CN101489756B - 热熔挤出层压材料的制备方法 - Google Patents
热熔挤出层压材料的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101489756B CN101489756B CN2007800188589A CN200780018858A CN101489756B CN 101489756 B CN101489756 B CN 101489756B CN 2007800188589 A CN2007800188589 A CN 2007800188589A CN 200780018858 A CN200780018858 A CN 200780018858A CN 101489756 B CN101489756 B CN 101489756B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- composition
- peo
- laminated material
- storage layer
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 162
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 152
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 245
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 132
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 53
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002648 laminated material Substances 0.000 claims description 221
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 187
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 186
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 119
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 112
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 92
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 90
- -1 PMAm Chemical compound 0.000 claims description 72
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 65
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 45
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 42
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical group O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 33
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 31
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 25
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 23
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 22
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 21
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 20
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 18
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 17
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 claims description 15
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 11
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 11
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 10
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 10
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 10
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 9
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000010148 water-pollination Effects 0.000 claims description 9
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 9
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 claims description 7
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 7
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 5
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 5
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101000598921 Homo sapiens Orexin Proteins 0.000 claims description 4
- 101001123245 Homo sapiens Protoporphyrinogen oxidase Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102100029028 Protoporphyrinogen oxidase Human genes 0.000 claims description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 101150107144 hemC gene Proteins 0.000 claims description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 claims description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N furan-2,5-dione;methoxyethene Chemical group COC=C.O=C1OC(=O)C=C1 UPBDXRPQPOWRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 3
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 claims description 2
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 claims description 2
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 claims description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 2
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000009738 saturating Methods 0.000 claims description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 2
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 claims 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims 2
- ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ONAIRGOTKJCYEY-XXDXYRHBSA-N 0.000 claims 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 claims 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 claims 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 216
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 26
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 25
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 24
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 24
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 23
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 101100212791 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YBL068W-A gene Proteins 0.000 description 14
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 13
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 12
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 11
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 10
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 10
- 102220045258 rs587781957 Human genes 0.000 description 10
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000036541 health Effects 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 9
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 8
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 8
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 7
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 6
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 5
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 5
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 5
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 5
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 4
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001056 aerosol solvent extraction system Methods 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 4
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 4
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 4
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 3
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 3
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 3
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- RQXCLMGKHJWMOA-UHFFFAOYSA-N pridinol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 RQXCLMGKHJWMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 3
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 2
- NKQJVOJUSQJZPX-QMMMGPOBSA-N (2S)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-(ethylamino)propanoic acid Chemical compound CCN[C@@H](Cc1ccc(O)c(O)c1)C(O)=O NKQJVOJUSQJZPX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- UYTSRQMXRROFPU-LIIDHCAMSA-N (2s)-2-amino-2-deuterio-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@](N)([2H])C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-LIIDHCAMSA-N 0.000 description 2
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 2
- IQVQXVFMNOFTMU-FLIBITNWSA-N (Z)-ligustilide Chemical compound C1CC=CC2=C1C(=C/CCC)/OC2=O IQVQXVFMNOFTMU-FLIBITNWSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 2
- 150000000307 17β-estradiols Chemical class 0.000 description 2
- GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl carbamate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)COC(N)=O GNXFOGHNGIVQEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 4-aminoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=NC2=C1 FQYRLEXKXQRZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000037364 Cinnamomum aromaticum Species 0.000 description 2
- 235000014489 Cinnamomum aromaticum Nutrition 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N Deserpidine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cccc3 CVBMAZKKCSYWQR-BPJCFPRXSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical class SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 206010021011 Hypogonadism male Diseases 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N Phenelzine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.NNCCC1=CC=CC=C1 RXBKMJIPNDOHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPIKVDODKLJKIN-NSHDSACASA-N Senkyunolide Chemical compound C1CC=CC2=C1[C@H](CCCC)OC2=O ZPIKVDODKLJKIN-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical compound C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQVQXVFMNOFTMU-DHZHZOJOSA-N Z-ligustilide Natural products C1CC=CC2=C1C(=C/CCC)\OC2=O IQVQXVFMNOFTMU-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 2
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002122 acebutolol Drugs 0.000 description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 2
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVWWVJUMXRXPNF-UHFFFAOYSA-N bephenium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 AVWWVJUMXRXPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000254 bephenium Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical group CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 2
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 2
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 2
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229960001993 deserpidine Drugs 0.000 description 2
- ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N deserpidine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 ISMCNVNDWFIXLM-WCGOZPBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000003028 elevating effect Effects 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 2
- UFRKOOWSQGXVKV-UHFFFAOYSA-N ethene;ethenol Chemical compound C=C.OC=C UFRKOOWSQGXVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004715 ethylene vinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229950009047 fludalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000005096 hematological system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 2
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 2
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 2
- 229960002330 methocarbamol Drugs 0.000 description 2
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 2
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 2
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CCCNC1=O CNMOHEDUVVUVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 229960003195 pridinol Drugs 0.000 description 2
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 2
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N tetryzoline Chemical compound N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BYJAVTDNIXVSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N (+-)-Oxprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1OCC=C CEMAWMOMDPGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGYLXKOLHICICX-OHCKJTPYSA-N (4r)-4-[[(e)-4-oxopent-2-en-2-yl]amino]-1,2-oxazolidin-3-one Chemical compound CC(=O)\C=C(/C)N[C@@H]1CONC1=O DGYLXKOLHICICX-OHCKJTPYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N (S)-chlorphenesin Chemical compound OC[C@H](O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 MXOAEAUPQDYUQM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N (Z)-chlorprothixene Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C3=CC=CC=C3SC2=C1 WSPOMRSOLSGNFJ-AUWJEWJLSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)glycerol Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC(O)CO JWDYCNIAQWPBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSTYWCBFCDLSO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-aminophenyl)sulfonyl-3-butylurea Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ARSTYWCBFCDLSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethylphenyl)-2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 SQUNAWUMZGQQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWYFYXTIWQBEP-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-diethoxyphenyl)methyl]-6,7-diethoxyisoquinoline Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OCC)=C(OCC)C=C12 ZOWYFYXTIWQBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWBADQOPXPRKBX-FMIVXFBMSA-N 1-n,1-n-diethyl-4-n-[6-methoxy-2-[(e)-2-(4-nitrophenyl)ethenyl]quinolin-4-yl]pentane-1,4-diamine Chemical compound N=1C2=CC=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=1\C=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XWBADQOPXPRKBX-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGVRPFIJEJYOFN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6-tetrachlorophenol Chemical class OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1Cl VGVRPFIJEJYOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLPUNFFCJDMJD-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis[2-(triethylammonio)ethoxy]phenoxy]ethyl-triethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=CC(OCC[N+](CC)(CC)CC)=C1OCC[N+](CC)(CC)CC OZLPUNFFCJDMJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 2-aminoethanethiol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound NCCS.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQJBORXLQWRGV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;iron Chemical compound [Fe].CC(O)C(O)=O.CC(O)C(O)=O DEQJBORXLQWRGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(4-methylphenyl)-3-(1-piperidinyl)-1-propanone Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1C(=O)C(C)CN1CCCCC1 FSKFPVLPFLJRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-bromophenyl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(NC=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 UBVSIAHUTXHQTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 22,23-dihydroavermectin B1a Natural products C1CC(C)C(C(C)CC)OC21OC(CC=C(C)C(OC1OC(C)C(OC3OC(C)C(O)C(OC)C3)C(OC)C1)C(C)C=CC=C1C3(C(C(=O)O4)C=C(C)C(O)C3OC1)O)CC4C2 AZSNMRSAGSSBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 2h-thiazine Chemical compound N1SC=CC=C1 AGIJRRREJXSQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-10-methyl-galantham-1-ene Natural products O1C(C(=CC=2)OC)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 HPOIPOPJGBKXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 4-chloro-N-[(2S,6R)-2,6-dimethyl-1-piperidinyl]-3-sulfamoylbenzamide Chemical compound C[C@H]1CCC[C@@H](C)N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 LBXHRAWDUMTPSE-AOOOYVTPSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2,3-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CC(Br)=CN=C1Cl XWSCOGPKWVNQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical group O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZRILZUBJODJELN-LBYXUWKHSA-M 6,6',7',12'-tetramethoxy-2,2',2'-trimethyl-tubocuraranium iodide Chemical compound [I-].CN([C@H](C1=C2)CC3=CC=C(C=C3)O3)CCC1=CC(OC)=C2OC(=C1)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N+](C)(C)CCC2=C1C3=C(OC)C(OC)=C2 ZRILZUBJODJELN-LBYXUWKHSA-M 0.000 description 1
- BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(cyclopentylmethyl)-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2H-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1CCCC1 BKYKPTRYDKTTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 XBHBWNFJWIASRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBGCCYGMLOBJOJ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN2CCC1CC2 UBGCCYGMLOBJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYLJXFKKXECJL-UHFFFAOYSA-N 7H-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical class N1N=NN=C2C1=NC=N2.N2N=NN=C1C2=NC=N1 KNYLJXFKKXECJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 8883yp2r6d Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O[C@@H]([C@@H](C)CC4)C(C)C)O3)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C.C1C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@@]21O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C1)[C@@H](C)\C=C\C=C/1[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\1)O)C[C@H]4C2 SPBDXSGPUHCETR-JFUDTMANSA-N 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPSPPJIUMHPXMA-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-5-methyl-1-oxo-6,7-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 DPSPPJIUMHPXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N Amifloxacin Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 RUXPNBWPIRDVTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N Baytril Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 SPFYMRJSYKOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N Benznidazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CN1CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 CULUWZNBISUWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000017106 Bixa orellana Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 239000002051 C09CA08 - Olmesartan medoxomil Substances 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N Chlidanthine Natural products O1C(C(=CC=2)O)=C3C=2CN(C)CCC23C1CC(OC)C=C2 LPCKPBWOSNVCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N Clonidine hydrochloride Chemical group Cl.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 ZNIFSRGNXRYGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N Cumarin Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C(C(=O)C(C)CC)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014375 Curcuma Nutrition 0.000 description 1
- 244000164480 Curcuma aromatica Species 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCUAOILFDZKCO-UHFFFAOYSA-N Decamethonium Chemical compound C[N+](C)(C)CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C MTCUAOILFDZKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003139 Eudragit® L 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003160 Eudragit® RS PO Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L Ferrous fumarate Chemical compound [Fe+2].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O PMVSDNDAUGGCCE-TYYBGVCCSA-L 0.000 description 1
- 241001412225 Firmiana simplex Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 240000001238 Gaultheria procumbens Species 0.000 description 1
- 235000007297 Gaultheria procumbens Nutrition 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010070688 Globin Zinc Insulin Proteins 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001441571 Hiodontidae Species 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020961 Hypocholesterolaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- OSCTXCOERRNGLW-UHFFFAOYSA-N Idrocilamide Natural products OCCNC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OSCTXCOERRNGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N LSM-4015 Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-USLFZFAMSA-N 0.000 description 1
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N Meclizine Chemical compound CC1=CC=CC(CN2CCN(CC2)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 OCJYIGYOJCODJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N Meomammein Natural products CCC(C)C(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N Olmesartan medoxomil Chemical compound C=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=NNN=N2)C=CC=1CN1C(CCC)=NC(C(C)(C)O)=C1C(=O)OCC=1OC(=O)OC=1C UQGKUQLKSCSZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 208000034530 PLAA-associated neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000004362 Penile Induration Diseases 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 208000020758 Peyronie disease Diseases 0.000 description 1
- AJOQSQHYDOFIOX-UHFFFAOYSA-N Pheneturide Chemical compound NC(=O)NC(=O)C(CC)C1=CC=CC=C1 AJOQSQHYDOFIOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXWBOBJCRVVBJF-YTGGZNJNSA-L Pipecuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)N2CC[N+](C)(C)CC2)CC[N+](C)(C)CC1 TXWBOBJCRVVBJF-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N Piperocaine Chemical compound CC1CCCCN1CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 YQKAVWCGQQXBGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N Piretanide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC=1C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=CC=1N1CCCC1 UJEWTUDSLQGTOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N Promazinum Chemical compound C1=CC=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZGUGWUXLJSTTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000220324 Pyrus Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N Retinaldehyde Chemical compound O=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710188689 Small, acid-soluble spore protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710188693 Small, acid-soluble spore protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101710166422 Small, acid-soluble spore protein A Proteins 0.000 description 1
- 101710166404 Small, acid-soluble spore protein C Proteins 0.000 description 1
- 101710174019 Small, acid-soluble spore protein C1 Proteins 0.000 description 1
- 101710174017 Small, acid-soluble spore protein C2 Proteins 0.000 description 1
- 101710174574 Small, acid-soluble spore protein gamma-type Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N Temazepam Chemical compound N=1C(O)C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 SEQDDYPDSLOBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 102100036407 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N Titanium nitride Chemical compound [Ti]#N NRTOMJZYCJJWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N Vardenafil Chemical compound CCCC1=NC(C)=C(C(N=2)=O)N1NC=2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(CC)CC1 SECKRCOLJRRGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O Chemical compound [Ca++].CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O.CN(C)[C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)[C@H]3C(=C([O-])[C@]2(O)C(=O)C(C(N)=O)=C1O)C(=O)c1c(O)cccc1[C@@]3(C)O KIPLYOUQVMMOHB-MXWBXKMOSA-L 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCJHLOJKAAQLQW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethane Chemical compound CC.CC(O)=O LCJHLOJKAAQLQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003905 agrochemical Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L alcuronium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].C/1([C@@H]23)=C\N([C@H]4\5)C6=CC=CC=C6[C@]4(CC[N@@+]4(CC=C)C\C6=C\CO)[C@@H]4C[C@@H]6C/5=C/N3C3=CC=CC=C3[C@@]22CC[N@@+]3(CC=C)C/C(=C/CO)[C@@H]\1C[C@H]32 CPYGBGOXCJJJGC-GKLGUMFISA-L 0.000 description 1
- 229960001358 alcuronium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229960003550 alosetron Drugs 0.000 description 1
- FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound CC1=NC=N[C]1CN1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FLZQKRKHLSUHOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000003569 amebicidal effect Effects 0.000 description 1
- 229950009484 amifloxacin Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940124323 amoebicide Drugs 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023579 anhydrous betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N anhydrous trimellitic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C(C(O)=O)=C1 ARCGXLSVLAOJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 1
- 239000010362 annatto Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002205 anti-dementic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002558 anti-leprotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002181 anti-sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002303 anti-venom Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000059 antiamebic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003409 antileprotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 1
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003939 antisickling agent Substances 0.000 description 1
- 229940124574 antisickling agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003716 antitrichomonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124976 antitubercular drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003920 antivertigo agent Substances 0.000 description 1
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N azosemide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC=1C=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC=1C1=NN=N[N]1 IIOPLILENRZKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004988 azosemide Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000560 balsalazide disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000012724 barbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960002529 benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004001 benznidazole Drugs 0.000 description 1
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N bepridil Chemical compound C1CCCN1C(COCC(C)C)CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 UIEATEWHFDRYRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003665 bepridil Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 229950011614 binfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- ZDXGFIXMPOUDFF-XLIONFOSSA-N bremazocine Chemical compound C([C@]1(C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2C1(C)C)CC)CN2CC1(O)CC1 ZDXGFIXMPOUDFF-XLIONFOSSA-N 0.000 description 1
- 229950008841 bremazocine Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000008372 bubblegum flavor Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical group COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117818 cellulose sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L chembl1200760 Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1N=NC1=CC=C(C(=O)NCCC([O-])=O)C=C1 CKMOQBVBEGCJGW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A chembl2367706 Chemical compound O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)O.O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 JTZPPHUZZDKEOC-RBQAPOGLSA-A 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- WEQAYVWKMWHEJO-UHFFFAOYSA-N chlormezanone Chemical compound O=S1(=O)CCC(=O)N(C)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WEQAYVWKMWHEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002810 chlormezanone Drugs 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003993 chlorphenesin Drugs 0.000 description 1
- SKPLBLUECSEIFO-UHFFFAOYSA-N chlorphenesin carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SKPLBLUECSEIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004878 chlorphenesin carbamate Drugs 0.000 description 1
- 229960001552 chlorprothixene Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960002925 clonidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004070 clopamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004362 clorazepate Drugs 0.000 description 1
- XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N clorazepic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)N=C1C1=CC=CC=C1 XDDJGVMJFWAHJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960004531 colistimethate sodium Drugs 0.000 description 1
- IQWHCHZFYPIVRV-VLLYEMIKSA-I colistin A sodium methanesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].CC[C@@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCNCS([O-])(=O)=O)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCNCS([O-])(=O)=O)NC1=O IQWHCHZFYPIVRV-VLLYEMIKSA-I 0.000 description 1
- 108700028201 colistinmethanesulfonic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 1
- 229940092456 curosurf Drugs 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N cyclooctylmethanol Chemical compound OCC1CCCCCCC1 ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003206 cyclopenthiazide Drugs 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-UHFFFAOYSA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1C(C=C2)CC2C1 BOCUKUHCLICSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008046 cysteamine bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 description 1
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950000405 decamethonium Drugs 0.000 description 1
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005081 diclofenamide Drugs 0.000 description 1
- GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N diclofenamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 GJQPMPFPNINLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N difloxacin Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1 NOCJXYPHIIZEHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001733 difloxacin Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical compound [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002819 diprophylline Drugs 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002355 dual-layer Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001971 ebastine Drugs 0.000 description 1
- MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N ebastine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC(OC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MJJALKDDGIKVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000740 enrofloxacin Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002565 eperisone Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229960003745 esmolol Drugs 0.000 description 1
- AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N esmolol Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 AQNDDEOPVVGCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005269 ethaverine Drugs 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N ethoxzolamide Chemical compound CCOC1=CC=C2N=C(S(N)(=O)=O)SC2=C1 OUZWUKMCLIBBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005098 ethoxzolamide Drugs 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005648 ethylene methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N etorphine Chemical compound O([C@H]1[C@@]2(OC)C=C[C@@]34C[C@@H]2[C@](C)(O)CCC)C2=C5[C@]41CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C2O CAHCBJPUTCKATP-FAWZKKEFSA-N 0.000 description 1
- 229950004155 etorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 239000010643 fennel seed oil Substances 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011773 ferrous fumarate Substances 0.000 description 1
- 235000002332 ferrous fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000225 ferrous fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000013924 ferrous gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004222 ferrous gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960001645 ferrous gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013925 ferrous lactate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004225 ferrous lactate Substances 0.000 description 1
- 229940037907 ferrous lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000702 flumequine Drugs 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N galanthamine Natural products COc1ccc2CCCC[C@@]34C=CCC[C@@H]3Oc1c24 BGLNUNCBNALFOZ-WMLDXEAASA-N 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010413 gardening Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960001764 glibornuride Drugs 0.000 description 1
- RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N glibornuride Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)N[C@H]1[C@H](C2(C)C)CC[C@@]2(C)[C@H]1O RMTYNAPTNBJHQI-LLDVTBCESA-N 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950011569 glybuthiazol Drugs 0.000 description 1
- DVQVBLBKEXITIK-UHFFFAOYSA-N glybuthiazol Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DVQVBLBKEXITIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N glycyclamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 RIGBPMDIGYBTBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005514 glycyclamide Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004440 glymidine Drugs 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000013761 grape skin extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 239000013529 heat transfer fluid Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 229940025294 hemin Drugs 0.000 description 1
- BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K hemin Chemical compound CC1=C(CCC(O)=O)C(C=C2C(CCC(O)=O)=C(C)\C(N2[Fe](Cl)N23)=C\4)=N\C1=C/C2=C(C)C(C=C)=C3\C=C/1C(C)=C(C=C)C/4=N\1 BTIJJDXEELBZFS-QDUVMHSLSA-K 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940060251 hexafluorenium Drugs 0.000 description 1
- HDZAQYPYABGTCL-UHFFFAOYSA-N hexafluronium Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 HDZAQYPYABGTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- DXKRGNXUIRKXNR-UHFFFAOYSA-N ibafloxacin Chemical compound C1CC(C)N2C=C(C(O)=O)C(=O)C3=C2C1=C(C)C(F)=C3 DXKRGNXUIRKXNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007954 ibafloxacin Drugs 0.000 description 1
- OSCTXCOERRNGLW-VOTSOKGWSA-N idrocilamide Chemical compound OCCNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 OSCTXCOERRNGLW-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- 229960004264 idrocilamide Drugs 0.000 description 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 1
- 229960002127 imiglucerase Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 indapamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000008863 intramolecular interaction Effects 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L iron(ii) gluconate Chemical compound [Fe+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VRIVJOXICYMTAG-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 229960002418 ivermectin Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 239000012939 laminating adhesive Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical group 0.000 description 1
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 1
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 1
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000003212 lipotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940008015 lithium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940071264 lithium citrate Drugs 0.000 description 1
- WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K lithium citrate (anhydrous) Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 1
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000519 losartan potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N lycoramine Natural products CN1CC[C@@]23CC[C@H](O)C[C@@H]2Oc4cccc(C1)c34 IYVSXSLYJLAZAT-NOLJZWGESA-N 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- DGMJZELBSFOPHH-KVTDHHQDSA-N mannite hexanitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OC[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)[C@H](O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O DGMJZELBSFOPHH-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229950003934 mannite hexanitrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001474 meclozine Drugs 0.000 description 1
- 238000010128 melt processing Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229960003861 mephenesin Drugs 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N mesoridazine Chemical compound CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SLVMESMUVMCQIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000300 mesoridazine Drugs 0.000 description 1
- CRJHBCPQHRVYBS-UHFFFAOYSA-N mesoridazine besylate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCCCC1CCN1C2=CC(S(C)=O)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 CRJHBCPQHRVYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001033 methylphenidate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N metolazone Chemical compound CC1NC2=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C AQCHWTWZEMGIFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002817 metolazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N mevinolinic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- ABQYZRZVRIPTPI-UHFFFAOYSA-N miloxacin Chemical compound C1=C2N(OC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 ABQYZRZVRIPTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007835 miloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229940064639 minipress Drugs 0.000 description 1
- 229960001785 mirtazapine Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229940087004 mustargen Drugs 0.000 description 1
- 229940090010 mysoline Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJPBSNKRUDROY-UHFFFAOYSA-N n-carbamoyl-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)CC(=O)NC(N)=O KBJPBSNKRUDROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000133 nasal decongestant Substances 0.000 description 1
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical group COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012725 nonbarbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001199 olmesartan medoxomil Drugs 0.000 description 1
- 229960004364 olsalazine sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004570 oxprenolol Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKLQXHUGTKWPSR-UHFFFAOYSA-M oxyphenonium bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C1CCCCC1 UKLQXHUGTKWPSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001125 oxyphenonium bromide Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 208000003278 patent ductus arteriosus Diseases 0.000 description 1
- 235000021017 pears Nutrition 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229950004253 pentizidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 238000005220 pharmaceutical analysis Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960003877 pheneturide Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004460 pipecuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001732 pipemidic acid Drugs 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001045 piperocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960001085 piretanide Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 239000003058 plasma substitute Substances 0.000 description 1
- 229960005455 polacrilin Drugs 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001470 polyketone Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000010094 polymer processing Methods 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001749 practolol Drugs 0.000 description 1
- DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N practolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 DURULFYMVIFBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011264 priapism Diseases 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003598 promazine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 235000021251 pulses Nutrition 0.000 description 1
- 229940117820 purinethol Drugs 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N resinferatoxin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2CC3(O)C(=O)C(C)=CC3C34C(C)CC5(OC(O4)(CC=4C=CC=CC=4)OC5C3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N resiniferatoxin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(CC(=O)OCC=2C[C@]3(O)C(=O)C(C)=C[C@H]3[C@@]34[C@H](C)C[C@@]5(O[C@@](O4)(CC=4C=CC=CC=4)O[C@@H]5[C@@H]3C=2)C(C)=C)=C1 DSDNAKHZNJAGHN-MXTYGGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000020945 retinal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011604 retinal Substances 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000010670 sage oil Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007734 sarafloxacin Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N secobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O KQPKPCNLIDLUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002060 secobarbital Drugs 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 229930183325 senkyunolide Natural products 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QPBKUJIATWTGHV-UHFFFAOYSA-M sodium;2-carbamoylphenolate Chemical compound [Na+].NC(=O)C1=CC=CC=C1[O-] QPBKUJIATWTGHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RHLFTMGPBSLHRS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-phenylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 RHLFTMGPBSLHRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N sulfinpyrazone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1CCS(=O)C1=CC=CC=C1 MBGGBVCUIVRRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003329 sulfinpyrazone Drugs 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000271 synthetic detergent Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229960003188 temazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063650 terramycin Drugs 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000337 tetryzoline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005013 tiotixene Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005334 tolperisone Drugs 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002431 trimipramine Drugs 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O tubocurarine Chemical compound C([C@H]1[N+](C)(C)CCC=2C=C(C(=C(OC3=CC=C(C=C3)C[C@H]3C=4C=C(C(=CC=4CCN3C)OC)O3)C=21)O)OC)C1=CC=C(O)C3=C1 JFJZZMVDLULRGK-URLMMPGGSA-O 0.000 description 1
- 229960001844 tubocurarine Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 229940045136 urea Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002381 vardenafil Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N vebufloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)CCC3=C1N1CCN(C)CC1 JATLJHBAMQKRDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M vecuronium bromide Chemical compound [Br-].N1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 VEPSYABRBFXYIB-PWXDFCLTSA-M 0.000 description 1
- 229960004298 vecuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 1
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229960000537 xipamide Drugs 0.000 description 1
- MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N xipamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=C(Cl)C=C1O MTZBBNMLMNBNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005111 zolpidem tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
- B29C48/07—Flat, e.g. panels
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/03—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor characterised by the shape of the extruded material at extrusion
- B29C48/07—Flat, e.g. panels
- B29C48/08—Flat, e.g. panels flexible, e.g. films
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/16—Articles comprising two or more components, e.g. co-extruded layers
- B29C48/18—Articles comprising two or more components, e.g. co-extruded layers the components being layers
- B29C48/21—Articles comprising two or more components, e.g. co-extruded layers the components being layers the layers being joined at their surfaces
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/255—Flow control means, e.g. valves
- B29C48/2556—Flow control means, e.g. valves provided in or in the proximity of dies
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/30—Extrusion nozzles or dies
- B29C48/305—Extrusion nozzles or dies having a wide opening, e.g. for forming sheets
- B29C48/307—Extrusion nozzles or dies having a wide opening, e.g. for forming sheets specially adapted for bringing together components, e.g. melts within the die
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C48/00—Extrusion moulding, i.e. expressing the moulding material through a die or nozzle which imparts the desired form; Apparatus therefor
- B29C48/25—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C48/30—Extrusion nozzles or dies
- B29C48/305—Extrusion nozzles or dies having a wide opening, e.g. for forming sheets
- B29C48/31—Extrusion nozzles or dies having a wide opening, e.g. for forming sheets being adjustable, i.e. having adjustable exit sections
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0097—Glues or adhesives, e.g. hot melts or thermofusible adhesives
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
- B29K2995/0037—Other properties
- B29K2995/0092—Other properties hydrophilic
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
- B29K2995/0037—Other properties
- B29K2995/0093—Other properties hydrophobic
Abstract
本发明提供了包含热熔挤出的储库层和热熔挤出的背衬层的生物粘附性层压材料的制备方法。所述储库层包含含有活性剂的热塑性生物粘附性组合物。将含有活性剂的热塑性生物粘附性亲水性组合物与疏水性组合物一起热熔挤出以形成至少双层的层压材料。所述亲水性组合物和所述疏水性组合物具有至少一种共有的聚合物。此外,所述疏水性聚合物的熔体流动指数在所述亲水组合物的熔体流动指数的50%之内。因此,所述层压材料在沿其大部分长度上具有均匀的横截面和/或均匀的纵截面。此外,将所述层压材料分成约相同大小的单位剂量时,所述单位剂量中存在的活性剂具有高度的含量均匀度。
Description
技术领域
本发明涉及热熔挤出(hot-melt extruded,HME)层压材料的制备方法。特别地,本发明涉及包含至少两个热熔挤出层经共挤出以形成所述层压材料的多层层压材料。
背景技术
多个专利公开了包含睾酮并包括铸塑和挤出膜的透皮或口腔剂型,这些专利包括Moro等人(Access Pharmaceuticals)的美国专利第6,585,997号(美国授权前专利申请公开第20030044446号);Luo等人(Dermatrends Inc.)的美国专利第6,562,369号;Wolff等人(Schwarz Pharma AG)的美国专利第6,555,131号;Wick等人(Bertek Inc.)的美国专利第6,010,715号、第5,679,373号、第5,662,926号和第5,676,969号;和PCT国际专利申请公开第WO00/19975号。
很多研究者已经利用热熔挤出技术生产包括膜剂在内的多种剂型的药物制剂。Aitken-Nichol等人(Aitken-Nichol,C,F.Zhang和J.W.McGinity,HotMelt Extrusion of Acrylic Films.Pharmaceutical Research,1996.13(5):p.804-808)使用热熔挤出方法制备包含活性利多卡因盐酸盐的丙烯酸聚合物膜剂。Grabowski等人(Grabowski,S.等人,Solid active extrusion compoundpreparations containing low-substituted hydroxypropylcellulose.1999:US5939099、WO9625151、DE19504832、EP0809488)使用热熔挤出技术在低取代的羟丙基纤维素中制备活性成分的固体药物制剂。Repka和McGinity(Repka,M.A.和J.W.McGinity,Hot-melt extruded films fortransmucosal & transdermal drug delivery applications.Drug DeliveryTechnology,2004.4(7):p.40,42,44-47)使用热熔挤出方法制备用于局部施用和粘膜粘附施用的生物粘附性膜剂,其用于向多种粘膜位点控释给药(Repka,M.A.,S.L.Repka和J.W.McGinity,Bioadhesive hot-melt extrudedfilm for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery andprocess for preparation thereof.2002年4月23日:美国专利第6,375,963号)。
固化或半固化挤出膜的层合是聚合物加工工业已知的技术。通常认为层合是两步骤的过程,其中首先分别同时或先后制备两种挤出物,以此形成固化或半固化(软化但非熔融)的挤出物。随后,使用常规的层合方法将挤出物层合。所述方法通常需要在固体或半固体层之间使用粘合剂,随后将其一同挤压和/或通过使所述层同时通过加热辊来对其施加热和压力(例如,参见美国专利第5,700,478号、第5,851,551号、第5,998,431号)。所述层合方法可在挤出后立即进行或在一段时间后进行。
共挤出是在通过挤出模具排出之前将两种或更多种进料流放置在一起并使其相互接触的方法,其中所述进料流中的至少一种为熔融的。在一个方法中,在被放置使得彼此接触之前两种进料流均是熔融的。在另一个方法中,一种进料流为熔融的,而另一种进料流为预成型的固体或半固体挤出物,其中在通过模具挤出之前将第一原料流放置在所述挤出物上。可以使用不同种类的模具完成共挤出:双歧管(或多歧管)模具或分流式模具组件,下文中将分别介绍。
欧洲专利申请EP 1493561(美国专利第6,638,637号)公开了通过共挤出包含丙烯共聚物的第一层和包含丙烯共聚物或均聚物的第二层制备双层膜的方法。所述两层的熔点不同。
美国专利第6,753,370号(日本专利申请第JP 09327851号)公开了通过共挤出聚酰胺(PA)树脂和皂化乙烯-乙酸乙烯酯(EVOH)共聚物制备双层膜的方法,从而PA树脂的熔体粘度高于EVOH共聚物的熔体粘度。
美国授权前专利申请公开第2003000501号公开了制备多层粘附性膜的方法,其中将包含具有特定熔融指数的胺修饰的低酸乙烯-甲基丙烯酸共聚物的粘附性组合物与脂肪族聚酮共聚物共挤出。
Blatz(PAP.FILM FOIL CONVERTER,vol 53 no 1 Jan 1979 pp 102-104)公开了使用用于膜层合的层间粘合剂制备多层膜的方法。
Wick等人(Bertek Inc.)的美国专利第6,010,715号、第5,679,373号、第5,662,926号和第5,676,969号公开了用于向受试者的皮肤或粘膜控释给药活性剂的透皮贴剂。所述透皮贴剂是由活性成分和热塑性基质聚合物的熔融混合物形成的背衬层和单片载体层的层压材料。
Repka等人的美国专利第6,375,963号公开了包含水膨胀性或水溶性热塑性聚合物和生物粘附性聚合物的生物粘附性热熔挤出的单层或多层膜剂组合物,所述生物粘附性聚合物任选地包含有机酸、超崩解剂(superdisintegrant)、超吸收剂和/或抗氧化剂。
Schiraldi等人的美国专利第RE 33,093号描述了用于口腔内给药的生物粘附性热熔挤出膜及其加工过程。所述膜基本包含由40-95重量%羟丙基纤维素(HPC)、5-60%氧乙烯均聚物(PEO)、0-10%水不溶性聚合物、药物和2-10%的增塑剂组成的生物粘附性层。通过热熔挤出方法制备所述膜。可制备多层膜。
Mooney等人的美国专利第6,072,100号公开了包含“选自于羟丙基纤维素和聚氧化乙烯的热塑性水溶性聚合物、衍生自丙烯酸的水溶性聚合物、药物和增塑剂”的挤出组合物。他们公开了单层或多层的组合物。
Moo-Young等人(The Population Council)的PCT国际专利公开第WO99/13812号公开了用于经皮肤或经口途径递送雄激素的热熔挤出透皮制剂。
然而,现有技术中通过热熔共挤出制备热层合多层层压材料的方法常造成不均匀层压材料的形成。所述膜具有不均匀的横断面,即在层压材料的共挤出制备过程中,其横断面沿其纵轴变化。由于会导致各单位剂量间剂量强度的变化,因此不均匀性是制药工业中极不希望的。
这些文献均未描述具有本文所述优点的热熔共挤出层压材料及方法。
发明内容
本发明提供了制备双层热熔共挤出层压材料的方法,所述层压材料在其大部分长度上具有均匀的横截面。本发明还提供了所述方法的产物。所述方法需要共挤出,其中一个层粘附至另一个层而层间不需要粘合剂。第一层为包含热塑性水溶性膨胀性或可蚀性聚合物、生物粘附性聚合物、睾酮、润滑剂/抗氧化剂和任选的一种或多种其它赋形剂的亲水性生物粘附性药物储库热熔挤出层。第二层是任选地包含活性剂的疏水性非生物粘附性低渗透性热熔挤出背衬层,所述方法包括:
a)提供包含至少一种生物粘附性聚合物、至少一种水膨胀性或水溶性热塑性聚合物、活性剂、抗氧化剂(和/或润滑剂)和任选的一种或多种疏水性聚合物、一种或多种其它赋形剂或其组合的热塑性亲水性第一组合物;
b)提供包含至少一种疏水性聚合物、增塑剂、任选的一种或多种亲水性聚合物、一种或多种其它赋形剂或其组合的热塑性疏水性第二组合物;
c)共挤出所述第一组合物和所述第二组合物以分别形成生物粘附性亲水储库层和疏水低渗透性背衬层,其中所述第一组合物和所述第二组合物包含至少一种共有的聚合物。
“包含至少一种共有的聚合物”是指所述第一组合物和所述第二组合物包含相同的亲水性聚合物和/或相同的疏水性聚合物。每次出现的所述至少一种共有的聚合物不必具有完全相同的物理性质的组合。仅需要每次出现的所述至少一种共有的聚合物基本相同或具有基本相同的化学式,尽管如此,每次出现的所述聚合物可具有不同平均分子量,或至少储库层组合物和背衬层组合物可充分混溶以通过热熔挤出、热催化层合获得良好的层间粘附力。例如,如果PEO是所述的至少一种共有的聚合物,那么储库层中的PEO可具有与背衬层中的PEO不同的平均分子量(或溶液粘度)。换句话讲,两层中出现的PEO可以是不同的等级,但是仍可被认为是所述的至少一种共有的聚合物。类似地,由于PEO和聚乙二醇(PEG)都衍生自相同的单体(氧化乙烯),因此两者具有非常相似的化学结构。在此情况下,PEO和PEG可被认为是共有的聚合物。
如果所述第一组合物包含疏水性聚合物,则疏水性聚合物存在的量足够低以使储库层保留其使用中的生物粘附性和亲水性。同样地,如果所述第二组合物包含亲水性聚合物,则亲水性聚合物存在的量足够低以使背衬层保留其使用中的非生物粘附性和疏水性。在本发明提供的实施方案中,所述第一和第二组合物包含一种、两种、三种或更多种共有的聚合物。
所述层压材料在被分成单位剂量时具有高度的成分一致性。在一些实施方案中,所述层压材料在其大部分长度上具有均匀的横截面。在一些实施方案中,所述层压材料在其大部分长度上具有均匀的纵截面。
