CN102821754A - 多层熔融挤出膜 - Google Patents

多层熔融挤出膜 Download PDF

Info

Publication number
CN102821754A
CN102821754A CN2011800160683A CN201180016068A CN102821754A CN 102821754 A CN102821754 A CN 102821754A CN 2011800160683 A CN2011800160683 A CN 2011800160683A CN 201180016068 A CN201180016068 A CN 201180016068A CN 102821754 A CN102821754 A CN 102821754A
Authority
CN
China
Prior art keywords
active component
layer
film
protective layers
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800160683A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102821754B (zh
Inventor
M.霍尔
K.科彭斯
M.里德
U.施雷萨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dow Global Technologies LLC
Original Assignee
Dow Global Technologies LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dow Global Technologies LLC filed Critical Dow Global Technologies LLC
Publication of CN102821754A publication Critical patent/CN102821754A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102821754B publication Critical patent/CN102821754B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

可以将高含量的活性成分例如药物引入多层熔融挤出膜，所述膜包括：i）一个或多个由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备的活性成分层；和ii）一个或多个可除去的保护层，当除去保护层时其留下基本完整的活性成分层。

Description

多层熔融挤出膜
技术领域
本发明涉及多层熔融挤出膜、其制备方法及其应用。
背景技术
表现出即时的润湿性随后溶解/崩解的膜组合物已经被用于递送或给药治疗或化妆物质、食品香味赋予剂或者膜内的其他成分。
然而，历史上膜和由其制备药物递送体系的方法遭受了许多不利的特征，这些使得它们不能在实践中使用。美国专利申请公开No.2005/037055在[0005]-[0012]段中详细论述了已知膜的缺点，例如膜组分的附聚，这导致活性成分不均匀的分布，或者非均匀的膜，特别是如果膜相对厚的话。非均匀的膜由干燥含水聚合物溶液以制备膜的常规技术造成，其中表面水立即蒸发形成聚合物膜或表皮。在膜表面下余下的水蒸气蒸发导致膜表面反复的破坏和重新形成，这被观察为“波纹效应”，产生不均匀的膜。为了解决这些问题，US2005/037055揭示了包含单独的水溶性聚环氧乙烷或者水溶性聚环氧乙烷与不含加入的增塑剂的亲水性纤维素聚合物组合的快速溶解膜产品的制备。通过涂覆、铺展、流延或拉伸多组分基质并且从膜底部到膜顶部干燥膜，使聚合物、水和活性或其他组分形成片材或膜。作为选择，通过挤出形成膜。根据US2005/037055的实施例，通过辊涂制备具有小于5重量%的活性成分含量的快速溶解膜。尽管教导的干燥方法可用于得到均匀膜，但US2005/037055没有解决如何制备包含高含量活性成分的膜的问题。
WO 2005/082048解决了制备包含高含量活性成分，特别是至少为膜干重的18%的咖啡因的膜的需要。US 2004/0180077公开了包含高含量活性成分的食用带。这些膜通过制备活性成分、成膜成分例如水溶性聚合物的溶液，将混合物涂覆在基材上并且干燥膜而制备。然而，这种制备包含高含量活性成分的膜的方法没有解决在美国专利申请公开2005/037055中提出的非均匀膜的问题。
仍然需要提供新的膜。特别需要提供可以包含高含量活性成分的膜。还特别需要制备其中可以避免造成非均匀膜制备的用于干燥含水聚合物溶液的常规技术的膜。
发明内容
本发明的一个方面是一种多层熔融挤出膜，包括：i）一个或多个由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备的活性成分层；和ii）一个或多个可除去的保护层，从而留下基本完整的活性成分层。
本发明的另一个方面是一种多层熔融挤出膜，包括：i）一个或多个由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备的活性成分层；和ii）一个或多个与活性成分层相邻并且对于活性成分层具有比粘合力(adhesive force)大的内聚力(cohesive force)的保护层。
