JP5749790B2

JP5749790B2 - 多層溶融押出フィルム

Info

Publication number: JP5749790B2
Application number: JP2013501273A
Authority: JP
Inventors: ホールマーク; コッペンズカレン; リードマイケル; シュレスタウマ
Original assignee: ダウグローバルテクノロジーズエルエルシー
Priority date: 2010-03-26
Filing date: 2011-02-25
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2031-02-25
Also published as: EP2552402B1; EP2552402A2; WO2011119288A3; JP2013523635A; CN102821754A; KR20130010482A; WO2011119288A2; CN102821754B; US20110236443A1

Description

発明の分野
本発明は多層溶融押出フィルム、その製造方法及びその使用に関する。

発明の背景
急速な湿潤化能力に次いで溶解性/分解性を示すフィルム組成物はフィルム内の治療もしくは化粧物質、食品香味付与剤又は他の要素をデリバリーし又は投与するのに使用されてきた。しかしながら、歴史的に、フィルム及びそのフィルムからドラッグデリバリーシステムを製造する方法は多くの好ましくない特性に悩まされ、実用化されえなかった。米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号は段落[０００５]〜[００１２]で既知のフィルムの欠点について詳細に議論しており、その欠点は、たとえば、特にフィルムが比較的に厚いならば、活性成分の不均一分布又は不均一フィルムをもたらすフィルム成分の凝集である。不均一フィルムは、ポリマー水溶液を乾燥してフィルムを製造する従来の技術であって、ここで、表面の水が即座に蒸発してポリマーフィルム又はスキンを形成する技術により生じる。フィルムの表面の下にある残留水蒸気の蒸発で、フィルム表面の繰り返しの破壊及び再構成がなされ、それは「リップル効果」として観測され、それにより、不均一なフィルムを生じる。これらの問題を解決するために、米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号は単独又は親水性セルロースポリマーとの組み合わせで水溶性ポリエチレンオキシドを含む、可塑剤を添加していない急速溶解性フィルム製品の製造を提案している。ポリマー、水及び活性成分もしくはその他の成分を、多成分マトリックスをコーティングし、広げ、キャスティングし又はドローイングし、そしてフィルムの底部からフィルムの上部までフィルムを乾燥させることによりシート又はフィルムを形成する。又は、フィルムは押出により形成される。米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号の例によると、５質量％未満の活性成分含有分を有する急速溶解性薄膜はロールコーティングにより製造された。教示された乾燥方法は均一フィルムを得るために有用であり得るが、米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号は高含有量の活性成分を含むフィルムをどのように製造するかの問題に取り組んでいない。

ＷＯ２００５／０８２０４８は高含有量の活性成分、特にフィルムの少なくとも１８乾燥質量％の量のカフェインを含むフィルムの製造の必要性を述べている。ＵＳ２００４／０１８００７７は高含有量の活性成分を含む可食性ストリップを開示している。これらのフィルムは活性成分、水溶性ポリマーなどのフィルム形成性成分の溶液を製造し、その混合物を基材上にコーティングし、そしてフィルムを乾燥することにより調製される。しかしながら、高含有量の活性成分を含むフィルムのこの製造方法は米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号に記載された不均一フィルムの問題を解決しない。

新規のフィルムを提供する必要性がなおも存在している。高含有量の活性成分を含むことができるフィルムを提供することが特に必要である。また、不均一フィルムの製造をもたらす、ポリマー水溶液を乾燥する従来技術を避けることができるフィルムの製造が特に必要である。

発明の要旨
本発明の１つの態様は、ｉ）ａ）水溶性ポリマー及びｂ）活性成分を含む溶融押出ポリマー組成物から作られた１層以上の活性成分層、及び、ｉｉ）活性成分層を実質的に無傷のままとするための１層以上の除去可能な保護層を含む、多層溶融押出フィルムである。

本発明の別の態様は、ｉ）ａ）水溶性ポリマー及びｂ）活性成分を含む溶融押出ポリマー組成物から作られた１層以上の活性成分層、及び、ｉｉ）活性成分層に隣接しておりそして活性成分層に対する接着力よりも大きな凝集力を有する１層以上の保護層を含む、多層溶融押出フィルムである。

本発明のさらに別の態様は、
ｉ）ａ）水溶性ポリマー及びｂ）活性成分を含む溶融押出ポリマー組成物から作られる１層以上の活性成分層、
ｉｉ）１層以上の除去可能な保護層であって、該保護層を除去した後に、活性成分層を実質的に無傷のままとする１層以上の除去可能な保護層、及び、
ｉｉｉ）場合により、活性成分層と保護層との間の賦形剤層、
を同時押出する工程を含む、溶融押出フィルムの製造方法である。

本発明のさらに別の態様は、
ｉ）ａ）水溶性ポリマー及びｂ）活性成分を含む溶融押出ポリマー組成物から作られる１層以上の活性成分層、及び、
ｉｉ）活性成分層に対する接着力よりも大きな凝集力を有する１層以上の保護層、
を同時押出する工程を含む、溶融押出フィルムの製造方法である。

本発明のさらに別の態様は、活性成分を必要とし又は所望している個体に活性成分を投与する方法であって、上記の多層溶融押出フィルムを提供すること、１層以上の保護層を除去すること、場合により、活性成分層から１層以上の保護層を除去する前に又は除去した後にフィルムを単一投与形態に切断すること、及び、活性成分層を個体の湿潤領域に適用すること、ここで、その適用時に活性成分が開放される、を含む方法である。

発明の詳細な説明
多層溶融押出フィルムはｉ）さらに後述する１層以上の活性成分層、及び、保護層の除去時に活性成分層を実質的に無傷のままとする１層以上の除去可能な保護層を含む。