在一些实施方案中,各层足够柔软以易于手动放置及适宜手动施用到层压材料受试者的粘膜上。
本方法的一些实施方案需要所述层具有几乎相同的熔体流动指数(熔融指数),意味着其熔体流动指数分别落入预定的范围内并且这些范围至少在某些预定的程度上重叠。例如,如果储库层的熔体流动指数在范围X内且背衬层的熔体流动指数在范围Y内,那么范围X与范围Y重叠或相同。本发明提供的实施方案中,所述第一组合物的熔体流动指数为0.1至60,000,且所述第二组合物的熔体流动指数为0.8至40。在本发明包括的其它实施方案中,所述第一组合物的熔体流动指数在所述第二组合物的熔体流动指数的50%之内,反之亦然。在一些实施方案中,所述第一组合物的熔体流动指数在所述第二组合物的熔体流动指数的200%、100%、50%或10%之内。在一种组合物与另一种组合物的熔体流动指数的比值方面,所述比值可在10:1至1:10、5:1至1:5或2:1至1:2之间变化。根据本文引用或描述的方法测定本文定义的熔体粘度的范围。使用ASTM方法D1238测量熔体流动指数。熔体流动指数值的比较只能在两个数值均是使用相同的仪器参数获得的情况下完成。熔体流动指数值的改变取决于样品装载量、使用的重量、孔的直径和温度。
根据一些实施方案,所述第一组合物包含两种或更多种热塑性和水膨胀性、水溶性或水可蚀性聚合物;和/或所述第二组合物包含两种或更多种不同的疏水性聚合物。
所述第二组合物任选地包含活性剂;因此一些实施方案中不包含活性剂,而另一些实施方案则包含一种或多种活性剂。
所述层压材料可用于治疗对层压材料内包含的活性剂产生治疗性响应的一种或多种病症。例如,当所述层压材料包含睾酮时,其可被用来治疗一种或多种与睾酮缺乏相关的病症,例如性腺功能减退症、Peyronie病、阴茎异常勃起、阳痿、勃起功能障碍、性欲减退、肌肉量减少等。
在使用期间,生物粘附层吸收水例如给药的水或来自唾液或其它体液的水,并向受试者透皮施用,其中层压材料开始以受控的方式释放活性剂。在一个实施方案中,使用方法需要经口腔给药包含睾酮的受控释放形式的双层装置。
本发明的另一个方面提供了用于制备生物粘附性热熔共挤出双层层压材料的方法,所述方法包括:
a)提供包含至少一种生物粘附性聚合物、至少一种水膨胀性或水溶性热塑性聚合物、睾酮、抗氧化剂(和/或润滑剂)和任选的一种或多种疏水性聚合物、一种或多种其它赋形剂或其组合的热塑性亲水第一组合物;
b)提供包含至少一种疏水性聚合物、增塑剂和任选的一种或多种亲水性聚合物、一种或多种其它赋形剂或其组合的热塑性疏水第二组合物;
c)共挤出所述第一组合物和所述第二组合物以分别形成包含生物粘附性亲水储库层和疏水低渗透性背衬层的层压材料,其中
d)所述储库层和所述背衬层包含至少一种共有的聚合物;和
e)所述第一组合物的熔体流动指数在所述第二组合物的熔体流动指数的50%之内。
发明人现已发现包含至少两种不同热塑性聚合物的药物储库层可导致充分改进的释放曲线。通常,所述背衬层可占所述层压材料的约10重量%至约60重量%,和/或所述储库层可占所述层压材料的约40重量%至约90重量%。
配制药物组合物使得其中的药物在挤出期间可以溶解或可以不溶解。在一些实施方案中,活性剂在其热熔挤出期间已溶解于储库层中。
通过任意微粒制备技术制备的任何药物微粒均可并入要求保护的药物组合物。通过熔体加工将包含药物的颗粒分散在基质中。
多层层压材料(或由其衍生的单位剂量)的形状可以是薄片、棒、片、丸、胶囊、管状、股状、几何形状、非几何形状或圆柱状。层压材料可包含至少两个层:生物粘附性药物储库层和背衬层。在一个实施方案中,层压材料的背衬层还包括酸性组分,以使得在储库层和背衬层界面处可能发生的界面降解最小化。
本发明还提供了制备适于一种或多种活性剂的透皮递送的生物粘附性多层层压材料的多单位剂量的方法。
可通过使经加热的层同时在相对的辊之间通过以进行单独的层的层合,其中所述辊用于将所述层压在一起。在所述层被单层挤出并加热后或在挤出步骤后仍然很热时进行热催化层合步骤。因此,可根据以下方法制备双层层压材料,所述方法包括:
提供包含疏水性聚合物的惰性聚合物;
提供包含活性剂的组合物,所述组合物包含分散在热塑性生物粘附性组合物中的活性剂;
热熔挤出所述惰性组合物以形成固体或半固体的背衬层;
热熔挤出所述包含活性剂的组合物以形成固体或半固体的活性剂储库层;和
将所述背衬层和活性剂储库层层合在一起形成多层层压材料;其中
所述惰性组合物和包含活性剂的组合物包含至少两种共有的聚合物;所述惰性组合物的熔体流动指数在所述包含活性剂的组合物的熔体流动指数的50%之内;所述层压材料在沿其大部分长度上具有均匀的横截面;且所述单位剂量的含量均匀度(content uniformity)为标示量(label claim)的85%-115%、标示量的90%-110%或标示量的95%-105%。在一些实施方案中,由同一批次层压材料制备的单个单位剂量中的药物的实际含量的变化不超过由获自相同的层压材料整个批次的单位剂量测定的药物平均含量的±15%、±10%、±5%或±2%。
层合或共挤出后,可将层压材料分成具有高活性剂含量均匀度的多个单位剂量。
对于层合方法,可在相同或不同的时间将各个膜单独挤出或与其它膜分别挤出。换而言之,可同时或顺序地挤出膜,并随后层合为固体或半固体形式。
本发明的一些实施方案包括方法,所述方法进一步包括在将层压材料分成多个单位剂量之前或之后将隔离衬层(release liner layer)应用至所述层压材料。
本发明可包括本文公开的两种或更多种实施方案的组合。
附图说明
以下附图形成本说明书的一部分并描述了本发明权利要求的示例性实施方案。本领域的技术人员将能够参照这些附图和本文的说明来实施本发明而无需过多的实验。
图1a-f描述了热熔共挤出层压材料的示范性实施方案的横截面正视图,其中所述热熔共挤出层压材料在被分成多个剂量单位前在其大部分长度上具有不均匀的横截面。
图2a-f描述了热熔共挤出层压材料的示范性实施方案的横截面正视图,其中所述热熔共挤出层压材料在被分成多个剂量单位前在其大部分长度上具有均匀的横截面。
图3a描述了图1a的层压材料的俯视平面图。
图3b描述了图1b和图1c的层压材料的俯视平面图。
图3c描述了具有不均匀横截面的另一种层压材料的俯视平面图。
图4a-4b描述了沿层压材料的线性轴的纵截面正视图,所述层压材料在其横向宽度上具有不均匀的纵截面。
图4c描述了图2a的层压材料的纵截面正视图,其中所述层压材料在其横向宽度上具有均匀的纵截面。
图5描述了具有均匀横截面和均匀纵截面的层压材料的透视图。
图6描述了分成单独单位剂量的层压材料的俯视平面图。
图7描述了制剂SR4和SR12的体外释放曲线。
图8描述了制剂A-D的体内血浆曲线图。
图9描述了制剂E-J的体外释放曲线。
图10描述了制剂E-J的体内血浆曲线图。
图11描述了制剂L-P的体外释放曲线。
图12描述了制剂L-P的体内血浆曲线图。
图13a和13b描述了根据实施例11制备的多种不同延长释放HME组合物的释放曲线。
图14a描述了已给药本发明延长释放剂型的人类受试者体内给药多天(13天中的第3天)后睾酮的平均血浆浓度。
图14b描述了已给药本发明延长释放剂型的人类受试者体内给药一天后睾酮的平均血浆浓度。
图15描述了双歧管挤出模具的部分纵截面。
图16描述了分流式挤出组件的部分纵截面。
具体实施方式
本发明提供了共挤出多层层压材料,所述层压材料包含含活性剂的HME储库层和热熔挤出背衬层。所述储库层可以是控释热塑性生物粘附性基质。所述背衬层是任选的惰性背衬层。“任选的惰性背衬层”是指所述背衬层任选为惰性的。因此,所述背衬层可以为惰性的且不包含活性剂,或者为治疗性的且包含活性剂。
单位剂量的层压材料在透皮给药至受试者后提供治疗有效量的活性剂。本文中使用的术语“透皮给药”是指将层压材料施用到受试者身体的皮肤或粘膜表面,其中层压材料特别是储库层的生物粘附性质使其能够可除去地粘附到表面上。因此,透皮包括术语透粘膜。本文所用术语“透粘膜给药”是指将层压材料施用到受试者身体的粘膜表面,其中层压材料特别是储库层的生物粘附性质使其能够可除去地粘附到表面上。给药的皮肤和粘膜模式包括经皮肤、经口腔、舌下、皮下、经尿道、经直肠、经鼻、经阴道、经眼或经耳给药,或作为植入式给药装置。
本文中的术语“热熔挤出”或“热熔挤出的”用于描述将混合的组合物加热和/或挤压成熔体(或软化)状态并随后压过孔的方法,挤出的产物(挤出物)在所述孔中通过冷却固化形成其最终形状。通常通过螺杆机械装置将所述混合的组合物运送通过一个或多个加热区。通过圆筒中的变速电动机旋转所述螺杆,其中在所述螺杆的外径和所述圆筒的内径之间仅存在微小的缝隙。在此结构中在桶壁处和螺纹间产生高剪切力,通过其将粉状混合物的多种组分充分混合并解聚。本文中的术语“挤出物”是指HME组合物。术语“共挤出”是指将至少两种不同的熔体的组合物基本上同时通过双狭孔(dual confining orifice)挤出以分别形成层压材料的第一层和第二层的挤出方法,其中所述两层的总横截面积基本上与挤出模具出口的横截面积一致。术语“层合”是指将至少两个不同的层热熔挤出,并在脱离挤出口后将其合并,随后通过一组反向辊使其结合的挤出方法。可以通过加热、压力、粘合剂和/或溶剂进行层合。
术语“热熔挤出的”是指可经过热熔挤出而没有显著的热降解(例如,小于5重量%或小于10重量%降解)的物质或组合物。术语“可热加工的”是指在挤出加工温度下软化或熔融而没有显著热降解的物质或组合物。
图1a描述了包含药物储库层(3)和背衬层的(2)的双层热熔挤出层压材料(1)的概念性的横截面正视图。在共挤出和/或层合之后且在被分成单位剂量之前,所述层压材料在沿其大部分长度上具有不均匀的横截面。术语“不均匀的横截面”是指在层压材料中,层压材料第一部分的横截面与层压材料第二部分的横截面具有重大不同。例如,当对层压材料两个不同的位置相间隔(spaced apart)的线性部分进行比较时,层压材料中一个或多个层的横截面形状发生变化。图3a描述了层压材料(1)的俯视平面图。当沿层压材料的线性轴(或长度方向)观察时背衬层(2)的形状发生变化,导致沿其长度的不同部分的膜的横截面发生重大变化。
不均匀层压材料(1)是两层的熔体流动指数均不在必要的范围内的情况下的HME方法的产物。在此具体的实施例中,储库层的熔体流动指数不适当地高于背衬层的熔体流动指数。可使用分流式挤出组件制备此类不均匀的层压材料。
图1b-1c描述了双层热熔挤出层压材料(5)的两种不同的概念性横截面正视图,所述双层热熔挤出层压材料(5)沿其长度方向具有不均匀横截面,并包含药物储库层(7)和背衬层(6)。图3b描述了层压材料(5)的仰视平面图。图1b中描述的横截面基本上与图1c中描述的横截面不同。这是因为在沿层压材料的线性轴测定时,药物储库层的形状基本上发生了变化。在此具体的实施例中,储库层的熔体流动指数不适当地低于背衬层的熔体流动指数。
图1d描述了包含背衬层(12)和药物储库层(13)的半圆柱形层压材料(11)的横截面。在沿层压材料的长度测定时,所述背衬层具有不均匀的横截面。
图1e描述了包含背衬层(16)和药物储库层(17)的双层棒状层压材料(15)的横截面正视图。通过比较层压材料在沿其长度方向上两个或更多个不同位点的横截面进行测定,所述层压材料沿其线性轴具有不均匀的横截面。
图2a描述了包含背衬层(19)和储库层(20)的双层层压材料(18)的横截面。因为沿层压材料大部分长度上的横截面未发生重大变化,因此此层压材料具有均匀的横截面。通过比较层压材料的第一长度的横截面和层压材料的位置相间隔的第二长度的横截面来测定均匀性。背衬层(19)占层压材料(18)的小部分,而储库层(20)占层压材料的大部分。
图2b还描述了具有均匀横截面的层压材料(22)的横截面。所述层压材料包含背衬层(23)和储库层(24),所述层分别包含约等量部分的层压材料。
图2c描述了具有均匀横截面的层压材料(26)的横截面。所述层压材料包含背衬层(27)和储库层(28)。所述背衬层包含层压材料的大部分,而所述储库层包含层压材料的小部分。
图2d描述了包含背衬层(32)、隔离衬层(33)和药物储库层(31)的半圆柱形层压材料(30)的横截面。在沿层压材料的长度测定时,所述层压材料具有均匀的横截面。可在共挤出层压材料后将隔离衬层添加到层压材料上。或者,可使其与层压材料的储库层和背衬层一起共挤出。
图2e描述了包含背衬层(36)和储库层(37)的双层棒状层压材料(35)的横截面。通过比较沿层压材料长度的两个或多个位置相间隔的横截面测定,所述层压材料具有均匀的横截面。
图3c描述了包含背衬层(41)和储库层(42)的层压材料(40)的俯视图。由于背衬层的宽度和/或深度沿层压材料的长度变化,因此所述层压材料沿其长度具有不均匀的横截面。
取决于所使用的方法,层压材料可具有均匀的或不均匀的纵截面。图4a描述了具有不均匀纵截面的层压材料(52)。背衬层(53)和储库层(54)的纵截面的形状沿层压材料的线性轴(或长度方向)变化。通过比较沿层压材料横向宽度不同部分的纵截面测定纵截面的均匀性或不均匀性。例如,可以将层压材料的最左端部分的纵截面与层压材料的中间部分或最右端部分的纵截面进行比较。
图4b描述了具有不均匀纵截面的层压材料(55)。背衬层(56)和储库层(57)的纵截面的形状沿层压材料横向宽度和长度方向(或线性轴)变化。在所述层压材料中,储库层(57)占层压材料的大部分。
图4c描述了具有均匀纵截面的层压材料(59)。背衬层(59)和储库层(60)的纵截面在层压材料的横向宽度和长度(或线性轴)上不发生重大变化。
图5描述了具有均匀横截面和均匀纵截面的双层层压材料(70)。即使所述层压材料为平面片状,其在其他方面仍可被成型为本文所述的形状,同时保留其截面的均匀性。
按本文所述制备的挤出物可提供分散在热塑性生物粘附性基质中的活性剂,所述热塑性生物粘附性基质包含热塑性聚合物、生物粘附性聚合物和/或水溶性和/或可蚀性聚合物。热塑性聚合物可被认为是热粘合剂、可加压软化的(pressure softenable)粘合剂或其组合。
热粘合剂的实例包括:聚氧化乙烯;聚氧化丙烯;聚乙烯吡咯烷酮;乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物;丙烯酸盐/酯和甲基丙烯酸盐/酯共聚物;聚乙烯;聚已内酯;乙烯-丙烯共聚物;烷基纤维素例如甲基纤维素;羟基烷基纤维素例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素;羟基烷基烷基纤维素例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素;淀粉、果胶;PLA和PLGA、聚酯(紫胶)、蜡例如巴西棕榈蜡、蜂蜡;多糖例如纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶。
PEO可被用为基质形成热塑性物质。所述粘合剂的具体实施方案是聚氧化乙烯(PEO),其可以从公司如Dow Chemical Company和Sumitomo Seika商购,这些公司销售的PEO示例性等级的平均分子量为约100,000至约8,000,000。下面的表格中列出了适合用于本发明的PEO的一些等级,其中根据PEO的近似分子量和溶液粘度进行分级。
商品名 | 近似分子量 | 25℃下水溶液的粘度范围,mPa·s |
WSR N-10 | 100,000 | 30-50(5%的溶液) |
PEO-1Z | 150,000-400,000 | 50-200(5%的溶液) |
WSRN-80 | 200,000 | 55-90(5%的溶液) |
WSR N-750 | 300,000 | 600-1,200(5%的溶液) |
WSR N-3000 | 400,000 | 2,250-4,500(5%的溶液) |
WSR-205 | 600,000 | 4,500-8,800(5%的溶液) |
PEO-3Z | 600,000-1,100,000 | 2,500-5,500(5%的溶液) |
WSR-1105 | 900,000 | 8,800-17,600(5%的溶液) |
WSR N-12K | 1,000,000 | 400-800(2%的溶液) |
PEO-8Z | 1,700,000-2,200,000 | 20-70(0.5%的溶液) |
WSR N-60K | 2,000,000 | 2,000-4,000(2%的溶液) |
PEO-15Z | 3,300,000-3,800,000 | 130-250(0.5%的溶液) |
WSR-301,UCARFLOC Polymer 300 | 4,000,000 | 1,650-5,500(1%的溶液) |
PEO-18Z | 4,300,000-4,800,000 | 250-430(0.5%的溶液) |
WSR Coagulant,UCARFLOC Polymer 302 | 5,000,000 | 5,500-7,500(1%的溶液) |
WSR-303,UCARFLOC Polymer 304 | 7,000,000 | 7,500-10,000(1%的溶液) |
PEO-27 | 6,000,000-8,000,000 | 600-800(0.5%的溶液) |
WSR-308,UCARFLOC Polymer 309 | 8,000,000 | 10,000-15,000(1%的溶液) |
一般而言,可以使用本文中描述的任何PEO物质或具有本文所述PEO物质的性质的任何已知PEO。
在一个实施方案中,术语“一级PEO”是指在25℃下的5%溶液中的溶液粘度为12-8800mPa·s或近似分子量为100,000-600,000的聚氧化乙烯。一级PEO的实例列于上面的表格中,并且包括POLYOX WSR N-10、WSRN-80、WSR N-750、WSR N-3000、WSR N-205或其等价物。
在一个实施方案中,术语“二级PEO”是指在25℃下的5%溶液中的溶液粘度为8800mPa·s至25℃下的2%溶液中的溶液粘度为4000mPa·s或近似分子量为900,000-2,000,000的聚氧化乙烯。二级PEO的实例列于上面的表格中,并且包括POLYOX WSR N-1105、WSR N-12K、WSR N-60或其等价物。
在一个实施方案中,术语“三级PEO”是指在25℃下的1%溶液中的溶液粘度为1650-15,000mPa·s或近似分子量为4,000,000-8,000,000的聚氧化乙烯。一级PEO的实例列于上面的表格中,并且包括POLYOX WSR 301、WSR Coagulant、WSR 303、WSR 308或其等价物。
一级PEO、二级PEO和/或三级PEO可出现在药物储库层、惰性背衬层或上述两层中。如果在一个实施方案中特定等级的PEO出现在药物储库层和惰性背衬层中,则每次出现的PEO的等级均独立地选自其各自的定义。换而言之,如果一级PEO出现在药物储库层和背衬层中,则每次出现的一级PEO均选自上述指定的一级PEO的组。二级PEO和三级PEO也是同样的情况。
当同一层中包含三种等级的PEO时,三级PEO的粘度大于二级PEO的粘度,而二级PEO的粘度大于一级PEO的粘度。如果在同一制剂中包含两种等级的PEO,则会有几种可能的组合:a)三级PEO和二级PEO,其中三级PEO的粘度大于二级PEO的粘度;b)三级PEO和一级PEO,其中三级PEO的粘度大于一级PEO的粘度;和c)二级PEO和一级PEO,其中二级PEO的粘度大于一级PEO的粘度。
在存在三种不同等级的PEO时,每种等级的PEO的量为层重量的0重量%至99重量%。在所述组合物的特定实施方案中,一级PEO的含量可以为层重量的5重量%至50重量%,例如层重量的5重量%、10重量%、26.85重量%、27.9重量%、23.67重量%、32.9重量%、36.01重量%、34重量%、38.16重量%、33.86重量%;二级PEO的含量可以为层重量的5%至50重量%,例如层重量的5重量%、22.18重量%、21.16重量%、26.16重量%、20.36重量%、28.64重量%、27重量%、30.35重量%、14.96重量%、15.91重量%、18.36重量%、18.86重量%、19.36重量%、7.5重量%;三级PEO的含量可以为层重量的5重量%至50重量%,例如层重量的13.79重量%、16.29重量%、16.7重量%、17.44重量%、19.1重量%、18重量%、20.24重量%、29.93重量%、31.83重量%、36.5重量%、45重量%。
存在的PEO总量可以为储库层重量的约10重量%至约70重量%,且为背衬层重量的0至约60重量%。
当某类型或种类的物质同时出现在储库层和背衬层中时,每次出现的所述物质均独立地选自本文所述的适合的物质的列表或制药领域技术人员所熟知的适合的物质的列表。例如,如果PEO同时出现在储库层和惰性背衬层中,则储库层中使用的PEO的等级每次出现时均独立地选自背衬层中使用的PEO等级。
适合的可以需要或可以不需要增塑剂的热粘合剂包括,例如EudragitTMRS PO、EudragitTM S100、Kollidon SR(乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮共聚物)、EthocelTM(乙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、乙酸纤维素丁酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、甲基丙烯酰酸二甲基氨基乙酯-甲基丙烯酸盐/酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(GA-MMA)、C-5或60 SH-50(Shin-EtsuChemical Corp.)、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、乙酸纤维素偏苯三甲酸酯(CAT)、聚酯(紫胶)、蜡(巴西棕榈蜡、蜂蜡)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚(甲基丙烯酸盐/酯-丙烯酸乙酯)(1:1)共聚物(MA-EA)、聚(甲基丙烯酸盐/酯-甲基丙烯酸甲酯)(1:1)共聚物(MA-MMA)、聚(甲基丙烯酸盐/酯-甲基丙烯酸甲酯)(1:2)共聚物、Eudragit L100(MA-EA,1:1)、Eudragit L-100-55(MA-EA,1:1)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、Coateric(PVAP)、聚已内酯、淀粉、果胶;多糖例如纤维素、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、糖和黄原胶。
一些上述粘合剂是生物粘附性碱性热塑性聚合物。
由于可粘附到生物表面(例如皮肤、粘膜),因此PEO被认为是生物粘附性聚合物。然而,在缺少水时由PEO作为主要热塑性基质形成聚合物制备的储库层本身不具有生物粘附性。PEO需要水的活化以粘附到表面上。在使用期间,使用给药部位存在的水(例如唾液或粘膜表面的水)或其它水润湿基于PEO的储库层。由于这个原因,PEO被定义为水活化的生物粘附性聚合物。
在一个实施方案中,使用酸性组分中和或适度地酸化PEO。通过将聚合物与基质中应包含的其它物质例如POLOXAMER和酸性组分例如柠檬酸和/或一起湿式粒化来将其中和。使用水(或缓冲剂)或醇的水溶液进行湿式粒化。在制备该赋形剂混合物后,任选地将其干燥,并随后与睾酮混合,随后热熔挤出整个混合物。
可将酸性组分以液体或固体形式与PEO混合。例如,可使用用于湿式粒化的水介质溶解、悬浮或润湿酸性组分。或者,可以以固体形式添加酸性组分。
在一个实施方案中,在湿式粒化步骤期间溶解酸性组分。在另一个实施方案中,则不进行溶解。例如,当酸性组分为酸性聚合物时,可在湿式粒化期间将其溶解或不溶解。酸性组分可至少被水介质水合(或润湿)。
可包含在基质中的其它聚合物物质包括纤维素聚合物,包括HPMC、HPC、HEC、甲基纤维素;聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物和本领域普通技术人员熟知的用于制药用途的其它聚合物。
生物粘附性热塑性基质还可包含其它物质,特别是其它聚合物,例如KLUCEL(羟丙基纤维素)、CARBOPOL、聚卡波非、GANTREZ、泊洛沙姆和其组合。的产品说明书中指出包含该产品的水溶液具有2.5-4.0的pH值,说明该产品为酸性聚合物,且其是生物粘附性聚合物。是甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物,并且其溶液pH取决于其以何种形式提供。MS是溶液pH在5.5-7.0之间的聚合物钙盐和钠盐的混合物。是生物粘附性聚合物但不是热塑性聚合物。聚卡波非(高分子量、交联的丙烯酸基聚合物)的产品说明书指出包含该产品的水溶液具有小于4.0的pH值,说明该产品为酸性聚合物,且其是生物粘附性聚合物。泊洛沙姆407是乙二醇和丙二醇的嵌段共聚物,并且根据其产品说明书,其溶液pH为6.0-7.4。泊洛沙姆不被认为是生物粘附性聚合物。
包含PEO和泊洛沙姆的挤出物在100℃下熔融挤出时可形成均一的聚合物基质。可以制备进一步包含HPMC、PVA或SLS的组合物。
也可使用单一聚合物或聚合物的组合以使基质具有热塑性和生物粘附性质。因此,本发明的热塑性生物粘附性基质可包括物质的组合,其中一些可以是或可以不是水溶性的和/或可蚀性的、生物粘附性的或热塑性的。唯一重要的是在热熔挤出之前基质保持其生物粘附性热塑性性质并在热熔挤出后保持其生物粘附性性质。
所述基质可包含一种或多种生物粘附性聚合物,和/或一种或多种热塑性聚合物。在一个实施方案中,所述热塑性聚合物也是生物粘附性聚合物。
热熔挤出设备通常为单螺杆或双螺杆装置,但可以包含多于两个螺杆元件。典型的热熔挤出装置依次包含混合/输送区、加热/熔融区和泵区,直至孔。在混合/输送区中,将粉末混合物混合并通过螺杆元件和桶之间的剪切力将集料减小为初级颗粒。在加热/熔融区中,温度等于或高于混合物中热粘合剂的熔点或玻璃化转变温度,使得输送的固体在通过所述区时发生熔化。本文中的热粘合剂是指惰性赋形剂,通常为室温下充分地为固体,但在暴露于高温或高压下时发生熔化、软化或半液化的聚合物。热粘合剂起到基质的作用,一种或几种活性成分以及其它功能性成分分散于其中,或起到使成分连接的粘合剂作用,使得在孔出口处形成连续的复合物。形成熔融状态后,将均一的混合物通过另一个用于保持混合物熔融状态的加热区泵至所述孔。在所述孔处,熔融混合物能够形成线、圆柱体或膜。随后,通常通过空气冷却的冷却方法使排出的挤出物固化。挤出物可以是单层或其可以是共挤出的层压材料或通过将两层或多层一起层压而形成的双层、三层或其它多层的层压材料。固化后,可以将挤出物进一步加工形成小丸、球、细粉、片等。与上文描述的单螺杆装置类似的实例是RandcastleTaskmaster,1英寸模型,36:1。
对于热熔挤出,温度被认为是重要的过程变量。所述组合物可以在任何期望温度下HME,只要所述温度不会导致所述组合物或其中任何组分的过量降解。以下实施例详述了一些对于多段式挤出机不同阶段的桶温的适合操作范围。
可对其它的过程变量,例如供料速率和螺杆转速进行优化以提供充分的剪切和混合。供料速率和螺杆转速对因变量如挤出机内部剪切和混合水平的影响主要取决于设备也就是螺杆元件的设计。通常,提高螺杆转速可增加螺杆元件与桶壁之间的剪切力,从而完成更严格的混合和更大程度的颗粒解聚。由于挤出机内物质的量减少,降低供料速率(非流式(non-flood)供料)通常可以产生更充分的混合和颗粒解聚。由于有效螺槽深度的降低,减少物质的量反而会增加物质所受的剪切力。
应该考虑制剂组分加入挤出机的顺序或方式。方法之一是在向挤出机进料之前将所有的制剂组分预混。这可以通过常规混合或共混技术完成。或者,或者,如果同时完成,并且如果制剂组分在挤出机的混合/输送区充分混合,则可将制剂组分分别加入。例如,在赋形剂组合物形成后使其与药物混合。随后将混合物热熔挤出。此外,还可将除碱性聚合物之外的组分在初始进料口的下游加入以减少其在挤出机中的停留时间,从而使制剂组分在进入最后混合区之前以及在最后混合区内充分混合。例如,可在初始进料口处加入赋形剂混合物,并在最后区之前加入热敏组分以使其热暴露时间最小化。此外,可以在下游加入显著增加熔体粘度的固态非熔融组分以减少旋转挤出机螺杆所需的能量。
另一适合的方法使用了可以通过多种不同的方法制备的预制赋形剂混合物。一个具体的方法是湿式或干式粒化。在一个实施方案中,在水介质的存在的下,通过将生物粘附性热塑性聚合物与一种或多种其它赋形剂湿式粒化来制备赋形剂混合物。在湿式粒化后任选地干燥赋形剂混合物。随后,可将干或湿赋形剂混合物与药物和任选的一种或多种其它赋形剂混合,以形成随后进行热熔挤出的混合物。所述水介质可以分批添加或一次性添加。水介质可以是水、缓冲剂或醇的水溶液。也可以通过以下步骤形成预制的赋形剂混合物:热熔挤出生物粘附性热塑性聚合物、酸性组分和任选的一种或多种其它赋形剂的物理混合物以形成挤出物,随后将其研磨、碾磨、粒化、珠化、或粉碎以形成赋形剂混合物。随后,将预制的赋形剂混合物与睾酮和任选的一种或多种其它赋形剂混合,并热熔挤出以形成药物储库层。
根据本文所描述的方法制备本发明的HME组合物。下文的实施例中详细描述了示例性的制剂和其制备方法。
本文和下文实施例中详细描述了多层层压材料热熔挤出的一般方法。
当采用湿式粒化制备赋形剂混合物时,使用水介质。示例性的水介质包括水、缓冲剂或包含有机溶剂的水(或缓冲剂)。在一个实施方案中,有机溶剂可与水混溶。适合的与水混溶的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、苯甲醇、环聚甲基硅氧烷、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、二甲基硅油和本领域普通技术人员熟知的其它溶剂。
湿式粒化技术(水添加速率、酸化时间和水含量)可以影响活性剂的稳定性。可使用“BOLUS”装填和“SERIAL”添加(分份顺序添加)改变水添加的速率。
赋形剂中水的总量可以影响制剂中活性剂的稳定性。使用较高水装填量(例如使用7.5%的水替代5%的水)时可观察到主要杂质的减少。尽管如此,只要挤出机具有能控制由于使用高水含量填料混合物而形成的更大量蒸汽的装备,就可使用高至98%的水装填量。
可使用水醇粒化溶液替代单独的水或缓冲液作为湿式粒化的水介质。粒化溶液中水与与水混溶的溶剂(特别是醇)的比例可以在5:95至95:5的范围内。
示例性的单位剂量(SR4,实施例3和9,图7)的重量平均为109.5mg。例如,层压材料的单位剂量可具有20.77mm的平均长度,11.61mm的平均宽度和0.42mm的平均厚度,并因此为暴露的储库层表面提供了241mm2的平均表面积以及12.1mm2/mg睾酮的表面积/剂量比(以暴露的储库层表面计算)。本文所用术语“暴露的储库层表面”是指在透皮给药期间适于接触受试者的储库层表面。
示例性的单位剂量(SR12,实施例3和9,图7)提供了睾酮的延长释放,其中睾酮释放的总时长可根据储库层的组合物变化。本发明层压材料可用于在初始暴露于含水环境后,在总长分别为约4小时(SR4层压材料)或12小时(SR12层压材料)的时期内释放药物。换而言之,一旦将SR4层压材料置于含水试验介质中,此层压材料可在约4小时的延长时期内基本上连续地释放活性剂如睾酮。一旦将SR12层压材料置于含水试验介质中,此层压材料可在约12小时的延长时期内基本上连续地释放活性剂如睾酮。
可以通过将各层压材料给药至不同受试者的口腔粘膜来评价SR4和SR12制剂的体内性能。例如,可以在预定数量的其它方面健康的性功能减退男性中进行单中心3周期交叉试验。各受试者均接受单剂量的一种或多种口腔膜制剂。各剂量之间均由至少7天的洗净期间隔。随后,可获得并分析研究中各制剂的药物动力学数据。有用的药物动力学数据可包括但不限于AUC0-24(以ng:h/dL计)、Cmax(以ng/dL计)和Tmax(从给药时起以小时计)。在研究中可以包括作为对照的已知药物制剂,其可用于作为与本发明的单位剂量层压材料对比的基础。
评价了层压材料制剂A、B、C和D的体外释放曲线,其中所述层压材料制剂在初始暴露于含水环境后总共约12小时至18小时内释放睾酮。一旦将所述层压材料置于含水试验介质中,所述层压材料可在约12至18小时的延长时期内基本上连续地释放活性剂如睾酮。制剂A-D包含与SR4和SR12制剂不同的背衬层。通过热熔挤出制备制剂A-D的背衬层,并使用粘合剂施用到药物储库层上。剂量的大小和表面积也各不相同(实施例9)。
可以通过将各层压材料给药至不同受试者的口腔粘膜来评价制剂A-D的体内性能。体内研究是在12位其它方面健康的性功能减退男性中进行的单中心四交叉试验。各受试者均接受单一点位剂量的4种睾酮口腔膜制剂(A、B、C和D)。各剂量之间均由至少72小时的洗净期间隔。药物动力学数据表示在以下表格中。
AUC(0-24)药物动力学总结(调整基线,ng h/dL)
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
A | 12 | 10462 | 9838 | 3743 | 38.4% | 5667 | 16417 |
B | 12 | 11081 | 9929 | 5409 | 52.1% | 5392 | 19946 |
C | 12 | 11057 | 10036 | 4522 | 53.2% | 2996 | 18598 |
D | 12 | 11015 | 10652 | 2905 | 28.0% | 6532 | 15694 |
AUC(0-24)治疗比较和95%置信区间(调整基线)
比较 | 比率 | 95%置信区间 |
A与B比较 | 99.1% | (81.2%,120.9%) |
A与C比较 | 98.0% | (80.3%,119.6%) |
A与D比较 | 92.4% | (75.7%,112.7%) |
B与C比较 | 98.9% | (81.1%,120.7%) |
B与D比较 | 93.2% | (76.4%,113.7%) |
C与D比较 | 94.2% | (77.2%,115.0%) |
Cmax药物动力学总结(调整基线,ng/dL)
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
A | 12 | 1526 | 1435 | 636 | 35.5% | 920 | 3177 |
B | 12 | 1370 | 1310 | 411 | 32.7% | 759 | 1973 |
C | 12 | 1563 | 1476 | 561 | 36.3% | 902 | 2592 |
D | 12 | 1378 | 1343 | 332 | 23.9% | 1019 | 2035 |
Cmax治疗比较和95%置信区间(调整基线)
比较 | 比率 | 95%置信区间 |
A与B比较 | 109.5% | (89.9%,133.4%) |
A与C比较 | 97.3% | (79.8%,118.5%) |
A与D比较 | 106.8% | (87.7%,130.1%) |
B与C比较 | 88.8% | (72.9%,108.2%) |
B与D比较 | 97.6% | (80.1%,118.8%) |
C与D比较 | 109.8% | (90.2%,133.8%) |
图8显示经口腔给药层压材料制剂A-D时获得的血浆曲线图。制剂A、B和D提供了双峰(两阶段)的睾酮血浆浓度曲线图。在这些具体制剂中,睾酮血浆浓度两次达到峰值:1)制剂A在给药后2-4小时显示出1200-1300ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后8-12小时显示出600-800ng/dL的第二血浆浓度峰值;2)制剂C在给药后3-5小时显示出1200-1300ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后6-10小时显示出600-800ng/dL的第二血浆浓度峰值;和3)制剂D在给药后2-6小时显示出800-1000ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后8-12小时显示出1000-1100ng/dL的第二血浆浓度峰值。另一方面,制剂B提供了单峰(单阶段)的睾酮血浆浓度曲线图,其在给药后约4-8小时显示出900-1100ng/dL睾酮的血浆浓度峰。
制剂A-D与层压材料SR4和SR12之间关键的不同之处在于:制剂A-D包含两至三种不同等级的PEO(聚氧化乙烯);其不包含聚卡波非;并且制剂A-D在高得多的温度下加工。除制剂D(剂量为15mg)之外所有制剂的剂量均为20mg。大小、表面积和厚度如上文所述变化。
根据实施例3制备层压材料制剂E-J并按本文所述评价其体外(图9)和体内(图10)性能。所述层压材料提供睾酮的延长释放,其中睾酮释放期间释放的总时长可根据储库层的组合物变化。在初始暴露于含水环境后,层压材料制剂E-J在总共约12小时至24小时内释放睾酮。制剂E-J之间的区别在于包含的各等级PEO的量不同,睾酮剂量和膜剂的大小(长度、宽度、表面积和厚度)如下所述。