本发明的仍然另一个方面是一种制备熔融挤出膜的方法，包括将以下层共挤出的步骤：i）一个或多个由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备的活性成分层；ii）一个或多个可除去的保护层，从而在除去保护层之后留下基本完整的活性成分层；和iii）任选的，在活性成分层与保护层之间的赋形剂层。
本发明的仍然另一个方面是一种制备熔融挤出膜的方法，包括将以下层共挤出的步骤：i）一个或多个由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备的活性成分层；和ii）一个或多个对于活性成分层具有比粘合力大的内聚力的保护层。
本发明的仍然另一个方面是一种将活性成分向需要或希望有所述活性成分的个体给药的方法，所述方法包括：提供上述多层熔融挤出膜，除去一个或多个保护层，任选地在从活性成分层上除去一个或多个保护层之前或之后将膜切割成单一剂型形式，和将活性成分层施加于个体的润湿区域，当其施加时释放活性成分。
具体实施方式
多层熔融挤出膜包括：i）一个或多个下面进一步描述的活性成分层，和一个或多个可除去的保护层，当除去保护层时留下基本完整的活性成分层。
活性成分层i）由通常包含20-95%，优选35-90%，更优选40-85%并且最优选45－70%的水溶性聚合物a），通常1－80%，优选5－60%，更优选10－45%并且最优选20－40%的活性成分b），和优选0－50%，更优选5－40%，并且最优选10－30%的任选添加剂c）的熔融挤出聚合物组合物制备，基于所述聚合物组合物的总重量。
水溶性聚合物a）和活性成分b）的总量优选为至少50%，更优选至少70%，并且最优选至少80%，基于聚合物组合物的总重量。所述聚合物组合物可以包含一种或多种水溶性聚合物a）、一种或多种活性成分b），和一种或多种任选的添加剂c），然而它们的总量通常在上述范围内。
在100克蒸馏水中在25℃和1大气压下，水溶性聚合物a）优选具有在水中至少1克，更优选至少3克，最优选至少5克的溶解度。水溶性聚合物a）优选选自一种或多种多糖、明胶、聚(氨基酸)例如聚(天冬氨酸)或聚(谷氨酸)；聚乳酸或者这种聚合的酸的盐，或者一种或多种选自以下的合成聚合物：聚环氧烷烃，例如具有至少10,000重均分子量的环氧乙烷均聚物和共聚物，和包含聚合形式的不饱和酸或它们的盐例如丙烯酸、甲基丙烯酸或它们的盐，不饱和酰胺例如丙烯酰胺；乙烯酯、乙烯醇、乙酸酯例如乙酸乙烯酯；亚烷基亚胺例如亚乙基亚胺；氧亚乙基烷基醚、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基噁唑烷酮、乙烯基甲基噁唑烷酮、乙烯磺酸、乙烯基胺、乙烯基吡啶、烯属不饱和硫酸盐或磺酸盐的均聚物和共聚物，或者这些聚合物的一种或多种的组合。
水溶性聚合物通常具有至少15,000g/mol，优选至少20,000g/mol，更优选至少25,000g/mol，最优选至少30,000g/mol的重均分子量。重均分子量的优选上限主要取决于聚合物的类型。一般而言，水溶性聚合物的重均分子量为至多10,000,000g/mol，优选至多8,000,000g/mol，更优选至多5,000,000g/mol。重均分子量可以根据标准测试方法ASTM D-4001-93(2006)通过光散射测量。
水溶性聚合物a）的一个优选类型是多糖。多糖的例子包括阿拉伯树胶、黄原胶、刺梧桐树胶、黄蓍树胶、印度树胶、角叉菜聚糖、右旋糖苷、海藻酸盐、琼脂、结冷胶、半乳甘露聚醣例如瓜尔胶、果胶、淀粉、淀粉衍生物、瓜尔衍生物和黄原胶衍生物。淀粉衍生物、瓜尔衍生物和黄原胶衍生物更详细地描述于欧洲专利EP 0504870B，第3页第25-26行和第4页第1-30行。可用的淀粉衍生物是例如淀粉醚，例如羟丙基淀粉或羧甲基淀粉。可用的瓜尔衍生物是例如羧甲基瓜尔、羟丙基瓜尔、羧甲基羟丙基瓜尔或阳离子化瓜尔。优选的羟丙基瓜尔和它们的制备描述于U.S专利No.4,645,812，第4-6栏。优选的多糖是纤维素酯或纤维素醚。优选的纤维素醚是羧基-C1-C3-烷基纤维素，例如羧甲基纤维素；羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，例如羧甲基羟乙基纤维素；C1-C3-烷基纤维素，例如甲基纤维素；C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或乙基羟乙基纤维素；羟基-C1-C3-烷基纤维素，例如羟乙基纤维素或羟丙基纤维素；混合的羟基-C1-C3-烷基纤维素，例如羟乙基羟丙基纤维素，或烷氧基羟乙基羟丙基纤维素，所述烷氧基是直链或支链的并且包含2－8个碳原子。最优选地，组合物包含水溶性纤维素醚，例如具有1.2－2.2，优选1.5－2.0的甲基取代度DS甲氧基的甲基纤维素，或者具有0.9－2.2，优选1.1－2.0的DS甲氧基和0.02－2.0，优选0.1－1.2的MS羟基丙氧基的羟丙基甲基纤维素。一般而言，多糖的重均分子量为至多5,000,000g/mol，优选至多500,000g/mol，更优选至多300,000g/mol。
