CN101668519A - 聚合物基薄膜以及由其制备的药物递送系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有非自聚集的均一异质性的薄膜产品及其制备方法。理想地，薄膜在水中崩解，通过受控的干燥工艺，或者能够维持所需的薄膜均一性的其他工艺形成。薄膜包含任选地与至少一种其他聚合物掺混的包括聚环氧乙烷在内的聚合物组分。薄膜还可选地包含任选地与至少一种其他聚合物掺混的包括聚乙烯醇在内的聚合物组分。薄膜还可包含药物和/或美容活性剂。

Description

聚合物基薄膜以及由其制备的药物递送系统

发明领域

本发明涉及可溶解的薄膜及其制备方法。薄膜可包含任选地与至少一种其他聚合物掺混的聚合物组分，该聚合物组分包括聚环氧乙烷。薄膜还可包含任选地与至少一种其他聚合物掺混的聚合物组分，该聚合物组分包括聚乙烯醇。

薄膜还可包含均匀分布在薄膜中的活性成分。均匀或均一分布可通过控制一种或多种参数来实现，具体是在薄膜形成之前和期间消除气袋以及在形成固态结构时采用减少薄膜中组分聚集或凝集的干燥工艺。

相关技术背景

活性成分，例如药物或药品，可制成片剂形式以实现准确而一致的给药剂量。然而，这种药物制备与分配形式存在许多缺点，这些缺点包括必须加入大量辅料以获得能够操控的大小，较大的药物形式要求额外的储存空间，以及分配过程包括片剂计数而具有不准确的倾向。此外，估计高达28％比例的人群存在片剂吞咽困难。虽然将可片剂打成较小的片或者甚至压碎以口服吞咽困难问题，但这对许多片剂或丸剂并不适合。例如，压碎或碾碎片剂或丸剂以利于消化，单用或与食物混合，还可能会破坏其控释特性。

作为片剂或丸剂的替代形式，采用薄膜携带活性成分如药物、药品等。然而，传统的薄膜及由其制备药物递送系统的方法遇到了许多使其不能够实现的不利情况。

包含药物活性成分的薄膜可参见Fuchs等人的期限届满的美国专利第4,136,145号(″Fuchs″)所述。这些薄膜形成片，经干燥然后切割成各个剂量。Fuchs专利提出了制备均匀薄膜的方法，包括将水溶性聚合物、表面活性剂、调味剂、甜味剂、增塑剂和药物进行组合。据揭示，可以将这些提到的柔软的薄膜用于口服、外用或肠内使用。Fuch所揭示的具体用途的例子包括：将薄膜应用于身体粘膜区域，包括口腔、结肠、阴道、鼻腔和耳部。

然而对按照Fuchs公开的方法制备的薄膜进行检测，发现这类薄膜会发生颗粒聚集或团聚，即自团聚，使它们从本质上说是不均匀的。该结果可能是由Fuchs的方法参数导致的，尽管没有公开，但该方法可能包括采用较长的干燥时间，从而促使分子内吸引力、对流力、气流等形成这类团聚。

团聚体的形成使薄膜组分以及存在的任何活性剂呈随机分布。当涉及大剂量时，薄膜尺寸方面的微小改变都会造成每片薄膜内活性剂数量的巨大差异。如果这类薄膜中包含低剂量活性剂，则薄膜的某些部位有可能基本上没有任何活性剂。由于通常要将薄膜片切割成单位剂量，因此有些剂量可能会缺乏建议用于治疗的活性剂或活性剂的量不足。切割薄膜无法获得高度精确的活性剂量对患者是有害的。出于这个原因，用诸如Fuchs的加工方法形成的剂型将不可能满足政府或管理机构如美国联邦药物管理局(“FDA”)关于剂型中活性剂量的差异的严格标准。目前，各个世界性管理机构都要求剂型中存在的活性剂量的差异不能超过10％。当用于薄膜基剂型时，实际上就是要求活性剂均匀地存在于薄膜中。

Schmidt的美国专利第4,849,246号(“Schmidt”)中提出了导致薄膜不均匀的自团聚问题。Schmidt明确指出Fuchs公开的方法不能提供均匀薄膜，并意识到非均匀薄膜的产生妨碍了如上所述在制药领域尤其重要的精确定量。Schmidt放弃了如Fuchs所述单层薄膜能提供精确剂型的想法，代之以通过形成多层薄膜来尝试解决该问题。而且，他的方法是增加费用和复杂性的多步骤过程，在商业运用上没有可行性。

其它美国专利直接寻求解决常规成膜技术固有的颗粒自团聚和非均匀性问题。在克服非均匀性的尝试中，Horstmann等的美国专利5,629,003和Zerbe等的美国专利5,948,430加入另外的成分，即分别加入成凝胶剂和多元醇，在干燥前增加薄膜粘性以努力减少薄膜中组分的聚集。这些方法的缺点是需要另外的组分，这将转变为额外的费用和制造步骤。而且，这两种方法均利用了常规的费时的干燥方法，如使用干燥炉、隧道式干燥器(drying tunnel)、真空干燥器或其它类似干燥设备的高温空气浴。尽管使用了粘性改良剂，但是长时间干燥仍然会促使活性剂和其它佐剂聚集。这类加工过程还冒着使活性剂(即药物，或维生素C，或其它组分)长时间接触水分和高温而可能使它失效或甚至有害的风险。

除了担心在长期接触水分期间活性剂会降解以外，常规干燥方法本身并不能提供均匀薄膜。常规加工期间的热接触时间长度[通常称作“加热历程(heathistory)”]和加热方式对所得薄膜产品的形成及其形态有直接影响。当需要非常适合结合药物活性剂的相对较厚的薄膜时，采用常规干燥方法尤其难以达到均一性。由于在干燥时，薄膜表面和薄膜内部没有同时经历相同的外部条件，因此更难获得较厚的均匀薄膜。因此，对由这类常规加工方法制成的较厚的薄膜的观察显示出由对流和分子内力造成的非均匀结构，为了保持挠性，需要高于10％的水分。游离水分量会长时间干扰药物，带来潜在问题，从而使最终产品不能始终保持如一。

常规干燥方法通常包括利用由干燥炉、隧道式干燥器等产生的强制热空气。获得均匀薄膜的难度与流变性质和成膜组合物中的水蒸发过程直接有关。当聚合物水溶液表面与高温气流接触时，如成膜组合物通过热风炉时，表层水立刻蒸发，在表面上形成聚合物薄膜或皮。这样就封闭了表面以下剩余的含水成膜组合物，形成一道屏障，剩余的水必须自己努力穿透这道薄膜才能蒸发，以获得干燥的薄膜。随着薄膜外温度的持续升高，薄膜表面以下的水蒸汽压增加，拉伸薄膜表面，最终撕开薄膜表面，使水蒸汽散逸。一旦水蒸汽散逸之后，所述聚合物薄膜表面会重新形成，重复该过程，直到薄膜完全干燥。已经观察到，薄膜表面不断破坏和重新形成的结果是“涟漪效应”，即产生不平坦因而不均匀的薄膜。通常，视聚合物的情况，表面将紧密封闭，使剩余的水难以排出，使得干燥时间非常长、温度更高、耗能更多。

其它因素，如混合技术，在制造适于商品化并能得到管理部门批准的药物薄膜时也起着作用。混合期间或之后的制薄膜期间可能会将空气夹带在组合物中，这样当在干燥阶段蒸发水分时，可能会在薄膜产品中留出些空间。所述空间附近的薄膜常常会坍塌，导致薄膜表面不平坦并且由此导致最终薄膜产品不均匀。即使气泡造成的所述薄膜内空间不损毁，均一性仍然会受影响。由于所述非均匀分布的空间在另外的情况下是会被薄膜组合物占据的占有区域，所以这种情形也提供了非均匀薄膜。上述专利无一提到或提出解决由进入薄膜的空气所造成的问题的方案。

因此，需要一种薄膜产品组合物及其制造方法，采用最少量的材料或成分，在整个薄膜区域中提供基本上非自团聚的均匀异质性。优选地，这种薄膜是的制备是通过选择能够提供所需粘度的聚合物或聚合物的组合，通过薄膜形成过程，例如逆转辊涂布，以及受控的理想快速干燥过程以维持非自团聚成分的均匀分布而不需要加入现有专利的产品和方法中似乎是必需成分的胶凝剂或多元醇等，例如上述Horstmann和Zerbe专利。优选地，薄膜还包含能够显著减少或消除薄膜中的空气的组合物及其制造方法，从而提高最终薄膜产品的均一性。

发明内容

本发明涉及包含至少一种水溶性聚合物的可溶解的薄膜产品，所述可溶性聚合物包括单独或与亲水性纤维素聚合物组合使用的聚环氧乙烷，其中所述薄膜产品不含添加的增塑剂。

在本发明的另一方面，提供了包含聚合物的可溶解的薄膜产品。聚合物包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分如纤维素聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、藻酸盐、果胶或其组合联用的聚乙烯醇。在一个优选的实施方式中，薄膜产品不含添加的增塑剂。

水溶性薄膜产品的另一实施方式包括含有约20-100重量％聚环氧乙烷、约0-80重量％至少一种其他聚合物组分的至少一种水溶性聚合物；活性成分；三氯蔗糖；碳酸钙沉淀；至少一种芳香剂；西甲硅油；水；和至少一种着色剂，其中所述薄膜产品不含添加的增塑剂。

水溶性薄膜的另一实施方式包含约0.5-80重量％聚乙烯醇；约0-95重量％至少一种其他聚合物组分；活性成分；甜味剂；和至少一种芳香剂。

本发明的另一实施方式涉及一种薄膜组合物形式的可食用的水溶性递送系统，其包含至少一种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷，其中所述可食用的水溶性递送系统不含添加的增塑剂。

本发明的另一实施方式涉及一种薄膜组合物形式的可食用的水溶性递送系统，其包含至少一种水溶性聚合物，所述水溶性聚合物包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇。

在本发明的另一方面，提供了制备各组分基本均匀分布的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷的至少一种水溶性聚合物、溶剂和活性成分进行组合以形成各组分均匀分布的基质；(b)由该基质形成薄膜；和(c)干燥薄膜，其中，所述薄膜不含添加的增塑剂。

在本发明的另一实施方式中，提供了制备各组分基本均匀分布的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇的至少一种水溶性聚合物、溶剂和活性成分进行组合以形成各组分均匀分布的基质；(b)由该基质形成薄膜；和(c)干燥薄膜。

在本发明的另一方面，提供了将活性成分舌下给予哺乳动物的方法。该方法包括提供可溶解的薄膜产品，该薄膜产品包含i)单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷聚合物，其中所述薄膜产品不含添加的增塑剂；和ii)活性成分。该方法还包括将薄膜置于哺乳动物的舌下区域。

在本发明的另一实施方式中，该方法包括提供可溶解的薄膜产品，该薄膜产品包含i)单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇聚合物；和ii)活性成分。

附图简要说明

图1显示含有本发明的单位剂量薄膜的包装的侧视图。

图2显示含有本发明的独立单位剂量形式的两个邻接包装的顶视图，它们由可撕裂穿孔分隔。

图3显示具有堆叠构造的图2所示邻接包装的侧视图。

图4显示用于分配所述封装好的单位剂型的分配器的透视图，分配器含有具有堆叠构造的封装单位剂型。

图5是本发明的一卷连接的单位剂量包装的示意图。

图6是适于预先混合、加入活性剂、然后形成薄膜的制造设备的示意图。

图7是适于干燥本发明薄膜的设备的示意图。

图8是本发明干燥过程的连续视图。

图9是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图10是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图11是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图12是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图13是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图14是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图15是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图16是常规干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图17是本发明干燥工艺干燥的薄膜的照片。

图18是由本发明干燥工艺干燥的包含脂质包衣颗粒的薄膜的显微照片。

图19是由本发明干燥工艺干燥的包含脂质包衣颗粒的薄膜的显微照片。

图20是由本发明干燥工艺干燥的包含脂质包衣颗粒的薄膜的显微照片。

图21是由本发明干燥工艺干燥的包含脂质包衣颗粒的薄膜的显微照片。

图22是由本发明干燥工艺干燥的包含脂质包衣颗粒的薄膜的显微照片。

图23是由本发明干燥工艺干燥的包含脂质包衣颗粒的薄膜的显微照片。

图24是由本发明干燥工艺干燥的包含脂质包衣颗粒的薄膜的显微照片。

图25是由本发明干燥工艺干燥的包含脂质包衣颗粒的薄膜的显微照片。

图26是在80℃加热9分钟后不在薄膜中的脂质包衣颗粒的显微照片。

图27是在80℃加热9分钟后不在薄膜中的脂质包衣颗粒的显微照片。

图28是加工前室温下脂质包衣颗粒的显微照片。

图29是加工前室温下脂质包衣颗粒的显微照片。

图30是加工前室温下脂质包衣颗粒的显微照片。

图31是加工前室温下脂质包衣颗粒的显微照片。

图32是人摄取含牛衍生蛋白的本发明薄膜后人血微阵列的图示。

图33是干燥期间本发明薄膜内外之间温差的图示。

图34是干燥期间本发明薄膜内外之间温差的图示。

图35是根据本发明连续连接的区域干燥设备的示意图。

图36是根据本发明独立的区域干燥设备的示意图。

图37是用于制备本发明薄膜的的挤出装置的示意图。

图38是PEO/聚合物掺混物的薄膜组成和薄膜特征的表。

发明详述

出于本发明的目的，术语“非自聚集均匀异质性”指本发明薄膜的性能，所述薄膜由一种或多种组分加上极性溶剂形成，能显著减少(即很少发生或完全不发生)用常规干燥方法(如采用干燥炉的高温空气浴、隧道式干燥器、真空干燥器或其它此类干燥设备)形成薄膜时通常会经历的薄膜内组分聚集或团聚的现象。本发明采用的术语“异质性”，包括结合单一组分如聚合物，以及各组分的组合如聚合物和活性剂的薄膜。“均匀异质性”包括基本上不发生采用常规混合和热干燥方法形成薄膜时通常会发生的聚集或团聚。

而且，本发明薄膜的厚度基本上一致，这也是用于干燥水基聚合物系统的常规干燥方法所不能提供的。无法获得一致的厚度对组分在给定薄膜区域内分布的均一性产生有害影响。

用经过适当选择的水溶性聚合物、极性溶剂和药物(在文中也可被称为活性剂)以及本领域中已知的其他填充剂的组合来生产本发明的薄膜产品。通过采用所选的浇铸或沉积方法和可控干燥方法，这些薄膜内的组分具有非自聚集均匀异质性。可控干燥方法的例子包括但不限于：使用马根(Magoon)的美国专利第4,631,837号(“Magoon”)(以其全文纳入本文作参考)中公开的设备，以及热空气冲击流经底层和底部加热盘。另一种用于获得本发明薄膜的干燥技术是没有不受控气流的可控辐射干燥，如红外线和射频辐射(即微波)。

所述干燥方法的目的是提供可避免节外生枝(如著名的“涟漪(rippling)效应”)的薄膜干燥方法，所述节外生枝的问题与常规干燥方法相关，它首先干燥薄膜的上表面，结果使水分滞留在内部。在常规炉干燥方法中，当滞留在内部的水分随后蒸发时，顶面会因被撕开而变样，然后重新形成。本发明避免了这些复杂的过程，通过先干燥薄膜的底面或者在干燥薄膜深处之前避免薄膜顶面形成聚合物薄膜(皮)来提供均匀薄膜。这可以通过以下方式实现：对薄膜底面加热而顶部基本上没有气流；或者采用可控微波来蒸发薄膜内的水分或其它极性溶剂，同样，顶部基本上没有气流。或者，可以通过采用平衡流体流，如平衡气流来实现干燥，其中底部和顶部气流受到控制，由此提供均匀薄膜。在这种情况下，指向薄膜顶部的所述气流应当不会造成以下问题：由于气流产生的作用力，湿薄膜中存在的颗粒发生移动。此外，指向薄膜底部的气流优选为可控的，从而使薄膜不会因为气流的作用力而抬升。薄膜上方或下方的未受控气流能造成最终薄膜产品内部不均匀。还可以适当调节顶面周围区域的湿度水平来防止聚合物表面过早闭合或结皮。

这种薄膜干燥方法具有多个优点。其中包括更快的干燥时间和更均匀的薄膜表面，以及在薄膜的任何给定区域内各组分均匀分布。此外，更快的干燥时间能在薄膜内很快产生粘性，进一步支持各组分均匀分布和降低最终薄膜产品中各组分的聚集。理想情况下，薄膜的干燥将在约10分钟或更短、或者更理想在约5分钟或更短时间内进行。

如果将关注点放在减少组合物各组分的凝聚，本发明能产生格外均匀的薄膜产品。若在混合过程中避免引入并及时清除掉过量的空气，选择聚合物和溶剂来提供可控粘性，以及通过快速从底部向上对薄膜进行干燥，则可以得到这类薄膜。

本发明产品和方法依靠所述薄膜的各生产步骤相互配合来提供薄膜内各组分的自聚集现象显著减少的薄膜。具体而言，这些步骤包括具体成膜方法、防止夹带进气泡的组合物混合物制备方法、控制成膜组合物的粘性的方法和薄膜干燥方法。更具体说，为了防止活性剂沉淀，当所述活性剂不溶于所选择的极性溶剂时，混合物组分粘性较高则尤其有用。然而，粘性不能太高以至于妨碍或阻碍所选择的浇铸方法，所述方法优选包括逆转辊涂布，这是因为它能够提供厚度基本上一致的薄膜。

除了薄膜粘度或成膜组分或基质外，本发明还需要考虑其它因素才能达到所需的薄膜均一性。例如，获得了能防止固体(如药物颗粒)在非胶体应用中发生沉淀的稳定悬浮液。本发明提供的一种方法是使颗粒密度(ρ_p)和液相密度(ρ_l)达到平衡并且增加液相的粘性(μ)。就分离的颗粒而言，关于一定半径(r)的刚性球体在粘性流体中的最终沉淀速度(Vo)的斯托克斯定律(Stokes law)如下：

V_o＝(2gr^r)(ρ_p-ρ_l)/9μ.