制剂E-J与制剂A-D的不同之处在于其包含的各等级PEO的量不同,并且制剂E-J中分别存在卡巴普。此外,制剂E-J的挤出温度高于制剂A-D。另外,制剂E-J包含的背衬层与制剂SR4和SR12和制剂A-D不同。使用Eudragit RS PO替代Eudragit E PO改进背衬膜以降低渗透性并提供改进的隔离性。使用粘合剂将背衬层施用到药物储库层上。换而言之,一旦将所述层压材料置于含水试验介质中,此层压材料就可在约24小时的延长时期内基本上连续地释放活性剂如睾酮。如本文所述通过将各层压材料给药至不同受试者的口腔粘膜来评价制剂E-J的体内性能(图10)。
制剂E-J可以提供小于900ng/dL的Cmax,并在口腔给药后约4至8小时达到Tmax。这些制剂还能够在口腔给药至受试者后约1至15小时,或1至12小时的整个时期内提供约300至约900ng/dL的睾酮血浆水平。
图10描述了经口腔给药层压材料制剂E-J时获得的血浆曲线图。每种制剂提供了睾酮的双峰血浆浓度曲线图。在这些具体制剂中,睾酮的血浆浓度两次达到峰值:1)制剂E在给药后2-6小时显示出700-900ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后6-10小时显示出700-900ng/dL的第二血浆浓度峰值;2)制剂F在给药后2-5小时显示出600-800ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后8-12小时显示出500-700ng/dL的第二血浆浓度峰值;3)制剂G在给药后2-6小时显示出600-800ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后6-10小时显示出500-700ng/dL的第二血浆浓度峰值;4)制剂H在给药后2-4小时显示出800-1000ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后6-11小时显示出800-1000ng/dL的第二血浆浓度峰值;5)制剂I在给药后2-6小时显示出900-1000ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后6-11小时显示出700-900ng/dL的第二血浆浓度峰值;和6)制剂J在给药后2-6小时显示出900-1000ng/dL的第一血浆浓度峰值,并在给药后6-10小时显示出900-1100ng/dL的第二血浆浓度峰值。
制剂K可以提供小于900ng/dL的Cmax,并在口腔给药后约3至9小时达到Tmax。这些制剂还能够在口腔给药后约0.5至15小时,或约1至12小时的整个时期内提供约300至约900ng/dL的睾酮血浆水平。
根据实施例11制备层压材料制剂L-P并按本文所述对其体外(图11)和体内(图12)性能进行评价。所述双层层压材料包含热熔挤出药物储库层和热熔挤出的惰性背衬层。所述层压材料提供睾酮的延长释放。图11显示层压材料制剂L-P的体外释放曲线,其在初始暴露于含水环境后在总共约12小时至24小时内释放睾酮。制剂L-P与制剂SR4和SR12的不同之处在于其包含的各等级PEO的量不同,且制剂L-P中存在泊洛沙姆,并且制剂L-P存在卡巴普(5重量%)而不存在聚卡波非(2重量%,制剂SR4和SR12)。此外,制剂L-P的挤出温度高于制剂SR4和SR12。另外,制剂L-P包含的背衬层与制剂SR4和SR12不同。
制剂L-P与制剂A-D的不同之处在于其包含的各等级PEO的量不同,制剂L-P中存在泊洛沙姆而制剂A-D中不存在泊洛沙姆,并且制剂L-P中存在制剂A-D中不存在的卡巴普(5重量%)。另外,制剂L-P包含的背衬层与制剂A-D不同。使用共挤出方法制备制剂L-P,在此方法中于两个不同的挤出机中同时制备药物储库层和背衬层并将其一起放置在共同的模具中(双歧管膜模具),由此在离开模具前将两层融合在一起。制剂L-P还具有如下所述的不同大小。换而言之,一旦将所述层压材料置于含水试验介质中,各层压材料就可在约24小时的延长时期内基本上连续地释放活性剂如睾酮。
通过将层压材料给药至不同受试者的口腔粘膜来评价制剂L-P的体内性能。受试者在连续7天内接受一定剂量的制剂L-P。所得的药物动力学数据列出于下列表格中。
第1天AUC(0-24)药物动力学总结(ng h/dL)
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 16596 | 16215 | 3898.1 | 24.0 | 11865 | 21555 |
M | 6 | 17948 | 17817 | 2328.1 | 13.5 | 14872 | 20088 |
N | 6 | 17728 | 17182 | 4973.2 | 27.7 | 12459 | 26133 |
P | 6 | 16403 | 16188 | 2790.0 | 18.4 | 11796 | 19715 |
第1天基线调整的AUC(0-24)药物动力学总结(ng h/dL)
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 6705 | 6108 | 3331.7 | 48.7 | 3600 | 12360 |
M | 6 | 10368 | 9963 | 3372.0 | 30.8 | 7662 | 15821 |
N | 6 | 8165 | 8061 | 1378.2 | 18.0 | 5929 | 10005 |
P | 6 | 9530 | 8168 | 5486.1 | 70.0 | 3074 | 16388 |
第7天AUC(0-24)药物动力学总结(ng h/dL)
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 15238 | 14574 | 4634.9 | 34.9 | 8318 | 19935 |
M | 6 | 14405 | 13741 | 5150 | 33.7 | 8923 | 23908 |
N | 6 | 14577 | 13466 | 6807.8 | 45.5 | 7065 | 27437 |
P | 6 | 13845 | 13771 | 1602.4 | 11.3 | 12138 | 16589 |
第7天基线调整的AUC(0-24)药物动力学总结(ng h/dL)
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 5774 | 4175 | 5138.0 | 114.8 | 8318 | 19935 |
M | 6 | 7790 | 6366 | 6024.0 | 76.4 | 8923 | 23908 |
N | 6 | 6215 | 5568 | 3027.5 | 56.4 | 3111 | 9719 |
P | 6 | 7417 | 6499 | 4097.8 | 61.5 | 3621 | 13187 |
第7天基线调整的AUC(0-24)治疗比较和95%置信区间
比较 | 比率 | 95%置信区间 |
L与M比较 | 65.6% | (28.6%,150.3%) |
L与N比较 | 75.0% | (32.7%,171.9%) |
L与P比较 | 64.2% | (28.0%,147.3%) |
M与N比较 | 114.3% | (49.9%,262.1%) |
M与P比较 | 98.0% | (42.7%,224.5%) |
N与P比较 | 85.7% | (37.4%,196.4%) |
第1天Cmax(ng/dL)药物动力学总结
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 1233 | 1215 | 231.7 | 19.5 | 892 | 1557 |
M | 6 | 1316 | 1305 | 181.6 | 14.2 | 1041 | 1562 |
N | 6 | 1214 | 1190 | 251.0 | 23.1 | 785 | 1533 |
P | 6 | 1644 | 1550 | 633.7 | 38.5 | 1026 | 2548 |
第1天基线调整的Cmax(ng/dL)药物动力学总结
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 810 | 753 | 333.8 | 45.1 | 379 | 1357 |
M | 6 | 996 | 978 | 214.3 | 20.7 | 739 | 1385 |
N | 6 | 812 | 793 | 180.9 | 24.9 | 541 | 977 |
P | 6 | 1349 | 1179 | 778.7 | 61.2 | 635 | 2477 |
第7天Cmax(ng/dL)药物动力学总结
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 1384 | 1194 | 933.5 | 61.1 | 619 | 3192 |
M | 6 | 1016 | 960 | 347.9 | 39.8 | 497 | 1457 |
N | 6 | 1203 | 1186 | 209.4 | 18.7 | 864 | 1432 |
P | 6 | 1416 | 1355 | 494.4 | 32.4 | 892 | 2353 |
第7天基线调整的Cmax(ng/dL)药物动力学总结
治疗 | N | 平均数 | 几何平均数 | SD | CVb(%) | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 961 | 630 | 1063 | 122.5 | 221 | 2992 |
M | 6 | 696 | 607 | 343.0 | 69.8 | 196 | 1173 |
N | 6 | 801 | 776 | 218.4 | 28.3 | 525 | 1131 |
P | 6 | 1121 | 996 | 607.9 | 57.8 | 444 | 2201 |
第7天基线调整的Cmax治疗比较和95%置信区间
比较 | 比率 | 95%置信区间 |
L与M比较 | 103.8% | (47.6%,226.4%) |
L与N比较 | 81.2% | (37.2%,177.2%) |
L与P比较 | 63.3% | (29.0%,138.1%) |
M与N比较 | 78.3% | (35.9%,170.8%) |
M与P比较 | 61.0% | (28.0%,133.1%) |
N与P比较 | 77.9% | (35.7%,170.0%) |
第7天Tmax(小时)药物动力学总结
治疗 | N | 平均数 | SD | 最小值 | 最大值 |
L | 6 | 8.5 | 3.6 | 3 | 12 |
M | 6 | 8.0 | 5.6 | 2 | 15 |
N | 6 | 10.0 | 7.3 | 4 | 24 |
P | 6 | 6.7 | 2.4 | 4 | 10 |
制剂M和N可提供小于900ng/dL的Cmax,并在口腔给药后约3至12小时达到Tmax。这些制剂还能够在在向受试者口腔给药后约0.5至15小时,或约1至12小时的整个时期内提供约300至约900ng/dL的睾酮血浆水平。这些制剂还能够在向受试者口腔给药后约2至14-15小时的整个时期内提供约600至约900ng/dL的睾酮血浆水平。制剂L和P可提供大于约900ng/dL至约1200ng/dL的Cmax,并在口腔给药后约3至12小时达到Tmax。这些制剂还能够在在向受试者口腔给药后约1至12小时的整个时期内提供约300-1200ng/dL的睾酮血浆水平。
使用不同的卡巴普添加量制备两种制剂,其中目标膜厚度为1.50mm。通过水醇湿式粒化技术制备这些制剂,其中使用泊洛沙姆乳化维生素E和维生素E琥珀酸酯。图13a和图13b表示其体外溶出曲线。所述制剂的不同之处在于CARBOPOL聚合物的存在量为12.5%(图13a)和15%(图13b)。可推断增加剂量厚度和制剂中卡巴普的含量可降低体外溶出速率。储库层的厚度范围可以在约0.01至约20mm的范围内,或者可以以适于特定目的任意大小制备。
本发明的层压材料可以在单次至多次的日给药期间提供可重复的血浆曲线图。图14a表示在给药本发明的延长释放剂型的人类受试者体内,在13天给药周期中的第3天期间的平均睾酮血浆浓度。所述层压材料每天给药两次。图14b表示在给药本发明的延长释放剂型的人类受试者体内,在11天给药周期中的第1天期间的平均睾酮血浆浓度。所述层压材料每天给药两次。
对于图14a和图14b的层压材料,由于每天给药两次所述层压材料,因此每天全天的血浆浓度曲线图均为双峰。换而言之,单次给药时(每天一次)单个层压材料提供单峰血浆曲线图,而每天给药两次则提供双峰(两阶段)血浆曲线图。
POLYOX(PEO)聚合包含来自合成期间的催化剂的残留钙盐。可向PEO聚合物中添加酸性组分或酸化剂以在热熔挤出之前或在热熔挤出期间中和这些碱性物质。在一个实施例中,以液体形式向粒化物或粒化液体介质中添加酸性组分。存在的酸性组分的总量足以中和基质中存在的碱性物质。换而言之,酸性组分(或总的酸性基团)的总摩尔浓度超过组合物中存在的总碱性基团的摩尔浓度。每摩尔酸性组分可以具有1、2或更多摩尔的酸性基团。
任选地,不需要湿式粒化。在此实施方案中,将待添加到制剂中的所有物质混合并随后热熔挤出。然而,由于非水溶性酸性组分例如CARBOPOL在此类方法中不能稳定膜剂,因此此方法仅适合于使用水溶性酸性组分的情况。这是因为CARBOPOL需要水进行水化以发挥其酸性。克服此缺陷的一种方法是在与生物粘附性碱性热塑聚合物一起粒化之前润湿非水溶性酸性组分,并充分延长粒化时间以使非水溶性酸性组分和生物粘附性碱性热塑聚合物相互作用,从而形成中性或适度酸性的赋形剂混合物。
本文中所用术语“酸性组分”或“酸化剂”是指一种或多种酸性聚合物(例如,Carbopol、聚卡波非、聚丙烯酸)、一种或多种无机酸(例如,矿物酸(磷酸、硼酸、盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸))、一种或多种有机酸(非聚合羧酸,例如乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、氨基酸、α-羟基酸、抗坏血酸或脂肪酸)或其组合。酸性组分还包括酸的盐形式或酸的缓冲剂,其中所述盐溶于水后的溶液pH小于7或小于6。以上列出的酸性组分仅用于说明而非限制。任何具有小于7或小于6的pKa的酸性组分均适合用于本发明。具体的实施方案包括其中酸性组分选自于盐酸、磷酸、柠檬酸和其组合的那些实施方案。酸性组分可以是酸性聚合物和有机酸、酸性聚合物和无机酸或无机酸和有机酸的组合。酸性组分也可以是两种或更多种酸性聚合物,两种或更多种无机酸或两种或更多种有机酸的组合。以下详述了储库层中包含酸性组分的示例性制剂。
本发明的固体剂型制剂可以采取药学领域已知的任何形状或形式。所述剂型可以是球形、片状、棒状、薄片、旋转抛物面形、旋转椭球体形或本领域普通技术人员已知的其它形式。所述固体剂型也可以包括用于装饰、辨识和/或其它目的的表面印记、切痕、沟槽、字母和/或数字。
可以配制基质和/或其它功能性赋形剂从而提供在预定条件下预定的近似释放曲线。可根据持续释放、控释、缓慢释放、脉冲释放或延长释放的模式释放药物。
所述药物组合物可按延长释放曲线递送一种或多种活性剂,并且用于所述给药的机制可包括不依赖pH的活性剂释放;受扩散或溶解控制的活性剂释放;受侵蚀控制的活性剂释放;准零级(接近于零级)、零级、准一级(接近于一级)、一级活性剂释放;或缓慢释放或持续释放或控释的活性剂释放。活性剂的体外释放曲线也可以是S形的,其中所述活性剂释放曲线包括活性剂的起始的缓慢释放放速率,随后的中间的较快的释放速率和最后的缓慢释放放速率。
本文中所用术语“延长释放”曲线采取药学领域中广泛承认的定义。延长释放剂型可在延长的时间内以基本恒定的速率释放药物或在延长的时间内递增地释放基本恒定量的药物。与常规剂型(例如溶液剂或快速释放常规固体剂型)中的药物相比,延长释放片剂通常可将给药频率至少减少两倍。
“控释”是指在约8小时直至约12小时、16小时、18小时、20小时、一天或多于一天的时间内将活性剂释放到环境中。“持续释放”是指活性剂的延长释放从而在经给药的受试者的血液或目标组织中保持恒定的药物水平。用于药学领域的药物释放方面时,术语“控释”包括术语“延长释放”“持续释放”或“缓慢释放”。控释可起始于给药后几分钟之内或给药后的延迟期(延迟时间)结束之后。
缓慢释放剂型是指可提供缓慢的药物释放速率从而使药物在一段时间内缓慢并接近于连续地释放的剂型,例如所述时间为3小时、6小时、12小时、18小时、1天、2天或更多天、1周或2周或更多周的时间。
准一级释放曲线是指接近一级释放曲线的释放曲线。一级释放曲线的特征在于每单位时间内释放恒定比例初始药物的剂型的释放曲线。
准零级释放曲线是指接近零级释放曲线的释放曲线。零级释放曲线的特征在于每单位时间内释放恒定量药物的剂型的释放曲线。
可用于制备背衬层的热塑性基质的适合的物质的实例包括但不限于EUDRAGIT、乙基纤维素、聚乙烯、乙酸纤维素丁酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、蜡、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯、聚酯、紫胶、化学领域公认的具有类似物理性质的其它物质或其组合。所述背衬层可按本文所述进行挤出。在一个实施方案中,水介质和药物不能透过所述背衬层。适合于此类背衬层的非限定性的物质的实例包括乙基纤维素、EUDRAGITRS、蜡、化学领域公认的具有类似物理性质的其它物质或其组合。在另一个实施例中,所述背衬层是半透性的,也就是说药物不能透过所述背衬层而水介质可透过所述背衬层。适合于此类背衬层的非限定性的物质的实例包括PEO和乙基纤维素、PEO和EUDRAGIT RS、乙酸纤维素及其衍生物、化学领域公认的具有类似物理性质的其它物质或其组合。在另一个实施方案中,水介质和药物可透过所述背衬层。适合于此类背衬层的非限定性的物质的实例包括PEO和EUDRAGIT E、化学领域公认的具有类似物理性质的其它物质或其组合。
根据以下实施例制备示例性背衬层。在一个实施方案中,将背衬层的疏水组合物与储库层的亲水组合物分别挤出。在一个实施方案中,将背衬层的疏水组合物与储库层的亲水组合物共挤出。在一个实施方案中,在制备过程中单独挤出背衬层和储库层,并随后立即一起进行热层合、溶剂层合或粘合层合。在另一个实施方案中,将一个层挤出到另一个通过例如挤出或铸塑(casting)而预制的层上。在另一个实施方案中,将背衬层和储库层分别挤出并随后一起进行热层合、溶剂层合或粘合层合。
通过使相互接触的背衬层和储库层同时通过层合机进行热催化层合步骤,其中所述层合机可施加压力并任选地加热相对的层。如果所述层在层合前的温度足够高,则不需要在置于层合机中时再将其加热。如果所述片层在层合前的温度不足以进行合适的层合,则在临层合之前和/或层合期间将其加热。热源可位于层合机之内或之外。在层合之前和/或层合期间,通常将所述层加热至约100-170℃或至少约60℃。层合温度应低于层的降解温度。
也可以在临压合之前向相对层中的一个或两个施用细雾状的水或其它适合的溶剂或增塑剂,从而不通过加热完成溶剂层合。所述溶剂层合方法适合于储库层和背衬层分别包含溶剂活化的或增塑剂活化的粘附性物质(例如PEO)的情况。
所述层合机可以是由一或两台发动机驱动的一组反向辊。所述层合机可在层合步骤期间向两层施加压力。接触压力通常为每线性英寸至少40磅或每线性英寸约40-600磅。所述层合机辊要有足够大的刚性以抵抗受到的压力。所述辊可以是空心的并带有内部挡板从而可以使用传热流体。所述辊可包含多种可提供适合的硬度的金属和/或合金,并可包含适合的涂层以使经加热的聚合物充分释放。适合于所述辊的涂层包括例如Teflon、氮化钛、铬以及用于加热层合机涂层的聚合物工业中所用的其它物质。
虽然本发明包括方法和层压材料,其中储库层和背衬层通过热催化层合或共挤出的方法层合,但是可以在热层合前将粘合剂置于层之间。粘合剂为聚合物领域中已知的适合于将两层粘合在一起的物质。具体的粘合剂可根据储库层和背衬层的化学组成、化学性质和物理性质而变化。非限定性的粘合剂的实例包括KLUCEL和EUDRAGIT E100。例如,可通过在包含亲水HME基质的生物粘附性储库层与包含疏水HME基质的非生物粘附性背衬层间的界面施用粘合剂物质,并随后将两层挤压在一起来粘合所述两层。可向所述片层施重或施加压力,随后任选地进行干燥以除去粘合剂中可能存在的溶剂。
根据期望的层压材料的性能,可以根据需要改变存储库层和背衬层的厚度比例。在一个实施方案中,所述比例的范围是约0.05:1至约5:1或约2:1至4:1或约3:1。
当通过层合或共挤出将背衬层和储库层层合到一起时,它们应包含至少一种共有的聚合物。例如,如果储库层包含PEO,则背衬层可包含PEO作为共有的聚合物。背衬层和储库层可包含一种、两种、三种或更多种共有的聚合物。与所述层不包含共有的聚合物的相关层压材料相比,这样做可以增大背衬层和储库层之间的层间粘附力。所述层包含的共有的聚合物的量越大,层间粘附力就越大。同样地,所述层包含的共有的聚合物越多,层间粘附力就越大。
在一些实施方案中,背衬层和储库层各自包含至少10重量%或至少95重量%的共有的聚合物。例如,如果储库层包含50重量%的PEO且背衬层包含20重量%的PEO,那么各层包含至少20重量%的共有的PEO。
在一些实施方案中,背衬层和储库层包含不超过55重量%或不超过10重量%的共有的聚合物。这样,储库层保持其生物粘附性且背衬层保持其疏水性和不佳的渗透性。
可通过测定用于制造片层的组合物的单独的组分的溶解度参数来选择用于层压材料的单独的层和用作至少一种共有的聚合物的聚合物。溶解度参数(δ)可用于预测药物与赋形剂和聚合物在固体分散剂例如速溶层压材料的储库层中的混溶性(miscibility)。可使用Greenhalgh等人的方法(Journal ofPharmaceutical Sciences,(1999),88(11):p.1182-1190.)估算显著影响化合物溶解性的极性基团(δp)和氢键基团(δh)之间的相互作用。这些值可被用于估算制剂中的物质的Hildebrand溶解度参数,其仅说明分散力(δd)。可使用以下等式中所述的值(δt)通过Hoftyzer和van Krevelen的方法(Properties ofpolymers:their correlation with chemical structure,their numerical estimationand prediction from additive group contributions.3rd Edition ed.1900,Amsterdam:Elsevier.875)估算Hansen溶解度参数。
由于由分子内相互作用产生的混合能与由分子间相互作用产生的混合能相平衡,因此具有相似δ值的化合物可能可以混溶。两种物质间溶解度参数的差(Δδ)给出了它们可能可以混溶的判断。Greenhalgh等人证明Δδt<7Mpa1/2的化合物可能可以混溶,而Δδt>10Mpa1/2的化合物则很可能不能混溶。
表格显示计算得出的愈创木酚甘油醚、酮洛芬和聚氧化乙烯的溶解度参数。
δd | δp | δh | δt | |
愈创木酚甘油醚 | 20.3 | 0.31 | 18.4 | 27.5 |
酮洛芬 | 18.7 | 0.18 | 7.5 | 20.2 |
PEO | 17.8 | 0.56 | 0.1 | 20.0 |
愈创木酚甘油醚和PEO的Δδt值为7.5(GFN-PEO)=7.5,酮洛芬和PEO的Δδt值为0.2(KTP-PEO)。在此基础上,可认为酮洛芬易于在PEO中溶解;因此,PEO是适合用于包含酮洛芬储库层的聚合物。可对其它聚合物和药物或聚合物和赋形剂的组合进行相同类型的计算以便于选择适合于配制储库层的物质。
可测定个层中单独的聚合物的溶解度参数,并且根据上述原理所述溶解度参数可以用于开发具有所需性质的制剂。
聚合物和聚合物混合物基于其预测的混溶性的可能性选择。聚合物的混溶性通过两层之间的聚合物链的缠结促进层合和共挤出期间的粘合。
在一些实施方案中,储库层和背衬层包含PEO作为所述至少一种共有的聚合物。PEO可以单一等级的聚合物或两种、三种或更多种不同等级的聚合物的组合出现。在一些实施方案中,储库层具有两种共有的聚合物:包括羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、gantrez和其它本领域普通技术人员已知的聚合物。
层压材料中的层间粘合强度要足够高以使储库层和背衬层不能用手拉拉开。可使用Instron(ASTM Method D882-02)测量两层之间的粘合。在此技术中,在各层上使用把手,并测定导致破裂所需的力。
当背衬层和储库层不具有足够量的共有的聚合物或不具有足够的混溶性时,其层间粘附力将低至不能接受的程度,并且能用手拉开整个层或其大部分。
通常,如果将储库层和背衬层共挤出,则它们具有不太接近的熔体流动指数。特别是在使用分流式模具的情况下更是如此。在使用双歧管挤出模具共挤出所述层的情况下,这可能不是必要的。对于共挤出,它们的熔体流动指数通常分别落入预定的范围并且所述范围至少在某些预定的程度上重叠。例如,储库层的熔体流动指数可以不超过背衬层的熔体流动指数的75%或50%。本文所用的术语熔体流动指数是指在给定的温度和力下,在10分钟内可以被压过塑度计或流变仪(如ASTM D 1238的定义)的树脂的量(以克计算)。
通常,储库层组合物的熔体流动指数在0.1-80的范围之内,或至少0.5和/或不超过200,或约2至约20。相对于储库层,背衬层组合物的熔体流动指数的范围优选在10:1的范围内,或更优选在5:1的范围内,或最优选在1:1的范围内。将单独的层的熔体流动指数保持在相互之间特定的百分比之内的结果是层压材料可具有均匀的横截面和/或均匀的纵截面。
可通过增加或减少层中一种或多种物质的量来调节所述层的熔体流动指数。可通过在层中包含较高量(或较高相对百分比)的高粘度聚合物来降低熔体流动指数。高分子量聚合物的粘度通常高于低分子量聚合物;因此,增加层中的高分子量聚合物的量(或相对百分比)可增加所述层的熔体流动指数。例如,增加层中三级PEO的量可增加所述层的熔体流动指数。相反,减少层中的较高分子量的聚合物的量(或相对百分比)可造成所述层的熔体流动指数的降低。同样,增加层中分散的固体的量可增加熔体流动指数。
由于一些聚合物具有非常高的粘度,因此将其与增塑剂组合使用以使聚合物能够被热熔挤出。因此,也可以通过减少层中的增塑剂的量(或相对百分比)来增加所述层的熔体流动指数。相反,可以通过增加层中增塑剂的量(或相对百分比)来降低所述层的熔体流动指数。
可使用多种不同类型的挤出模具和组件进行本发明的热熔挤出方法。图15显示了双歧管(多歧管)共挤出膜(或片)模具组件(80)的部分截面视图。所述组件包含两个进料口(81和82),通过所述进料口按箭头方向(分别为A和B)向所述组件中压入熔融原料(熔融药物组合物和背衬层组合物)。当熔融材料横穿所述组件时,各组合物分别形成熔融层,使用分别可调的楔型棒(83和84)控制所述熔融层的厚度。当所述层处于熔融态时,随后在同一歧管中使其互相接触,在按箭头方向(D)由模具孔(85)脱离挤出组件之前,所述层在所述同一歧管中被压合在一起。调节螺丝(86)用于通过控制模唇(die lip)(87)的位置来控制层压材料的最终厚度。由于多歧管通过口(81)接收药物组合物并通过口(82)接收背衬组合物,因此模具筒中的熔融组合物可被描述成双层组合物。
图16描述了包含进料块(91)和挤出模具(92)的分流式挤出组件(90)的截面视图。进料块通过两个或更多个口(按箭头A到C的方向)接收熔融原料。当熔融组合物处于熔融态并且在其被通过模具成型之前,将其压在一起以形成熔融的层压材料,随后将熔融的层压材料在压力下通过模具,按箭头D的方向通过模具孔(93)脱离。由于进料块通过口A接收药物组合物并通过口B接收背衬组合物,因此模具筒中的熔融组合物可被描述成双层组合物。
本发明的层压材料通常具有足够均匀的活性剂含量使其适合于药用。通过HPLC测定层压材料的含量均匀度。本发明的层压材料通常具有不小于标示量的100±15%的含量均匀度。高度的含量均匀度可依赖于或可不依赖于单位剂量的大小;然而,预期本发明的层压材料的单位剂量应足够大,以允许手工操作和受试者给药,并应足够小以允许透皮给药至受试者的目标表面。
当本发明的层压材料具有均匀的横截面和/或均匀的纵截面时,可将其分割成具有高度含量均匀度的大小相等的单位剂量。图6描述了具有均匀的横截面和均匀的纵截面的片状层压材料(70)。根据以上说明将所述层压材料切成相等的大小。当层压材料具有均匀的横截面时,单位剂量(73)的剂量含量将约等于单位剂量(76)的剂量含量。当层压材料具有均匀的纵截面时,单位剂量(73)的剂量含量将约等于单位剂量(72)的剂量含量。当层压材料具有均匀的横截面和均匀的纵截面时,分布在整个层压材料中的单位剂量(72-77)的剂量含量将基本相等;因此,所述层压材料可具有高度的含量均匀度。所述“高度含量均匀度”是指获自相同的层压材料的单独的单位剂量中的活性剂的剂量变化不超过每个单位剂量中存在的活性剂的平均量的±15%。
可以将单位剂量切成预定的形式,所述形式的大小在递送期间提供被递送的有效剂量、良好的粘附性和舒适性。在一些实施方案中,单位剂量具有32至250mm2之间的平均暴露表面积,例如对于5mg剂量为32-137(或30-140)mm2,对于7.5mg剂量为40-55mm2,对于10mg剂量为130-145mm2,对于12.5mg剂量为99-121(或95至125)mm2,对于15mg剂量为91-142(或90-145)mm2和对于20mg剂量为107-241(或105-245)mm2。在另一个实施方案中,基于暴露的储库层表面,单位剂量的表面积/剂量比为5至35mm2/mg睾酮,例如对于5mg剂量为6-33(或5至35)mm2/mg,对于7.5mg剂量为6-8(或5-10)mm2/mg,对于10mg剂量为13-15(或10-15)mm2/mg,对于12.5mg剂量为8-10(或5-10)mm2/mg,对于15mg剂量为6-10(或5-10)mm2/mg和对于20mg剂量为7-12(或5-15)mm2/mg。
在层压材料的一些实施方案中,单位剂量为包含在所述层压材料中的活性剂提供昼夜节律(circadian rhythm)类型的血浆曲线图。昼夜节律类型的血浆曲线图的定义为在每24小时的周期内提供基本相似的释放曲线的单位剂量。在一些实施方案中,昼夜节律模式的特征为两个阶段:活性剂的血浆浓度保持在预定血浆的浓度或高于预定的血浆浓度的升高阶段和活性剂的血浆浓度保持在预定的血浆浓度或低于预定的血浆浓度的下降阶段。例如,所述层压材料可提供两阶段的血浆曲线图,其包含在向受试者给药后的预定时期中活性剂的血浆浓度处于预定的血浆浓度或高于预定的血浆浓度的第一升高期,和向受试者给药后的预定时期中活性剂的血浆浓度处于预定的血浆浓度或低于预定的血浆浓度的随后的下降期。在示范性的实施方案中,升高期可保持约8至15小时,例如约12小时,其中释放曲线的残留物在24小时周期中的下降期内分别保持约16至9小时。
例如,包含睾酮的单位剂量可在给药后的24小时周期中提供两阶段的血浆曲线图,所述血浆曲线图分别具有在给药后0.5至4小时的时期内高于500ng/dL的第一升高期和随后在给药后20至23.5小时的时期内处于或低于500ng/dL的下降期。这种层压材料可适用于每天给药多至6次。在一些实施方案中,层压材料可在给药后的24小时周期中提供两阶段的血浆曲线图,所述血浆曲线图分别具有在给药后0.5至12小时的时期内高于500ng/dL以上的第一升高期和随后在给药后12至23.5小时的时期内处于活低于500ng/dL的下降期。这种层压材料可适用于每天给药多至2次。在一些实施方案中,层压材料可在给药后的24小时周期中提供两阶段的血浆曲线图,所述血浆曲线图分别具有在给药后1至15小时的时期内高于500ng/dL的第一升高期和随后在给药后9至23小时的时期内处于或低于500ng/dL的下降期。这种层压材料可适用于每天给药多至2次。在一些实施方案中,层压材料可在给药后的24小时周期中提供两阶段血浆曲线图,所述血浆曲线图分别具有在给药后2至12小时的时期内高于500ng/dL的第一升高期和随后在给药后12至22小时的时期内处于或低于500ng/dL的下降期。这种层压材料可适用于每天给药多至2次。在一些实施方案中,层压材料可在给药后的24小时周期中提供两阶段的血浆曲线图,所述血浆曲线图分别具有在给药后1至15小时的时期内高于500ng/dL的第一升高期和随后在给药后9至23小时的时期内处于或低于500ng/dL的下降期。这种层压材料可适用于每天给药多至2次。在一些实施方案中,层压材料可在给药后的24小时周期中提供两阶段的血浆曲线图,所述血浆曲线图分别具有在给药后0.5至12小时的时期内高于350ng/dL的第一升高期和随后在给药后12至23.5小时的时期内处于或低于350ng/dL的下降期。这种层压材料可适用于每天给药多至2次。
示例性的实施方案包括其中层压材料的单位剂量在受试者经口腔粘膜给药后至少6小时例如至少8小时或至少12小时的时期内提供约300-1000ng/dL的睾酮血浆浓度的那些实施方案。在一些实施方案中,膜剂的单位剂量在受试者经口腔粘膜给药后约30小时例如约24小时的时期内提供约300-1000ng/dL的睾酮血浆浓度。所述膜剂的单位剂量可每天给药一次,并保持与口腔粘膜接触至少6小时,例如至少8小时或至少12小时或24小时。本发明的一些实施方案包括在透皮给药后在体内提供单峰或双峰的睾酮血浆浓度曲线图的单位剂量。
在一些实施方案中,层压材料的单位剂量可包含0.1至20mg睾酮,例如储库层重量的1至30重量%,例如10重量%至20重量%(例如约15重量%)。
当存在隔离衬层时,所述隔离衬层在HME组合物的储存期间临时地粘附到生物粘附性层上,并且可在向受试者给药HME组合物前手工除去。隔离层(release layer)可与或可不与其它两层共挤出。隔离衬层以可除去的方式粘附到储库层和/或背衬层上。任何能临时地粘附到储库层上的隔离衬层均适用于本发明。可商购的适合的隔离衬层的非限定性实例包括DOWSARANEXTM、BLF、3M CoTran和SCOTCHPAK、Delstar Stratex和Delnet。
将隔离层粘附到与背衬层相对的储库层表面上,使得隔离衬层和背衬层彼此相对。也就是说,储库层位于隔离层和背衬层之间。隔离层的接触表面积可以等于或大于对应的储库层的接触表面积。
所述层压材料也可以包含多种功能性赋形剂,例如亲水性聚合物、抗氧化剂、超崩解剂、包含两性分子的表面活性剂、润湿剂、稳定剂、阻滞剂、热润滑剂、着色剂、增溶剂、螯合剂、类似的功能赋形剂或其组合,以及增塑剂,其包括柠檬酸酯、聚乙二醇、PG、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和本领域普通技术人员已知的其它赋形剂。所述层压材料还可以包含酸化剂、吸附剂、碱化剂、缓冲剂、着色剂、香料、甜味剂、稀释剂、遮光剂、络合剂、芳香剂、防腐剂或其组合。
本文所用术语“吸附剂”是指能够通过物理或化学(化学吸收作用)方法将其它分子滞留在其表面的试剂。所述化合物的实例包括但不限于粉末状活性碳和本领域普通技术人员已知的其它物质。
缓冲剂用于在稀释或添加酸或碱时对抗pH的变化。所述化合物的实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸钾、一碱价乙酸钠和无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠、无机酸或有机酸的盐、无机碱或有机碱的盐和本领域普通技术人员已知的其它缓冲剂。
本文所用术语“碱化剂”是指用于提供碱性介质以维持产物稳定性的化合物。所述化合物的实例包括但不限于氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺和本领域普通技术人员已知的其它碱化剂。
本文中所用术语“着色剂”是指使固体药物制剂(例如片剂)着色的化合物。所述化合物的实例包括但不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁红、其它F.D.&C染料和天然着色剂例如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树橙、胭脂红、姜黄粉、灯笼椒红和本领域普通技术人员已知的其它着色剂。可根据需要改变着色剂的量。
螯合剂的实例包括EDTA、聚羧酸、聚胺、其衍生物以及本领域普通技术人员已知的其它螯合剂。
