가 기, 예컨대 메틸렌시클로프로필렌(즉, -CH2-시클로프로필렌-), 에틸렌시클로프로필렌(즉, -CH2CH2-시클로프로필렌-) 및 메틸렌시클로헥실렌(즉, -CH2-시클로헥실렌-) 등이 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "시클로알케닐렌"은 3 내지 15 개, 바람직하게는 3 내지 10 개의 탄소 원자 및 1 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 갖는 치환된 지환족 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용한 바와 같은 "시클로알케닐렌"의 예로는 4,5-시클로펜텐-1,3-디일, 3,4-시클로헥센-1,1-디일 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 시클로알케닐렌은 추가로 시클로알킬렌에 대하여 정의된 바와 같고 그리고 이중 결합으로 치환된 1 이상의 단일 결합을 갖는 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 2중 결합은 고리 구조내에 포함될 수 있다. 대안으로, 가능할 경우 2중 결합은 시클로알케닐렌 부분의 비고리형 부분에 위치할 수 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "시클로헤테로알킬렌"은 표시한 탄소 원자의 1 내지 5 개가 N, O 또는 S로부터 선택된 이종원자로 치환된 전술한 바와 같은 시클로알킬렌 기를 지칭한다. 하나의 실시태양에서, 이에 포함된 산소, 질소 및 황 원자는 기타의 이종원자와의 결합을 형성하지 않는다. 적절한 예로는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 피롤리딘의 디라디칼을 포함한다. 기타의 적절한 예로는 메틸렌피페리딜, 에틸렌피페리딜, 메틸렌피페라지닐, 에틸렌피페라지닐 및 메틸렌모르폴리닐 등이 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "시클로헤테로알케닐렌"은 표시한 탄소 원자의 1 내지 5 개가 N, O 또는 S로부터 선택된 이종원자로 치환된 전술한 바와 같은 시클로알케닐렌 기를 지칭한다. 하나의 실시태양에서, 이에 포함된 산소, 질소 및 황 원자는 기타의 이종원자와 결합을 형성하지 않는다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 임의의 상기 알킬 기를 지칭한다. 통상의 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, sec-부틸옥시 및 t-부틸옥시이다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알케닐옥시"는 산소 원자에 결합된 임의의 상기 알케닐 기를 지칭한다. 통상의 예로는 에테닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시 및 헥세닐옥시 등이 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "아릴"은 고리 부분에서 6 내지 14 개의 탄소, 바람직하게는 고리 부분에서 6 내지 10 개의 탄소를 포함하는 단일환 또는 이중환 방향족 기를 지칭한다. 통상의 예로는 페닐, 나프틸, 안트라세닐 또는 플루오레닐 등이 있다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "아랄킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 치환체를 갖는 상기에서 정의한 바와 같은 C1-C6 알킬 기, 예컨대 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 지칭한다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14 개의 고리 원자; 고리 배치에서 공유된 6, 10 또는 14 개의 π 전자를 갖고, 탄소 원자 및 1, 2, 3 또는 4 개의 산소, 질소 또는 황 원자를 포함하는 기를 지칭한다. 헤테로아릴 기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 펜옥사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈 라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 4αH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐, 페녹사지닐 및 테트라졸릴 기 등이 있다. 추가의 헤테로아릴은 문헌[A. R. Katritzky and C. W. Rees, eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry: The Structure, Reactions, Synthesis and Use of Heterocyclic Compounds, Vol. 1-8, Pergamon Press, NY (1984)]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "알킬렌디옥시"는 고리를 지칭하며, 특히 C1-C4 알킬렌디옥시이다. 알킬렌디옥시 기는 할로겐(특히 불소)로 임의로 치환될 수 있다. 통상의 예로는 메틸렌디옥시(-OCH2O-) 또는 디플루오로메틸렌디옥시(-OCF2O-) 등이 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 지칭한다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "모노알킬아민" 또는 "모노알킬아미노"는 하나의 수소가 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 기로 치환된 NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "디알킬아민" 또는 "디알킬아미노"는 수소 모두가 상기에서 정 의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "히드록시알킬"은 이의 1 이상의 수소가 1 이상의 히드록실 부분으로 치환된 상기 알킬 기 중 임의의 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "아실아미노"는 화학식 -NRaC(O)Rb의 부분을 지칭하며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 상기에서 정의한 알킬 기이다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "할로알킬"은 상기 알킬기의 1 이상의 수소가 1 이상의 할로 부분으로 치환된 임의의 알킬 기를 지칭한다. 통상의 예로는 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸 및 트리플루오로에틸 등이 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "할로알케닐"은 상기 알케닐 기의 1 이상의 수소가 1 이상의 할로 부분으로 치환된 임의의 상기 알케닐 기를 지칭한다. 통상의 예로는 플루오로에테닐, 디플루오로에테닐 및 트리클로로에테닐 등이 있다.
본 명세서에서 그 자체로서 또는 또다른 기의 일부로서 본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "카르복시알킬"은 상기 알킬 기의 1 이상의 수소가 1 이상의 카르복실산 부분으로 치환된 임의의 상기 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용한 용어 "이종원자"라는 것은 산소 원자("O"), 황 원 자("S") 또는 질소 원자("N")를 의미한다. 이종원자가 질소인 경우, NRaRb 부분을 형성할 수 있으며, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 서로 수소 또는 알킬이거나 또는 이들이 결합된 질소와 함께 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성한다.
용어 "옥시"는 산소(O) 원자를 의미한다.
용어 "티오"는 황(S) 원자를 의미한다.
일반적으로 특별하게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용한 어구 "임의로 치환된"이라는 것은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시클로헤테로알케닐, C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C6-C10 아릴(C1-C6)알킬, C6-C10 아릴(C2-C6)알케닐, C6-C10 아릴(C1-C6)알콕시, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 벤즈아미도, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, 아미노카르보닐, C6-C14 아릴(C1-C6) 알콕시카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C6-C10 아릴설포닐, C6-C10 아릴(C1-C6)알킬설포닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C6-C10 아릴(C1-C6) 알킬설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 기 또는 기들을 의미한다.
어구 "임의로 치환된"을 본 명세서에서 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기에 사용할 경우, 어구 "임의로 치환된"은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 시클로알케닐, C3-C6 시클로헤테로알킬, C3-C6 시클로헤테로알케닐, C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6) 알킬, C6-C10 아릴(C1-C6)알킬, C6-C10 아릴(C2-C6)알케닐, C6-C10 아릴(C1-C6)알콕시, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 벤즈아미도, 모노(C1-C4) 알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, 디(C1-C4)알킬아미노(C2-C6)알콕시, C2-C10 모노(카르복시알킬)아미 노, 비스(C2-C10 카르복시알킬)아미노, C6-C14 아릴(C1-C6)알콕시카르보닐, C2-C6 알키닐카르보닐, C1-C6 알킬설포닐, C2-C6 알키닐설포닐, C6-C10 아릴설포닐, C6-C10 아릴(C1-C6)알킬설포닐, C1-C6 알킬설피닐, C1-C6 알킬설폰아미도, C6-C10 아릴설폰아미도, C6-C10 아릴(C1-C6) 알킬설폰아미도, C1-C6 알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-C6 카르복시알콕시, C2-C6 카르복시알킬 및 카르복시(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환된 기 또는 기들을 지칭한다.
상기에서 사용한 모든 용어에 대하여 구체적으로 정의하지는 않았으나, 개개의 용어는 당업자가 이해할 수 있다.
특정의 실시태양에서 정의한 바와 같이, 링커 L1 및 L2는 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커가 될 수 있다. 이는 임의의 부가의 치환체를 제외한 탄소 및 이종원자의 총수가 1 내지 10의 정수에 해당하도록, 링커가 탄소 원자 및 이종원자의 임의의 조합을 포함할 수 있는 것을 의미하는 것으로 이해한다. 본 발명에 의하면, 적절한 링커는 1 개의 탄소 원자를 포함하는 링커(예, CH2); 하나의 이종원자(예, O)를 포함하는 링커; 5 개의 탄소 원자를 포함하는 링커(예, CH2CH2CH2CH2CH2); 3 개의 탄소 원자 및 2 개의 이종원자를 포함하는 링커(예, OCH2CH2NHCH2); 10 개의 탄소 원자를 포함하는 링커; 또는 9 개의 탄소 원자 및 1 개의 이종원자를 포함하는 링커 등이 있으나, 반드시 이에 한정되지는 않는다.
전술한 바와 같이, 상기에서 설명한 화합물은 미각 조절 단백질을 억제하는데 사용될 수 있다. 이러한 억제는 시험관내 또는 생체내에서 발생할 수 있다. 미각 조절 단백질을 억제하는데 사용되는 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물의 함량은 시험관내에 비하여 생체내에서 사용할 경우 반드시 동일한 것은 아닐 수 있다. 인자, 예컨대 특정 화합물의 약동학 및 약역학은 미각 조절 단백질을 생체내에서 억제시킬 경우에는 더 많거나 또는 더 작은 함량의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물 중 임의의 것을 사용할 것이 요구될 수 있다. 따라서, 본 발명의 하나의 구체예는 미각 조절 단백질을 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한, 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다. 본 발명의 이와 같은 구체예의 실시태양에서, 이러한 방법은 세포를 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 세포는 상기 미각 조절 단백질을 발현시킨다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 이러한 방법은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 개체에게 미각 조절 단백질을 억제시키기에 충분량으로 투여하는 것을 포함하며, 상기 개체는 상기 미각 조절 단백질을 갖거나 또는 이를 발현시킨다. 추가로, 경구 투여시, 화합물은 타액에 의하여 분산 또는 희석될 수 있다.
예를 들면, 본 발명은 미각 조절 단백질을 상기에 제시한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 50 내지 약 99%로 억제하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물과 미각 조절 단백질을 접촉시키는 것을 포함하는 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 상기 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 단백질을 약 10 내지 약 50%로 억제시키는 것을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 미각 조절 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 50 내지 약 99%로 또는 대안으로 약 10 내지 약 50%로 억제시키는 것을 포함하며, 상기 미각 조절 단백질은 천연 미각 조절 단백질인, 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 미각 조절 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 50 내지 약 99% 또는 대안으로 약 10 내지 약 50%로 억제시키는 것을 포함하며, 상기 단백질은 천연 사람 미각 조절 단백질인 것인 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
소정의 억제 정도를 제공하는 화학식 I의 화합물의 임의의 함량을 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 미각 조절 단백질을 억제하기 위하여 약 0.1 μM 내지 약 1,000 μM의 농도로 사용할 수 있다. 대안으로, 미각 조절 단백질을 억제하기 위하여 약 1, 10 또는 100 μM 농도의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 특정의 실시태양에서, 체중 1 ㎏당 1 일당 약 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 25 ㎎/kg을 기준으로 제공되는 단일 투여량 또는 2 내지 4 개의 분할된 1일 투여량이 적절하다. 물질은 경구 투여되는 것이 바람직하나, 비경구 경로, 예컨대 피하, 근육내, 정맥내 또는 복강내 경로 또는 기타 임의의 적절한 전달계, 예컨대 비강내 또는 경피 경로를 사용할 수 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "억제하는" 및 이의 파생어는 정상적인 활성을 방해하는 것을 지칭한다. 예를 들면, 미각 조절 단백질을 억제한다는 것은 미각 조절 단백질의 정상적인 활성을 방해하는 것을 의미한다. 억제에는 조절, 개질, 불활성화 등이 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 어구 "미각 조절 단백질"은 TRPM5 단백질을 지칭하며; 이의 예로는 천연 및 재조합 생성된 TRPM5 단백질; 상기 단백질의 천연, 합성 및 재조합 생물학적 활성 폴리펩티드 분절; 하이브리드 융합 단백질 및 이량체를 비롯한 상기 단백질의 생물학적 활성 폴리펩티드 변이체 또는 이의 분절; 시스테인 치환된 유사체를 비롯한 상기 단백질의 생물학적 활성 폴리펩티드 유사체 또는 이의 분절 또는 변이체 등이 있다. 미각 조절 단백질은 비-사람 단백질, 예를 들면 비-사람 포유동물 단백질이 될 수 있거나 또는 기타의 구체예에서, 비-사람 단백질, 예컨대 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이 또는 기니 피그의 미각 조절 단백질 등이 있으나, 이에 한정되지 는 않는다. 미각 조절 단백질은 당업계에서 공지된 임의의 수단에 의하여 생성 및/또는 분리될 수 있다. 미각 조절 단백질 및, 단백질의 제조 방법의 예는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[Liu and Liman, Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 100: 15160-15165 (2003); D. Prawitt, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 100:15166-71 (2003); 및 Ulrich, N. D., et al., Cell Calcium 37: 267-2 (2005)]에 기재되어 있다.