水溶性聚合物的另一优选类型是聚环氧乙烷。本文使用的术语“聚环氧乙烷”包括环氧乙烷的均聚物和共聚物。环氧乙烷共聚物可以是通过与至少一种其他氧化物混合的环氧乙烷聚合制备的无规共聚物，所述其他氧化物例如为1,2-环氧己烷、1,2-环氧丁烷、烯丙基缩水甘油醚、甲基丙烯酸缩水甘油酯、表氯醇、1,3-丁二烯二环氧化物、氧化苯乙烯、4-乙烯基-1-环己烯1,2-环氧化物、4-(2-三甲氧基甲硅烷基乙基)-1,2-环氧环己烷和4-乙烯基-1-环己烯二环氧化物，优选环氧烷烃例如环氧丙烷、1,2-环氧丁烷或环氧异丁烷。其他可用的环氧乙烷共聚物是通过依次加入环氧乙烷和至少一种其他环氧烷烃制备的嵌段共聚物，其中第一单体在加入随后的单体之前已经几乎全部消耗。作为选择，环氧乙烷共聚物可以包含共聚形式的环氧乙烷和另外的可共聚单体，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、己内酯、碳酸乙二酯、碳酸丙二酯、1,3-二氧戊环、二氧化碳、硫化羰、四氢呋喃、异氰酸甲酯或甲基异腈。优选的环氧乙烷共聚物是环氧乙烷与表氯醇的共聚物或者环氧乙烷与氧化环己烯的共聚物。环氧乙烷共聚物通常包含至少50摩尔%，优选至少70摩尔%，更优选至少85摩尔%的环氧乙烷单元。最优选的环氧乙烷聚合物是环氧乙烷均聚物。聚环氧乙烷优选具有50,000g/mol-10,000,000g/mol，更优选70,000g/mol-8,000,000g/mol，最优选90,000g/mol-5,000,000g/mol的重均分子量。可用于本组合物中的聚环氧乙烷可从The Dow Chemical Company商购获得。使用的聚环氧乙烷的平均分子量将通常影响选择的加工条件。与具有小于或等于约5,000,000g/mol的平均分子量的聚环氧乙烷相比，非常高的平均分子量聚环氧乙烷例如大于约5,000,000g/mol在挤出工艺中将通常需要更高的加工温度、扭矩和/或压力。
更优选地，水溶性聚合物是上述的纤维素醚或上述的聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮或者包含聚合形式的丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸或甲基丙烯酸的盐、乙酸乙烯酯、亚乙基亚胺或氧亚乙基烷基醚的聚合物。最优选地，上述的纤维素醚或上述的聚环氧乙烷或者纤维素醚和聚环氧乙烷的组合用于活性成分层i）的制备中。
大量种类的活性成分可以包括在用于制备活性成分层i）的组合物中，优选生物活性成分，特别是健康相关的生物活性成分，例如维他命、草药和矿物补充剂、口腔护理成分和药物，以及不与健康直接相关的活性成分，例如香料、色料、味道掩蔽化合物、化妆活性成分或者农业活性成分。活性成分包括憎水、亲水和两亲性化合物。活性成分不必要可溶于任何给定的组合物组分。活性成分可以溶解、部分溶解或悬浮在组合物的聚合物基质中。在使用的熔融挤出工艺条件期间，活性成分应该通常是稳定的。“稳定”是指贯穿熔融挤出工艺，没有显著部分的活性成分发生明显的降解或分解。
可以引入用于制备活性成分层i）的组合物的活性成分可用于治疗适应症，例如并且没有限制，炎症、痛风、高胆甾醇血症、细菌感染、AIDS、肺结核、真菌感染、变形虫感染、寄生虫感染、癌症、肿瘤、器官排异、糖尿病、心力衰竭、关节炎、哮喘、疼痛、充血、尿路感染、阴道感染、突然发作相关的失调(seizure related disorder)、抑郁、精神病、痉挛、糖尿病、血液凝固、高血压和避孕。
可以通过活性成分层i）给药的活性成分的例子是例如，（1）止痛剂例如阿司匹林和酮洛芬；（2）麻醉剂例如利多卡因和苯坐卡因；（3）治风湿药和消炎剂例如茚甲新、地塞米松、布洛芬、别嘌呤醇、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、泼尼松龙和茚甲新；（4）治哮喘药例如茶碱、麻黄素、倍氯米松和肾上腺素；（5）尿道消毒剂例如磺胺甲噁唑和甲氧苄啶；（6）抗凝血剂例如肝素；（7）抗惊厥剂例如安定；（8）抗抑郁药例如阿米替林和丙咪嗪；（9）可用于治疗糖尿病和血糖调节的试剂；（10）抗肿瘤药例如阿霉素、氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；（11）抗精神病药；（12）抗高血压药例如甲基多巴、氯压定、噻吗咯尔、心得安、哌唑嗪盐酸盐和利血平；（13）肌肉弛缓剂例如甲氟喹和安定；（14）杀原虫剂例如氯霉素和甲氧苄啶；（15）杀精子药；（16）抗菌物质、四环素、氯霉素和新霉素；（17）抗组胺剂和减充血剂例如氯苯那敏、伪麻黄碱和苯肾上腺素；（18）抗寄生虫化合物；和（19）抗病毒化合物例如阿昔洛韦。
用于本发明的其他优选活性成分用的其他优选药物包括抗腹泻药例如洛哌丁胺AD、抗组胺、抗咳嗽药、减充血剂、维他命和呼吸清凉剂。单独或者组合用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻涕和过敏的常用药物，例如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、伪麻黄碱盐酸盐和苯海拉明可以包括在本发明的膜组合物中。
化妆活性试剂可以包括呼吸清凉化合物比如薄荷醇、其他香料或香味，尤其是用于口腔卫生的那些，以及用于牙齿和口腔清洗的活性试剂例如季铵碱。香料的效果可以使用香料增强剂比如酒石酸、柠檬酸、香草醛等增强。可用于本发明的这些营养补充物的范围的例子特别地包括，但不限于，樱桃提取物、银杏提取物、醉椒提取物、人参提取物、锯榈提取物、酸果蔓或蓝莓提取物、西红柿提取物、冬虫夏草提取物、石榴、接骨木果以及整个浆果家族、草莓、覆盆子、樱桃、黑色覆盆子、波森莓等，葡糖胺硫酸盐、甲基吡啶铬、乳蓟提取物、葡萄籽提取物、麻黄提取物、辅酶Q10、水溶性维他命例如维他命C烟酸、维他命B1和维他命B12，和脂溶性维他命例如维他命A、D、E和K，矿物质例如钙、镁和锌。