活性成分層ｉ）は、溶融押出ポリマー組成物から製造され、そのポリマー組成物は、ポリマー組成物の合計質量を基準として、一般に２０〜９５％、好ましくは３５〜９０％、より好ましくは４０〜８５％、そして最も好ましくは４５〜７０％の水溶性ポリマーａ）、一般に１〜８０％、好ましくは５〜６０％、より好ましくは１０〜４５％、そして最も好ましくは２０〜４０％の活性成分ｂ）、及び、好ましくは０〜５０％、より好ましくは５〜４０％、そして最も好ましくは１０〜３０％の任意の添加剤ｃ）を含む。

水溶性ポリマーａ）及び活性成分ｂ）の合計量は、ポリマー組成物の合計質量を基準として、好ましくは少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７０％、そして最も好ましくは少なくとも８０％である。ポリマー組成物は１種以上の水溶性ポリマーａ）、１種以上の活性成分ｂ）及び１種以上の任意の添加剤ｃ）を含むことができるが、その合計量は一般に上記の範囲内にある。

水溶性ポリマーａ）は、好ましくは、水中の溶解度が２５℃及び１気圧で１００ｇの蒸留水中に少なくとも１ｇであり、より好ましくは少なくとも３ｇであり、最も好ましくは少なくとも５ｇである。水溶性ポリマーａ）は、好ましくは、１種以上のポリサッカリド、ゼラチン、ポリ（アスパラギン酸）又はポリ（グルタミン酸）などのポリ（アミノ酸）、ポリ乳酸又はこのような重合酸の塩、又は、重量平均分子量が少なくとも１０，０００であるエチレンオキシドホモポリマー及びコポリマーなどのポリアルキレンオキシド、及び、アクリル酸、メタクリル酸もしくはその塩などの不飽和酸もしくはその塩、アクリルアミドなどの不飽和アミド、ビニルエステル、ビニルアルコール、ビニル酢酸などのアセテート、エチレンイミンなどのアルキレンイミン、オキシエチレンアルキルエーテル、ビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、エチレンスルホン酸、ビニルアミン、ビニルピリジン、エチレン系不飽和スルフェートもしくはスルホネートを重合形態で含むホモポリマー及びコポリマーからなる群より選ばれる1種以上の合成ポリマー、あるいは、これらの１種以上のポリマーの組み合わせから選ばれる。

水溶性ポリマーは、一般に、重量平均分子量が少なくとも１５，０００ｇ／モルであり、好ましくは少なくとも２０，０００ｇ／モルであり、より好ましくは少なくとも２５，０００ｇ／モルであり、最も好ましくは少なくとも３０，０００ｇ／モルである。重量平均分子量の好ましい上限は大まかにポリマーのタイプによる。一般に、水溶性ポリマーの重量平均分子量は１０，０００，０００ｇ／モル以下であり、好ましくは８，０００，０００ｇ／モル以下であり、より好ましくは５，０００，０００ｇ／モル以下である。重量平均分子量は標準試験法ＡＳＴＭＤ−４００１−９３（２００６）に従って光散乱によって決定されうる。

１つの好ましいタイプの水溶性ポリマーａ）はポリサッカリドである。ポリサッカリドの例としては、アラビアガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカントガム、ガティガム、カラギーナン、デキストラン、アルギネート、寒天、ジェランガム、ガラクトマンナン、たとえば、グアーガム、ペクチン、デンプン、デンプン誘導体、グアー誘導体及びキサンタン誘導体が挙げられる。デンプン誘導体、グアー誘導体及びキサンタン誘導体は、欧州特許EP 0 504 870 B、第3頁、第25〜56行目及び第4頁、第1〜30行目により詳細に説明されている。有用なデンプン誘導体は、たとえば、ヒドロキシプロピルデンプン又はカルボキシメチルデンプンなどのデンプンエーテルである。有用なグアー誘導体は、たとえば、カルボキシメチルグアー、ヒドロキシプロピルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー又はカチオン化グアーである。好ましいヒドロキシプロピルグアー及びその製造は、米国特許第４，６４５，８１２号明細書、カラム4〜6に記載されている。好ましいポリサッカリドはセルロースエステル又はセルロースエーテルである。好ましいセルロースエーテルはカルボキシメチルセルロースなどのカルボキシ-Ｃ_１-Ｃ_３-アルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのカルボキシ-Ｃ_１-Ｃ_３-アルキルヒドロキシ-Ｃ_１-Ｃ_３-アルキルセルロース、メチルセルロースなどのＣ_１-Ｃ_３-アルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルヒドロキシエチルセルロースなどのＣ_１-Ｃ_３-アルキルヒドロキシ-Ｃ_１−３-アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシ-Ｃ_１−３-アルキルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース又はアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（アルコキシ基は直鎖又は枝分かれ鎖であり、２〜８個の炭素原子を含む）などの混合ヒドロキシ-Ｃ_１-Ｃ_３-アルキルセルロースである。最も好ましくは、組成物は、メチル置換度DS_methoxylが１．２〜２．２であり、好ましくは１．５〜２．０であるメチルセルロース、又は、DS_methoxylが０．９〜２．２であり、好ましくは１．１〜２．０であり、MS_{hydroxypropoxyl}が０．０２〜２．０であり、好ましくは０．１〜１．２であるヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性セルロースエーテルを含む、一般に、ポリサッカリドの重量平均分子量は５,０００，０００ｇ／モル以下であり、好ましくは５００，０００ｇ／モル以下、より好ましくは３００，０００ｇ／モル以下である。