然而，颗粒浓度高时，局部颗粒浓度将影响局部粘度和密度。悬浮液的粘度是固体体积分数的强函数(strong function)，颗粒-颗粒和颗粒-液体相互作用将进一步阻碍沉淀速度。

Stokian分析显示，加入第三相，如分散的空气或氮气，能增进悬浮液的稳定性。此外，增加颗粒数量能产生基于固体体积分数的受阻沉淀作用。在稀颗粒悬浮液中，沉淀速率v可以表达为：

其中κ是一个常数，是分散物相的体积分数。悬浮于液相中的颗粒越多，速率越低。由于颗粒尺寸能影响颗粒-颗粒的流动互作用，因此颗粒几何形状也是一个重要因素。

类似地，悬浮液的粘性取决于分散固体的体积分数。就无互作用的球形颗粒的稀悬浮液而言，悬浮液的粘度可以表示成：

μ/μ_o＝1+2.5φ

其中μ_o是连续相的粘度，φ是固体体积分数。在体积分数较高时，分散体的粘度可以表示成：

其中C是常数。

液相的粘度很关键，优选通过定制液体组合物将液体改良为具有低屈服应力值的粘弹性非牛顿流体。这与产生高粘度静止连续相等效。形成粘弹性或高度结构化的流体相能为颗粒沉淀提供额外阻力。此外，使颗粒-颗粒相互作用降到最低能控制絮凝或聚集。净效应就是维持均匀分散相。

往悬浮液的水相中加入水胶体能增加粘性，可以产生粘弹性，而且基于不同水胶体类型、它的浓度和颗粒组合物、几何形状、大小和体积分数，可以赋予稳定性。需要通过选择高粘度介质中的最小实际粒度即＜500μm，来控制分散相中的粒度分布。不管表观粘度如何，存在轻微屈服应力或低剪切速率的弹性体也会带来持久稳定性。可以由屈服应力值计算临界颗粒直径。在球形颗粒彼此分离的情况下，在给定粘度的介质中沉淀产生的最大剪切应力如下：

τ_max＝3Vμ/2r

就假塑性流体而言，在该剪切应力状态下的粘度正好是牛顿平台(Newtonian plateau)上的零剪切速率粘度。

对于制备要注入薄膜浇注机中的预混合组合物，以及维持湿薄膜阶段的稳定性直到充分干燥以锁定颗粒和基质，使其充分形成固体形式从而维持均一性而言，稳定的悬浮液是一个重要的特性。就粘弹性流体系统而言，能获得长时间如24小时的稳定悬浮液的流变能力必须与对高速薄膜浇注操作的需求相平衡。理想的薄膜应该具有剪切稀化或假塑性的特点，由此，粘度会随剪切速率的增加而降低。时间依赖性剪切效应例如触变性也是有利的。结构性恢复和剪切稀化行为是重要特性，薄膜在形成时具有自我拉平的能力同样重要。

本发明组合物和薄膜的流变条件很严格。这是因为需要在大剪切速率范围内均具有可接受粘度值的粘弹性流体基质中产生稳定的颗粒悬浮液，例如30-60重量％的颗粒悬浮液。混合、抽吸和薄膜浇注期间可能会经历10-10⁵秒^{- 1}的剪切速率，假塑性是优选实施方式。

在薄膜浇注或涂布时，为了能够形成具有所需均一性的薄膜，流变性也是一个限制因素。剪切粘度、拉伸粘度、粘弹性、结构性恢复力会影响薄膜的质量。拉平剪切稀化的假塑性流体的说明性例子如下：

α^(n-1/n)＝α_o ^(n-1/n)-((n-1)/(2n-1))(τ/K)^1/n(2π/λ)^(3+n)/nh^(2n+1)/nt

其中α是表面波振幅，α_o是初振幅，λ是表面粗糙度的波长，“n”和“K”都是粘度幂定律指数。该例中，拉平性质与粘度有关，随n的减小而增加，随K的增加而减小。

理想情况下，本发明薄膜或成膜组合物能很快恢复结构，即，当经处理形成薄膜后，它不会崩解或者在其结构和组分均一性方面变得不连续。这种结构上的快速恢复能减缓颗粒沉淀和沉积。而且，本发明薄膜或成膜组合物优选为剪切稀化的假塑性流体。如果适当考虑到各种性质，例如粘度和弹性，这类流体能促进薄膜的形成和均一性。

因此，组分混合物的均一性取决于许多变量。如本文所述，所述组分的粘度、混合技术、制得的混合组合物和湿铸薄膜的流变特性都是本发明的重要方面。此外，还要进一步考虑控制粒度和颗粒形状。理想的微粒粒度为150微米或更小，例如100微米或更小。而且，这类颗粒可以是球形颗粒、基本呈球形的颗粒或非球形颗粒，如不规则形状的颗粒或椭圆形颗粒。理想的是椭圆形颗粒或椭球颗粒，因为它们发生沉淀的倾向比球形颗粒的沉淀倾向低，因而能够维持成膜基质的均一性。

在混合阶段可以采用许多技术来防止在最终薄膜中夹带气泡。为了提供在最终产品中基本上没有气泡形成的组合物混合物，可以采用抗泡剂或表面张力降低剂。此外，最好还能控制混合速度，防止将气体吸进混合物形成气穴现象。最后，还可以通过在干燥薄膜前将混合物静置足够长的时间，使气泡逸出来，以减少气泡。理想的本发明方法是首先形成不含活性成分如药物颗粒或挥发性物质如调味油的成膜组分母料。在一个实施方式中，在即将进行浇注之前，将所述活性剂加入较小的母料混合物中。因此，所述母料预混合物可以静置较长时间而无需考虑活性剂或其它成分的不稳定性。

当形成含有成膜聚合物和极性溶剂，此外还有其它添加剂和活性成分的基质时，可以经许多步骤来完成。例如，可以将全部成分一起加入或者可以制备预混合物。预混合物的优点是除了活性剂外的所有成分都可以预先组合，在即将成膜之前才加入活性剂。这对长时间接触水、空气或另一种极性溶剂会降解的活性剂尤其重要。

图6显示了一种适于制备预混合物、加入活性剂和随后成膜的设备20。将包括成膜聚合物、极性溶剂和除活性剂外的任何其它添加剂的所述预混合物或母料22加入母料进料槽24。优选在混合器(未显示)中形成预混合物或母料22的各组分，然后再加入母料进料槽24中。然后，将预定量的母料经第一计量泵26和控制阀28有控制地加入第一和/或第二混合器30、30’。然而，本发明并不限于采用两个混合器30、30’，可以合适地采用任何数量的混合器。而且，本发明并不限于混合器30、30’的任何特定排序，如图6所示的并联排序，而是可以合适地对混合器采用其它排序或排列，如串联，或者并联和串联的组合。将所需量的活性剂或其它成分通过各混合器30、30’的开口32、32’加入所需混合器中。优选使预混合物或母料22在混合器30、30’中的滞留时间最短。尽管需要使活性剂在预混合物或母料22中完全分散，但过长的滞留时间会使活性剂浸出或溶解，对可溶性药物活性剂尤其如此。因此，混合器30、30’通常比用于形成预混合物或母料22的初级混合器(未显示)小，即能缩短滞留时间。活性剂与母料预混合物混合足够长的时间，得到均匀基质后，将一定量的均匀基质经第二计量泵34、34’送到盘36上。所述计量辊38决定了薄膜42的厚度，并将它递送给施料辊。最终所述薄膜42在基材44上成形，经支承辊46运走。

虽然混合物和稳定颗粒悬浮液的合适粘度均一性以及浇注方法在形成组合物和薄膜的最初步骤中对促进均一性是很重要的，然而，对湿薄膜进行干燥的方法也同样重要。尽管这些参数和特性有助于最初的均一性，但是，受控的快速干燥方法能保证使均一性保持到薄膜干燥时。

然后，优选在如本文所述薄膜的顶面(暴露面)48上没有外部气流或不对其进行加热的条件下，采用受控底部干燥或受控微波干燥方法干燥湿薄膜。受控底部干燥或受控微波干燥能有利地使薄膜释放蒸汽而避免现有技术的缺点。常规从顶部开始的对流空气干燥会使薄膜从最上部开始干燥，从而形成一道阻碍流体如蒸发的蒸汽和热流如干燥热能的流动的屏障，因而不能采用。这类干燥的上层部分构成屏障，在干燥底下部分时阻碍蒸汽的进一步释放，从而得到非均一性薄膜。如上所述，有些顶部气流可以用来帮助干燥本发明薄膜，但它一定不能造成这样一种状况，即在薄膜中引起颗粒移动和/或涟漪效应，从而导致非均一性。如果采用顶部空气，它必须与底部空气干燥相平衡，以此避免非均一性和防止薄膜在传输带上拱起。当底部气流起主要干燥源的作用，而顶部气流起次要干燥源的作用时，顶部和底部气流可以适当地平衡。有一些顶部气流的优点是可以从薄膜带走排出的蒸汽，从而有助于整个干燥过程。然而，任何顶部气流或顶部干燥的利用都需要平衡许多因素，包括但不限于：组合物的流变性和加工处理中的机械因素。任何顶部流体流(如空气)都不可削弱所述成膜组合物的固有粘度。换句话说，所述顶部气流不能破坏、扭曲或以其它方式物理干扰所述组合物的表面。而且，气流速度优选低于薄膜的屈服值，即，低于任何能移动成膜组合物内的液体的作用力水平。就稀薄的或低粘度的组合物而言，必须采用低气流速度。就稠厚的或高粘度的组合物而言，可以采用较高的气流速度。而且，气流速度优选较低，从而避免由组合物制成的薄膜发生任何拱起或其它移动。

而且，本发明薄膜可以含有温度敏感性颗粒，如挥发性成分，或具有低降解温度的药物。此时，可以降低干燥温度，同时延长干燥时间，以充分干燥本发明的均匀薄膜。而且，与顶部干燥相比，底部干燥还会使薄膜内的温度较低。与顶部干燥相比，进行底部干燥时，蒸发的蒸汽能够更容易地将热量带离薄膜，从而降低薄膜内温度。这类较低的薄膜内温度通常会减少药物的降解，减少某些挥发性成分如调味剂的损失。

在制备薄膜期间，优选在高温下干燥薄膜。高温干燥产生均匀薄膜，且薄膜制备效率较高。然而，含敏感性活性成分的薄膜在高温下可能面林降解问题。降解是指“化合物分解......产生确定的中间产物”《美国传统英文词典》(The American Heritage Dictionary of the English Language，第4版，2000)。活性成分的降解通常是不希望发生的，它会导致活性成分不稳定、失活和/或效力降低。例如，如果活性成分是药物或生物活性物质，这可能对最终药物产品的安全性或有效性造成不良影响。此外，采用常规干燥方法时，高度挥发性物质倾向于快速从薄膜释放。

活性成分的降解可通过多种途径发生，例如水解、氧化和光致降解，具体取决于特定的活性成分。而且，温度对上述反应的速率具有显著影响。通常温度每增加10℃，降解速率加倍。因此，一般都认为，活性成分暴露于高温将引发和/或加速不希望发生的降解反应。

蛋白质是一类有用的活性剂，它们在长时间处于高温时会降解、变性或变得不活泼。蛋白质在体内具有多种功能，例如酶、结构单元、激素或免疫球蛋白。蛋白质的例子包括：酶，例如胰酶、胰蛋白酶、胰脂肪酶、糜蛋白酶、透明质酸酶、舒替兰酶、链激酶、尿激酶、阿替普酶(altiplase)、木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、淀粉酶；结构单元，例如胶原、弹力蛋白或清蛋白；激素，例如促甲状腺素释放素、促性腺激素释放素、促肾上腺皮质激素、促皮质素、α1-24促肾上腺皮质激素、人蛋氨生长素、生长激素、促乳素、促甲状腺激素、促生长素抑制素、加压素、苯赖加压素、赖氨加压素、胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、五肽胃泌素、胰泌素、胆囊收缩素-促胰酶素，以及免疫调节剂，其除糖蛋白外还可包括多醣，包括适用于抑制或防止恶性细胞生长，如肿瘤生长的细胞因子。适合制备有用的糖蛋白的方法参见卡努-卡耳生(Cannon-Carlson)等的美国专利6,281,337，其内容以参考方式引入本说明书中。

接近100℃的温度通常将导致蛋白质、某些肽以及核酸降解。例如，如果在70℃的温度下持续放置30分钟，一些糖蛋白将降解。已知来自牛提取物的蛋白质在该温度下也发生降解。该温度下DNA也开始变性。

然而，申请人发现，本发明薄膜能够在干燥过程中接触高温而不需要考虑薄膜制备和成形过程中导致的降解、活性丧失或过度蒸发。具体地说，薄膜可暴露于通常将导致活性成分降解、变性或失活的温度，而不会产生上述问题。根据本发明，可控制干燥方式以避免有害程度的热到达活性成分。

如本文所述，根据本发明的内容制备均匀的可流动混合物。在可流动物质形成薄膜和干燥期间必须保持均一性。本发明干燥过程中，一些因素导致薄膜内产生均一性，同时将活性成分维持在安全的温度下，即低于其降解温度。首先，本发明薄膜的加热时间极短，通常只有几分钟，从而尽可能缩短总的温度接触时间。有控制地干燥薄膜，以防止各组分团聚和迁移，并防止内部热量积聚。优选地，从底部干燥薄膜。如本文所述，受控的底部干燥可防止在薄膜顶面上形成聚合物薄膜或结皮。当热量从薄膜底部向上传导时，液体载体如水迁移至薄膜表面。由于不存在表面结皮，液体载体随温度的升高而快速蒸发，同时发生薄膜的蒸发冷却。由于热接触时短间和受蒸发冷却作用，薄膜成分如药物或挥发性活性剂不受高温影响。相反，顶面上结皮会截留薄膜内能量升高的液体载体分子，导致薄膜内温度升高并使活性成分暴露于具有潜在危害的高温。

其次，由于底部加热和不存在表面结皮，薄膜内发生热混合。热混合通过薄膜内的对流而发生。对薄膜底部加热时，底部附近的液体温度升高，膨胀而密度降低。这样，较热的液体向上升而较冷的液体取代其位置。向上升时，较热的液体与较冷的液体混合并与其共享热量，即发生热转移。随着循环的重复，热量分布到整个薄膜中。

本发明受控干燥过程所实现的强效热混合在整个薄膜内产生了均匀的热扩散。如果不存在这种热混合，则可能出现“热点”。薄膜内的热袋可导致薄膜内颗粒聚集体或危险区域的形成，从而导致不均一性。这种聚集体或团聚体的形成是不利的，因为这可导致活性成分随机分布的非均一性薄膜。这种不均一性分布可能导致每片薄膜中的活性剂含量存在显著差异，造成安全性和效力方面的问题。

而且，热混合有助于维持薄膜内较低的总体温度。虽然薄膜表面可能暴露于超过活性成分降解温度的温度，薄膜内壁可能并没有达到该温度。由于这种温度差异，活性剂不发生降解。

例如，优选将本发明薄膜干燥10分钟或更少时间。使膜在80℃干燥10分钟会产生约5℃的温度差。这意味着，10分钟干燥之后，膜内侧的温度比外侧接触温度低5℃。然而，在许多情况下，不到10分钟的干燥时间已足够，例如4-6分钟。干燥4分钟伴随的温度差异约为30℃，干燥6分钟，温度差异约为25℃。由于这种大的温度差异，薄膜可以在高温下有效干燥而不引起热敏感性活性剂的降解。

图8是本发明干燥过程的连续视图。机械混合后，将薄膜置于在于燥过程期间进行连续热混合的传送带上。干燥过程开始时，如A区所示，当薄膜1通过传送带行进时(未示出)，优选从底部10加热薄膜。热量可通过加热机构提供给薄膜，例如但不限于图7所示干燥机。随着薄膜温度的升高，液体载体或挥发性物质(“V”)开始蒸发，如箭头50所示。随着较热液体向上升(箭头30所示)，而较冷液体取代其位置(箭头40所示)，也就启动了热混合过程。因为薄膜1的顶面20没有形成结皮，如B区所示，所以挥发性液体继续蒸发50，并且热混合30/40继续让热量分布到整个表面中。足够量的挥发性液体蒸发后，热混合在整个薄膜1中产生均匀的热扩散。所得干燥薄膜1是粘弹性固体，如C区所示。各成分理想地锁定在薄膜中呈均匀分布。虽然形成粘弹性固体后，可能仍然留有少量液体载体(即水)，但需要时，薄膜可得到进一步干燥而不会发生颗粒的移动。

而且，还可以在将组合物或混合物浇铸形成薄膜后，将颗粒或微粒加入所述成膜组合物或基质中。例如，可以在干燥薄膜42之前将颗粒加入薄膜42。可以有控制地将颗粒以计量方式加到薄膜上，通过合适的技术将其置于薄膜上，如通过利用轻轻触碰或在边缘触碰薄膜表面的刮刀(未显示)装置将颗粒有控制地沉淀到薄膜表面上。其它合适的但非限制性的技术包括：利用延伸辊将颗粒置于薄膜表面上，将颗粒喷射到薄膜表面上等。可以将所述颗粒置于薄膜表面的一面或两面上，即薄膜表面的顶面和/或底面。较佳的是，将颗粒稳固设置于薄膜上，如嵌入薄膜中。而且，较佳的是，这类颗粒未完全包埋或完全嵌入薄膜内，而是仍然暴露于薄膜表面，如部分嵌入或部分包埋颗粒的情况。

颗粒可以是任何有用的感官试剂、化妆品试剂、药物或其组合。优选地，药物是味道掩蔽或控释的药物。有用的感官试剂包括芳香剂和甜味剂。有用的化妆品试剂包括口气清新剂或解充血试剂，例如薄荷醇，包括薄荷醇结晶。

尽管本发明方法不限于任何可用于上述较佳干燥的具体仪器，但是一种具体有用的干燥仪50如图7所示。干燥仪50是将热流体(例如但不限于热空气)导向位于基材44上的薄膜42底部的喷嘴配置。热空气进入所述干燥仪的进口端52，如向量54所示垂直向上往空气偏导器56移动。所述空气偏导器56改变空气移动的方向，使对薄膜42的向上力最小。如图7所示，当空气流经空气偏导器56，进入并流经所述干燥仪50的腔部58和58’时，空气如向量60和60’所示成切线方向流动。热气流方向基本上与薄膜42相切，从而使干燥时薄膜拱起的概率减到最低。尽管图示的空气偏导器56是一个辊，但是还适优选采用其它装置和几何形状来偏导空气或热流体。而且，所述干燥仪50的出口端62和62’向下张开。这种向下张开提供了如向量64和64’所示向下的力或向下的速度向量，从而有助于对薄膜42提供牵拉或拖拽作用，防止薄膜42拱起。薄膜42的拱起不仅会在薄膜中造成非均匀性，而且当薄膜42和/或基材44从加工设备上拱起时，对薄膜42的加工将不可受控。

监测和控制薄膜厚度可以提供厚度均匀的薄膜，从而也有助于生产均匀薄膜。薄膜的厚度可以用量规如β射线测厚仪(Beta Gauge)来监测。量规可以与另一量规在干燥仪即干燥炉或隧道式干燥器的末端偶联，经反馈回路连通来控制和调节涂覆器的开口，从而控制薄膜厚度的均一性。

通常通过组合经适当选择的聚合物和极性溶剂，以及所需的任何活性剂或填充剂来制备所述薄膜产品。较佳的是，组合中的溶剂含量占总组合的至少约30重量％。优选通过辊涂将该组合形成的基质制成薄膜，然后优选通过快速而受控的干燥方法进行干燥，以保持薄膜的均一性，更具体说，是非自聚集均匀异质性。得到的薄膜优选含有约10重量％以下的溶剂，更理想地约8重量％以下的溶剂，甚至更理想地约6重量％以下的溶剂和最理想地约2重量％以下的溶剂。所述溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于：乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷或其任何组合。

在可选的实施方式中，通过挤出而不是浇铸方法来形成本发明的薄膜产品。挤出尤其适用于包含聚环氧乙烷基聚合物组分的薄膜组合物，如下所述。例如，根据本发明可采用单螺杆挤出方法。根据这种挤出方法，在聚合物熔体中形成压力，使熔体通过模具挤出或被注入模具中。

作为另一种解释，本发明方法中使用的单螺杆挤出机可包括具有多个区域200的圆桶300，如图37中描绘的挤出机100所示。这些区域200可具有不同的温度和压力。例如，可能希望在组合物行进通过圆桶300到达挤出模具400的过程中区域温度增加。根据本发明可包括任意多个区域。此外，控制挤出速度以实现所需的薄膜性质。例如，可将挤出组合物长时间保留在螺杆混合室中。虽然所述内容涉及单螺杆挤出机，但本领域技术人员已知其他形式的挤出机，也适用于本发明的范围。