特别适合于包括在将熔融挤出的聚合物组合物中的活性成分的例子是布洛芬（例如外消旋体、对映体或浓缩的对映体）、酮洛芬、氟比洛芬、乙酰水杨酸、戊脉安、扑热息痛、硝苯啶、卡托普利、奥美拉唑、雷尼替定、曲马多、环孢菌素、群多普利和治疗肽。
待熔融挤出的组合物可以包含一种或多种任选的添加剂c），例如一种或多种崩解剂、填料、颜料、着色剂、润滑剂、增塑剂、稳定剂例如抗氧剂、滑爽剂和抗粘连剂。然而，本发明的一个优点是不必须将一种或多种润滑剂或增塑剂或稳定剂或滑爽剂或者抗粘连剂引入用于制备活性成分层i）的待熔融挤出的聚合物组合物中。
崩解剂可以作为任选的添加剂c）引入将熔融挤出的组合物中以减少制得的熔融挤出膜的崩解或溶解时间。可用的崩解剂是，作为例子但不限于，单糖和二糖、糖醇、交联的羧甲基纤维素的盐和分子量比水溶性聚合物a）低的水溶性聚合物。
本文所述的a）组分、b）组分和任选的c）组分通常可熔融挤出。这里使用的术语“可熔融挤出”是指可以熔融挤出，特别是热熔挤出的化合物或组合物。可热熔挤出的聚合物组合物是这样的一种：当其不为颗粒形式例如粉末或粒料时，在25℃和大气压下足够刚性，但在升高的热或压力下(这是指高于25℃的温度或者高于大气压的压力下)能够变形或者形成半液态。尽管用于制备活性成分层i）的聚合物组合物不需要包含增塑剂以使得其可热熔挤出，但是可以包括增塑剂作为附加组分。增塑剂将能够降低活性组合物的玻璃转变温度或软化点，以允许在热熔挤出工艺期间较低的加工温度、挤出机扭矩和压力。增塑剂还通常降低了聚合物熔体的粘度，由此允许在热熔挤出期间较低的加工温度和挤出机扭矩。可用的增塑剂是例如，十六烷醇、甘油三酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇（Pluronic）、三醋精或柠檬酸三乙酯。当使用非常高分子量例如大于约5,000,000g/mol的水溶性聚合物时，包括增塑剂是有利的。
本发明的熔融挤出膜包括一个或多个活性成分层。每一个活性成分层具有如上所述的组成，但活性成分层可以彼此不同。例如如果熔融挤出的膜包括多于一个的活性成分层，则每一个活性成分层可以包含不同类型或含量的活性成分和/或不同类型或含量的水溶性聚合物。仅为了说明目的并且不限于这些实施方案，熔融挤出的膜可以包括I）两个活性成分层，各自包含不同的药物，或者II）两个活性成分层，一个包含药物并且另一个包含香料、色料或者味道掩蔽成分。
已经发现由于活性成分层i）和一个或多个保护层ii）共挤出，因此活性成分层i）可以具有高的活性成分b）装载量，一般而言基于活性成分层i）的总重量为10－45%，并且更通常20－40%，并且仍然可以制得均匀并且粘结的层i），这得到在所述一个或多个保护层除去之后具有均匀分布的活性成分含量的优良质量的膜。在最优化的条件下，甚至可以实现更高的活性成分装载量，例如基于活性成分层i）的总重量为至多80%，通常至多60%。此外，本发明允许将水溶性聚合物a）的量最小化。出乎预料地，即使活性成分层具有0.18mm或更小，通常0.15mm或更小，在优选条件下0.09mm或更小，并且在最佳条件下并且取决于活性成分层i）的具体组成为0.05mm或更小或者甚至0.025mm或更小的厚度，通常也可以制得该质量的膜。因此，活性成分层i）的厚度通常为0.01－0.18mm，优选0.025－0.15mm，最优选0.08－0.13mm。所得的膜是有利的，因为给定的膜区域可以包含高浓度的活性成分，因此需要较少的膜带来提供治疗剂量。另外，膜中较高的活性成分浓度提供了活性成分较快的利用度，因为在膜崩解前必须溶解的聚合物较少。此外，由于活性成分层i）和一个或多个保护层ii）共挤出，因此可以将崩解剂引入活性成分层i）中并且仍然可以制得均匀并且粘结的层i），这得到在所述一个或多个保护层除去之后具有快速崩解和溶解性能的优良质量的膜。
在本发明的一个方面，一个或多个保护层由可用于制备可除去膜的可熔融挤出材料制备，所述可除去膜当除去保护层时留下基本完整的活性成分层。一般而言，这意味着当除去保护层时在活性成分层中将看不见显著的损坏，比如孔。还优选地，当除去保护层时所述一个或多个保护层保持基本完整。
优选地，所述一个或多个保护层与活性成分层相邻。
作为选择，赋形剂层布置在活性成分层与保护层之间，如下面进一步所述。在该情形中优选一个或多个保护层由可用于制备可除去膜的可熔融挤出材料制备，所述可除去膜当除去保护层时也留下基本完整的赋形剂层。
在本发明的另一个方面，一个或多个保护层由可熔融挤出的材料制备，所述材料可用于制备对于相邻的活性成分层i）具有比其粘合力大的内聚力的膜。优选地，所述一个或多个保护层可从活性成分层上剥离。
更优选地，所述一个或多个保护层包含聚烯烃，优选基于丙烯的聚合物或基于乙烯的聚合物作为成膜聚合物。
适用于一个或多个保护层的基于丙烯的聚合物包括，但不限于，丙烯均聚物、丙烯/乙烯共聚物、丙烯/乙烯/1-丁烯互聚物、丙烯/乙烯/1-己烯互聚物，和丙烯/乙烯/1-辛烯互聚物。合适的基于丙烯的互聚物包括VERSIFY聚合物（可从The Dow Chemical Company获得）。
用于一个或多个保护层的基于乙烯的聚合物包括，但不限于，高密度聚乙烯（HDPE）、线型低密度聚乙烯（LLDPE）、超低密度聚乙烯（ULDPE）、均匀支化的线型乙烯聚合物，和均匀支化的基本线型乙烯聚合物（即均匀支化的长链支化乙烯聚合物）。
高密度聚乙烯通常具有约0.94－约0.97g/cc的密度。一般而言，低密度聚乙烯（LDPE）在高压下使用自由基聚合条件制备。低密度聚乙烯通常具有0.91－0.94g/cc的密度。