別の好ましいタイプの水溶性ポリマーはポリエチレンオキシドである。用語「ポリエチレンオキシド」とは、本明細書中に使用するときに、エチレンオキシドのホモポリマー及びコポリマーを包含する。エチレンコポリマーは、エチレンオキシドと少なくとも１種の他のオキシド、たとえば、１，２−シクロヘキセンエポキシド、１，２−ブテンエポキシド、アリルグリシジルエーテル、グリシジルメタクリレート、エピクロロヒドリン、１，３−ブタジエンジエポキシド、スチレンオキシド、４−ビニル−１−シクロヘキセン１，２−エポキシド、４−（２−トリメトキシシリルエチル）−１，２−エポキシシクロヘキセン及び４−ビニル−１−シクロヘキセンジエポキシドであって、好ましくは、プロピレンオキシド、１，２−ブテンエポキシド又はイソブチレンオキシドなどのアルキレンオキシドとを混合したものを重合させることにより製造されるランダムコポリマーであることができる。他の有用なエチレンオキシドコポリマーは、第一のモノマーのほぼ全量の消費が次のモノマーの付加の前に起こる、エチレンオキシドと少なくとも１種の他のアルキレンオキシドとの逐次付加により生じるブロックコポリマーである。又は、エチレンオキシドコポリマーは、共重合した状態で、エチレンオキシド及び、メチルアクリレート、エチルアクリレート、カプロラクトン、エチレンカーボネート、トリメチレンカーボネート、１，３−ジオキソラン、二酸化炭素、硫化カルボニル、テトラヒドロフラン、メチルイソシアネート又はイソシアン化メチルなどの他の共重合性モノマーを含むことができる。好ましいエチレンオキシドコポリマーは、エチレンオキシドとエピクロロヒドリンとのコポリマー又はエチレンオキシドとシクロヘキセンオキシドとのコポリマーである。エチレンオキシドコポリマーは、一般に、少なくとも５０モル％、好ましくは少なくとも７０モル％、より好ましくは少なくとも８５モル％のエチレンオキシド単位を含む。最も好ましいエチレンオキシドポリマーはエチレンオキシドホモポリマーである。ポリエチレンオキシドは、好ましくは重量平均分子量が５０，０００ｇ／モル〜１０，０００，０００ｇ／モル、より好ましくは７０，０００ｇ／モル〜８，０００，０００ｇ／モル、最も好ましくは９０，０００ｇ／モル〜５，０００，０００ｇ／モルである。本組成物に有用なポリエチレンオキシドはThe Dow Chemical Companyから市販されている。使用されるポリエチレンオキシドの平均分子量は、一般に、選択される加工条件に影響を及ぼすであろう。約５，０００，０００ｇ／モルを超えるような非常に高い平均分子量のポリエチレンオキシドは、一般に、約５，０００，０００ｇ／モル以下の平均分子量のポリエチレンオキシドよりもより高い加工温度、トルク及び／又は圧力を押出加工に要求するであろう。

より好ましくは、水溶性ポリマーは上記のセルロースエーテル又は上記のポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、又は、重合した状態で、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸もしくはメタクリル酸の塩、酢酸ビニル、エチレンイミン又はオキシエチレンアルキルエーテルを含むポリマーである。最も好ましくは、上記のセルロースエーテルもしくは上記のポリエチレンオキシド又はセルロースエーテルとポリエチレンオキシドとの組み合わせは活性成分層ｉ）の製造に使用される。

多種の活性成分は活性成分層ｉ）を製造するための組成物中に含まれてよく、その活性成分には好ましくは生体活性成分、特に、ビタミン、ハーバル及びミネラルサプリメント、口腔ケア成分及び薬剤などの健康関連生体活性成分が挙げられるが、健康に直接的に関係のない活性成分、たとえば、香味剤、着色剤、味覚遮蔽性化合物、化粧品有効成分又は農業活性成分も挙げられる。活性成分は疎水性化合物、親水性化合物及び両親媒性化合物を含む。活性成分が組成物の所与の成分中に可溶性である必要はない。活性成分は組成物のポリマーマトリックス中に溶解することができ、部分的に溶解することができ又は懸濁することができる。活性成分は、一般に、使用される溶融押出加工条件の間に安定であるべきである。安定とは、活性成分の有意な部分は溶融押出加工にわたって有意に崩壊せず又は分解しないであろうことを意味する。

活性成分層ｉ）を製造するための組成物中に取り込まれうる活性成分は下記適応症を治療するために使用でき、その適応症は、たとえば、限定するわけではないが、炎症、痛風、高コレステロール血症、微生物感染、エイズ（ＡＩＤＳ）、結核、真菌感染症、アメーバ感染症、寄生虫感染症、癌、腫瘍、臓器拒絶反応、糖尿病、心不全、関節炎、喘息、疼痛、うっ血、尿路感染症、膣感染症、発作関連疾患、うつ病、精神病、痙攣、糖尿病、血液凝固、高血圧及び受胎調節などである。