对上述参数，例如但不限于流变性、粘度、混合方法、浇铸方法和干燥方法的考虑也会影响本发明不同组分的材料选择。而且，这类对合适材料选择的考虑使得本发明组合物，包括药物和/或美容剂型或薄膜产品中每单位面积内的药物和/或美容活性剂的差异不超过10％。换句话说，通过使整个基质内存在的药物和/或美容活性剂的差异不超过10重量％来确定本发明的均一性。理想情况下，所述差异为5重量％以下，2重量％以下，1重量％以下或0.5重量％以下。

成膜聚合物

聚合物可以是水溶性、水可溶胀、不溶于水、或一种或多种水溶性、水可溶胀的或不溶于水的聚合物的组合。聚合物可包括纤维素或纤维素衍生物。有用的水溶性聚合物的具体例子包括但不限于：聚环氧乙烷(PEO)、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HPC)、羟丙基纤维素、聚右旋糖、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠、丙二醇藻酸盐、角叉聚糖、聚乙二醇、黄原胶、西黄蓍胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、阿拉伯胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、泊洛沙姆聚合物、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物(潘姆勒

聚合物)、羧基乙烯基共聚物、淀粉、明胶、果胶以及它们的组合。

本文所用术语“水溶性聚合物”及其变体指至少部分溶于水、最好完全或大部分溶于水或吸收水分的聚合物。吸收水分的聚合物常常被称为水可溶胀的聚合物。本发明所用的材料可以在室温和其它温度如高于室温时，具有水溶性或水可溶胀性。而且，所述材料可以在低于大气压的压力下具有水溶性或水可溶胀性。较佳的，所述水溶性聚合物是具有至少20重量％水摄入量的水溶性或吸水溶胀性聚合物。还可采用具有25重量％或更高百分比的水摄入量的水可溶胀性聚合物。由这类水溶性聚合物制成的本发明薄膜或剂型优选具有足够的水溶性，当与体液接触时会溶解。

有用的不溶于水的聚合物的具体例子包括但不限于：乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及它们的组合。

可用于掺入本发明薄膜的其它聚合物包括可生物降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。满足上述标准的已知有用的聚合物或聚合物种类为：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二噁烷、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(烷基氰基丙烯酸酯)及其混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括，L-和D-乳酸的立体聚合物、双(对-羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和(聚(乳酸))的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-苄基谷氨酸和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(乙二醇)的共聚物、聚磷腈、聚羟基-链烷酸酯及其混合物。还考虑了二元和三元系统。

其它具体可用的聚合物包括以商品名Medisorb和Biodel市售的那些聚合物。所述Medisorb材料可以购自美国特拉华州威尔明顿市的杜邦公司(DupontCompany，Wilmington，Delaware)，通常标为含有“丙酸、含羟基聚合物与羟基乙酸的2-羟基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。4种这类聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，据认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔点的100％丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，据认为是具有437-455°F(225-235℃)的熔点的100％乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，据认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔点的85％丙交酯和15％乙交酯；以及丙交酯/乙交酯50/50，据认为是具有338-347°F(170-175℃)的熔点的50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物。

所述Biodel材料代表各类化学性质不同的聚酐类物质。

尽管可以采用各种不同的聚合物，但是选择的聚合物优选在干燥之前为混合物提供预期的粘度。例如，如果活性剂或其它组分不溶于所选溶剂，则需要能提供具有更高粘度的聚合物来帮助维持均一性。另一方面，如果所述组分可溶于溶剂，则优选提供具有较低粘度的聚合物。

所述聚合物在影响薄膜粘度方面起了重要作用。粘度是控制活性剂在乳剂、胶体或悬浮液中的稳定性的一种液体特性。通常基质的粘度在约400-100,000厘泊内变化，优选约为800-60,000厘泊，最优选约为1,000-40,000厘泊。较佳的是，成膜基质粘度在开始干燥过程后会快速增加。

可以依据所选活性剂组分来调节所述粘度，局部用组分根据基质内的其它组分来选择。例如，如果所述组分不溶于所选溶剂，则可以选择合适的粘度以防所述组分沉淀，避免不利地影响所制得薄膜的均一性。可以用不同的方式来调节所述粘度。为了增加膜基的粘度，可以选择具有更高分子量的聚合物或者可以加入交联剂，如钙盐、钠盐和钾盐。可以通过调节温度或通过加入增粘组分来调节粘度。能够增加粘度或稳定乳剂/悬浮液的组分包括具有更高分子量的聚合物、多糖和胶质，包括但不限于：藻酸盐、角叉聚糖、羟丙基甲基纤维素、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、右旋糖苷、阿拉伯胶、结冷胶(gellan gum)及其组合。

还观察到，通常单独使用时需要增塑剂才能获得柔性薄膜的某些聚合物可以组合起来，在不需要增塑剂时也能获得柔性薄膜。例如，联用HPMC和HPC时，能获得具有适当的可塑性和弹性以便于制造和保存的柔韧坚固薄膜。其柔韧性的获得不需要其它的增塑剂或多元醇。

此外，单独使用或与亲水性纤维素聚合物和/或聚右旋糖联合使用聚环氧乙烷(PEO)可得到柔韧坚固的薄膜。不再需要添加增塑剂来获得柔性。与PEO联用的合适的纤维素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上不存在胶凝温度，而HPMC的胶凝温度为58-64℃(来自陶氏化学品公司的Methocel EF)。而且，这些薄膜即使基本上不含有机溶剂也具有足够的柔性，可除去有机溶剂而不损害薄膜性质。因此，如果不存在溶剂，则薄膜中不存在增塑剂。基于PEO的薄膜还具有优良的抗撕裂性，几乎没有或完全没有卷曲，以及当聚合物组分包含适当水平的PEO时，具有快速溶解速率。

为实现所需的薄膜性质，聚合物组分中PEO的水平和/或分子量可变化。改变PEO含量可影响诸如抗撕裂性、溶解速率和粘附倾向性等性质。因此，一种控制薄膜性质的方法是改变PEO含量。例如，在一些实施方式中，需要快速溶解薄膜。通过改变聚合物组分的含量，可实现所需的溶解特性。

根据本发明，PEO优选约为聚合物组分的20-100重量％。在一些实施方式中，PEO含量优选约为1-200毫克。亲水性纤维素聚合物和/或聚右旋糖约为0-80重量％，或与PEO的比率高达约4∶1，较佳的比率约为1∶1。

在一些实施方式中，优选改变PEO含量以提供某些薄膜性质。为获得具有高抗撕裂性和快速溶解速率的薄膜，优选PEO在聚合物组分中的水平约为50％或更高。为实现防粘性，即防止薄膜粘附于上颚，PEO水平优选约为20％-75％。然而，在一些实施方式中，可能希望实现上颚粘附性，例如为动物或儿童给药时。在这种情况下，可使用较高水平的PEO。更具体地说，可控制薄膜的结构完整性和溶出度，使薄膜粘附粘膜且容易除去，或者更牢固地粘附而难以除去，具体取决于特定的应用。

PEO的分子量可变化。可能需要高分子量PEO，例如约4,000,000，来提高薄膜的粘膜粘附性。更优选地，分子量约为100,000-900,000，更优选约100,000-600,000，最优选约100,000-300,000。在一些实施方式中，聚合物组分中可能优选结合高分子量(600,000-900,000)PEO与低分子量(100,000-300,000)PEO。

例如，某些薄膜性质，例如快速溶解速率和高抗撕裂性可通过将少量高分子量PEO与较大量的低分子量EPO进行组合来实现。优选地，这种组合物的PEO掺混聚合物组分中包含约60％或更高含量的低分子量PEO。

为平衡防粘性、快速溶解速率和优良的抗撕裂性，优选的薄膜组合物可包含约50％-75％的低分子量PEO，任选地与少量较高分子量的PEO进行组合，聚合物组分的其余部分包含亲水性纤维素聚合物(HPC或HPMC)。

在一些实施方式中，薄膜可包含单独使用或与至少一种其他聚合物联用的聚乙烯醇(PVA)。其他聚合物的例子包括纤维素聚合物、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、海藻酸、果胶或它们的组合。薄膜中可使用PVA以改善薄膜强度和/或改变和减慢溶出时间。该薄膜尤其适用于化妆品、营养剂和药物的递送。在一个优选的实施方式中，薄膜包含PVA而无需任何添加的增塑剂。例如，薄膜可同时包含PVA和PEO，PVA用于提供薄膜强度而PEO提供柔韧性，而不再需要加入增塑剂。

PVA可以是各种用量，取决于所需的产品用途和特征。例如，一般来说，较大量的PVA将提高薄膜强度和增加溶出时间。对于需要高剂量活性剂的薄膜来说，以薄膜重量计PVA的有效用量最低为0.5％，优选1％，更优选5％，以改善薄膜强度。PVA的有效用量最高占薄膜重量80％，优选50％，更优选25％。为减慢溶出时间，可使用高达80％的PVA。可用含PVA层涂覆含活性剂的薄膜的一个或两个表面以调节表面的溶出以及活性剂从薄膜的释放。

高载量的活性剂可能降低薄膜强度和柔韧性。薄膜中单独使用或与至少一种其他聚合物联用PVA可提高薄膜抗张强度。并且，药物颗粒或者味道掩蔽或包衣或调节释放的药物颗粒可具有较大的粒径，使得将这些颗粒加载到薄膜中变得困难。PVA可增加薄膜溶液的粘度以改善药物载量。

控释薄膜

术语“控释”指活性剂以预先选定或预期的速率进行释放。该速率会根据用途而变化。优选的速率包括快速或中速释放曲线以及延迟、持续或相继释放。还考虑了释放模式的组合，如开始时强化释放，接着以较低水平持续释放活性剂。还考虑脉冲式药物释放。

被选择用于本发明薄膜的聚合物还可以使活性剂受控崩解。这可以通过提供含有活性剂的基本上不溶于水的薄膜来实现，所述活性剂以一定速度从薄膜内释放。这可以通过掺入各种不同的可溶性或不溶性聚合物来实现，组合中还可以含有可生物降解的聚合物。或者，可以将经涂布的控释活性剂颗粒掺入易溶膜基中，从而实现活性剂的控释属性。

提供活性剂控释的薄膜尤其适用于口颊、齿龈、舌下和阴道应用。存在粘膜或粘膜液的情况下本发明薄膜尤其有用，因为粘膜或粘膜液的存在使薄膜容易润湿和粘附于这些区域。

药物领域早就认识到，给予能以控制的方式长时间释放活性成分的单剂量药物比以规律间隔给予多次单剂量更为便利。还认识到其对患者和临床医生来说具有能使血液中的药物水平长时间持续保持稳定的优点。各种缓释剂型的优点是公知的。然而，实现活性剂控释的薄膜制剂具有除控释片公知优点之外的优点。例如，薄膜不太会意外吸出，并且因为不需要向片剂那样吞服而提高了患者顺应性。而且，本发明薄膜的某些实施方式被设计成粘附于口腔和舌头，在口腔和舌头上受控溶解。并且，薄膜不能向控释片那样压碎，不会导致诸如奥施康定等药物的滥用问题。

本发明采用的活性剂可以掺入控释形式的本发明薄膜组合物中。例如，药物颗粒可以用聚合物(如分别以商品名如Aquacoat ECD和Eudragit E-100市售的乙基纤维素或聚甲基丙烯酸酯)涂布。药物溶液也可以吸附到聚合物材料上和掺入本发明薄膜组合物中。这种控释组合物中也可使用诸如脂肪和蜡以及甜味剂和/或芳香剂等其他组分。

可以在掺入薄膜组合物之前对活性剂进行味道掩蔽，例如题为UniformFilms For Rapid Dissolve Dosage Form Incorporating Taste-MaskingCompositions(结合有味道掩蔽组合物的速溶剂型的均匀薄膜)的待批PCT申请中所述(该申请基于2003年9月27日提交的相同题目的美国临时申请快递邮件编号：EU552991605 US，律师案卷号1199-15P)，其内容被纳入本文作为参考。

味道掩蔽剂

在一个实施方式中，味道掩蔽剂是颗粒状生物效应剂上的薄膜包衣。该实施方式中有用的味道掩蔽剂包括聚合物和非聚合物材料。聚合物的非限制性例子包括丙烯酸聚合物、纤维素聚合物或乙烯基聚合物。非聚合物材料的非限制性例子包括冠醚、全氢化油和蜡。而且，味道掩蔽剂可以是水溶性、不溶于水或部分溶于水的。

例如，包衣材料可以是：羧甲基纤维素；甲基纤维素；乙基纤维素；羟基甲基纤维素；羟乙基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟甲基丙基纤维素；阿拉伯胶；黄原胶；黄芪胶；阿拉伯胶；角叉菜胶；瓜尔胶；刺槐豆胶；果胶；藻酸盐；明胶化改性或未改性淀粉，包括木薯淀粉、大米淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉和小麦淀粉；聚乙烯醇；聚丙烯酸；聚乙烯吡咯烷酮；聚(甲基)丙烯酸酯；聚(甲基)共聚物；糊精；右旋糖苷；蛋白质，例如明胶、玉米醇溶蛋白、面筋、大豆蛋白、大豆蛋白分离物和乳清蛋白；乳清蛋白分离物；酪蛋白；莱温(levin)；胶原；壳多糖；壳聚糖；聚右旋糖以及它们的组合。

有用的丙烯酸聚合物包括：以商品名

购自美国罗姆有限公司(

America，LLC)的聚合物，例如以商品名

和

购得的甲基丙烯酸共聚物以及以商品名Eudragit购得的聚丙烯酸乙酯酯-甲基丙烯酸甲酯。这些丙烯酸聚合物通常是水溶性材料。

有用的纤维素聚合物包括烷基纤维素和羟烷基纤维素，包括以商品名Methocel ETM购自陶氏化学(Dow Chemicals)的材料。此外，有用的乙基纤维素是以商品名Aquacoat ECD从FMC公司(FMC Corporation)购得的物质。这些丙烯酸聚合物通常是水溶性材料。

并且，可将药物活性剂喷射或冻结到人用安全且相对稳定的全氢化油或蜡中。有用但非限制性地，药学上可接受的油包括矿物油、花生油、大豆油、葵花油、玉米油、橄榄油、硬质棕榈油和菜籽油。

并且，也可使用冠醚化合物如环糊精来包裹药物活性剂。通过包埋或凝聚方法用冠醚掩蔽药物活性剂的味道。有用的环糊精以商品名

购自CTD有限公司(CTD，Inc.)。

上述实现味道掩蔽的聚合物包衣优于离子交换树脂的络合作用，例如参见EP1267829B1所述，因为与离子交换树脂的络合作用相比，用聚合物包衣可实现高药物载量。尽管与宣称的不同，我们发现用离子交换树脂实现的最高药物载量约为30重量％。相反，本发明颗粒包衣可实现50-95％的载药量。在均一薄膜的最大载药量是重要因素的情况下，这一显著性差异非常重要，因为薄膜尺寸和重量有限。

在本发明的一个实施方式中，味道掩蔽剂的含量约占颗粒重量15-80％。在另一实施方式中，味道掩蔽剂的含量约占颗粒重量20-60％。在另一实施方式中，味道掩蔽剂的含量约占颗粒重量25-35％。在可选的实施方式中，味道掩蔽剂的含量约占颗粒重量5-50％。味道掩蔽包衣颗粒中的准确载药量取决于许多参数，包括颗粒或成膜基质中存在的药物、包衣和任何调味剂。

可通过各种技术用上述味道掩蔽剂掩蔽药物活性剂的味道。这些技术用味道掩蔽剂对药物活性剂或药物活性剂部分进行包衣以避免药物活性剂或药物常常伴有的令人不快的味道，例如苦味。有用的包衣技术包括但不限于：流化床包衣、喷雾凝结包衣、团聚或造粒包衣、包埋包衣、凝聚包衣、输注包衣、旋转包衣、离子交换包衣等。

药学工艺通常采用流化床包衣方法来掩蔽药物活性剂的味道。流化床包衣机通过将连续的过程气体流引入腔室实现药物活性剂的流化。当助悬剂通过包衣材料的喷射路径时，包衣材料被沉积到助悬剂上。包衣药物进行干燥。通常使用水溶性较低的聚合物对活性颗粒表面进行包衣。粒径下限约为100-120微米。由于工艺限制和产品损失，难以实现更小的粒径。采用该方法，用水溶性味道掩蔽剂对不溶于水的药物活性剂进行适当包衣。

在喷雾凝结方法中，将药物活性剂和包衣材料同时喷射到供应过程气体的腔室内以形成均匀包衣的活性剂。该方法通常涉及用在合理温度下熔化的材料，例如脂质材料或聚合物如某些

聚合物对活性剂进行包衣。材料混合物通过精细喷嘴喷射并通过控温气流或冷却表面冷却。混合物温度考量是重要因素。选定的包衣剂的熔点不应超过药物活性剂的降解温度。

在团聚或造粒方法中，通过机械方式或喷雾干燥将药物活性剂与味道掩蔽剂和溶剂进行混合。真空或加热或两种方式逐渐去除溶剂。然后，颗粒团聚。通常味道掩蔽剂没有完全包裹团聚颗粒，因而可能导致一些苦味。然而，通过将这种包衣颗粒掺入本发明薄膜中可进一步降低苦味。

在典型的包埋包衣方法中，必须先选择具有将药物活性剂包埋到其分子笼内特性的某些化合物。该方法可采用诸如某些专门制备的淀粉和冠醚类型的分子，例如环糊精和沸石等化合物。化合物和药物通过离子吸引被包埋。然后，被包埋的药物从溶液沉淀出来。

凝聚包衣方法采用在溶液中具有相反电荷的两种聚合物。溶液呈中性时，不溶性基质将从溶液中沉淀出来同时将药物活性剂包埋其中。例子伯胺可阿拉伯胶和明胶溶液的相互作用以及环糊精和蛋白质溶液的相互作用。

在输注方法中，将药物活性剂和芳香剂或甜味剂溶解和输注到聚合物基质中以形成干粉。在旋转包衣方法中，药物活性剂与糖或脂肪结合，旋转形成包衣颗粒。该方法的详细内容参见美国专利5,028,632，其内容被纳入本文作为参考。在离子交换包衣中，药物活性剂与离子交换树脂间的离子键合掩蔽药物的味道。

也可采用挤出和滚圆方法实现药物活性微粒的味道掩蔽。首先按比例混合活性剂和聚合物(例如淀粉、纤维素、树胶和/或其组合)，加入少量水使其稠化。然后使稠化的混合物通过单或双喷嘴螺杆挤出。一步骤制粒法(

process)形成少量球形颗粒。通过工艺控制和微粒筛分实现所需粒径。

本发明的实施中也可使用冻干(冷冻干燥)方法。聚合物(例如淀粉、树胶、纤维素和/或其组合)与活性剂的组合物混合并溶解(或分散)在水性介质中。然后在预先成形的基材上冻干干燥该混合物。通过工艺控制和产物筛分可实现所需的粒径。

本发明可食用的水溶性递送系统还包含一种或多种选自下组的物质：消泡剂、增塑剂、表面活性剂、乳化剂、增稠剂、粘合剂、冷却剂、唾液刺激剂、甜味剂、抗微生物剂、抗原以及它们的组合。