동족체는 사람 조작의 천연 변이로부터의 1 이상의 아미노 산 치환, 결실 또는 첨가를 포함할 수 잇는 단백질이다. 그래서, 예를 들면 미각 조절 단백질은 천연 변이 또는 사람 조작으로부터 1 이상의 아미노 산 치환, 결실 또는 첨가를 포함할 수 있다. 제시한 바와 같이, 변화는 미소한 성질, 예컨대 단백질의 폴딩 또는 활성에 상당한 영향을 미치지 않는 보존성 아미노 산 치환이 바람직하다.
본 발명에 의하여 억제될 수 있는 변이체 미각 조절 단백질은 비-보존성 변형(예, 치환)을 포함한다. 본 명세서에서 사용한 "비-보존성" 변형은 야생형 잔기 및 변이 잔기가 소수성, 하전, 크기 및 형상을 비롯한 1 이상의 물리적 성질이 상당히 다른 변형을 의미한다. 예를 들면, 극성 잔기로부터 비극성 잔기로의 변형 또는 그 반대의 변형, 양으로 하전된 잔기로부터 음으로 하전된 잔기로의 변형 또는 그 반대의 변형 그리고, 커다란 잔기로부터 작은 잔기로의 변형 또는 그 반대의 변형은 비-보존성 변형이 된다. 예를 들면, 치환은 변경 부위에서의 폴리펩티드 주쇄의 구조, 예를 들면 알파-나선형 또는 베타-시이트 구조; 표적 부위에서의 분자의 하전 또는 소수성; 또는 측쇄의 벌크에 더 상당하게 영향을 미치도록 할 수 있다. 일반적으로 폴리펩티드의 성질에서의 가장 큰 변화를 생성하는 것으로 예상되는 치환은 (a) 소수성 잔기, 예, 류실, 이소류실, 페닐알라닐, 발릴 또는 알라닐 대신에 친수성 잔기, 예, 세릴 또는 트레오닐로 치환하거나(또는 친수성 잔기, 예, 세릴 또는 트레오닐 대신에 소수성 잔기, 예, 류실, 이소류실, 페닐알라닐, 발릴 또는 알라닐로 치환하며); (b) 임의의 기타 잔기 대신에 시스테인 또는 프롤린으로 치환되거나(또는 시스테인 또는 프롤린 대신에 임의의 기타 잔기로 치환하며); (c) 음전기 잔기, 예, 글루타밀 또는 아스파르틸 대신에 양전기 측쇄, 예, 리실, 아르기닐 또는 히스티딜을 갖는 잔기로 치환되거나(또는 양전기 측쇄, 예, 리실, 아르기닐 또는 히스티딜을 갖는 잔기 대신에 음전기 잔기, 예, 글루타밀 또는 아스파르틸로 치환함); 또는 (d) 측쇄를 갖지 않는 것, 예, 글리신 대신에 부피가 큰 측쇄, 예, 페닐알라닌을 갖는 잔기로 치환되는(또는 부피가 큰 측쇄, 예, 페닐알라닌을 갖는 잔기 대신에 측쇄를 갖지 않는 것, 예, 글리신으로 치환됨) 것이 있다. 하나의 실시태양에서, 본 발명에 의하여 사용된 변이체 미각 조절 단백질은 1 이상의 비-보존성 변형을 갖는다.
기타의 실시태양에서, 본 발명의 방법은 비-사람 단백질, 예컨대 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이 또는 기니 피그의 미각 조절 단백질인 미각 조절 단백질을 억제하는 것을 포함하나, 상기 예에 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 추가의 구체예는 미각 수용체 세포를 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 미각 수용체 세포의 탈분극의 억제 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 미각 수용체 세포의 탈분극을 억제할 수 있으며, 미각 수용체 단백질의 억제 메카니즘을 제외하고 또는 이외의 메카니즘이 된다. 본 발명의 구체예의 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 미각 수용체 세포를 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 미각 수용체 세포는 단맛, 쓴맛, 신맛, 짠맛 또는 우마미 미각을 검출할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 개체에게 미각 수용체 세포의 탈분극을 억제하는 충분량으로 투여하는 것을 포함한다. 또한, 경구 투여시, 화합물은 타액에 의하여 분산 또는 희석될 수 있다.
예를 들면, 본 발명은 상기 미각 수용체 세포를 상기 제시된 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 미각 수용체 세포의 탈분극을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 60 내지 약 99% 또는 대안으로 약 30 내지 약 75%로 억제시키는 것을 포함하는, 미각 수용체 세포의 탈분극의 억제 방법에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 단백질을 상기 제시된 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 미각 수용체 세포의 탈분극을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 50 내지 약 99% 또는 대안으로 약 20 내지 약 60%로 억제하는 것을 포함하며, 여기서 상기 미각 수용체 세포는 천연 미각 조절 단백질인 것인 미각 수용체 세포의 탈분극의 억 제 방법에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 단백질을 상기 제시된 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 미각 수용체 세포를 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 50 내지 약 99% 또는 대안으로 약 40 내지 약 80%로 억제하는 것을 포함하며, 여기서 상기 미각 수용체 세포는 사람 미각 수용체 세포인 것인 미각 수용체 세포의 억제 방법에 관한 것이다.
소정의 억제 정도를 제공하는 임의의 함량의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 미각 수용체 세포를 억제하는 약 0.1 μM 내지 약 1,000 μM의 농도로 사용할 수 있다. 대안으로, 미각 수용체 세포의 탈분극을 억제하는 약 1 μM, 50 μM 또는 100 μM 농도의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다.
특정의 실시태양에서, 체중 1 ㎏당 1 일당 약 0.001 내지 100 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 25 ㎎/kg을 기준으로 제공되는 단일 투여량 또는 2 내지 4 개의 분할된 1일 투여량이 적절하다. 미각 수용체 세포를 생체내에서 억제할 경우, 화학식 I의 화합물은 경구 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 구체예의 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 미각 수용체 세포를 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 미각 수용체 세포는 단맛, 쓴맛, 신맛, 짠맛 또는 우마미 미각을 검출할 수 있다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 상기 방법은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부 군, 하부예 또는 특정의 화합물을 개체에게 미각 수용체 세포의 탈분극을 억제하는 충분량으로 투여하는 것을 포함한다. 또한, 경구 투여시, 화합물은 타액에 의하여 분산 또는 희석될 수 있다.
또다른 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 미각, 예컨대 식품 제품의 바람직하지 못함 미각을 억제하는데 유용하다. 바람직하지 못한 미각을 갖는 식품 제품의 예로는 감귤류 과일, 예컨대 그레이프프루트, 오렌지 및 레몬; 야채류, 예컨대 토마토, 피망, 셀러리, 피망, 당근, 감자 및 아스파라거스; 조미 및 풍미 물질, 예컨대 간장 및 고추; 대두 제품; 생선 제품; 육류 및 가공육; 낙농 제품, 예컨대 치즈; 빵 및 케이크; 및 제과류, 예컨대 사탕, 츄잉껌 및 초콜렛 등이 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 간주하는 식품 제품의 기타의 예는 하기 및 본 명세서에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물에 의하여 억제되는 식품 제품의 미각은 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 60 내지 약 99% 또는 대안으로 약 20 내지 약 50%로 억제되도록 실시될 수 있다. 그래서, 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 방법은 1 이상의 식품 성분 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 식품 제품을 투여하는 것을 포함하며, 1 이상의 화학식 I의 화합물은 식품 제품에 의하여 생성되는 쓴맛을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 60 내지 약 99% 또는 대안으로 약 30 내지 약 70%로 억제하기에 충분량으로 존재한다. 물론, 기타의 실시태양에서, 미각은 상이한 정도로 억제할 수 있다.
소정의 정도의 미각 억제를 제공하는 임의의 함량의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 쓴맛을 억제하는 약 0.1 μM 내지 약 5,000 μM의 농도로 사용될 수 있다. 대안으로, 단맛 미각을 억제하는 약 1 μM, 100 μM 또는 500 μM 농도의 화학식 I의 화합물을 사용할 수 있다.
또한, 식품 제품은 음료 및 드링크를 포함할 수 있다. 바람직하지 않거나 또는 원치 않는 미각을 갖는 드링크의 예로는 감귤류 과일 및 야채류의 쥬스, 대두, 우유, 커피, 코코아, 홍차, 녹차, 발효차, 반-발효차, 리프레쉬 드링크, 음료 및 우유 등이 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 특정의 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물의 미각 억제 유효량은 100 ㎖당 약 0.01 내지 약 5.0 g 범위내이다. 기타의 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물의 미각 억제 유효량은 100 ㎖당 약 0.5 내지 약 2 g 범위내이다. 대안으로, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 100 ㎖당 약 1 g의 함량이다.
각종 실시태양에서 본 발명의 방법은 단맛, 쓴맛, 신맛, 짠맛 또는 우마미로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 미각을 억제하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 쓴맛 및/또는 단맛 미각을 억제하는 것이 바람직하다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, 어구 "미각을 억제하다" 및 이의 파생어, 예컨대 "미각 억제" 및 "미각을 억제하는"이라는 것은 미각의 인지를 방해하는 것 을 지칭한다. 미각은 본 발명의 적용에 의하여 더 적은 정도로 감지되거나 또는 전혀 감지되지 않을 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예는 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 약학적 조성물을 수용하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 약학적 조성물의 미각을 억제하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 별도의 조성물로서, 예를 들면 동시에 또는 순차적으로 약학적 조성물과 함께 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 억제하고자 하는 미각을 생성하는 약학적 제제 이전에 투여될 수 있거나 또는 투여되도록 할 수 있다. 대안으로, 화학식 I의 화합물을 약학적 조성물의 성분으로서 투여할 수 있다.
예를 들면, 상기 방법은 화학식 I의 화합물에 의하여 억제되는 미각이 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 60 내지 약 99% 또는 대안으로 약 25 내지 약 50%로 억제되도록 실시될 수 있다. 그래서, 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 방법은 약학적 활성 제제, 임의로 1 이상의 부형제 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 1 이상의 화학식 I의 화합물은 약학적 활성 제제에 의하여 생성된 쓴맛을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 60 내지 약 99% 또는 대안으로 약 30 내지 약 60%로 억제하기에 충분량으로 존재한다. 또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 약학적 제제와 관련하여 약 10:1 내지 약 1:10의 비로 투여된다.
추가의 예로서, 약학적 조성물의 미각을 억제하는 방법은 해열제, 진통제, 완하제, 식욕 억제제, 제산제, 항천식제, 항이뇨제, 고장(flatulence)에 대한 활성 제제, 항편두통 제제, 정신약리학적 제제, 진경제, 진정제, 항운동과다제, 신경안정제, 항히스타민제, 충혈제거제, 베타-수용체 차단제, 알콜 금단 방지제, 진해제, 불소 보충제, 국소 항생제, 코르티코스테로이드 보충제, 갑상선종 형성 방지제, 항간질제, 탈수 방지제, 방부제, NSAID, 위장 활성 제제, 알칼로이드, 미량 원소 보충제, 이온 교환 수지, 콜레스테롤-강하제, 지질-강하제, 항부정맥제 및 거담제로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 제제에 의하여 생성된 미각을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 의한 약학적 조성물의 추가의 구체적인 예는 하기에서 설명된다.
추가로, 약학적 조성물의 미각의 억제 방법은 테러 방지 약제에 의하여 생성된 미각을 억제하는 것을 포함할 수 있다. 테러리스트의 공격, 예컨대 화학적, 핵 또는 생물학적 공격의 위험성이 증가되고 있기 때문에, 테러 방지 약학적 제제의 사용은 미래에 증가될 것으로 예상된다. 테러 방지 약학적 제제는 테러리스트의 공격에 사용될 수 있는 대항 제제에 유용한 약학적 제제를 포함한다. 테러리스트 행위에 사용되어 오거나 또는 미래의 테러리스트 행위를 실행하기에 유용한 것으로 간주되어온 제제의 예로는 리신, 사린, 방사성 제제 및 물질 및 탄저 등이 있다. 이러한 제제를 대항하는 약학적 제제는 테러 방지 약제로서 유용하다. 이러한 테러 방지 약제에는 항생제, 예컨대 시프로플록사신 및 독시사이클린; 요오드화칼륨 및 항생 제제 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 그래서, 본 발명의 하나의 실시태양에서, 상기 방법은 테러 방지 약제, 예컨대 항생제, 예컨대 시프로플록사신 및 독시사이클린; 요오드화칼륨; 또는 항생 제제가 화학식 I의 화합물에 의하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 60 내지 약 99% 또는 대안으로 약 25 내지 약 50%로 억제되도록 실시될 수 있다. 또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 테러 방지 제제와 관련하여 약 10:1 내지 약 1:10의 비로 투여된다.