活性成分層ｉ）により投与されうる活性成分の例は、たとえば、（１）アスピリン及びケトプロフェンなどの鎮痛薬、（２）リドカイン及びベンゾカインなどの麻酔薬、（３）インドメタシン、デキサメタゾン、イブプロフェン、アロプリノール、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン及びインドメタシンなどの抗関節炎薬及び抗炎症剤、（４）テオフィリン、エフェドリン、ベクロメタゾン及びエピネフリンなど抗喘息薬、（５）スルファメトキサゾール（sulfarmethoxazole）及びトリメトプリムなどの尿路消毒薬、（６）ヘパリンなどの抗凝固薬、（７）ジアゼパムなどの抗けいれん薬、（８）アミトリプチリン及びイミプラミンなどの抗うつ薬、（９）糖尿病の治療及び血糖値の調節に有用である薬剤、（１０）アドリアマイシン、フルオロウラシル及びメトトレキサートなどの抗悪性腫瘍薬、（１１）抗精神病薬、（１２）メチルドパ、クロニジン、チモロール、プロプラノロール、プラゾシン塩酸塩及びレセルピンなどの降圧薬、（１３）メルファラン(mephalan)及びジアゼパムなどの筋弛緩薬、（１４）クロラムフェニコール及びトリメトプリムなどの抗原虫薬、（１５）殺精子薬、（１６）抗細菌性物質、テトラサイクリン、クロラムフェニコール及びネオマイシン、（１７）クロルフェニラミン、プソイドエフェドリン(pseudophedrine)及びフェニレフリンなどの抗ヒスタミン薬及びうっ血除去薬、（１８）抗寄生虫化合物、及び（１９）アシクロビルなどの抗ウイルス化合物である。

本発明における使用のための他の好ましい活性成分のための他の好ましい薬剤としては、イモジウム（immodium） ADなどの下痢止め剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、ビタミン及び息フレッシュナーが挙げられる。風邪、痛み、発熱、咳、うっ血、鼻水及びアレルギーのために、単独又は組み合わせで使用される一般的な薬、たとえば、アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びジフェンヒドラミンは、本発明のフィルム組成物に含まれてよい。

化粧品活性剤としては、メントール、他の香味剤又は香料などの息清浄化合物、特に、口腔衛生のために使用されているもの、ならびに、第四級アンモニウム塩基などの歯科及び口腔洗浄に使用される活性剤を挙げることができる。香味剤の効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどの香味向上剤を使用して向上させることができる。

本発明で使用可能なそのような栄養サプリメントの範囲の例としては、限定するわけではないが、とりわけ、チェリー抽出物、イチョウ抽出物、カバカバ抽出物、高麗人参抽出物、ノコギリヤシ抽出物、クランベリーもしくはブルーベリー抽出物、トマト抽出物、冬虫夏草抽出物、ソウザクロ、エルダーベリー、ならびに、全ベリーファミリー、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、ブラックラズベリー、ボイセンベリーなど、硫酸グルコサミン、ピコリン酸クロム、ミルクアザミ抽出物、ブドウ種子抽出物、麻黄抽出物、コエンザイムQ10、水溶性ビタミン、たとえば、ビタミンCナイアシン、ビタミンBl及びビタミンB12、および脂溶性ビタミン、たとえば、ビタミンA、D、E及びK、ミネラル、たとえば、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などが挙げられる。

溶融押出されるポリマー組成物中に含むのに特に適する活性成分の例はイブプロフェン（ラセミ体、エナンチオマー又は濃縮エナンチオマー）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモル、ニフェジピン、カプトプリル、オメプラゾール、ラニチジン、トラマドール、シクロスポリン、トランドラプリル及び治療用ペプチドである。

溶融押出される組成物は、1種以上の崩壊剤、充填剤、顔料、着色剤、潤滑剤、可塑剤、酸化防止剤などの安定剤、スリップ剤及びアンチブロック剤などの1種以上の任意の添加剤ｃ）を含むことができる。しかしながら、本発明の一つの利点は、活性成分層ｉ）を調製するために溶融押出されるポリマー組成物中に1種以上の潤滑剤又は可塑剤又は安定剤又はスリップ剤又はアンチブロック剤を取り込む必要がないことである。

溶融押出される組成物中に任意の添加剤ｃ）として崩壊剤を取り込んで、製造された溶融押出フィルムの崩壊もしくは溶解時間を低減することができる。有用な崩壊剤は、たとえば、限定するわけではないが、モノサッカリド及びジサッカリド、糖アルコール、架橋カルボキシメチルセルロースの塩、及び、水溶性ポリマーａ）よりも低分子量である水溶性ポリマーである。

本明細書中に記載されるａ）、ｂ）及び任意にｃ）の組成物は、一般に、溶融押出性（溶融押出可能）である。本明細書中に使用するときに、用語「溶融押出性（溶融押出可能）」は、溶融押出されうる、特にホットメルト押出されうる化合物又は組成物を指す。ホットメルト押出性ポリマー組成物は、粉末又は顆粒などの粒状形態でないときに、２５℃及び大気圧にて十分に剛性であるが、高温又は高圧下に変形可能であり又は半液体状態を形成することが可能であるものであり、その高温又は高圧とは２５℃を超える温度又は大気圧を超える圧力を意味する。活性成分層ｉ）を製造するために使用されるポリマー組成物は、ホットメルト押出可能にするために可塑剤を含める必要はないが、可塑剤は追加成分として含まれてよい。可塑剤はホットメルト押出プロセスの間のより低い加工温度、押出機トルク及び圧力を可能とするように活性剤組成物のガラス転移温度又は軟化点を下げることができるはずである。可塑剤は、また、一般に、ポリマーメルトの粘度を低下させることができ、それによってホットメルト押出の間のより低い加工温度及び押出機トルクを可能にする。有用な可塑剤は、たとえば、セタノール、トリグリセリド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレングリコール（Pluronic）、トリアセチン又はクエン酸トリエチルである。約５，０００，０００ｇ／モルを超えるような非常に高い分子量の水溶性ポリマーを使用する際に、可塑剤は有利に含まれる。

本発明の溶融押出フィルムは１層以上の活性成分層を含む。各活性成分層は上記の組成を有するが、活性成分層は互いに異なることができる。たとえば、もし溶融押出フィルムが１層より多くの活性成分層を含むならば、各活性成分層は異なるタイプ又は量の活性成分及び／又は異なるタイプ又は量の水溶性ポリマーを含むことができる。例示の目的のみで、これらの実施形態に限定するわけではないが、溶融押出フィルムはＩ）各々が異なる薬剤を含む２層の活性成分層、又は、ＩＩ）１層が薬剤を含み、もう一方の層が香味剤、着色剤又は味形成成分を含む２層の活性成分層を含むことができる。