用味道掩蔽性聚合物包衣的颗粒状生物效应剂的粒径应在50到250微米之间。粒径小于50微米可能不适合，因为表面积大而导致不能有效包裹这样小的颗粒。粒径大于250微米也不合适，因为成膜工艺期间较大的颗粒可能“桥接”，即颗粒从薄膜底面延伸到薄膜顶面。这种桥接作用可导致最终薄膜拖尾和不均一。组合的微粒和味道掩蔽剂以及可流动的水溶性成膜基质优选能够在不损害其中包含的颗粒状生物效应剂的定位均一性的条件下干燥。

理想地，组合的颗粒和味道掩蔽剂的粒径等于或小于150微米，例如等于或小于100微米。而且，这种颗粒可为球形，大致球形，或者非球形，例如不规则形状的颗粒或椭圆形颗粒。优选椭圆形颗粒或椭圆体，因为与球形颗粒相比它们的沉降可能性较小而能够在成膜基质中维持均一性。而且，可流动的水溶性成膜基质可形成厚度小于约380微米，例如厚度小于约250微米的干燥薄膜。

活性剂

将活性剂引入膜中时，每单位面积中活性剂的量由膜的均匀分布确定。例如，将膜切割成独立单位时，可以非常精确地了解单位中的活性剂的量。实现这种结果的原因在于，指定区域中的活性剂量与膜的另一部分中相同尺寸的区域中的活性剂量基本相等。活性剂是药剂如药物时，剂量的精确性是特别有益的。

可以结合入本发明膜的活性组分包括但不限于：药用和美容活性剂、药物、药剂、抗原或过敏原如豚草花粉、孢子、微生物、种子、口腔清洗组分、调味剂、香料、酶、防腐剂、甜味剂、着色剂、辛香料、维生素及其组合。

本发明剂型中可以含有各种药剂、具有生物活性的活性物质和药物组合物。有用药物的例子包括：ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制品、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇咳药、抗痛风药(anti-uricemic drug)、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身性抗感染药、抗恶性肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物反应调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内薄膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛药、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸剂、止痛药、戒烟药、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿道药、血管扩张药、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张药、拟神经药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩药、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、安眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物及其组合。

经考虑可用于本发明的药物活性成分的例子包括解酸剂、H₂-拮抗剂和镇痛药。例如，可以单用碳酸钙成分或与氢氧化镁和/或氢氧化铝联用来制备解酸制剂。而且，解酸剂可以与H₂-拮抗剂联用。

镇痛药包括鸦片制剂和鸦片衍生物，如羟考酮(以

市售)、布洛芬、阿斯匹林、对乙酰氨基酚及其任选地含有咖啡因的组合。

用于本发明的其它优选药物或其它优选活性成分包括抗腹泻药如易蒙停AD、抗组胺剂、镇咳药、解充血药、维生素和呼吸清新剂。本发明的膜组合物中可以包括用于治疗感冒、疼痛、发热、咳嗽、充血、流鼻涕和过敏的单独使用或组合使用的常用药物，例如醋氨酚、马来酸氯苯吡胺、右美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明。

预期本文中还可以使用：抗焦虑药，例如阿普唑仑(作为

获得)；抗精神病药，例如氯氮平(作为

获得)和氟哌啶醇(作为

获得)；非甾体抗炎药(NSAID)例如二氯芬酸(作为

获得)和依托度酸(作为

获得)；抗组胺药，例如氯雷他定(作为

获得)、阿司咪唑(作为Hismanal^TM获得)、萘丁美酮(作为

获得)、和铁线莲亭(作为获得)；抗吐药，例如盐酸格拉司琼(作为

获得)和大麻隆(作为Cesamet^TM获得)；支气管扩张药，例如硫酸舒喘宁(作为

获得)；抗抑郁药，例如盐酸氟西汀(作为

获得)、盐酸舍曲林(作为获得)和盐酸帕罗西汀(作为

获得)；抗偏头痛药，例如

ACE-抑制药，例如依那普利拉(作为

获得)、卡托普利(作为

获得)和赖诺普利(作为

获得)；抗阿耳茨海默氏症药，例如麦角溴烟酯；Ca^H-拮抗药，例如硝苯吡啶(作为和获得)和盐酸维拉帕米(作为

获得)。

勃起功能障碍治疗剂包括但不限于：能促进血液流到阴茎和影响自主神经活动，如能增加副交感神经(胆碱能的)和减少交感神经(肾上腺素能的)活动的药物。有用的非限制性药物包括昔多芬如

它达里非(tadalafils)如伐地那非、阿扑吗啡如盐酸育亨宾如

和前列地尔如

考虑用于本发明的常用H₂-拮抗剂包括西咪替丁、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、匹沙替丁和罗沙替丁。

活性解酸剂成分包括但不限于以下：氢氧化铝、氨基乙酸二羟化铝、氨基乙酸、磷酸铝、碳酸二羟铝钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、碱式水杨酸铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合硫酸镁铝、镁加铝、硅酸镁铝、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、一碱式或二碱式磷酸钙铝、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、硅酸镁铝、酒石酸和盐。

本发明采用的药物活性剂可以包括过敏原或抗原，例如但不限于：草、树或豚草的植物花粉；动物皮屑，即从猫和其它毛皮动物的皮肤和毛发脱落的小鳞屑；昆虫，如屋尘螨、蜜蜂和黄蜂；以及药物，如青霉素。

还可以将抗氧化剂加入薄膜，以防止活性剂尤其是光敏性活性剂降解。

美容活性剂可以包括呼吸清新化合物如薄荷醇，其它调味剂或香料尤其是用于口腔卫生的那些化合物，以及用于牙齿和口腔清洁的活性剂如季铵碱。可以使用调味增强剂如酒石酸、柠檬酸、香草醛等来增强调味剂的作用。

着色剂也可以用于制备薄膜。这类着色剂包括食品、药品和美容品着色剂(FD&C)、药品和美容品着色剂(D&C)，或外用药品和美容品着色剂(Ext.D&C)。这些着色剂是染料，它们相应的色淀，以及某些天然和衍生的着色剂。色淀是吸收于氢氧化铝上的染料。

着色剂的其它例子包括已知的偶氮染料，有机或无机颜料，或天然来源的着色剂。优选无机颜料，如铁或钛的氧化物，以所有组分的总重量计，加入的这些氧化物的浓度约为0.001-10％，优选约0.5-3％。

调味料可选自天然或合成的调味液。这些试剂的说明性列表包括挥发性油、合成调味油、调味芳香剂、油、液体、油性树脂，或植物、叶、花、果实、茎干的提取物，以及它们的组合。非限制性的代表性例子列表包括薄荷油、可可油和柑橘油(如柠檬、桔子、葡萄、酸橙和葡萄柚)，以及水果香精(包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、红莓、樱桃、李、菠萝、杏)或其它水果调味料。

可加入含调味料的膜来得到热的或冷的风味饮料或汤。这些调味料包括但不限于：茶叶和汤调味料，如牛肉味和鸡肉味。

其它有用的调味料包括醛类和酯类，如苯甲醛(樱桃、杏仁)、柠檬醛即α柠檬醛(柠檬、酸橙)、橙花醛即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)、癸醛(桔子、柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃、杏仁)、2，6-二甲基辛醇(绿果(green fruit))和2-十二碳烯醛(2-dodecenal)(柑橘类、橘子)，它们的组合等。

甜味剂可选自以下非限制性列表：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖和它们的组合；糖精及其各种盐，如钠盐；二肽类甜味剂，如阿斯巴甜；双氢查耳酮化合物、甘草甜素；甜叶菊(甜叶菊苷)；蔗糖的氯化衍生物，如三氯蔗糖；糖醇，如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇等。还考虑氢化的淀粉水解产物和合成的甜味剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，尤其是它的钾盐(乙酰舒泛钾)、钠盐和钙盐，以及天然的强化甜味剂，如罗汉果。也可使用其它甜味剂。

当活性剂与聚合物在溶剂中组合时，所形成的基质类型取决于所述活性剂和聚合物的溶解度。如果所述活性剂和/或聚合物可溶于选定溶剂，那么可以形成溶液。然而，如果所述组分不可溶，那么基质可以分成乳剂、胶体或悬浮液。

剂量

本发明的膜产品能容纳活性成分的数量范围很广。无论所需剂量是高或极低，膜都能提供精确剂量(由膜的大小和活性剂在原始聚合物/水组合中的浓度所决定)。因此，根据结合入膜的活性剂或药物组合物的类型，所述活性剂含量可以高达约300mg，宜高达约150mg或低至微克范围，或它们之间的任何量。

本发明的膜产品和方法非常适于高效能的低剂量药物。这是通过所述薄膜的高度均一性实现的。因此，宜采用低剂量药物，尤其是更具效能的活性剂的外消旋混合物。

抗泡和消泡组合物

本发明膜中还可以使用抗泡和/或消泡组分。这些组分有助于将空气，如残存空气，排出所述成膜组合物。如上所述，这种残存空气可能会导致形成非均匀膜。一种尤其有用的抗泡和/或消泡剂是西甲硅油。然而，本发明并不限于此，还可以使用其它抗泡和/或消泡剂。

在相关方面，可采用西甲硅油及相关试剂实现稠化目的。更具体说，这些试剂有利于去除空隙、空气、水分及类似的不良成分，从而提高更稠密、因而更均一的薄膜。执行该功能的试剂或组分可称为稠化剂或增稠剂。如上所述，包埋的空气或不良组分可导致不均一的薄膜。

西甲硅油通常用于医疗领域治疗婴儿的胃肠胀气或腹痛。西甲硅油是一种含有经三甲基硅氧基末端封闭单元稳定的聚二甲基硅氧烷重复单元的完全甲基化的直链硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物。它通常含有90.5-99％的聚甲基硅氧烷和4-7％的二氧化硅。所述混合物是不溶于水的灰色、半透明状粘稠液体。

当在水中分散时，西甲硅油会在水面铺开，形成低表面张力薄膜。这样，西甲硅油能减少溶液中空气泡沫(如泡沫泡)的表面张力，使它们破裂。西甲硅油的作用模仿了水中油和醇的双重作用。例如，因为油性液体的密度比水溶液的密度小，因此在油性溶液中任何残留气泡都会浮到表面并且更快和更容易地消散。另一方面，已知醇/水混合物既能减小水密度又能降低水的表面张力。因此，任何残留在混合溶液中的气泡也都可以很容易地消散。西甲硅油溶液兼具上述两方面的优点。它能降低残留在水溶液内的任何气泡的表面能，也能降低水溶液的表面张力。由于具有该项独特的功能，使西甲硅油具有极好的抗泡性，可用于生理学方法(抗胃胀气)以及需要除去产品内气泡的任何外部方法中。

为了防止本发明膜内形成气泡，可以在真空条件下进行混合。然而，一旦所述混合步骤完成，需要使膜溶液回到正常大气压条件下，将重新导入气体或使之与混合物接触。许多情况下，小气泡会被再次残留于该聚合物粘性溶液内。将西甲硅油结合入成膜组合物中可以基本上缓解或消除气泡的形成。

西甲硅油可以约0.01-5.0重量％，更理想约为0.05-2.5重量％和最理想约为0.1-1.0重量％的用量加入成膜混合物中作为抗泡剂。

任选组分

还可以将各种其它组分和填充物加入本发明薄膜中。这些可以包括但不限于：表面活性剂；有助于使混合物内各组分相容的增塑剂；多元醇；消泡剂，如含硅酮的化合物，其通过使薄膜释放氧而形成更平滑的薄膜表面；以及热凝固胶，如果胶、角叉菜胶和明胶，有助于维持各组分分散性；包含诸如环糊精和笼状分子的化合物，用于改善某些活性成分的溶解度和/或稳定性。

可以掺入本发明组合物的各种添加剂可以提供各种不同的功能。各类添加剂的例子包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填充剂、膨胀剂、香料、释放调节剂、佐剂、增塑剂、增流剂、脱模剂、多元醇、成粒剂、稀释剂、粘合剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、粘合剂、抗粘附剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、高弹体及其混合物。这些添加剂可以与活性成分一起添加。

有用的添加剂包括，例如明胶；植物蛋白，如向日葵蛋白、大豆蛋白、棉籽蛋白、花生蛋白、葡萄籽蛋白、乳清蛋白、乳清蛋白分离物、血蛋白、卵蛋白、丙烯酸酯化的蛋白质；水溶性多糖，如藻酸盐、角叉聚糖、瓜尔胶、琼脂-琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯胶和有关的胶(印度胶、刺梧桐树胶、黄芪胶)、果胶；水溶性衍生纤维素衍生物：烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟基烷基烷基纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟基丁基甲基纤维素，纤维素酯和羟基烷基纤维素酯如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧基烷基纤维素、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯如羧甲基纤维素和它们的碱金属盐；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物和聚巴豆酸；同样适合的还有邻苯二甲酸酯化的明胶、明胶琥珀酸酯、交联明胶、紫胶、淀粉的水溶性化学衍生物，阳离子修饰的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，其具有例如叔胺基或季铵基，如二乙氨基乙基，需要时可以铵化；以及其它类似聚合物。

这类增量剂的任选加入量可以是任何量，优选范围为高达约80重量％，优选约为3-50重量％和更优选为3-20重量％(基于所有组分的重量)。

其它添加剂可以是无机填充剂，如镁、铝、硅、钛等的氧化物，其优选浓度约为0.02-3重量％，优选约为0.02-1重量％(所有组分的重量)。

其它添加剂的例子是增塑剂，包括以约占聚合物重量0.5-30％，优选约为0.5-20％的浓度范围加入聚亚烷基氧化物，如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯丙二醇；低分子量有机增塑剂，如甘油、甘油单乙酸盐、二乙酸盐或三乙酸盐；醋精、聚山梨酯、鲸蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺化琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等。

还可以加入其它化合物来改善淀粉材料的流动性，如优选氢化形式的、尤其在室温下为固体的动物或植物脂肪。这些脂肪的理想熔点是50℃或更高。优选C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-、C₁₈-、C₂₀-和C₂₂-脂肪酸的甘油三酯。可以不加入增量剂或增塑剂而单独加入脂肪，并且可以有利地单独或与甘油单酯和/或双酯或磷脂尤其是卵磷脂一起加入。理想的甘油单酯和双酯衍生自上述C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-、C₁₈-、C₂₀-和C₂₂-脂肪酸的各类脂肪。

脂肪、甘油单酯、甘油双酯和/或卵磷脂的总用量最多占总组合物重量的约5％，优选约为0.5-2％。

还适于加入浓度约占总组合物重量的0.02-1％的二氧化硅、硅酸钙或二氧化钛。这些化合物起到增稠剂的作用。

这些添加剂的用量足以实现各自的预期目的。通常，这些添加剂中某些的组合可以改变活性成分的整体释放曲线，可用来调节即阻碍或加速释放。

卵磷脂是一种可用于本发明的表面活性剂。卵磷脂的给料量可以约为0.25-2.00重量％。其它表面活性物质，即表面活性剂，包括但不限于：鲸蜡醇、月桂基硫酸钠、ICI美国公司(ICI Americas，Inc)出售的司盘^TM和吐温^TM。还可以采用乙氧基化的油，包括乙氧基化的蓖麻油，如BASF公司出售的

EL。Carbowax^TM是对本发明非常有用的另一种调节剂。可以采用吐温^TM或表面活性物质的组合来实现所需的亲水-亲脂性平衡(“HLB”)。然而，本发明可以不需要采用表面活性剂，本发明的薄膜或成薄膜组合物可以基本上不含表面活性剂却仍然能提供本发明所需的均匀特性。

如果发现其它调节剂能改善本发明工序和产品，申请人要求将所有这类其它调节剂包括在本发明的权利要求范围内。

其它成分包括使薄膜易于成形和通常对薄膜的质量有益的粘合剂。粘合剂的非限制性例子包括淀粉、预明胶化淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮和聚乙烯醇。

其它潜在的添加剂包括：增溶剂，例如与活性成分形成包合化合物的物质。这些试剂有助于改善不溶性和/或不稳定活性剂的性质。一般地，这些物质是环形分子，具有疏水内腔和亲水外部。不溶性和/或不稳定的活性剂可嵌入疏水内腔，从而形成包合络合物，包合物可溶于水。因此，包合络合物的形成允许不溶性和和/或不稳定的活性剂溶解到水中。这种试剂尤其理想的例子包括环糊精，由淀粉衍生的环状烃。然而，其它类似的物质也包括在本发明的范围内。

成膜

本发明膜在干燥前必须成片。组合所需组分形成包括聚合物、水和活性剂或其它所需组分的多组分基质后，通过本领域任何已知方法如挤压、涂布、铺展、浇注或拉制所述多组分基质，将所述组合制成片或膜。如果需要多层膜，可以通过共挤压含相同或不同组成的各组分的一种以上组合来实现。还可以通过将某种组合涂布、铺展或浇注到已经成形的膜层上来制得多层膜。

尽管可以采用各种不同的成膜技术，但理想情况是选择一种能制备柔韧膜的方法，如逆转辊涂布方法。膜的柔韧性使膜片可以在保存或切割成各剂型之前卷拢和运输。理想的膜还可以自承重，或者换句话说，在没有独立支持物时能够保持其完整性和结构。而且，本发明膜可以选自可食用或可消化材料。

为了形成本发明膜，涂布或浇注方法尤其有用。尤其当需要多层膜时，具体的例子包括逆转辊涂布、凹版涂布、沉浸或浸渍涂布、计量杆或迈耶(Meyer)棒涂、狭槽模或挤压涂布、隙或辊衬刮刀涂布(gap or knife over rollcoating)、气刀涂布、幕式淋涂或其组合。

当根据本发明成膜时，采用辊式涂布或更具体为逆转辊涂布是特别理想的。该方法能极好地进行控制并且使得到的膜具有本发明所希望的均匀性。该方法中，通过精确设置在上计量辊和其下施料辊之间的缝隙将所述涂布材料定量地放到施料辊上。当所述涂布材料传送到施料辊附近的支持辊时，它会从施料辊转移到基材。三辊和四辊方法都很常用。

凹版涂布方法依靠在涂布液中运动的压纹辊进行，辊上的刻纹点或线被涂布材料所填充。辊上的过量涂布材料用医用刀片刮掉，然后当涂布材料通过压纹辊和压实辊之间时会沉淀到基材上。

照相凹版印刷很常见，其中涂布材料在转移到基材之前先沉淀于中间辊上。

在沉浸或浸渍涂布的简单过程中，将基材浸渍入正常情况下为低粘度的涂布液中，以便所述基材露出液面时涂布材料能流回池中。

在计量杆涂布方法中，当基材通过池辊时会有过量的涂布材料沉淀到基材上。所述绕线计量杆，有时称为迈耶棒(Meyer Bar)，能在基材上留下所需量的涂布材料。所述量由杆上所用线的直径所决定。

在狭槽模方法中，通过重力或在压力下将涂布材料挤出狭槽到达基材上。如果涂布材料是100％固体，该方法就称为“挤压法”，在这种情况下，通常线速度会比挤压速度高得多。这样能保证涂层比狭槽宽度薄很多。

尤其适合采用挤出方法来形成包含PEO聚合物组分的薄膜组合物。这些组合物的组合物组分中包含PEO或PEO掺混物，基本不含添加的增塑剂，和/或表面活性剂和多元醇。在小于约90℃的加工温度下将组合物挤出形成片材。可通过将薄膜组合物挤压通过辊或模具以获得均一基质来进行挤出。然后通过本领域技术人员已知的任何机制冷却挤出的薄膜组合物。例如，可采用冷却辊、空气冷却床、或水冷却床。冷却步骤尤其适用于这些薄膜组合物，因为PEO倾向于保持热。