또다른 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 섭식약 조성물의 바람직하지 못한 미각을 억제하는데 유용하다. 바람직하지 못한 미각을 갖는 섭식약 조성물의 예로는 운동 성능, 근육 증강 또는 일반적인 참살이 또는 선천성 대사 이상, 예컨대 페닐케톤뇨증을 개선시키기 위하여 영양 결핍, 외상, 수술, 크론병, 신장 질환, 고혈압, 비만증 등의 치료를 위한 경장 영양 제품 등이 있으나, 반드시 이에 한정되지는 않는다. 특히, 상기 섭식약 배합물은 쓴맛 또는 금속성 미각 또는 뒷맛을 갖는 1 이상의 아미노 산을 포함할 수 있다. 상기 아미노 산의 예로는 류신, 이소류신, 히스티딘, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 L 이성체로 구성된 군으로부터 선택된 필수 아미노산 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 방법에 의한 섭식약 조성물의 추가의 특정예는 하기에서 설명한다.
예를 들면, 상기 방법은 화학식 I의 화합물에 의하여 억제되는 미각을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 60 내지 약 99% 또는 대안으로 약 20 내지 약 50%로 억제하도록 실시될 수 있다. 그래서, 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 방법은 섭식약 제제, 임의로 1 이상의 부형제 및 1 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는 섭식약 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 1 이상의 화학식 I의 화합물은 섭식약 제제에 의하여 생성되는 바람직하지 않은 미각을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 60 내지 약 99% 또는 대안으로 약 10 내지 약 50% 정도 억제하기에 충분한 함량으로 존재한다.
화학식 I의 화합물은 의약 및/또는 치과용 조성물에 혼입시킬 수 있다. 진단 절차에 사용되는 특정의 조성물은 불쾌한 미각, 예를 들면 콘트라스트 물질 및 국소 경구 마취제를 갖는다. 본 발명의 억제제는 조성물의 미각을 개선시켜 상기 절차를 겪게 되는 개체의 안락감을 개선시키는데 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 억제제는 정제 및 액제를 비롯한 약학적 조성물에 혼입되어 특히 환자가 어린이 또는 비-사람 동물인 환자의 컴플라이언스를 개선시키고 맛을 개선시킬 수 있다.
또다른 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 화장 제품의 미각을 억제시키는데 사용된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 페이스 크림, 립스틱, 립글로스 등에 혼입시킬 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 사용하여 립밤, 예컨대 Chapstick(등록상표) 또는 Burt's Beeswax(등록상표) 립 밤의 불쾌한 미각을 억제할 수 있다.
또한, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 통상의 식품, 약제 또는 화장제는 아니지만, 미각 막조직과 접촉할 수 있는 조성물에 혼입시킬 수 있다. 이의 예로는 비누, 샘푸, 치약, 의치 접착제 및, 스탬프 및 엔벨로프의 표면상의 접착제 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 그래서, 본 발명은 통상의 식품, 약제 또는 화장제는 아니지만, 통상의 방법에 의하여 미각 막조직과 접촉할 수 있는 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 화학식 I의 화합물을 상기 조성물에 첨가하는 것을 개선으로 한다.
또다른 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 쓴맛의 약학적 알칼로이드, 예컨대 아세트아미노펜, 암피실린, 클로르페니라민, 클라리트로마이신, 독실아민, 구아이페네신, 이부프로펜, 슈도에피드린 염산염 및 라니티딘, 쓴맛의 약학적 금속성 염, 예컨대 아연 함유 생체접착제(의치 접착제), 쓴맛의 비타민, 식품의 쓴맛 성분, 예컨대 크레아틴, 리모닌, 나링긴, 퀴니졸레이트 및 음료의 쓴맛의 성분, 예컨대 카페인 및 후물론 중 1 이상과 관련된 쓴맛을 억제하는데 사용된다. 하나의 실시태양에서, 사용한 화학식 I의 화합물의 농도는 0.01 mM 내지 20 mM 범위내가 되며, 사용한 쓴맛의 화합물 및 이의 쓴맛의 정도에 따라 달라질 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 가축에게 투여되는 수의학적 제품, 예컨대 수의학적 의약, 수의학적 식품 제품, 수의학적 보충제 등의 미각을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 고양이 또는 개에게 투여되는 수의학적 제품의 미각을 억제하는데 사용된다.
하나의 실시태양에서, 본 명세서에 개시된 미각의 억제 방법 각각에서, 상기 에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 상기 미각을 억제하는데 유효량으로 투여된다. 비제한적인 예로서, 하나의 실시태양에서 투여된 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물의 미각 억제 유효량은 100 ㎖당 약 0.01 내지 약 5.0 g이다.
기타의 실시태양에서, 본 명세서에 기재된 미각 억제 방법에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 1 이상의 추가의 미각 억제 제제의 투여와 조합하여 상기 미각을 억제하는데 충분한 함량으로 투여한다. 예를 들면, 액체 약학적 조성물의 쓴맛을 억제하는 방법에서, 조성물은 화학식 I의 화합물 및 또다른 미각 억제 제제를 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물의 함량은 기타의 미각 억제 제제의 부재하에 쓴맛을 억제하는데 필요한 함량의 약 25 내지 약 75%이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 치료를 요하는 개체에게 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 식품의 감칠맛 및/또는 섭취를 감소시키기에 충분량으로 투여하는 것을 포함하는 식품의 감칠맛 및/또는 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 미각 조절 단백질 유전자적중(knockout) 마우스는 수크로스, 인공 감미료 및 우마미 향료 및 쓴맛 용액에 대한 감소된 미각 혐오에 감소된 미각 선호를 갖는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Zhang et al., Cell 112:293-301 (2003)]. 그래서, 본 발명에 의하면, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물 은 상기 개체가 경험한 바와 같이 식품의 감칠맛을 감소시키도록 개체에게 투여할 수 있다. 특정의 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니나, 식품의 더 낮은 감칠맛은 개체의 식품 섭취가 더 낮게 될 수 있는 것으로 판단된다. 그래서, 특정의 구체예에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 개체에게 투여함으로써, 개체는 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 투여하지 않은 경우의 개체의 식품 섭취에 비하여 감소된 양의 식품을 소비하게 된다. 기타의 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 개체에게 투여함으로써, 개체는 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 투여하지 않은 경우의 개체의 칼로리 섭취에 비하여 칼로리 섭취가 더 낮다. 기타의 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 개체에게 투여하는 것은 체중 감량을 촉진 또는 돕기 위한 다이어트 수단이 될 수 있다.
전술한 방법의 각각의 실시태양에서, 특별한 언급이 없는 한, 상기 방법의 개체는 특정의 처리를 필요로 하거나 또는 방법을 실시하는 임의의 동물이 될 수 있다. 이러한 동물의 예로는 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 원숭이 또는 기니 피그의 미각 조절 단백질이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 기타의 실시태양에서, 동물은 가축, 길들여진 동물 또는 반려동물로서의 동물이다. 특정의 실시태양에서, 청구된 방법의 개체는 사 람이다.
추가로, 본 명세서에 기재된 방법의 각각의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 원치 않는 미각, 예컨대 쓴맛 또는 단맛 미각을 야기하는 것으로 밝혀진 제제에 대하여 각종의 비로 사용될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 약 1,000:1 내지 약 1:1,000의 몰비로 투여될 수 있거나 또는 대안으로 원치 않는 미각을 야기하는 것으로 밝혀진 제제에 대하여 약 500:1, 약 200:1, 약 10:1, 약 1:1, 약 1:10, 약 1:200 또는 약 1:500의 몰비로 투여될 수 있다. 또다른 예에서, 본 발명은 상기의 방법을 필요로 하는 개체에게 약학적 조성물 및 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 상기 약학적 조성물은 약학적 활성 제제 및 임의로 1 이상의 부형제를 포함하며, 화학식 I의 화합물은 약학적 조성물의 성분으로서 또는 별도의 투여 제형의 성분으로서 투여되며, 화학식 I의 화합물 대 약학적 활성 제제의 몰비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000 또는 대안으로 약 500:1, 약 200:1, 약 10:1, 약 1:1, 약 1:10, 약 1:200 또는 약 1:500의 몰비로 투여된다. 숙지하고 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 각종의 범위 및 함량은 바람직한 경우 본 명세서에 기재된 각각의 실시태양에서 변형되어 사용될 수 있다.
조성물
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 각종의 유용한 조성물에 관한 것이다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 상기에 기재된 임의의 특정의 실시태양, 하부예 또는 종을 비롯한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 약학적 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 상기 제시된 1 이상의 실시태양으로부터 선택된 화합물 및 1 이상의 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 미각 억제 및/또는 미각 조절 단백질의 억제를 제외한 생물학적 효능을 나타내는 1 이상의 활성 제제를 포함하는 약학적 약물을 배합하는데 사용될 수 있다.
약학적 조성물은 바람직하게는 생물학적 효능을 나타내는 1 이상의 활성 제제를 더 포함한다. 이와 같은 활성 제제는 미각 억제를 제외한 활성을 갖는 약학적 및 생물학적 제제를 포함한다. 이와 같은 활성 제제는 당업계에 공지되어 있다. 문헌[The Physician's Desk Reference]을 참조한다. 이와 같은 조성물은 당업계에 공지된 절차, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., USA]에 기재된 바에 의하여 생성될 수 있다. 하나의 실시태양에서, 이와 같은 활성제의 예로는 기관지확장제, 식욕감퇴제, 항히스타민제, 영양 보충제, 완하제, 진통제, 마취제, 제산제, H2-수용체 길항제, 항콜린제, 지사제, 완화제, 진해제, 항구토제, 항균제, 항균제, 항진균제, 항생제, 거담제, 항염증 제제, 해열제 및 이의 혼합물 등이 있다. 본 발명에 의한 약학적 조성물은 상기에 기재된 바와 같은 1 이상의 화학식 I의 화합물 또는 상기에 기재된 바와 같은 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물; 쓴맛을 갖는 활성제; 및 임 의로 1 이상의 약학적 허용가능한 담체를 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 활성 제제는 해열제 및 진통제, 예, 이부프로펜, 아세트아미노펜 또는 아스피린; 완하제, 예, 페놀프탈레인 디옥틸 나트륨 설포숙시네이트; 식욕 억제제, 예, 암페타민, 페닐프로판올아민, 페닐프로판올아민 염산염 또는 카페인; 제산제, 예, 탄산칼슘; 항천식제, 예, 테오필린; 항이뇨제, 예, 디펜옥실레이트 염산염; 고장에 대한 활성 제제, 예, 시메테콘; 항편두통 제제, 예, 에르고타민타르트레이트; 정신약리학적 제제, 예, 할로페리돌; 진경제 또는 진정제, 예, 페노바르비톨; 항운동과다제, 예, 메틸도파 또는 메틸페니데이트; 신경안정제, 예, 벤조디아제핀, 히드록신메프로브라메이트 또는 페노티아진; 항히스타민제, 예, 아스테미졸, 클로로페니라민 말레에이트, 피리다민 말레에이트, 독스라민 숙시네이트, 브로모페니라민 말레에이트, 페닐톨록사민 시트레이트, 클로로시클리진 염산염, 페니라민 말레에이트 및 페닌다아민 타르트레이트; 충혈제거제, 예, 페닐프로판올아민 염산염, 페닐에프린 염산염, 슈도에피드린 염산염, 슈도에피드린 설페이트, 페닐프로판올아민 비타르트레이트 및 에페드린; 베타-수용체 차단제, 예, 프로파놀롤; 알콜 금단을 위한 제제, 예, 디설피람; 진해제, 예, 벤조카인, 덱스트로메토르판, 덱스트로메토르판 브롬화수소산염, 노스카핀, 카르베타펜탄 시트레이트 및 클로페디아놀 염산염; 불소 보충제, 예, 불화나트륨; 국소 항생제, 예, 테트라사이클린 또는 클레오신; 코르티코스테로이드 보충제, 예, 프레드니손 또는 프레드니솔론; 갑상선종 형성 방지제, 예, 콜키친 또는 알로푸리놀; 항간질제, 예, 페니토인 나트륨; 탈수 방지제, 예, 전해질 보충제; 방부제, 예, 염화세틸피리디늄; NSAID, 예, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 또는 이의 염; 위장 활성 제제, 예, 로페라미드 및 파모티딘; 각종 알칼로이드, 예, 코데인 포스페이트, 코데인 설페이트 또는 모르핀; 미량 원소 보충제, 예, 염화나트륨, 염화아연, 탄산칼슘, 산화마그네슘 및 기타의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염; 비타민; 이온 교환 수지, 예, 콜레스티라민; 콜레에스테롤-강하제 및 지질 저하 물질; 항부정맥제, 예, N-아세틸프로카인아미드; 및 거담제, 예, 구아이페네신으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특히 불쾌한 미각을 갖는 활성 물질의 예로는 항균 제제, 예컨대 시프로플록사신, 오플록사신 및 페플록사신; 항간질제, 예컨대 조니사미드; 마크롤리드 항생제, 예컨대 에리트로마이신; 베타-락탐 항생제, 예컨대 페니실린 및 세팔로스포린; 정신약리학적 활성 물질, 예컨대 클로르프로마진; 활성 물질, 예컨대 설피린; 및 궤양에 대한 활성 제제, 예컨대 시메티딘 등이 있다.