活性成分層ｉ）及び１層以上の保護層ｉｉ）の同時押出のために、活性成分層ｉ）は高装填量の活性成分ｂ）を含むことができ、活性成分層ｉ）の合計質量を基準として、通常、１０〜４５％、より通常には、２０〜４０％の活性成分ｂ）を含むことができ、そして、上記の１層以上の保護層が除去された後に均一に分配された含有分の活性成分を含む良好な品質のフィルムをもたらす均一で凝集性の層ｉ）をなおも生じることができることが判った。最適化条件下に、さらにより高い装填量の活性成分を達成することができ、たとえば、活性成分層ｉ）の合計質量を基準として、８０％まで、一般的には６０％までの活性成分を達成することができる。さらに、本発明は水溶性ポリマーａ）の量を最少化することが可能である。驚くべきことに、このような品質のフィルムは、一般に、活性成分層の厚さが０．１８ｍｍ以下、通常に、０．１５ｍｍ以下、好ましい条件下に０．０９ｍｍ以下、そして最適条件下でかつ活性成分層ｉ）の特定の組成により０．０５ｍｍ以下又はさらには０．０２５ｍｍ以下であっても製造されうる。このように、活性成分層ｉ）の厚さは、一般に、０．０１〜０．１８ｍｍであり、好ましくは０．０２５ｍｍ〜０．１５ｍｍであり、最も好ましくは０．０８〜０．１３ｍｍである。得られるフィルムはフィルムの所与の領域が高濃度の活性成分を含むことができるという利点があり、このため、治療用量を提供するのに要求されるフィルムストリップがより少なくなる。さらに、フィルム中の活性成分濃度がより高いと、フィルムが崩壊するまでに溶解されなければならないポリマーの量がより少量であるから、活性成分の供給がより急速になる。さらに、活性成分層ｉ）及び１層以上の保護層ｉｉ）の同時押出のために、活性成分層ｉ）中に崩壊剤を取り込むことができ、そして上記の１層以上の保護層が除去された後に急速な崩壊及び溶解特性を有する良好な品質のフィルムをもたらす均一で凝集性の層ｉ）をなおも生じることができる。

本発明の１つの態様において、１層以上の保護層は、保護層の除去時に実質的に無傷の活性成分層を残す除去可能なフィルムを調製するのに有用な溶融押出可能な材料から調製される。一般に、このことは、保護層の除去時に活性成分層中に孔などの実質的な損傷が見えないことを意味する。好ましくは、また、上記の１層以上の保護層は保護層の除去時に実質的に無傷のままである。

好ましくは、上記の１層以上の保護層は活性成分層に隣接している。

又は、下記に詳述するように、賦形剤層は活性成分層と保護層との間に配置される。この場合には、１層以上の保護層は、また、保護層の除去時に賦形剤層を実質的に無傷の賦形剤層を残す除去可能なフィルムを調製するのに有用な溶融押出可能な材料から調製されることが好ましい。

本発明の別の態様において、１層以上の保護層は隣接している活性成分層ｉ）に対する接着力よりも大きな凝集力を有するフィルムを調製するのに有用な溶融押出可能な材料から調製される。好ましくは、上記の１層以上の保護層は活性成分層から剥離可能である。

より好ましくは、上記の１層以上の保護層はフィルム形成性ポリマーとしてポリオレフィン、好ましくは、プロピレン系ポリマー又はエチレン系ポリマーを含む。

１層以上の保護層中での使用に適するプロピレン系ポリマーとしては、限定するわけではないが、プロピレンホモポリマー、プロピレン／エチレンコポリマー、プロピレン／エチレン／１−ブテンインターポリマー、プロピレン／エチレン／１−ヘキセンインターポリマー及びプロピレン／エチレン／１−オクテンインターポリマーが挙げられる。適切なプロピレン系インターポリマーとしては、VERSIFYポリマー（The Dow Chemical Companyから入手可能）が挙げられる。

１層以上の保護層中での使用に適するエチレン系ポリマーとしては、限定するわけではないが、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、超低密度ポリエチレン（ＵＬＤＰＥ）、均一に枝分かれした直鎖状エチレンポリマー及び均一に枝分かれした実質的に直鎖状のエチレンポリマー（すなわち、均一に枝分かれした長鎖枝分かれエチレンポリマー）が挙げられる。

高密度ポリエチレンは、通常、約０．９４〜約０．９７ｇ／ｃｃの密度を有する。通常、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）はフリーラジカル重合条件を用いて、高圧下で製造される。低密度ポリエチレンは、通常、０．９１〜０．９４ｇ／ｃｃの密度を有する。

直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）は、従来のＬＤＰＥとは対照的に、長鎖枝分かれがあったとしても非常に少量であることを特徴とする。ＬＬＤＰＥを製造するための方法は当該技術分野で周知であり、このポリオレフィン樹脂の商用グレードは入手可能である。一般に、ＬＬＤＰＥはチーグラーナッタ触媒系を用いて、気相流動床反応器又は液相溶液プロセス反応器で製造される。直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、超低密度ポリエチレン（ＵＬＤＰＥ）、均一に枝分かれした直鎖状エチレンインターポリマー又は均一に枝分かれした実質的に直鎖状のエチレンインターポリマーは、通常、その中に少なくとも1つのα-オレフィンを重合している。用語「インターポリマー」は、本明細書において使用されるときに、ポリマーがコポリマー、ターポリマー又は１種より多くの重合したモノマーを有する任意のポリマーであることができることを示す。エチレンと有用に共重合してインターポリマーを製造するモノマーとしては、Ｃ３〜Ｃ２０α-オレフィン、特に、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、４−メチル−１−ペンテン、１−へプテン及び１−オクテンが挙げられる。特に好ましいコモノマーとしては、プロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン及び１−オクテンが挙げられる。