线型低密度聚乙烯（LLDPE）特征在于与传统LDPE相比，如果有的话，极少的长链支化。制备LLDPE的方法是本领域公知的并且该聚烯烃树脂的商业等级可获得。通常，LLDPE在气相流化床反应器或液相溶液工艺反应器中使用Zieglr-Natta催化剂体系制备。线型低密度聚乙烯（LLDPE）、超低密度聚乙烯（ULDPE）、均匀支化的线型乙烯互聚物，或者均匀支化的基本线型乙烯互聚物通常在其中具有聚合的至少一种α-烯烃。这里使用的术语“互聚物”表示聚合物可以是共聚物、三元共聚物或者具有多于一种的聚合单体的任何聚合物。可用于与乙烯共聚制备互聚物的单体包括C3-C20α-烯烃，并且尤其是丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、4-甲基-1-戊烯、1-庚烯和1-辛烯。尤其优选的共聚单体包括丙烯、1-丁烯、1-己烯和1-辛烯。
合适的乙烯-基互聚物的商业例子包括ATTANE、AFFINITY、DOWLEX、ELITE，全部可从The Dow Chemical Company获得；以及可从ExxonChemical Company获得的EXCEED和EXACT。
术语“均匀”和“均匀支化”与乙烯/α-烯烃互聚物相关使用，其中α-烯烃共聚单体无规分布在给定的聚合物分子内，并且基本全部的聚合物分子具有相同的乙烯/共聚单体比例。可用于本发明实践的均匀支化的乙烯互聚物包括线型乙烯互聚物和基本线型乙烯互聚物。其中包括的均匀支化的线型乙烯互聚物是这样的乙烯聚合物：其没有长链支化（或者可测量的数量的长链支化），但具有衍生自在互聚物中聚合的共聚单体的短链支化，所述短链支化均匀分布在同一聚合物链中和不同的聚合物链之间。即，均匀支化的线型乙烯互聚物没有长链支化，正如例如由Elston在美国专利3,645,992中所述的使用均匀支化分布聚合工艺制备的线型低密度聚乙烯聚合物或线型高密度聚乙烯聚合物的情形。均匀支化的线型乙烯/α-烯烃互聚物的商业例子包括由Mitsui Chemical Company提供的TAFMER聚合物，和由ExxonMobilChemical Company提供的EXACT聚合物。
基本线型乙烯互聚物描述于美国专利5,272,236；5,278,272；6,054,544；6,335,410和6,723,810。基本线型乙烯互聚物是其中共聚单体无规分布在给定的互聚物分子内，并且其中在该互聚物内基本全部的互聚物分子具有相同的乙烯/共聚单体比例的那些互聚物。另外，基本线型乙烯互聚物是具有长链支化的均匀支化乙烯互聚物。长链支化具有与聚合物主链相同的共聚单体分布，并且可以具有大致与聚合物主链长度相同的长度。一般而言，“基本线型”是指平均被0.01个长链支化/1000个碳至3个长链支化/1000个碳取代的聚合物。长链支化的长度长于由一种共聚单体引入聚合物主链形成的短链支化的碳长。一些聚合物可以被0.01个长链支化/1000个碳至1个长链支化/1000个碳，或0.05个长链支化/1000个碳至1个长链支化/1000个碳，或者0.3个长链支化/1000个碳至1个长链支化/1000个碳取代。基本线型聚合物的商业例子包括ENGAGE聚合物和AFFINITY聚合物（均可从The DowChemical Company获得）。
可用于制备保护层的聚烯烃材料可以包含另外的添加剂，例如滑爽剂、抗粘连剂和聚合物加工助剂。每个保护层的厚度单独优选为0.025－0.125mm，更优选0.03－0.10mm，最优选0.05－0.08mm。
在本发明的一个方面，赋形剂层布置在活性成分层与保护层之间。赋形剂层优选由熔融挤出的聚合物组合物制备，所述组合物通常包含30－100%，优选40－95%，更优选60－90%的如上面进一步描述的水溶性聚合物a），和通常0－70%，优选5－60%并且更优选10－40%的如上面进一步描述的任选添加剂c），基于聚合物组合物的总重量。赋形剂层的厚度通常为0.01－0.18mm，优选0.025－0.15mm，更优选0.05－0.13mm。当除去保护层时，赋形剂层通常粘附于活性成分层。
在将共混物送入用于熔融挤出的设备前，可以将用于每一层的可熔融挤出材料的组分和任何附加的添加剂预混。用于熔融挤出的可用设备，特别是可用的挤出机是本领域已知的。作为选择，在加热步骤之前或期间可以将组分和任何附加的添加剂单独送入挤出机并且在设备中共混。尽管在本发明的一些实施方案中将送入挤出机的组合物或组分可以包含液体材料，但在本发明的熔融挤出工艺中有利地使用干燥进料。
已经送入挤出机的共混物或组分在使得混合物或它们的至少一种或多种组分熔融或软化的温度下通过挤出机的加热区，以形成完全分散有活性成分的共混物。典型的挤出加工温度为50-210℃，优选70-200℃，更优选100-190℃。工作温度范围应该选择为在加工期间将使得共混物的活性成分和其他组分的降解或分解最小化。用于实践本发明的挤出机优选为装配成处理干燥进料并且具有固体传送区、一个或多个加热区和挤出模具的商购获得的型号。特别有利的是挤出机具有多个单独的温度可控的加热区。用于进行多层膜共挤出的可用设备是本领域已知的。
仅为了说明的目的并且不限于这些实施方案，在此列出了本发明的多层熔融挤出膜的大多数可用结构中的一些。本发明的多层熔融挤出膜可以具有双层结构；即保护层/活性成分层。更优选地，本发明的多层熔融挤出膜具有三层结构；即保护层/活性成分层/保护层，其中两个保护层可以相同或不同。作为选择，本发明的多层熔融挤出膜可以具有四层结构；即保护层/活性成分层I/活性成分层II/保护层，其中两个保护层可以相同或不同。另一种可用的多层熔融挤出膜具有五或六层结构；即保护层/赋形剂层/活性成分层I/任选的活性成分层II/赋形剂层/保护层，其中两个赋形剂层和保护层可以相同或不同。