또다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물 및, 글리신, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파르트산, L-시스틴, L-글루탐산, L-글루타민, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-오르니틴, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, 크레아틴 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 아미노 산을 포함한다.
또다른 실시태양에서, 약학적 조성물은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물; 미각 억제를 제외한 활성을 나타내는 생물학적 활성 제제; 및 1 이상의 아미노 산, 예컨대 글리신, L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파르트산, L-시스틴, L-글루탐산, L-글루타민, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-오르니틴, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, 크레아틴 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 의도한 목적을 달성하기에 적절한 임의의 제형이 될 수 있다. 그러나, 조성물은 협측 또는 경구 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 대안으로, 약학적 조성물은 경구 또는 비강 스프레이가 될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물의 이로운 효능을 경험할 수 있는 임의의 동물에게 투여하기에 적절한 임의의 제형이 될 수 있다. 상기 동물중에서 사람이 주요하기는 하지만, 본 발명을 이와 같이 한정하고자 하는 것은 아니다. 기타의 적절한 동물의 예로는 개과, 고양이과, 개, 고양이, 가축, 말, 소, 양 등이 있다. 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 수의학적 조성물은 비-사람 동물에 적절한 약학적 조성물을 지칭한다. 이와 같은 수의학적 조성물은 당업계에서 공지되어 있다.
본 발명의 약학적 제제는 공지의 방법, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 당의정 제조, 용해 또는 동결건조 공정에 의하여 제조될 수 있다. 그래서, 경구 사용을 위한 약학적 제제는 필요할 경우 또는 적절할 경우 적절한 보조제를 첨가한 후, 활성 화합물을 고형의 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의적 핵을 얻을 수 있다.
약학적 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 적절한 부형제의 예로는 충전제, 예컨대 당류, 예를 들면, 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면, 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘뿐 아니라, 결합제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈을 사용한 전분 페이스트 등이 있다. 필요할 경우, 붕해 제제, 예컨대 전술한 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다. 무엇보다도, 보조제는 유동 조절 제제 및 활택제, 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 당의정 핵은 필요할 경우 위액에 대한 내성을 갖는 적절한 코팅을 제공한다. 이를 위하여, 아라바이껌, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있는 진한 당류 용액을 사용할 수 있다. 위액에 내성을 갖는 코팅을 생성하기 위하여, 적절한 셀룰로스 제제, 예컨대, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트의 용액을 사용한다. 염료, 또는 안료를 예를 들면 활성 화합물 투여량의 조합을 확인하거나 또는 이를 특성화하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 투여를 위한 액제 투여 제형의 예로는 약학적 허용가능한 에멀젼, 액제, 현탁액, 시럼 및 엘릭시르 등이 있다. 활성 화합물 이외에, 액제 투여 제형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타의 용매, 가용화 제제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁액은 현탁제, 예를 들면 에톡실레이트 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 1 이상의 화학식 I의 화합물 및 1 이상의 생물학적 활성 제제를 포함하는 츄어블 정제에 관한 것이다. 츄어블 정제는 당업계에서 공지되어 있다. 예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제 4,684,534호 및 제6,060,078호를 참조한다. 임의의 유형의 약제는 츄어블 정제, 바람직하게는 쓴맛의 약제, 천연 식물성 추출물 또는 기타의 유기 화합물에 포함될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 비타민, 예컨대 비타민 A, 비타민 B, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 C, 비타민 E 및 비타민 K; 천연 식물성 추출물, 예컨대 Sohgunjung-tang 추출물, Sipchundaebo-tang 추출물 및 Eleutherococcus senticosus 추출물; 유기 화합물, 예컨대 디멘히드리네이트, 메클라진, 아세트아미 노펜, 아스피린, 페닐프로판올아민 및 세틸피리디늄 클로라이드; 또는 위장관 제제, 예컨대 건조된 수산화알루미늄 겔, 돔페리돈, 가용성 아줄렌, L-글루타민 및 히드로탈사이트를 핵에 포함시킬 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 더 포함하는 경구 붕해되는 조성물에 관한 것이다. 경구 붕해되는 정제는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면 미국 특허 제 6,368,625호 및 제6,316,029호를 참조하며, 이들 각각은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 추가로 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 더 포함하는 비강 조성물에 관한 것이다. 비강 스프레이는 당업계에 공지되어 있다. 예, 미국 특허 제6,187,332호를 참조한다. 1 이상의 화학식 I의 화합물을 비강 스프레이에 첨가하는 것은 비강 스프레이의 조성물과 관련된 불쾌한 미각의 경험을 감소시킬 수 있다. 비제한적인 예로는 본 발명에 의한 비강 스프레이 조성물은 물(예컨대 95 내지 98 중량%), 시트레이트(예컨대 0.02 M 시트레이트 음이온 대 0.06 M 시트레이트 음이온), 화학식 I의 화합물 및 임의로 포스페이트(예컨대 0.03 M 포스페이트 내지 0.09 M 포스페이트)를 포함한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 물 및/또는 타액 활성화된 비등 과립, 예컨대 비등 속도가 조절 가능한 것 및 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함하는 고형 투여 제형에 관한 것 이다. 비등 조성물은 약학적 활성 화합물을 더 포함할 수 있다. 비등 약학적 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제6,649,186호를 참조한다. 비등 조성물은 약제, 수의학적, 원예, 가사, 식품, 주방, 살충제, 농경, 화장제, 제초제, 공업용, 청소, 제과 및 풍미 적용예에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 비등 조성물을 혼입한 배합물은 풍미제, 희석제, 착색제, 결합제, 충전제, 계면활성제, 붕해제, 안정화제, 압축 비이클 및 비-비등 붕해제를 비롯한 당업계에서 공지된 것으로부터 선택될 수 있는 1 이상의 추가의 보조제 및/또는 활성 성분을 더 포함할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기에 기재된 화학식 I에 의한 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함하는 필름 성형 또는 웨이퍼 성형된 약학적 조성물에 관한 것이며, 이는 붕해될 수 있다. 이와 같은 필름 성형 또는 웨이퍼 성형된 약학적 조성물은 예를 들면 신속하게 붕해되는 투여 제형, 예를 들면 1 초 내지 3 분의 기간 이내에 붕해되는 투여 제형으로서 또는, 느리게 붕해되는 투여 제형, 예를 들면 3 내지 15 분의 기간내에 붕해되는 투여 제형으로서 형성될 수 있다.
제시한 붕해 시간은 예를 들면 상이한 붕해 또는 용해도 특성을 갖는 기질 형성 중합체를 사용하여 전술한 범위로 설정할 수 있다. 그래서, 해당 중합체 성분을 혼합하여 붕해 시간을 조절할 수 있다. 또한, 기질로 물을 "끌어들이고" 그리고 매트릭스가 기질내에서 이로부터 파열되어 개방되도록 하는 붕해제가 공지되어 있다. 그 결과, 본 발명의 특정의 실시태양은 붕해 시간을 조절하기 위하여 상기의 붕해제를 포함한다.
필름 성형 또는 웨이퍼 성형된 약학적 조성물에 사용하기에 적절한 중합체로는 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 알콜(예, MOWIOL(상표명)), 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스 에테르, 예컨대 에틸 셀룰로스뿐 아니라, 폴리비닐 알콜, 폴리우레탄, 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 유도체 및 상기 중합체의 공중합물 등이 있다.
특정의 구체예에서, 본 발명에 의한 필름 성형 또는 웨이퍼 성형된 약학적 조성물의 총 두께는 바람직하게는 5 ㎛ 내지 10 ㎜, 바람직하게는 30 ㎛ 내지 2 ㎜이며, 0.1 ㎜ 내지 1 ㎜가 특히 바람직하다. 약학적 제제는 원형, 난형, 타원형, 삼각형, 사각형 또는 다각형 형상을 지닐 수 있으나, 임의의 둥근 형상을 지닐 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 껌 베이스 배합물을 둘러싸는 코팅에 포함된 약제 또는 제제를 포함하며, 미각 억제 함량의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 더 포함하는 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 코팅은 전체 제품의 50 중량% 이상을 포함한다. 중심을 씹으면, 약제 또는 제제가 타액에 방출된다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제6,773,716호에는 껌 베이스 배합물을 둘러싸는 코팅에 포함된 적절한 약제 또는 제제가 개시되어 있다. 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 코팅을 제조하는데 사용될 수 있다. 임의로, 조성물은 고 강도 감미료 및 적절한 풍미제를 더 포함 할 수 있다. 수렴약 또는 쓴맛을 지닐 수 있는 특정의 약제 또는 제제와 관련하여, 억제 제제를 배합물에 첨가함으로써, 약제를 포함하는 입에 더욱 잘 맞는 배합물을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여, 예를 들면 분말 제형에서의 약제가 쓰거나 또는 불쾌한 미각을 가질 수 있기는 하나, 억제 제제를 비롯한 본 발명의 코팅으로서 사용되는 기질은 허용 가능한 의약적 성질을 갖는 제품을 제공하게 된다. 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 다양한 함량, 예컨대 약 30%, 50%, 75% 또는 90%로 존재할 수 있다. 또다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 약 30 내지 약 99%로 존재할 수 있다. 기타의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 약 1 내지 약 30%로 존재할 수 있다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 껌 베이스 배합물을 둘러싸는 코팅에 포함된 약제 또는 제제를 포함하는 개선된 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기서 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을, 껌 베이스 배합물을 둘러싸는 코팅에 첨가하는 것을 개선으로 한다. 화학식 I의 화합물은 다양한 함량, 예컨대 약 30%, 50%, 75%, 80% 또는 90% 또는 약 10 내지 약 90%로 첨가될 수 있다. 기타의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 약 1 내지 약 30%로 존재한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물 및 적절한 담체를 포함하는, 에어로졸 투여에 적절한 약학적 조성물에 관한 것이다. 에어로졸 조성물은 약학적 활성 제제를 더 포함할 수 있다. 에어로졸 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,011,678호를 참조한다. 비제한적인 예로서, 본 발명에 의한 에어로졸 조성물은 의약적 유효량의 약학적 활성 물질, 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물 및 생체적합성 추진제, 예컨대 (히드로/플루오로)탄소 추진제를 포함할 수 있다.