適切なエチレン系インターポリマーの市販品の例としては、ＡＴＴＡＮＥ、ＡＦＦＩＮＩＴＹ、ＤＯＷＬＥＸ、ＥＬＩＴＥ（すべてThe Dow Chemical Companyから入手可能）及びＥＸＣＥＥＤ及びＥＸＡＣＴ（Exxon Chemical Companyから入手可能）が挙げられる。

用語「均一」及び「均一に枝分かれした」は、所与のポリマー分子内にα-オレフィンコモノマーがランダムに分布しており、実質的にすべてのポリマー分子が同じエチレン／コモノマー比を有するエチレン／α-オレフィンインターポリマーを参照する際に使用される。本発明の実施において使用することができる、均一に枝分かれしたエチレンインターポリマーとしては、直鎖状エチレンインターポリマー及び実質的に直鎖状のエチレンインターポリマーが挙げられる。長鎖枝分かれ（又は測定可能な量の長鎖枝分かれ）がないが、インターポリマー中に重合されるコモノマーに由来し、同一のポリマー鎖内及び異なるポリマー鎖間の両方で均一に分布している短鎖枝分かれを有するエチレンポリマーは、均一に枝分かれした直鎖状エチレンインターポリマーに含まれる。すなわち、均一に枝分かれした直鎖状エチレンインターポリマーは、たとえば、Elstonの米国特許第３，６４５，９９２号明細書に記載されるとおりの均一枝分かれ分布重合法を用いて製造される直鎖状低密度ポリエチレンポリマー又は直鎖状高密度ポリエチレンポリマーの場合と全く同様に、長鎖枝分かれを有しない。均一に枝分かれした直鎖状エチレン／α-オレフィンインターポリマーの市販品の例としては、Mitsui Chemical Companyにより供給されるＴＡＦＭＥＲポリマー及びExxonMobil Chemical Companyにより供給されるＥＸＡＣＴが挙げられる。

実質的に直鎖状のエチレンインターポリマーは、米国特許第５，２７２，２３６号明細書、同第５，２７８，２７２号明細書、同第６，０５４，５４４号明細書、同第６，３３５，４１０号明細書及び同第６，７２３，８１０号明細書に記載されている。実質的に直鎖状のエチレンインターポリマーはコモノマーが所与のインターポリマー分子内にランダムに分布しており、そして実質的にすべてのインターポリマー分子はインターポリマー内で同一のエチレン／コモノマー比を有するものである。さらに、実質的に直鎖状のエチレンインターポリマーは、長鎖枝分かれを有する均一に枝分かれしたエチレンインターポリマーである。長鎖枝分かれはポリマー骨格と同一のコモノマー分布を有し、ポリマー骨格の長さとほぼ同一の長さを有することができる。「実質的に直鎖状」は、通常、平均で１０００個の炭素あたりに０．０１個の長鎖枝分かれ〜１０００個の炭素あたりに３個の長鎖枝分かれにより置換されたポリマーを指す。長鎖枝分かれの長さはポリマー骨格中に１つのコモノマーを取り込むことから形成される短鎖枝分かれの炭素長さよりも長い。あるポリマーは、１０００個の炭素あたり０．０１個の長鎖枝分かれ〜１０００個の炭素あたり１個の長鎖枝分かれにより置換されていてよく、又は、１０００個の炭素あたり０．０５個の長鎖枝分かれ〜１０００個の炭素あたり１個の長鎖枝分かれにより置換されていてよく、又は、１０００個の炭素あたり０．３個の長鎖枝分かれ〜１０００個の炭素あたり１個の長鎖枝分かれにより置換されていてよい。実質的に直鎖状のポリマーの市販品の例としては、ＥＮＧＡＧＥポリマー及びＡＦＦＩＮＩＴＹポリマー(両方ともThe Dow Chemical Companyから入手可能)が挙げられる。

保護層を製造するために使用されうるポリオレフィン材料は、スリップ剤、アンチブロック剤及びポリマー加工助剤などの追加の添加剤を含むことができる。各保護層の厚さは個々に、好ましくは０．０２５ｍｍ〜０．１２５ｍｍであり、より好ましくは０．０３ｍｍ〜０．１０ｍｍであり、最も好ましくは０．０５ｍｍ〜０．０８ｍｍである。

本発明の１つの態様において、賦形剤層は活性成分層と保護層との間に配置される。賦形剤層は、ポリマー組成物の合計質量を基準として、一般に３０〜１００％、好ましくは４０〜９５％、より好ましくは６０〜９０％の上記のとおりの水溶性ポリマーａ）、及び、一般に０〜７０％、好ましくは５〜６０％、より好ましくは１０〜４０％の上記のとおりの任意の添加剤ｃ）を含む溶融押出ポリマー組成物から好ましくは製造される。賦形剤層の厚さは、一般に、０．０１〜０．１８ｍｍであり、好ましくは０．０２５〜０．１５ｍｍであり、より好ましくは０．０５〜０．１３ｍｍである。賦形剤層は、通常、保護層の除去時に活性成分層に付着している。