在制备本发明的多层熔融挤出膜后，一个或多个保护层可以从活性层上除去，例如通过将保护层从活性成分层或赋形剂层上剥离。
在从活性成分层上除去一个或多个保护层之前或之后，可以根据已知的方式将单层或多层膜切割成单一剂型。活性成分层以粘结膜的形式获得。活性成分层，优选在切割成单一剂型之后，可以施加于需要或希望有活性成分层中的活性成分的个体的润湿区域。个体的润湿区域可以例如是舌头或组织比如皮肤。当活性成分层施加于个体的润湿区域时，释放出活性成分。
通过以下实施例进一步说明本发明，这些实施例不被认为限制本发明的范围。除非另外提及，所有份和百分比以重量计。
实施例1－7
实施例1－5的保护层由低密度聚乙烯（LDPE）4005制备，该聚乙烯根据ASTM D792测量在23℃具有0.918g/cc的密度，和根据ASTM D1238测量在190℃/2.16kg下5.5g/10min的熔体质量流动速率（MFR）。
在实施例6和7中，保护层由低密度聚乙烯（LDPE）722制备，该聚乙烯根据ASTM D792测量在23℃具有0.918g/cc的密度，和根据ASTMD1238测量在190℃/2.16kg下8.0g/10min的熔体质量流动速率（MFR）。
活性成分层i）由下表1中列出的配制物制备。将每一配制物的所有组分，除了香味剂留兰香之外，在实验室规模V-共混机中彻底混合并且然后在将共混物送入挤出机之前在Hobart混合机中混合。只将香味剂留兰香加入Hobart混合机中。
配制物中使用的水溶性聚合物是POLYOXTM WSRN-10聚(环氧乙烷)聚合物，其可从The Dow Chemical Company商购获得，具有约100,000g/mol的分子量。
表1：活性成分层的组成
Figure BDA00002193323300121
在实施例1－5中，使用多层共挤出生产线进行多层共挤出。所述生产线具有三个1英寸直径挤出机（25.4mm），每一个具有24/1的长/径（L/D）比和100rpm的最大螺杆速度。挤出机C进料芯层，同时挤出机A和B进料两个保护层。制得具有活性成分层i）为芯层的三层对称膜。挤出机A和B是Killion型号KTS-100挤出机，而挤出机C是Killion型号KL-100挤出机。膜在10英寸（254mm）宽的悬挂式流延膜模头上制备。将膜收集在由Killion制造的12英寸（305mm）直径压延辊组件上。将膜样品收集在1.5英寸（38mm）直径的芯上。将保护层从活性成分层上机械剥离。使用千分尺测量层的厚度。
挤出实验中的条件在下表2－4中给出：
表2：
Figure BDA00002193323300122
Figure BDA00002193323300131
表3：
Figure BDA00002193323300132
Figure BDA00002193323300141
表4：
Figure BDA00002193323300142
在除去保护层之后，获得作为均匀并且粘结的膜的活性成分层。其的厚度为0.025mm或更小。提供该低厚度的均匀并且粘结的膜解决了工业中的长期渴望的需求，尽管其包含高浓度（35重量%）的模型药物（咖啡因）。
用于制备实施例6和7的单螺杆共挤出生产线由两个31.75mm（1.25英寸）直径，24:1L/D Killion单螺杆挤出机组成。挤出机各自装有Maag型号2213齿轮泵以确保聚合物熔体均匀流入Cloeren进料头和203.2mm（8英寸）衣架式膜模头。进料头将来自挤出机的材料流分成聚乙烯层（挤出机A）以提供在外层具有保护表皮的共挤出结构，并且芯层用得自挤出机B的材料制备。齿轮泵通过传输线与进料头连接，所述传输线包含变化深度的热电偶以确保来自挤出机的一致并且均匀的温度。
在具有温度控制系统（保持在25℃）的单个钢压延辊上垂直挤出膜。膜通过驱动的轧棍传送到膜缠绕站。挤出条件列在表5中。
表5
在除去保护层之后，获得作为均匀并且粘结的膜的活性成分层。其的厚度为0.025mm或更小。提供该低厚度的均匀并且粘结的膜解决了工业中的长毡制品需求，尽管其包含高浓度（高达50重量%）的模型药物（醋氨酚）。
实施例1－7说明出乎预料地，由于保护层聚合物优良的熔体强度贡献，因此即使用低分子量水溶性聚合物也可以实现优良质量的膜。甚至更出乎预料地，可以制得优良质量的基于低分子量水溶性聚合物的这种膜，即使当它们具有高浓度的活性成分时，由于膜中低浓度的水溶性聚合物，因此这使得膜快速溶解。
比较例
用于制备比较例的单螺杆挤出生产线由31.75mm（1.25英寸）直径，24:1L/D Killion单螺杆挤出机组成。挤出机装有Maag型号2213齿轮泵以确保聚合物熔体均匀流入Cloeren进料头和203.2mm（8英寸）衣架式膜模头。齿轮泵通过传输线与进料头连接，所述传输线包含变化深度的热电偶以确保来自挤出机的一致并且均匀的温度。
在具有温度控制系统（保持在25℃）的单个钢压延辊上垂直挤出膜。膜通过驱动的轧棍传送到膜缠绕站。挤出条件列在表6中。
用配制物II不可能制备0.127mm厚度的膜。在比较例中观察到膜破裂和许多孔。标准单层膜工艺不能制备希望的厚度。
表6
  比较例
  配制物   II
  质量速率(kg/hr)   2.5
  挤出机区1(℃)   70
  挤出机区2(℃)   120
  挤出机区3(℃)   140
  模头区1(℃)   140
  模头区2(℃)   140
  螺杆速度[rpm]   30
  压延辊(m/min.)   1.5
实施例1-7和比较例说明引入保护皮层的多层共挤出允许制备不能通过传统单层挤出制备的具有活性成分浓度的膜。