특정의 실시태양에서, 본 발명의 약학적 조성물은 약 0.001 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함한다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01 ㎎ 내지 약 10 ㎎의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 미각 조절 단백질을 억제하는데 충분량으로 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 미각 조절 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 50 내지 약 99% 또는 대안으로 약 10 내지 약 40%로 억제하는 충분량으로 상기에 제시된 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 특정의 화합물을 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기 미각 조절 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 50 내지 약 99% 또는 대안으로 약 20 내지 약 60%로 억제시키는 것을 포함하며, 여기서 상기 미각 조절 단백질은 천연 미각 조절 단백질인 것인 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명은 미각 조절 단백질을 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부예 또는 특정의 화합물과 접촉시키고, 단백질을 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 약 50 내지 약 99% 또는 대안으로 약 20 내지 약 40%로 억제시키는 것을 포함하며, 상기 단백질은 천연 사람 미각 조절 단백질인 것인 미각 조절 단백질의 억제 방법에 관한 것이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 1 이상의 섭식약, 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물 및 임의로 1 이상의 담체를 포함하는 섭식약 조성물에 관한 것이다. 바람직하지 못한 미각을 갖는 섭식약 조성물의 예로는 운동 성능, 근육 증강 또는 일반적인 참살이 또는 선천성 대사 이상, 예컨대 페닐케톤뇨증을 증진시키기 위하여 영양 결핍, 외상, 수술, 크론병, 신장 질환, 고혈압, 비만증 등의 치료를 위한 경장 영양 제품 등이 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 상기 섭식약 배합물은 쓴맛 또는 금속성 미각 또는 뒷맛을 갖는 1 이상의 아미노 산을 포함할 수 있다. 이러한 아미노 산의 예로는 류신, 이소류신, 히스티딘, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 L 이성체로 구성된 군으로부터 선택된 필수 아미노산 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 추가로, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화 합물을 섭식약 조성물에 첨가하는 것을 개선으로 하는 개선된 섭식약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 실시태양에서, 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 섭식약 조성물에 약 1 내지 약 50% 또는 약 5%, 10% 또는 15%(중량 기준)의 함량으로 첨가한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함하는 치위생 조성물에 관한 것이다. 치위생 조성물은 당업계에서 공지되어 있으며, 이의 예로는 치약, 구강세정제, 플라그 헹굼액, 치실, 치통 완화제(예컨대 Anbesol(상표명)) 등이 있으나, 이에 반드시 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 쓴맛을 억제하는 충분량으로 포함하는 치과용 표백 조성물을 포함한다. 치과용 표백 조성물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제6,485,708호를 참조한다. 치과용 트레이와 함께 사용하고자 하는 본 발명의 치과용 표백 조성물은 유체 및 농조화제로부터 형성된 끈적이는 담체를 사용할 수 있다. 따라서, 끈적이는 담체는 액체, 예컨대 폴리올에 분산된 미분 실리카, 예컨대 실리카 흄을 포함할 수 있다. 적절한 폴리올의 예로는 프로필렌 글리콜, 글리세린, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 담체가 농조화제를 포함하는 것이 바람직하며, 또한 담체는 액체, 예컨대 물 또는, 임의의 농조화제를 포함하지 않는 임의의 액체 폴리올만이 될 수 있다.
추가로, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 치과용 표백 조성물에 첨가하는 것을 개선으로 하는 개선된 치위생 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 실시태양에서, 1 이상의 화학식 I의 화합물을 치위생 조성물에 약 1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5% 또는 약 5%, 10% 또는 15%(중량 기준)의 함량으로 첨가한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함하는 화장 제품에 관한 것이다. 예를 들면, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함하는 화장 제품으로는 페이스 크림, 립스틱, 립글로스 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 기타의 적절한 조성물로는 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 더 포함하는, 립밤, 예컨대 Chapstick(상표명) 또는 Burt's Beeswax(상표명) 립 밤 등이 있다.
추가로, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 화장 제품에 첨가하는 것을 개선으로 하는 개선된 화장 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 실시태양에서, 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 화장 제품에 약 1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5% 또는 약 1%, 2% 또는 3%(중량 기준)의 함량으로 첨가한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함하는 식품 제품에 관한 것이다. 식품 제품은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물에 의하여 억제될 수 있는 바람직하지 못한 미각, 예컨대 쓴맛을 나타내는 것이 바람직하다. 또한, 바람직한 실시태양에서, 식품 제품은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을, 불쾌한 미각을 억제시키는 충분량으로 포함한다.
1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 첨가할 수 있는 특정의 식품 제품 및 식품 성분으로는 염화칼륨, 염화암모늄, 염화나트륨(예, 식염), 염화마그네슘, 할로겐화물 염, 나링긴, 카페인, 우레아, 황산마그네슘, 사카린, 아세토설팜, 아스피린, 안식향산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산칼륨, 질산칼륨, 아질산칼륨, 황산칼륨, 아황산칼륨, 글루탐산칼륨, 이들의 생리학적 허용가능한 염에서의 식품 방부제, 항생제, 무가당 초콜릿, 코코아 콩, 요거트, 방부제, 향미 개선제, 다이어트 보충제, 겔화 제제, pH 조절 제제, 영양제, 가공 조제, 증점제, 분산제, 안정화제, 착색제, 착색 희석제, 고결방지제, 항균 제제, 배합 조제, 팽창제, 계면활성제, 고결방지제, 영양 보충제, 알칼리 산, 격리제, 제거제, 범용 완충제, 농조화제, 조리된 쥬스 보유제, 육류 및 육류 제품에서의 색상 고정제, 가금류 및 가금류 제품에서의 색상 고정제, 도우 컨디셔너, 숙성제, 이스트 식품, 곰팡이 지연제, 유화제, 조직화제, 결합제, 물 중화제, 기타 및 범용 식품 첨가제, 정제화 보조제, 라이 필링 제제, 세정수 제제, 산화제, 산화방지제, 효소, 증량제, 살진균제, 케이크 믹스, 커피, 차, 드라이 믹스, 비-낙농 크리머, 염, 동물 아교 아주번트, 치즈, 너트, 육류, 및 육류 제품, 가금 류 및 가금류 제품, 돼지고기 및 돼지고기 제품, 생선 및 생선 제품, 야채 및 야채 제품, 과일 및 과일 제품, 훈연 제품, 예컨대 육류, 치즈 생선, 가금류 및 야채류, 휩핑 제제, 츄잉껌에서의 저작제, 도우 강화제, 동물 사료, 가금류 사료, 생선 사료, 돼지고기 사료, 소포제, 쥬스, 주류, 알콜 함유 물질 또는 드링크, 알콜 음료 및 비-알콜 탄산 및/또는 비탄산 소프트 드링크를 비롯한 음료(이에 한정되지 않음), 휩핑 토핑, 전분, 옥수수 고형물, 다당류 및 기타의 중합체 탄수화물, 당의를 비롯한 식용으로 사용되는 벌크 제제(이에 한정되지 않음)뿐 아니라, 바람직하지 못한 미각을 갖는 칼륨 함유 또는 금속 함유 물질 등이 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물과 함께 발효제로서 나트륨 염 대신에 예를 들면 중탄산칼륨 또는 탄산칼륨을 1 이상의 바람직하지 못한 미각을 제거하는 충분량으로 사용하여 제조된 식료품, 예컨대 빵, 비스킷, 팬케이크, 케이크, 프레첼, 스낵 식품, 구운 제품 등의 제조에 관한 것이다. 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 통상적으로 바람직하지 못한 미각을 갖는 물질의 약 0.001 내지 약 50 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량% 또는 대안으로, 0.1 내지 약 1 중량% 범위내의 함량으로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명은 식품류에서의 바람직하지 못한 미각을 제거하기에 적절한 농도의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합과 함께 안식향산염, 질산염, 아질산염, 황산염 및 아황산염 등의 칼륨염을 포 함하는 식료품을 위한 방부제의 제조에 관한 것이다. 그래서, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 식품 제품에 첨가하는 것을 개선으로 하는, 개선된 식품 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 실시태양에서, 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 식품 제품에 약 1 내지 약 20%, 바람직하게는 약 1 내지 약 5%, 약 1%, 3% 또는 4%(중량 기준)의 함량으로 첨가한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 포함하는 동물 식품 제품에 관한 것이다. 1 이상의 화합물은 동물 식품 제품과 관련된 1 이상의 바람직하지 못한 미각을 억제하는 충분량인 것이 바람직하다. 동물 식품 제품은 당업계에서 주지되어 있으며, 예를 들면 미국 특허 제6,403,142호에 개시되어 있으며, 개 식품, 고양이 식품, 토끼 식품 등이 있다. 또한, 동물 식품 제품은 가축, 예컨대 소, 들소, 돼지, 닭 등을 사육하는데 유용한 식품 제품이 될 수 있다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 동물 식품 조성물은 단백질 또는 단백질 분절을 포함하며, 상기 성분 모두는 부분적으로 가수분해되며, 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 더 포함하는 성분을 포함하는 고형의 저자극성 반려동물 식품에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 동물 식품 제품에 첨가하는 것을 포 함하는, 개선된 동물 식품 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 특정의 실시태양에서, 1 이상의 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물을 동물 식품 제품에 약 1 내지 약 25%, 약 1 내지 약 10% 또는 약 5%, 10% 또는 15%(중량 기준)의 함량으로 첨가한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 본 명세서에 개시되고, 화학식 I의 화합물을 포함하는 임의의 조성물은 1 이상의 추가의 미각 차폐 제제를 더 포함할 수 있다. 이와 같은 차폐 제제의 예로는 수크랄로스; 글루콘산아연; 에틸 말톨; 글리신; 아세설팜-k; 아스파탐; 사카린; 프룩토스; 자일리톨; 말리톨; 이소말트; 염; 분무 건조된 감초 뿌리; 글리시리진; 덱스트로스; 글루콘산나트륨; 수크로스; 글루코노-델타-락톤; 에틸 바닐린; 및 바닐린으로 구성된 군의 것이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물 및 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 담체는 분석에 적절하다. 상기 담체는 고체 담체 및/또는 액체 담체를 포함할 수 있다. 분석에 적절한 조성물은 살균 상태일 수 있으나, 반드시 그러한 것은 아니다. 분석에 적절한 담체의 예로는 디메틸설폭시드, 에탄올, 디클로로메탄, 메탄올 등이 있다. 또다른 실시태양에서, 조성물은 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물 및 담체를 포함하며, 여기서 화합물은 미각 조절 단백질을 억제하는데 적절한 함량으로 존재한다.
본 명세서에 기재된 조성물의 각각의 실시태양에서, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물은 원치 않는 미각, 예컨대 쓴맛 또는 단맛 미각을 야기하는 것으로 밝혀진 제제에 대한 다양한 비율로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 원치 않는 미각, 예컨대 쓴맛 또는 단맛 미각을 야기하는 것으로 밝혀진 제제에 대하여 화학식 I의 화합물을 약 1,000:1 내지 약 1:1,000의 몰비로 포함할 수 있거나 또는 대안으로 약 500:1, 약 200:1, 약 10:1, 약 1:1, 약 1:10, 약 1:200 또는 약 1:500의 몰비로 포함할 수 있다. 또다른 예에서, 본 발명은 1 이상의 식품 성분 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 식품 제품에 관한 것이며, 여기서 화학식 I의 화합물 대 쓴맛을 내거나 또는 그러한 것으로 밝혀진 식품 제제의 몰비는 약 1,000:1 내지 약 1:1,000이거나 또는 대안으로 약 500:1, 약 200:1, 약 10:1, 약 1:1, 약 1:10, 약 1:200 또는 약 1:500의 몰비로 투여된다. 주지된 바와 같이, 각종 범위 및 함량의 화학식 I의 화합물을 바람직할 경우 본 명세서에 기재된 각각의 실시태양에서 변형시켜 사용할 수 있다.
상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물의 활성은 당업계에서 공지된 다수의 방법을 사용하여 상기 화합물을 테스트하여 측정될 수 있다. 예를 들면, 생체내 미각 분석을 사용하여 쓴맛을 억제하는 화합물의 능력을 평가할 수 있다. 이러한 생체내 분석은 사람 개체를 사용하여 이의 활성을 테스트하여 쓴맛 차단체를 확인한다. 물중의 쓴맛의 화합물 퀴닌의 농도는 개체가 0 내지 10 등급의 쓴맛 정도에 대하여 5로서 평가되는 것으로 밝혀졌으며, 0은 쓴맛이 없는 것이며, 10은 개체가 맛보았던 것중 가장 강력한 쓴맛에 해당한다. 그후, 이와 같은 퀴닌의 농도는 테스트하고자 하는 화학식 I의 화합물의 농도를 포함하도록 이루어져서 개체가 동일한 등급으로 상기 용액의 쓴맛의 정도를 평가한다.
또한, 상기에 기재한 화학식 I의 화합물 또는 임의의 특정의 하부군, 하부예 또는 특정의 화합물의 활성은 실시예 23에 기재된 분석에 의하여 측정될 수 있다. 분석은 2006년 11월 3일자로 출원된 동시계류중인 출원 제_____호(대리인 정리 번호 2305.0170001)에 상세하게 기재되어 있으며, 이 출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
화합물
본 발명의 추가의 구체예는 신규한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 신규한 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 방법 및 조성물에 유용하다. 화합물의 각종의 실시태양은 본 명세서에 기재된 임의의 그리고 모든 특정의 속, 아속, 하부군 및 각각의 화합물을 포함한다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 하기 화학식에 의한 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008039142203-PCT00008
상기 화학식에서, R1은 수소 또는 할로겐이고; R2는 수소 또는 C1-C4 할로알킬이며; R3은 수소, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오이고; 및 R4는 수소, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오이다. 또다른 실시태양에서, R1은 수소 또는 할로겐이며; R2는 CF3이며; R3은 수소, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오이고; R4는 수소, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 알킬티오이다. 적절한 알콕시 기의 예로는 메톡시가 있다. 적절한 할로알킬 기의 예로는 트리플루오로메톡시가 있다. 적절한 알킬티오 기의 예로는 -SCH3가 있다. 화합물은 trans-시클로프로필 화합물인 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 예는 본 명세서, 예를 들면 실시예에 기재되어 있다.