各層のための溶融押出可能な材料の成分及び追加の添加剤は溶融押出のために使用されるデバイス中にブレンドをフィードする前に事前混合されうる。溶融押出のための有用なデバイス、特に有用な押出機は当該技術分野において知られている。又は、成分及び追加の添加剤は押出機に別々にフィードされ、そして加熱工程の前又はその間にデバイス中でブレンドされてよい。本発明のある実施形態においては、押出機中にフィードされる組成物又は成分は液体材料を含むことができるが、ドライフィードは本発明の溶融押出法において有利に使用される。

押出機中にフィードされたブレンド又は成分を、その混合物又はその少なくとも１種以上の成分を溶融し又は軟化させる温度で押出機の加熱領域をとおして通過させ、活性成分が全体に分散しているブレンドを形成する。典型的な押出加工温度は５０〜２１０℃であり、好ましくは７０〜２００℃であり、より好ましくは１００〜１９０℃である。操作温度範囲は加工の間に活性成分及びブレンドの他の成分の崩壊又は分解を最少限にするように選択されるべきである。本発明を実施するのに使用される押出機は好ましくは、ドライフィードを取り扱うようになっており、固体輸送ゾーン、１つ又は複数の加熱ゾーン及び押出ダイを有する市販モデルである。押出機が複数の別個の温度制御可能な加熱ゾーンを有することは特に有利である。多層フィルム同時押出を行うための有用なデバイスは当該技術分野において知られている。

例示の目的のみで、そしてこれらの実施形態に限定するわけではないが、本発明の多層溶融押出フィルムの最も有用な構造の幾つかをここにリストする。本発明の多層溶融押出フィルムは二層構造、すなわち、保護層／活性成分層を有することができる。より好ましくは、本発明の多層溶融押出フィルムは三層構造、すなわち、保護層／活性成分層／保護層を有することができ、ここで、２つの保護層は同一であっても又は異なっていてもよい。又は、本発明の多層溶融押出フィルムは四層構造、すなわち、保護層／活性成分層Ｉ／活性成分層ＩＩ／保護層を有することができ、ここで、２つの保護層は同一であっても又は異なっていてもよい。別の有用な多層溶融押出フィルムは五層又は六層構造、すなわち、保護層／賦形剤層／活性成分層Ｉ／任意の活性成分層ＩＩ／賦形剤層／保護層を有することができ、ここで、２つの賦形剤層及び保護層は同一であっても又は異なっていてもよい。

本発明の多層溶融押出フィルムの調製の後に、１層以上の保護層は、活性成分層から保護層を剥離するなどにより活性成分層又は賦形剤層から除去されうる。

単層又は多層のフィルムは活性成分層から１層以上の保護層を除去する前に又はその後に既知の方法により単一投与形態へと切断されうる。活性成分層は凝集フィルムの形態で得られる。活性成分層は、好ましくはそれを単一投与形態に切断した後に、活性成分層内の活性成分を必要とし又は所望している個体の湿潤領域に適用されうる。個体の湿潤領域は、たとえば、舌又は皮膚などの組織であることができる。個体の湿潤領域に活性成分層を適用したときに、活性成分は解放される。

本発明を以下の実施例によりさらに説明し、その実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。特に指示がないかぎり、すべての部及び百分率は質量基準である。

例１〜７
例１〜５の保護層を、ＡＳＴＭＤ７９２により測定して２３℃で０．９１８ｇ／ｃｃの密度を有しそしてＡＳＴＭＤ１２３８により測定して１９０℃／２．１６ｋｇで５．５ｇ／１０分のメルトマスフローレート（ＭＦＲ）を有する低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）４００５から製造した。
例６及び７において、保護層を、ＡＳＴＭＤ７９２により測定して２３℃で０．９１８ｇ／ｃｃの密度を有しそしてＡＳＴＭＤ１２３８により測定して１９０℃／２．１６ｋｇで８．０ｇ／１０分のメルトマスフローレート（ＭＦＲ）を有する低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）７２２から製造した。
活性成分層ｉ）を、下記の表１に示す配合物から製造した。香味剤のスペアミントを除く各配合物のすべての成分を実験室スケールＶ−ブレンダー中で、その後、ブレンドを押出機中にフィードする前にホバート（Ｈｏｂａｒｔ）ミキサー中で徹底的に混合した。香味剤であるスペアミントはホバート（Ｈｏｂａｒｔ）ミキサーにのみ添加した。
配合物中に使用した水溶性ポリマーはＰＯＬＹＯＸ（商標）ＷＳＲＮ−１０ポリ（エチレンオキシド）ポリマーであり、それはThe Dow Chemical Companyから入手可能であり、分子量が約１００，０００ｇ／モルである。

例１〜５において、多層同時押出を多層同時押出ラインを用いて行った。ラインは３つの１インチ直径押出機（２５．４ｍｍ）を有し、その各々は長さ／直径（Ｌ／Ｄ）比が２４／１であり、そして最大スクリュー速度が１００ｒｐｍであった。押出機Ｃはコア層をフィードし、一方、押出機Ａ及びＢは２つの保護層をフィードした。活性成分層ｉ）がコア層である三層対称フィルムを製造した。押出機Ａ及びＢはKillionモデルKTS-100 押出機であり、一方、押出機ＣはKillionモデルKL-100押出機であった。１０インチ（２５４ｍｍ）幅のハンガー型キャストフィルムダイでフィルムを製造した。Killionにより製造された１２インチ（３０５ｍｍ）直径キャスティングロールアセンブリ上にフィルムを回収した。フィルムサンプルを１．５インチ（３８ｍｍ）直径のコア上に回収した。保護層を活性成分層から機械的に剥離した。層の厚さをマイクロメータを用いて測定した。
押出トライアルの条件を下記の表２〜４に示す。