隙或辊衬刮刀方法中，将涂布材料施用于基材上，然后经过“刮刀”和支持辊之间的“隙”。随着涂布材料和基材的通过，多余材料被刮下。

气刀涂布是将涂布材料施用于基材，经气刀的有力喷射将多余材料“吹落”。该方法可用于水性涂布材料。

在幕式涂布方法中，底部带有狭缝的液池产生的连续涂布材料幕布落于两条传送带间的缝隙内。待涂布对象沿着传送带以受控速度经过，从而其上表面能接到涂布材料。

在另一个实施方式中，薄膜连接在一起的多层薄膜构成。例如，薄膜由层压在一起的两层薄膜构成。多层薄膜中的每一层具有其自身特性。例如，第一层薄膜可包含活性剂，而第二层薄膜不含活性剂。此外，可将第一层薄膜配制成释放活性剂，而将第二层薄膜配制成用作第一层薄膜的阻挡层。

膜的干燥

所述干燥步骤也是维持所述膜组合物均匀性的关键因素。当没有增粘组合物或组合物的粘性例如通过选择聚合物受到控制时，膜内组分更易于聚集或团聚，此时选用受控的干燥方法尤其重要。无需受控干燥步骤的以精确剂量成膜的或选方法是在预定凹槽上浇注膜。采用这种方式，因为每个凹槽本身都限定了剂量单元，因此尽管组分会聚集，却不会使活性剂移动到邻近剂型。

当需要受控或快速干燥方法时，可以通过各种方法来实现。可以采用的各种方法包括需要运用加热的那些方法。以一定方式除去膜内的液体载剂，以维持湿膜具有的均匀性，或者更具体说是非自聚集均匀异质性。

理想情况是从膜底部到膜顶部进行干燥。在形成固体粘弹性结构的初步固化期间，理想情况下膜顶部基本上没有气流通过。这可以发生在头几分钟内，如干燥工艺的大约头0.5-4.0分钟。用这种方式控制干燥能防止常规干燥方法常导致的膜顶面破坏和重新形成的现象。可以通过形成膜并将它置于表面的顶面上来实现，所属表面具有顶面和底面。然后，先对膜底面加热以提供蒸发或除去液体载剂所必须的能量。用这种方式进行干燥的膜能更快干燥，甚至与空气干燥膜或用常规干燥手段进行的干燥相比也如此。与空气干燥膜首先干燥顶面和边缘不同，通过加热底部进行干燥的膜的中央和边缘同时得到干燥。这样做还能防止用常规手段干燥的膜常发生的成分沉淀现象。

膜干燥温度约为100℃或更低，理想约为90℃或更低，最理想约为80℃或更低。

可以单独使用或与上述其它控制方法联用的另一种控制干燥工艺的方法包括控制和调节干燥膜的干燥设备的内部湿度。用这种方式，可以避免膜顶面的过早干燥。

此外，还发现可以适当控制干燥时间的长度，即与某些组分尤其是调味油和药物的热敏性和挥发性相平衡。可以使能量、温度、以及传送带的长度和速度相互协调来适应这种活性剂，并且将最终膜的损失、降解或无效性降到最低。

合适干燥方法的具体例子由Magoon所揭示。Magoon具体设计一种干燥果浆的方法。然而，本发明人将该工艺用于制备薄膜。

Magoon的方法和设备都是基于水的有趣的特性。尽管水可以通过在其内部和与外界之间的传导和对流进行能量传递，但水只能在水中和向水传播能量。因此，Magoon的设备包括放置果浆的红外线辐射可透过表面。所述表面的下面与温控水池接触。所述水池温度宜控制在略低于水沸腾温度的温度。当湿果浆置于该设备表面上时，产生“折射窗”。这意味着红外线能量透过表面只能传到由果浆所占据的表面区域，并且只能在此处提供能量直到果浆干燥。Magoon的设备能在减少发生膜组分聚集的有效干燥时间内提供本发明的膜。

控制干燥过程的另一种方法涉及区域干燥方法。区域干燥设备可包括其中具有一个或多个干燥区域的传动带干燥管道。每个干燥区域的条件可变化，例如可选择性地指定温度和湿度。优选对各区域依次排序，以提供加速干燥效果。

区域干燥输送机的速度优选是连续的。或者，在干燥过程的特定阶段，速度可改变，以增加或减少薄膜在所需区域的条件下暴露的时间。无论连续还是经改进，区域干燥能够干燥薄膜而不发生表面结皮。

根据区域干燥设备100的一个实施方式，如图9所示，将薄膜110送入连续传送带120，传送带120运载薄膜通过各个干燥区域。薄膜通过的第一干燥区域101是温暖潮湿区域。第二区域102更热更干燥，第三区域103也是热且干燥。这些不同的区域可以是连续的，或者它们是独立的，如图10所示区域干燥设备200中那样，图中显示了第一干燥区域201、第二干燥区域202和第三干燥区域203。根据本发明，区域干燥设备并不限于三个干燥区域。需要时，薄膜可通过更多或更少的具有不同温度和湿度水平的干燥区域，形成本发明受控的干燥效果。

为了进一步控制温度和湿度，干燥区域还可包括气氛条件，例如惰性气体。区域干燥设备可进一步被配置成在区域干燥过程期间包括其它过程，例如喷雾和层压过程，只要根据本发明能够维持受控干燥。

薄膜的初始厚度约为500-1,500微米，或约20密耳-60密耳，干燥后的厚度约为3-250微米，或约0.1-10密耳。优选地，干燥薄膜的厚度约为2-8密耳，更优选约3-6密耳。

薄膜均一性测试

优选在薄膜制造过程中测试本发明薄膜的化学和物理均一性。具体地说，取出薄膜样品并测试各样品间薄膜组分的均一性。也可检查薄膜厚度和总体外观以测试均一性。出于安全和效力的原因，薄膜宜为均匀的，尤其是包含药物活性成分的薄膜。

根据本发明测试均一性的一种方法包括：在制造过程中传送薄膜。该过程可包括使薄膜经历干燥过程，将薄膜分割成独立的剂量单位，和/或包装该剂量单位等。当在制造过程中用例如传送带设备传送薄膜时，它被横向切割成至少一个部分。所述至少一个部分具有独立于任何其它薄膜部分的相对端。例如，如果薄膜是卷，它被切割成独立的小卷。切割薄膜可通过许多方法来实现，例如刀、剃刀、激光或用于切割薄膜的任何其它合适的装置。

然后分别从各部分的相对端取一些小片作为切割薄膜的样品，但不破坏各部分的中间区域。保持中间区域完整允许绝大部分的薄膜通过制造过程而不中断薄膜一致性并在薄膜中形成引入样品的间隙。因此，当薄膜经进一步加工如包装时，可减轻对丢失剂量的顾虑。而且，在整个过程中维持切割部分或小卷的完整性将有助于降低由于危险控制问题而中断进一步对薄膜进行加工或包装的可能性，所述危险控制问题如因发现小片样品丢失而发警报停止工作。

从薄膜部分取出末端小片或取样片段之后，测定样品间各组分含量的均一性。可采用检查或测试薄膜片的任何常规方法，例如，肉眼观察、使用分析设备以及本领域技术人员已知的任何其它合适的方法。如果测试结果表明，薄膜样品间存在非均一性，则改变制造过程。这可节省时间和花费，因为可在完成整个制造周期之前改变该过程。例如，可改变干燥条件、混合条件、组合物成分和/或薄膜粘性。改变干燥条件包括改变温度、干燥时间、湿度水平和干燥器定位等。

而且，在整个制造过程中可能需要重复取样和测试步骤。在多个时间间隔进行测试可确保连续产生均一的薄膜剂量。对制造过程的改变可在任何阶段实施，以尽可能减少样品间的非均一性。

薄膜的应用

本发明薄膜对许多应用都很适合。膜组分的高度均匀性使它们尤其适合结合药剂。而且，可以对用于构建膜的聚合物进行选择使膜能具有一段崩解时间。膜崩解时间的变化或延长可以实现对活性剂释放速率的控制，从而获得持续释放的递送系统。此外，可以用膜将活性剂施用到多种身体表面的任何一种，尤其是包括粘膜的表面，如口腔、肛门、阴道、眼部、皮肤表面或体内如外科手术期间的伤口表面、以及类似表面。

膜可用于口服给予活性剂。可以通过制备上述膜，并将它们放入哺乳动物口腔来完成。可以制备膜，并且将其粘到第二或支持层上，在使用(即放入口腔)之前将所述膜从第二或支持层上剥离。可以用粘合剂将膜粘到本领域已知的优选不溶于水的那些支持或背衬材料中的任何一种上。如果使用粘合剂，宜使用可摄取和不会改变活性剂性质的食品级粘合剂。粘膜粘合剂组合物尤其有用。所述膜组合物在许多情况下本身就是粘膜粘合剂。

所述膜可用于哺乳动物舌下或舌部。需要时，可以优选对应于舌头形状的具体膜形状。从而可以将膜切割成这样的形状，即对应于舌头后部的膜边比对应于舌头前部的膜边更长。具体而言，所希望的形状可以是三角形或梯形。理想的膜会粘到口腔上以防止膜跑出口腔，并在膜溶解时释放更多活性剂到口腔中。

除了薄膜独特的柔韧性、形状和尺寸之外，薄膜基质中采用交联的丙烯酸聚合物还可使薄膜具有粘膜粘附性。这些聚合物形成氢键并与粘膜缠结以实现粘附。这种粘附性使薄膜在舌下区域停留较长时间，提供较长吸收时间和位点特异性吸收而使GI道中唾液对药物的冲刷作用最小。

经舌下区域的吸收提高了药物生物利用度，因为绕过了广泛代谢的药物、高度有效的药物、存在显著副作用的药物的首过效应。药物以薄膜形式舌下给药还能提高需要迅速发挥作用的诸如抗心绞痛药、抗组胺药和疼痛化合物等药物的Tmax和Cmax。

在另一实施方式中，舌下给予多层薄膜。例如，两层薄膜可连接在一起形成单一薄膜，底层为活性剂薄膜层而顶层薄膜不含活性剂。第一薄膜层可包含活性剂，其下侧与舌下粘膜直接接触。第二薄膜层不含活性剂，用作第一薄膜层的阻挡层。更具体说，第二薄膜层与第一薄膜层的上侧直接接触，用作阻挡层以尽可能减少药物经第一薄膜层上侧的损失。

在另一实施方式中，第二薄膜层可具有粘膜粘附性质并且比第一薄膜层大，从而包封第一薄膜层并防止第一薄膜层与舌头和口腔其他元件的接触。这有助于介导药物经舌下区域吸收。第二薄膜层的溶出速率比第一薄膜层慢以确保即使在第一薄膜层溶解后也保有阻挡特性。第二薄膜层可用作其他舌下给药剂型如片剂的阻挡性/粘膜粘附性薄膜。

本发明膜的另一种应用利用膜接触液体时会快速溶解的性质。可以通过根据本发明制备膜，将它放入液体中使它溶解，而将活性剂引入液体。这可以用来制备活性剂的液体剂型，或对饮料进行调味。

理想情况是将本发明膜包装于密封的隔绝空气和水分的包装中以保护活性剂以免氧化、水解、挥发和与环境发生相互作用。如图1所示，包装好的药物剂量单元10，包括各自包装于袋内或箔间和/或塑料层合片14之间的膜12。如图2所示，袋10、10′可以经可撕开或多孔接缝16相互连接。袋10、10′可以包装成如图5所示的卷或如图3所示进行堆叠，并且以如图4所示药盒18进行销售。所述药盒可以含有通常针对计划治疗开出的整套药物，但是较薄的膜和包装使该药盒比常规用于放置药片、胶囊和药液的小瓶更小和更便利。而且，本发明膜一旦与唾液或粘膜区接触能立即溶解，无需用水将药剂冲下。

这类单元剂量组宜根据具体疗法所建议的方案或治疗(如供应10-90天)包装到一起。各膜可以包装于背衬上，使用时撕去。

通过以下说明性实施例更全面地体现本发明特征和优点，而不能认为是对本发明的任何方式的限制。

实施例

实施例A-I：

用表1所述用量制备本发明的水溶性薄膜组合物。

表1

¹得自ICI美国公司(ICI Americas)

²得自OSI

³得自辉瑞公司(Pfizer，Inc.)，包含麝香草酚(0.064％)、桉叶脑(0.092％)、水杨酸甲酯(0.060％)、薄荷醇(0.042％)、水(最高达72.8％)、醇(26.9％)、苯甲酸、泊洛沙姆407、苯甲酸钠和焦糖着色剂。

⁴以Pure Cote B792得自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)

⁵以Claritin得自先灵公司(Schering Corporation)

⁶得自日本HBL有限公司(Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.，Japan)

本发明将组合物A-I的各个组分进行混合直到实现均一混合物。然后通过逆转辊涂布使组合物成膜。将这些薄膜在红外透明表面的顶侧上干燥，而这些透明表面的底侧与加热至约99℃的水浴相接触。薄膜上不存在外部热空气流。约4-6分钟内薄膜干燥至含水量小于约6重量％。薄膜柔韧，自支持，并且各组分在薄膜内均一分布。

通过肉眼检查或稍微放大检查，显然各组分均匀分布在薄膜内。通过观察薄膜，显然薄膜基本没有聚集，即载体和活性剂基本保留在原位且基本上没有从薄膜的一个位置移动到另一个位置。因此，薄膜的任意部分中活性剂的含量大致没有差异。

先将薄膜切割成单独剂型后测定其均一性。在薄膜的随机位置，从本发明组合物(E)的薄膜切割25个大小基本相同的剂型。然后随机选择8个剂型并累加称重。8个随机选择的剂型的累加重量如表2所示。

表2

各个剂型一致地为0.04克，表明薄膜内组分的分布一致且均一。这是基于各种组分具有唯一密度的简单原理。因此，将不同密度的组分以均一方式组合在薄膜中时，如本发明所述，来自同一薄膜的大致相等大小的各个剂型将包含相同的质量。

决定活性剂均一性的另一种方法是将薄膜切割成单位剂量。然后将单位剂量溶解并测定具体大小的薄膜中活性剂的含量。结果表明，从同一薄膜不同位置切割得到的大小基本类似的薄膜大致包含相同含量的活性剂。

将由本发明组合物A-H形成的薄膜置于舌头上，薄膜快速溶解，释放活性成分。类似地，将薄膜置于水中时薄膜快速溶解，如果选择的活性剂是芳香剂则提供芳香饮料。

实施例J-L：

大致根据表3所示用量制备薄膜，该薄膜具有受控的降解时间，包含水溶性和不溶于水的聚合物的组合，并且水溶性薄膜能实现活性剂的受控释放。

表3

¹得自ICI美国公司(ICI Americas)

²得自FMC的30重量％乙基纤维素水分散体

合并本发明组合物J-L的组分，采用上述制备本发明组合物A-I的方法形成薄膜。同样，这些薄膜柔韧，自支持，并且活性剂均一分布以实现给药剂量准确。

由本发明组合物J-L制备的薄膜的均一性也可通过测量单位剂量薄膜的重量等视觉方式进行，或者如上所述溶解薄膜并测定活性剂含量进行测试。

实施例M-O

本发明组合物A-I中的任一种也可采用提供准确给药剂量的其他薄膜制备方法。该方法从首先合并各成分并混合开始。然后将成分组合物分到各个模孔或模具中。以这种方式，单个模孔可防止干燥期间各组分的聚集。

表4

¹以Methocel K35得自陶氏化学公司(Dow Chemical Co.)

²得自ICI美国公司(ICI Americas)

³以Pure Cote B792得自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)得自MC公司(McCormick)

⁵以Karo糖浆得自贝斯食品有限公司(Bestfoods，Inc.)

合并上表4所示成分，将各成分的组合物浇铸到薄膜表面上并在薄膜底面施加热而形成薄膜。提供了本发明组合物M-O。

干燥前后检查组合物M的薄膜中红色染料形成的暗影的变化。阳光和白炽灯光下检查薄膜。未观察到色泽或色度的变化。

组合物M的薄膜的进一步测试包括测定与浓度直接相关的吸收。将薄膜切割成1.0英寸×0.75英寸的条带，连续编号。将约40毫克将要切割成条带的废料溶解在约10毫升蒸馏水中，然后定量转移至25毫升容量瓶中定容。溶液离心并以3nm的间隔从203nm到1200nm进行扫描。最大吸收频率为530nm。然后在较高转速下再次离心(离心时间相同)再次扫描，证实透射百分率或频率无变化。

分别称取0.1毫克条带，然后溶解在10毫升蒸馏水中并定量转移至25毫升容量瓶，用蒸馏水定容。然后如上所述离心各个条带溶液，先从203nm到1200nm进行扫描，然后从500nm到550nm以1nm的扫描速度进行扫描。记录的值以最低波长处(大多数情况是530nm)的透射百分率表示。

吸收值如下表5所示。

表5

条带	mg/％A
		1-2	1.717
3-4	1.700
		5-6	1.774
7*	1.701
		9-10	1.721
11-12	1.729
		13-14	1.725
15-16	1.713

^*条带8丢失

总的平均吸收为1.724。在测试的15个条带中，最高值和最低值之间的差异为0.073单位，或基于均值的差异为4％.结果表明，很好地控制了组合物内染料的均一性，因为吸收度与各个条带内染料的浓度直接成比例。

本发明组合物N的薄膜提供了非常柔韧的薄膜。该薄膜能够延展并具有非常高的抗拉强度。

形成本发明组合物O的薄膜后，用刮刀沿薄膜长轴快速剥离而从玻璃上取下薄膜。这就提供了缠结紧密度非常高的“牙签样”剂型。每个剂型一致地重0.02克。结果表明剂型均一并且薄膜具有优异的自支持性质。

实施例P-W：

制备组合物P-W以表明与本发明有关的薄膜制备过程中各种条件间的相互作用。合并下表6所示各成分，采用下表7所列工艺参数形成薄膜，在设计成结合有薄膜底部干燥的6m隧道式干燥器中制备。各实施例显示了不同成分配方和加工技术对所得薄膜产品的影响。

表6

表7

	薄膜厚度(微米)	顶1v(米/秒)	底1v(米/秒)	T1(℃)	顶2v(米/秒)
P1	100	0	22	75	0
						P2	350	0	22	75	0
P3	350	0	40	75	0
						P4	350	0	40	75	0
P5	350	10	40	75	10
Q	350	0	40	75	10
R	350	0	40	85	10
S1	250	0	40	100	0
						S2	300	0	40	100	0
S3	350	0	40	100	0
T1	250	0	40	100	0
						T2	350	0	40	100	0
						U1	300	0	40	100	0
U2	250	0	40	100	0
						U3	300	0	40	100	0
V1	300	0	40	100	0
						V2	300	0	40	100	0
V3	300	0	40	100	0
W1	300	0	40	93	0
						W2	250	0	40	90	0
W3	200	0	40	90	0

¹第一加热器区段(3m)

²第二加热器区段(3m)

表7(续)