Claims (15)

1.一种多层熔融挤出膜，包括：
i）一个或多个活性成分层，其由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备；和
ii）一个或多个可除去的保护层，从而留下基本完整的活性成分层。
2.权利要求1的多层熔融挤出膜，其中所述一个或多个保护层与活性成分层相邻。
3.权利要求1的多层熔融挤出膜，其中在活性成分层与保护层之间布置有赋形剂层。
4.一种多层熔融挤出膜，包括：
i）一个或多个活性成分层，其由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备；和
ii）一个或多个保护层，其与活性成分层相邻并且具有比对于活性成分层的粘合力大的内聚力。
5.权利要求1－4任一项的熔融挤出膜，其中活性成分b）选自维他命、草药和矿物补充剂、口腔护理成分、药物、香料、色料、味道掩蔽化合物和化妆活性成分。
6.权利要求1－5任一项的熔融挤出膜，其中活性成分层具有0.15mm或更小的厚度。
7.权利要求6的熔融挤出膜，其中活性成分层具有0.05mm或更小的厚度。
8.权利要求1－7任一项的熔融挤出膜，其中基于活性成分层i）的总重量，活性成分的量为5－60%。
9.权利要求1－8任一项的熔融挤出膜，其中所述一个或多个保护层包含聚烯烃作为成膜聚合物。
10.权利要求1－9任一项的熔融挤出膜，其为单一剂型的形式。
11.一种制备熔融挤出膜的方法，包括将以下层共挤出的步骤：
i）一个或多个活性成分层，其由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备；
ii）一个或多个可除去的保护层，从而在除去保护层之后留下基本完整的活性成分层；和
iii）任选的，在活性成分层与保护层之间的赋形剂层。
12.一种制备熔融挤出膜的方法，包括将以下层共挤出的步骤：
i）一个或多个活性成分层，其由包含a）水溶性聚合物和b）活性成分的熔融挤出聚合物组合物制备；和
ii）一个或多个保护层，其具有比对于活性成分层的粘合力大的内聚力。
13.权利要求11或12的方法，包括从活性成分层上除去一个或多个保护层的附加步骤。
14.权利要求11－13任一项的方法，包括在从活性成分层上除去一个或多个保护层之前或之后，将膜切割成单一剂型的附加步骤。
15.一种将活性成分向需要或希望有所述活性成分的个体给药的方法，所述方法包括：提供权利要求1－10任一项的多层熔融挤出膜，除去一个或多个保护层，任选地在从活性成分层上除去一个或多个保护层之前或之后将膜切割成单一剂型，和将活性成分层施加于个体的润湿区域，当其施加时释放活性成分。
CN201180016068.3A 2010-03-26 2011-02-25 多层熔融挤出膜 Expired - Fee Related CN102821754B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31789310P 2010-03-26 2010-03-26
US61/317,893 2010-03-26
PCT/US2011/026230 WO2011119288A2 (en) 2010-03-26 2011-02-25 Multilayer melt-extruded film