可作为组合物中包含的主要或次要聚合物载体的亲水性聚合物的实例包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇-聚丙二醇(例如泊洛沙姆)、卡波姆、聚卡波非或壳聚糖。本发明的“亲水性聚合物”包括羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、天然树胶例如,瓜尔胶、阿拉伯胶、黄蓍胶或黄原胶和聚维酮中的一种或多种。“亲水性聚合物”还包括聚氧化乙烯、羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚羧乙烯、聚乙二醇、海藻酸、明胶、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚磷嗪、聚噁唑烷(polyoxazolidine)、聚羟基烷基羧酸、角叉菜酸海藻酸酯(carrageenate alginate)、卡波姆、海藻酸铵、海藻酸钠或其混合物。
疏水性聚合物的实例包括烷基纤维素、乙基纤维素、Eudragit RS、蜡、聚酯、其组合以及本领域普通技术人员已知的其它疏水性聚合物。
热润滑剂包括单硬脂酸甘油酯、维生素E琥珀酸酯、单油酸甘油酯、其组合以及本领域普通技术人员已知的其它热润滑剂。
增溶剂包括环糊精、聚维酮、其组合以及本领域普通技术人员已知的其它增溶剂。
本文所使用的术语“抗氧化剂”是指可抑制氧化并因此被用作防止由于组合物中存在氧自由基或游离金属而造成的制剂的氧化变质的试剂。所述化合物的实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油(monothioglycerol)、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸氢钠和焦亚硫酸钠和本领域普通技术人员所熟知的其它化合物。其它合适的抗氧化剂包括例如维生素C、BHT、BHA、亚硫酸氢钠、维生素E和其衍生物、没食子酸丙酯或亚硫酸盐衍生物。
本文所使用的术语“崩解剂”是指以固体剂型使用来促进固体块(层)分解成更易于分散或溶解的更小颗粒的化合物。崩解剂的实例包括但不限于淀粉例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶化和改性的淀粉、甜味剂、粘土、膨润土、微晶纤维素(如AvicelTM)、羧甲基纤维素钙、交联羟甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、纤维素波拉克林(polyacrilin)钾(如AmberliteTM)、海藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠、树胶、琼脂、瓜尔豆、刺槐豆、刺梧桐、果胶、黄蓍胶、交联聚维酮和本领域普通技术人员所熟知的其它化合物。超崩解剂(superdisintegrant)是快速作用的崩解剂。超崩解剂的实例包括交联聚维酮和低取代的HPC。
合适的表面活性剂包括聚山梨酯80、失水山梨醇单油酸酯、十二烷基硫酸钠或其它表面活性剂。肥皂和合成洗涤剂可以用作表面活性剂。合适的肥皂包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐。合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂,例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺乙酸盐;阴离子洗涤剂,例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和硫酸单甘油酯和磺基琥珀酸酯;非离子洗涤剂,例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物;和两性洗涤剂,例如烷基β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐;和其混合物。
润湿剂是可以降低液体表面张力的试剂。润湿剂可以包括醇、甘油、蛋白质、肽与水可混溶的溶剂例如二醇、亲水性聚合物聚山梨酯80、失水山梨醇单油酸酯、十二烷基硫酸钠、脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐、二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶和烷基胺乙酸盐;阴离子洗涤剂,例如烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和硫酸单甘油酯和磺基琥珀酸酯;非离子洗涤剂,例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物;和两性洗涤剂,例如烷基β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐;和其混合物。
阻滞剂是在被制剂中的其它试剂塑化前为不溶性或微溶性聚合物的试剂,其Tg值高于45℃,或高于50℃,所述其它试剂包括加工所需的其它聚合物和其它赋形剂。赋形剂包括蜡、丙烯酸树脂、纤维素制品(cellulosic)、脂类、蛋白质、二醇等。
干燥剂可以用于辅助本发明制剂的储存。合适的干燥剂包括硫酸钠、硫酸钙、硫酸镁、氢氧化钠、碳酸氢钠、粘土、蛭石、纸、活性氧化铝、沸石、氯化钙、分子筛或无水化学品。由于潮湿会影响HME组合物和/或其中的药物的稳定性,因此在某些情况下,如果基质物质或药物是吸湿性的,则需要有干燥剂。
本文所使用的术语“遮光剂”(opaquant)是指用来使化合物不透光的化合物。其可以单独使用或与着色剂组合使用。所述化合物的实例包括但不限于二氧化钛或本领域普通技术人员所熟知的其它物质
本文所例举的一些物质可能脆性过高或可能通常具有过高的Tg值,而使得它们难以被挤出。通过加入增塑剂可以降低玻璃化转变温度。本文所用的玻璃化转变温度是指固体物质软化或熔化的温度(或玻璃化转变温度(Tg)是指在热循环期间聚合物由脆性物质(玻璃)变为橡胶状物质的温度)。可以通过将所述物质与一种或多种增塑剂组合来使其可以被热成型。增塑剂例如低分子量PEG通常使包含其的聚合物的平均分子量增加,因此降低其玻璃化转变温度或软化点。增塑剂通常也降低聚合物的粘度。增塑剂将有可能使本发明的膜具有某些特别有利的物理性质。
可用于本发明的增塑剂的实例包括但不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油、小有机分子、具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、酯型增塑剂、乙二醇醚、聚丙二醇、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚乙二醇、柠檬酸酯型增塑剂、三乙酸甘油酯、丙二醇和甘油。所述增塑剂还还可以包括乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯代乙二醇、二乙二醇、三甘醇、四甘醇和其它聚乙二醇化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙酯。所有所述增塑剂均可以商购自如Aldrich或Sigma Chemical Co.。同样可以预期并在本发明范围内的是增塑剂的组合可用于本发明的制剂中。PEG基的增塑剂可以商购或可以通过各种方法制备,例如公开于Poly(ethylene glycol)Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications(J.M.Harris,Ed.;Plenum Press,NY)中的方法,此公开的内容通过引用并入本文。
防腐剂包括用于防止微生物生长的化合物。合适的防腐剂的实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞和本领域普通技术人员所熟知的其它防腐剂。
本文所使用的术语“香料”是指用来使药物制剂具有宜人气味和常规气味的化合物。增味剂或香料的实例包括合成风味油和调味香料和/或天然油,植物、叶、花、果实等的提取物和其组合。其也可以包括肉桂油(cinnamonoil)、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油(cassia oil)。其它有用的香料包括香草、柑桔属油,包括柠檬、柑桔、葡萄、莱檬和葡萄柚,和水果香精,包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李、菠萝、杏等。已发现的特别有用的香料包括可商购的柑桔香料、葡萄香料、樱桃香料和泡泡糖香料和其混合物。香料的量可以取决于很多因素,包括所希望的感官影响。香料可以以本领域的技术人员期望的任何量存在。具体的香料是葡萄和樱桃香料和柑桔属香料例如柑桔。
应该理解的是,药物制剂领域中所用的化合物通常具有多种功能或目的。因此,如果本文所命名的化合物仅被提及一次或被用来定义一个以上的本文术语,其目的或功能不应理解为仅局限于所提及的目的或功能。
本发明的热熔挤出组合物将包含至少有效量的睾酮。对于术语“有效量”,对于例如药物而言,将其理解为是所预期的治疗有效量。治疗有效量是足以引起所需的或期望的治疗反应的药物的量或数量,或换句话说是当给药至病人时足以引起明显生物反应的量。
本发明所用的任何物质都可以以其游离酸、游离碱或药学上可接受的盐的形式存在。本文所使用的“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物,其中通过制备其酸性或碱性盐来修饰所述活性剂。药学上可接受的盐的实例包括但不限于药物的无机酸或有机酸盐。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐,例如获自无毒无机酸或有机酸的盐。例如,所述常规的无毒盐包括那些衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐;和由有机酸例如氨基酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸和药物领域普通技术人员熟知的其它酸所制备的盐。合适的盐的目录可在文献中找到,例如Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.(Alfonso R.Gennaro,ed.;Mack Publishing Company,Easton,PA,1990);Remington:the Science and Practice of Pharmacy 19th Ed.(Lippincott,Williams & Wilkins,1995);Handbook of Pharmaceutical Excipients,3rd Ed.(Arthur H.Kibbe,ed.;Amer.Pharmaceutical Assoc,1999);PharmaceuticalCodex:Principles and Practice of Pharmaceutics 12 th Ed.(Walter Lund ed.;Pharmaceutical Press,London,1994);The United States Pharmacopeia:TheNational Formulary(United States Pharmacopeial Convention)和Goodman andGilman′s:the Pharmacological Basis of Therapeutics(Louis S.Goodman和Lee E.Limbird,eds.;McGraw Hill,1992),上述公开通过引用并入本文。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内,适合用于与人类和动物组织相接触而不具有过量毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症,具有相当的合理益处/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文所用术语睾酮指此化合物的所有可用形式,包括晶体形式、半晶体形式、无定形形式、水合物形式、无水形式、非对映体形式和对映异构体形式。术语“睾酮”还包括其衍生物,例如其C17-酯。睾酮(17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮)可商购自多个供货商,包括:Pharmacia & Upjohn(Kalamazoo,MI,49001)、和Diosynth B.V.(Akzo Nobel的分公司)(荷兰)。
层压材料中包含的睾酮和任何其它物质都能够以任何适于热熔挤出的粒度存在。可以使用细微的粒度或较大的粒度。其可以以液体、固体、乳剂或任何其它适合的形式添加。在包含进入到储库层之前,睾酮API可具有小于250μ的平均粒度,在包含进入到储库层后,睾酮可均匀地分布于整个储库层中。均匀分布的定义是指在整个基质的结构和或组合物中均匀地分布和混合。
制药学文献中有用于制备微米级或纳米级药物微粒的多种已知方法。这些方法可被分成三个主要的类别:(1)机械微粉化,(2)基于溶液的相分离,和(3)速冻技术。由以上三种技术制备的药物颗粒均适合用于本发明的药物组合物中。
所述方法包括通过球磨、气流磨或其它类似的研磨方法进行机械研磨;基于溶液的相分离技术例如喷雾干燥、乳化/蒸发、乳化/溶剂萃取、复合凝聚、气体反溶剂沉淀(GAS)、压缩反溶剂沉淀(PCA)、气溶胶溶剂萃取系统(ASES)、水溶液蒸发沉淀(EPAS)、超临界反溶剂法(SAS)、通过超临界流体的溶液强化分散(SEDS)、由超临界快速向水溶液膨胀(RESAS)、压力诱导的相分离(PIPS);或冷冻技术例如喷雾冷冻至液体(SFL)和超快速冷冻(URF)。这些方法的详细描述包含在本文引用的文献中,其公开的全部内容通过引用并入本文。
机械微粉化最常通过可产生1至20微米的颗粒的碾磨技术完成。此类机械颗粒粉碎中最常使用的方法是球磨和气流磨。
制药学文献中记载了很多用于制备微米级或纳米级药物颗粒的基于溶液的相分离方法。较为常见的一些已知方法是喷雾干燥、乳化/蒸发、乳化/溶剂萃取和复合凝聚。受文章篇幅的限制,以下列出一些较不常见的方法与其各自的说明文献:a)气体反溶剂沉淀(GAS)-WO9003782、EP0437451、EP0437451、DK59091;b)压缩反溶剂沉淀(PCA)-US5,874,029;c)气溶胶溶剂萃取系统(ASES);d)水溶液蒸发沉淀(EPAS)-美国专利申请20040067251;e)超临界反溶剂法(SAS);f)通过超临界流体的溶液强化分散(SEDS);和g)由超临界快速向水溶液膨胀(RESAS)。
以下列出用于制备微米级或纳米级药物颗粒的冷冻技术及其各自的说明文献:a)喷雾冷冻至液体(SFL)—WO02060411 USPTO App.#2003054042和2003024424;和b)超快速冷冻(URF)。
由于热熔挤出过程中发生的剧烈混合和搅拌,因此包含药物的颗粒在热熔挤出期间可发生或不发生大量聚集或结块和/或在热熔挤出期间崩解成必要的初级颗粒。在一些情况下,需要通过挤出机对挤出物进行一次以上的加工以得到所需的崩解度。在用于包含药物的颗粒时,本文所用的术语“崩解”是指将松散结合的团块基本分散成其初级组成颗粒。在用于包含药物的颗粒时,本文所用的术语“结块”或“结块化”是指由单独的颗粒形成较大的颗粒。
除非有明确说明,否则本文所使用的术语“治疗化合物”、“治疗剂”、“活性剂”和“药物”可以互换使用。本发明的方法可以用于制备基本上包含任意一种或多种活性剂的组合物和剂型。活性剂包括对动物和人产生全身或局部作用的生理物质或药理学活性物质。
活性剂包括农药、除草剂、杀昆虫剂、抗氧化剂、植物生长促进剂、稳定剂、催化剂、化学试剂、食品、营养剂、化妆品、维生素、矿物质、食品添加剂、不育抑制剂、生育促进剂、微生物、调味剂、甜味剂、清洗剂和用于制药、兽医、园艺、家居、食品、烹调、农业、化妆品、工业、清洁、糖果点心和调味等应用的其它此类化合物。活性剂可以以其中性形式、离子形式、盐形式、碱性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、非对映体形式、同分异构体形式、对映异构体纯形式、外消旋体形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、类似物形式或其它常见的形式存在。
本发明的层压材料可包括已知用于和睾酮共同给药的一种或多种其它药物。代表性的甾体药物是泼尼松、强的松龙、可的松、皮质醇和去炎松;雄性激素类固醇如甲基睾酮、睾酮和氟甲睾酮(fluoxmesterone);雌激素类固醇如17β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、α-雌二醇-3-苯甲酸酯和17-乙炔雌二醇-3-甲醚;孕激素类固醇如孕酮、19-去甲-孕-4-烯-3,20-二酮、17-羟基-19-去甲-17-α-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮、17α-乙炔基-17-羟基-5(10)-雌甾烯-3-酮和9β,10α-孕-4,6-二烯-3,20-二酮。
代表性的雌激素拮抗剂-激动剂药物是柠檬酸氯米芬和盐酸雷洛昔芬。
可以用来配制本发明组合物的其它治疗化合物还包括抗菌物质、抗组胺药(组胺受体抑制剂)、解充血药、抗炎药、抗寄生虫药、抗病毒药、局部麻醉药、抗真菌药、杀变形虫药(amoebicidal agent)、杀毛滴虫剂(trichomonocidal agent)、止疼药、治风湿药、平喘药、抗凝剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗肿瘤药、抗精神病药、神经安定药、抗高血压药、肌肉松弛药、抑郁药、催眠药、镇静药、心力加强剂、安定药、抗帕金森病药、肌肉收缩剂、抗微生物药、抗疟疾药、激素药、避孕药、拟交感神经药、利尿剂、降血糖药、眼用药、抗高胆固醇血症药、抗低胆固醇血症药、电解质、诊断试剂、心血管药物、维生素、营养素、其它药学领域普通技术人员所熟知的其它类型的治疗化合物,和其组合。
代表性的治疗化合物包括营养素和营养药、血液系统用药、内分泌系统用药和代谢性治疗药物、心血管药物、肾脏用药和生殖泌尿系统用药、呼吸系统用药、中枢神经系统用药、胃肠道用药、抗感染药、生物制剂和免疫制剂、皮肤病药、眼药、抗肿瘤药和诊断剂。代表性的营养物质和营养剂包括矿物质、微量元素、氨基酸、抗脂肪肝药、酶和螯合剂。代表性的血液系统用药包括造血剂、抗血小板药、抗凝剂、香豆素和茚二酮衍生物、凝血剂、溶栓药、抗镰状细胞贫血病药(antisickling agent)、血液流变药、抗血友病药、止血药、血浆扩容剂和氯高铁血红素。代表性的内分泌系统用药和代谢性治疗药物包括性激素、子宫活性剂(uterine-active agents)、双膦酸盐、抗糖尿病药、葡萄糖升高剂(glucose elevating agents)、肾上腺皮质类固醇、甲状旁腺激素、甲状腺药、生长激素、垂体后叶激素、乙酸奥曲肽、伊米苷酶、鲑鱼降钙素、苯丁酸钠、无水甜菜碱、半胱胺重酒石酸盐、苯甲酸钠和苯乙酸钠、甲磺酸溴隐亭、卡麦角林、痛风药和解毒药。
代表性的心血管药物包括益智药(nootropic agents)、抗心律失常药、钙通道阻断剂、血管扩张药、抗肾上腺素药/抗交感神经药、肾素-血管紧张素系统拮抗剂、抗高血压药组合物、嗜铬细胞瘤用药、高血压急症用药、抗高血脂药、抗高血脂组合物产品、用于休克的血管升压药、去钾树脂(potassium removing resins)、依地酸二钠、心脏停搏液、动脉导管未闭用药和硬化剂。代表性的肾脏用药和生殖泌尿系统用药包括间质性膀胱炎用药、纤维素磷酸钠、抗阳萎药、乙酰氧肟酸(aha)、生殖泌尿系统冲洗剂(irrigant)、胱氨酸消耗药(cystine-depleting agents)、尿碱化剂、尿酸化剂、抗胆碱能药、尿胆碱能药、聚合磷酸盐粘合剂、阴道用制剂和利尿剂。代表性的呼吸系统用药包括支气管扩张剂、白三烯受体拮抗剂、白三烯形成抑制剂、鼻解充血药、呼吸酶、肺表面活性剂、抗组胺药、非成瘾性止咳药和祛痰药。代表性的中枢神经系统用药包括CNS刺激剂、麻醉性激动剂镇痛药、麻醉性激动剂-拮抗剂镇痛药、中枢性镇痛药、对乙酰氨基酚、水杨酸盐、非成瘾性镇痛药、非甾体消炎剂、偏头痛用药、止吐药/抗眩晕药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、胆碱酯酶抑制剂、非巴比妥酸盐镇静剂和催眠药、非处方睡眠助剂、巴比妥酸盐镇静剂和催眠药、全身麻醉药、抗惊厥药、肌肉松弛药、抗帕金森病药、磷酸腺苷、胆碱能肌肉兴奋剂、二硫龙、戒烟药、利鲁唑、透明质酸衍生物和肉毒毒素。代表性的胃肠道用药包括幽门螺杆菌药、组胺H2拮抗剂、质子泵抑制剂、硫糖铝、前列腺素、抗酸药、胃肠道抗胆碱能药/解痉药、美沙拉嗪、奥沙拉秦钠、巴柳氮二钠、柳氮磺吡啶、塞来昔布、英夫利西、埃索美拉唑、法莫替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、马来酸替加色罗、轻泻药、止泻药、抗气胀药、脂肪酶抑制剂、GI兴奋剂、消化酶、胃酸化剂、致胆液排泄增多剂、胆石溶解剂、口喉产品(mouth and throat products)、全身除臭剂和肛门直肠制剂。代表性的抗感染药包括青霉素,例如阿莫西林、头孢菌素和相关的抗生素、碳青霉烯、单环β-内酰胺类、氯霉素、喹诺酮类、氟喹诺酮类、四环素、大环内酯类例如阿奇霉素、克拉霉素等、大观霉素、链阳性菌素类、万古霉素、噁唑烷酮(oxalodinones)、林可酰胺类、口服和胃肠外施用的氨基糖苷类、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸多粘菌素B、杆菌肽、甲硝唑、磺胺类、硝基呋喃类、乌洛托品、叶酸拮抗剂、抗真菌药,例如氟康唑、伏立康唑等、抗疟疾制剂、抗结核药、抗阿米巴药、抗病毒药、抗逆转录病毒药、抗麻风病药、抗原虫药、驱肠虫药和CDC抗感染药。代表性的生物制剂和免疫制剂包括免疫球蛋白、单克隆抗体制剂、抗蛇毒血清、免疫激活剂、变应原浸出物、免疫学制剂和抗风湿药。代表性的抗肿瘤药包括包括烷化剂、抗代谢药、抗有丝分裂药、表鬼臼毒素、抗生素、激素、酶、放射性药物、铂配位络合物、蒽二酮、取代脲、甲基肼衍生物、咪唑并四嗪(imidazotetrazine)衍生物、细胞保护剂、DNA拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、视黄素、单克隆抗体、蛋白酪氨酸激酶抑制剂、卟吩姆钠、米托坦(o,p′-ddd)和三氧化砷。代表性的诊断剂包括体内诊断助剂、体内诊断生物制剂和不透射线造影剂。
代表性的抗菌物质是β-内酰胺抗生素、四环素类、氯霉素、新霉素、短杆菌肽、杆菌肽、磺酰胺类、氨基糖苷类抗生素、托普霉素、呋喃西林、萘啶酸、青霉素、四环素、土霉素、金霉素、红霉素、头孢菌素类和类似物,以及氟氘丙氨酸(fludalanine)/戊齐酮的抗微生物组合。其它代表性的抗菌药包括水难溶性吡啶(pyrridone)-羧酸类,例如倍诺沙星(benofloxacin)、萘啶酸、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、氟甲喹、tosfloxacin、吡咯酸、吡哌酸、米洛沙星、噁喹酸、西诺沙星、诺氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、恩诺沙星、丹诺沙星、宾氟沙星、沙氟沙星、依巴沙星、二氟沙星和其盐。
代表性的抗寄生虫化合物是伊维菌素、羟萘苄芬宁(bephenium,hydroxynaphthoate)、吡喹酮、硝呋莫司、苄硝唑(benznidasol)、二氯酚和氨苯砜。代表性的抗疟疾化合物是4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和乙胺嘧啶。
代表性的抗病毒化合物是蛋白酶抑制剂、神经氨酸酶抑制剂、可商购的化合物、阿昔洛韦和干扰素。
代表性的抗炎药包括特异性或选择性COX-2受体抑制剂、罗非昔布(rofecoxib)、塞来昔布、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、吡罗昔康、噻布洛芬、托美汀、齐留通、类固醇、环氧合酶抑制剂、可的松、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、氟可龙、强的松龙、保泰松、曲安西龙、舒林酸、吲哚美辛、水杨酰胺、萘普生、秋水仙碱、非诺洛芬、双氯芬酸、吲哚洛芬、地塞米松、别嘌呤醇、羟基保泰松、丙磺舒和水杨酰胺钠。
代表性的止疼药是二氟尼柳、阿斯匹林、布洛芬、洛芬类化合物、吗啡、可待因、左啡诺、氢吗啡酮、羟吗啡酮、羟可酮、氢可酮、纳洛酮(naloxene)、左洛啡烷、埃托啡、芬太尼、布马佐辛、哌替啶、纳洛啡、曲马多和对乙酰氨基酚。
代表性的抗组胺药和解充血药是阿伐斯丁、阿司咪唑、诺司咪唑(norastemizol)、溴苯那敏、西替利嗪、氯马斯汀、苯海拉明、依巴斯汀、法莫替丁、非索非那定、美克洛嗪、尼扎替丁、吡拉明(perilamine)、异丙嗪、雷尼替丁、特非那定、扑尔敏、西咪替丁、四氢唑啉、曲普利啶、氯雷他定、地氯雷他定、安他唑啉和伪麻黄碱。
代表性的平喘药是茶碱、麻黄碱、二丙酸倍氯米松和肾上腺素。
代表性的抗凝剂是肝素、双羟香豆素和华法林。
代表性的心力加强剂是异卡波肼(isocoboxazid)、烟肼酰胺、苯乙肼、丙咪嗪、反苯环丙胺(tranycypromine)和parglyene。
代表性的抗惊厥药是氯硝西泮、苯巴比妥、甲基苯巴比妥、扑痫酮、enitabas、苯妥英(diphenylhydantion)、ethltion、苯丁酰脲、乙琥胺、地西泮、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、劳拉西泮、左乙拉西坦、奥卡西平、托吡酯、丙戊酸、二钾氯氮卓、加巴喷丁、非尔氨酯、噻加宾和唑尼沙胺。
代表性的抗抑郁药是阿米替林、利眠宁、奋乃静、普罗替林、丙咪嗪、多塞平、文拉法辛、o-去甲基文拉法辛、西酞普兰、艾司西酞普兰、安非他酮、氯丙咪嗪、地昔帕明、奈法唑酮、氟西汀、氟伏沙明、马普替林、米氮平、去甲替林、帕罗西汀、苯乙肼、反苯环丙胺、舍曲林、曲唑酮、三甲丙咪嗪和阿莫沙平。
代表性的抗糖尿病药是磺酰脲类,例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲(glibonuride)、格列吡嗪、格列本脲、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和格列环脲;噻唑烷二酮类(格列酮类)例如罗格列酮、吡格列酮和曲格列酮;双胍类例如二甲双胍;和其它降糖药例如那格列奈、瑞格列奈、胰岛素、生长抑素和其类似物、氯磺丙脲、低精蛋白胰岛素、精蛋白锌胰岛素混悬剂、珠蛋白锌胰岛素和长效胰岛素锌混悬剂。
代表性的抗肿瘤药是苯丁酸氮芥、环磷酰胺、三亚乙基蜜胺、噻替派、六甲基蜜胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、达卡巴嗪、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春花碱、紫杉醇、依托泊苷、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、博莱霉素、丝裂霉素;顺铂;羟基脲、丙卡巴肼、氨鲁米特、他莫西芬、阿霉素、氟尿嘧啶、氨甲喋呤、氮芥、乌拉莫司汀、5-氟尿嘧啶、6-硫代鸟嘌呤(6-6-thioguanine)和丙卡巴肼门冬酰胺酶。
代表性的甾体药物是泼尼松、强的松龙、可的松、皮质醇和去炎松;雄性激素类固醇如甲基睾酮、睾酮和氟甲睾酮(fluoxmesterone);雌激素类固醇如17β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、α-雌二醇-3-苯甲酸酯和17-乙炔雌二醇-3-甲醚;孕激素类固醇如孕酮、19-去甲-孕-4-烯-3,20-二酮、17-羟基-19-去甲-17-α-孕-5(10)-烯-20-炔-3-酮、17α-乙炔基-17-羟基-5(10)-雌甾烯-3-酮和9β,10α-孕-4,6-二烯-3,20-二酮。
代表性的雌激素拮抗剂-激动剂药物是柠檬酸氯米芬和盐酸雷洛昔芬。
代表性的抗精神病药是丙氯拉嗪、碳酸锂、柠檬酸锂、甲硫哒嗪、吗茚酮、氟奋乃静、三氟拉嗪、奋乃静、阿米替林、三氟丙嗪、氯丙嗪、氯氮平、氟哌啶醇、洛沙平、美索哒嗪、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮、利培酮、哌咪清、美索哒嗪苯磺酸盐、氯普噻吨和替沃噻吨。
代表性的催眠药和镇静药是戊巴比妥钠、苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥、杂环催眠药、二氧代哌啶(dioxopiperidines)、咪唑并吡啶例如酒石酸唑吡坦、戊二酰亚胺、二乙基异戊酰胺、α-溴异戊酰尿素、聚氨酯和二硫烷(disulfanes)。
代表性的抗高血压药是硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、氨氯地平、依拉地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、苄普地尔、依那普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、依那普利拉、espirapril、福辛普利、莫西普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、群多普利、呋塞米、布美他尼、依他尼酸、托拉塞米、muzolimide、阿佐塞米、吡咯他尼、曲帕胺、氢氯噻嗪、氯噻酮、吲哒帕胺、美托拉宗、环戊噻嗪、希帕胺、美呋西特、多佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺、依索唑胺、环噻嗪、氯帕胺、双氯非那胺、氢氟噻嗪、三氯噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪、螺内酯、甲基多巴、肼屈嗪、可乐定、氯噻嗪、地舍平、噻吗洛尔、普萘洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、醋丁洛尔、盐酸哌唑嗪、甲基多巴(L-β-3,4-二羟基苯丙氨酸)、α-甲基多巴盐酸盐二水合物的特戊酰氧乙酯、坎地沙坦酯、甲磺酸依普罗沙坦、洛沙坦钾、奥美沙坦酯、替米沙坦、丙戊沙坦和利血平。
代表性的抗尿失禁药包括奥昔布宁、达非那新和托特罗定。
代表性的解痉药和肌肉收缩剂是阿托品、东莨菪碱、甲基东莨菪碱、奥芬溴铵、罂粟碱和前列腺素类如PGE1、PGE2、PGF1α、PGF2α和PGA。
代表性的局部麻醉药是苯佐卡因、普鲁卡因、利多卡因、maepaine、哌罗卡因、丁卡因和地布卡因。
代表性的肌肉松弛药是阿库氯铵、阿洛司琼、氨茶碱、巴氯芬、卡立普多、氯苯甘醚、氯苯甘油氨酯、氯唑沙宗、氯美扎酮、丹曲林、十烷双胺、二羟丙茶碱、乙哌立松(eperisione)、依沙维林、加拉碘铵、己芴铵、美他沙酮、碘二甲箭毒、奥芬那君、泮库溴铵、罂粟碱、哌库溴铵、茶碱、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵、羟乙桂胺、藁本内酯、川芎内酯、洋川芎内酯、氯化琥珀酰胆碱、丹曲林(danbrolene)、环苯扎林、美索巴莫、地西泮、美芬新、美索巴莫(methocarbomal)、苯海索、普立地诺(pridinolum)和比哌立登。
代表性的抗帕金森病药是卡比多巴、左旋多巴、罗匹尼罗、甲磺酸硫丙麦角林、雷沙吉兰、普拉克索、恩他卡朋、benzacide、溴隐亭、司来吉兰、金刚烷胺、苯海索、比哌立登、甲磺酸普立地诺和托卡朋。
代表性的抗痴呆和抗阿尔茨海默病药是美金刚、多奈哌齐(donepexil)、加兰他敏、利凡斯的明和他克林。
代表性的拟交感神经药是沙丁胺醇、肾上腺素、苯丙胺麻黄碱和去甲肾上腺素。
代表性的心血管药物是普鲁卡因胺、盐酸普鲁卡因胺、亚硝酸戊酯、硝酸甘油、双嘧达莫(dipyredamole)、硝酸钠和硝酸甘露醇酯。
代表性的利尿剂是氯噻嗪、乙酰唑胺、醋甲唑胺、氨苯蝶啶、呋塞米、吲达帕胺和三氟甲噻。
代表性的β-阻滞剂是卡维地洛(caravedilol)、吲哚洛尔、普萘洛尔、普拉洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、氧烯洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、烯丙洛尔和醋丁洛尔。
代表性的磷酸二酯酶抑制剂是盐酸伐地那非和柠檬酸西地那非。
代表性的抗高血脂药是阿伐他汀、西立伐他汀、氯苯丁酯、氟伐他汀、吉非罗齐、洛伐他汀、mevinolinic acid、烟酸、普伐他汀和辛伐他汀。
代表性的抗痛风药是秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆(benzbromadone)。
代表性的营养药是抗坏血酸、烟酸、烟酰胺、叶酸、胆碱生物素、泛酸、和维生素B12、必需氨基酸;必需脂肪。
代表性的电解质是葡萄糖酸钙、乳酸钙、氯化钾、硫酸钾、氯化钠、氟化钾、乳酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、硫酸亚铁、富马酸亚铁和乳酸钠。
作用于α-肾上腺素能受体的代表性药物是盐酸可乐定、哌唑嗪、坦洛新、特拉唑嗪和多沙唑嗪。
代表性的轻度CNS兴奋剂是咖啡因、莫达非尼和盐酸哌甲酯。
本文中列出的活性剂(药物)不应被认为是全部的试剂,而仅是本发明范围内所考虑到的多个实施方案的实例。很多其它活性剂可与本发明的制剂一起给药。适合的药物选自本文包括的药物名单以及美国FDA认可的其它药物,或得到加拿大(HEALTH CANADA)、墨西哥(Mexico Department ofHealth)、欧洲(European Medicines Agency(EMEA))、南美洲(特别是阿根廷(Administración Nacional de Medicamentos,Alimentos y Tecnología Médica(ANMAT)和巴西(Ministério da Sade))、澳大利亚(Department of Health andAgeing)、非洲(特别是南非(Department of Health)和津巴布韦(Ministry ofHealth and and Child Welfare))或亚洲(特别是日本(Ministry of Health,Labourand Welfare)、台湾(Executive Yuans Department of Health)和中国(Ministry ofHealth People′s Republic of China)类似认可授权作为适合给药至人类或动物的药物。本发明的一些实施方案包括活性物质具有药理或生物活性或者使用环境是哺乳动物胃肠道的那些药物。
加入到各剂型的治疗化合物的量可以是至少一个或多个单位剂量,并且可根据制药的已知原则进行选择。治疗化合物有效量可预先具体确定。对于术语“有效量”,例如对于药物而言,应当理解的是有效量可预先具体确定。药学有效量是指足以获得所需的或期望的治疗效果的药物或药学活性物质的量或数量,或换句话说,当被给药至患者时足以获得明显的生物响应的量。所述明显的生物响应可以是给药单个或多个单位剂量活性物质的结果。单位剂量的层压材料可以包含约0.1-30mg的睾酮。
本文所用的术语“单位剂量”是指包含一定量的治疗化合物的剂型,其中所述的量使得一个或多个预定单位可以作为单次治疗性给药提供。
可根据单独的储库层和背衬层的物理尺寸以及储库层中存在的睾酮的量和浓度改变层压材料的单位剂量的物理尺寸。通常,特别是在用于透粘膜给药的情况下,层压材料可加工成正方形、长方形或椭圆形,单位剂量中储库层的接触表面的表面积在约0.1-3cm2的范围内。层压材料的厚度(高度)小于或等于约2.0mm。
单位剂量中的睾酮总量可在约0.1-20mg或0.1-30mg的范围内。因此,储库层中的睾酮浓度可在约6-33mm2/mg的范围内。
包含两种或更多种活性剂的本发明剂型可包括亚治疗量的一种或多种所述活性剂,以使所述剂型可以提供改进的、加性的或协同的临床益处。“亚治疗量”是指少于在给药所述剂型的受试者体内通常被认为其本身即具有治疗性的量。因此,剂型可包含亚治疗量的第一药物和治疗量的第二药物。或者,剂型可包含亚治疗量的第一药物和亚治疗量的第二药物。
通过放置层压材料的单位剂量大小使其接触真皮表面例如皮肤或粘膜表面来透皮给药层压材料。真皮表面应有足够量的水以润湿层压材料的接触表面,从而使层压材料粘附到真皮表面。经口腔给药时,可以给药层压材料使得生物粘附性接触表面与口腔中任意部位的粘膜直接接触。例如,所述粘膜可以是牙龈、面颊内侧、唇内侧或舌下粘膜表面。任选的惰性背衬层(指背衬层可以是惰性的或不是惰性的)可以是非生物粘附性的,从而避免与相对的粘膜表面发生不期望的粘附。例如,置于牙龈末端表面的层压材料不会同时粘附到面颊内侧或唇内侧表面。对于睾酮的扩散而言,背衬层可以为基本上不能透过的,也就是说储库层中的睾酮负载量的少于10%或少于5%通过背衬层释放。