	底2v(米/秒)	T2(℃)	膜重(g)	涂布器速率米/分钟	水分百分含量
P1	23	60	109	5	＞20
						P2	23	60	n/a	5	＞20
P3	40	60	161	3	＞20
						P4	40	75	191	3	＞20
P5	40	75	253	3	＞20
Q	40	75	n/a	3	＞20
R	0	85		2.5	＞20
S1	40	90	163	1.5	＜5
						S2	40	90	193	1.5	＜5
S3	40	90	225	1.5	＜5
T1	40	90	64	1.5	＜5
						T2	40	90	83	1.5	＜5
						U1	40	90	208	1.5	20
U2	40	90	177	1.5	20
						U3	40	90	212	1.3	20
V1	40	90	237	1.3	20
						V2	40	100	242	1.3	20
V3	40	100	221	1	6
W1	40	90	220	1.3	5
						W2	40	90	199	1.3	5
W3	40	90	169	1.3	5

¹第一加热器区段(3m)

²第二加热器区段(3m)

在表7中，各工艺参数分别导致不同的薄膜特性。薄膜厚度是指在逆转辊涂布设备中刀片与涂布辊之间的距离。底速率和顶速率分别表示薄膜底面和顶面上气流的速率。膜重是100cm²的基材和薄膜的圆形部分的重量的量度。

组合物P-R显示了粘弹性对将薄膜组成混合物涂布到基材上以形成薄膜的能力的影响。组合物P表现出粘弹性。润湿的薄膜不能保持水平，涂布不均匀且薄膜不干燥。在组合物Q中，采用与P基本相同的配方，只是不含黄原胶。将该产品涂布到基材上，但由于润湿薄膜的粘弹性改变而不能保持水平。采用基本相同的配方制备组合物R，只是黄原胶用量是组合物P的一半。该配方提供了能够均匀涂布的组合物。组合物P-Q显示了适当配方对薄膜基质适应特定涂布技术的能力的重要性。

由组合物S制备的薄膜在薄膜中包含大量空气。这表现为虽然涂布厚度不同但干燥薄膜厚度相同，如表7所示。薄膜显微镜检查揭示薄膜中存在大量气泡。为了校正薄膜中加入空气，混合过程中必须小心以避免掺入气体。

组合物T将溶剂更换为60/40水乙醇。将组合物T缓慢搅拌45分钟以排出混合物中的气体。干重薄膜产品T1和T2与固体形式的T1到T2的增加相一致。薄膜更快干燥，含水量小于5％。采用组合物T各成分的特定组合，用部分乙醇取代部分水以使薄膜更快干燥。缓慢搅拌消除薄膜中的空气也有助于最终薄膜产品的均一性和更快干燥。

组合物U中只采用水作为溶剂。U1-U3的干重根据涂布厚度的变化而相应变化，表明不存在气泡。然而，与组合物T的薄膜不同，组合物T包含部分乙醇且完全干燥，上述这些薄膜从炉中取出时包含20％水。

组合物V1和V2中固体含量增加而含水量降低。由于固体含量增加，其干重大于U1-U3，但是类似于组合物U，从炉中取出时薄膜包含20％水分。

组合物V3的涂布线性速度降低以防止裸露的薄膜顶面过早干燥。将该薄膜产品干燥至含水量6％。

在增加固体含量提高膜重的同时，需要较长的干燥时间。这是因为薄膜表面密封而阻碍了水分的去除。因此，对于组合物W1-W3，降低干燥器第一3m区段的温度。这可防止薄膜顶面过早干燥。即使是较高的薄膜厚度，即便以较快的涂布线性速度，薄膜也可干燥至含水量5％。

实施例X-AA：

表8

用Glatt涂布器和Eudragit E-100聚甲基丙烯酸酯聚合物作为包衣对表8的组合物X、Y和Z进行味道掩蔽包衣。包衣液以20％的水平喷涂。因此，10毫克药物的最终干燥产品必然是12.5毫克。

小心混合排除药物添加剂之外的基本配方以避免掺入空气。最初混合之后，缓慢混合配方30分钟以去除气泡。该过程期间，称取药物并准备好添加到基本混合物中。

对于组合物X，搅拌的同时将氯雷他定(80％药物)缓慢加入混合物中。搅拌5分钟后，将总混合物加入设置在30微米涂布厚度的三辊涂布器(逆转辊涂布器)的锅中。

工艺底部温度设置在90℃，顶部无热量或空气，底部空气速率设置在40米/秒，线性速度设置在1.3米/分钟。薄膜总的干燥时间为4.6分钟。

涂布30微米的液体，在干燥箱中干燥不到5分钟。薄膜柔韧，1″×.75″大小的片重70毫克，包含10毫克氯雷他定。

组合物Y和Z，分别用佐米格和帕罗西汀重复该实验。分别得到目标重量70毫克包含5毫克佐米格的柔性薄膜和目的重量70毫克包含10毫克帕罗西汀的柔性薄膜。

该产品味甜而没有任何明显的药物余味。

混合组合物AA的成分以减少液体基质中俘获的空气。混合45克以80％活性剂水平和20％采用Eudragit E-100的包衣液包衣的氯雷他定之后，缓慢加入该混合物，混合约5分钟直到药物均匀分布。然后，使液体沉积到3辊涂布器(逆转辊涂布器)上，在1.3米/分钟的线性速度下以30微米的厚度进行涂布。炉温设定为90℃，仅在底面施加空气和热量，空气流速设定为40米/秒。干燥薄膜厚度0.005英寸(5密耳)，切割成重70毫克+/-0.7毫克、1英寸×0.75英寸的片材，表明薄膜组成的均一性。薄膜柔性，含水量5％，不含气泡，光学显微镜下可见药物均匀分布，薄膜片大致相同的重量测定结果也指示该结果。

实施例BA-BI：

添加消泡剂(即西甲硅油)制备薄膜，不仅能提供薄膜产品中气泡显著减少或消失的均一薄膜，而且具有其他优点。薄膜表现为更理想的感官特性。薄膜质地改善，消费者使用时“纸样”程度较小而口感更佳。

制备表9中的组合物(包括在本发明组合物BA-BG中加入西甲硅油)，真空混合以去除气泡。

本发明组合物BA-BG所得未切割的薄膜中含量均匀，尤其相对于不溶性活性剂，由此切割所得³/₄”×1”×5密耳的单位剂量同样如此。本发明组合物还具有光滑表面，没有气泡。本发明组合物BF-BG中显著较高含量西甲硅油的存在还提供了非常均一的薄膜，但并不优于本发明组合物BA-BE。

相反，观察到对比例BH-BI的表面较粗糙，所得薄膜中包含气泡而导致质地和成分分布的均一性不高。

表9

组分	BA	BB	BC	BD	BE	BF	BG	BH	BI
										羟丙基甲基纤维素	0	3.77	3.70	3.84	0	3.67	0	0	3.84
薄荷油	2.94	1.93	2.39	0	0	2.67	2.94	2.67	0
										甜味剂	2.20	0.32	0.23	0	0.17	1.53	2.20	1.54	0
聚乙烯吡咯烷酮	2.68	2.01	2.39	0	0	2.33	2.68	2.34	0
										吐温801	2.24	1.07	1.48	1.42	0.55	1.35	2.24	0	1.42
西甲硅油2	0.66	0.42	0.68	0.22	0.22	5.00	2.00	0	0
										李斯特防腐液3	0	0	0	0	92.41	0	0	0	0
甲基纤维素	4.03	0	0	0	0	0	4.03	0	0
										玉米淀粉4	2.68	0	0	0	0	0	2.68	0	0
水	73.53	90.47	89.14	92.22	0	83.45	72.19	93.46	92.44
										氯雷他定5	4.29	0	0	2.31	0	0	4.29	0	2.31
支链淀粉6	0	0	0	0	6.65	0	0	0	0
										碳酸钙	1.43	0	0	0	0	0	1.43	0	0
黄原胶	0.30	0	0	0	0	0	0.30	0	0
										丙二醇	3.02	0	0	0	0	0	3.02	0	0

¹得自ICI美国公司(ICI Americas)

²得自OSI

³得自辉瑞公司(Pfizer，Inc.)，包含麝香草酚(0.064％)、桉叶脑(0.092％)、水杨酸甲酯(0.060％)、薄荷醇(0.042％)、水(最高达72.8％)、醇(26.9％)、苯甲酸、泊洛沙姆407、苯甲酸钠和焦糖着色剂。

⁴以Pure Cote B792得自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)

⁵以Claritin得自先灵公司(Schering Corporation)

⁶得自日本HBL有限公司(Hayashibara Biochemical Laboratories，Inc.，Japan)

实施例CA-CC

以下本发明实施例描述了采用乙氧基化蓖麻油作为表面活性剂，或者不含表面活性剂、增塑剂和/或多元醇的薄膜或成膜组合物。理想地，本发明薄膜或成膜组合物基本上不含表面活性剂。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含表面活性剂。而且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含增塑剂。而且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含多元醇。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含表面活性剂和增塑剂。并且，本发明薄膜或成膜组合物优选配制成基本上不含表面活性剂、增塑剂和多元醇。

表10

组分	(重量份数)CA
		聚合物：
羟丙基甲基纤维素	15.6
		玉米淀粉1	10.41
聚乙烯吡咯烷酮	10.41
		黄原胶	1.14
		表面活性剂2：	2.0
		增塑剂3：	11.67
		消泡剂4	2.44
		其他
留兰香调味料	10.43
		氯雷他定(药物)	16.62
碳酸钙	5.54
		甜味剂	9.36

¹以Pure Cote B792得自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)

²乙氧基化蓖麻油，得自BASF的

³丙二醇

⁴硅酮乳剂

将上述成分以30％加入70％水中，搅拌45分钟直到聚合物完全水合。然后将混合物置于真空下以去除俘获的空气。从500mm开始，45分钟内上升到760mm，以稳态方式施加真空。

关闭真空后，用200微米缠绕螺杆和K控制涂布机型号101(RK印刷涂布装置有限公司(RK Print Coat Inst.Ltd.))将6克液体加至涂布纸。其上施加涂层的纸质基材是硅酮涂覆的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥直到残余含水量约为5％。配方经涂布和干燥形成厚度约60微米的薄膜并在口中快速溶解。

表11

组分	(重量份数)CB
		聚合物：
羟丙基甲基纤维素	15.6
		玉米淀粉1	10.41
聚乙烯吡咯烷酮	10.41
增塑剂/溶剂2：	22.1
消泡剂3	2.44
其他
		覆盆子调味料	0.3
碳酸钙4	30.38
		甜味剂	8.36

¹以Pure Cote B792得自谷物加工公司(Grain Processing Corporation)

²丙二醇

³聚二甲基硅氧烷乳剂

⁴作用是模拟药物加载

将上述成分以40％加入水中直到形成均匀混悬液。从500mm Hg开始，660mm Hg结束，20分钟内施加真空，直到排出混悬液中的所有空气。如先前实验所述制备薄膜。液体涂布和硅酮剥离基材，干燥形成均一的柔韧薄膜。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂并在口中溶解。

表12

组分	(重量份数)CC
		聚合物：
羟丙基甲基纤维素	7.8
		羟丙基纤维素	7.8
		消泡剂1	0.75
		其他
薄荷油和苦薄荷(Bittermint)调味料	2.25
		味道掩蔽性调味料2	0.3
碳酸钙3	15.2
		甜味剂	0.9

¹聚二甲基硅氧烷乳剂

²来自VD公司(Virginia Dare)的Prosweet

³作用是模拟药物加载

将上述成分以30％加入70％水中，搅拌20分钟直到聚合物完全水合。然后将混合物置于真空下以去除俘获的空气。35分钟内上升到760mm，以稳态方式施加真空。

关闭真空后，用350微米平滑棒和K控制包衣机型号101(RK印刷包衣装置有限公司(RK Print Coat Inst.Ltd.))将液体加至涂布纸。其上施加涂层的纸质基材是硅酮涂覆的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥直到残余含水量约为4％。配方涂布并干燥形成薄膜。薄膜具有可接受的味道并在口中快速溶解。味道掩蔽性调味料是影响味觉受体以掩蔽受体免于接受各种、通常是不希望的味道的成分。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂并在口中溶解。

实施例CD：

以下本发明实施例描述了采用味道掩蔽的药物活性剂以及调味料和味道掩蔽性辅助试剂的薄膜和成膜组合物。味道掩蔽性调味料是影响味觉受体以掩蔽受体免于接受各种、通常是不希望的味道的成分。

表13

组分	(克)CD
		羟丙基甲基纤维素	4.26
羟丙基纤维素	1.42
		碳酸钙沉淀	1.22
甜味剂1	0.6
		味道掩蔽性调味料2	0.08
味道掩蔽的对乙酰氨基酚3	5.86
		肉桂调味料	0.9
留兰香调味料	0.43
		聚二甲基硅氧烷乳剂	0.23

¹三氯蔗糖，得自MN营养公司(McNeil Nutritionals)

²马尼亚甜(Magna Sweet)，得自马弗可国际公司(Mafco Worldwide Corp.)

³Gutte Enteric包衣的对乙酰氨基，盖特公司(Gatte，LLC)

将除药物活性剂和调味料之外的上述成分以35克的量加入水中，搅拌约20分钟直到聚合物完全水合。还加入食用色素(7滴红色食用色素和1滴红色食用色素)。然后将混合物置于真空下以去除俘获的空气。从500mm开始，约10-20分钟内上升到760mm，以稳态方式施加真空。真空搅拌的同时，约4分钟内将味道掩蔽的对乙酰氨基酚加入混合物中。真空搅拌的同时，约4分钟内将调味料加入混合物中。

关闭真空后，用350微米的平滑棒将液体溶液施加于涂布纸。其上施加涂层的纸质基材是硅酮涂覆的纸。然后将涂布的纸在90℃干燥约11分钟直到残余含水量约为3％。

配方涂布并干燥形成薄膜。薄膜具有可接受的味道并在口中适当快速溶解。薄膜静置不卷曲。薄膜通过180°弯曲测试而没有开裂并在口中溶解。

实施例CE-CF：

用表14所述用量制备本发明的薄膜组合物。

表14

组分	重量(g)
		羟丙基甲基纤维素	3.92

支链淀粉	3.92
		海藻糖1	3.5
碳酸钙沉淀	3.85
		丙二醇	1.96
西甲硅油2	0.35
		牛提取物3	32.5
水	适量

¹得自嘉吉公司(Cargill Inc.)

²得自森瑞公司(Sentry)

³得自阿马里罗生物科技有限公司(Amarillo Biosciences Inc.)

将上述成分进行混合直到实现均一混合物。干燥前薄膜组合物中存在大量水分(即适量)，约为200g到约1000g。组合物中包含的牛提取蛋白是热敏感的蛋白质。混合后，采用配备有250微米平滑棒的K控制涂布机将组合物浇铸到脱模纸上形成薄膜。

在上述CE中，薄膜在约80℃干燥箱中干燥约6分钟。薄膜干燥至含水量约4.3％。在上述CF中，薄膜在约60℃的干燥箱中干燥约10分钟。薄膜干燥至含水量约5.06％。干燥后，测定薄膜中包含的源自牛提取物的蛋白质是否基本保持活性。为测定活性，将该实施例的薄膜剂量单位给予人体。摄取剂量后，对人体血液进行微阵列分析。结果在附录A(纳入本文作为参考)和图32中示出，表明实施例CE和CF的最终薄膜产品中蛋白质约为100％活性。因此，热敏感的活性剂在干燥工艺期间基本上没有降解或变性。

实施例CG：

用表15所述用量制备本发明的薄膜组合物。

表15

¹得自MN营养公司(McNeil Nutritional)

²味道掩蔽性调味料，得自马弗可国际公司(Mafco Worldwide Corp.)

³味道掩蔽性调味料，得自VD公司(Virginia Dare)

⁴得自森瑞公司(Sentry)

将上述成分按照CG所列用量进行混合，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在脱模纸上浇铸形成两个薄膜。然后根据常规干燥技术而不是本发明等均一干燥工艺干燥薄膜。一个薄膜在金属丝架上80℃的干燥箱中干燥9分钟。第二个薄膜在金属丝网上80℃的干燥箱中干燥9分钟。两个薄膜干燥至含水量约2.4％。

所得干燥薄膜在干燥后具有金属丝架和丝网的印痕。这些构型包括干燥工艺中常用的金属丝支架的印痕。如果热量不均匀扩散，金属丝支架在与基材的接触点传导热量更强烈，导致这些点的蒸发增加。这就引起更剧烈混合，因而迫使更多粒子移动至接触点。结果是粒子密度增加，表现为在接触点可见聚集体。

采用配备有350微米平滑棒的K控制涂布机将溶液浇铸到脱模纸上再形成两个薄膜。这些薄膜在上述相同时间和温度条件下通过本发明方法干燥。具体说，薄膜在托盘上80℃的干燥箱中干燥9分钟，托盘与炉火滤器对齐以均匀分散热量。薄膜干燥至含水量约1.89％。所得薄膜无划痕且均匀。由于薄膜中热量分散均匀，未形成粒子聚集体。

实施例CH：

将表15所列CH成分用量进行混合，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在脱模纸上浇铸形成三个薄膜。薄膜在托盘上80℃的烘箱中干燥9分钟，托盘与炉火滤器对齐以均匀分散热量。薄膜干燥至含水量约2.20％。如图17所示，干燥薄膜200无划痕，均匀，即未形成粒子聚集体。干燥薄膜中活性颗粒保持完整。薄膜具有足够的强度，通过180°弯曲试验而没有开裂，其中薄膜在压力下对半弯曲。

采用配备有350微米平滑棒的K控制涂布机将混合的溶液浇铸到脱模纸上再形成三个薄膜。类似地，这些薄膜在80℃烘箱中干燥9分钟，只是通过常规顶部和底部干燥方式。两个薄膜在金属丝架上干燥，第三个薄膜在金属丝网上干燥。所有三个薄膜都干燥至含水量约2.65％。干燥薄膜具有金属丝架和丝网的印痕，原因如上文实施例CG所述。

更具体说，干燥薄膜100具有线性和菱形构型的颗粒聚集体110，如图9-16所示。这些构型包括干燥工艺中使用的丝网支架的印痕，以说明常规顶部和底部干燥过程中热转移的不均一性。如上所述，金属丝支架在与基材的接触点传导热量更强烈，导致这些点的蒸发增加。这就引起更剧烈混合，因而迫使更多粒子移动至接触点。接触点位置粒子密度增加，如图9-16所示。

而且，干燥过程不会破坏该实施例的薄膜内包含的脂质包衣的右美沙芬颗粒。图28-31描绘了在任何加工之前脂质包衣的右美沙芬颗粒500，具体是其基本球形形状。曝露于80℃的干燥条件9分钟后，脂质包衣的药物颗粒500在薄膜内保持完整，即维持其球形形状，如图18-25所示。虽然活性颗粒曝露于潜在的有害温度，它们不发生降解。相反，将脂质包衣的右美沙芬颗粒置于蒸发皿中并在80℃烘箱中干燥9分钟导致显著降解。如图26和27所示，脂质包衣的右美沙芬颗粒曝露后几乎完全熔化。

实施例CI：

用表16所述用量制备本发明的薄膜组合物。

表16

组分	重量(克，除非另有说明)
		羟丙基纤维素	6.00
聚环氧乙烷	2.00
		三氯蔗糖1	0.84
马尼亚甜2	0.09
		微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物3	0.18
碳酸钙沉淀	1.55
		昔多芬4	2.91
薄荷油和苦薄荷调味料	1.75
		Prosweet5	0.44
掩蔽性调味料6	1.31
		N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺7	0.075
西甲硅油8	0.035
		水	32.5
蓝色食用色素	3滴

¹得自MN营养公司(McNeil Nutritionals)

²味道掩蔽性调味料，得自马弗可国际公司(Mafco Worldwide Corp.)