保護層の除去後に、活性成分層を均一でかつ凝集性のフィルムとして得た。その厚さは０．０２５ｍｍ以下であった。高濃度（３５質量％）のモデル薬剤（カフェイン）を含んでいるけれども、均一でかつ凝集性であるこのような薄い厚さのフィルムを提供することで、産業界において長らく求められていた要求を解決する。
例６及び７を製造するために使用された単軸スクリュー押出機ラインは２つの３１．７５ｍｍ（１．２５インチ）直径の２４：１のＬ／ＤのKillion単軸スクリュー押出機からなった。各々の押出機はＣｌｏｅｒｅｎフィードブロック及び２０３．２ｍｍ（８インチ）コートハンガー型フィルムダイへのポリマーメルトの均一な流れを確保するようにＭａａｇモデル２２１３ギアポンプにフィードした。フィードブロックは押出機からの材料の流れを分流し、外側層の上に保護スキンを有する同時押出構造を提供するようにポリエチレン層を用い（押出機Ａ）、そしてコア層を押出機Ｂからの材料で製造した。ギアポンプをトランスファーラインによりフィードブロックに取り付け、そのラインは様々な深さの熱電対を含み、それにより、押出機からの一貫した均一の温度を確保した。
フィルムを、温度制御装置（２５℃に維持）を有する単一スチールキャスティングロール上に垂直に押出した。フィルムを駆動ニップロールによりフィルム巻き取りステーションに輸送した。押出条件を表５に示す。

保護層の除去後に、活性成分層を均一でかつ凝集性のフィルムとして得た。その厚さは０．０２５ｍｍ以下であった。高濃度（５０質量％まで）のモデル薬剤（アセトアミノフェン）を含んでいるけれども、均一でかつ凝集性であるこのような薄い厚さのフィルムを提供することで、産業界において長らく求められていた要求を解決する。

例１〜７は、驚くべきことに、保護層ポリマーの良好な溶融強度の寄与により、低分子量の水溶性ポリマーであっても、良好な品質のフィルムを得ることができることを示す。さらにより驚くべきことに、低分子量水溶性ポリマーをベースとするこのようなフィルムは高濃度の活性成分を有するときでさえ、良好な品質で製造でき、フィルム中の水溶性ポリマーの濃度が低いためにフィルムの溶解を速くすることになる。

比較例
比較例を製造するために使用された単軸スクリュー押出機ラインは２つの３１．７５ｍｍ（１．２５インチ）直径の２４：１のＬ／ＤのKillion単軸スクリュー押出機からなった。押出機はＣｌｏｅｒｅｎフィードブロック及び２０３．２ｍｍ（８インチ）コートハンガー型フィルムダイへのポリマーメルトの均一な流れを確保するようにＭａａｇモデル２２１３ギアポンプにフィードした。ギアポンプをトランスファーラインによりフィードブロックに取り付け、そのラインは様々な深さの熱電対を含み、それにより、押出機からの一貫した均一の温度を確保した。
フィルムを、温度制御装置（２５℃に維持）を有する単一スチールキャスティングロール上に垂直に押出した。フィルムを駆動ニップロールによりフィルム巻き取りステーションに輸送した。押出条件を表６に示す。
配合物IIでもって０．１２７ｍｍの厚さのフィルムを製造することは可能でなかった。フィルム破壊及び多くの孔が比較例で観測された。標準的な単層フィルムプロセスは所望の厚さで製造することができなかった。

例１〜７及び比較例は、保護スキン層を取り込んだ多層同時押出により、従来の単層押出によって製造できなかった活性成分濃度を有するフィルムを調製することが可能であることを示す。

Claims

ｉ）ａ）水溶性ポリマー及びｂ）活性成分を含む溶融押出ポリマー組成物から作られた１層以上の活性成分層、及び、
ｉｉ）前記活性成分層を実質的に無傷のままとするための１層以上の除去可能な保護層を含む、多層溶融同時押出フィルムであって、
前記活性成分の量は前記活性成分層ｉ）の合計質量を基準として２０〜６０％であり、前記水溶性ポリマー及び前記活性成分の合計量は、前記ポリマー組成物の合計質量を基準として少なくとも７０％であり、前記活性成分層は厚さが０．１５ｍｍ以下であり、かつ、前記１層以上の保護層はフィルム形成性ポリマーとしてポリオレフィンを含み、さらに、前記１層以上の保護層は前記１層以上の活性成分層から剥離可能である、多層溶融同時押出フィルム。
前記活性成分の量は前記活性成分層ｉ）の合計質量を基準として２０〜４０％である、請求項１記載の多層溶融同時押出フィルム。
前記１層以上の保護層はフィルム形成性ポリマーとしてプロピレン系ポリマー又はエチレン系ポリマーを含む、請求項１記載の多層溶融同時押出フィルム。
単一投与形態の形である、請求項１〜３のいずれか１項記載の多層溶融同時押出フィルム。
ｉ）ａ）水溶性ポリマー及びｂ）活性成分を含む溶融押出ポリマー組成物から作られる１層以上の活性成分層、及び
ｉｉ）１層以上の除去可能な保護層であって、該保護層を除去した後に、前記活性成分層を実質的に無傷のままとする１層以上の除去可能な保護層
を同時押出する工程を含む、多層溶融同時押出フィルムの製造方法であって、
前記活性成分の量は前記活性成分層ｉ）の合計質量を基準として５〜６０％であり、前記活性成分層は厚さが０．１５ｍｍ以下であり、かつ、前記１層以上の保護層はフィルム形成性ポリマーとしてポリオレフィンを含み、さらに、前記１層以上の保護層は前記１層以上の活性成分層から剥離可能である、多層溶融同時押出フィルムの製造方法。