화합물의 제조 방법
화학식 I의 화합물은 하기의 상세한 설명에 기재된 방법에 의하여 합성될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 당업계에 공지된 절차를 사용하여 합성될 수 있다.
하기의 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 합성 방법을 예시한다. 하나의 방법에서, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 제시된 바와 같이 적절한 케톤 또는 알데히드를 사용하여 적절한 아실화된 히드라지드를 적절한 유기 용매, 예컨대 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔 등 및 이의 혼합물중에서 축합시켜 생성될 수 있다(여기서 R1, R2, R3, R4, L1 및 L2는 상기에서 정의된 바와 같음). 물 종결 제제, 예컨대 분자체 또는 건조 탄산칼륨의 존재는 상기 방법에서 유용할 수 있다. 산 또는 염기 촉매화 반응은 축합을 촉진시키는데 사용될 수 있다. 산 촉매의 예로는 p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 인산 및 황산 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 염기 촉매의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
Figure 112008039142203-PCT00009
대안의 방법에서, R2가 H인 특정의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 제시된 바와 같이 생성될 수 있다(여기서, R1, R2, R3, R4, L1 및 L2는 상기에서 정의된 바와 같다). 이와 같은 방법에 의하면, 적절한 카르복실산을 적절한 알데히드 또는 케톤의 히드라존으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 카르보닐디이미다졸 및 트리에틸아민은 기타의 적절한 축합 제제를 마찬가지로 사용할 수 있기는 하나, 이와 같은 반응에서는 축합 제제로서 사용할 수 있다.
Figure 112008039142203-PCT00010
추가의 예로서, R1 및 R2가 아릴 기인 화학식 I의 화합물은 아실화 히드라지드(예컨대 화합물 1)를 알데히드(예컨대 화합물 2)로 적절한 유기 용매, 예컨대 에탄올, 2-프로판올, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 등 및 이의 혼합물중에서 그리고 물 종결 제제, 예컨대 분자체 또는 건조 탄산칼륨의 존재하에서 축합시켜 생성될 수 있다(반응식 1). 산 또는 염기 촉매화 반응을 사용하여 축합 반응을 촉진시킬 수 있다. 산 촉매의 예로는 p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산, 인산 및 황산 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 염기 촉매의 예로는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 이러한 방법의 예를 하기 반응식 3에 제시한다.
Figure 112008039142203-PCT00011
상기 방법의 변형은 적절한 카르복실산(예컨대 화합물 3)을 적절한 알데히드의 히드라존(예컨대 화합물 4)으로 처리하여 화학식 I의 화합물을 얻는 것을 포함한다. 카르보닐디이미다졸 및 트리에틸아민은 일반적으로 상기 반응에서 축합 제제로서 사용된다. 이러한 방법의 예를 하기 반응식 4에 제시한다.
Figure 112008039142203-PCT00012
또한, 반응은 니트(예, 용매를 사용하지 않음)로 실시할 수 있다. 반응이 완료된 후, 생성물을 용매, 예컨대 에탄올, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔 등으로부터 결정화시켜 분리할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 기타의 화합물은 당업자에 의하여 통상의 공급처로부터 얻으며, 생성될 수 있다. 출발 물질은 통상적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에 의하여 생성될 수 있다. 예를 들면, 상기에 제시된 화합물 1은 카르복실산(예컨대 화합물 3)을 보호된 히드라진(예컨대 화합물 5)과 카르보닐디이미다졸/트리에틸 아민의 존재하에 반응시켜 보호된 산 히드라지드(예컨대 화합물 6)를 제공할 수 있다. 반응이 완료된 후, 산 히드라지드(예컨대 화합물 6)로부터의 보호기는 표준 조건(예컨대 산성 조건, 예를 들면 트리플루오로아세트산)하에서 제거하여 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 방법의 예를 하기 반응식 5에 제시한다.
Figure 112008039142203-PCT00013
본 발명의 기타의 화합물은 본 명세서에 개시된 방법을 약간 변형시켜 생성될 수 있다. 이러한 방법 및 기타의 방법은 문헌[Wyrzykiewicz and Prukala, Polish J. Chem. 72:694-702 (1998); Elderfield and Wood, J. Org. Chem. 27:2463-2465 (1962)]에 기재되어 있으며, 이들 각각은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
물론, 당업계에 공지된 기타의 방법 및 절차는 특정의 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 방법, 화합물 및 조성물을 예시하며, 이로써 본 발명을 제한하지는 않는다. 하기에 제시된 각각의 화합물은 통상적으로 입수 가능한 제시되어 있는 회사, 예컨대 알드리치 래어켐리브, 알드리치 시그마, AlsInEx, 바이오테크 코포레이션, 브랜던/벌렉스, 칼바이오켐, 켐브릿지, 콤게넥스 웨스트, 폭스 H, G. & J. 리서치, IBS, ICN 바이오케미칼즈, 인스티튜트 포 케모쎄라피, 코닥, 레덜 랩스, 리간드-CGX, 메이브릿지 PRI, 메나이 오개닉스, 메나이/뉴로크린, 마이크로소스, MPA 케미스츠, Mybrgd/ONYX, PRI-피이크데일, RADIAN, 리셉터 리서 치, RGI, 론-쁠랑, SPECS/BioSPECS/SYNTHESIA, T. Glinka, 트리포 모던, VWR, 잘레스카, 젤린스키/벌렉스, 에어로스 앤 케미카로부터 얻을 수 있다. 화합물은 통상의 정제 절차, 예컨대 HPLC를 사용하여 정제한다. 화합물의 확인은 HPLC 및 질량 스펙트럼을 사용하여 확인한다. 분석 LC-MS는 완충제 A(0.1% 포름산을 포함하는 100% 물) 및 완충제 B(100% 아세토니트릴)의 용매계를 사용하여 75×4.6 ㎜ Atlantis DC18 컬럼에서 실시하였다. 1.0 ㎖/분의 유속으로, 1.5 ㎖의 70% 완충제 B를 컬럼에 통과시킨 후, 1.5 ㎖ 선형 구배로 95% 완충제 B로 통과시킨 후, 1.5 ㎖의 95% 완충제 B로 등용매 세정을 실시한다. 당업계에서 공지되고 상기에서 보고한 바와 같이, 히드라존 부분은 E 또는 Z 형태로 존재할 수 있다. 그래서, 특정의 입체 화학은 본 명세서에 기재된 특정의 화합물에 대하여 나타낼 수 있으며, 본 발명은 모든 입체이성체, 특히 모든 E 및 Z 이성체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 당업자가 통상적으로 접하며 그리고 당업자에게 명백한 각종 조건 및 변수의 기타의 적절한 변형 및 수정은 본 발명의 정신 및 범위내에 포함된다.
실시예 1
메틸 4-((E)-((Z)-1-(2-(벤조[d]티아졸-2-일)히드라조노)-2-메틸프로필)디아제닐)벤조에이트
Figure 112008039142203-PCT00014
분자식: C19H19N5O2S; 분자량: 381.5 (이론치).
실시예 2
(E)-2-(4-브로모-2-((2-(퀴놀린-8-일)히드라조노)메틸)펜옥시)아세트산
Figure 112008039142203-PCT00015
분자식: C18H14BrN3O3; 분자량: 400 (이론치).
실시예 3
(E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(나프탈렌-1-일)아세토히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00016
분자식: C21H20N2O3; 분자량: 348 (이론치), 348 (실측치).
실시예 4
(E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-페닐시클로프로판카르보히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00017
분자식: C19H20N2O3; 분자량: 324 (이론치), 324 (실측치).
실시예 5
(E)-3-시클로헥세닐-4-히드록시-N'-(4-메톡시벤질리덴)부탄히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00018
분자식: C18H24N2O3; 분자량 316.40 (이론치).
실시예 6
(E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-4-히드록시헥산히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00019
분자식: C20H30N2O4; 분자량: 364.5 (이론치), 364 (실측치).
실시예 7
2-((Z)-2-(페닐-((E)-페닐디아제닐)메틸렌)히드라지닐)벤조산
Figure 112008039142203-PCT00020
분자식: C20H16N4O2; 분자량: 344.7 (이론치).
실시예 8
(E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(m-톨릴옥시)아세토히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00021
분자식: C18H20N2O4; 분자량: 328 (이론치), 328 (실측치).
실시예 9
(E)-N'-(4-(알릴옥시)-3-메톡시벤질리덴)-2-(3-브로모벤질티오)아세토히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00022
분자식: C20H21BrN2O3S; 분자량: 449 (이론치), 447.9 (실측치).
실시예 10
(E)-N'-(4-이소프로필벤질리덴)비시클로[4.1.0.]헵탄-7-카르보히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00023
분자식: C18H24N2O; 분자량: 284 (이론치), 284 (실측치).
실시예 11
(Z)-1,3,3-트리메틸-2-((E)-2-(2-(4-니트로페닐)히드라조노)에틸리덴)인돌린
Figure 112008039142203-PCT00024
분자식: C19H20N4O2; 분자량: 336 (이론치), 336 (실측치).
실시예 12
(E)-N'-(4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-2-페닐시클로프로판카르보히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00025
분자식: C21H25N3O2; 분자량: 351 (이론치), 351 (실측치).
실시예 13
(4-(트리플루오로메틸티오)페닐)카르보노히드라조노일디시아나이드
Figure 112008039142203-PCT00026
분자식: C10H5F3N4S; 분자량: 270.24 (이론치).
실시예 14
N-((E)-3-((Z)-2-(1,5-디메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)히드라지닐)-3-옥소-1-페닐프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드
Figure 112008039142203-PCT00027
분자식: C26H22N4O3; 분자량: 438.5 (이론치).
실시예 15
(Z)-2-(2-((1-부틸-1H-인돌-3-일)메틸렌)히드라지닐)벤조산
Figure 112008039142203-PCT00028
분자식: C20H21N3O2; 분자량: 335.4 (이론치).
실시예 16
(E)-4-((2-벤질-2-페닐히드라조노)메틸)피리딘
Figure 112008039142203-PCT00029
분자식: C19H17N3; 분자량: 287 (이론치), 287.2 (실측치).
실시예 17
(Z)-N'-((1H-피롤-2-일)메틸렌)트리시클로[3.3.1.1 3,7 ]데칸-3-카르보히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00030
분자식: C16H21N3O; 분자량: 271 (이론치).
실시예 18
(Z)-1-(2-(4-(에틸-(2-히드록시에틸)아미노)페닐)히드라조노)나프탈렌-2(1H)-온
Figure 112008039142203-PCT00031
분자식: C20H21N3O2; 분자량: 335 (이론치), 333.2 (실측치).
실시예 19
(E)-4-((2-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리디니-2-일)-2-2-메틸히드라조 노)메틸)벤젠-1,3-디올
Figure 112008039142203-PCT00032
분자식: C14H11ClF3N3O; 분자량: 345.7 (이론치), 344.9 (실측치).
실시예 20
(E)-2-(3,4-디메틸페닐아미노)-N'-(4-모르폴리노-3-니트로벤질리덴)아세토히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00033
분자식: C21H25N5O4; 분자량: 411.4 (이론치), 411.3 (실측치).
실시예 21
(Z)-3-(2-니트로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)히드라조노)퀴누클리딘
Figure 112008039142203-PCT00034
분자식: C17H23N5O2; 분자량: 329.4 (이론치).
실시예 22
(E)-2-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)히드라조노)메틸)-5-(디에틸아미노)페놀
Figure 112008039142203-PCT00035
분자식: C18H21N5O; 분자량: 323.4 (이론치).
실시예 23
N-(3-(2-((6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸렌)-히드라지닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드
Figure 112008039142203-PCT00036
분자식: C26H23BrN4O4; 분자량: 535.4 (이론치)
실시예 24
N-(1-(4-(디에틸아미노)페닐)-3-(2-(4-히드록시-3-요오도-5-메톡시벤질리덴)히드라지닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드
Figure 112008039142203-PCT00037
분자식: C28H29IN4O4; 분자량: 612.5 (이론치)
실시예 25
N'-(4-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-3-(1-히드록시-시클로펜틸)프로판히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00038
분자식: C16H22N2O4; 분자량: 306.4 (이론치)
실시예 26
4-니트로-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)벤조히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00039
분자식: C17H17N3O6; 분자량: 359.3 (이론치)
실시예 27
N'-(4-(디에틸아미노)-2-히드록시베닐리딘)페닐시클로프로판카르복스히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00040
분자식: C21H25N3O2; 분자량: 351.4 (이론치)
실시예 28
N'-(5-브로모-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(2-브로모-4-메톡시펜옥시)아세토히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00041
분자식: C17H13Br2N3O4; 분자량: 483.1 (이론치)
실시예 29
3-(1H-인돌-3-일)-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)프로판히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00042
분자식: C21H23N3O4; 분자량: 381.4 (이론치)
실시예 30
N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(2-메틸-4-(1,1-디메틸에틸)펜옥시)아세토히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00043
분자식: C21H23N3O3; 분자량: 365.4 (이론치)
실시예 31
Figure 112008039142203-PCT00044
4-클로로벤즈알데히드(10 g, 71 ㎜ol), 말론산(8.1 g, 78 ㎜ol), 피페리딘(0.70 ㎖) 및 피리딘(60 ㎖)의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 6 N 염산으로 산성화시켜 침전물을 형성하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 건조시켜 4-클로로신남산을 얻었다.
염화티오닐(12.4 ㎖, 0.167 ㎜ol)을 20 분간 메탄올(130 ㎖)중의 상기의 고형물(12.2 g, 66.8 ㎜ol)의 일부의 0℃ 용액에 적가하였다. 그후, 용액을 80℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)에서 취하였다. 혼합물을 세정하고(3×100 ㎖ 포화 중탄산나트륨, 2×200 ㎖ 물, 1×100 ㎖ 포화 염화나트륨), 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 농축시켜 메틸 4-클로로신나메이트를 얻었다.
상기 생성물(5.0 g, 25.4 ㎜ol)의 일부를 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 빛으로부터 차단하고, 아세트산팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 -30℃로 냉각시켰다. 에테르성 디아조메탄(21.0 g의 N-메틸-N-니트로소우레아로부터 생성함)을 교반된 혼합물에 적가하였다. 과량의 디아조메탄을 아세트산으로 종결시키고, 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에서 취하였다. 생성 된 혼합물을 세정하고(2×60 ㎖ 포화 중탄산나트륨, 2×60 ㎖ 물, 1×60 ㎖ 포화 염화나트륨), 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카, 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 메틸 2-(4-클로로페닐)시클로프로판 카르복실레이트를 얻었다.
히드라진 수화물(1.45 g, 29 ㎜ol)을 메탄올(50 ㎖)중의 상기 생성물(5.1 g, 24 ㎜ol)의 일부의 교반된 수용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물(50 ㎖) 및 포화 염화나트륨(50 ㎖)으로 세정하고, 건조시키고(황산나트륨), 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 에테르(4회)로 분쇄하고, 건조시켜 2-(4-클로로페닐)시클로프로판 카르복스히드라지드를 얻었다.
에탄올(5 ㎖)중의 2-(4-클로로페닐)시클로프로판 카르복스히드라지드(50 ㎎, 0.24 ㎜ol)의 용액을 10 분 동안 교반하였다. 아세트산(4 방울)을 용액에 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 분쇄로 정제하여 2-(4-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)시클로프로판카르복스히드라지드를 얻었다. LCMS m/z 359/361, tR=1.39 분.
실시예 32-66
하기의 실시예는 실시예 31에 기재된 방법을 사용하여 생성하였다.
Figure 112008039142203-PCT00045
실시예 R1 R2 R3 R4 LC-MS(tR (분) m/z 명칭
32 2-Cl - OMe OMe 1.31, 359/361 2-(2-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
33 3-Cl - OMe OMe 1.41, 359/361 2-(3-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
34 2-F - OMe OMe 1.20, 343 2-(2-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
35 3-F - OMe OMe 1.21, 343 2-(3-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
36 4-F - OMe OMe 1.19, 343 2-(4-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
37 2-Cl - CF3 - 2.26, 367/369 2-(2-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
38 3-Cl - CF3 - 2.45, 367/369 2-(3-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
39 4-Cl - CF3 - 2.45, 367/369 2-(4-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
40 2-F - CF3 - 1.96, 351 2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
41 3-F CF3 - 1.97, 351 2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
42 4-F - CF3 - 1.93, 351 2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
43 2-Cl - OMe - 1.65, 329/331 2-(2-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
44 3-Cl - OMe - 1.79, 329/331 2-(3-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
45 4-Cl - OMe - 1.79, 329/331 2-(4-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
46 2-F - OMe - 1.47, 313 2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
47 3-F - OMe - 1.49, 313 2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
48 4-F - OMe - 1.46, 313 2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
49 2-Cl - SMe - 2.02, 345/347 2-(2-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
50 3-Cl - SMe - 2.24, 345/347 2-(3-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
51 4-Cl - SMe - 2.21, 345/347 2-(4-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
52 2-F - SMe - 1.78, 329 2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
53 3-F - SMe - 1.79, 329 2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
54 4-F - SMe - 1.76, 329 2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
55 2-Cl CF3 - - 2.41, 367/369 2-(2-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
56 3-Cl CF3 - - 2.66, 367/369 2-(3-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
57 4-Cl CF3 - - 2.67, 367/369 2-(4-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
58 2-F CF3 - - 2.09, 351 2-(2-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
59 3-F CF3 - - 2.12, 351 2-(3-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
60 4-F CF3 - - 2.07, 351 2-(4-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
61 2-Cl - - CF3 2.29, 367/369 2-(2-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
62 3-Cl - - CF3 2.50, 367/369 2-(3-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
63 4-Cl - - CF3 2.50, 367/369 2-(4-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
64 2-F - - CF3 2.00, 351 2-(2-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
65 3-F - - CF3 2.02, 351 2-(3-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
66 4-F - - CF3 1.97, 351 2-(4-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드
실시예 23 내지 66의 화합물 명칭은 표준 명명법 규칙 또는 ChemDraw Ultra 10.0을 사용한 구조로 변환시킬 수 있다.
실시예 67
N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(4,8-디메틸퀴놀린-2-일티오)아세토히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00046
분자식: C22H23N3O3S; 분자량 (이론치): 409.5.
실시예 68
3-(9H-카르바졸-9-일)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)프로판히드라지드
Figure 112008039142203-PCT00047
분자식: C24H23N3O3; 분자량 (이론치): 401.5.
실시예 69
선택한 화합물의 활성
사람 TRPM5 이온 채널의 활성은 형광 화상 플레이트 판독기(FLIPR)로 생 세포에서 측정하였다. 분석의 원리(도 1에 도시함)는 G-단백질 커플링 수용체(GPCR)의 활성화에 의하여 발생하는 이온 채널의 칼슘-의존성 활성화이다. 적절한 작용제에 의한 GPCR 활성화는 세포간 Ca2+ 이온 농도의 일과성 증가를 야기하며, 이는 다시 이온 채널이 개방되도록 하여 Na+ 이온이 들어오게 한다. 이러한 유입은 전압-의존성(막 전위) 형광 염료로부터 형광 시그날에서의 변화로서 모니터될 수 있는 세포의 막 전위에서의 변화를 야기한다. 분석의 예시는 도 4A 및 도 4B에 도시하며, 여기서 미량의 형광 반응(Ex 530 ㎚/Em 565 ㎚) 대 시간을 플라스미드 및 샴 플라 스미드 대조군을 포함하는 세포에 대하여 도시하였다. 모든 세포가 카르바콜에 대한 내인성 무스카린 GPCR에 대하여 Ca2+ 반응을 나타내며(상부 패널), 플라스미드를 포함하는 세포만이 막 전위 염료 반응에 대하여 날카로운 피이크를 나타낸다(하부 패널).
스크리닝 분석의 경우, 사람 TRPM5 유전자를 클로닝하고, HEK293 세포에 넣고, 안정한 높은 발현 클론을 스크리닝에 사용하였다. 세포는 표준 배지내에서 37℃에서 성장하였다. 스크리닝 전날, 세포를 플라스크로부터 꺼내고, 384 웰 깨끗한 바닥 플레이트(20 ㎕/웰에서 8K 세포)에 첨가하였다. 분석 당일에, 20 ㎕의 막 전위 염료(파트 번호 R8123, 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션)을 세포에 첨가하고, 염료가 1 시간 동안 37℃에서 취하도록, 즉 로딩되도록 하였다. 염료 로딩된 세포 평판을, 테스트 화합물을 포함하는 제2의 384 웰 평판뿐 아니라, 양성(완전 억제된) 및 음성(억제되지 않은) 대조군과 함께 FLIPR에 넣었다. 화합물 평판으로부터의 10 ㎕의 용액을 세포 평판에 첨가하여 분석을 개시하였다. 이러한 과정중에, 연속 형광 기록은 모든 웰에 대하여 동시에 실시하였다. 화합물 용액을 첨가한 후, 팁을 자동으로 세정하고, 3 μM ATP(내인성 퓨린성 GPCR에 대한 작용제)의 자극 액을 세포 평판의 모든 웰에 첨가하였다. 반응의 높이를 계산하고, 음성 대조군 웰에 대한 억제율 값을 테스트 샘플에 대하여 계산하였다.
2 개의 카운터스크린 분석은 전술한 것과 동일한 세포를 사용하여 별도의 세포 평판에서 실시하였다. 칼슘 카운터스크린에서, 세포를 칼슘 민감성 염 료(Calcium3 Dye, 파트 번호 8090, 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션)로 채우고, GPCR-매개 칼슘 활성화 단계를 차단하는 화합물에 대하여 체크하기 위하여 ATP로 자극하였다. KCl 카운터스크린에서, 세포를 ATP 대신에 10 mM KCl로 자극하여 비-특이성 이온 채널 블로커에 의하여 막 전위 반응을 억제하는 화합물에 대하여 체크하였다.
특별한 언급이 없는 한, 하기 표에서의 데이타는 전술한 3 가지의 분석을 사용하여 측정하여 10 μM에서의 억제율 데이타를 얻었다.
Figure 112008039142203-PCT00048
실시예 70
전기생리학 결과
표준 전체 세포 기록은 사람 TRPM5로 안정하게 감염된 HEK 세포로부터 얻었 다. 내부 용액은 135 mM CsGlutamate, 10 mM HEPES, 2 mM MgATP, 5 mM CaCl2 및 10 mM EGTA를 포함한다. 외부 용액은 20 mM HEPES를 사용하여 pH 7.2로 완충된 HBSS(깁코)이다. 전류는 PClamp 소프트웨어를 사용하는 Multiclamp 700B 증폭기를 사용하여 기록하고, 1 ㎑에서 필터링하고, 5 ㎑에서 샘플을 얻었다. 유지 전위는 -80 ㎷이다. TRPM5 전류는 세포내 칼슘 투석(170 nM 유리 칼슘)으로 활성화시키고, 1 ㎐에서 -80 내지 80 ㎷의 200 ms 발광으로 샘플을 얻었다. 전류 진폭은 시간에 대하여 -80 및 80 ㎷에서 측정하고, 도시하였다. 도 2A는 칼슘에 의하여 활성화된 커다란 >5 nA 전류(+80 ㎷)를 나타낸다. 감염되지 않은 샴 HEK 세포(도시하지 않음)에서는 상당한 전류가 나타나지 않은 것에 유의한다. 도 2B는 TRPM5 감염된 세포를 10 μM의 실시예 3으로 전처리할 경우 TRPM5 전류의 >90% 억제율을 나타낸다.
본 발명을 구체적으로 설명하였으며, 당업자라면 본 발명의 범위 또는 이의 임의의 실시태양에 영향을 미치지 않으면서 본 발명이 광의의 그리고 등가의 범위의 조건, 배합 및 기타의 변수내에서 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 명세서에서 인용한 모든 특허 및 문헌은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하고자 한다.

Claims (63)

  1. 미각의 억제 방법으로서,
    상기 미각의 억제를 필요로 하는 개체에게 1 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 투여하는 단계
    를 포함하고, 상기 화합물은 상기 미각을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것인 방법:
    화학식 I
    Figure 112008039142203-PCT00049
    상기 식 중,
    R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
    R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
    L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
    L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
    R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 5-14 원 헤테로아릴인 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알케닐인 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 3-10 원 시클로헤테로알킬 또는 임의로 치환된 3-10 원 시클로헤테로알케닐인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R2는 H인 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R2는 C1-C6 알킬인 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R2는 C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬인 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, R3은 H인 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, R3은 C1-C6 알킬인 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R3은 C6-C10 아릴인 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R3은 시아노인 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, R4는 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, R4는 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, R4는 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴인 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, R4는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬 또는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알케닐인 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, R4는 임의로 치환된 3-10 원 시클로헤테로알킬 또는 임의로 치환된 3-10 원 시클로헤테로알케닐인 것인 방법.
  19. 제1항에 있어서, L1은 존재하지 않는 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, L1은 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커인 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, L1은 시클로프로필 기를 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, L2는 존재하지 않는 것인 방법.
  23. 제1항에 있어서, L2는 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커인 것인 방법.
  24. 제1항에 있어서, R1은 비치환 페닐인 것인 방법.
  25. 제1항에 있어서, R1은 페닐 또는 나프틸이며, 이들 각각은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환된 것인 방법.
  26. 제1항에 있어서, R1은 질소 함유 헤테로아릴인 것인 방법.
  27. 제1항에 있어서, R1은 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환된 것인 방법.
  28. 제1항에 있어서, R4는 비치환 페닐인 것인 방법.
  29. 제1항에 있어서, R4는 페닐 또는 나프틸이며, 이들 각각은 아미노, 히드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 티올, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C3-C6 알케닐옥시, C1-C6 알킬렌디옥시, C1-C6 알콕시(C1-C6)알킬, C1-C6 아미노알킬, C1-C6 아미노알콕시, C1-C6 히드록시알킬, C2-C6 히드록시알콕시, 모노(C1-C4)알킬아미노, 디(C1-C4)알킬아미노, C2-C6 알킬카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐아미노, C2-C6 알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C2-C6)알콕시, C2-C6 카르복시알콕시 및 C2-C6 카르복시알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체로 치환된 것인 방법.
  30. 제1항에 있어서, R4는 질소 함유 헤테로아릴인 것인 방법.
  31. 제1항에 있어서, R4는 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조티아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 임의로 치환된 것인 방법.
  32. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고; R2는 H 또는 C1-C6 알 킬이며; R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 임의로 치환된 C6-C10 아릴인 것인 방법.
  33. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며; R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴인 것인 방법.
  34. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이며; R3은 H 또는 C1-C6 알킬이고; R4는 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴인 것인 방법.
  35. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며; R4는 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴인 것인 방법.
  36. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 C6-C10 아릴이고; R2는 H 또는 C1-C6 알 킬이고; R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며; R4는 임의로 치환된 C3-C10 시클로알킬인 것인 방법.
  37. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이고; R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R3은 H 또는 C1-C6 알킬이며; R4 및 L2는 함께 -N=N-아릴을 형성하는 것인 방법.
  38. 제1항에 있어서, R1은 임의로 치환된 5-10 원 헤테로아릴이고; R4는 임의로 치환된 C6-C10 아릴, 예컨대 페닐 및 나프틸이며; L1 및 L2는 존재하지 않는 것인 방법.
  39. 제1항에 있어서, R2는 H, C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이며; L1은 존재하지 않거나 또는, 1-6 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; R3, R4 및 L2는 탄소 원자와 함께 C6-C10 아릴, 5-10 원 헤테로아릴, C3-C10 시클로알킬, C3-C10 시클로알케닐, 3-10 원 시클로헤테로알킬, 3-10 원 시 클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된 것인 방법.
  40. 제1항에 있어서, R1은 헤테로아릴이며; R2는 H이고; R4는 헤테로아릴이며; L1은 존재하지 않고; L2는 N=N인 것인 방법.
  41. 제1항에 있어서, R1은 비시클로알킬이며; R2는 H이고; R3은 H이며; R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; L1은 존재하지 않으며; L2는 존재하지 않는 것인 방법.
  42. 제1항에 있어서, R1은 아릴이며; R2는 H이고; R3은 H이며; R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; L1은 2 내지 4 개의 탄소 또는 이종 원자를 포함하는 임의로 치환된 링커이며; L2는 존재하지 않는 것인 방법.
  43. 제1항에 있어서, R1은 시클로알케닐이며; R2는 H이고; R3은 H이며; R4는 아릴 또는 헤테로아릴이고; L1은 2 내지 4 개의 탄소 또는 이종 원자를 포함하는 임의로 치환된 링커이며; L2는 존재하지 않는 것인 방법.
  44. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    메틸 4-((E)-((Z)-1-(2-(벤조[d]티아졸-2-1)히드라조노)-2-메틸프로필)디아제닐)벤조에이트;
    (E)-2-(4-브로모-2-((2-(퀴놀린-8-일)히드라조노)메틸)펜옥시)아세트산;
    (E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(나프탈렌-1-일)아세토히드라지드;
    (E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-페닐시클로프로판-카르보히드라지드;
    (E)-3-시클로헥세닐-4-히드록시-N'-(4-메톡시벤질리덴)-부탄히드라지드;
    (E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-4-히드록시헥산히드라지드;
    2-((Z)-2-(페닐-((E)-페닐디아제닐)메틸렌)히드라지닐)벤조산;
    (E)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(m-톨릴옥시)아세토히드라지드;
    (E)-N'-(4-(알릴옥시)-3-메톡시벤질리덴)-2-(3-브로모벤질티오)-아세토히드라지드;
    (E)-N'-(4-이소프로필벤질리덴)비시클로[4.1.0]헵탄-7-카르보히드라지드;
    (Z)-1,3,3-트리메틸-2-((E)-2-(2-(4-니트로페닐)히드라조노)에틸리덴)인돌린;
    (E)-N'-(4-(디에틸아미노)-2-히드록시벤질리덴)-2-페닐시클로프로판카르보히드라지드;
    (4-(트리플루오로메틸티오)페닐)카르보노히드라조노일디시아나이드;
    N-((E)-3-((Z)-2-(1,5-디메틸-2-옥소인돌린-3-일리덴)히드라지닐)-3-옥소-1- 페닐프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드;
    (Z)-2-(2-((1-부틸-1H-인돌-3-일)메틸렌)히드라지닐)벤조산;
    (E)-4-((2-벤질-2-페닐히드라조노)메틸)피리딘;
    (Z)-N'-((1H-피롤-2-일)메틸렌)트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-3-카르보히드라지드;
    (Z)-1-(2-(4-(에틸(2-히드록시에틸)아미노)페닐)히드라조노)-나프탈렌-2-(1H)-온;
    (E)-4-((2-(5-클로로-3-(트리플루오로메틸)피리디니-2-일)-2-2-메틸-히드라조노)메틸)벤젠-1,3-디올;
    (E)-2-(3,4-디메틸페닐아미노)-N'-(4-모르폴리노-3-니트로벤질리덴)아세토히드라지드;
    (Z)-3-(2-니트로-5-(피롤리딘-1-일)페닐)히드라조노)퀴누클리딘; 및
    (E)-2-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)히드라조노)메틸)-5-(디에틸아미노)페놀로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  45. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은
    N-(3-(2-((6-브로모벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸렌)히드라지닐)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드;
    N-(1-(4-(디에틸아미노)페닐)-3-(2-(4-히드록시-3-요오도-5-메톡시벤질리덴) 히드라지닐)-3-옥소프로프-1-엔-2-일)벤즈아미드;
    N'-(4-히드록시-3-메톡시벤질리덴)-3-(1-히드록시시클로펜틸)-프로판히드라지드;
    4-니트로-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)벤조히드라지드;
    N'-(4-(디에틸아미노)-2-히드록시베닐리딘)페닐시클로프로판-카르복스히드라지드;
    N'-(5-브로모-2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(2-브로모-4-메톡시펜옥시)아세토히드라지드;
    3-(1H-인돌-3-일)-N'-(3,4,5-트리메톡시벤질리덴)프로판히드라지드;
    N'-(2-옥소인돌린-3-일리덴)-2-(2-메틸-4-(1,1-디메틸에틸)-펜옥시)아세토히드라지드;
    2-(4-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-클로로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라 지드;
    2-(4-플루오로페닐)-N'-(3,4-디메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-클로로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-클로로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-메톡시베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-클로로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-플루오로페닐)-N'-(3-메틸티오베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판카르복스히드라지드;
    2-(4-클로로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-플루오로페닐)-N'-(2-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-클로로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(2-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(3-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    2-(4-플루오로페닐)-N'-(4-트리플루오로메틸베닐리딘)시클로프로판-카르복스히드라지드;
    N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)-2-(4,8-디메틸퀴놀린-2-일티오)-아세토히드라지드;
    3-(9H-카르바졸-9-일)-N'-(3,4-디메톡시벤질리덴)프로판-히드라지드; 및
    이들의 생리학적 허용가능한 염으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
  46. 제1항에 있어서, 상기 개체는 사람인 것인 방법.
  47. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 ㎎의 함량으로 투여하는 것인 방법.
  48. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 약학적 제품의 성분으로서 투여하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.01 내지 50 중량%의 함량으로 약학적 제품 중에 존재하는 것인 방법.
  50. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 식품 제품의 성분으로서 투여하는 것인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.01 내지 10 중량%의 함량으로 식품 제 품 중에 존재하는 것인 방법.
  52. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 치위생 제품의 성분으로서 투여하는 것인 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 화합물은 약 0.01 내지 20 중량%의 함량으로 치위생 제품중에 존재하는 것인 방법.
  54. 제1항에 있어서, 상기 미각은 생물학적 활성 제제에 의하여 생성되는 것인 방법.
  55. 제1항에 있어서, 상기 미각은 해열제, 진통제, 완하제, 식욕 억제제, 제산제, 항천식제, 항이뇨제, 고장(flatulence)에 대한 활성 제제, 항편두통 제제, 정신약리학적 제제, 진경제, 진정제, 항운동과다제, 신경안정제, 항히스타민제, 충혈제거제, 베타-수용체 차단제, 알콜 금단을 위한 제제, 진해제, 불소 보충제, 국소 항생제, 코르티코스테로이드 보충제, 갑상선종 형성 방지제, 항간질제, 탈수 방지제, 방부제, NSAID, 위장 활성 제제, 알칼로이드, 미량 원소 보충제, 이온 교환 수지, 콜레스테롤-억제제, 지질-강하제, 항부정맥제 및 거담제로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 제제에 의하여 생성되는 것인 방법.
  56. 제1항에 있어서, 상기 미각은 쓴맛인 것인 방법.
  57. 미각 수용체 세포의 탈분극의 억제 방법으로서,
    상기 미각 수용체 세포를 1 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염과 접촉시키는 단계
    를 포함하고, 상기 화합물은 미각 수용체 세포의 탈분극을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것인 방법:
    화학식 I
    Figure 112008039142203-PCT00050
    상기 식 중,
    R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
    R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
    L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
    L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
    R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
  58. 1 이상의 약학적 허용가능한 담체 및 1 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물:
    화학식 I
    Figure 112008039142203-PCT00051
    상기 식 중,
    R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
    R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
    L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
    L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
    R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
  59. 개선된 약학적 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 개선은 약학적 조성물에 1 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 첨가하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112008039142203-PCT00052
    상기 식 중,
    R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
    R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
    L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
    L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
    R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
  60. 1 이상의 식품 성분 및 1 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 식품 제품:
    화학식 I
    Figure 112008039142203-PCT00053
    상기 식 중,
    R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
    R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
    L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
    L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
    R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치 환된다.
  61. 1 이상의 화장 성분 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 화장 제품:
    화학식 I
    Figure 112008039142203-PCT00054
    상기 식 중,
    R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
    R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
    L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
    L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
    R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
  62. 개선된 화장 제품의 제조 방법으로서,
    상기 개선은 화장 제품에 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 첨가하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112008039142203-PCT00055
    상기 식 중,
    R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케 닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
    R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
    L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
    L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
    R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
  63. 1 이상의 치위생 성분 및 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적 허용가능한 염을 포함하는 치위생 제품:
    화학식 I
    Figure 112008039142203-PCT00056
    상기 식 중,
    R1은 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐 및 C1-C6 알킬이며, 이들 각각은 임의로 치환되며;
    R2는 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴(C1-C6)알킬이고;
    R3은 H, C1-C6 알킬, C6-C10 아릴 또는 시아노이며;
    R4는 C1-C6 알킬, C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬 또는 3-14 원 시클로헤테로알케닐이고, 이들 각각은 임의로 치환되거나 또는 시아노이며;
    L1은 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며;
    L2는 존재하지 않거나 또는, 1 내지 10 개의 탄소 및/또는 이종원자를 포함하며 그리고 임의로 치환된 링커이며; 또는
    R3, R4 및 L2는 L2 및 R3가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C6-C14 아릴, 5-14 원 헤테로아릴, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 시클로알케닐, 3-14 원 시클로헤테로알킬, 3-14 원 시클로헤테로알케닐로부터 선택된 기를 형성하며, 이들 각각은 임의로 치환된다.
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