³Avicel CL-611，得自FMC生物聚合物公司(FMC Biopolymer)

⁴以得自辉瑞公司(Pfizer，Inc.)

⁵味道掩蔽性调味料，得自VD公司(Virginia Dare)

⁶得自尤吉润公司(Ungerer and Co.)

⁷冷却剂

⁸得自森瑞公司(Sentry)

将上述成分进行混合直到形成均一混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在脱模纸上浇铸形成两个薄膜。一个薄膜在80℃烘箱中干燥10分钟至含水量3.52％，而第二个薄膜在80℃烘箱中干燥10分钟至含水量3.95％。干燥薄膜具有足够的强度和抗撕裂性。薄膜通过180°弯曲试验而不断裂。薄膜还以适当快的速率在口中溶解并具有可接受的口味。

如上所述，本发明受控的干燥工艺能实现均一干燥，蒸发冷却和热混合有助于粘弹性薄膜的快速形成以及“锁定”内容物在薄膜中的均匀性。本发明的其他优点之一在于，薄膜组合物达到其粘弹性状态，甚至是完全干燥状态，而不会导致组合物中的组分曝露于为指定目的而导致其改变或不稳定的温度。例如，在某些温度下热敏感药物、蛋白质、调味料、甜味剂、挥发性组分、抗原、抗体等容易分解而失活或变性，使它们在指定应用中无效。本发明中，由于干燥所需短时热历史以及受控的非起皮性(non-top-skinning)干燥工艺的组合，薄膜组合物不再需要获取炉温(或其他热源)以达到干燥状态。为此，根据本发明制备薄膜并如下所述进行干燥。将第一热电偶置于薄膜内而第二热电偶吸附在烘箱中，测定干燥过程中炉内环境与薄膜组合物之间的温度差异。

为测定温度差异，将连接于Microtherma 1温度计的热电偶置于薄膜内，将另一热电偶悬浮在干燥箱中。薄膜干燥过程中每30秒记录薄膜和烘箱中的温度读数。

第一薄膜的热电偶结果如下表17所示并在图33中示出。第二薄膜的结果如下表18所示并在图34中示出。结果表明，即使干燥10分钟后，薄膜温度显著低于烘箱温度(至少约5℃)。干燥不到10分钟的薄膜可经历显著更大的温度差异。例如，作为许多本发明的薄膜尤其优选的时间框架，干燥4-6分钟可导致温差约25-30℃。因此，薄膜可以在高温而潜在地有害的温度下干燥而不破坏薄膜内包含的热敏感活性剂。

表17

时间(分钟)	探针温度(℃)	炉温(℃)
0	42.7	78
			1	48.1	80
2	48.8	81
			3	50	80
4	51.6	80
			5	53.6	80
6	56.8	80
			7	61.4	80
8	66.8	80
			9	72.7	80
10	76.1	80

表18

实施例CJ-DB：

下面的实施例描述了本发明的薄膜组合物，其包含单独食用或与羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)联用的聚环氧乙烷(PEO)作为水溶性聚合物。采用表19所列聚合物用量制备薄膜组合物。

表19

组合物	PEO(g)	HPC(g)	HPMC(g)
				CJ		32	8
CK		24	16
				CL		16	24
CM		8	32
				CN			40
CO	8		32
				CP	16		24
CQ	24		16
				CR	32		8
CS	40
				CT	4		36
CV	6		34
				CV	32	8
CW	24	16
				CX	16	24
CY	8	32
				CZ		40
DA	4	36
				DB	6	34

上述聚合物组分与等量碳酸钙沉淀(模拟药物加载)、西甲硅油乳剂和水组合形成薄膜组合物。将各组分进行混合直到形成均一混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在脱模纸上浇铸成膜。然后根据本发明将薄膜在80℃干燥约9分钟。测定薄膜组合物的各种性质，结果如下表20所示。

表20

组合物	薄膜中的聚合物组成	溶液涂布评分	溶液均化评分	薄膜中的水分％	180°弯曲试验	溶出试验(秒)	卷曲试验
								CJ	20％HPMC/80％HPC	良好	良好	2.9	折痕失效	12，15	卷曲
CK	40％HPMC/60％HPC	良好	良好	1.70	折痕失效	21，22	卷曲
								CL	60％HPMC/40％HPC	良好	良好	2.40	折痕失效	24，27	卷曲
CM	80％HPMC/20％HPC	良好	良好	2.76	折痕失效	31，31	卷曲
								CN	100％HPMC	适当良好	良好	2.66	折痕失效	35，38	卷曲
CO	10％PEO/90％HPMC	一些拖尾	良好	2.27	折痕失效	31，32	卷曲
								CP	15％PEO/85％HPMC	良好	良好	3.31	失效	24，27	卷曲
CQ	20％PEO/80％HPMC	良好	良好	2.06	通过	22，31	轻微卷曲
								CR	40％PEO/60％HPMC	良好	良好	2.01	通过	13，12	轻微卷曲
CS	60％PEO/40％HPMC	良好	良好	1.40	通过	5，6	非常轻微的卷曲
								CT	80％PEO/20％HPMC	良好	良好	1.35	通过	5，6	非常轻微的卷曲
CU	100％PEO	良好	良好	0.98	通过	5，5	无卷曲
								CV	20％HPC/80％PEO	良好	良好	1.01	通过	5，5	无卷曲
CW	40％HPC/60％PEO	良好	良好	2.00	通过	6，6	无卷曲
								CX	60％HPC/40％PEO	良好	良好	0.97	通过	7，7	轻微卷曲
CY	80％HPC/20％PEO	良好	良好	1.41	通过	12，12	非常轻微的卷曲
								CZ	85％HPC/15％PEO	良好	良好	1.86	折痕失效	13，14	卷曲
DA	90％HPC/10％PEO	良好	良好	1.62	折痕失效	14，13	卷曲
								DB	100％HPC	良好	良好	2.01	折痕失效	16，17	卷曲

溶液涂布评分和溶液均化评分都是基于薄膜组合物浇铸期间进行的小组观察。

对于180°弯曲试验，将干燥薄膜置于水分分析仪(MT公司(Mettler Toledo)的HR73水分分析仪)中以获得百分含水量和去除根据本发明在80℃干燥后薄膜中残留的任何溶剂(例如水)。然后将薄膜折叠成约180°并观察破裂情况。将折叠期间发生破裂的薄膜视作失效。如果薄膜在折叠期间不发生破裂，则从约8.5mm的高度将200克重量落在折叠的薄膜上。发生破裂的薄膜视作失效，不发生破裂则视作通过。然而，应理解，这种柔韧性测试是一种极端测试。该试验中失效的薄膜仍然视作在本发明范围内可操作。更具体说，有一些应用可能不需要这种极端的柔韧性。

还测定薄膜的溶出速率。将附连2.85g重量的约20mm×100mm的薄膜片浸入32.5℃水浴中约50mm的深度。测定薄膜溶解并分成两片所需的时间(秒)。

对于卷曲试验，将薄膜药品(约35mm×35mm)置于实验室窗台的薄膜板上。薄膜药品在室温条件下静置在窗台上2-3天，然后观察是否卷曲。

根据本发明，理想的薄膜组合物柔韧、快速溶解并且不太可能发生大范围卷曲。如表20的结果所示，组合物CQ-CY表现最佳，具有优良的柔韧性、溶出和卷曲性质。具体说，组合物CQ-CY通过181°弯曲试验并以中等到快速的速率溶解。这些组合物还表现为无卷曲或仅有轻微卷曲。因此，理想地采用组合物CQ-CY的聚合物组分，具体是聚合物组分中任选地与约0％-80％HPC或HPMC组合的约20％-100％的PEO。

实施例DC-DG：

以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO-聚合物掺混物和活性成分的薄膜。用表21所述用量制备这些组分的薄膜组合物。

表21

¹得自陶氏化学公司(Dow Chemical Company)

²得自森瑞公司(Sentry)

³以Claritin得自先灵公司(Schering Corporation)

将上述组合物DC-DG的各组分进行混合直到形成均一混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在脱模纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄膜在80℃干燥约9分钟至各种水分含量。

干燥后，测定薄膜的各种性质，包括180°弯曲试验、溶出试验和卷曲试验，如实施例CJ-DB所述。还测定薄膜的抗撕裂性。通过小组试验测定抗撕裂性，其中小组成员试图通过在薄膜的相对端进行牵拉来撕开薄膜。干净撕开的薄膜标为低级。稍稍延展并开始破裂的薄膜标为中级，延伸且难以撕开的薄膜标为高级。

根据本发明方法干燥包含100％PEO薄膜基质的组合物DC至含水量约1.30％。干燥薄膜具有优良的强度并通过180°弯曲试验。薄膜还具有优良的耐撕裂性(高级)。薄膜在舌头上快速溶解，溶出测试速率约为3.5-4秒。薄膜无卷曲。

根据本发明方法干燥包含80％/20％PEO/HPMC薄膜基质的组合物DD至含水量约2.30％。干燥薄膜具有足够的强度并通过180°弯曲试验。薄膜还具有优良的耐撕裂性。薄膜以中等到快速的速率在舌头上溶解，溶出测试速率约为5秒。薄膜轻微卷曲。

根据本发明方法干燥包含20％/80％PEO/HPMC薄膜基质的组合物DE至含水量约3.0％。干燥薄膜具有优良的强度并通过180°弯曲试验。薄膜具有适中的抗撕裂性，在舌头上慢速溶解，溶出测试速率约为16秒。薄膜有一定程度的卷曲。

根据本发明方法干燥包含80％/20％PEO/HPC薄膜基质的组合物DF至含水量约2.52％。薄膜具有优良的强度，通过180°弯曲试验，并具有高的抗撕裂性。薄膜在舌头上快速溶解，溶出速率约为4秒。薄膜具有非常的轻微卷曲。

根据本发明方法干燥包含20％/80％PEO/HPC薄膜基质的组合物DG至含水量约2.81％。薄膜具有足够的强度，通过180°弯曲试验，并具有适中的抗撕裂性。薄膜在舌头上快速溶解，溶出测试速率约为10秒。薄膜无卷曲。

如上所述，组合物DC-DG的聚合物组分分别包含任选地约各种水平的HPC或HPMC组合的约20％-100％PEO。结果表明，各种聚合物组成可实现不同的薄膜性质。

实施例DH-DZ：

以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO-HPC聚合物掺混物的薄膜。薄膜组合物包含各种分子量的PEO。用表22所述用量(以聚合物组分的重量百分比表示)制备这些组分的薄膜组合物。

表22

组合物	100,000PEO(重量％)	200,000PEO(重量％)	300,000PEO(重量％)	900,000PEO(重量％)	HPC(重量％)
						DH			20		80
DI			50		50
						DJ			80		20
DK		50			50
						DL		67.5			32.5
DM		70			30
						DN		75			25
DO		100
						DP	50				50
DQ	100
						DR				10	90
DS				20	80
						DT		40		10	50
DU	25			15	60
						DV	20	80
DW		80		20
						DX		80	20
DY		50	50
						DZ		20	80

将上述聚合物组分与三氯蔗糖、碳酸钙沉淀(模拟药物加载)、橘子浓缩调味料、吐温80(得自ICI美国公司)、香草调味料、西甲硅油乳剂、水以及黄色和红色食用色素组合以制备薄膜组合物。将各组分进行混合直到形成均一混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在脱模纸上浇铸形成薄膜。观察溶液涂布和均化性质。然后根据本发明方法将薄膜在80℃干燥约9分钟。测定薄膜组合物的各种性质以确定改变聚合物组分中PEO分子量和含量的影响，结果如下表23所示。

表23

组合物	薄膜厚度(密耳)	水分百分含量	上腭趋向	180°弯曲试验	溶出试验(秒)	抗撕裂性
							DH	3.5	2.5	低	通过	8	差
DI	3.8	2.01	低	通过	7	中等
							DJ	2.6	2.63	高	通过	3	优异
DK	3.4	2.35	低	通过	4	差
							DL	3.5	1.74	低	通过	4	良好到优异
DM	3.5	1.68	低	通过	4	良好到优异
							DN	3.3	2.33	中等	通过	3	良好到优异
DO	3.1	2.14	高	通过	4	优异
							DP	4.1	1.33	高	通过	3.5	差
DQ	3.2	2.07	高	通过	4	良好
							DR	3.4	1.90	低	通过	10	差
DS	3.5	2.04	低	通过	10	差
							DT	3.3	2.25	中等	通过	5	良好
DU	3.6	2.84	低到中等	通过	6	中等
							DV	2.5	3.45	高	通过	2	优异
DW	2.5	2.83/1.68	高	通过	3-4	优异
							DX	3.5	2.08	高	通过	5	优异
DY	2.8	1.67	高	通过	3	优异
							DZ	2.5	1.89/0.93	高	通过	3	优异

测定薄膜的各种性质，包括180°弯曲试验、溶出试验和抗撕裂性，如上所述。还测定薄膜的粘附性，即跑到口腔上腭的趋向性。通过小组实验对粘附性进行评分，将不粘附于口腔上腭的薄膜记为低级，发生一定程度粘附的薄膜记为中级，而完全粘附的薄膜记为高级。

如上所述，改变聚合物组分中PEO的含量和分子量以实现不同的薄膜性质。一般，聚合物组分中PEO含量越高，薄膜所具有的粘附性和抗撕裂性越高。与PEO含量低于50％的薄膜相比，含有约50％或更高水平的PEO的薄膜可实现更高的抗撕裂性评分。然而，通过组合少量较高分子量的PEO与较低分子量的PEO(例如组合物DT和DU)可改善PEO含量较低的薄膜的抗撕裂性。

含有约20％-75％PEO的组合物在防粘性方面的性能最佳(跑到口腔上颚的趋向性较低)。如果需要粘附性，则含有较高水平PEO的组合物较佳。

在溶出速率方面，聚合物组分中含有约50％或更高水平的PEO性能最佳，提供更快溶出的薄膜组合物。在含有各种分子量PEO的组合的薄膜中，PEO组合中含有约60％或更高含量较低分子量PEO(100,000-300,000)溶解较快。

实施例EA：

以下本发明实施例描述了包含PEO和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)聚合物掺混物的薄膜。用表24所述用量制备这些组分的薄膜组合物。具体说，薄膜聚合物组分包含约80％PEO和20％PVP，或比率4∶1的PEO∶PVP。

表24

组分	重量(克，除非另有说明)
		PVP	3.75
PEO	15
		三氯蔗糖1	1.5
碳酸钙沉淀	14.57
		橘子浓缩调味料	2.25
吐温802	0.056
		西甲硅油3	0.38
水	62.5
		黄色食用色素	6滴
红色食用色素	4滴

¹得自MN营养公司(McNeil Nutritionals)

²得自费氏公司(Fisher)

³得自森瑞公司(Sentry)

将上述组分进行混合直到形成均一混合物，然后采用配备有350微米平滑棒的K-控制涂布机在脱模纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄膜在80℃干燥约9分钟至含水量约2.19％。薄膜具有优良的强度，口腔中以中等到快速的速率溶解，具有高的抗撕裂性，厚度约4密耳，良好风味，口腔上颚低粘附趋向性，并且通过180°弯曲试验。根据上文所述的试验，薄膜的溶出速率为4秒。此外，薄膜容易从脱模纸脱离。

实施例EB-ED：

以下本发明实施例描述了包含PEO基聚合物组分的挤出薄膜。实施例EC采用表25的用量制备薄膜组合物，实施例ED则采用表26的用量进行制备。

表25

组分	重量(克，除非另有说明)
		HPC	73.78
聚环氧乙烷	153.22
		三氯蔗糖	18.16
碳酸钙沉淀	176.38
		橘子浓缩调味料	27.24
吐温80	0.68
		西甲硅油	4.54
黄色食用色素	27滴
		红色食用色素	18滴

表26

组分	重量(克，除非另有说明)
		聚环氧乙烷	227
三氯蔗糖	18.16
		碳酸钙沉淀	176.38
橘子浓缩调味料	27.24
		吐温80	0.68
西甲硅油	4.54
		黄色食用色素	27滴
红色食用色素	18滴

根据下表27所提供的规定，采用单螺杆挤出机挤出实施例EB-ED的薄膜(温度以°F表示)。

表27

更具体说，例如EB，称取分子量约200,000的PEO 2磅并置于聚乙烯塑料袋中。然后根据表27的规定挤出PEO糊剂(flush)。

例如制备EC-表25所列组分的掺混物。将HPC、PEO、三氯蔗糖和碳酸钙沉淀置于大型电子掺混机中进行混合。搅拌的同时加入橘子浓缩调味料和吐温80的溶液，然后在搅拌的同时将西甲硅油和食用色素的溶液加入掺混机中。然后根据表27的规定挤出掺混的组合物。

例如制备ED-表26所列的组分掺混物。将PEO、三氯蔗糖和碳酸钙沉淀置于大型电子掺混机中进行混合。搅拌的同时加入橘子浓缩调味料和吐温80的溶液，然后在搅拌的同时将西甲硅油和食用色素的溶液加入掺混机中。然后根据表27的规定挤出掺混的组合物。

挤出的薄膜在加工过程中相互间无粘性。这样，可将所得薄膜自身卷起或缠绕而不再需要背衬材料。

实施例EE-EH：

以下本发明实施例描述了包含增稠剂的薄膜。采用表28的成分用量制备PEO-聚合物掺混物和增稠剂(西甲硅油)的薄膜组合物。

表28

测定这些薄膜组合物的密度，结果如表29所示。

表29

组合物	薄膜平均重量/密度
		EE	146.5mg/1.123
EF	126.5mg/0.969
		EG	137mg/1.057
EH	146mg/1.119

对两种薄膜组合物(EE和EH)施加真空条件。组合物EE包含0％西甲硅油，施加真空。组合物EF包含0％西甲硅油，不施加真空。如上表29所示，随着真空条件的加入密度从0.969(EF)增加至1.123(EE)。组合物EG包含2％西甲硅油，不施加真空。组合物EH包含2％西甲硅油，施加真空。同样，密度从1.057(EG)增加至1.119(EH)。总之，薄膜密度从0.969(EF，无西甲硅油，无真空)增加至1.057(EG，含西甲硅油但无真空)，增加至1.119(EH，含西甲硅油且施加真空)。

实施例EI-EW：

以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO聚合物掺混物的薄膜。具体说，将PEO与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、淀粉(预胶化改性的玉米淀粉)、羧甲基纤维素钠(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)组合，形成薄膜的聚合物组分。采用图38所述用量，根据本发明方法制备这些组分的薄膜组合物。

除了图38所列聚合物组分外，这些薄膜组合物各自还包含：约4％三氯蔗糖，约38.85％碳酸钙，约6％橘子调味料，约0.15％吐温80，约1％西甲硅油，以及食用色素。这些实施例在聚合物组分中包含的PEO的分子量约为200,000。

图38还显示了这些薄膜的某些性质，包括：溶液固体百分含量，粘度，含水量，薄膜厚度，薄膜强度，薄膜抗撕裂性，薄膜跑到口腔上颚的趋向性，180°弯曲试验，是否模塑，或薄膜中是否存在聚集体，薄膜溶出时间，口腔溶出速率，干燥箱中的时间。这些薄膜性质测试分别在上文中详细描述。各测试的结果列于表38中。结果表明，较高的PEO加载量提供较佳的抗撕裂性和较快的薄膜溶出。

实施例EX-FK：

以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO-聚合物掺混物(含HPC)和各种活性成分的薄膜。采用表30和31所述用量，根据本发明方法制备这些组分的薄膜组合物。

表30

¹微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，得自FMC生物聚合物公司(FMCBiopolymer)

²以

得自礼来ICOS有限公司(Lilly ICOS，LLC)

³以

得自辉瑞公司(Pfizer，Inc.)

⁴以易蒙停(Imodium)形式获得

⁵N-2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺

⁶N-乙基-对薄荷烷-3-羧酰胺

表31

¹微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，得自FMC生物聚合物公司(FMCBiopolymer)

²以莫比可

形式获得

³以维思通

形式获得

⁴得自辉瑞公司(Pfizer，Inc.)

⁵过敏处理

⁶抗生素

⁷MegaBac^TM，得自尼克索科技公司(Nicrosol Technologies)

⁸过敏处理

⁹N-乙基-对薄荷烷-3-羧酰胺

将上述组分进行混合直到形成均一混合物，然后采用配备有250或350微米平滑棒的K-控制涂布机在脱模纸上浇铸形成薄膜。然后根据本发明方法将薄膜在80℃干燥约9-10分钟，得到具有适当到优良强度的干燥薄膜。

实施例GA-GR：

以下本发明实施例描述了包含PEO或PEO/聚合物掺混物、但不含增塑剂的薄膜。不含增塑剂使得可加入额外的组分，例如更多调味料组分。不含增塑剂还能够制造较小的薄膜。

实施例GA-GR的薄膜成分如下所示。所有薄膜通过采用德固赛牙科多功能紧凑包，合并各成分并真空搅拌进行制备。混合后，采用配备有250微米光滑棒的K控制涂布机将组合物浇铸到脱模纸上形成薄膜。

表32A：

表32B：

PEO-聚环氧乙烷(陶氏)

PVA-聚乙烯醇(斯派公司(Spectrum))

HPMC-羟丙基甲基纤维素

Pec-果胶(GC型(Genu Citrus Type)-凯勒可公司(Kelco))

Polydex-聚葡萄糖(Sta-Lite III-TL公司(Tate Lyle))

HPC-羟丙基纤维素(KH公司(Klucel Hercules))

SA-海藻酸钠(Manuceol LD)

Pul-支链淀粉(P120Hayashabara)

Car-角叉菜胶(型号GP-911NF-FMC)

PVP-聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K-ISP技术公司(ISP Technologies))

淀粉-Pure Cote B793(谷物加工公司(Grain Processing))

CStarch-玉米淀粉(Pure Dent B810-谷物加工公司)

PGA-丙二醇海藻酸盐(斯派公司(Spectrum))

Polx-泊洛沙姆188(BASF)

Pem-潘姆勒(Pemulen)(Tri-NF-诺弗公司(Noveon))

Xan-黄原胶(Keltrol 630-凯勒可公司(Kelco))

Suc-三氯蔗糖(MN营养公司(McNeil Nutritional))

MAG-甘草酸单铵(马尼亚甜100-马弗可国际公司(Mafco WorldwideCorp.))

Sim-西甲硅油(森瑞西甲硅油乳剂)

Dex-右美沙芬-Dx(60％w/w)(包衣)

Men-薄荷醇结晶-USP“双结晶”(CS公司(Cameron & Stuart))

樱桃-樱桃调味料(FJ 7561-尤吉润公司(Ungerer))

薄荷-薄荷调味料(AN 144185-诺威公司(Norville))

苦味-苦味掩蔽性调味料(FN 8642-尤吉润公司)

果汁-果汁调味料(AN143563-尤吉润公司)

BHT-丁羟甲苯(斯派公司(Spectrum))

冷却-冷却键调味料(Cool Key Flavor)(AN 144429-诺威公司)

Red-FD&C 40号红

TD-二氧化钛(USP BC3328-威塔克公司(Whittaker))

黄-FD&C黄

吐温-吐温80(费氏公司(Fisher))

PCC-碳酸钙沉淀(A-1-330-13-威利海维PCC公司(Vicality Heavy PCC))

橘-橘子浓缩调味料-“100％活性”(FJ 7916-尤吉润公司(Ungerer &Company))

Gly-甘油单油酸酯(Aldo MO KFG-龙渣有限公司(Lonza Inc.))

Cyclo-环己烷羧酰胺(WS-3-千年化学公司(Millenium Chemical))

SB-碳酸氢钠

MS-硬脂酸镁(MB公司(Mallinckrodt Baker))

Lop-盐酸洛哌丁胺(Precirol AT05-盖特非公司(Gattefasse))

SC-柠檬酸钠(斯派公司(Spectrum))

掩蔽剂-掩蔽性调味料(AN 140825-诺威公司(Norville))

蓝-FD&C 1号蓝

柑橘-柑橘调味料(Citrus tango flavor)(AN 146924-诺威公司(Norville))

Van-香草调味料(FK 3685-尤吉润公司(Ungerer))

CoQ₁₀-Hydro Qsorb CoQ₁₀粉末-20％Co Q₁₀(蒂神公司(Tischen Corp.))

薄荷醇-薄荷醇调味料(FK 5364-尤吉润公司(Ungerer))

CDC-二盐酸西替利嗪

葡萄-葡萄调味料(FJ 7914-尤吉润公司(Ungerer))

Rasp-覆盆子调味料(188a10-阿贝有限公司(Abelei，Inc.))

CA-柠檬酸(斯派公司(Spectrum))

司盘-司盘80(斯派公司(Spectrum))

PSP-磷酸泼尼松龙钠(斯派公司(Spectrum))

DW-蒸馏水

表33A和33B分别示出了表32A(GA-GH)和32B(GI-GR)所述PEO或PEO/聚合物掺混物薄膜中聚合物含量的总结。表33A和33B提供了薄膜中占总聚合物重量百分比的聚合物固体的量。

表33A

表33B

PEO-聚环氧乙烷(陶氏)

PVA-聚乙烯醇(斯派公司(Spectrum))

HPMC-羟丙基甲基纤维素

Pec-果胶(GC型(Genu Citrus Type)-凯勒可公司(Kelco))

Polydex-聚葡萄糖(Sta-Lite III-TL公司(Tate Lyle))

HPC-羟丙基纤维素(KH公司(Klucel Hercules))

SA-海藻酸钠(Manuceol LD)

Pul-支链淀粉(P120Hayashabara)

Car-角叉菜胶(型号GP911NF-FMC)

PVP-聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K-ISP技术公司(ISP Technologies))

淀粉-Pure Cote B793(谷物加工公司(Grain Processing))

^*C-Starch-玉米淀粉(Pure Dent B810-谷物加工公司)

PGA-丙二醇海藻酸盐(斯派公司(Spectrum))

Polx-泊洛沙姆188(BASF)

Pem-潘姆勒(Pemulen)(Tri-NF-诺弗公司(Noveon))

Xan-黄原胶(Keltrol 630-凯勒可公司(Kelco))

表34提供了测试的各种薄膜的性质的总结。这些性质包括：百分含水量，薄膜厚度，薄膜强度，抗撕裂性，跑到口腔上颚的趋向性，180°弯曲试验，口腔中的溶出速率，干燥时间，以及颗粒感的存在。

表34

实施例	％水分	薄膜厚度(密耳)	薄膜强度	抗撕裂性	跑到口腔上颚的趋向性	180°弯曲试验	口腔中的溶出速率	烘箱时间(分钟)
									GA	2.83	2.8	适当	良好	-	通过	-	16
GB	3.05	2.1	良好	优异	-	通过	-	13
									GC	2.72	-	适当	低	是	通过	快速到中速	13
GD	2.79	-	适当	良好	是	通过	快速	9
									GE	2.96	4.0	优异	低	否	失效	中速	9
GF	3.40	2.4	良好	良好	-	通过	-	13
									GG	2.86	1.6	-	-	-	-	-	13
GH	2.46	-	良好	良好	-	通过	-	13
									GI	2.91	3.3	适当	适中到优异	否	通过	快速	10
GJ	5.22	-	良好		是	通过	慢速	13
									GK	1.65	5-6	良好	优异	低	通过	中速	9
GL	2.92	9	弱	适当	是	通过	中速	9
									GM	4.20	-	良好	低	否	通过	中速	17
GN	2.19	4	良好	优异	否	通过	快速到中速	9
									GO	2.27	4.5	适当到良好	优异	是	通过	快速到中速	9
GP	2.12	-	良好	优异	是	通过	慢速	9
									GQ	2.62	-	-	-	-	-	-	14
GR	2.21	-	适当	优异	-	-	-	15

与实施例EI-EW的结果相一致，结果表明较高的PEO加载量提供较佳的抗撕裂性和较快的薄膜溶出。

实施例HA-HR

以下本发明实施例描述了包含聚乙烯醇(PVA)聚合物掺混物的的薄膜。具体说，将PVA与其他聚合物如聚环氧乙烷(PEO)、玉米淀粉和聚右旋糖组合。采用表35A和35B所示薄膜重量百分比的各种成分，如上所述制备这些组分的薄膜组合物。

表35A：

表35B：

虽然描述了目前认为优选的本发明的实施方式，本领域技术人员应理解，可对其进行各种改变和改进而不背离本发明的精神，本发明包括所有这些改变和改进，如同它们落在本发明的真实范围内。

Claims (60)

1.一种可溶解的薄膜产品，其包含：

聚合物，包括单用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷，

其中，所述薄膜产品不含添加的增塑剂。

2.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚环氧乙烷在所述聚合物中的含量至少约为20重量％。

3.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚环氧乙烷在所述聚合物中的含量最高达约100重量％。

4.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分在所述聚合物中的含量最高达约80重量％。

5.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分选自下组：聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、果胶、聚右旋糖、羟丙基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙二醇海藻酸盐、泊洛沙姆、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、黄原胶或它们的组合。

6.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分是聚乙烯醇。

7.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚环氧乙烷的分子量约为100,000-900,000。

8.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚环氧乙烷的分子量约为100,000-4,000,000。

9.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚环氧乙烷包含分子量约100,000-300,000与分子量约600,000-900,000的聚环氧乙烷的组合。

10.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述产品还包含选自下组的活性成分：美容试剂、药品、生物活性剂及其组合。

11.如权利要求10所述的薄膜产品，其特征在于，所述生物活性剂选自下组：酶、抗原和变应原。

12.如权利要求10所述的薄膜产品，其特征在于，所述活性成分选自下组：ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制品、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇咳药、抗痛风药、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身性抗感染药、抗恶性肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物反应调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内薄膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛药、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸剂、止痛药、戒烟药、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿道药、血管扩张药、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张药、拟神经药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩药、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、安眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物及其组合。

13.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述产品还包含增稠剂。

14.如权利要求13所述的薄膜产品，其特征在于，所述增稠剂是西甲硅油。

15.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述产品还包含溶解促进剂。

16.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述薄膜干燥后抗撕裂。

17.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述薄膜干燥后柔韧。

18.如权利要求1所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚合物包括足够量的聚环氧乙烷以便粘附于粘膜组织。

19.一种可溶解的薄膜产品，其包含聚合物，所述聚合物包括单用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇。

20.如权利要求19所述的薄膜产品，其特征在于，所述薄膜不含添加的增塑剂。

21.如权利要求19所述的薄膜产品，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分选自下组：纤维素聚合物、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、藻酸盐、果胶或其组合。

22.如权利要求19所述的薄膜产品，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分是聚环氧乙烷。

23.如权利要求19所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚乙烯醇占所述薄膜产品的重量百分比约为0.5％-80％。

24.如权利要求19所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚乙烯醇占所述薄膜产品的重量百分比约为1％-50％。

25.如权利要求19所述的薄膜产品，其特征在于，所述聚乙烯醇占所述薄膜产品的重量百分比约为5％-25％。

26.如权利要求19所述的薄膜产品，其特征在于，所述生物活性剂选自下组：酶、抗原和变应原。

27.如权利要求19所述的薄膜产品，其特征在于，所述活性成分选自下组：ACE-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律失常药、抗哮喘药、抗胆甾醇药、镇痛药、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻制品、解毒药、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗脂药、抗狂躁药、抗恶心药、抗中风药、抗甲状腺制品、抗肿瘤药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制品、镇咳药、抗痛风药、抗病毒药、促合成代谢制品、全身和非全身性抗感染药、抗恶性肿瘤药、抗帕金森症药、抗风湿药、食欲刺激剂、生物反应调节剂、血液调节剂、骨代谢调节剂、心血管药、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、食品添加剂、多巴胺受体激动剂、子宫内薄膜异位控制剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育因子、胃肠药、顺势疗法剂、激素、高血钙和低血钙症控制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛药、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、肥胖症控制剂、骨质疏松剂、催产药、副交感神经阻滞药、拟副交感神经药、前列腺素、心理治疗剂、呼吸剂、止痛药、戒烟药、交感神经阻滞药、震颤药、泌尿道药、血管扩张药、轻泻药、解酸剂、离子交换树脂、解热剂、食欲抑制药、祛痰药、抗焦虑药、抗溃疡药、抗炎药、冠状动脉扩张剂、脑扩张剂、外周血管扩张药、拟神经药物、兴奋剂、抗高血压药、血管收缩药、偏头痛治疗剂、抗生素、镇静剂、抗精神病药、抗肿瘤药、抗凝血药、抗血栓药、安眠药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升血糖和降血糖药、甲状腺和抗甲状腺药、利尿剂、镇痉剂、子宫驰缓剂、抗肥胖药、促红细胞生成药、抗哮喘药、镇咳剂、粘液溶解药、DNA和基因修饰药物及其组合。

28.一种水溶性薄膜产品，其包含：

聚合物，包含约20-100重量％聚环氧乙烷，约0-80重量％至少一种其他聚合物组分；

活性成分；

三氯蔗糖；

碳酸钙沉淀；

至少一种调味料；

西甲硅油；

水；和

至少一种着色剂，

其中，所述薄膜产品不含添加的增塑剂。

29.如权利要求28所述的薄膜产品，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分选自下组：聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、果胶、聚右旋糖、羟丙基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙二醇海藻酸盐、泊洛沙姆、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、黄原胶或它们的组合。

30.一种水溶性薄膜产品，其包含：

a)至少一种水溶性聚合物，包含：

i)约.5-80重量％聚乙烯醇；和

ii)约0-95重量％至少一种其他聚合物组分；

b)活性成分；

c)甜味剂；和

d)至少一种调味剂。

31.如权利要求30所述的薄膜产品，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分选自下组：纤维素聚合物、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、藻酸盐、果胶或其组合。

32.如权利要求30所述的薄膜产品，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分是聚环氧乙烷。

33.一种薄膜组合物形式的可食用的水溶性递送系统，其包含：

至少一种水溶性聚合物，包括单用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷，

其中，所述薄膜产品不含添加的增塑剂。

34.如权利要求33所述的可食用的水溶性递送系统，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分选自下组：聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、果胶、聚右旋糖、羟丙基纤维素、海藻酸钠、支链淀粉、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、丙二醇海藻酸盐、泊洛沙姆、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物、黄原胶或它们的组合。

35.如权利要求33所述的可食用的水溶性递送系统，其特征在于，所述系统还包含选自下组的活性成分：美容试剂、药品、生物活性剂及其组合。

36.一种薄膜组合物形式的可食用的水溶性递送系统，其包含：

至少一种水溶性聚合物，包括单用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇。

37.如权利要求36所述的递送系统，其特征在于，所述薄膜不含添加的增塑剂。

38.如权利要求36所述的可食用的水溶性递送系统，其特征在于，所述至少一种其他聚合物组分选自下组：纤维素聚合物、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、藻酸盐、果胶或其组合。

39.如权利要求36所述的可食用的水溶性递送系统，其特征在于，所述系统还包含选自下组的活性成分：美容试剂、药品、生物活性剂及其组合。

40.一种制备各组分基本均匀分布的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷的至少一种水溶性聚合物、溶剂和活性成分进行组合以形成所述组分均匀分布的基质；

(b)由所述基质形成薄膜；和

(c)干燥所述薄膜，

其中，所述薄膜不含添加的增塑剂。

41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述由所述基质形成薄膜的步骤还包括将所述基质浇铸到具有顶面和底面的表面上。

42.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述干燥所述薄膜的步骤还包括在所述表面的所述底面施加热量。

43.一种制备各组分基本均匀分布的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇的至少一种水溶性聚合物、溶剂和活性成分进行组合以形成所述组分均匀分布的基质；

(b)由所述基质形成薄膜；和

(c)干燥所述薄膜。

44.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述薄膜不含添加的增塑剂。

45.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述由所述基质形成薄膜的步骤还包括将所述基质浇铸到具有顶面和底面的表面上。

46.如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述干燥所述薄膜的步骤还包括在所述表面的所述底面施加热量。

47.一种制备各组分基本均匀分布的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷的至少一种水溶性聚合物和活性成分进行组合以形成所述组分均匀分布的基质；和

(b)挤出所述基质以形成薄膜，

其中，所述薄膜不含添加的增塑剂。

48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，所述方法还包括冷却所述挤出薄膜的步骤。

49.一种制备各组分基本均匀分布的薄膜的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇的至少一种水溶性聚合物和活性成分进行组合以形成所述组分均匀分布的基质；和

(b)挤出所述基质以形成薄膜。

50.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述薄膜不含添加的增塑剂。

51.如权利要求49所述的方法，其特征在于，所述方法还包括冷却所述挤出薄膜的步骤。

52.一种通过以下步骤形成的可食用的柔性薄膜产品：

(a)将包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷的至少一种水溶性聚合物、溶剂和活性成分进行组合以形成所述组分均匀分布的基质；

(b)由所述基质形成薄膜；和

(c)干燥所述薄膜，

其中，所述薄膜不含添加的增塑剂。

53.一种通过以下步骤形成的可食用的柔性薄膜产品：

(a)将包括单独使用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇的至少一种水溶性聚合物、溶剂和活性成分进行组合以形成所述组分均匀分布的基质；

(b)由所述基质形成薄膜；和

(c)干燥所述薄膜。

54.如权利要求53所述的薄膜产品，其特征在于，所述薄膜不含添加的增塑剂。

55.一种将活性成分舌下给予哺乳动物的方法，所述方法包括：

(a)提供可溶解的薄膜产品，所述薄膜产品包含：

i)聚合物，包括单用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚环氧乙烷，其中所述薄膜产品不含添加的增塑剂；和

ii)所述活性成分；和

(b)将所述薄膜置于哺乳动物的舌下区域。

56.如权利要求55所述的方法，其特征在于，所述薄膜包含一个以上的层。

57.如权利要求56所述的方法，其特征在于，所述活性剂仅存在于一个层中。

58.一种将活性成分舌下给予哺乳动物的方法，所述方法包括：

(a)提供可溶解的薄膜产品，所述薄膜产品包含：

i)聚合物，包括单用或与至少一种其他聚合物组分联用的聚乙烯醇；和

ii)所述活性成分；和

(b)将所述薄膜置于哺乳动物的舌下区域。

59.如权利要求58所述的方法，其特征在于，所述薄膜包含一个以上的层。

60.如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述活性剂仅存在于一个层中。

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