参考以上说明和下文的实施例,本领域普通技术人员将能够实施所要求保护的发明而无需多余的实验。参考以下详述了制备本发明制剂的特定方法的实施例可更好地理解上文。所有这些参考的实施例均是用于说明的目的。下文的实施例不应当被认为是穷尽的,而仅举例说明了本发明预期的多个实施方案的一小部分。
实施例
实施例1
通过双层热熔挤出制备双层层压材料
如本文所述将药物储库层的成分热熔挤出。通过与储库层所用方法基本相似的方式将背衬层的成分热熔挤出。随后通过热催化层合方法将两层彼此层合,其中在加热时将两层压合到一起。
热熔挤出的药物储库层的成分如下:
原料 | 重量/重量% |
活性剂 | 1-30 |
碱性热塑性生物粘附性聚合物 | 10-99 |
任选的抗氧化剂 | 0-10 |
任选的酸性组分 | 0-40 |
任选的亲水性聚合物 | 0-75 |
任选的疏水性聚合物 | 0-75 |
任选的水溶性和/或可蚀性聚合物 | 0-50 |
任选的生物粘附性聚合物 | 0-50 |
任选的热塑性聚合物 | 0-60 |
任选的增塑剂 | 0-20 |
任选的热润滑剂 | 0-20 |
任选的遮光剂 | 0-5 |
热熔挤出背衬层包含至少一种热塑性聚合物和至少一种疏水性聚合物。背衬层中任选地包含一种或多种其它热塑性聚合物。背衬层中任选地包含一种或多种增塑剂。背衬层中任选地包含一种或多种其它疏水性聚合物。背衬层中任选地包含一种或多种亲水性聚合物。背衬层中任选地包含一种或多种遮光剂。背衬层中任选地包含一种或多种热润滑剂。背衬层中任选地包含一种或多种抗氧化剂。背衬层中任选地包含一种或多种其它赋形剂。以下详述了每种成分适合的含量范围。
原料 | 重量/重量% |
热塑性聚合物 | 30-90 |
疏水性聚合物 | 25-85 |
任选的亲水性聚合物 | 0-50 |
任选的热塑性聚合物 | 0-50 |
任选的酸性组分 | 0-40 |
任选的增塑剂 | 0-20 |
任选的抗氧化剂 | 0-10 |
任选的热润滑剂 | 0-20 |
任选的遮光剂 | 0-5 |
实施例2
使用如下方法制备如本发明所述的热熔挤出组合物。使用所述含量的如下组分制备包含睾酮(Ts)作为活性剂的热熔挤出对照和样品组合物。
方法A.储库层的热熔挤出
在60-90RPM、6-9的驱动放大级以及约65-135℃的挤出温度下操作装备有6英寸平板模(板或膜)的Randcastle Taskmaster热熔挤出机以制备所述组合物。挤出之前,将所有粉末在V形搅拌机中共混。按以下参数设置温度区间:区间1:65℃;区间2:120℃;区间3:125℃;区间4:135℃;模具温度135℃。将粉末混合物放置在位于水平螺杆顶端的进料斗中,使得通过在1.5kg/小时下操作的质量流量控制器进行原料的减量加料(starvefeed)。原料在挤出机中的停留时间为约3至5分钟。在脱模后,将挤出物切割成约1英尺的段并放置在铝板上,随后使其在室温下冷却。在一个实施方案中,将粒化的湿料放置在进料斗中。
其它加工温度方案包括:
区域 | 温度(℃) |
1 | 65 |
2 | 85 |
3 | 95 |
4 | 105 |
模 | 105 |
区域 | 温度(℃) |
1 | 65 |
2 | 120 |
3 | 125 |
4 | 135 |
模 | 135 |
区域 | 温度(℃) |
1 | 65 |
2 | 125 |
3 | 135 |
4 | 140 |
模 | 135 |
方法B.背衬层的热熔挤出
在60-90RPM、6-9的驱动放大级以及约65-135℃的挤出温度下操作装备有6英寸平板模(板式双歧管挤出组件)的Randcastle Taskmaster热熔挤出机以制备所述组合物。挤出之前,将所有粉末在V形搅拌机中共混。按以下参数设置温度区间:区间1:65℃;区间2:120℃;区间3:130℃;区间4:130℃;接头:135℃;转移管:135℃;模具温度140℃。将粉末混合物放置在位于水平螺杆顶端的进料斗中,使得通过在0.5kg/小时下操作的质量流量控制器进行原料的减量加料。原料在挤出机中的停留时间约为5分钟。在脱模后,将挤出物切割成约1英尺的段并放置在铝板上,随后使其在室温下冷却。
实施例3
用作用于形成层压材料的储库层组合物的示例性制剂。
使用所述含量的如下成分制备包含睾酮(Ts)作为活性剂的热熔挤出样品组合物。
制剂I
原料 | 重量/重量% |
睾酮,USP | 15.00 |
PolyOx WSR N80 | 26.85 |
PolyOx WSR N12K | 20.36 |
PolyOx WSR 301 | 16.79 |
卡巴普974P | 10.00 |
维生素E琥珀酸酯 | 5.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 5.00 |
制剂II
原料 | 重量/重量% |
睾酮,USP | 15.00 |
PolyOx WSR N80 | 26.85 |
PolyOx WSR N12K | 20.36 |
PolyOx WSR 301 | 16.79 |
卡巴普974P | 10.00 |
一水合柠檬酸 | 1.00 |
丁基羟基甲苯 | 4.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 5.00 |
制剂III
原料 | 重量/重量% |
睾酮,USP | 15.00 |
PolyOx WSR N80 | 26.85 |
PolyOx WSR N12K | 20.36 |
PolyOx WSR 301 | 16.79 |
卡巴普974 P | 10.00 |
一水合柠檬酸 | 5.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 5.00 |
制剂IV
原料 | 重量/重量% |
睾酮,USP | 15.00 |
PolyOx WSR N80 | 26.85 |
PolyOx WSR N 12K | 20.36 |
PolyOx WSR 301 | 16.79 |
卡巴普974P | 10.00 |
丁基羟基甲苯 | 4.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 6.00 |
制剂V
原料 | 重量/重量% |
睾酮,USP | 15.00 |
PolyOx WSR N80 | 26.85 |
PolyOx WSR N12K | 18.86 |
PolyOx WSR 301 | 16.79 |
卡巴普974P | 10.00 |
丁基羟基甲苯 | 4.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 7.50 |
制剂VI
原料 | 重量/重量% |
睾酮,USP | 15.00 |
PolyOx WSR N80 | 26.85 |
PolyOx WSR N12K | 19.36 |
PolyOx WSR 301 | 16.79 |
卡巴普974P | 10.00 |
丁基羟基甲苯 | 2.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 9.00 |
制剂SR4
原料 | 重量/重量% |
PolyOx WSR N80 | 72.00 |
睾酮,USP | 20.00 |
聚卡波非 | 2.00 |
维生素E琥珀酸酯 | 5.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
制剂SR12
原料 | 重量/重量% |
PolyOx WSR N80 | 43.20 |
PolyOx WSR N12K | 28.80 |
睾酮,USP | 20.00 |
聚卡波非 | 2.00 |
维生素E琥珀酸酯 | 5.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
制剂A-D
制剂E-J
制剂K
组分 | 重量/重量% |
PolyOx WSR N80 | 32.90 |
PolyOx WSR N12K | 26.16 |
PolyOx WSR 301 | 17.44 |
卡巴普974P | 5.00 |
睾酮,USP | 12.50 |
维生素E琥珀酸酯 | 5.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
睾酮剂量(mg) | 12.5 |
实施例4
药物释放的测定
将获自挤出过程的开始、中间和末端的一批挤出的层压材料样品(储库层包含睾酮且背衬层不含药物)进行取样,并使用搅拌器在100rpm下在1,000mL的模拟唾液(0.1%十二烷基硫酸钠,pH6.75)中进行溶解研究。在第1、2、4、6、8、12和24小时取出样品,并通过HPLC分析睾酮含量。所使用的HPLC方法可以根据HME组合物中所包含的药物而变化。所述方法参见HPLC in the Pharmaceutical Industry(Godwin W.Fong、Stanley K.Lam编辑,New York:M.Dekker,1991)或HPLC Methods for Pharmaceutical Analysis(George Lunn和Norman R.Schmuff,New York:John Wiley & Sons,1997)。
使用搅拌方法(100rpm),使用覆盖有17目特氟纶筛的膏盘(ointmentdisk),在37.0±0.5℃下通过使用模拟唾液(0.10%十二烷基硫酸钠,用磷酸调节至pH6.75±0.05)进行体外剂量测定。将搅拌器的高度调至高于膏盘顶端2.5cm。将样品(3mL)取出,将在第1、2、4、6、8和12小时自各容器中更换的介质通过10μm聚乙烯自由流动溶解过滤器将其过滤至标记的试管中。使用ProdigyTM ODS-2,5μm,150,4.6x250mm柱在243nm检测波长下通过梯度HPLC方法分析所得样品中睾酮的含量。流动相A为55体积/45体积的甲醇/水,流动相B为100%甲醇。流速为1.0mL/分钟,柱温为40℃,注射体积为25μL,运行时间为25分钟。
实施例5
背衬层的制备
方法A
通过将包含特定量的以下成分的疏水组合物热熔挤出以制备示例性背衬膜。
原料 | 重量/重量% |
PolyOx WSR N80 | 10.00 |
PolyOx WSR 205 | 7.50 |
PolyOx WSR 301 | 36.50 |
Eudragit RS PO | 35.00 |
乙基纤维素Std 100 | 6.25 |
FD&C Red 40 Lake | 0.15 |
二氧化钛 | 0.60 |
一水合柠檬酸 | 1.00 |
癸二酸二丁酯 | 3.00 |
方法B
通过将包含特定量的以下成分的疏水组合物热熔挤出以制备另一示例性背衬膜。
原料 | 重量/重量% |
PolyOx WSR N80 | 5.00 |
PolyOx WSR 205 | 5.00 |
PolyOx WSR 301 | 45.00 |
Eudragit RS PO | 35.00 |
乙基纤维素Std 100 | 6.25 |
FD&C Red 40 Lake | 0.15 |
二氧化钛 | 0.60 |
一水合柠檬酸 | 1.00 |
癸二酸二丁酯 | 3.00 |
实施例6
通过共挤出制备双层层压材料。
通过分别将包含特定量的以下成分的疏水组合物(如实施例5所述)和亲水组合物热熔共挤出来制备包含背衬层和储库层的示例性双层层压材料。
储库层(亲水组合物)
使用上述酸化的背衬膜制剂挤出所述膜剂。药物层的厚度为1.10mm且背衬膜的厚度为0.40mm。切割制剂以提供15mg的睾酮剂量。
实施例7
通过共挤出制备双层层压材料。
对临床制剂进行变更以达到较慢的溶出曲线。将睾酮浓度从15%降低至8.18%,并且将卡巴普浓度从10%增加至15%。使用获自Diosynth的睾酮,使用5%,50mM盐酸和5%乙醇进行湿式粒化酸化以制备所述批次。将粒化物与酸化的背衬膜共挤出。使用Randcastle共挤出生产线,在135℃的最高加工温度下将这些混合物共挤出为双层层压材料,所述双层层压材料的药物层与背衬层的比例为2.75:1且其总目标厚度为1.50mm。挤出前所述混合物的水含量为2.0%。
实施例8
通过共挤出制备双层层压材料。
按照实施例2的方法制备包含特定量的以下成分的双层层压材料。
储库层
原料 | 重量/重量% |
睾酮,USP | 8.18 |
PolyOx WSR N80 | 26.85 |
PolyOx WSR N12K | 22.18 |
PolyOx WSR 301 | 16.79 |
卡巴普974P | 15.00 |
维生素E琥珀酸酯 | 5.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 5.00 |
背衬层
原料 | 重量/重量% |
PolyOx WSR N80 | 10.00 |
PolyOx WSR 205 | 7.50 |
PolyOx WSR 301 | 36.50 |
Eudragit RS PO | 35.00 |
乙基纤维素Std 100 | 6.25 |
FD&C Red 40 Lake | 0.15 |
二氧化钛 | 0.60 |
一水合柠檬酸 | 1.00 |
癸二酸二丁酯 | 3.00 |
实施例9
通过共挤出制备双层层压材料。
按照实施例2的方法制备包含特定量的以下成分的双层层压材料。背衬层的制剂如实施例5所述。
储库层
原料 | 重量/重量% |
睾酮,USP | 8.18 |
PolyOx WSR N80 | 23.67 |
PolyOx WSR N12K | 20.36 |
PolyOx WSR 301 | 16.79 |
卡巴普974P | 15.00 |
单油酸甘油酯 | 5.00 |
维生素E琥珀酸酯 | 5.00 |
二氧化钛 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 5.00 |
与包含较少卡巴普的另一种制剂相比,此制剂的熔体粘度显著增加。改变加工条件以避免对挤出机的过度挤压。将螺杆转速增加22%并且将进料速率降低46%以在接头处达到可接受的压力。
实施例9
由热熔共挤出的双层层压材料制备多单位剂量
共挤出后将层压材料切割成易处理的较短长度。随后再将各较短长度切割(分割)成单位剂量部分。或者,在层合后直接将层压材料直接切割成单位剂量。在一些实施方案中,单位剂量中的活性剂是睾酮。通过如下方法制备示例性的单位剂量:
方法A:20mg强度睾酮单位剂量
制剂 | SR4 | SR12 | A | B | C | D |
单位剂量强度(mg) | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
单位剂量平均重量(mg) | 109.5 | 107.9 | 186 | 214 | 171 | 173 |
单位剂量平均长度(mm) | 20.77 | 11.74 | 15.15 | 16.62 | 14.98 | 15.67 |
单位剂量平均宽度(mm) | 11.61 | 9.7 | 9.65 | 10.16 | 9.78 | 9.8 |
单位剂量平均厚度(mm) | 0.42 | 0.87 | 1.23 | 1.27 | 1.22 | 1.13 |
单位剂量平均表面积(mm2) | 241 | 114 | 146 | 169 | 146 | 154 |
单位剂量平均表面积与剂量的比(mm2/mg) | 12.1 | 5.7 | 7.3 | 8.45 | 7.3 | 10.3 |
方法B:其它睾酮单位剂量
制剂 | E | F | G | H | I | J | K |
单位剂量强度(mg) | 10 | 10 | 5 | 15 | 12.5 | 10 | 12.5 |
单位剂量平均重量(mg) | 156 | 157 | 164 | 168 | 151 | 158 | 155 |
单位剂量平均长度(mm) | 22.42 | 21.51 | 21.47 | 21.9 | 19.29 | 22.41 | 21.03 |
单位剂量平均宽度(mm) | 6.46 | 6.31 | 6.36 | 6.48 | 6.29 | 6.48 | 6.29 |
单位剂量平均厚度(mm) | 1.12 | 1.16 | 1.21 | 1.2 | 1.2 | 1.13 | 1.17 |
单位剂量平均表面积(mm2) | 145 | 133 | 137 | 142 | 121 | 145 | 132 |
单位剂量平均表面积与剂量的比(mm2/mg) | 14.5 | 13.3 | 32.8 | 9.5 | 9.7 | 14.5 | 10.6 |
实施例10
通过热熔共挤出制备双层层压材料
将下表中的粉末成分混合以形成其各自的组合物,并随后根据下述的条件热熔共挤出形成双层层压材料。
储库层制剂
L | M | N | P | |
睾酮,USP | 12.50 | 12.50 | 15.00 | 15.00 |
PolyOx WSR N80 | 27.90 | 27.90 | 26.85 | 26.85 |
PolyOx WSR N12K | 21.16 | 21.16 | 20.36 | 20.36 |
PolyOx WSR 301 | 17.44 | 17.44 | 16.79 | 16.79 |
卡巴普974P | 10.00 | 10.00 | 10.00 | 10.00 |
维生素E琥珀酸酯 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
二氧化钛 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 1.00 |
泊洛沙姆407 | 5.00 | 5.00 | 5.00 | 5.00 |
睾酮剂量(mg) | 12.5 | 12.5 | 15 | 15 |
低渗透性背衬层制剂
PolyOx WSR N80 | 5.00 |
PolyOx WSR 205 | 5.00 |
PolyOx WS R301 | 45.00 |
甲基丙烯酸共聚物 | 35.00 |
乙基纤维素 | 6.25 |
FD&C Red 40 Lake | 0.15 |
二氧化钛 | 0.60 |
癸二酸二丁酯 | 3.00 |
热熔加工参数
将获得的双层层压材料切割成显示出如体外释放曲线(图11)和体内释放曲线(图12)所描述的单向药物释放的单位剂量。以下详述了获得的单位剂量的大小和剂量强度。
样品 | L | M | N | P |
单位剂量强度(mg) | 12.5 | 12.5 | 15 | 15 |
单位剂量平均重量(mg) | 155 | 135 | 130 | 145 |
单位剂量平均长度(mm) | 18.17 | 15.76 | 14.58 | 15.1 |
单位剂量平均宽度(mm) | 6.29 | 6.28 | 6.28 | 6.28 |
单位剂量平均厚度(mm) | 1.21 | 1.19 | 1.22 | 1.35 |
单位剂量平均表面积(mm2) | 114 | 99 | 91.5 | 95 |
单位剂量平均表面积与剂量的比(mm2/mg) | 9.1 | 7.9 | 6.1 | 6.3 |
实施例11
用于本发明层压材料的储库层中的酸稳定组合物的示例性制剂。
方法A
原料 | 重量/重量% |
睾酮 | 5-20 |
热塑性生物粘附性聚合物 | 40-85 |
酸性组分 | 0.001-10 |
任选的抗氧化剂 | 0-10 |
任选的亲水性聚合物 | 0-75 |
任选的疏水性聚合物 | 0-75 |
任选的生物粘附性聚合物 | 0-50 |
任选的热塑性聚合物 | 0-60 |
任选的增塑剂 | 0-20 |
任选的热润滑剂 | 0-10 |
任选的遮光剂 | 0-5 |
方法B
原料 | 重量/重量% |
睾酮 | 5-20 |
PEO | 5.00-75.0 |
酸性组分 | 0.01-15.00 |
抗氧化剂 | 0.10-25.00 |
任选的亲水性聚合物 | 0.00-50.00 |
任选的疏水性聚合物 | 0.00-60.00 |
任选的生物粘附性聚合物 | 0.001-10.00 |
任选的热塑性聚合物 | 0.00-25.00 |
任选的增塑剂 | 0.00-10.00 |
任选的热润滑剂 | 0.00-20.00 |
任选的遮光剂 | 0.00-5.00 |
方法C
原料 | 重量/重量% |
睾酮 | 5-20 |
PEO | 5.00-75.0 |
聚合物酸性组分 | 0.25-35.00 |
任选的非聚合物酸性组分 | 0.00-15.00 |
抗氧化剂 | 0.10-25.00 |
亲水性聚合物 | 2.00-10.00 |
任选的疏水性聚合物 | 0.00-50.00 |
任选的生物粘附性聚合物 | 0.00-60.00 |
任选的热塑性聚合物 | 0.00-20.00 |
任选的增塑剂 | 0.00-10.00 |
任选的遮光剂 | 0.00-20.00 |
0.00-5.00 |
方法D
原料 | 重量/重量% |
睾酮 | 5-20 |
一级PEO | 5.00-50.00 |
二级PEO | 5.00-50.00 |
三级PEO | 5.00-50.00 |
聚合物酸性组分 | 0.25-35.00 |
抗氧化剂 | 0.10-25.00 |
亲水性聚合物 | 5.00—10.00 |
任选的非聚合物酸性组分 | 0.00—75.00 |
任选的疏水性聚合物 | 0.00-50.00 |
任选的生物粘附性聚合物 | 0.00-60.00 |
任选的热塑性聚合物 | 0.00-20.00 |
任选的热润滑剂 | 0.00-20.00 |
任选的增塑剂 | 0.00-10.00 |
任选的遮光剂 | 0.00-5.00 |
方法E
原料 | 重量/重量% |
睾酮 | 5-20 |
一级PEO | 5.00-50.00 |
二级PEO | 5.00-50.00 |
三级PEO | 5.00-50.00 |
卡巴普 | 0.25-25.00 |
泊洛沙姆 | 2.00-10.00 |
抗氧化剂 | 0.10-20.00 |
遮光剂 | 0.25-5.00 |
任选的非聚合物酸性组分 | 0.00-50.00 |
任选的疏水性聚合物 | 0.00-60.00 |
任选的生物粘附性聚合物 | 0.00-20.00 |
任选的热塑性聚合物 | 0.00-20.00 |
任选的热润滑剂 | 0.00-10.00 |
任选的增塑剂 | 0.00-15.00 |
图13a和图13b描述了根据此实施例制备的一些示例性层压材料的体外释放曲线。
实施例12
用于本发明层压材料中的热熔挤出的背衬层的示例性制剂。
方法A
原料 | 重量/重量% |
热塑性聚合物 | 10.00-99.90 |
疏水性聚合物 | 5.00-10.00 |
任选的亲水性聚合物 | 0.00-50.00 |
任选的热塑性聚合物 | 0.00-75.00 |
任选的酸性组分 | 0.00-10.00 |
任选的增塑剂 | 0.00-20.00 |
任选的抗氧化剂 | 0.00-15.00 |
任选的热润滑剂 | 0.00-20.00 |
任选的遮光剂 | 0.00-5.00 |
方法B
原料 | 重量/重量% |
PEO | 5.00-75.00 |
疏水性聚合物 | 5.00-55.00 |
任选的亲水性聚合物 | 0.00-50.00 |
任选的热塑性聚合物 | 0.00-75.00 |
任选的酸性组分 | 0.00-10.00 |
任选的增塑剂 | 0.00-20.00 |
任选的抗氧化剂 | 0.00-15.00 |
任选的热润滑剂 | 0.00-20.00 |
任选的遮光剂 | 0.00-5.00 |
方法C
原料 | 重量/重量% |
一级PEO | 5.00-50.00 |
二级PEO | 5.00-50.00 |
三级PEO | 5.00-50.00 |
疏水性聚合物 | 5.00-55.00 |
任选的亲水性聚合物 | 0.00-50.00 |
任选的热塑性聚合物 | 0.00-75.00 |
任选的酸性组分 | 0.00-10.00 |
任选的增塑剂 | 0.00-20.00 |
任选的抗氧化剂 | 0.00-15.00 |
任选的热润滑剂 | 0.00-20.00 |
任选的遮光剂 | 0.00-5.00 |
方法D
原料 | 重量/重量% |
一级PEO | 5.00-50.00 |
二级PEO | 5.00-50.00 |
三级PEO | 5.00-50.00 |
聚丙烯酸盐/酯聚合物 | 10.00-85.00 |
乙基纤维素 | 1.00-45.00 |
任选的热塑性聚合物 | 0.00-75.00 |
任选的酸性组分 | 0.00-10.00 |
任选的增塑剂 | 0.00-20.00 |
任选的抗氧化剂 | 0.00-15.00 |
任选的热润滑剂 | 0.00-20.00 |
任选的遮光剂 | 0.00-5.00 |
实施例13
使用ASTM方法D1238测定活性剂(亲水性)组合物和背衬(疏水性)组合物的熔体流动指数。
以上为本发明具体实施方案的详细描述。应当理解的是,虽然本文中为了说明的目的描述了本发明的具体实施方案,但在不脱离本发明的精神和范围下可进行多种修改。因此,本发明仅受其所附的权利要求的限制。本文中公开并要求保护的所有实施方案均可参考本公开进行制备并实施,而无需额外的试验。
Claims (72)
1.制备包含生物粘附性亲水性储库层和疏水性低渗透性背衬层的生物粘附性热熔挤出层压材料的方法,所述方法包括以下步骤:
将热塑性亲水性第一组合物和热塑性疏水性第二组合物共挤出以形成所述层压材料,
其中所述第一组合物包含聚氧化乙烯;活性剂;和任选存在的一种或多种抗氧化剂、一种或多种润滑剂、一种或多种疏水性聚合物、一种或多种赋形剂、或其组合,
其中所述第二组合物包含聚氧化乙烯;至少一种疏水性聚合物;增塑剂;和任选存在的一种或多种亲水性聚合物、一种或多种赋形剂、或其组合,
其中所述第一组合物和所述第二组合物包含至少一种共有的聚合物。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述第一组合物和所述第二组合物包含一种至三种共有的聚合物。
3.如权利要求1所述的方法,其中所述层压材料在沿其线性轴的大部分长度上具有均匀的横截面。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述层压材料在其大部分横向宽度上具有均匀的纵截面。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述第一组合物包含两种或更多种水膨胀性、水溶性或水可蚀性热塑性生物粘附性聚合物。
6.如权利要求5所述的方法,其中所述第二组合物包含两种或更多种疏水性聚合物。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述第一组合物的熔体流动指数在所述第二组合物的熔体流动指数的50%之内。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述第二组合物的熔体流动指数在 所述第一组合物的熔体流动指数的50%之内。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述第一组合物的熔体流动指数近似于所述第二组合物的熔体流动指数。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述至少一种共有的聚合物是PEO。
11.如权利要求1所述的方法,其中所述PEO包含至少两种不同等级的PEO的组合。
12.如权利要求11所述的方法,其中PEO选自一级PEO、二级PEO和三级PEO。
13.如权利要求12所述的方法,其中
一级PEO是指在25℃下的5%溶液中的溶液粘度为12-8800mPa·s或近似分子量为100,000-600,000的聚氧化乙烯;
二级PEO是指在25℃下的5%溶液中的溶液粘度为8800mPa·s至25℃下的2%溶液中的溶液粘度为4000mPa·s或近似分子量为900,000-2,000,000的聚氧化乙烯;且
三级PEO是指在25℃下的1%溶液中的溶液粘度为1650-15,000mPa·s或近似分子量为4,000,000-8,000,000的聚氧化乙烯。
14.如权利要求12所述的方法,其中三级PEO的粘度高于二级PEO的粘度,二级PEO的粘度高于一级PEO的粘度。
15.如权利要求1所述的方法,其中每次出现的所述一种或多种亲水性聚合物独立地选自:一种或多种生物粘附性聚合物、一种或多种热塑性聚合物、以及其组合。
16.如权利要求1所述的方法,其还包括将层压材料分割成单位剂量。
17.如权利要求16所述的方法,其中所述单位剂量的活性剂的含量均 匀度为标示量的85%-115%。
18.如权利要求16所述的方法,其中所述单位剂量包含平均暴露表面积为90至250mm2的储库层。
19.如权利要求18所述的方法,其中基于储库层的暴露表面,所述单位剂量包含的表面积与剂量的比为5至35mm2/mg活性剂。
20.如权利要求16所述的方法,其还包括在将所述层压材料分成单位剂量的步骤之前或之后向所述层压材料施用隔离衬层。
21.如权利要求1所述的方法,其中所述储库层占所述层压材料的40至90重量%。
22.如权利要求1所述的方法,其中所述背衬层占所述层压材料的10至60重量%。
23.制备包含生物粘附性亲水性储库层和疏水性低渗透性背衬层的生物粘附性热熔挤出层压材料的方法,所述方法包括以下步骤:
(a)挤出热塑性亲水性第一组合物以形成所述储库层;
(b)挤出热塑性疏水性第二组合物以形成所述背衬层;
(c)将所述储库层与所述背衬层层合以形成所述层压材料,
其中所述第一组合物包含聚氧化乙烯;活性剂;和任选存在的一种或多种抗氧化剂、一种或多种润滑剂、一种或多种疏水性聚合物、一种或多种赋形剂、或其组合,
其中所述第二组合物包含聚氧化乙烯;至少一种疏水性聚合物;增塑剂;和任选存在的一种或多种亲水性聚合物、一种或多种赋形剂或其组合,
其中所述第一组合物和所述第二组合物包含至少一种共有的聚合物。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述层压材料(i)在沿其线性轴的大部分长度上具有均匀的横截面;以及(ii)在其大部分横向宽度上具有均匀的纵截面。
25.如权利要求23所述的方法,其中所述第一和第二组合物包含一种至三种共有的聚合物。
26.如权利要求23所述的方法,其中所述第一组合物包含两种或更多种热塑性生物粘附性聚合物。
27.如权利要求26所述的方法,其中所述第二组合物包含两种或更多种疏水性聚合物。
28.如权利要求23所述的方法,其中所述第一组合物的熔体流动指数在所述第二组合物的熔体流动指数的50%之内。
29.如权利要求23所述的方法,其中所述第二组合物的熔体流动指数在所述第一组合物的熔体流动指数的50%之内。
30.如权利要求23所述的方法,其中所述第一组合物的熔体流动指数的范围是0.1至80,000,且所述第二组合物的熔体流动指数的范围是1至30,000。
31.如权利要求23所述的方法,其中所述第一组合物的熔体流动指数近似于所述第二组合物的熔体流动指数。
32.如权利要求23所述的方法,其中所述热塑性亲水性第一组合物还包含选自于聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、纤维素聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、以及其组合的生物粘附性聚合物。
33.如权利要求32所述的方法,其中所述第二组合物中的亲水性聚合物选自聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、纤维素聚合物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和其组合。
34.如权利要求23所述的方法,其中所述热熔挤出组合物是控释、持续释放、缓慢释放、延长释放、或靶向释放的治疗组合物。
35.如权利要求23所述的方法,其中所述热熔挤出组合物是适合于透皮、透粘膜、经直肠、经肺、经鼻、经阴道、经眼或经耳药物传递的剂型,或作为可植入的药物传递装置。
36.如权利要求23所述的方法,其中所述至少一种共有的聚合物是PEO。
37.如权利要求36所述的方法,其中所述PEO选自一级PEO、二级PEO和三级PEO。
38.如权利要求37所述的方法,其中
一级PEO是指在25℃下的5%溶液中的溶液粘度为12-8800mPa·s或近似分子量为100,000-600,000的聚氧化乙烯;
二级PEO是指在25℃下的5%溶液中的溶液粘度为8800mPa·s至25℃下的2%溶液中的溶液粘度为4000mPa·s或近似分子量为900,000-2,000,000的聚氧化乙烯;且
三级PEO是指在25℃下的1%溶液中的溶液粘度为1650-15,000mPa·s或近似分子量为4,000,000-8,000,000的聚氧化乙烯。
39.如权利要求37所述的方法,其中三级PEO的粘度高于二级PEO的粘度,二级PEO的粘度高于一级PEO的粘度。
40.如权利要求23所述的方法,其中所述层合步骤是热催化层合。
41.如权利要求23所述的方法,其还包括将所述层压材料分割成单位剂量。
42.如权利要求41所述的方法,其中所述单位剂量的标示药物的含量均匀度为标示量的85%-115%。
43.如权利要求41所述的方法,其还包括在将所述层压材料分成单位剂量的步骤之前或之后向所述层压材料施用隔离衬层。
44.如权利要求23所述的方法,其中所述储库层占所述层压材料的40至90重量%。
45.如权利要求23所述的方法,其中所述背衬层占所述层压材料的10至60重量%。
46.如权利要求1或23所述的方法,其中所述活性剂选自睾酮、奥昔布宁、吗啡、芬太尼、阿斯匹林、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和纳曲酮。
47.如权利要求1或23所述的方法,其中所述热塑性亲水性第一组合物任选地包含羟丙基纤维素,且还包含至少一种如下组分:
亲水性聚合物,其选自于泊洛沙姆、聚乙烯醇、卡波姆、聚卡波非、壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、聚羧乙烯、聚乙二醇、海藻酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚磷嗪、聚噁唑烷、聚(羟基烷基羧酸)、角叉菜酸海藻酸酯、卡波姆、海藻酸铵、海藻酸钠、天然树胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、明胶和其组合;
疏水性聚合物,其选自于GANTREZ、聚丙烯酸盐/酯聚合物、烷基纤维素、乙基纤维素、蜡、聚酯和其组合;
生物粘附性聚合物,其选自于聚氧化乙烯、卡波姆、聚卡波非、甲基乙烯基醚和马来酸或马来酸酐的共聚物、羧甲基纤维素钠、一种或多种丙烯酸聚合物、一种或多种聚丙烯酸、这些聚合物的共聚物和其组合;
基质形成物质,其选自于聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、PLA、PLGA、丙烯酸盐/酯和甲基丙烯酸盐/酯共聚物、聚乙烯、聚己内酯、乙烯-丙烯共聚物、烷基纤维素、甲基纤维素、羟烷基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉、果胶、多糖、黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、蔗糖硬脂酸酯、黄原胶、脂质、蜡、单甘油酯、二甘油酯和三甘油酯、十六醇、硬脂醇、石蜡、氢化植物油、蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、多元醇、木糖醇、甘露醇、山梨醇、肠溶聚合物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、AS、紫胶和其组合;
增塑剂,其选自于乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、多元醇、甘油、山梨醇、甘油醚、甘油三乙酸酯、脂肪酸三甘油酯、矿物油、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、植物油、蓖麻油和其组合;
抗氧化剂,其选自于维生素E、维生素E琥珀酸酯、维生素E TPGS、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和其组合;
遮光剂,其选自于二氧化钛、滑石、碳酸钙和其组合;和
热润滑剂,其选自于脂肪酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、维生素E琥珀酸酯和其组合。