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102821754A true CN102821754A (zh) 2012-12-12
CN102821754B CN102821754B (zh) 2014-06-18

Family

ID=43901622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180016068.3A Expired - Fee Related CN102821754B (zh) 2010-03-26 2011-02-25 多层熔融挤出膜

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20110236443A1 (zh)
EP (1) EP2552402B1 (zh)
JP (1) JP5749790B2 (zh)
KR (1) KR20130010482A (zh)
CN (1) CN102821754B (zh)
WO (1) WO2011119288A2 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
USRE48948E1 (en) 2008-04-18 2022-03-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable polymer
CN105816434B (zh) * 2016-04-19 2019-09-17 山东新华制药股份有限公司 布洛芬颗粒及其制备方法
KR101790666B1 (ko) * 2017-06-27 2017-10-26 (주)조안엠앤에스 애완동물용 구강용해필름

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19852826A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-18 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Poly(alpha-1,4-D-Glucan)
US6375963B1 (en) * 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
WO2007112285A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Auxilium Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA849081A (en) 1967-03-02 1970-08-11 Du Pont Of Canada Limited PRODUCTION OF ETHYLENE/.alpha.-OLEFIN COPOLYMERS OF IMPROVED PHYSICAL PROPERTIES
US4645812A (en) * 1983-02-28 1987-02-24 Henkel Corporation Method of suspension polymerization of vinyl chloride
US4729190A (en) * 1983-10-27 1988-03-08 Ciba-Geigy Corporation Membrane-forming polymeric systems
US5272236A (en) 1991-10-15 1993-12-21 The Dow Chemical Company Elastic substantially linear olefin polymers
TW207987B (zh) 1991-03-20 1993-06-21 Hoechst Ag
ES2111065T5 (es) * 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
US5278272A (en) 1991-10-15 1994-01-11 The Dow Chemical Company Elastic substantialy linear olefin polymers
ID16442A (id) 1996-01-22 1997-10-02 Dow Chemical Co Polimer etilena berat molekul ultra rendah
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US20040180077A1 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Riker Donald K. Rapidly dissolving edible strips for treating obesity
US20050186257A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Todd Manegold Dissolvable film and method of manufacture
EP2120895A2 (en) * 2007-01-12 2009-11-25 MonoSol Rx LLC High dose film compositions and methods of preparation
JP5165428B2 (ja) * 2008-03-18 2013-03-21 日生化学株式会社 積層体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19852826A1 (de) * 1998-11-17 2000-05-18 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Poly(alpha-1,4-D-Glucan)
US6375963B1 (en) * 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
WO2007112285A2 (en) * 2006-03-24 2007-10-04 Auxilium Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of a hot-melt extruded laminate

Also Published As

Publication number Publication date
EP2552402A2 (en) 2013-02-06
KR20130010482A (ko) 2013-01-28
US20110236443A1 (en) 2011-09-29
JP5749790B2 (ja) 2015-07-15
WO2011119288A2 (en) 2011-09-29
WO2011119288A3 (en) 2012-05-24
CN102821754B (zh) 2014-06-18
EP2552402B1 (en) 2016-11-23
JP2013523635A (ja) 2013-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102821754B (zh) 多层熔融挤出膜
JP5336351B2 (ja) ホットメルト押出しラミネートの調製方法
CN1158071C (zh) 多层渗透装置
JP5536446B2 (ja) アルカリ不安定ドラッグを含む安定化された組成物
TWI254634B (en) Extrusion process for forming chemically stable drug multiparticulates
RU2695217C2 (ru) Композиции, включающие электрогидродинамически полученные волокна, для нанесения заданных доз активного вещества на кожу или слизистую оболочку
JP4213383B2 (ja) 活性成分を急速放出するための親水性ポリマーの薄膜状多層薬剤
TWI357815B (en) Multiparticulates
CN101668519A (zh) 聚合物基薄膜以及由其制备的药物递送系统
JPWO2006070578A1 (ja) 硬カプセルのバンドシール
JP2009513669A (ja) 親水性ベヒクルに基づく二重制御された放出マトリクスシステム
JPH09509184A (ja) 制御放出組成物
US9198865B2 (en) Biologically active composition comprising ethylcellulose
EP1113787A1 (de) Agitationsunabhängige pharmazeutische multiple-unit-retardzubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
IL267916A (en) A method for producing a two-layer product based on fibers produced by electrospinning
JP5827310B2 (ja) 溶融押出フィルム
EP2750666B1 (en) Multi-layered release formulation
CN101820866A (zh) 用于固体剂型的机械保护层
CN101227907A (zh) 含奎宁控释制剂
Khan et al. AN OVERVIEW OF BUCCAL DRUG DELIVERY IN FORM OF BUCCAL POUCHES
JP2010095490A (ja) 錠剤の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140618

Termination date: 20200225