48.如权利要求1所述的方法,其还包括在将所述第一组合物共挤出之前将其粒化或均匀混合。
49.如权利要求48所述的方法,其还包括在将所述第二组合物共挤出之前将其粒化或均匀混合。
50.如权利要求1所述的方法,其还包括在将所述第二组合物共挤出之前将其粒化或均匀混合。
51.如权利要求1或23所述的方法,其中所述第一组合物和所述第二组合物包含总计至少5重量%的至少一种共有的聚合物。
52.根据权利要求1-51之一所述的方法制备的层压材料。
53.包含亲水性生物粘附性储库层和疏水性背衬层的生物粘附性双层热熔挤出层压材料,其中:
(a)所述储库层包含活性剂;
(b)所述储库层和所述背衬层都包含聚氧化乙烯;
(c)所述层压材料在沿其线性轴的大部分长度上具有均匀的横截面;和
(d)所述储库层的熔体流动指数在所述背衬层的熔体流动指数的50%之内。
54.如权利要求53所述的层压材料,其中所述储库层包含两种或更多种水膨胀性、水溶性或水可蚀性热塑性生物粘附性聚合物。
55.如权利要求54所述的层压材料,其中所述背衬层包含两种或更多种疏水性聚合物。
56.如权利要求53所述的层压材料,其中所述储库层的熔体流动指数近似于所述背衬层的熔体流动指数。
57.如权利要求53所述的层压材料,其中所述PEO包含每次出现时均独立地选择的至少两种不同等级的PEO的组合。
58.如权利要求57所述的层压材料,其中PEO选自一级PEO、二级PEO和三级PEO。
59.如权利要求58所述的层压材料,其中:
一级PEO是指在25℃下的5%溶液中的溶液粘度为12-8800mPa·s或近似分子量为100,000-600,000的聚氧化乙烯;
二级PEO是指在25℃下的5%溶液中的溶液粘度为8800mPa·s至在25℃下的2%溶液中的溶液粘度为4000mPa·s或近似分子量为900,000-2,000,000的聚氧化乙烯;和
三级PEO是指在25℃下的1%溶液中的溶液粘度为1650-15,000mPa·s或近似分子量为4,000,000-8,000,000的聚氧化乙烯。
60.如权利要求58所述的层压材料,其中三级PEO的粘度高于二级PEO的粘度,二级PEO的粘度高于一级PEO的粘度。
61.如权利要求53所述的层压材料,其还包含可除去地粘附到所述储库层的隔离衬层。
62.如权利要求53所述的层压材料,其中所述储库层占所述层压材料的40至90重量%。
63.如权利要求53所述的层压材料,其中所述背衬层占所述层压材料的10至60重量%。
64.包含如权利要求53-63之一所述的层压材料的单位剂量,其包含:
a)平均暴露表面积为90至250mm2的储库层。
65.如权利要求64所述的单位剂量,基于储库层的暴露表面,其表面积/剂量之比为5至35mm2/mg活性剂。
66.分别包含如权利要求64所述的单位剂量的多单位剂量,其中所述多单位剂量的活性剂的含量均匀度为标示量的85-115%。
67.如权利要求23所述的方法,其中所述层压材料在沿其线性轴的大部分长度上具有均匀的横截面。
68.如权利要求23所述的方法,其中所述层压材料在其大部分横向宽度上具有均匀的纵截面。
69.如权利要求1或23所述的方法,其中所述层压材料(i)在沿其线性轴的大部分长度上具有均匀的横截面;和(ii)在其大部分横向宽度上具有均匀的纵截面。
70.如权利要求53所述的方法,其中所述层压材料在其大部分横向宽度上具有均匀的纵截面。
71.如权利要求1所述的方法,其中所述生物粘附性热熔挤出层压材料由所述生物粘附性亲水性储库层和所述疏水性低渗透性背衬层组成,且所述第一组合物和第二组合物是相互粘附在一起的。
72.如权利要求23所述的方法,其中所述生物粘附性热熔挤出层压材料由所述生物粘附性亲水性储库层和所述疏水性低渗透性背衬层组成,且所述第一组合物和第二组合物是相互粘附在一起的。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US78559006P | 2006-03-24 | 2006-03-24 | |
US60/785,590 | 2006-03-24 | ||
PCT/US2007/064713 WO2007112285A2 (en) | 2006-03-24 | 2007-03-22 | Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101489756A CN101489756A (zh) | 2009-07-22 |
CN101489756B true CN101489756B (zh) | 2013-08-07 |
Family
ID=38541814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007800188589A Expired - Fee Related CN101489756B (zh) | 2006-03-24 | 2007-03-22 | 热熔挤出层压材料的制备方法 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8465759B2 (zh) |
EP (1) | EP2010366B1 (zh) |
JP (1) | JP5336351B2 (zh) |
CN (1) | CN101489756B (zh) |
AU (1) | AU2007230729B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0709162A2 (zh) |
CA (1) | CA2647801C (zh) |
ES (1) | ES2628883T3 (zh) |
HK (1) | HK1121994A1 (zh) |
IL (1) | IL194257A (zh) |
MX (1) | MX2008012265A (zh) |
NZ (1) | NZ572206A (zh) |
WO (1) | WO2007112285A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200809105B (zh) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
US20040234602A1 (en) | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
EP1610767B1 (en) | 2003-03-26 | 2011-01-19 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
EP3141248A1 (en) | 2006-03-24 | 2017-03-15 | Auxilium International Holdings, Inc. | Stabilized compositions containing alkaline labile drugs |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
NZ580972A (en) | 2007-06-04 | 2012-02-24 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
MX2010003928A (es) * | 2007-10-11 | 2010-09-10 | Philip Morris Prod | Producto de tabaco sin humo. |
TWI454288B (zh) | 2008-01-25 | 2014-10-01 | Gruenenthal Chemie | 藥物劑型 |
SI2273983T1 (sl) | 2008-05-09 | 2016-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem |
CA2751667C (en) | 2009-02-06 | 2016-12-13 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
JP2012533585A (ja) | 2009-07-22 | 2012-12-27 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形 |
JP5667183B2 (ja) | 2009-07-22 | 2015-02-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型 |
WO2011119287A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Dow Global Technologies Llc | Melt-extruded film |
JP5749790B2 (ja) * | 2010-03-26 | 2015-07-15 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 多層溶融押出フィルム |
KR20130067255A (ko) * | 2010-04-27 | 2013-06-21 | 노파르티스 아게 | 경구 투여 형태 |
UA103851C2 (en) | 2010-04-30 | 2013-11-25 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Propylaminoindan transdermal composition |
DE102010020663A1 (de) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Aesculap Ag | Medizinisches Hohlkörperimplantat |
DE102010020662A1 (de) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Aesculap Ag | Medizinisches Implantat |
ES2486791T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-19 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica |
US9636303B2 (en) | 2010-09-02 | 2017-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
US8524264B2 (en) | 2010-12-07 | 2013-09-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Protein stabilized antimicrobial composition formed by melt processing |
US9648874B2 (en) | 2010-12-07 | 2017-05-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Natural, multiple use and re-use, user saturated wipes |
US9149045B2 (en) | 2010-12-07 | 2015-10-06 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipe coated with a botanical emulsion having antimicrobial properties |
US10821085B2 (en) | 2010-12-07 | 2020-11-03 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Wipe coated with a botanical composition having antimicrobial properties |
US8445032B2 (en) | 2010-12-07 | 2013-05-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Melt-blended protein composition |
US9832993B2 (en) | 2010-12-07 | 2017-12-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Melt processed antimicrobial composition |
EP2650019B1 (en) * | 2010-12-07 | 2015-08-05 | Yutoku Pharmaceutical Industries Co., Ltd. | Noradrenergic and specific serotonergic antidepressant-containing transdermal patch |
WO2012129429A2 (en) | 2011-03-24 | 2012-09-27 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer |
CN102204868B (zh) * | 2011-05-18 | 2014-01-22 | 北京化工大学 | 采用多元辅料制备吲哚美辛速释制剂的热熔挤出工艺 |
US8241661B1 (en) | 2011-06-24 | 2012-08-14 | Fuisz Richard C | Biocompatible film with variable cross-sectional properties |
AR087360A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
US20130045271A1 (en) * | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Monosol Rx, Llc | Steroid hormone delivery systems and methods of preparing the same |
JP5913614B2 (ja) | 2011-11-09 | 2016-04-27 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 皮膚新生物の処置方法 |
US8574628B2 (en) | 2011-12-19 | 2013-11-05 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Natural, multiple release and re-use compositions |
US9440377B2 (en) * | 2012-01-25 | 2016-09-13 | Assa Abloy Ab | Functional laminate warp elimination method |
BR112014019988A8 (pt) | 2012-02-28 | 2017-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico |
ES2692944T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-12-05 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
CA2877183A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
WO2014070622A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Propynylaminoindan transdermal compositions |
WO2014144366A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Monosol Rx, Llc. | Steroid hormone delivery systems and methods of preparing the same |
BR112015026549A2 (pt) | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas |
WO2014191396A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
CN105682643B (zh) | 2013-07-12 | 2019-12-13 | 格吕伦塔尔有限公司 | 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型 |
CA2931553C (en) | 2013-11-26 | 2022-01-18 | Grunenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
AU2015266117A1 (en) | 2014-05-26 | 2016-11-24 | Grunenthal Gmbh | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
CN106459693B (zh) * | 2014-06-13 | 2020-10-23 | 艾利丹尼森公司 | 用于医学应用的改进的压敏粘合剂 |
MX2017013637A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes. |
ES2759801T3 (es) * | 2015-08-08 | 2020-05-12 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Formulación gastro-resistente que contiene posaconazol |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
WO2017194577A1 (en) * | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Merck Patent Gmbh | Use of amino sugar as plasticizer |
CN109311197B (zh) * | 2016-05-30 | 2020-11-27 | 东丽株式会社 | 聚酰胺树脂制复合成型品及其制造方法 |
US10272609B2 (en) * | 2016-09-26 | 2019-04-30 | Nordson Corporation | Extrusion die having thermally responsive lip adjustment assembly |
WO2019069123A1 (en) * | 2017-10-07 | 2019-04-11 | Zim Laboratories Ltd. | METHOD FOR PREPARING A BI OR MULTILAYER FILM, MULTILAYER FILM PRODUCED THEREFROM, AND APPARATUS FOR PRODUCING SUCH MULTILAYER FILMS |
CN109285639B (zh) * | 2018-10-29 | 2020-05-12 | 深圳市盛铭电子材料有限公司 | 一种导电薄膜及其制备方法 |
EP3954321A1 (en) * | 2020-08-14 | 2022-02-16 | Bottmedical AG | Process for fabricating a dental appliance and non-therapeutical use of a dental appliance |
GB202214721D0 (en) | 2022-10-06 | 2022-11-23 | Rewire Therapeutics Ltd | A treatment for mental disorders |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE33093E (en) * | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
CN1200033A (zh) * | 1995-10-23 | 1998-11-25 | 巴斯福股份公司 | 口服或直肠给药的多层固体药物剂型的生产方法 |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3017304A (en) | 1956-05-24 | 1962-01-16 | Personal Products Corp | Absorbent fibrous structure and method of production |
US4713243A (en) | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
CA2042452A1 (en) * | 1990-05-25 | 1991-11-26 | Loren D. Trabert | Modified acrylic capstock |
US5095619A (en) * | 1990-09-28 | 1992-03-17 | The Gillette Company | Shaving system |
DK0600004T3 (da) | 1991-08-23 | 1999-08-16 | Gillette Co | Depotmatrixer til dental anvendelse |
CA2075517C (en) | 1992-04-01 | 1997-03-11 | John Wick | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
US6010715A (en) | 1992-04-01 | 2000-01-04 | Bertek, Inc. | Transdermal patch incorporating a polymer film incorporated with an active agent |
US5614223A (en) * | 1992-05-04 | 1997-03-25 | Digestive Care Inc. | Intraoral medicament-releasing device |
AU7568394A (en) | 1993-08-19 | 1995-03-14 | Cygnus Therapeutic Systems | Water-soluble pressure-sensitive mucoadhesive and devices provided therewith for emplacement in a mucosa-lined body cavity |
DE19504832A1 (de) | 1995-02-14 | 1996-08-22 | Basf Ag | Feste Wirkstoff-Zubereitungen |
US5766620A (en) * | 1995-10-23 | 1998-06-16 | Theratech, Inc. | Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides |
US6048547A (en) | 1996-04-15 | 2000-04-11 | Seth; Pawan | Process for manufacturing solid compositions containing polyethylene oxide and an active ingredient |
US6649186B1 (en) | 1996-09-20 | 2003-11-18 | Ethypharm | Effervescent granules and methods for their preparation |
US6071539A (en) | 1996-09-20 | 2000-06-06 | Ethypharm, Sa | Effervescent granules and methods for their preparation |
US5800832A (en) * | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
CN1088077C (zh) | 1996-11-19 | 2002-07-24 | 可乐丽股份有限公司 | 树脂组合物和多层结构 |
DE19728516C2 (de) | 1997-07-04 | 1999-11-11 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | TTS zur Verabreichung von Levonorgestrel und gegebenenfalls Estradiol |
US20020012694A1 (en) | 1997-09-17 | 2002-01-31 | Alfred J. Moo-Young | Transdermal administration of ment |
DE19753298A1 (de) | 1997-12-01 | 1999-06-02 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
US6072100A (en) | 1998-01-28 | 2000-06-06 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Extrudable compositions for topical or transdermal drug delivery |
US6562276B1 (en) * | 1998-08-20 | 2003-05-13 | Eastman Chemical Company | Process for forming a multilayer, coinjected article |
JP2003523929A (ja) | 1998-10-02 | 2003-08-12 | イエナフアルム ゲーエムベーハー ウント ツェーオー. カーゲー | 時間的に制御される医薬作用を有する口腔内適用可能な生体接着系を製造するためのテストステロンエステルおよび/またはテストステロンの使用 |
DE19848849A1 (de) | 1998-10-22 | 2000-04-27 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz |
US6375963B1 (en) | 1999-06-16 | 2002-04-23 | Michael A. Repka | Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof |
US6562369B2 (en) | 1999-12-16 | 2003-05-13 | Dermatrends, Inc. | Transdermal administration of androgenic drugs hydroxide-releasing agents as permeation enhancers |
US6638637B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-10-28 | 3M Innovative Properties Company | Oriented multilayer polyolefin films |
JP4300382B2 (ja) | 2000-03-30 | 2009-07-22 | 日本ゼオン株式会社 | 絶縁材料、絶縁材料の製造方法および多層回路基板の製造方法 |
US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
JP2002248124A (ja) * | 2001-02-23 | 2002-09-03 | Nitto Denko Corp | 医療用貼付材及び救急絆創膏 |
US6585997B2 (en) * | 2001-08-16 | 2003-07-01 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
AU2003240824B9 (en) | 2002-05-31 | 2008-09-25 | University Of Mississippi | Transmucosal delivery of cannabinoids |
US20050100515A1 (en) * | 2002-09-11 | 2005-05-12 | The Procter & Gamble Company | Tooth whitening products |
US20050058602A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-03-17 | The Procter & Gamble Company | Dye composition and method for detection of demineralized lesions in teeth |
UA84303C2 (ru) * | 2003-10-28 | 2008-10-10 | Новен Фармасьютикалз, Инк. | Система для трансдермальной доставки лечебного средства |
US20050281757A1 (en) * | 2004-06-17 | 2005-12-22 | Sayed Ibrahim | Oral care film |
-
2007
- 2007-03-22 MX MX2008012265A patent/MX2008012265A/es active IP Right Grant
- 2007-03-22 CA CA2647801A patent/CA2647801C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-22 ES ES07759187.3T patent/ES2628883T3/es active Active
- 2007-03-22 JP JP2009503172A patent/JP5336351B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-22 US US12/294,372 patent/US8465759B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-22 WO PCT/US2007/064713 patent/WO2007112285A2/en active Application Filing
- 2007-03-22 AU AU2007230729A patent/AU2007230729B2/en not_active Ceased
- 2007-03-22 NZ NZ572206A patent/NZ572206A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-03-22 BR BRPI0709162-1A patent/BRPI0709162A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-03-22 EP EP07759187.3A patent/EP2010366B1/en not_active Not-in-force
- 2007-03-22 CN CN2007800188589A patent/CN101489756B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-22 IL IL194257A patent/IL194257A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-10-23 ZA ZA2008/09105A patent/ZA200809105B/en unknown
-
2009
- 2009-03-04 HK HK09102069.3A patent/HK1121994A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-05-28 US US13/903,531 patent/US20130259920A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE33093E (en) * | 1986-06-16 | 1989-10-17 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
CN1200033A (zh) * | 1995-10-23 | 1998-11-25 | 巴斯福股份公司 | 口服或直肠给药的多层固体药物剂型的生产方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL194257A (en) | 2015-03-31 |
US8465759B2 (en) | 2013-06-18 |
NZ572206A (en) | 2012-02-24 |
CA2647801C (en) | 2015-04-14 |
CN101489756A (zh) | 2009-07-22 |
EP2010366B1 (en) | 2017-03-22 |
WO2007112285A2 (en) | 2007-10-04 |
WO2007112285A3 (en) | 2008-10-02 |
MX2008012265A (es) | 2009-02-20 |
US20130259920A1 (en) | 2013-10-03 |
BRPI0709162A2 (pt) | 2011-06-28 |
US20090136555A1 (en) | 2009-05-28 |
JP5336351B2 (ja) | 2013-11-06 |
JP2009531452A (ja) | 2009-09-03 |
HK1121994A1 (zh) | 2009-05-08 |
IL194257A0 (en) | 2009-09-22 |
AU2007230729B2 (en) | 2011-07-28 |
EP2010366A4 (en) | 2013-02-20 |
ES2628883T3 (es) | 2017-08-04 |
ZA200809105B (en) | 2010-02-24 |
AU2007230729A1 (en) | 2007-10-04 |
CA2647801A1 (en) | 2007-10-04 |
EP2010366A2 (en) | 2009-01-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101489756B (zh) | 热熔挤出层压材料的制备方法 | |
CN101484142B (zh) | 包含对碱性不稳定的药物的稳定组合物 | |
CA2598204A1 (en) | Stabilized hme composition with small drug particles | |
WO2008028047A2 (en) | Bioadhesive film drug delivery system | |
EP2750666B1 (en) | Multi-layered release formulation | |
WO2007112287A2 (en) | Hme transdermal compositions containing testosterone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130807 Termination date: 20200322 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |