KR100341829B1

KR100341829B1 - 방출특성이변형된다-유니트투여량조성물

Info

Publication number: KR100341829B1
Application number: KR1019980707087A
Authority: KR
Inventors: 아네터 스킨회
Original assignee: 니코메드 덴마크 에이/에스
Priority date: 1996-03-08
Filing date: 1997-03-07
Publication date: 2002-08-22
Also published as: CN1217655A; CN100475210C; PL328687A1; AU2021997A; ES2200158T3; UA58506C2; US6159501A; KR19990087635A; EP0888111A1; NO323574B1; PT888111E; DE69722191T2; NO984038D0; PL188919B1; NO984038L; WO1997032573A1; HU226595B1; HUP9901779A2; EA001773B1; EP0888111B1

Abstract

진통 유효량의 오피오이드의 투여를 위한 변형된 방출 다-유니트 경구 약학 조성물. 상기 조성물은 오피오이드를 함유하는 각 유니트가 지속적인 방출 코팅으로 코팅되어 있는 적어도 두 부분으로 이루어진다. 첫 번째 부분은 상대적으로 빠른 방출로 조절되나 반면에 두 번째 부분은 느린 방출로 맞추어진다. 이러한 조성물로써, 진통효과를 상대적으로 빠르게 개시하고 상대적으로 장기간 진통 활성의 플라즈마 농도를 유지할 수 있다. 추가로 본 발명은 본 발명에 따른 조성물의 제조방법을 제공한다.

Description

방출특성이 변형된 다-유니트 투여량 조성물{MODIFIED RELEASE MULTIPLE-UNITS DOSAGE COMPOSITION}

종래의 방식으로 제조된 투여 형태는 더 많은 양을 투여함으로써, 치료적 플라즈마 농도의 하한치보다 더 높게 약물 수준을 장기간 유지할 수 있다. 그러나 투여량의 증가는 독성 및 바람직하지 못하게 높은 약물 수준을 나타내기 때문에 적합한 방식이 아니다. 혹은, 또 다른 방법으로, 일정시간간격으로 약을 투여함으로써, 최고(peak)점과 최저점 효과인 약물 수준의 변화를 나타낸다. 이 방식은 일반적으로 최고점(독성)과 최저점(활성 약물 수준이 없음)과 같은 몇 가지 문제점이 있으며, 환자의 승낙이 어려워 약물치료의 효과가 없거나 실패하게 된다. 그러나 종래의 정제를 사용하여 플라즈마 농도를 치료수준이상으로 일정하게 유지하려면, 오피오이드를 매우 자주 투여하지 않으면, 수용할 수 없을 만큼 매일 고투여량을 필요로 한다.

조절된 방출 제제가 알려져 있으며, 이는 약물 총투여량의 일부분을 빠르게 방출하기 위한 것이다. 일회 로딩(loading)된 투여량은 약물의 생약학적인 특성에 따라, 바람직한 약학반응을 가능한 한 빨리 제공할 수 있는 약물량이다. 이러한 제제는 처음에 일시에 치료제를 방출한 다음 치료제를 일정한 속도로 방출하는 것으로, WO95/14460(1995. 6. 1일 공개)에 기재되어 있다. 여기에 기재된 조성물은 지속적으로 오피오이드를 방출하는 제제로서, 지속된 방출 매트릭스에 있거나 또는 방해물질을 함유하는 지속된 방출 코팅으로 코팅된, 활성 성분으로 구성된 다수의 기질을 함유한다. 지속된 방출 비드(bead)는 즉시 방출되는 형태의 오피오이드로 코팅되거나, 조성물이 젤라틴 캡슐 형태인 경우에, 캡슐내에 과립 또는 분말형태의 즉시 방출되는 오피오이드의 충분량의 포함하여 젤라틴 캡슐에 변형되지 않은(plain) 오피오이드를 병합한다. 또 다른 형태로는 젤라틴 캡슐 자체를 즉시 방출되는 오피오이드의 층으로 코팅하는 것이다.

상기 제제의 주요 단점은 변형되지 않은 오피오이드를 보호코팅이 되지 않는 오피오이드를 젤라틴 캡슐에 병합함으로써, 정확한 투여량의 조절이 어렵고, 특히 캡슐이 새거나 환자가 캡슐을 깨뜨린 경우에 더욱 문제가 된다. 더구나, 지속적인 방출 부분의 측면에서, 방출을 변화시킬 수 없으며, 독성 플라즈마 농도를 방지하거나 최고 플라즈마 농도를 조절하기 위한 유일한 방법은 즉시 방출되는 부분의 오피오이드를 정확한 양으로 감소시키는 것이다.

방출이 조절되는 상술한 제제는 장기간 작용하고 지속적으로 약물을 방출한다. 그러나, 이런 유형의 제제는 생물학적 이용성이 감소하는 바람직하지 못한 결과를 야기하며, 아마도 이는 적당한 기간동안 활성 성분이 방출되지 않기 때문이다.

본 발명에 따른 다-유니트 투여량 제제 기술의 목적은 활성물질을 미리 결정된 방식으로 변형하여 방출하여, 약물 이용성의 정도에 영향을 미치지 아니하면서 최고 플라즈마 농도를 감소 및 지연시키는 것이다. 좋지 못한 부작용의 빈도가 감소할 것이며, 최고 플라즈마 농도에 이르는 시간이 지연되거나 치료적으로 활성인 플라즈마 농도를 유지하는 시간이 연장되기 때문에, 하루에 1회 또는 2회만으로 투여 빈도를 줄일 수 있을 것이다. 이것은 또한 환자의 승낙을 향상시킬 것이다. 이러한 방출특성이 변형된 다-유니트 투여량 형태의 또다른 이점은 위장계에서 활성물질의 국소 농도가 높아지는 것을 방지할 수 있고, 위장관을 통해서 자유로이 분배될 수 있는 유니트이기 때문에 식사여부에 무관하다.

더욱이, 만성적 통증을 갖는 환자는 빈번히 진통제, 예를 들면 약 100mg몰핀을 매일 고투여량으로 요구한다. 오피오이드의 고투여량을 하루에 1회 투여해야 한다면, 투여량 형태로부터 오피오이드의 방출은 안정성이 있어야 한다. 코팅이나 고투여량 형태에 갑작스런 손상이 생겨 즉시 방출된다면, 제제는 저장 안정성이 있어야 한다. 각각의 코팅 유니트에 함유된 활성성분의 양은 적기 때문에, 코팅된 다-유니트 형태를 사용함으로써, 코팅의 파열등으로 인해 투여량이 쏟아질 위험을 감소시킬 수 있다.

그러나, 본 기술분야에서 하루에 1회 치료의 주요한 단점은 하루중 끝에 최대 플라즈마 농도가 낮다는 것이고, 그로 인해 고통 경감이 줄어든다는 점이다. 통증치료는 통증제거의 문제와 약물의 축적과 같은 부작용의 위험간의 균형을 이루어야 한다. 일반적으로 다음 투여 시에 약물농도가 실질적으로 감소하도록 투여간격을 계산한다. 따라서, 다음 투여로 약물의 농도가 치료수준에 도달하기 전에 환자는 빈번히 통증의 증가로 괴로워할 것이다. 게다가, 통증치료에 있어서 고통이 시작될 때, 상대적으로 더 높은 최대 농도에 해당하는 상대적으로 더 높은 투여량이 종종 필요하다.

종래의 제품에 비해 그런 고비용 제품은 약물의 성공을 방해하기 때문에, 만성적 통증의 치료는 종종 장기간 치료하기에 비용이 많이 소요되기 때문에, 하루1회 투여형태는 비싸고 복잡한 제조방법을 포함하지 않아야 한다.

그러나, 쉽고 값싸고 믿을만한 방식으로 제조되고 약물 투여후 빨리 통증이 제거되고 12-24시간동안 통증이 없도록 장기간 작용하는 활성성분의 방출상의 적합한 특성을 제공하기 위한 어떠한 경구 진통약 조성물은 이제까지 개시된바 없다.

그러므로, 안전하고 믿을만한 방식으로 매일 투여량을 하루에 단지 1회 또는 2회, 소량뿐만 아니라 다량의 투여가 가능한 오피오이드 물질을 함유하는 제제가 필요하고, 그 제제는 종래의 제조방법 및 가능한 한 소수의 제조단계를 포함하고 제조하기가 용이한 것이 바람직하다. 또한 오피오이드가 예기치 않게 빨리 용해되면 환자에게 위험할 수 있기 때문에, 매일투여를 위한 오피오이드 제제는 믿을만한 용해속도를 가지는 제제의 방식으로 활성성분을 함유한다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 오피오이드를 매일 투여하기 위한 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 제제를 제공하는 것으로서, 대부분 단지 하루에 2회, 바람직하게는 하루에 1회 투여를 필요로 하는 투여량 형태이며, 이제까지 제안된 방출특성이 변형된 제제의 단점을 극복하여 방출특성이 변형된 다-유니트틀 함유하는 첫 번째 부분으로부터 대체로 빠르게 방출되고 오피오이드의 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분으로부터 지연되고 연장된 기간동안 방출이 일어나도록 함으로써, 약물투여직후에 통증이 경감되고 적어도 투여후 12시간, 바람직하게는 24시간동안 유지되는 제제를 제공함에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 이에 더하여 본 발명에 따른 조성물로 환자를 치료하는 방법을 제공함으로써 각 약물투여간격을 약 12 내지 24시간으로 연장시키는 것이다.

따라서, 본 발명은 활성성분으로 오피오이드를 함유하는, 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학 제제에 관한 것으로서, 채택된 부분사이의 비율 및 방출특성이 변형된 특성에 관하여, 다음 특성을 얻기 위해서 적어도 두 가지 다른 부분의 다-유니트를 함유하는 투여량 유니트로 이루어진다:

ⅰ) 다-유니트의 한 부분의 오피오이드가 상대적으로 단시간 내에 진통 활성플라즈마 농도를 야기하는 부분

ⅱ) 다-유니트의 또다른 부분으로의 오피오이드가 장기간 진통 활성 플라즈마 농도의 유지하도록 감소되고 연장된 최고 플라즈마 농도를 야기하는 부분.

본 발명의 방출특성이 변형된 다-유니트 투여량 형태는 치료수준을 달성하고 유지하며, 동시에 구토, 역겨움 또는 졸음과 같은 오피오이드 진통제의 혈중 고농도와 관련된다고 믿어지는 부작용을 제한한다. 또한 본 발명의 투여량 형태를 사용함으로써 종래의 치료법에 비해 약물 중독의 위험이 감소하며, 더욱이, 본 발명의 방출특성이 변형된 다-유니트 투여량 형태는 바람직하게 오피오이드 진통제를 pH와 독립적인 속도로 방출함으로써 경구 투여에 따른 pH-의존 "투여량 방출"을 방지할 수 있다.

또한 본 발명에 따른 제제중 상대적으로 빠른 부분은 코팅된 형태의 오피오이드를 함유하고 이 부분의 방출은 바람직한 방출 양상으로 변형될 수 있으며, 이는 약물의 안정성 면에서 매우 중요하다. 우선, 캡슐 또는 코팅이 없는 "자유-오피오이드"는 분해되거나 제제에서 새기 쉬우며, 캡슐이나 코팅이 이를 방지한다.

대체로 동일한 방법과 물질로 각각의 부분을 코팅하기 때문에, 매우 낮은 수준으로 제조비용을 유지할 수 있다.

본 발명은 진통효과를 상대적으로 빨리 개시하고 상대적으로 장기간의 진통 활성 플라즈마 농도를 얻을 목적으로, 오피오이드의 진통 유효량을 투여하기 위한 방출특성이 변형된 다-유니트 투여량 경구 약학 조성물에 관한 것이다. 방출특성이 변형된 다-유니트 투여량 조성물은 적어도 두 부분으로 구성되며, 여기서 조성물을 하루에 1회 또는 2회 투여함으로써, 오피오이드를 함유하는 각 유니트는 지속적인 방출 코팅으로 코팅되어 있어 진통효과가 상대적으로 빨리 개시되고 상대적으로 장기간의 진통 활성 플라즈마 농도를 유지할 수 있는 방식으로 활성 성분을 방출한다.

도1은 실시예1에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도2는 실시예2에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도3은 실시예3에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도4는 실시예19에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도5는 실시예22. 배치 번호. 1에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도6은 실시예22. 배치 번호. 2에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도7은 실시예22. 배치 번호. 3에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도8은 실시예22. 배치 번호. 4에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도9는 실시예22. 배치 번호. 5에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도10은 실시예23에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도11은 실시예24에 따라 제조된 방출특성이 변형된 코팅 코어의 방출 양상의 도표이다.

도12는 동일한 총량의 몰핀을 투여한 후에 임의 농도 유니트에서 몰핀의 플라즈마 농도(몰핀 설페이트)에 대한 도표이다.

두 배합물의 두 번째 부분은 대체로 느린 방출을 가진 동일한 것이다. 작은 흰색 네모에 의해 나타나는 배합물은 10%의 일반(변형되지 않은) 몰핀 설페이트를함유하는 것이다. 채워진 네모로 도시되는 다른 배합물은 본 발명에 따른 방출특성이 변형된 다-유니트의 한 부분의 형태에 비슷한 양의 몰핀을 포함한다. 상기 도표는 하나의 분획 오픈 모델이라는 가정에 기초하고 있으며, 여기서 몰핀에 대한 제거속도상수(Ke)는 0.5이고; 변형되지 않은 몰핀에 대한 흡수속도상수(Ka)는 10이고; 및 느리거나 방출특성이 변형된 다-유니트인 두 번째 부분에 대한 흡수속도상수는 0.2이고; 및 빠르게 방출특성이 변형된 다-유니트인 첫 번째 부분에 대한 흡수속도상수는 0.8이다. 이 모델은 변형되지 않은 방출과 비교하여 방출특성이 변형된 다-유니트로 이루어지는 첫 번째 부분의 효과를 설명하기 위함이다.

도13은 도12에 나타난 것과 유사하나 각각의 제제에서 첫 번째와 두 번째 부분의 비율이 2/10인 도표이다. 20% 변형되지 않은 몰핀을 함유하는 배합물은 곱표로 예시하고, 같은 양의 첫 번째 방출특성이 변형된 다-유니트 부분을 함유하는 배합물은 별표로 나타냈다. 각 배합물의 두 번째 부분은 동일하다.

도 14는 도1과 유사하나 각 부분간의 비율이 5/10인 도표이고, 변형되지 않은 몰핀을 함유하는 배합물은 별표로 나타내고 방출특성이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분을 함유하는 배합물은 채워진 네모로 나타냈다.

도15는 두 부분의 비율이 2/10인 세 가지 제제의 도표이다. 곱표로 나타낸 곡선은 첫 번째 부분에 변형되지 않은 몰핀을 함하고, 별표로 나타낸 곡선은 빠른 방출 부분으로서 흡수속도상수가 0.8인 방출특성이 변형된 다-유니트를 함유하며, 채워진 삼각형으로 나타나는 곡선은 흡수속도상수 2인 더 빠른 방출특성이 변형된 다-유니트 부분을 함유한다. 세 가지 배합물의 두 번째 부분은 흡수속도상수 0.2를가진다. 두 번째 부분의 흡수 지연시간은 3시간으로서 도12,13,14에 나타난 배합물과 유사하다.

도16은 세 가지 다른 몰핀 조성물을 투여한 후에 몰핀 플라즈마 농도의 도표이다. 자세한 것은 테스트 1을 참조.

도17은 Repro-Dose(상표명) 몰핀, cf. 테스트 1 각각에 대한 생체내 및 생체외 용해 양상을 나타낸다.

도18은 Repro-Dose (상표명) 몰핀, cf. 테스트 1 생체내와 생체외사이의 관계를 나타낸다.

도19는 Repro-Dose (상표명) 몰핀, cf. 테스트 1 에 대한 레비도표(Levy plot)이다.

도20은 측정된 몰핀 플라즈마 수준을 나타낸다; 자세한 것은 테스트 1을 참조.

도21은 실시예 12에 따라 제조된 변형된 다-유니트 캡슐의 단일 투여 후에 몰핀 플라즈마 농도의 도표를 나타내며, 굶은 상태와 식사를 한 상태에서 Repro-Dose(상표명)(RDM), MST Continus(상표명)(MST)을 의미한다. 자세한 것은 테스트2를 참조.

도22는 도21에 나타난 것에 상응하는 도표이나, 단지 몰핀-6-글루쿠로니드 플라즈마 농도를 나타내는 것이 다르다.

도23 도21에 나타난 것에 상응하는 도표이나, 단지 몰핀-3-글루쿠로니드 플라즈마 농도를 나타내는 것이 다르다.

도24 두 가지 다른 몰핀 조성물을 투여한 후에 몰핀 플라즈마 농도의 도표를 나타낸다. cf.테스트 3.

도25 평균 통증 강도의 도표를 나타낸다; 자세한 것은 테스트3을 참조.

도26 치료의 선호도 효과 측정, cf.테스트 3.

물질과 방법

제제에 사용된 물질은 본 발명의 연구 중에 조사되었으며, 다음에 주어진 것이다. 참조가 공적인 약전인 경우, 참조는 언급된 약전의 최신판에 관한 것이다.

사용되는 약자:

Ph. Eur.:유럽 약전

BP:영국 약전

USP:미국 약전

NF:국정 처방집

부형제(excipient)	질	제조자
몰핀 설페이트	BP	Macfarlan
소디움 알기네이트 LF 200S	Ph.Eur.	Protan Biopolymer
아스파탐	NF	Holland Sweentner Company
옥수수 아밀로스(Maydis Amylum)	Ph.Eur.	Cerestar
소디움 시트레이트	Ph.Eur.	Kirsch
소디움 히드로카보네이트	Ph.Eur.	Solvay
티타늄 디옥시드	Ph.Eur.	Bayer
타르타르산	Ph.Eur.	Vinal
레몬 쥬스향		G
레몬향		G
폴리비돈(Polyvidonum) K 30	Ph.Eur.	ISP and BASF
미세결정 셀룰로스	Ph.Eur.	FMC
카르복시메틸세룰로스
소디움(Naticum)	Ph.Eur.	Henkel
락토스 모노하이드라이드(Lactosum monohydricum)	Ph.Eur.	Hollandse Melksvirkerfabrik and DMV
정제된 물	Ph.Eur.	-
메틸히드록시셀룰로스	Ph.Eur.	Shin-etsu
(Pharma Coat 606)
메틸히드록시프로필셀룰로스
(Methocel E 5 Premium)	Ph.Eur.	Dow
마그네슘 스테아레이트	Ph.Eur.	Akcros Chemicals
활석	Ph.Eur.	Whittaker, Clark and Daniels
시메티콘 에멀젼Eudragit NE 30 D	USP	Dow Corningsupplied by:Rohm Pharma Gmbh, Darmstadt, BRD
칼슘설페이트	NF	Giulini Chemie
폴리소르베이트(Polysorbatum 20)	Ph.Eur.	Hefti
실로이드(Syloid) 244	Ph.Eur.	Grace
타블레토스(Tablettose)	Ph.Eur.	Meggle
미리 액화한 전분		Colorcon

오피오이드(몰핀 설페이트)의 용해방법 Ⅰ

(몰핀 유니트)

기구:USP/Ph. Eur.용해기구+PERKIN

ELMER 전자동용해시스템

+HEDS PC-프로그램

유리섬유필터: Whatman GF/D

용해 매질: 900.0 ml N HCl

회전속도:100 rpm

교반기:패들형

샘플채취시간:표에서 나타낸 바와 같음

탐지파장:λ= 284 nm

측정기구:UV-스펙트로미터, 1cm 큐벳

용해매질의 온도:37.0℃±0.5℃

시약의 제조

용해 매질 0.1 N HCl진한 HCl(37%)의 83.0 ml을 정제된

0리터로 희석한다.

표준 스톡 용액S(두 용액을 제조): 100mg(q, mg)의 몰핀 설페이트R을 0.1N HCl 50.00ml에 용해한다.

2 표준액의 조절: 3.00 ml의 S를 0.1N HCl로 희석하여 200.00 ml(b)로 한다.

블랭크 표본: 0.1 N HCl(c)

측정:최대 약 284nm에서, 용액 b와 c(k₁).P.h.Eur.V.6.19사이에 흡광도의 차이를 측정한다.

계산: k₁-측정의 각각에 대해, 반응을 계산한다(유효숫자 3)

R1과 R2의 편차는 2%를 넘어서는 안된다.

E{1%}_1cm결정:

스톡 용액 1과 2를 1:1로 석었다. 이용액 4.00ml을 0.1N HCl로 희석하여200.00ml로 만들었다.표준용액과 블랭크 표본 (0.1 N HCl)을 37℃까지 가열한다. 2 용액이 37℃에 이르렀을 때, 블랭크 표본(0.1 N HCl)을 측정셀에 펌프한다. 펌핑은 모든 가능한 공기 방출이 셀에서 제거될 때까지 행한다.

배경 정정 절차를 행하고 표준 용액을 측정셀로 펌프한다.

표준 흡광도를 측정하고 E{1%}_1cm를 계산한다:

E{1%}_1cm

= 사용된 표준의 흡광도

= 2 표준용액에 대한 몰핀설페이트R의 평균중량(mg)

계산된 E{1%}_1cm는 PEDS PC-프로그램에 입력한다.

PEDS-프로그램의 프로그래밍은 PERKIN ELMER설명서에 따라서 했다.

방법:

900.0ml의 용해 매질 0.1 N HCl을 37.0℃±0.5℃로 가열된 바람직한수의 7 용기에 각각 채웠다. 7 용기의 용해 매질을 UV-스펙트로미터의 측정셀로 펌프하고 배경오차를 정정하기 위한 절차를 수행했다. 6몰핀 설페이트 유니트와 위약 유니트를 각각 무게를 측정하여 25ml 컵에 넣었다. 운영중 블랭크 표본으로 위약 유니트를 사용했다.

유니트의 제조 및 이동방법

1. 컵의 내용물을 완전히 혼합한다.

2. 10.0ml의 수도물을 측정 유리에 붓는다. 물을 컵에 붓고 혼합물이 균질하게 보일때까지 젓는다. 혼합물은 1분후에 사용할 준비가 되었다.

3. 혼물을 USP용-기에 이동하기전에 젓는다. 준비된 7 유니트를 각각의 용기에 이동시킨다. 전체 혼합물이 용기로 이동하도록 각 컵은 용기로부터 용해매질로 헹군다.

4. 모든 유니트를 용기로 이동시킨후 즉시, 운행을 시작한다.

오피오이드(몰핀 설페이트)의 용해방법II

(몰핀 캡슐 10mg , 30mg, 60mg)

장치:USP/Ph. Eur.용해기구+PERKIN

자동 샘플러(ISCO/Sotax 용해 샘플러)또는

PERKIN ELMER 전자동용해시스템

유리섬유필터: 방법I과 동일

용해 매질: 방법I과 동일

회전속도:방법I과 동일

교반기:방법I과 동일

샘플채취시간:방법I과 동일

샘플채취:자동, 약 9.00ml(v), 제거된 액체의 치환이 없음

(보상은 계산에 의함)

PERKIN ELMER 전자동용해시스템:테스트시간 16시간

매10분마다 UV-측정

탐지파장:방법I과 동일

측정기구:방법I과 동일

용해매질의 온도:방법I과 동일

시약의 제조

용해 매질 0.1 N HCl방법I과 동일

표준 스톡 용액S(2 용액을 제조): 방법I과 동일

표준액의 희석을 위한 용액

10mg

1 투명한 캡슐 크기 5, 0.1N HCl 900.0ml에서 용해

30mg

1투명한 캡슐 크기 3, 0.1N HCl 900.0ml에서 용해

60mg

1 투명한 캡슐 크기 1, 0.1N HCl 900.0ml에서 용해

이들 용액을 표준용액 및 블랭크 표본(c)의 희석에 사용한다.

표준 용액:

10mg: 5.00 ml의 S를 0.1N HCl로 희석하여 50.00 ml로 한다. 10.00ml을 0.1N HCl로 희석하여 100.00ml을 만든다(b).

30mg: 3.00 ml의 S를 0.1N HCl로 희석하여 200.00 ml로 한다(b).

60mg: 3.00 ml의 S를 0.1N HCl로 희석하여 100.00 ml로 한다(b).

테스트 용액:샘플을 희석하지 않고 측정한다(a).

측정:최대 약 284nm에서, 용액 b와 c(k₁)사이에 흡광도의 차이를 측정한다. P.h.Eur.V.6.19

계산: 방법I과 동일

손으로 계산:

몰핀설페이트의 방출양(y)mg을 다음의 식으로 계산한다:

n = 표준용액에 존재하는 몰핀설페이트의 순도

v = 샘플의 양(ml)

결과% = (y x 100)/x

x = 언급한 양(10, 30, 60)

방법: 900.0ml의 용해 매질 0.1 N HCl을 37.0℃±0.5℃로 가열된 바람직한 수의 6 용기에 각각 채웠다. 하나의 캡슐을 각각의 용기로 이동했다.

자동샘플러의 조정: 장치의 지시에 따랐다.

전자동장치를 사용한 용해방법

장치:USP/Ph. Eur.용해기구+

PERKIN ELMER 전자동용해시스템(PEDS)+

PEDS PC-프로그램

2 표준용액의 조정:방법I과 동일

측정:방법I과 동일

계산: 방법I과 동일

결정: 방법I과 동일

방법: 900.0ml의 용해 매질 0.1 N HCl을 37.0℃±0.5℃로 가열된 바람직한수의 7 용기에 각각 채웠다. 7 용기의 용해 매질을 UV-스펙트로미터의 측정셀로 펌프하고 배경오차를 정정하기 위한 절차를 수행했다. 하나의 캡슐을 6 용기로 이동했다. 7번째 용기에 관련 투명한 캡슐을 첨가하고 운행동안 블랭크 표본으로 사용되었다.

10mg: 1 투명한 캡슐 크기 5

30mg: 1 투명한 캡슐 크기 3

60mg: 1 투명한 캡슐 크기 1

오피오이드 방출특성이 변형된 다유니트(몰핀설페이트)의 용해방법III

장치:방법 II와 동일

유리섬유필터: 방법I과 동일

용해 매질: 방법I과 동일

회전속도:방법I과 동일

교반기:방법I과 동일

샘플채취시간:USP/Ph. Eur. 용해시스템+ 자동샘플러:느리게 방출되는변형된 당니트: 1, 3, 6, 9h

느리게 방출되는 것과 빠르게 방출되는 변형된

다유니트의 혼합물: 1, 3, 6, 9h

샘플링:방법II와 동일

방법II의 PERKIN ELMER 전자동용해시스템

탐지파장:방법I과동일

측정기구:방법I과 동일

용해매질의 온도:방법I과 동일

시약제조: 방법I과 동일

표준 스톡 용액(S)(2용액제조):방법I과 동일

표준용액:3.00ml의 S를 0.1N HCl로 희석하여 100.00ml로 한다(b).

테스트 용액:샘플을 희석하지 않고 측정한다(a). 블랭크 표본: 0.1N HCl(c).

측정:방법I과 동일

계산:방법I과 동일

손으로 계산:

몰핀설페이트(y)mg을 다음의 식으로 계산한다:

천천히 방출되는 변형된 다유니트:

빠르게 방출되는 변형된 다유니트:

n = 표준용액에 있는 몰핀 설페이트의 순도(%)

v = 샘플양(ml)

방법: 900.0ml의 용해 매질 0.1 N HCl을 37.0℃±0.5℃로 가열된 바람직한수의 6 용기에 각각 채웠다. 60mg 몰핀설페이트에 상응하는 방출특성이 변형된 다유니트(=p, mg)의 양을 각각 용기에 이동시켰다.

자동샘플러의 조정: 장치의 설명에 따랐다.

전자동장치에 의한 용해

USP/Ph.Eur. 용해장치 + PRKINELMER 용해시스템 (PEDS) + PEDS

PC-프로그램.

2 표준용액의 대조구(control): 방법I과 동일

방법:900.0ml의 용해 매질 0.1 N HCl을 37.0℃±0.5℃로 가열된 바람직한수의 6 용기에 각각 채웠다. 60mg 몰핀설페이트에 상응하는 방출특성이 변형된 다유니트(=p, mg)의 양을 각각 6용기에 이동시켰다. 7용기에서, 0.07 mg/ml (60mg/900ml)에 상응하는 농도를 갖는 표준용액을 첨가한다.

PEDS-프로그램의 프로그램밍은 PERKIN ELMER 매뉴얼에 따랐다.

오피오이드(몰핀 설페이트)의 용해방법Ⅳ

(몰핀정제 40mg 및 정제를 위한 방출특성이 변형된 다유니트)

장치:방법 I와 동일

유리섬유필터: 방법I과 동일

용해 매질: 방법I과 동일

회전속도:방법I과 동일

교반기:방법I과 동일

샘플채취시간:표에 나타난 것과 동일

용해매질의 온도:방법I과 동일

시약제조:

용해매질 0.1N HCl:방법I과 동일

표준 스톡 용액(S)(2용액제조): 방법I과 동일

표준용액의 대조구:방법I과 동일

측정:방법I과 동일

계산:방법I과 동일

E{1%}_1cm결정:방법I과 동일

방법: 900.0ml의 용해 매질 0.1 N HCl을 37.0℃±0.5℃로 가열된 바람직한수의 용기에 각각 채웠다.

정제:

하나의 정제를 각각의 용기에 이동시켰다.

방출특성이 변형된 다유니트:

40mg 몰핀설페이트에 상응하는 유니트의 양을 각 용기에 이동시켰다.

오피오이드(몰핀설페이트)의 용해방법Ⅴ

(몰핀 캡슐 10mg, 20mg, 30mg, 50mg, 60mg 및 100mg)

장치:USP/Ph.Eur. 용해기구 +

자동샘플러(ISCO/Sotax)

유리섬유필터: Whatman GF/F

용해 매질: 방법I과 동일

회전속도:방법I과 동일

교반기:방법I과 동일

샘플채취시간:표에 나타낸바와 같음

샘플링:방법II와 동일

방법II의 PERKIN ELMER 전자동용해시스템

용해매질의 온도:방법I과 동일

시약제조: 방법I과 동일

용해매질 0.1 N HCl:방법I과 동일

방법:방법II와 동일

표준 스톡 용액(S)(2용액제조):방법I과 동일

눈금 곡선(calibration curve): 세가지 농도 수준에 이르는 표준 용액을 얻기위해서 두 표준 스톡 용액(용액S)를 용해매질로 희석한다.

Level, 눈금 곡선	농도
1	선언한 함량(declared content)의 약 18%
2	선언한 함량(declared content)의 약 60%
3	선언한 함량(declaredcontent)의 약 105%

측정:

HPLC로 표준용액과 테스트 용액을 측정한다.

칼럼:Superspher RP18 100, 250·4,6 mm

탐지기:UV-흡수탐지기, λ= 287 nm

이동상:11.54g 소디움라우릴 설페이트, 15.60g NaH₂PO4, 2H₂O를

500ml HPLC grade H₂O에 용해하고, 500ml아세토니트릴과

5.00ml 트리에틸 아민을 첨가하고 완전히 혼합한다. 그런

후 진한 인산으로 pH를 맞추어 pH=3.6±0.05 (약 3ml)으

로 한다.

유속:1.0 ml/min

루프:50, 60, 100mg 캡슐에 대해 20 μl

10, 20, 30mg 캡슐에 대해 100 μl

표준용액과 테스트용액에 대한 크로마토그래피 시간: 약: 1.75*t_r,몰핀[분]

(= 약 10분)

주의:

샘플의 HPLC결정에 대한 테스트 용액 표본과 캘리브레이션 곡선을 위한 용액을 분석하기전에 Whatman GF/F 필터에 거른다. 테스트 용액은 희석하지 않는다.

계산:"눈금 곡선"에서 기재된 6 용액을 샘플에 주입하기전에 분석하고, 농도에 대한 반응의 선형 회귀(regression)를 수행한다.

기울기(기울기 calibcurve)와 절편(절편calibcurve)을 계산에 사용된다.

절편의 95% 신뢰도는 그 근원을 포함해야 한다.

각 캡슐에 언급된 양의 퍼센트에 용해된 몰핀 설페이트의 양(y1, y3, y6, y9)을 다음의 식으로 계산한다.

A2 = 테스트 용액의 크로마토그램에서 폴핀 피크의 여역

n = 표준 용액에 있는 몰핀 설페이트의 순도(%)

v = 샘플양(ml)

x 캡슐의 양

본 발명의 목적은 방출특성이 변형된 다-유니트의 경구 약학 조성물에 관한 것으로서 진통 유효량의 오피오이드를 투여하여 상대적으로 진통효과가 빠르게 개시되고 진통 활성 플라즈마 농도가 상대적으로 장기간 유지되도록 하기 위한 것으로, 그 조성물의 유니트 투여량은 다음과 같이 다-유니트의 적어도 두부분을 함유한다:

i) 상세한 설명중 "물질과 방법"편에서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 방출이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분으로 부터 상대적으로 빠른 오피오이드의 생체외 방출.

ii) 상세한 설명중 "물질과 방법"편에서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 오피오이드의 첫 번째 부분의 생체외 방출에 비해, 방출이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분으로부터 느린 오피오이드의 생체외 방출.

오피오이드의 생체내 방출이 상대적으로 빠르게 일어나 상대적으로 단시간 내에 치료학적 활성 플라즈마 농도를 얻기 위하여 방출이 변형된 코팅 다-유니트의 첫 번째 부분과, 오피오이드의 생체내 방출이 상대적으로 느리게 일어나 적어도 12시간 동안은 진통 활성 플라즈마 농도를 유지하기 위하여 방출이 변형된 코팅 다-유니트의 두 번째 부분, 즉 적어도 두 가지 부분을 함유하는 다-유니트이고,

상세한 설명의 용해방법III에 의해 결정되는, 두 번째 부분에 함유된 오피오이드의 10%가 방출될 때 첫 번째 부분의 오피오이드의 적어도 50%가 방출되도록 두 번째 부분의 방출이 개시될 때 첫 번째 부분이 방출될 수 있도록 빠른 방출과 느린 생체외 방출이 조절되는 조성물에 관한 것이다.

한 실시예에서, 조성물은 방출특성이 변형된 다-유니트를 함유할 수도 있으며, 방출특성이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분의 생체외 용해특성으로 인해 용해방법 III에 의해 특정되는, 적어도 30%, 예를 들면 적어도 40%, 바람직하게는적어도 50%, 더 바람직하게는 60%, 더욱 더 바람직하게는 70%, 가장 바람직하게는 90%의 오피오이드의 0.5 시간내 방출을 제공하는 조성물을 함유할 수도 잇다.

게다가, 방출이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분의 용해특성이 적어도 50%, 예를 들면 적어도 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 더 바람직하게는 80%, 더욱더 바람직하게는 90%, 가장 바람직하게는 95%의 오피오이드의 제 1항에서 언급한 용해방법 III에 의해 특정되는 대로 0.5시간내에 방출을 제공하는 조성물일 수도 잇다.

방출이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 생체외 용해특성이 적어도 0-30%, 예를 들면 적어도 0-20%, 바람직하게는 적어도 0-10%, 가장 바람직하게는 약 5%의 오피오이드의 제1항에서 언급한 용해방법 III에 의해 특정되는 대로 1시간내 방출을 제공하는 조성물이 일실시예 일 수도 있다.

게다가, 방출이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 생체외 용해특성이 적어도 10-70%, 예를 들면 적어도 15-60%, 바람직하게는 적어도 20-50%, 가장 바람직하게는 약 35%의 오피오이드의 제1항에서 언급한 용해방법 III에 의해 특정되는 대로 3시간내 방출을 제공하는 조성물이 일예일 수 있다.

방출이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 생체외 용해특성이 적어도 35-95%, 예를 들면 적어도 50-90%, 바람직하게는 적어도 60-80%, 더욱더 바람직하게는 65-75%, 가장 바람직하게는 약 70%의 오피오이드의 제1항에서 언급한 용해방법 III에 의해 특정되는 대로 6시간내 방출을 제공하는 조성물이 일 실시예일 수 있다.

더하여, 방출이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 생체외 용해특성이 적어도 50-100%, 예를 들면 적어도 60-98%, 바람직하게는 적어도 70-95%, 더욱더 바람직하게는 약 80-90%, 가장 바람직하게는 85%의 오피오이드의 제1항에서 언급한 용해방법 III에 의해 특정되는 대로 9시간내 방출을 제공하는 조성물이 일실시예일 수 있다.

두 번째 부분의 방출이 첫 번째 부분의 방출에 상대적으로 바람직한 지연 시간을 갖도록 확실히 하기 위해서, 명세서에서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 두 번째 부분에 함유된 오피오이드의 5%가 방출될 경우 첫 번째 부분에 담긴 오피오이드의 적어도 50%의 방출에 상응하여 두 번째 부분으로부터 오피오이드의 방출이 개시되는 때 첫 번째 부분이 대체로 방출되도록 맞추어진 첫 번째 부분과 두 번째 부분의 생체외 용해특성을 가진 조성물을 제공하며, 더하여, 여기서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 두 번째 부분에 함유된 오피오이드의 10%가 방출될 경우 첫 번째 부분에 담긴 오피오이드의 적어도 70%의 방출에 상응하여 두 번째 부분으로부터 오피오이드의 방출이 개시되는 때 첫 번째 부분이 대체로 방출되도록 맞추어진 첫 번째 부분과 두 번째 부분의 생체외 용해특성을 가진 조성물이 두 번째 실시예일 수 있다.

변형된 다-유니트의 두 부분인, 각 부분으로부터 방출특성이 변형된 및 두 부분의 비율에 대하여 선택할 수도 있으며, 그 결과로 상세한 설명에서 용해방법V에 의해 특정되며 적어도 5-50%, 예를 들면 적어도 5-45%, 바람직하게는 적어도 15-40%, 가장 바람직하게는 27%와 같은 25-30%의 범위로 첫 번째 및 두 번째 부분의 오피오이드의 1시간내 방출을 상기 조성물의 생체외 용해 특성이 제공하는 조성물일 수 잇다.

게다가, 각 부분으로부터 방출특성이 변형된 및 두 부분의 비율의 관점에서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 부분을 선택할 수도 있으며, 그 결과 상세한 설명에서 용해방법V에 의해 특정되는, 적어도 20-80%, 예를 들면 적어도 25-70%, 바람직하게는 적어도 30-60%, 가장 바람직하게는 약 50%와 같은 35-55%의 범위로 첫 번째 및 두 번째 부분의 오피오이드의 3시간내 방출을 상기 조성물의 생체외 용해 특성이 제공된다.

더 부가적인 측면에서는, 각 부분으로부터 방출특성이 변형된 및 두부분의 비율의 관점에서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 부분을 선택할 수도 있으며, 그 결과, 상세한 설명에서 용해방법V에 의해 특정되며 적어도 40-98%, 예를 들면 적어도 60-90%, 바람직하게는 적어도 65-85%, 가장 바람직하게는 80%와 같은 70-83%의 범위로 첫 번째 및 두 번째 부분의 오피오이드의 6시간내 방출을 상기 조성물의 생체외 용해 특성이 제공된다.

더욱이, 각 부분으로부터 방출특성이 변형된 및 두 부분의 비율의 관점에서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 부분을 선택할 수도 있으며, 그 결과로 상세한 설명에서 용해방법V에 의해 특정되며 적어도 50-100%, 예를 들면 적어도 60-99%, 바람직하게는 적어도 70-98%, 더욱더 바람직하게는 75-97%, 가장 바람직하게는 95%와 같은 85-96%의 범위로 첫 번째 및 두 번째 부분의 오피오이드의 9시간내 방출을 상기 조성물의 생체외 용해 특성이 제공된다.

바람직한 실시예에서, 조성물은 충분히 언급한 조성물의 용해특성에 관하여 상기 기준을 만족한다.

본 발명에 따른 조성물에서 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분과 첫 번째 부분간의 비율은 각 부분의 중량에 기초하여 계산되어 1:20-1:2, 예를 들면 1:10-1:3, 바람직하게는 1:8-1:3, 더 바람직하게는 1:7-1:3.5, 더욱더 바람직하게는 1:3.5-1:4.5, 가장 바람직하게는 1:4일 수 있다.

바람직한 실시예에서, 다-유니트는 코팅되고, 단면 대체로 균질한 펠렛(pellet)이다.

방출특성이 변형된 특성의 관점에서, 예를 들면 다-유니트의 각 부분에 적용된 코팅양 때문에 첫 번째와 두 번째 부분은 다르다. 그러나 두 부분의 각 유니트는 대체로 같은 크기를 가지는 것이 바람직하다.

첫 번째 부분의 오피오이드 최고 플라즈마 농도가 두 번째 부분의 최고 플라즈마농도와 대체로 같은 것이 바람직하다. 두 번째 부분의 최고 플라즈마 농도를 맞추어 최고 농도가 명세서에서 설명한 각 부분의 용해 특성 때문에 지연되는 특성을 갖도록 한다. 두 번째 부분의 오피오이드 최고 플라즈마 농도가 첫 번째 부분의 최고 플라즈마 농도보다 더 낮아야 한다. 이러한 바람직한 실시예에서, 플라즈마 농도수준은 크기로 인해 오피오이드가 과량 존재하지 않는다.

첫 번째 부분에 포함된 오피오이드의 총량은 일반적으로 조성물의 전체 오피오이드에 비해 상대적으로 작기 때문에(예, 약 20%), 두 번째 부분에서 유래된 최고 농도보다 더 높은 첫 번째 부분의 오피오이드의 최고 플라즈마 농도는 당연히 오피오이드의 실질적인 손실을 나타낸다고는 할 수 없다.

그러나, 통증경감을 유지하기 위한 플라즈마농도 보다 더 높은 플라즈마 농도를 필요로 하는 심각한 질병으로 고통받는 환자가 아니라면, 첫 번째 부분의 최고 농도는 장기간동안 두 번째 부분의 플라즈마 최고 농도를 초과해서는 안된다.

첫 번째 부분의 최고 농도가 두 번째 부분의 최고 농도보다 높은 것이 바람직한 상황에서도, 방출이 변형되기에 첫 번째 부분에서 유래한 부적절한 플라즈마 고농도(독성수준내)를 쉽게 방지할 수 있다.

또다른 실시예에서, 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물 투여량을 하루에 1회 또는 2회 투여함으로써 환자를 치료하는 상황에서, 첫 번째 부분의 최고 플라즈마 농도가 두 번째 부분에서 유래된 최고 플라즈마 농도보다 낮도록 조정할 수도 있다. 조성물의 두 번째 부분이 방출될 때까지, 앞서 투여된 투여량으로 인해 플라즈마에 남아있는 오피오이드가 충분히 높은 플라즈마 농도를 유지하는데 기여할 수도 있기 때문에 이것이 당연히 통증을 없애는 것은 아니다. 또다른 경우에, 매일 투여량을 그날의 적절한 시간, 즉 예를 들면 잠자기 전등과 같이 환자가 진통의 필요성을 덜 느낄 시간에 투여할 수도 있다.

따라서, 본 발명의 중요한 점은 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 오피오이드의 지연된 방출이 치료학적 활성 플라즈마 농도의 오피오이드를 유지하는데 기여할 때까지 첫 번째 부분이 오피오이드의 치료학적 활성 플라즈마 농도를 야기한다는 것이다.

각 부분의 방출특성이 변형된 코팅은 대체로 같은 코팅성분을 함유하는 것이 바람직하다. 코팅의 건조중량에 기초하여 계산된 첫 번째 부분의 방출특성이 변형된 코팅양이 두 번째 부분의 방출특성이 변형된 코팅양의 건조중량에 기초하여 계산된 10-약 80% 범위에 존재하는 첫 번째 부분의 변형된 코팅을 얻음으로써 첫 번째 부분에 비해 두 번째 부분의 지연시간을 얻을 수 있다.

또한 바람직하게는, 각 부분의 방출특성이 변형된 코팅은 대체로 물에 불용성이나, 물에 확산되고 대체로 pH에 독립적이므로 위에 음식의 존재유무에 무관하게 흡수한다.

당해분야에서 일반적으로 알려진 모든 양, 몰핀 5mg, 10mg, 20mg, 30mg, 50mg, 60mg, 100mg, 200mg, 300mg에 상응하도록, 본 발명에 따른 방출특성이 변형된 다-유니트 조성물의 오피오이드 양을 선택할 수 있다. 그러나, 본 발명에 따른 조성물은 매일 진통 유효량의 오피오이드를 함유하는 것이 바람직하다.

일반적으로, 활성성분의 로드가 정제의 크기에 의존하기 때문에, 일반 오피오이드를 함유하는 정제와 같은 종래의 투여량의 형태로, 다른 투여량을 함께 투여할 때 동일한 방출양상을 항상 얻을 수 있는 것은 아니다. 단일 투여량에서 주어진 100mg에 대한 방출양상은 각각 20mg을 함유하는 5개의 투여량으로 주어지는 100mg과는 다를 수 있다. 심지어 시판되는 방출특성이 변형된 투여량 형태로도, 다른 투여량 내에서 동일한 방출 양상을 항상 관찰할 수 없다.

본 발명에 따른 조성물로, 동일한 방출 양상을 갖는 다른 투여량을 투여하는 것이 가능하다. 각 방출특성이 변형된 다-유니트 조성물을 첫 번째 부분과 두 번째 부분을 같은 비율 및 유형으로 코팅된 다-유니트로 제조할 수 있는 한, 총투여량으로부터 전체 방출 양상을 변화시키지 않고서도 바람직한 총투여랑을 얻기 위해 각 투여량 형태를 함께 투여할 수 있다. 따라서, 투여간격동안 신뢰할만한 그리고 예측 가능한 플라즈마 농도를 총 투여량에 독립적으로 얻을 수도 있다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물의 또다른 이점은 예를 들면, 10mg, 30mg등의 여러 가지 다른 투여량의 시리즈로 조성물은 제조할 수 있는 것이고, 각 시리즈는 첫 번째 부분과 두 번째 부분간의 비율뿐만 아니라 그들의 방출특성이 변형된의 고안으로 부터 유래된 각 특성을 가진다는 점이다. 각 시리즈 내에서 관련 투여량으로부터 바람직한 총투여량을 선택할 수 있다.

본 발명에 따른 바람직한 투여량의 형태는 캡슐 형태이다. 조성물중 오피오이드의 양에 맞추어 캡슐의 크기를 조절할 수 있다.

당업자에게 투여량이 잘 알려져 있기 때문에, 상기에서 제안된 투여량으로 본 발명의 범위내에 한정되는 것은 아니며 어떠한 양의 오피오이드도 적용될 수 있으며 단지 조성물의 크기에 의해서만 제한된다.

본 발명의 궁극적인 목적은 하루에 1회 진통 유효량의 오피오이드의 투여를 위한 단위 투여량을 제공하는 것이다. 그러나, 몇몇 환자는 여전히 하루에 2회가 필요하거나 선호할 수 있기 때문에, 상기 언급된 용해 측면에서 단위 투여량의 조성물 각각이 기준을 충족하는 한 본 발명은 하루에 1회 투여에 한정되는 것은 아니다.

부가적인 측면에서, 본 발명은 전술한 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학 조성물을 유니트 투여량으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 실시예에서, 오피오이드의 생체내 방출이 상대적으로 빠르게 일어나 상대적으로 단시간내에 치료학적 활성 플라즈마 농도를 얻기 위하여 방출이 변형된 코팅 다-유니트의 첫 번째 부분과, 오피오이드의 생체내 방출이 상대적으로 느리게 일어나 적어도 12시간 동안은 진통 활성 플라즈마 농도를 유지하기 위하여 방출이 변형된 코팅 다-유니트의 두 번째 부분을 함유하는 코팅 다-유니트의 적어도 두 부분으로 유니트 투여량을 병합하는 것을 함유하는 제조방법이고,

i) 상세한 설명에서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 방출특성이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분으로부터 오피오이드의 상대적으로 빠른 생체외 방출과

ii) 상세한 설명에서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 오피오이드의 첫 번째 부분의 생체외 방출에 비해, 방출이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분으로부터 오피오이드의 느린 생체외 방출을 얻기 위하여 유니트 투여량에 있는 첫 번째와 두 번째 부분의 비율 및 그들의 방출특성이 변형된 것에 관하여, 첫 번째와 두 번째 부분의 배합물이 조절되는,

상세한 설명의 용해방법III에 의해 결정되는, 두 번째 부분에 함유된 오피오이드의 10%가 방출될 때 첫 번째 부분의 오피오이드의 적어도 50%가 방출되도록 두 번째 부분의 방출이 개시될 때 첫 번째 부분이 방출될 수 있도록 빠른 방출과 느린 생체외 방출이 조절되는,

진통 유효량의 오피오이드를 투여함으로써 진통효과가 상대적으로 빠르게 개시되고 상대적으로 장기간 진통활성 플라즈마 농도를 유지하기 위한, 제 1항 내지 30항중 어느 한항에 따른, 방출이 변형된 다-유니트 경구 약학 조성물의 유니트 투여량을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 명세서에서 사용된 "방출특성이 변형된 다-유니트 조성물(modified release multiple-units composition)"이란 용어는 플라즈마 농도가 치료학적 수준이상(진통 활성)이나 독성 수준이 아닌 농도로 가능한 한 장기간 유지되는 속도의 약물 방출로 정의된다.

본 발명의 명세서에서 사용된 다-유니트의 "부분(fraction)"이란 용어는 단위 투여량의 다-유니트의 한 부분은 의미한다. 부분은 일반적으로 단위투여량의 다-유니트의 또다른 부분과 다르다. 비록 단지 두 부분만이 정의되었을지라도, 하나의 단위 투여량에 두 개 이상의 부분을 포함하는 것도 본 발명의 범위내이다. 따라서, 본 발명에 따른 투여량 단위는 적어도 두 가지 다른 부분으로 이루어진다.

본 발명의 문맥에서 "투여량 단위(dosage unit)는 예를 들면, 캡슐과 같은 하나의 단일 단위를 의미한다. 하나의 단위 유니트는 종래 기술에서 일반적인 상태에 따른 캡슐, 정제, 봉지와 같은 것의 각각 유니트의 복수를 의미한다.

"오피오이드(opioid)"용어는 다양한 정도로 아편이나 이런 특성을 지닌 몰핀-유사체 등의 한 그룹의 약물을 의미한다. 그 용어는 천연 및 합성 오피오이드, 그 외에 몰핀 6-글루쿠로니드 및 몰핀-3-글루쿠로니드와 같은 활성 대사산물, 오피오이드의 혼합물 등도 포함한다. 약학적으로 허용되는 염 및/또는 오피오이드 복합체도 또한 오피오이드의 정의에 포함된다.

게다가 오피오이드의 예로는 다음이 포함된다: 알페타닐, 알릴프로딘, 아파프로딘, 아닐레리딘, 벤질몰핀, 베지트라미드, 부프레노르핀 부토르판놀, 클로니타젠, 코데인, 시크라조신, 데소몰핀, 덱스트로몰라미드, 데조신, 디암프로미드, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디멘녹사돌, 디메틸티아마부텐, 디옥사페틸 부틸레이트, 디피파논, 에타조신, 에톱타진,에틸메틸티암부텐,에틸몰핀, 에토니타젠 펜타닐, 헤로인, 케토베미돈, 레발로판, 레보르판올, 레볼펜아실모판, 로프타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신,메타돈, 메토폰, 몰핀, 미로핀, 말부핀, 마르세인, 니코몰핀,모르레보판올, 노르메타돈, 날로핀,노르몰핀, 날로핀, 노르몰핀,노르피파논, 오피움,옥시코돈, 옥시몰폰, 파파베레텀, 펜타조신, 페나독손, 페노몰판, 페나조신,페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 설페타닐, 틸리딘, 트라마돌, 그들의 염, 이들중 어느 것의 혼합물, 혼합된 μ-작동근/길항근, μ-및/또는 κ-작동근, 상기의 것들의 결합, 기타 등등.

본 발명의 방출특성이 변형된 오피오이드 경구 투여량 형태는 바람직하게도 5-800mg의 물핀 설페이트의 상응하는 양으로 치료학적 활성 성분으로서 몰핀을 포함한다.혹은, 투여량 형태는 몰핀 염의 몰당량을 포함한다. 다른 바람직한 실시예에서 오피오이드 진통제는 몰핀이 아닐 수 있으며, 투여량 형태는 데체로 같은 치료 효과를 제공하는 적절한 양을 함유할 수도 있다.

일반적으로, 오피오이드는 경구 투여 후에 위-장에서 쉽게 흡수될 수 있다. 몰핀을 포함한 많은 오피오이드는 간에서 우선-통과 효과대사를 하기 쉽다. 암환자에서 만족할만한 진통효과는 광범위한 전상상태의 몰핀 농도, 16-364 ng/ml의 플라즈마에서 (Goodman and Gilman's; The Pharmacolgical Basis of Therapeutics, 8th Edition 1990:p.496)관련되어 있다. 몰핀의 반감기는 약 1.5-2시간이나, 몰핀은 대사되어 활성산물, 예를 들면 더 긴 반감기를 갖는 몰핀-6-글루쿠로니드등이 된다. 첫 번째 경구 단일 투여량, 10mg, i.m.또는 s.c.몰핀에 대한 작용의 평균시간은 약 4-5시간이다. 몰핀 10mg과 대략 비슷한 진통효과를 제공하는 다른 오피오이드 진통제의 예는 종래 기술분야에 잘 알려져 있으며, Goodman and Gilman's; The Pharmacolgical Basis of Therapeutics, 8th Edition 1990:p.497을 참조하라.

용어 "생물학적 이용성(bioavaiability)"은 변형된 다-유니트 조성물로부터 흡수되는 약물의 정도를 가리킨다.

본 명세서에서, 용어"적어도 12(24)시간도안 치료학적으로 활성인 플라즈마 농도"는 투여된 오피오이드가 대사되어 활성 산물로 되어 언급한 기간 진통효과를 초래하는 상황을 의미한다. 따라서, 투여된 대로 정확한 오피오이드를 일반적으로 진통효과수준으로 여겨지는 양으로 플라즈마에서 직접적으로 탐지할 수 없다.

각 환자에 대한 하루 투여량은 일반적으로 몇일동안 경구로 주어진 p.n.(필요할 때) 축적된 투여량에 근거하여 일반적으로 계산한다. 따라서, 만약 48시간동안 특정 오피오이드 120mg이 필요하다면, 낮시간동안 더많은 투여량이 필요하다는 등의 특수한 양상을 투여가 반영하는 지에 무관하게 하루 투여량은 60mg이다.

본 발명의 한 실시예에서, 다-유니트의 첫 번째 부분은 하루 투여량의 약 25-17%(1/4 및 1/6사이)에 상응하는 오피오이드의 양으로 이루어진다. 종래 비지속적인 배합물을 하루에 4회 투여하여 만족할 만한 치료가 된 환자에 있어서, 첫 번째 부분은 매일 투여량의 25%에 상응하는 오피오이드 양을 함유하는 하나의 예일 수 있다. 두 번째 부분은 하루 투여량의 나머지인 75%가 된다.

그러나, 첫 번째 부분의 바람직한 양은 하루투여량의 20%이고 두 번째 부분은 하루 투여량의 80%일수 있다.

본 발명의 또다른 실시예에서, 다-유니트중 첫 번째 부분은 종래의 비지속적인 오피오이드 방출의 처음 단일 경구 투려량에 따라 진통효과를 얻기 위해 필요한 오피오이드에 상응하는 양으로 이루어진다.

본 발명에 따른 다-유니트 배합물의 각 유니트는 일반적으로 크기(평균 직경)가 약 0.1-2mm인 펠렛(pellet) 또는 비드(bead)일 수 있다. 펠렛 또는 비드는 활성 물질, 오피오이드 및 부형제의 결합으로 이루어진다. 펠렛 또는 비드가 코팅되지 않은 경우, 활성성분과 부형제의 결합을 코어라고 한다.

본 발명의 문맥에서, 용어"단면이 대체로 균질한 코어"는 활성성분이 코어 몸체 위의 외부층에 한정되어 있지 않은 상태의 코어, 즉 코어몸체의 단면을 관통하면 활성성분을 함유하는 작은 입자로 이루어진 대체로 같은 유형의 조성물을 함유하는 코어를 의미하며, 이와는 반대로, 활성성분이 그 몸체 표면에 적용되어 있는 부형제 몸체로 이루어지는 비-파레일(pareil) 유형의 코어가 있다. 이런 정의에서부터, 단면이 대체로 균질한 코어는 전형적으로 부형제가 있는 활성성분의 혼합물로 구성되고, 이러한 혼합물이 반드시 양적으로나 질적으로나 전체 코어의 단면이 균질한 것은 아니나, 예를 들면 오피오이드 물질의 농도 기울기를 나타낸다. 또는 그들은 대체로 오피오이드 물질만으로 이루어진다.

다음의 상세한 설명과 특허청구범위에서, 단면이 대체로 균질한 코어는 간단히 하기 위해 종종 "코어"라로 단순히 가리킬 수도 있다.

대체로 균질한 형태로 오피오이드 물질을 함유하는 코어는 활성성분이 코팅부분을 형성하는 입자 등에 비해 활성 성분이 더 재현성이 큰 방출을 제공할 것으로 생각된다.

코팅된 펠렛의 바람직한 방출의 관점에서 각 유니트의 코어의 방출 양상은 대체로 제한되지 않는 것이 바람직하며, 예를 들면, 실시예에서 설명할 생체외 용해 테스트에서 측정한 대로 한 시간내에, 바람직하게는 45분 이내에 100%을 코어 자체가 제공한다. 그러나, 활성성분을 더 느리게 방출하는 펠렛 코어도 본 발명의 범위내이다.

본 발명에 따른 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학 조성물은 일반적으로 다수의 유니트, 일반적으로 100이상을 함유하는 캡슐일 것이고, 다수의 유니트, 일반적으로 1000이상을 함유하는 봉지, 다수의 유니트, 일반적으로 100이상으로부터 만들어진 정제이며, 정제는 위에서 삼키자마자 즉시 붕해되어 다수의 각 유니트로 되어 위-장관에서 자유로이 분포되는 방식일 것이다.

본 명세서에서 용어 "하루에 1회(once daily/one-a-day)"는 적절한 치료 및/또는 예방 반응을 얻기 위해 하루에 1회 약학 배합물을 투여하는 것을 의미한다; 그러나 필요한 활성성분의 양이 하나의 조성물로 배합할 수 없거나 작은 크기의 조성물이 바람직한 경우에는 어떤 투여는 하나의 투여량 유니트이상을 함께 투여하여 이루어질 수도 있으며, 예를 들면, 2-4 투여량 유니트 등이다.

상술된 "하루에 1회 투여"에 따라, "하루에 2회 투여"는 환자의 적절한 치료 및/또는 예방 반응을 얻기 위해서 하루에 두 번 약학 조성물을 투여하는 것을 의미한다.

이러한 점에서, 본 발명에 따른 실제적인 장점은 빠른 방출 및 느린 방출을 함유하는 대체로 동일한 펠렛의 비율이 일정한 한, 투여량 유니트의 활성성분의 전체 양에 관계없이 각 투여량 유니트의 방출 양상이 일정하다.

전술한 1회 및 2회의 정의와 무관하게, 하루에 1회 투여후에 활성성분을 전달하기 위해 제조된 투여량 유니트가 바람직하다. 그러나 각 상황때문에 환자가 비정상적인 흡수나 장전달 시간을 갖는 경우 12 또는 18시간 후에 새로운 투여량을 필요로 할 수 있다. 개인이 상대적으로 빠른 장 전달시간을 갖는 경우, 투여량이 완전히 방출되기 전에 몇몇 활성성분은 분비되거나, 또는 대장에서 방출되어 흡수가 감소될 수도 있다.

본 발명에 따른 다-유니트 약학 배합물은 바람직하게도 단위투여량 형태로 제조되어 경구 투여로 다수의 각 유니트로 붕해될 수 있다. 투여량 단위 형태는 바람직하게도 고체 투여량 단위 형태, 예를 들면, 캡슐, 봉지 특히 캡슐형태이다.

본 발명에 따른 약학 배합물에 오피오이드의 실제 로드(load), 즉 펠렛 총중량에 근거하여 계산된 오피오이드 %w/w농도는 배합물에 사용된 구체적인 오피오이드에 의존한다. 두 분분의 각 펠렛에 오피오이드를 로드할 경우 단일 투열량 단위에 대한 두 부분의 비율은 예컨대 10mg의 몰핀으로 100mg으로 이루어진 다른 투여량 단위와 동일하며, 각 투여량에 대한 방출 양상은 동일할 것이다. 결과적으로, 투여된 오피오이드의 총량의 전형적인 방출 양상을 변화시키지 않고서 10, 30 및 100mg에서 선택된 각각의 총투여량을 적당한 투여량 단위로 결합하여 환자에게 투여할 수 있다.

바람직하게도, 본 발명에 따른 약학 배합물의 펠렛은 펠렛 총중량의 오피오이드 약 10%W/w또는 그 이상을 포함한다.

전술한 배합물을 당해 기술 분야에서 알려진 종래의 방법으로 제조할 수도 있다. 또는 본 발명은 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학 배합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학 조성물의 단위 투여량의 제조방법은 단위 투여량을 다음과 같이 코팅된 다-유니트의 적어도 두 부분에 병합하는 것으로 이루어진다:

상대적으로 오피오이드의 생체내 방출이 빠르게 일어나 상대적으로 단시간내에 치료학적 활성 플라즈마 농도를 얻기 위한 방출이 변형된 코팅된 다-유니트의 첫 번째 부분과,

상대적으로 오피오이드의 생체내 방출이 느리게 일어나 적어도 12시간동안은 진통 활성 플라즈마 농도를 유지하기 위한 방출이 변형된 코팅된 다-유니트의 두 번째 부분,

단위 투여량에서 첫 번째와 두 번째 부분의 비율 및 그들의 방출이 방출특성이 변형된에 관하여 첫 번째와 두 번째 부분의 배합물, 그들의 다음을 얻기 위해서 :

i) 상세한 설명에서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 방출이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분으로부터 상대적으로 빠른 오피오이드의 생체외 방출. ii) 상세한 설명에서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 오피오이드의 첫 번째부분의 생체외 방출에 비해, 방출이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분으로부터 느린 오피오이드의 생체외 방출.

상세한 설명에서 설명한 용해방법III에 의해 결정되는, 두 번째 부분에 함유된 오피오이드의 10%가 방출될 때 첫 번째 부분에 담긴 오피오이드의 적어도 50%의 방출이 되도록 두 번째부분의 방출이 개시되는 때 첫 번째 부분이 대체로 방출되도록 맞추어진 빠른 방출과 느린 생체외 방출.

또다른 실시예에서, 본 발명은 다음의 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학 조성물에 관한 것이다:

a) 활성성분을 함유하는 각 유니트는 필름-형성 물질로 이루어진 내부 필름-코팅으로 코팅되어 있고, 투여량의 각 유니트의 두 번째 부분의 코팅의 건조중량에 근거하여 계산된 코팅의 약 10-90%에 상응하며 건조 중량에 근거하여 계산되는 코팅양으로 코팅된 투여량 형태의 각 유니트의 첫 번째 부분

b) 코팅된 유니트는 임의로 필름 형성제로 구성되는 외부 필름층이 제공되며

c) 첫 번째 부분과 두 번째 부분의 각 유니트의 혼합물을 두 부분의 바람직한 비율로 투여량 형태로 배합한다.

유니트간의 접착이 온도증가에 의해 방해되도록 단계 b)의 필름 형성제는 선택할 수도 있고, 그런 후 코팅 유니트에 40℃이상으로, 바람직하게는 65-75℃로 가열하고, 그에 의해 필름-형성제와 균질한 혼합물에서 내부 필름 층에서 연속적인 상이 형성된다. 몇몇 경우에, 이러한 과정을 외부 코팅층을 적용하기 전에 할 수도 있다.

전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약학 조성물에 있는 오피오이드를 함유하는 펠렛은 방출특성이 변형된 코팅으로 코팅된다. 방출특성이 변형된 코팅은 용액 및/또는 현탁액, 바람직하게는 수용성 용매에서 펠렛 상에서 적용되나, 유기 코팅 조성물도 또한 적용될 수 있다.

본 발명에 따른 용도에 적합한 필름 형성제의 예는 예를 들면 다음으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 작용제이다: 에틸셀룰로스, 셀룰로스아세테이트, 셀룰로스프로피오테이트, 셀룰로스부틸레이트, 셀룰로스발레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트와 같은 셀룰로스 유도체; 폴리메틸 메트아크릴레이트와 같은 아크릴 폴리머; 폴리비닐 아세테이트, 포릴비닐 포르말, 폴리비닐 부틸릴, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이드 코폴리머, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 비닐 클로라이드-프로필렌-비닐 아세테이트 코폴리머등과 같은 비닐 폴리머; 세스퀴페닐 시로산의 래더 폴리머 및 콜로이드성 실리카와 같은 실리콘 폴림머; 폴리카보네이트;포릴스틸렌;폴리에스터;코우마론-인덴 폴리머;폴리부타디엔; 및 다른 합성 고분자폴리머.

한 바람직한 일례에서, 아크릴 폴리머는 하나 또는 그 이상의 메트아크릴레이트 코폴리머로 이루어진다. 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머는 당해 기술분야에서 공지도어 있고, NF XVII에 4급 암모니아 그룹의 적은 함량으로 아크릴과 메트아크릴 산 에스테를의 완전히 폴리머된 코폴리머로서 기재하고 있다.

또다른 바람직한 일례에서, 아크릴 코팅은 수용성 분산 형태로 사용되는 아크릴 수지 락커이고, Rohm Pharm에서 tradeaname Eudragit(상표명)으로 시판되는거이 예이다. 또다른 바람직한 일례에서, 아크릴 코팅은 Rohm Pharm에서 시판하는 tradeaname Eudragit(상표명) RL 30D와 Eudragit(상표명) RS 30D의 두 아크릴 수지 락커의 혼합물로 이루어진다. Eudragit(상표명) RL 30D 와 Eudragit(상표명) RS 30D는 4급암모니아 그룹의 적은 함량으로 함유하는 아크릴과 메트아크릴 에스테르의 코폴리머이며, 남아있는 중성(메트)아크릴 에스테르에 대한 암모니아 그룹의 몰비가 Eudragit(상표명) RL 30D에 대해 1:20이고 Eudragit(상표명) RS 30D에 대해 1:40이다. Eudragit(상표명) RL/RS 30D 혼합물은 물 및 소액액에 불용성이다. 그러나, 그로부터 형성된 코팅은 수용액 및 소화액에서 팽창사고 침수성이 있다. 궁국적으로 바람직한 용해 양상을 갖는 방출특성이 변형된 배합물을 얻기위해서 Eudragit(상표명) RL/RS 30D 분산액을 바람직한 비율로 섞는다. 분자량이 800,000인 중성 수지인 Eudragit(상표명) NE 30D에 기초한 지연 코팅으로부터 대부분 바람직한 방출특성이 변형된 배합물을 얻을 수 있다.

조성물의 부분의 미리 결정된 용해특성을 얻기 위해서 적용된 코팅의 양을 조절한다. 오피오이드 물질의 연장된 효능기장을 제공하는 부분에 대해서, 각 펠렛의 방출특성이 변형된 코팅의 중량 퍼센트는 코팅되지 않은 각 펠렛의 중량에 기초하여 적어도 평균이 15%w/w이고, 예를 들면 12%w/w, 바람직하게는 10%w/w, 더욱 바람직하게는 6내지 9%w/w이다. 적용된 코팅의 양은 조성물의 구체적인 코어의 미리 결정된 용해 특성 및 구분의 바람직한 방출 양상에 의존적이다. 오피오이드 물질의 즉시 방출을 위한 부분에 대해, 코팅양은 코팅되지 않은 각 펠렛의 중량에 기초하여 적어도 약 평균이 8%w/w이며, 예를 들면, 6%w/w, 바람직하게는 5%w/w, 더욱바람직하게는 3.5%w/w와 같은 약 4%w/w, 가장 바람직하게는 약 3%w/w이다.

그러나, 파열문제를 방지하기 위해서 적용된 코팅의 양을 또한 조절할 수 있다.

코팅은 다양한 부형제, 예를 들면 가소제, 콜로이드 실리슘 디옥시드와 같은 항-점착제, 안정한 충진제, 염료 등을 공지의 방법으로 포함할 수도 있다.

코팅에 단순히 항-점착제를 첨가함으로써 물에 분산되는 필름-형성제의 점착성을 극복할 수도 있다. 항-점착제는 세분되어 있는데 코팅에서 항-점착제 특성을 가진 대체로 불용성, 약리적으로 허용되는 비-습윤 분말이 바람직하다. 항-점착제의 예로는 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트와 같은 금속 스테아레이트, 미세결정 셀룰로스, 또는 칼시트와 같은 무기질 물질, 대체로 불용성 칼슘 포스페이트 또는 대체로 불용성 칼슘설페이트, 콜로이드 실리카, 티타늄 디옥시드, 바륨 설페이트, 수소화 알루미늄 실리케이트, 수화알루미늄 포타슘실리케이트 및 활석이 있다. 항-점착제로는 활석이 바람직하다. 항-점착제 또는 항-점착제의 혼합물을 코팅에 포함하는 양은 내부 필름층의 약 0.1-70 중량%, 특히 약 1-60중량%, 바람직하게는 8-50중량 %이다. 작은 입자크기의 활석을 선택함으로써, 표면적이 커져서 더 높은 항-점착제 효과를 얻을 수 있기 때문에 특수한 항-점착제를 더 소량으로 포함할 수도 잇다.

각각의 조절된 방출 코팅 다-유니트는 추가로 두 번째 코팅을 포함할 수도 있다. 이러한 코팅을 조절하여 조절된 방출 코팅 다-유니트를 안정화하고, 각 코팅 유니트의 방출 양상의 바람직한지 못한 변화를 방지할 수 있다. 따라서, 두 번째락커 또는 코팅은 투여량 유니트의 방출양상의 안정성에 기여한다.

놀랍게도, 칼슘설페이트와 같은 형태로 칼슘을 두 번째 코팅에 첨가하면 저장 안정성이 향상됨을 관찰할 수 있었다.

따라서, 다-유니트는 추가로 외부 필름층을 포함할 수 있다.

한가지 양상에서, 외부 두 번째 층은 물에 기초한 필름-형성제를 함유하며, 이는 고온에서 유니트간의 점착을 방지하고 유니트에 유동성을 부여하며, 물에 기초한 필름-형성제는 약 40℃이상의 온도, 약 60-120℃와 같은 특히 약50℃이상에서 항-점착제이며, 다음 물질로부터 선택할 수 있다: 에틸셀룰로스과 같은 확산 코팅물질; 음이온 폴리(메트)아크릴산 에스테르, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 셀룰로스아세테이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트-크로톤산 코폴리머리세이트 또는그들의 혼합물과 같은 장 코팅 물질; 셀룰로스유도체, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 프로필셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 마르복시에틸셀룰로스, 카르복시메틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시매틸셀룰로스, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 메틸히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스와 같은 수용성 코팅물질.

본 발명에 따른 용도의 가소제의 예로는 다음이 있다;트리아세틴, 아세틸레이트모노글리세리드, 평지기름, 올리브오일, 참깨오일, 아세틸 트리부틸시트레이트, 아세틸 트리에틸시트레이트, 글리세린, 솔비톨, 디에틸오살레이트,디에틸말레이트,디에틸퓨마레이트, 디에틸숙시네이트,디에틸말로네이트, 디옥틸프탈레이트,디부틸세바세테이트, 트리에틸시크레이트, 트리부틸시트레이트, 글리세롤트리부틸레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 및 그들의 혼합물. 포함되는 가소제의 양은 코팅 조성물의 건조물질 함량에 기초하여 계산하여 10중량%이하가 일반적이다.

코팅 펠렛 형태의 활성물질과 별도로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 추가로 약리적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다.

본 명세서에서, "약리적으로 허용되는 부형제"라는 용어는 치료 및/또는 예방은 없으나 안정한 어떤 물질을 의미한다. 허용가능한 기술적인 특성을 지니는 약학 조성물을 얻기 위해서, 약리적으로 허용되는 부형제를 활성 약물에 첨가할 수도 잇다. 비록 약리적으로 허용되는 부형제가 활성약물의 방출에 약간의 영향을 미칠지라도 방출특성이 변형된 것을 얻기에 유용한 물질은 이 정의에 포함되지 않을 수도 있다.

충진제/희석제/결합제도 포함될 수도 있다: 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 락토오스(예, 분사 건조된 락토오스. 알파-락토오스, 베타-락토오스, Tablerrose(상표명), 다양한 등급의 Pharmatose(상표명), Microtose 또는 Rasr-Floc(상표명)), 미세결정셀룰로스(예, Avicel(상표명)PH101, Avicel(상표명) PH102, Avicel(상표명)PH105과 같은 다양한 등급의 Avicel(상표명), Elcema(상표명)P100, Emcocel(상표명), Vivacel(상표명), Ming Tai(상표명) Solka-Floc(상표명)), L-히드록시프로필셀룰로스(저-치환된)(예, L-HPC-CH31, L-HPC-LH11), 덱스트린, 말토덱스트린(예,Lodex(상표명)5, Lodex(상표명)10), 전분 또는 변형된 전분(감자전분,옥수수전분, 쌀전분포함), 소디움 클로라이드, 소디움 포스페이트, 칼슘 포스페이트(예, 염기성 칼슘 포스페이트), 칼슘 설페이트, 칼슘 카보네이트. 본발명에 따른 약학 조성물에서, 특히 미세결정 셀룰로스, L-히드록시프로필셀룰로스, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 및 변형된 전분이 적합함이 입증되었다.

다음과 같은 붕해제가 사용될 수 있다: 미세결정 셀룰로스를 포함하는 셀룰루스 유도체; 감자전분을 포함하는 전분; 크로스타멜로스 소디움(즉, 교차결합된 카르복시메틸셀룰로스 소디움 염; 예 Ac-Di-Sol(상표명)); 알긴산 또는 알기네이트; 불용성 폴리비닐피롤리돈(예, Polyvidon(상표명)CL, Polyvidon(상표명)CL-M, Kollidon(상표명)CL, Polyplasdone(상표명)XL, Polyplasdone(상표명)XL-10); 소디움 카르복시메틸 전분(예, Primogel(상표명) 및 Explotab(상표명)).

다른적합한 약리적으로 허용되는 부형제로는 콜로란트, 향미성분, 계면활성제, 완충제 등을 포함할 수도 있다.

다음의 실시예에서, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

실시예 1

실시예 1에서 몰핀설페이트이 방출특성이 변형된 코팅된 코어를 코어를 제조하고 이어서 13.5%(코어무게의 %)양으로 코팅하여 제조했다.

사출/구형화 기술에 의해 코어를 제조했다. 코어의 성분은 표1에서 나타내고 있다. 성분을 혼합하고 노즐(bore size 4.0 mm인 압력노즐형 Delevan CJ의 )로 물을 공급하는 Diosna high shear mix에서 적셨다.

성분	양(kg)
몰핀설페이트	8.10
미세결정 셀룰로스	7.26
락토스	29.16
소디움메틸카르복시셀룰로스	0.45
정제된 물	12.6

스크린 크기 0.6mm인 Nica E 140 extruder로 젖은 물질을 압출했다. 4분동안 Fuji-Pardal Marumerizer에서 압출된 것을 구형화했다. 따라서 제조된 코어를 약 13시간 동안 40℃에서 선반위에서 건조했다.

건조된 코어를 하한선 0.50 mm 및 상한선 0.790mm의 스크린을 갖는 Sweco 장치에서 분별하였다.

1.88mm의 분사 노즐이 있는 Glatt WSG30 유동베드에서 내층은 3바의 분사압력, 중층과 외층은 3.5바의 압력으로 이들 코어 27.9kg 을 내층, 중층 및 외층으로 코팅했다. 코팅 조성물은 다음의 표2에서 나타냈다.

성분	양(kg)
	내층
히드록시프로필메틸셀룰로스	0.163
마그네슘 스테아레이트	0.034
활석	0.304
시메티콘 에멀젼	0.025
Eudragit NE 30 D	10.800
정제된 물	13.674
총량	25.000
	중층
칼슘설페이트	0.817
히드록시프로필메틸셀룰로스	0.230
시메티콘 에멀젼	0.012
폴리소르베이트 20	0.017
Eudragit NE 30 D	2.428
순수한 물	6.941
총량	11.500
	외층
히드록시프로필메틸셀룰로스	0.360
활석	0.360
정제된 물	8.280
총량	9.000

코팅과정에서 내층, 중층 및 외층에 적용된 양은 다음과 같다. 코어중량의 퍼센트로 계산된 건조물질의 양은 또한 아래와 같다.

내부층:15.82kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 8.5%)

중간층:4.59kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.49kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 코팅과정에서 베드 온도을 대체로 19.5 내지 20.9℃로 유지했다. 주입구의 공기온도를 약 43℃로 유지했다. 코팅후에, 코팅 코어를 약 70℃에서 30분간 베드 온도에서 보관하고 그후에 코팅된 코어를 35℃이하의 베드온도로 냉각한다.

용해속도의 하한과 상한, 및 바람직한 용해(목표)양상은 다음과 같다.

	표적	하한선	상한선
1h	5.0%	0%	21.0%
3h	33.0%	11.0%	55.0%
6h	68.0%	52.0%	84.0%
9h	84%	73.0%

코팅한후에, 코팅된 코어를 1.2mm 스크린을 통해 가려내고, 큰 크기의 물질을 버렸다.

제조된 코팅된 코어는 다음의 표3에 나타나는 용해 에이타를 가졌다.(상기에 언급한 용해방법Ⅲ으로 결정했다)

1h	2.1%
2h	9.9%
3h	19.9%
4h	31.3%
5h	42.8%
6h	53.4%
7h	62.6%
8h	70.3%
9h	76.2%
10h	80.7%
12h	86.8%
16h	92.5%

실시예 2

실시예 2에서 코어를 제조후 11.5%양(코어무게의 %)으로 코팅함으로써 몰핀 설페이트의 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코어의 제조 및 코팅은 실시예 1과 동일하나, 다만 실시예 2에서는 30kg 코어를 내층, 중층, 외층으로 다음과 같이 코팅했다:

내부층:13.01kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 6.5%)

중간층:4.94kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.75kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 코팅과정에서 베드 온도을 대체로 19.0 내지 20.8℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표4에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

1h	18.2%
2h	37.4%
3h	53.3%
4h	65.8%
5h	75.3%
6h	82.1%
7h	86.8%
8h	90.1%
9h	92.4%
10h	94.0%
12h	95.9%
16h	97.5%

실시예 3

실시예 3에서는, 코어를 제조후 8.0%양(코어무게의 %)으로 코팅함으로써 몰핀 설페이트의 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

내부층:6.0kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 3%)

중간층:4.94kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.75kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

용해속도의 상한과 하한 및 바람직한 용해 양상(목표)는 다음과 같다:

목표	하한	상한
0.5시간 67.0%	47.0%	95.0%
1.0시간 71.0%	71.0%	-

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 코팅과정에서 베드 온도을 데체로 19.3 내지 20.5℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표5에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

10 min	49.0%
20 min	77.6%
30 min	89.5%
40 min	94.6%
50 min	97.2%
60 min	98.4%

실시예 4

실시예 4에서는, 코어를 제조후 12.5%양(코어무게의 %)으로 코팅함으로써 몰핀 설페이트의 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코어의 제조 및 코팅은 실시예 1과 동일하나, 다만 실시예 4에서는 Diosna 혼합기에서 습윤하는 동안 12.83kg의 물을 첨가했고 30kg 코어를 내층, 중층, 외층으로 다음과 같이 코팅했다:

내부층:15.01kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 7.5%)

중간층:4.94kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.75kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 전체 코팅과정에서 베드 온도을 대체로 19.3 내지 20.5℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표6에서 나타난 것과 같은 용해 결과를나타냈다(용해방법 III로 결정함):

1h	10.3%
2h	24.9%
3h	40.2%
4h	54.4%
5h	66.7%
6h	76.1%
7h	83.1%
8h	88.1%
9h	91.6%
10h	94.1%
12h	97.3%
16h	100.1%

실시예 5

실시예 5에서는, 코어를 제조후 13.5%양(코어무게의 %)으로 코팅함으로써 몰핀 설페이트의 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코어의 제조 및 코팅은 실시예 4과 동일하나, 다만 실시예 5에서는 30kg 코어를 내층, 중층, 외층으로 다음과 같이 코팅했다:

내부층:17.01kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 8.5%)

중간층:4.94kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.75kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 전체 코팅과정에서 베드 온도을 데체로 18.3 내지 19.8℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표7에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

1h	3.4%
2h	10.1%
3h	19.8%
4h	31.3%
5h	43.5%
6h	54.9%
7h	64.9%
8h	72.9%
9h	79.1%
10h	83.7%
12h	90.0%
16h	95.8%

실시예 6

실시예 6에서는, 코어를 제조 후 8.0%양(코어무게의 %)으로 코팅함으로써 몰핀 설페이트의 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코어의 제조 및 코팅은 실시예 4과 동일하나, 실시예 5에서는 실시예 3에서 기술한 바와 같이 바람직한 용해 양상을 갖는다. 더욱이, 30kg 코어를 내층, 중층, 외층으로 다음과 같이 코팅했다:

내부층:6.0kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 3%)

중간층:4.94kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.75kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 전체 코팅과정에서 베드 온도을 대체로 18.2 내지 19.8℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표8에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

10 min	51.0%
20 min	79.1%
30 min	90.5%
40 min	95.5%
50 min	98.0%
60 min	99.2%

실시예 7

실시예 7에서는, 코어를 제조후 13.0%양(코어무게의 %)으로 코팅함으로써 몰핀 설페이트의 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코어의 제조 및 코팅은 실시예 1과 동일하나, 다만 실시예 7에서는 Dixona혼합기에서 습윤시에 액체 12.38kg을 첨가하고, 30kg 코어를 내층, 중층, 외층으로 다음과 같이 코팅했다:

내부층:16.01kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 8.0%)

중간층:4.94kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.75kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 전체 코팅과정에서 베드 온도을 데체로 20.5 내지 22.5℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표9에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

1h	4.3%
2h	12.3%
3h	24.3%
4h	38.6%
5h	52.6%
6h	64.4%
7h	73.6%
8h	80.5%
9h	85.4%
10h	88.9%
12h	93.4%
16h	97.4%

실시예8

실시예8에서, 코어를 제조한후에 8.0%(코어무게의 %)양으로 코팅을 함으로써 몰핀 설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

실시예 7과 같은 방법으로 코어를 제조하고 코팅하나, 다만 실시에 3에서 설명한 바람직한 용해 양상을 나타내며 실시예 8에서는 30kg 코어를 내층, 중층 및 외층 코팅을 다음의 양으로 행했다는 것이 다른 점이다:

내부층:6.0kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 3.0%)

중간층:4.94kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.75kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 코팅과정에서 베드 온도을 데체로 2.5 내지 22.5℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표10에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

10 min	41.1%
20 min	70.7%
30 min	84.9%
40 min	92.2%
50 min	96.0%
60 min	98.1%

실시예 9

실시에 9에서, 코어를 제조한후에 12.2%(코어무게의 %)양으로 코팅함으로써 몰핀설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코팅 코어의 제조는 실시예 7과 동일한 방법이나, 단만 실시예 9에서는 30kg의 코어를 다음과 같이 내층, 중층 및 외층으로 코팅을 했다:

내부층:14.41kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 7.2%)

중간층:4.94kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.75kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

1h	12.2%
2h	28.7%
3h	44.6%
4h	59.1%
5h	70.5%
6h	78.6%
7h	84.2%
8h	88.1%
9h	90.5%
10h	92.3%
12h	94.7%
16h	96.4%

실시예 10

실시예 10에서, 13.5%(코어무게의 %)야으로 코어를 코팅함으로써 몰핀 설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코어는 사출/구형화기술로 제조했다. 성분은 표12에 나타나 있다. 성분을 혼합하고,노즐로(2.5mm bore size를 갖는 Delevan DJ, 압력 노즐) 물을 공급하는 Diosna high shear mixer로 적셨다.

성분	양(kg)
몰핀설페이트	7.20
미세결정 셀룰로스	6.48
락토오스	25.92
소디움 카르복시메틸세룰로스	0.40
순수한 물	10.6

젖은 성분을 스크린 크기 0.6mm인 Nica E 140 사출기로 사출했다. 사출된 것을 FUji-Paudal Elanco Marumerizer로 3.5분간 스페로나이즈했다. 제조된 코어를 약 7시간 40℃에서 크레이 위에서 건조했다.

건조된 코어를 하부 스크린 0.500mm과 0.790mm 상부 스크린을 갖춘 Sweco 장치에서 분별했다.

상기에서 언급된 방법을 4회 반복하여 전체 수율147kg의 코어를 얻었다.1.88 분사 노즐이 있는 Glatt WSG 30 유동층에서 내층의 경우 3바의 분사압력으로 중층 및 외층은 3.5바압력으로 이들 코어 28.0kg을 내층, 중층 및 외층으로 코팅했다. 코팅의 조성믈 표 13에서 나타냈다.

성분	양(kg)
	내층
히드록시프로필메틸세룰로스	0.104
마그네슘 스테아레이트	0.022
활석	0.194
시메티콘 에멀젼	0.016
Eudragit NE 30 D	6.912
순수한 물	8.572
총량	16.000
	중층
칼슘 설페이트	0.790
히드록시프로필메틸설페이트	0.100
시메티콘 에멀젼	0.005
폴리소르베이트 20	0.0075
Eudragit NE 30 D	1.055
정제된 물	3.0425
총량	5.000
	외층
히드록시프로필메틸셀룰로스	0.160
활석	0.160
정제된 물	3.680
총량	4.000

코팅과정에서 다음에 나타난 양의 내층, 중층 및 외층이 제공되었다

내부층:15.88kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 8.5%)

중간층:4.61kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.50kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 코팅과정에서 베드 온도을 대체로 2.5 내지 22.5℃로 유지했다. 개구부 공기 온도를 약 30℃로 유지했다. 코팅한 후에 코팅되 코어를 약 70℃에서 30분간 베드에서 보존한 후에 코팅된 코어를 35℃이하에서 냉각했다.

코팅후에, 코팅 코어를 1.0mm스크린으로 선별했다. 큰 크기의 물질을 버렸다.

제조된 코팅 코어는 다음의 표14에 나타난 용해 데이터를 갖는다(용해방법 III에 의함).

1h	5.4%
2h	15.6%
3h	29.1%
4h	43.6%
5h	57.4%
6h	68.6%
7h	77.2%
8h	83.6%
9h	88.1%
10h	91.3%
12h	95.4%
16h	99.0%

실시예 11

실시에 11에서는, 코어를 제조한후에 8.0%(코어무게의 %)양으로 코팅함으로써 몰핀설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코팅 코어의 제조는 실시예 10과 동일한 방법이나, 다만 코어를 다음과 같이 내층, 중층 및 외층으로 코팅을 했다:

내부층:5.6kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 3.0%)

중간층:4.61kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.50kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 코팅과정에서 베드 온도을 대체로 18.5 내지 22.0℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표15에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

10 min	38.5%
20 min	70.2%
30 min	86.6%
40 min	94.0%
50 min	97.8%
60 min	99.6%

실시예 12

실시예 12에서는, 실시예 10 및 11에서 얻은 코팅 코어를 5분간 드럼 혼합기에서 혼합했다. 그 혼합비율은 다음과 같다:

실시예 10:20.09 kg

실시예 11:4.73 kg

실시예 10에 따라 혼합물에 있는 몰핀 설페이트 80%, 실시예 11에 따라 몰핀 설페이트 20%는 코팅 코어의 형태로 존해해야 한다는 것을 근거로하여 이러한 비율을 계산했다.

코어 혼합물에 활석 0.186kg을 첨가하여 5분간 드럼 혼합기에서 혼합했다.

1h	24.0%
2h	31.8%
3h	41.7%
4h	52.7%
5h	63.5%
6h	73.1%
7h	80.1%
8h	85.6%
9h	89.8%
10h	92.8%
12h	96.8%
16h	100.5%

Zanasi AZ 40 캡슐 충진기로 코팅 코어의 혼합물을 캡슐에 채웠다. 캡슐의 특성을 다음의 표17에 나타냈다(상기 용해방법 II에 의함).

캡슐 크기	5	3	1
코팅 코어의 양	62.5	187.4	374.8
몰핀설페이트의 양	10	30	60
1시간 용해(%)	23.1	22.1	22.9
3시간 용해(%)	41.3	40.0	40.8
6시간 용해(%)	72.9	71.8	72.4
9시간 용해(%)	91.3	88.9	89.8

실시예 13

실시에 13에서는, 코어를 제조한 후에 12.5%(코어무게의 %)양으로 코팅함으로써 몰핀설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

내부층:14.0kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 7.5%)

중간층:4.61kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.50kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 코팅과정에서 베드 온도을 데체로 18.0 내지 22.0℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표18에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

1h	10.5%
2h	26.5%
3h	42.0%
4h	55.9%
5h	67.5%
6h	76.8%
7h	83.7%
8h	88.4%
9h	91.8%
10h	94.5%
12h	97.4%
16h	99.9%

실시예 14

실시에 14에서는, 코어를 제조한 후에 14.5%(코어무게의 %)양으로 코팅함으로써 몰핀설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

내부층:17.75 kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 9.5%)

중간층:4.61kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:3.50kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

그리고 액체 유속을 조절함으로써, 코팅과정에서 베드 온도을 데체로 18.0 내지 22.2℃로 유지했다.

따라서 제조된 코팅 코어는 다음의 표19에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 III로 결정함):

1h	3.3%
2h	9.4%
3h	18.3%
4h	30.4%
5h	43.7%
6h	56.8%
7h	67.1%
8h	75.4%
9h	81.7%
10h	86.6%
12h	92.6%
16h	98.0%

실시예 15

실시예 15에서, 15.0%(코어무게의 %)양으로 코어를 코팅함으로써 몰핀 설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다.

코어는 사출/구형화기술로 제조했다. 성분은 표20에 나타나 있다. 성분을 혼합하고, Fielder high shear mixer로 적셨다.

성분	양(kg)
몰핀설페이트	0.900
미세결정 셀룰로스	1.200
옥수수 전분	1.800
락토오스	1.980
폴리비돈	0.120
정제된 물	2.550

젖은 성분을 스크린 크기 0.6mm인 Nica E 140 사출기로 사출했다. 사출된 걱을 실험실에서 1.75분간 구형화했다. 제조된 코어를 약 5시간 40℃에서 트레이 위에서 건조했다.

건조된 코어를 하부 스크린 0.500mm과 0.800mm 상부 스크린을 갖춘 Retsch 장치에서 분별했다.

0.7mm 분사노즐이 있는 실험실 유동층에서, 0.6바의 분사압력으로 코어 100g을 내층, 중층 및 외층으로 코팅했다. 코팅의 조성믈 표 21에서 나타냈다.

성분	양(g)
	내층
히드록시프로필메틸셀룰로스	6.50
마그네슘 스테아레이트	1.35
활석	12.15
시메티콘 에멀젼	1.00
Eudragit NE 3 D	432.00
정제된 물	547.00
총량	1000.00
	중층
칼슘 설페이트	79.00
히드로시프로필메틸셀룰로스	10.00
시메티콘 에멀젼	0.50
폴리소르베이트 20	0.75
Eudragit NE 30 D	105.50
정제된 물	304.25
총량	500.00
	외층
히드록시프로필메틸셀룰로스	60
활석	10.00
정제된 물	230.00
총량	250.00

내부층:66.70kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 10.0%)

중간층:16.50kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:12.50kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

코팅과정에서, 개구부 공기 온도를 약 40℃로 유지하고 출구부 온도를 약 30℃로 유지했다. 코팅한 후에 코팅 코어를 약 70℃에서 30분간 베드에서 보존한 후에 코팅된 코어를 35℃이하에서 냉각했다.

제조된 코팅코어 45.0g과 표22에 나타난 조성의 혼합물 35g을 작은 봉지로 충진하여, 230 mg 코팅 코어와 171mg의 표 22의 혼합물을 각각의 작은 봉지(sachette)에서 채웠다.

	(mg)
소디움 시트레이트	41.00
소디움 바이카보네이트	77.80
티타늄 다이옥사이드	51.10
타르타르산	45.00
레몬 주스향	4.10
레몬향	4.10
아스파탐	4.10
소디움 알긴네이트 LF 200S	122.80

소디움 시트레이트, 소디움 바이카보네이트 및 티타늄다이옥사이드를 0.2 mm 스크린이 있는 Fritzh 실험실 밀에서 분쇄했다. 타르타르산도 Fritzh장치에서 분쇄했다.

코팅 코어와 작은 봉지로 얻은 분말의 혼합물은 다음 표23에서 나타난 용해 데이터를 갖는다(상기 용해방법 I에 의함):

1h	5.4%
2h	17.5%
3h	32.8%
4h	47.1%
5h	58.8%
6h	68.3%
7h	75.1%
8h	80.7%
9h	84.2%
12h	91.1%
16h	95.5%

실시예 16

실시에 16에서는, 코어를 제조한 후에 11%(코어무게의 %)양으로 코팅함으로써 몰핀설페이트 방출특성이 변형된 작은봉지를 제조했다.

봉지(sachettes)의 제조는 실시예 10과 동일한 방법이나, 다만 봉지를 다음과 같이 내층, 중층 및 외층으로 코팅을 했다:

내부층:40g 코팅용액(건조물질: 코어무게의 6.0%)

중간층:16.5kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 4.0%)

외부층:12.5kg 코팅용액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

따라서 코팅 코어와 봉지로부터 얻은 분말의 혼합물은 다음의 표24에서 나타난 것과 같은 용해 결과를 나타냈다(용해방법 I로 결정함):

0.5h	19.6%
1h	47.2%
1.5h	66.4%
3h	91.5%
6h	101.1%

실시예 17

실시예 17에서, 7.0% ,9.0%, 11.0% 또는 13.0%(코어무게의 %)양으로 코어를 코팅함으로써 몰핀 설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어의 4배치(batch)를 제조했다.

코어는 사출/구형화 기술로 제조했다. 성분은 표25에 나타나 있다. 성분을 혼합하고, Kenwood Major 실험실 혼합기로 적셨다.

성분	양(g)
몰핀설페이트	75.00
미세결정 셀룰로스	85.00
락토오즈	340.00
정제된 물	180.00

젖은 성분을 스크린 크기 0.6mm인 Nica E 140 사출기로 사출했다. 사출된 것을 실험실에서 2분간 구형화 했다. 제조된 코어를 8분간 약40℃에서 실험실 규모 유동층 배드에서 건조했다.

0.7mm 분사노즐이 있는 실험실 유동층에서, 0.6바의 분사압력으로 코어 100g을 내층, 중층 및 외층으로 코팅했다. 코팅의 조성물 표26에서 나타냈다.

성분	양(g)
	내층
히드록시프로필메틸셀룰로스	1.30
마그네슘 스테아레이트	0.27
활석	2.43
시메티콘 에멀젼	0.20
Eudragit NE 30 D	86.40
정제된 물	109.40
총량	200.00
	외층
히드록시프로필메틸셀룰로스	4.00
활석	4.00
정제된 물	92.00

코팅과정에서 다음에 나타난 양의 내층 및 외층이 제공되었다

Ⅰ

내부층:39.84g 코팅용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 6.0%)

외부층:12.50g 코팅용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

Ⅱ

내부층:53.12g 코팅용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 8.0%)

외부층:12.50g 코팅용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

Ⅲ

내부층:66.40g 코팅용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 10.0%)

외부층:12.50g 코팅용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

Ⅳ

내부층:79.70g 코팅용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 12.0%)

외부층:12.50g 코팅용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

코팅과정에서, 개구부 공기 온도를 약 40℃로 유지하고 출구부 온도를 약 33℃로 유지했다 .코팅한 후에 코팅 코어를 약 70℃에서 30분간 베드에서 보존한 후에 코팅된 코어를 35℃이하에서 냉각했다.

코팅코어는 표27에 나타난 용해 데이터를 갖는다(상기 용해방법 III에 의함):

	I	II	III	IV
	(%)	(%)	(%)	(%)
1h	15.4	8.9	7.4	2.7
2h	29.4	15.9	11.9	4.8
3h	43.1	23.7	15.6	7.1
4h	55.9	33.9	21.6	10.8
6h	75.1	55.6	41.7	26.9
9h	88.7	77.2	67.7	56.2
10h	90.9	81.5	73.6	63.4
11h	92.3	84.5	77.8	69.2
12h	93.8	87.5	81.9	74.0
16h	96.2	92.8	90.0	85.3

실시예 18

실시예 18에서, 13.0%(코어무게의 %)양으로 코어를 코팅함으로써 몰핀 설페이트 방출특성이 변형된 코팅 코어를 제조했다. 그리고 제조된 코어를 압축하여 정제로 만들었다.

코어 사출/구형화(spheronization) 기술로 제조했다. 성분은 표28에 나타나 있다. 성분을 혼합하고, Kenwood Major 실험실 혼합기로 적셨다.

성분	양(g)
몰핀설페이트	37.50
미세결정셀룰로스	42.50
락토오스	170.00
정제된 물	90.00

젖은 성분을 스크린 크기 0.6mm인 Nica E 140 사출기로 사출했다. 사출된 것을 실험실에서 2분간 구형화했다. 제조된 코어를 10분간 약40℃에서 실험실 규모 유동층 베드에서 건조했다.

0.7mm 분사노즐이 있는 실험실 유동층에서, 0.6바의 분사압력으로 코어 100g을 내층 및 외층으로 코팅했다.

내층:79.70 g 코팅 용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 12.0%)

외층:12.50 g 코팅 용액/현탁액(건조물질: 코어무게의 1.0%)

이들 코팅코어를 두 개의 배치를 갖춘 정방형 혼합기에서 실시예 17의 방법으로 제조된 약 100g의 코팅 코어를혼합하여(12.0%+ 1.0%건조물질을 적용함으로써) 300g의 코팅코어 총 배치를 제조했다.

이들 코팅 코어를 건조 과립화에 사용되었다. 이들 과립의 조성은 표29에 나타냈다.

성분	양 (g)
몰핀, 코팅코어	67.50
전분 1500	6.03
미세결정 셀룰로스	12.06
정제	1.53
실로이드	1.08
마그네슘 스테아레이트	0.18
활석	1.62

알려진 정방형 혼합기에서 혼합을 했다. 건조과립을 복제하여 총량 180g의 과립을 생산했다.

Fette 쌍승식(exacta) 압축 기계로 이들 과립으로부터 정제를 제조했다. 적용된 압축력은 약 17 kN (1로 표시)또는 9kN(2로 표시)이고 정제의 무게는 약 400 mg이다.

제조된 정제는 표30에 나타낸 용해 데이터를 갖는다.

	(1)	(2)
	(%)	(%)
1h	35.2	32.1
3h	60.9	57.1
6h	77.6	75.4
9h	87.2	87.3
12h	94.0	94.4
15h	-	100.4
16	97.2	-

1h	8.9%
3h	18.8%
6h	38.7%
9h	59.5%
12h	74.3%
15h	82.9%

실시예 19

실시예 19에서는, 실시예 1, 2 및 3의 코팅 코어를 드럼 혼합기에서 5분간혼합했다. 혼합 비율은 다음과 같다:

실시예 1:29.5 kg

실시예 2:20.5 kg

실시예 3:12.1 kg

혼합물에 있는 몰핀 설페이트의 양이 실시예 1 및 2로부터 유래된 것이 80.0%이고 실시예 3에서 유래된 것이 20.0%가 되도록 이러한 비율을 계산했다.

실시예 1에서 기술된 표적에 가능한 근접하도록 이 혼합물의 용해도를 얻기 위해서 실시예 1과 2의 배합물의 양을 선택했다.

상기에서 언급한 코어의 전체 혼합물에 활석 1.466kg을 첨가하여 드럼 혼합기에서 5분간 혼합한다.

코팅 코어의 혼합물은 다음의 표 32에서 나타난 용해 데이타를 가진다(상기 용해방법 III에 의함).

1h	29.7%
2h	41.2%
3h	52.2%
4h	62.3%
5h	71.2%
6h	78.5%
7h	84.8%
8h	88.9%
9h	92.2%
10h	94.8%
12h	98.1%

코팅 코어의 혼합물을 Zanasi AZ 40캡슐 충진기을 사용하여 캡슐에 충진했다. 캡슐의 특성은 다음의 표33에 나타냈다(상기 용해방법 Ⅴ에 의함).

캡슐 크기	3	1
코팅 코어의 양(mg)	125.8	377.5
몰핀설페이트의 양(mg)	20	60
1시간 용해	30.3	29.6
3시간 용해	53.7	52.2
6시간 용해	80.3	79.7
9시간 용해	94.4	94.5

실시예 20

실시예 20에서, 실시예 4, 5, 및 6의 코팅된 코어를 드럼 혼합기에서 5분동안 혼합했다. 그 비율은 다음과 같다:

실시예 4:31.2kg

실시예 5:30.1kg

실시예 6:14.5kg

몰핀설페이트의 80.0%가 실시예 4 및 5의 형태이고 20.0%가 실시예 6의 형태가 되도록 이들 비율을 계산했다.

실시예 4 및 5의 양은 실시예 1에섯 설명한 표전에 간응한 한 가깝도록 혼합물의 용해를 얻기 위해서 선택되었다.

상기에 설명한 전체 코어의 혼합물에 0.569kg 활석를 첨가하여 5분간 드럼 혼합기에서 혼합했다.

제조된 코팅 코어 혼합물은 다음 표34의 데이터를 가진다(용해방법 III에 의함).

1h	23.3%
2h	33.4%
3h	44.3%
4h	55.2%
5h	65.3%
6h	73.2%
7h	80.2%
8h	85.1%
9h	88.8%
10h	91.3%
12h	94.9%
16h	98.0%

코팅코어 혼합물을 Zanasi AZ 40 캡슐 충진기를 사용하여 캡슐에 채웠다. 캡슐의 특성은 다음의 표35에 열거되어 있다(용해방법 V에 의함).

캡슐 크기	00
코팅 코어의 양(mg)	629.1
몰핀설페이트의 양(mg)	100
1시간 용해 (%)	26.5
3시간 용해 (%)	48.0
6시간 용해 (%)	77.5
9시간 용해 (%)	93.5

실시예 21

실시예 21에서는, 실시예 7, 8, 및 9의 코팅된 코어를 드럼 혼합기에 서 5분동안 혼합했다. 그 비율은 다음과 같다:

실시예 7:32.2kg

실시예 8:13.3kg

실시예 9:25.0kg

몰핀설페이트의 80.0%가 실시예 7및 9의 형태이고 20.0%가 실시예8의 형태가 되도록 이들 비율을 계산했다.

실시예 7 및 8의 양은 실시예 1에서 설명한 표적에 가능한 한 가깝도록 혼합물의 용해를 얻기 위해서 선택되었다.

상기에 설명한 전체 코어의 혼합물에 0.530kg 활석를 첨가하여 5분간 드럼 혼합기에서 혼합했다.

제조된 코팅 코어 혼합물은 다음 표36의 데이터를 가진다(용해방법 III에 의함).

1h	24.7%
2h	36.2%
3h	47.2%
4h	59.3%
5h	69.3%
6h	77.1%
7h	83.1%
8h	86.9%
9h	89.7%
10h	91.8%
12h	94.4%
16h	96.6%

캡슐 크기	4	3	1
코팅된 양 (mg)	62.9	188.7	314.6
몰핀설페이트의 양(mg)	10	30	50
1시간 용해(%)	23.9	25.4	23.8
3시간 용해 (%)	44.6	47.5	47.6
6시간 용해 (%)	76.2	79.3	78.6
9시간 용해 (%)	90.2	92.5	92.9

실시예 22

실시예 22에서는, 몰핀설페이트의 방출특성이 변형된 코팅코어를 제조하고이어서 실시예1의 방법으로 코팅했다. 몰핀 설페이트이 방출결정을 위한 용해데이타뿐만 아니라 전용된 코팅 코어와 내층의 양을 표38에 나타냈다.

배치 No.	1	3
코팅 코어의 양: (kg)	27.7	27,7
적용된 내층 (코어의 %)	7.5	8,9
산물 온도, 코팅
(약 ℃)	19.0-21.8	19.4-21.6
1시간 용해(%)	9.9	3.9
2시간 용해 (%)	25.9	10.8
3시간 용해 (%)	41.7	21.5
4시간 용해(%)	56.7	34.6
5시간 용해(%)	69.0	48.9
6시간 용해(%)	78.3	61.0
9시간 용해 (%)	92.3	83.7
10시간 용해(%)	94.6	87.7
14시간 용해 (%)	-	95.8
16시간 용해(%)	99.7	-
배치 No.	4	5
코팅 코어의 양: (kg)	27.7	27,9
적용된 내층 코어(코어의 %)	8.0	8.4
산물의 온도, 코팅
(약 ℃)	18.8-22.0	19.5-21.6
1시간 용해 (%)	6.3	4.7
2시간 용해(%)	18.0	11.7
3시간 용해 (%)	32.4	22.2
4시간 용해 (%)	47.6	35.5
5시간 용해 (%)	61.2	49.4
6시간 용해(%)	72.0	61.7
7시간 용해 (%)	-	71.4
9시간 용해(%)	89.9	84.2

10시간 용해 (%)	92.8	87.8
15시간 용해 (%)	99.3	-
16시간 용해(%)	-	97.2
배치No.	2
코팅 코어의 양: (kg)	27.7
적용된 내층 (코어의 %)	3.0
산물의 온도, 코팅 (약 ℃)	19.0-21.9
10 분 용해 (%)	50.9
20 분 용해(%)	78.9
30 분 용해(%)	91.0
40 분 용해 (%)	96.2
50 분 용해 (%)	98.7
60 분 용해(%)	100.1

실시예 23

실시에 23에서, 실시에 22의 배치 번호 2,2 및 3의 코팅코어를 5분간 드럼 혼합기에서 혼합했다. 비율은 다음과 같다:

실시예22의 배치 번호 1:27.3 kg

실시예22의 배치 번호 2:13.2 kg

실시예22의 배치 번호 3:28.4 kg

혼합물의 몰핀 설페이트가 실시예 22의 배치 번호1 및 3의 형태는 80.0%이고 실시예 22의 배치번호 2의 형태는 20.0%함을 근거로 상기 비율을 계산했다.

혼합물의 용해를 얻기 위해 선택했다.

코어 혼합물에 0.520kg의 활석를 첨가하여 5분간 드럼 혼합기에서 호납하였다.

코팅 코어의 혼합물은 다음 표 39에 나타난 데이터를 가진다(상기 용해방법 III에 의함).

1h	23.0%
2h	32.2%
3h	43.1%
4h	54.6%
5h	65.0%
6h	73.6%
7h	79.9%
8h	84.6%
9h	87.9%
10h	90.3%
12h	93.3%
16h	96.0%

코팅코어 혼합물을 Zanasi AZ 40 캡슐 충진기를 사영하여 캡슐에 채웠다. 캡슐의 특성은 다음의 표35에 열거되어 있다(용해방법 V에 의함).

캡슐크기	00
코팅 코어의 양 (mg)	629.1
몰핀 설페이트의양 (mg)	100
1시간 용해 (%)	25.1
3시간 용해 (%)	45.6
6시간 용해 (%)	76.1
9시간 용해 (%)	90.4

실시예 24

실시예 24에서는 실시예22의 배치번호 2,4 및5의 코팅코어를 드럼 혼합기에서 5분간 혼합하였다. 혼합비율은 다음과 같다:

실시예22의 배치 번호 2:12.1 kg

실시예22의 배치 번호 4:29.0 kg

실시예22의 배치 번호 5:21.9 kg

혼합물의 몰핀 설페이트가 실시예22의 배치 번호4 및 5의 형태는 80.0%이고 실시예 22의 배치번호 2의형태는 20.0%함을 근거로 상기 비율을 계산했다.

실시예22의 배치번호 4와 5의 배합물의 양을 실시예1에서 설명한 표적에 가능한 한 가깝도록 이 혼합물의 용해를 얻기 위해 선택했다.

코어 혼합물에 0.470kg 활석를 첨가하여 5분간 드럼 혼합기에서 혼합하였다.

코팅 코어의 혼합물은 다음 표 41에 나타난 데이터를 가진다(상기 용해방법 III에 의함).

1h	21.8%
2h	30.7%
3h	40.3%
4h	51.2%
5h	61.3%
6h	70.3%
7h	77.3%
8h	81.9%
9h	85.4%
10h	88.1%
12h	91.9%
16h	94.6%

캡슐 크기	4	0
코팅 코어의양 (mg)	62.9	377.9
몰핀 설페이트의 양 (mg)	10	60
1시간 용해 (%)	22.7	25.0
3시간 용해 (%)	40.9	44.1
6시간 용해 (%)	71.7	73.8
9시간 용해 (%)	88.4	89.1

임상 연구

다음의 테스트에서, 실시에 12에서 제조된 방출특성이 변형된 캡슐은 Repro-Dose(상표명)Morphin을 말한다.

테스트 1(코드 PDMO-012)

방출특성이 변형된 배합물의 샘물학적 이용성을 측정하기 위해서 건강한 자원자에서 비교적, 1회 투여량, 오픈, 임의적, 3상태, 교차연구: 플레인(plain) 몰핀 정제, Morfin DAK (상표명)(MOR)에 대한 Repro-Dose(상표명)몰핀(RDM) 및 Kapanol(상표명)(KAP).

테스트 장소: Daw Park Repatriation Hospital, Daws Road, Daw Park, Adelaide, sourht Australia 5041

테스트 대상:

본 연구의 목적은 I) 3 배합물의 일회 투여량의 생체내 방출 특성 및 흡수의 정도 및 흡수율을 비교하기 위해서 Morfin DAK (상표명), Repro-Dose(상표명)몰핀 및 Kapanol(상표명)의 몰핀의 일회 투여량의 약동약학적 양상을 조사하기 위함이고, ii) 생체외/생체내의 관계를 조사하고, 테스트 기간동안 좋지 않은 상황을 평가하기 위함이다.

지원자의 디자인과 수:

건강한 자원자에서 비교적, 1회 투여량, 오픈, 임의적, 3상태, 교차연구를 행했다. 모든 탈락자와 약제의 투여 중지자를 교체했다.

지원자:

남 또는 여, 18-45세, 나이, 키, 골격에 근거한 정상 체중의 ± 10%의 체중을 가지면, 동의서에 서약한 사람을 지원자로 했다. 다른 약을 복용하거나, 약물남용이나 중독에 노출된 사람, 연구하기 전 3개월 안에 헌혈을 했던 사람, 최근 3달동안 연구에 참여한 사람, 감정상 불안정성이나 심리적 질병을 가진사람, 연구전 6개월동안 오피오이드을 받은 사람, 알콜 소비가 남자는 40g(4 표준 알콜 음료) 여자는 20g(2 표준 알콜음료)을 소비하는 사람, 감염 B바이러스 및/또는 감염 C바이러스 표면 항원 또는 HIV에 대해 양성 반응인 사람, 본 화합물에 대해 알레르기나 불내성을 가진 사람, 지원자의 건강이나 연구결과에 영향을 미칠 수 있는 급성 또는 만성 질병을 가진다, 임상적으로 비정상적인 실험실 테스트를 갖거나 임신한 사람, 수유하는 사람은 본 실험에서 제외되었다.

테스트 약물:

Repro-Dose(상표명)몰핀(RDM) 변형된 캡슐 30 mg, Kapanol(상표명) 방출특성이 변형된 캡슐 20mg 또는 Morfin DAK (상표명) 정제 30mg.

Repro-Dose(상표명)몰핀(RDM)과 Kapanol(상표명)의 60mg 및 Morfin DAK (상표명) 30mg의 일회 투여량을 240ml의 물에 넣는다.

첫 번째 변수:

몰핀의 플라즈마 농도-시간 곡선아래의 영역은 0에서 부터 36시간(AUC^0-36)(RDM 및KAP) 및 0에서부터 16시(AUC^0-16)(MOR)이 생물학적 이용성의 첫 번째 테스트 변수이다.

두 번째 변수:

다른 유도된 약동역학적 변수를 두 번째 테스트 변수(AUC0-36(M-6-G, M-3-G), AUC0-∞, C_max, T_max, T_lag, MRT, HVD, T_275%cmax, k_e)로서 인정된다.

안전성 인자:

지원자들은 정상적인 건강상태에서 어떠한 변화도 조사자에게 보고하도록 요구받았다. 조사자는 CRFs 상황, 시작과 중지에 대한 날짜와 시간, 빈도, 심각성, 산출, 임의, 분류 및 취한 다른 행위에 대해 기록했다.

테스트 수행:

가각의 지원자는 연구 약물의 첫 번째 투여를 하기 전에 4주간 전-연구 스크리닝을 받았다. 스크린닝에는 병력, 물리적 조사 및 실험적인 조사등이 포함된다.

지원자에게 투여하기전 저녁에 Daw Park Repartiation Hospital에 18시간동안 입원했고 그들의 적합성을 화인하에 위해서 질문했다. 그리고 오줌 샘플에 대해 약물 남용여부에 대해 조사했다.

투여하는 날 아침에, 여자 지원자는 임신 테스트를 받았고 모두 음성이었다.

Kapanol(상표명) 또는 Repro-Dose(상표명)을 투여하기 전에 및 투여 후에 2,4, 6,8,10, 12, 16, 2, 36시간의 간격으로, 그리고 Morfin DAK(상표명)을 투여하기 전 및 투여후 0.5,1,1.5,2,3,4,6,10,16시간의 간격으로 지원자들은 생리적 모니터를 받았다. 지원자들은 투여후에 36시간동안 Daw Park Repatriation Hospotal에 머물렀다. 지원자들은 저녁 10시에서 저녁식사후부터 4시 샘플할 때까지 굶어야 했다. 투여후 1시간에서 4시간까지 액체 섭취는 표준화하였다. 식사를 처음 24시간동안 표준화했다. 두 방출 특성이 변형된 배합물을 투여하는 동안, 투여하기 직전과 1,2,3,4,5,6,7,8,10,12,16,23,27,31,36 혈액 샘플을 얻었다. 투여하기 전에 0.24,0.5,0.75,1.52,2.5,3,4,5,6,8,10,12,16 시간에 지원자가 플레인 몰핀을 투여하는 동안 혈액을 샘플링을 했다. 샘플은 스웨덴의 PMC에서 분석했다.

지원자들은 연구기간 사이에 1주일간 세척기간을 가졌다.

지원자들은 최근 연구기간으로부터 배출을 위해 3-10일 동안 실험실 조사를 하여 연구-후 스크리닝을 행했다.

생물학적 이용성 연구의 결과:

전체 26명의 연구자가 테스트에 포함되었다. 2 지원자는 첫 번째 기간동안(RDM 과KAP) 탈락하여 대체했다. 전체 24명 지원자는 테스트를 끝까지 받았다. 테스트를 완료한 24명의 지원자는 남자가 15명, 9명여자 였다. 그들의 나이는 18-38세이고 평균나이는 24.1±5.3세였다. 평균 몸무게 66.1±9.1kg을 갖는 50-82kg 이었다.

몰핀에 대한 플라즈마 농도-시간 곡선은 도16에 나타나 있다. 몰핀에 대해 평균±SD AUC0-36(nmol/l x hr)는 467± 191(RDM)및 445± 175(KAP)이고 AUC^0-16는 201±64 (MOR30mg) 및 402 ± 128(MOR 60mg)이었다.

RDM/KAP에 대한 비율(%) 및 90%신뢰도는 104.1%[97.1;11.6]이고, RDM/KAP(60)에 대해서는 비율은 113.0%[105.4;121.1]이었다. RDM은 KAP과 같은 정도로 MOR보다는 약간 많이 흡수된다, 그러나 둘다 신뢰도는 생물학적평형인 80-125%내에 있었다.

몰핀에 대해 평균±SD Cmax(nmol/l x hr)는 29.8± 12.3(RDM)및 34.4± 20.6(KAP), 84.4±35.0 (MOR 30mg) 및 168.8 ± 69.9(MOR 60mg)이었다. RDM과 KAP투여후에 최대농도의 감소는 MOR치료에 비해 플라즈마 농도-시간 곡선이 더 완만하게 이루어졌다.

몰핀에 대해 평균(범위)Tmax(시간:분)은 RDM에 대해 5:00(1:00-8:00),KAP에 대해 8:00(1:00-12:00) 및 MOR에 대해 0:45(0:15-1:30)으로 결정되었다. RDM에 비해, 최대농도까지 상당한 지연이 KAP에 나타났으며, 둘다는 MOR에 비해 상당한 지연이 있었다.

T_lag에 대한 결과도 또한 RDM에 비해 KAP의 흡수가 약간 지연되었다.

RDM 과 KAP에 대한 방출이 지연되는 양상은 세 가지 배합물에 대해 MRT HVD T₂75%Cmax상에서 탐지된 차이에 의해 확실해졌다.

몰핀 대사물질의 약동역학적 양상은 세가지 배합물에 대한 몰핀수준으로부터 예상된 것과 동일했다.

실험을 완료한 24명 지원자중에서 16명이 좋지못한 상황(AEs) 38상황이 보고되었다.

중요하게도, RDM 기간(P< 0.014) 동안보다 KAP기간동안에 더 많은 좋지 못한 상황이 보고되었다.

세가지 치료 모두에서 보고된 AEs는 주로 온화한 것이었고, 단지 2명이 심각한 것으로 보고되었다. RDM, KAP 및 MOR에 관련되는 것 같은 보고된 AEs는 몰핀투여후에 나나나는 모두 흔하고 잘 알려진 것이다; 예를 들면 구토, 메스꺼움, 두통 및 어지러움.

각 지원자에 대한 약동역학적 양상은 어느 것도 치료에 대한 두 번째 투여 덤핑의 증거를 나타내지는 않았다.

심각한 AEs도 없었고 예기치 못한 AEs도 일어나지 않았다.

결론:

굶긴상테에서 제제의 일회투여량을 주었을 때, RDM으로부터 흡수된 몰핀양은KAP로 부터 흡수된 양의 104%(90% 신뢰 간격 97.1-111.6%)이었다. 따라서, 배합물은 일한 상황하에서는 동량으로 인정될 수 있다.

RDM과 KAP의 투여후에 몰핀에 대한 플라즈마의 양상에의해 지연 흡수와 MOR보다 완만한 플라즈마 농도-시간 곡선을 설명해준다.

최고농도는 KAP에 비해 RDM이 더 빠르고, RDM은 KAP보다 더 오래 지속되는 경향이 있다.

몇몇 지원자는 KAP보다 RDM와 관련된 좋지 못한 상황을 경험했다.

이 연구에서 보고된 약동역학과 좋지못한 상황은 RDM이 하루에 한 번 투여에 관한 가치있는 배합물이고, KAP보다 임상적으로 더 좋은 점이 있을 수 있음을 나타낸다.

생체외-생체내 관계의 결과:

MOR 및 경구 용액 데이터(내부의 데이터)에 비해 RDM과 KAP로 부터 얻은 플라즈마 데이터에 관한 풀어내기(deconvolution)기술을 사용할 때, 생체내 용해 양상이 발견되었다(도17). 이러한 양상은 수준 A에서 생체외 용해 데이터와 관계가 있다:

생체내 방출 % = b X 생체외 방출% + a

배합물	b	a	R²	N
RDM	0.9535	-1.0058	0.9926	19
KAP	0.6635	-3.0795	0.953	5

이러한 데이터에 의하면 RDM배합물에 대해 생체외 용해양상과 생체내 용해양상의 관계를 잘 나타내나(도18), KAP배합물에 대해서는 좋지 못하다.

다음식에 근거한 Levy plots(도19)을 사용했을때의 관계는 다음과 같다:

배합물	b	a	R²	N
RDM	1.092	0.2149	0.9844	11
KAP	1.6085	0.336	0.9966	11

두 배합물에 대해, 절편(a)는 RDM에 대해 0에 가깝고 기울기(b)는 1에 가까우며, 관계 계수는 생체외의 것보다 높고 생체내 용해 양상은 1:1관계와 비슷하거나 가깝다.

생체외 용해에 관한 얽힘(convolution)기술을 사용했을 때, 위 및 아래의 특정 플라즈마 수준의 한계를 추정할 수 있으며 얻어진 플라즈마 양상은 RDM에 관해서 매우 좋다(도20).

테스트 2(코드 PDMO-013)

Repro-Dose(상표명)몰핀(RDM) 및 MST continus(상표명)의 샘물학적 이용성을 측정하기 위해서 음식이 섭취한 상태와 섭취하지 않은 상태에서, 건강한 자원자에서 비교적, 1회 투여량, 오픈, 임의적, 3상태, 교차연구.

테스트 장소: Leicester Clinical Reaserch Centre Limited, 72 Hospital Close, Evington, Seicester, LE5 4WW, United Kingdom

테스트 대상:

본 연구의 목적은 I) 건강한 지원자에서 Repro-Dose(상표명)몰핀의 생물학적 이용성을 MST continus(상표명)의 것과 비교하고, ii) Repro-Dose(상표명)몰핀과 MST continus(상표명)의 흡수에 대한 음식의 영향을 조사하고 테스트 기간동안 좋지않은 상황을 평가하기 위함이다.

지원자의 디자인과 수:

16명의 건강한 자원자에서 비교적, 1회 투여량, 오픈, 임의적, 3상태, 교차연구를 행했다. 모든 탈락자와 약물 투여 중지자를 교체했다.

지원자:

남 또는 여, 18-45세, 나이, 키, 골격에 근거한 정상 체중의 ± 10%의 체중을 가지면, 동의서에 서약한 사람을 지원자로 했다. 다른 약을 복용하거나, 약물남용이나 중독에 노출된 사람, 연구하기전 3개월내에 헌혈을 했던 사람, 최근 3달동안 연구에 참여한 사람, 감정상 불안정성이나 심리적 질병을 가진사람, 연구전 6개월동안 오피오이드을 받은 사람, 알콜중독자라할 정도의 양을 소비하는 사람, 감염 B바이러스 및/또는 감염 C바이러스 표면 항원 또는 HIV에 대해 양성 반응인 사람, 본 화화물에 대해 알레르기나 불내성을 가진살마, 지원자의 건강이나 연구결과에 영햐을 미칠수 있는 급성 또는 만성 질병을 가진다, 임상적으로 비정상적인 실험실 테스트를 갖거나 임신한 사람, 수유하는 사람은 본 실험에서 제외되었다.

테스트 약물:

Repro-Dose(상표명)몰핀(RDM) 방출특성이 변형된 캡슐 30 mg, MST continus(상표명) 방출특성이 변형된 캡슐 30mg

일회투여량 60mg을 표준화한 아침식사가 있는 경우와 없는 경우에 투여한다.

첫 번째 변수:

몰핀의 플라느마 농도-시간 곡선아래의 영역은 0에서 부터 36시간(AUC^0-36)생물학적 이용성의 첫번째 테스트 변수이다.

두 번째 변수:

다른 유도된 약동역학적 변수를 두 번째 테스트 변수(AUC^0-36(M-6-G, M-3-G),AUC^0-∞, C_max, T_max, T_lag, MRT, HVD, T_275%cmax, k_e)로서 인정된다.

안전성 인자

지원자들은 정상적인 건강상태에서 어떠한 변화도 조사자에게 보고하도록 요구받았다. 조사자는 CRFs 상황, 시작과 중지에 대한 날짜와 시간, 빈도, 심각성, 산출, 임의성, 분류 및 취한 다른 행위에 대해 기록했다.

테스트 수행:

가각의 지원자는 연구 약물의 첫 번째 투여를 하기전에 3주간 전-연구 스크리닝을 받았다. 스크린닝에는 병력, 물리적 조사 및 실험적인 조사등이 포함된다.

지원자에게 투여하기전 저녁에 19.00시간까지 LCRC에 입원했고 그들의 적합성을 확인하에 위해서 질문했다. 그리고 오줌 샘플에 대해 약물 남용여부에 대해 조사했다.

투여하기전에 및 투여후에 2,8,24,48시간의 간격으로 지원자들은 생리적 모니터(맥박, 혈얍 및 호흡속도)를 받았다. 투여후 처음 24시간동안 잠자는 동안 지원자위에 펄스 산소농도계를 두었다. 지원자들은 투여후에 48시간동안 LCRC에 머물렀다. 지원자들은 저녁 10시에 저녁식사후부터 4시 새플링을 할 때까지 굶어야 했다. 24ml의 물로 약을 섬취하기 20분이하의 시간에 표준화된 아침식사를 공급했다. 투여후 1시간에서 3시간까지 액체 섭취는 표분화하였다. 식사를 처음 24시간동안 표준화했다. 투여하기 전(1/2 시간)과 투여후 0.5,1,1.5,2,2.5,3,4,5,6,8,10,12,16,20,24,28,36 시간에 혈액 샘플을 얻었다. 투여하기 전에 0.24,0.5,0.75,,1.52,2.5,3,4,5,6,8,10,12,16 시간에 혈액을 샘플링을 했다. 샘플은 스웨덴의 PMC에서 분석했다.

지원자들은 연구기간 사이에서 1주일간 세척기간을 가졌다.

지원자들은 최근 연구기간으로부터 배출을 위해 3-10일동안 실험실 조사를 하여 연구-후 스크리닝을 행했다.

결과:

전체 17명의 연구자가 테스트에 포함되었다. 1 지원자는 투여하기 전에 탈락하여 대체했다. 전체 16명 지원자는 테스트를 끝까지 받았다. 테스트를 완료한 16명의 지원자는 9남자 7명여자였다. 그들의 나이는 19-49세이고 평균나이는 28.2±8.7세였다. 평균 몸무게 70.8±9.9kg 을 갖는 54.6-89kg 이었다.

몰핀에 대한 플라즈마 농도-시간 곡선은 도21에 나타나 있다. 몰핀에 대해 평균±SD AUC^0-36(nmol/l x hr)는 426± 127(RDM, 굶음), 416±116(RDM, 식사)이고 473±138 (MST, 굶음) 및 483 ± 126(MST,식사)이었다. RDM/MST에 대한 비율(%) 및 90%신뢰도는 89.6%[84.1;95.5](굶음)이고, 86.1%[80.8;91.7](식사)이었다. RDM 식사/굶 비율을 비교하면 98.5%[92.5;10.0]이었다. 신뢰도는 생물학적평형인 80-125%내에 있는 것으로서 판단했을 때,RDM은 MST와 같은 정도로 흡수했다.

몰핀에 대해 평균±SD Cmax(nmol/l x hr)는 34.2± 12.2(RDM,굶음), 33.0± 11.7(RDM, 식사)및 82.8±35.5 (MST, 굶음), 68.3 ± 26.6(MST,식사)이었다. RDM의 치료후 최대농도의 감소는 MOR치료에 비해 플라즈마 농도-시간 곡선이 더 완만하게 이루어졌다.

몰핀에 대해 평균(범위)Tmax(시간:분)은 (RDM, 굶음)에 대해 1:48(1:00-6:00), (RDM,식사)에 대해 2:30(1:00-8:00) 및 (MST, 굶음)에 대해 1:30(0:30-2:30), (MST,식사)에 대해 2:30(1:00-5:00)으로 결정되었다. 최대 농도에 대한 시간의 상당한 지연이 없음은 RDM과 MST를 음식과 함께 투여후에 나타났다.

고지방 아침식사를 제공한때, T_lag에 대한 결과도 또한 RDM에 비해 흡수가 약간 지연되었다.

MST에 비해 RDM의 방출이 지연되는 양상은 두가지 배합물에 대해 MRT, HVD, T₂75%Cmax상에서 탐지된 차이에 의해 확실해졌다.

두가지 대사물질 또는 몰핀에 대한 음식의 영향은 RDM에 대해서는 거의 중요하지 않았다.

실험을 완료한 16명 지원자중에서 12명이 좋지못한 상황(AEs) 83상황이 보고되었다.

굶은 상태와 식사한 상태 (P < 0.046) 모두에서 RDM동안보다 MST기간동안에 더 많은 좋지 못한 상황이 보고되었다. 그러나, RDM에 대해 굶은 상태와 식사한 상태동안에 좋지 못한 상황이 일어나는데 차이가 없었다.

네 가지 치료 모두에서 보고된 AEs는 주로 온화한 것이었고, 단지 3명이 심각한 것으로 보고되었다. RDM 및 MST에 관련되는 것 같은 보고된 AEs는 몰핀투여 후에 나타나는 모두 흔하고 잘 알려진 것이다; 예를 들면 구토, 메스꺼움, 두통 및 어지러움. 약물-관련 AEs가 더 낮게 일어나는 경향은 MST치료에 대한 RDM에 뚜렸하였다.

심각한 AEs도 없었고 예기치 못한 AEs도 일어나지 않았다.

결론:

굶긴 상태에서 배합물의 일회투여량을 주었을 때, RDM으로부터 흡수된 몰핀양은 MST로부터 흡수된 양의 90%(신뢰 간격 84.1-95.5%)이었다. 따라서, 배합물은 이러한 상황하에서는 동량(90% 신뢰간격 80-125%)으로 인정될 수 있다.

RDM의 투여 후에 몰핀에 대한 플라즈마의 양상에 의해 지연 흡수와 MST보다 완만한 플라즈마 농도-시간 곡선을 설명해준다.

RDM의 생물학적 이용성에 대한 음식은 아무 영향이 없다.

MST에 비해 RDM에 더 적은 지원자가 좋지 못한 상황을 경험했다.

이 연구에서 보고된 약 동역학과 좋지 못한 상황에 의해 RDM이 하루에 1회 투여하기위해 더 가치있는 배합물일 수 있고, MST에 비해 임상적으로 더 좋은 효과를 제공할 수 있다.

테스트 3(코드 PDMO-018)

정상상태로, Repro-Dose(상표명)몰핀(RDM)을 매일 1회 및 MST continus(상표명)를 매일 2회의 생물학적 이용성을 측정하기 위해서 건강한 자원자에서 비교적, 오픈, 임의적, 왕복 교차연구.

테스트 대상:

본 연구의 목적은 I) 건강한 지원자에서 Repro-Dose(상표명)몰핀(RDM)를 매일 1회 및 MST continus(상표명)를 매일 2회의 정상적인 상태에서 생물학적 이용성을 비교하고, ii)테스트 기간동안 좋지 않은 상황을 평가하기 위함이다.

지원자의 디자인과 수:

16명의 건강한 자원자에서 다-유니트 투여량, 오픈, 임의적, 왕복, 교차연구를 행했다. 모든 탈락자와 withdrawal을 교체했다.

지원자:

남 또는 여, 18-45세, 나이, 키, 골격에 근거한 정상 체중의 ± 10%의 체중을 가지면, 동의서에 서약한 사람을 지원자로 했다. 다른 약을 복용하거나, 약물남용이나 중독에 노출된 사람, 연구하기 전 3개월 안에 헌혈을 했던 사람, 최근 3달동안 연구에 참여한 사람, 감정상 불안정성이나 심리적 질병을 가진 사람, 연구전 6개월동안 오피오이드를 받은 사람, 알콜 소비가 남자는 40g(4 표준 알콜 음료) 여자는 20g(2 표준 알콜음료)을 소비하는 사람, 감염 B바이러스 및/또는 감염 C바이러스 표면 항원 또는 HIV에 대해 양성 반응인 사람, 본 화합물에 대해 알레르기나 불내성을 가진 사람, 지원자의 건강이나 연구결과에 영항을 미칠 수 있는 급성 또는 만성 질병을 가진다, 임상적으로 비정상적인 실험실 테스트를 갖거나 임신한 사람, 수유하는 사람은 본 실험에서 제외되었다.

테스트 약물:

Repro-Dose(상표명)몰핀(RDM) 방출특성이 변형된 캡슐 30 mg, MST continus(상표명) 방출특성이 변형된 정제 30mg

Repro-Dose(상표명)몰핀의 일회 투여량 60mg을 5일 동안 매일 아침에 투여했다.

MST continus(상표명)의 일회 투여량 30mg을 5일 동안 매일 아침과 저녁에 투여했다.

첫 번째 변수:

몰핀의 플라즈마 농도-시간 곡선아래의 영역은 0에서부터 24시간(AUC^0-24) 생물학적 이용성의 첫 번째 테스트 변수이다.

두 번째 변수:

다른 유도된 약동역학적 변수를 두 번째 테스트 변수(AUC^0-24(M-6-G, M-3-G),AUC^0-12,AUC^12-24, C_max,C_min,C_trough,C_avT_max, %PTF, Tmax, HVD, T_275%cmax)로서 인정된다.

안전성 인자

테스트 수행:

각각의 지원자는 연구 약물의 첫 번째 투여를 하기 전에 3주간 전-연구 스크리닝을 받았다. 스크린닝에는 병력, 물리적 조사 및 실험적인 조사 등이 포함된다.

지원자에게 각 기간동안 처음 몰핀을 투여하기 전 저녁에 26시간까지 LCRC에 입원했고 그들의 적합성을 확인하기 위해 질문했다. 그리고 오줌 샘플에 대해 약물 남용여부에 대해 조사하고, 여자 지원자는 임신 테스트를 받았다. 만약 약물 남용 및 임신테스트에서 음성이라면 지원자는 약 0.5ml naloxone 0.4 mg/ml (Narcan상표명)을 i.v. 주입만으로 처음 기간에 도전시켰다. 만약 좋지 못한 상황이 도전에서 부터 적어도 15-20분 동안에 일어나지 않는다면, 처음 몰핀투여하기 전 24시간에 2 naltrexone 정제를 경구로(100mg) 투여한다.

첫날에 투여에 대해서는 투여하기 전에 및 투여 후에 2,8시간의 간격으로, 및 2-5일에 아침투여 후 4시간간격으로 지원자들은 생리적 모니터(맥박, 혈얍 및 호흡속도)를 받았다. 투여 후 처음 24시간동안 잠자는 동안 지원자위에 pulse 산소농도계를 두었다. 지원자들은 투여 후에 48시간동안 LCRC에 머물렀다. 지원자들은 아침에 Repro-Dose(상표명)몰핀을 아침과 저녁에 MST Continus(상표명)(12시간 샘플point후에 5일간)을 투여받았다. Naltrexone은 몰핀 투여량의 24시간내 및 마지막 몰핀 투여량후 24시간에 지원자들은 받았다. Nalrexone과 몰핀은 적어도 60분간분리하여 투여했다. 지원자들은 저녁(4일) 10시에 저녁식사후부터 샘플링을 할 때(5일) 까지, 투여후 샘플 포이트 4시간 완료시까지 굶어야 했다. 지원자등은 10부터 16시까지 굶었고, 16시에 간단한 스택을 공급받았다. 다름날 아침 식사는 24시간 샘플 포이트후에 공급되었다. 식사는 두 연구 기간동안 내내 표준화하였다. 5일째, 유동식은 아침전 1시간부터 투여후 1시간까지 허용되지 않았으며, 다시 저녁전 1시간부터 투여후 1시간 까지도 허용되지 않았으며, 단지 몰핀 투여를 위한 240ml의 물은 허용되었다. 3일째와 4일째, 혈액 샘플링은 각연구 기간동안 아침투여하기전에 즉시 행해졌다. 5일째 혈액샘플은 투여전(0시간) 및 아침 투여후 1,2,4,6,10,12,13,14,16,18,20,22,24시간에 행해졌다. 샘플은 Department of Drug Disposition, Linz에서 분석했다.

지원자들은 연구기간 사이에 1주일간 세척기간을 가졌다.

지원자들은 마지막 연구기간으로부터 배출을 위해 3-10일 동안 실험실 조사를 하여 연구-후 스크리닝을 행했다.

결과:

전체 19명의 연구자가 테스트에 포함되었다. 3 지원자는 한명은 naltrecone/naloxone투여후, 두 명 MST기간에 약물 투여 전에 탈락하여 대체했다. 전체 16명 지원자는 테스트를 끝까지 받았다. 테스트를 완료한 16명의 지원자는 9남자 7명 여자 였다. 그들의 나이는 22-46세이고 평균나이는 31.4±7.2세였다. 평균 몸무게 68.4±10.1kg 을 갖는 55.0-88.6kg 이었다.

평균농도 3-5일은 두 치료기간동안 정상 수준을 달성했음을 나타낸다.

몰핀에 대한 플라즈마 농도-시간 곡선은 도24에 나타나 있다. 몰핀에 대해 평균 AUC^0-24(nmol/l x hr)는 657nmol/l x hr이었다. 쌍을 지어 비교한 결과의 비율은 101% 신뢰도는 92-222%이었다. AUC^0-24대한 환산치는 또한 대사물질에서도 알아±냈다(90% 신뢰간격 80-125%).

AUC^0-24는 모든 3가지 분석에 대해서 MST보다 RDM에 더 높았다. 반대로, 12-24시간 간격에서 곡선 아래 부분의 영역은 MST에 대한 것 보다 더 높았다.

RDM과 MST에 대해 얻어진 Cmax는 각각 50±20 과 62±30nmol/l이었다.

이들 인자에 대한 등량은 알 수 없었다. MST에 대해 더 높은 최고 플라즈마 농도가 또한 대사산물에 대해서도 알 수 있었다.

평균 Tmax는 RDM기간동안 1.5시간 후에 나타났다; MST는 최고수준에 다다르는 것은 평균 2시간이후이다.

RDM와 MST기간동안 몰핀의 변동은 135% 및 184%이다. M-6-G와 M-3-G의 변동은 MST기간동안 더 많이 나타났다.

RDM(14.1시간)에 대한 몰핀 HVD는 MST(7.3시간)의 두배이었다. T175%cmax에 관하여 이를 지지하는 데이터는 몰핀에 대해 6.5시간(RDM)이고 3.3시간(MST)이다. 이러한 인자에 대해서, 대사산물에 대한결과는 몰핀에 대한 결과와 일치했다.

19지원자중 14명이 좋지 못한 상황(AEs) 44건를 보고했다;13AEs(RDM), 14AEs(MST), 13AEs(naltrexone) 및 4AEs(연구전과후).

RDM과 MST사이에 AEs를 보고한 지원자의 수상에 큰 변화는 없었다.

보고된 AEs는 온화한 것이 주이고 대부분은 오피오이드의 부작용, 특히 GI-시스템 질병의 특성을 가졌다. 비록 RDM에 대해 더 적은 수가 보고되었을 지라도,MST치료의 안정성 양상은 RDM에서 양상과 차이가 없었다. MST 기간과 반대로, RDM기간에서는 심리적 선호가 보고되지 않았다. 게다가, MST에서 더 많은 구토보고가 있었다. 각 지원자에 대해 어떠한 약동역학적 양상도 치료에서 유래되는 투여량 덤핑의 증거가 되지 않았다.

심각하거나 예기치 못한 비록 AEs는 없었다.

결론:

이 연구에 의하면, 하루에 1회 RDM, 하루에 두 번 MST의 장기적인 투여는 정상 상태에서 몰핀 및 그의 대사산물(M-6-G,M-3-G)에 대해 AUC0-24에 관하여 동량임을 나타낸다. 비록 RDM치료결과로 Cmax가 낮아질지라도(MST에 대한 Cmax는 더 늦게 일어남), RDM 배합물은 MST기간의 농도에 비해 초기플라즈마농도를 만들었다. 그러나, RDM 배합물은 몰핀의 방출을 지연시켜 더 완만하고 더 지연되는 플라즈마 양상을 나타낸다. 게다가, MST에 비해 RDM배합물은 성공적으로 24시간 투여간격동안 변동을 감소시킨다. 이러한 특징은 RDM이 MST에 비해 상당한 임상적 장점을 가짐을 의미할 수도 있고, 하루에 한 번 요법으로 사용될 수도 있다.

이러한 연구에서, 장기간의 몰핀치료로 생길 수 있는 부작용을 상쇄하기 위해서 naltrexone을 사용했다. 이러한 치료로 지원자들에게 안정성을 부여했다. 심각하거나 예기치 못한 AEs는 보고되지 않았다. 두 치료기간동안 안정성 양상은 차이가 없었다.

테스트 4(코드 PDMO-001)

정상상태에서 Repro-Dose(상표명)몰핀와 MST Continus(상표명)으로 치료한 만성적인 통증 환자에서 효능과 생물학적 이용성을 측정하기 위한 임의의, double-blind, 교차연구.

테스트 장소: King's Collee Hospital, Denmark Hill, London SE5 9RS, United Kingdom, St. Chridtopher's Hospice, 51-59 Lswrie Park Road, Sydenham, London, United Kingdom and St. Fancis' Hospice, The Hall, Broxhill Road, Havering-atte-Bower, Romford, Essex, United Kingdom.

테스트 대상:

본 연구의 목적은 i) 안정한 오피오이드 반응의 만성적인 통증을 가진 환자에게 MST Continus(상표)의 것에 비해 Repro-Dose(상표)몰핀의 알레르기 효과 및 좋지 않은 약물반응 양상을 조사하고, ii) MST Continus(상표)의 것에 비해 Repro-Dose(상표)몰핀의 약동역학적 양상을 조사하기 위함이다.

환자의 디자인 및 수:

본 연구는 교차연구로서 5일 스크린 기간 후에 40명 환자을 임의로 치료그룹으로 할당했다. 탈락자나 약물투여 중지자는 대체되었다.

그룹A: 5일간 MST Continus(상표명)후에 5일간 Repro-Dose(상표명)몰핀을 투여

그룸B: 5일간 Repro-Dose(상표명)몰핀후에 5일간 MST Continus(상표명)를 투여

두가지 치료는 매일 투여량 20, 40, 60, 90 및 120mg으로 행했다.

이 연구의 약동역학적 부분에 매일 투여량 20, 40, 60, 90 및 120mg의 매일 몰핀 필요량으로 10환자까지 포함했다.

환자:

이 테스트에 포함된 환자는 지속적인 몰핀의 치료가 필요한 다른 통증 또는 암, 심각한 혈관질병으로 고통받는 내과 및 외과 환자이다. 그들은 적어도 18세의 여자 및 남자였고, 약동역학적부분에 포함된 환자의 체중은 40-90사이였다. 그들은 5일간의 안정한 투여량으로 MST Continus(상표명)를 투여받았다. 그들의 몰핀 요구량은 고통을 제거할 정도라야 하며(예를들면, NSAIDs, 코르티곤테로이드, 항경련제(anticonvulsants), 트리시클릭 항우울제(tricycluc antidepressants)), 그러나 스크린기간 및 테스트 기간동안 안정한 투여량으로 섭취해야한다. 다른 부수적인 치료(예를 들면, 방사성치료, 화학적 치료)는 허용되지 않는다. 위장 장애나 감소된 간 및/또는 신장기능으로 고통받는 환자는 이로 인해 약물의 흡수, 대사 및/또는 분비에 영향을 미치기 때문에, 이 연구에서 제외했다. 임산부나 수유하는 여성도 테스트에서 제외되었다.

테스트 약물:

20,40,60,90,120mg을 하루에 한 번 Repro-Dose(상표명)몰핀 방출특성이 변형된 캡슐은 MST Continus(상표명) 하루에 두 번 그러나 양은 10, 20, 30, 45, 60mg인 것과 비교된다.

두 배합물 모두 빨간색 젤라틴 캡슐에 캡슐화되어 있고 경구로 투여된다.

보충약물은 Palfium(dextromoramide) 정제 5mg으로 제공된다.

첫 번째 효과 변수:

첫 번째 약리효과변수로 여겨지는 것은 다음이다: 각 기간동안 마지막 3일동안의 각 투여량후에 첫 번째 보충약물까지의 시간, 각 기간의 마지막 3일 동안의 평균 통증 강도수준, 각 치료에 대한 환자의 전체 할당량, 치료기간동안 환자의 호의.

안정성 인자:

조사자는 매일 저녁에 환자에게 좋지 못한 상황을 경험하는 지에 대해 문의했다. 만약 양성이라면 조사자는 유형, 심각성, 기간, 산출, 부형제 치료를 기록하고 좋지 못한 상환형태에 관한 테스트 약물과의 관계를 기록했다.

테스트 수행:

환자를 포함시키기 전에 5일 동안 테스트에 관한 문서정보나 구술정보를 주고 테스트에 관해 스크리닝했다. 만약 스크린닝 기간 후에, 환자가 테스트에 참가하기를 희망한다면, 그/그녀는 동의문서를 제출해야 한다. 이러한 스크리닝 에서 화자의 설명적인 데이터, 병력, 공동-대사, 통증 부위 및 간, 신장기능 등을 결저하고 혈액 샘플은 기록했다.

5일의 스크리닝 기간동안, 환자의 통증 강도 및 약물을 조사자가 모니터하고 만약 안정하다면 그 환자는 이 연구에 적합하다.

첫날, 환자는 연구에 포함되고 다음 5일 동안의 테스트 약물과 보충약물(escape medicament)(팔피움 정제)를 받는다.

5일째날 환자는 반대 치료를 받고 그전의 5일 동안의 모든 남아있는 약물(보충약물을 포함)을 되돌린다.

테스트 치료를 하기 전에 및 좋지 못한 상환을 경험했는지를 기록하기 위해서 저녁에 전체 연구기간동안, 환자는 그들의 통증강도를 하루에 두 번 측정했다.

가 치료기간의 끝에, 환자는 치료 오피오이드 전체를 할당한다. 그리고 그들은 가능한 한 어느 치료가 더 좋은지를 나타냈다.

10일째(연구 끝에), 환자의 전체 빌리루빈과 에스-크레아틴 농도를 결정하여 환자의 간 및 신장의 기능이 연구기간동안 안정했는지를 측정했다.

약동역학적 연구부분에 참가한 환자들은 4-5일 및 9-10에 24시간동안 혈액샘플릉 가진다. 게다가. 이 24시간 동안 요줌을 모았다.

결과-임상부분:

1994년 2월 19일부터 1996년 2월 8일까지 연구를 했다. 전체 55명의 환자를 스크리닝하여 47명은 포함시켰다. 40명의 환자는 intent-to-treat(ITT)에서 측정되었고 31명은 프로토콜에 따르는 집단에서 측정되었다. ITT집단은 19명의 남자와 21명의 여자로 구성되었다; 30명은 암환자였고 10명은 아니었다; 평균 나이는 68.3세이고(42.5-86.3세), 평균체중은 63.9kg(±12.1)이었다. 7명의 환자는 연구에서 탈락되거나 약물투여 중지를 하였으며, 탈락된 3명은 AEs 때문에, 1명은 효과가 없어서, 치료약물에 대한 문제가 있는 2명, 부수적인 질명으로 1명이 포함되었다. 데이터에 관한 분석은 모든 수준의 투여량으로부터 얻은 데이터를 이용하는 단일 센터로부터와 같이 수행되었다.

14명(35%) 환자가 RDM에서보다 MST에서 더 많은 팔리움을 소비했으며, 15명(38%)환자가 두 기간 동안 같은 양을 소비했다. 전체 29명(72.5%)환자(95% 신뢰간격 56.1-85.4%)는 치료가 성공적이었다. 즉 적어도 환자의 56%는 보충약물이 전혀 필요하지 않았거나, MST에 비해 더 적거나 같은 양의 보충약물을 RDM에서 필요로 했다. 그리고, 이는 97.5%의 신뢰도로 치료의 성공으로 인정할 수 있다.

25명(63%)의 환자가 RDM기간의 마지막 3일 동안 그리고 27명의 환자(68%)가 MST기간에서 보충약물을 섭취했다. 두 치료기간 동안 보충 약물을 섭취한 환자의 퍼센트차이는 중요하지 않다.

RDM기간도안의 마지막 3일에, 처음 보충약물에 대한 평균시간은 22내지 25시간이었다. MST기간에 대한 마지막 3일간에, 밤에는 평균 10내지 13시간이고 하루종일은 13시간이었다.

치료평균 통증 강도(Numerical Rating Scale) 및 마지막 3일간의 90% 신뢰 간격은 RDM의 경우 2.7(2.2-3.2)이고 MST의 경우 2.5(2.0-3.1)이었다. 두 치료기간 동안 평균퉁증강도간에 차이는 없었다.

전체 평균 할당량± 표준편차는 RDM의 경우 3.2±0.9이고 MST의 경우 3.0±0.9이었다. 치료에 대한 환자의 전체 할당량의 차이도 없었다.

18명 (45%)의 환자가 RDM치료를 더 좋아했으며, 9명 (22.5%)의 환자가 MST에대히 호의를 나타냈고, 13명 (32.5%)가 더 선호한 것이 없었다.(도26) RDM을 더 선호하는 환자와 선호도가 없는 환자를 합한 퍼센트가 MST처리를 선호한 환자의 퍼센트보다도 상당히 높았다(p=0.0003).

어떠한 투여량 효과도 이 연구에서 방출한 투여량 수준에서 관찰되지 않았다.

포함된 47 환자중 38명은 총 158건의 좋지 않은 상황(AEs)을 나타내는 데 그 중 42AEs는 탈락되거나 그만 둔 환자에 의해 보고된 것이다. 전체 116건 AEs는 ITT에서 31명 환자가 보고한 것으로서 RDM에서 56건의 AEs를 보고한 24명의 환자와, MST에서 60건의 AEs를 보고한 24명이 포함되었다.

테스트기간동안 어떠한 SAEs도 일어나지 않았다. 두 SAEs는 RDM에 이은 치료에서 나타났으며 약물과 관련이 없다.

환자가 보고한 AEs는 잘 알려진 오피오이드 또는 관련된 질병이었다. 보고된 AEs의 상당한 부분은 테스트 약물과 관련이 없는 것으로 인정되었다. AEs는 주로 온화하며 심각한 것은 거의 없었다. 치료간에 AEs는 고르게 분포되어 있다. 대부분 흔한 AEs는 메스꺼움과 구토였다.

결론-임상적 부분:

결과에 의하면 RDM을 하루에 일회 투여하는 것은 MST를 하루에2회로 나누어 투여하는 것과 같은 내성과 효능이 있었다.

RDM은 하루에 한 번 투여는 MST를 하루에 두 번 추여하는 것보다 더 많은 환자가 선호했다.

이 연구에서 얻어진 일관적인 데이터에 의하면, 사용된 디자인이 이런 유형의 효능연구에 유효하며 상당한 힘을 가진다고 볼 수 있다. 또한 효능을 측정하기이해 사용된 관련 인자들 사이에는 좋은 관계가 있었다.

RDM의 안정성 양상은 MST의 것과 유사하다.

약물과 관련된 것으로 분류된 모든 AEs는 몰핀치료에 앞서 설명했다. 테스트기간동안 어떠한 SAEs도 관찰되지 않았다. RDM에 이은 치료동안에 2SAEs가 관찰되었으나 약물과 관련된 것은 아니었다.

결과-약동역학적 부분

처음에 1월 28일에 환자들을 포함하여 연구는 계속되었다. 마지막에 포함된 환자는 1996년 5월 22일에 완료된 데이터 리스트에 포함되었다. 5명의환자가 임상 테스트 보고의 중간에 포함되었고 4명이 연구를 끝까지 했다. 테스트를 완료한 환자중 한명에 대해 샘플은 아직 분석하지 않았다. 포함된 모든 환자는 남자, 55-72세의 나이이고(p8), 체중은 50-68kg이었다. 테스트 약물의 섭취를 중단했기에 한 명의 환자가 탈락되었다.

보든 환자들은 동일한 총량의 RDM과 MST 할당량을 가졌다. 한 명의 환자는 RDM을 더 선호하고, 나머지는 RDM을 선호하지 않았다.

환자번호 137, 140 및 155각각에 해한 다음의 비율(RDM/MST)를 계산했다: AUC^0-12(1.22;1.51), AUC^0-12(0.47;0.47;0.58), C_max(0.83;0.72;0.60), C_trough(0.78;1.38;0.62),변동 지수(0.95;0.72;0.72) 및 X_{u total}(1.63;0.83;0.68).

화자번호 137, 140 및 155에 대한 시간상의 다음의 차이를 계산했다: T_max(0;-3;-2), HIV(5.45;-0.63;1.93),및 T_{2 75%cmax}(3.53;-1.88;-5.03).

4명의 환자가 좋지 못한 상황(AEs)을 23건 보고했다. 테스트를 완료한 환자중 3명은 20AEs, 2명의 환자는 RDM기간동안 10건의 AEs를 , MST기간동안 10건의 AEs를 보고했다.

어떠한 SAEs로 이 연구기간 동안에 일어나지 않았다.

테스트 5(코드 PDMO-009)

만성적인 통증 환자에서 정상상태로 Repro-Dose(상표명)몰핀과 Contalgin(상표명)으로 치료하여 생물학적 이용성과 효능을 평가하는 임의의, 이중-맹검, 교차 연구.

테스트 장소: Geriatric Trearment Cerntre, Tranehaven, Schioldannsvej 31, DK-2920 Charlottenlund, Denmark.

테스트 대상:

본 연구의 목적은 i) 안정한 오피오이드 반응성 만성적인 통증을 가진 환자에게 Contalgin(상표명)을 하루에 두 번 투여하는 것에 비해 Repro-Dose(상표)몰핀을 하루에 한 번 또는 두 번 투여한 경우에, 알레르기 효과 및 좋지 않은 약물반응 양상을 조사하고, ii) 상기에 언급한 투여량 요법으로 Contalgin(상표명)의 것에 비해 Repro-Dose(상표)몰핀의 약동역학적 양상을 조사하기 위함이다.

환자의 디자인 및 수:

본 연구는 세 가지 방법의 교차연구로서 5일 스크린 기간 후에 42명 환자를 임의로 치료그룸으로 할당했다. 탈락자나 약물투여 중지자는 대체되었다.

언급된 각각의 치료방법을 5일간 투여한다.

치료A:Contalgin(상표명). 주어진 몰핀양의 반을 아침에 투여하고 반은 저녁에 투여한다.

치료B: Repro-Dose(상표명)몰핀(하루에 1회). 몰핀의 총 하루 투여량은 저녁에 투여하고 아침에는 위약 캡슐을 투여한다.

치료C: Repro-Dose(상표명)몰핀(하루에 2회). 몰핀의 하루 투여량의 반은 아침에 주고 반은 저녁에 투여한다.

세가지 치료를 매일 투여량으로 투여한다:20, 40, 60, 80 또는 120mg

매일 몰핀의 필요량은 60, 80 또는 120mg인 포함된 환자의 18명은 약동역학적 연구부분에 포함된 것이다.

환자:

이 테스트에 포함된 환자는 지속적인 몰핀의 치료가 필요한 다른 만성 통증 또는 암, 심각한 혈관질병으로 고통받는 내과 및 외과 환자이다. 그들은 적어도 18세의 여자 및 남자였고, 약동역학적부분에 포함된 환자의 체중은 40-90사이였다. 그들은 포합되기 전에 5일간의 안정한 투여량으로 MST Continus(상표명)를 투여 받았다. 그들의 몰핀 요구량은 고통을 제거할 정도라야 하며(예를 들면, NSAIDs, 코르티곤테로이드, 안티경련제, 트리시클릭 항울제), 그러나 스크린기간 및 테스트기간동안 안정한 투여량으로 섭취해야한다. 다른 부수적인 치료(예를 들면, 방사성치료, 화학적 치료)는 허용되지 않는다. 위장 장애나 감소된 간 및/또는 신장기능으로 고통받는 환자는 이로인해 약물의 흡수, 대사 및/또는 분비에 영향을 미치기 때문에, 이 연구에서 제외했다. 임산부가 수유하는 여성도 테스트에서 제외되었다.

테스트 약물:

20,40,60,80,120mg의 매일 투여량으로 Repro-Dose(상표명)몰핀 방출특성이 변형된 캡슐은(매일 1회 또는 2회) 상기의 매일 투여량을 하루에 두 번 투여하는 Contalgin() 방출특성이 변형된 정제에 비교된다. 그러나, Contalgin(상표명)은 10, 20, 30, 40 도는 60mg으로 하루에 2회 투여할 것이다. 두 배합물 모두 빨간색 젤라틴 캡슐에 캡슐화되어 있고 경구로 투여된다. 보충약물은 Palfium(dextromoramide) 정제 5mg으로 제공된다.

첫 번째 효능 변수:

첫 번째 Repro-Dose(하루에 1회)의 약리효과변수로 여겨지는 것은 치료실패의수일 것이다. 만약 그/그녀가 Contalgin(상표명)기간의 마지막 3일 동안의 보충약물의 소비보다 Repro-Dose(상표명)몰핀기간(하루에 1회)의 마지막 3일 동안 더 많은 보충약물을 소비한다면, 환자의 치료가 실패한 것으로 인정된다.

Repro-Dose(상표명)몰핀(하루에 2회)의 첫 번째 효능의 변수는 Contalgin(상표명)기간의 마지막 3일 동안에 보충약물의 소비에 비해 Repro-Dose(상표명)몰핀(하루에 2회)의 마지막 3일간 보충약물의 소비가 될 것이다.

두 번째 효능 변수:

측정되어야 할 두 번째 변수는 다음이다: 각 기간에서 마지막 3일 동안 각각의 투여(아침, 저녁)를 한 후에 처음의 보충약물까지의 시간, 각각의 기간의 마지막 3일간의 평균 통증강도, 각 치료에 대한 환자와 조사자의 전체 할당량 및 가능하다면 둘중 어느 치료에 대한 환자나 조사자의 선호.

안정성 인자:

조사자는 매일 저녁 환자에서 환자들이 좋지 못한 상황을 경험하는 지에 대해 질문할 것이다. 만약 긍정하는 대답이라면, 조사자는 그 상황, 심각성, 기간, 산출, 강도 및 좋지 못한 상황의 형태에서 테스트 약물에 대한 관계를 기록한다.

테스트 수행:

환자를 포함시키기 전에 5일 동안 테스트에 관한 문서정보나 구술정보를 주고 테스트에 관해 스크리닝한다. 만약 스크린닝 기간 후에, 환자가 테스트에 참가하기를 희망한다면, 그/그녀는 동의문서를 제출해야 한다. 이러한 스크리닝 에서 화자의 설명적인 데이터, 병력, 공동-대사, 통증 부위 및 간, 신장기능 등을 결정하고 혈액 샘플은 기록했다.

첫날, 환자는 연구에 포함되고 다음 5일 동안의 테스트 약물과 보충약물(팔리움 정제)를 받는다.

5일 및 10일째날 환자는 순차적으로 다음 치료를 받고 그전의 5일 동안의 모든 남아있는 약물(보충약물을 포함)을 되돌린다.

테스트 치료를 하기 전에 및 좋지 못한 상환을 경험했는지를 기록하기 위해서 저녁에 전체연구기간동안, 환자는 그들의 통증강도를 하루에 두 번 측정했다.

각 치료기간의 끝에, 환자는 치료 오피오이드 전체를 할당한다. 그리고 그들은 가능한 한 어느 치료가 더 좋은 지를 나타낸다.

15일째(연구 끝에), 환자의 전체 빌리루빈과 에스-크레아틴 농도를 결정하여환자의 간 및 신장의 기능이 연구기간 동안 안정했는지를 측정했다.

약동역학적 연구부분에 참가한 환자들은 4-5일, 9-10 및 14-15일에 24시간동안 혈액샘플을 가진다. 게다가. 이 24시간 동안 요줌을 모았다.

Repro-Dose(상표명)몰핀-전체 결론:

임상적 결과에 의하면, Repro-Dose(상표명)몰핀은 MST Continus(상표명)보다 더 연장된 플라즈마 양상을 가졌고 초기 플라즈마 농도를 제공하여 임상 효과를 보장해준다. 만성 통증 환자에서 행해진 하루에 1회 투여하는 Repro-Dose(상표명)몰핀과 하루에 2회 투여하는 MST Continus(상표명)의 비교에 의하면 두 치료요법의 효능과 안정성을 나타낸다. 그러나, 비록 맹검법에 의한 테스트일지라도, 더 많은 환자가 하루에 두 번 투여하는 것보다(위약을 아침에 투여) Repro-Dose(상표명)기간을 더 선호함을 나타냈다. 하루에 1회 투여한 경우, 심지어 더 많은 환자들이 치료요법의 편리성으로 인해 Repro-Dose(상표명)몰핀을 더 선호하는 것 같고 더 높은 승낙이 예상된다.

Kapanol(상표명)에 비해, Repro-Dose(상표명)몰핀은 플라즈마 양상에서 동일한 지연을 나타내나 최고 농도가 더 일찍 나타나며, 이것이 통증을 없애는데 이로운 것일 것이다.

Claims

오피오이드의 생체내 방출이 상대적으로 빠르게 일어나 상대적으로 단시간 내에 치료학적 활성 플라즈마 농도를 얻기 위하여 방출특성이 변형된 코팅 다-유니트의 첫 번째 부분과, 오피오이드의 생체내 방출이 상대적으로 느리게 일어나12시간 내지 24시간 동안진통 활성 플라즈마 농도를 유지하기 위하여 방출특성이 변형된 코팅 다-유니트의 두 번째 부분, 즉 적어도 두 가지 부분을 함유하는 다-유니트이고,

i) 상기 첫 번째 부분에 함유된 오피오이드의50 ~ 100 % 가 1.0 시간내에 방출되고,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이, 방출특성이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분으로부터 오피오이드의 상대적으로 빠른 생체외 방출과

ii)회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 측정되는 바와 같이, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분으로부터 첫 번째 부분의 생체외 방출에 비하여 느린 오피오이드의 생체외 방출을 얻기 위하여 유니트 투여량에 있는 첫 번째와 두 번째 부분의중량비율 및 그들의 방출특성이 변형된 것에 관하여, 첫 번째와 두 번째 부분이 조절되고,

회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 측정되는 바와 같이, 두 번째 부분에 함유된 오피오이드의 10%가 방출될 때 첫 번째 부분의 오피오이드의 적어도 50 ~ 100 %가 방출되도록 두 번째 부분의 방출이 개시될 때 첫 번째 부분이 방출될 수 있도록 빠른 방출과 느린 생체외 방출이 조절되고,

조성물 내 다-유니트의 첫 번째 부분과 두 번째 부분 사이의 중량비가 1:20 ~ 1:2 범위인,

진통 유효량의 오피오이드를 투여함으로써 진통효과가 상대적으로 빠르게 개시되고 상대적으로 장기간 진통활성 플라즈마 농도를 유지하게 하기 위한, 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분의 생체외 용해특성으로 인해,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의해 결정되는 바와 같이30 ~ 100 % 의 오피오이드를 0.5시간 내에 방출하는 조성물.
제 1항에 있어서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 생체외 용해특성으로 인해,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이0 ~ 30 % 범위의 오피오이드를 1시간내 방출하는 조성물.
제 1항에 있어서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 생체외 용해특성으로 인해,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이10 ~ 70 % 범위의 오피오이드를 3시간내 방출하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 생체외 용해특성으로 인해,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이35 ~ 95 % 범위의 오피오이드를 6시간내 방출하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분의 생체외 용해특성으로 인해,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이50 ~ 100 % 범위의 오피오이드를 9시간내 방출하는 조성물.
제 1 항에 있어서,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이, 두 번째 부분에 함유된 오피오이드의 5%가 방출될 때 첫 번째 부분의 오피오이드의 50 ~ 100 % 가 방출되도록 두 번째 부분의 오피오이드의 방출이 개시될 때 첫 번째 부분의 오피오이드가 대체로 방출되도록 조절된 첫 번째 부분과 두 번째 부분의 생체외 용해특성을 갖는 조성물.
제 1 항에 있어서,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이,두 번째 부분의 10%가 방출될 때 적어도 첫 번째 부분의 70 ~ 100 % 가 방출되도록 두 번째 부분의 오피오이드의 방출이 개시될 때 첫 번째 부분의 오피오이드가 대체로 방출되도록 조절된 첫 번째 부분과 두 번째 부분의 생체외 용해 특성을 갖는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 생체외 용해 특성으로 인해, 상세한 설명에서 용해방법V에 의해 결정되는, 적어도 5-50%의 범위로 첫 번째 및 두 번째 부분의 오피오이드가 1시간 내에 방출하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 생체외 용해 특성으로 인해, 상세한 설명에서 용해방법V에 의해 결정되는, 적어도 20-80%의 범위로 첫 번째 및 두 번째 부분의 오피오이드가 3시간 내에 방출하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 생체외 용해 특성으로 인해, 상세한 설명에서 용해방법V에 의해 결정되며 적어도 40-98%의 범위로 첫 번째 및 두 번째 부분의 오피오이드가 6시간 내에 방출하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 조성물의 생체외 용해 특성으로 인해, 상세한 설명에서 용해방법V에 의해 결정되며 적어도 50-100%의 범위로 첫 번째 및 두 번째 부분의 오피오이드가 9시간 내에 방출하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 다-유니트가 코팅되고 단면이 대체로 균질한 펠렛(pellet)인 조성물.
제 1 항에 있어서, 첫 번째 부분의 각 유니트는 두 번째 부분의 각 유니트와 대체로 같은 크기 및 중량인 조성물.
제 1 항에 있어서, 첫 번째 부분의 오피오이드 최고(peak) 플라즈마 농도가 두 번째 부분의 최고 플라즈마농도와 대체로 같은 조성물.
제 1 항에 있어서, 첫 번째 부분의 오피오이드 최고 플라즈마 농도가 두 번째 부분의 최고 플라즈마 농도보다 더 높은 것이 특징인 조성물.
제 1 항에 있어서, 첫 번째 부분의 오피오이드 최고 플라즈마 농도가 두 번째 부분의 최고 플라즈마 농도보다 더 낮은 것이 특징인 조성물.
제 1 항에 있어서, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분 오피오이드의 느린 방출이 오피오이드의 치료학적 활성 플라즈마 농도를 유지하는 데 기여할 때까지 첫 번째 부분에서 방출된 오피오이드가 치료학적 활성 플라즈마 농도가 되는 것이 특징인 조성물.
제 1 항에 있어서, 각 부분의 방출특성이 변형된 코팅은 대체로 같은 코팅성분을 함유하는 것이 특징인 조성물.
제 19 항에 있어서, 코팅의 건조중량에 기초하여 계산된 첫 번째 부분의 방출특성이 변형된 코팅양이 두 번째 부분의 방출특성이 변형된 코팅양의 건조중량에 기초하여 계산된 약10-약80% 범위에 존재하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 각 부분들의 방출특성이 변형된 코팅은 대체로 물에 불용성이나, 물에 확산되고 대체로 pH에 독립적인 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물의 유니트 투여량이 약 10mg의 오피오이드를 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물의 유니트 투여량이 약 20mg의 오피오이드를 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물의 유니트 투여량이 약 30mg의 오피오이드를 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물의 유니트 투여량이 약 50mg의 오피오이드를 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물의 유니트 투여량이 약 60mg의 오피오이드를 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물의 유니트 투여량이 약 100mg의 오피오이드를 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 진통 유효량의 오피오이드를 하루에 2회 투여하기 위한 유니트 투여량을 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 진통 유효량의 오피오이드를 하루에 1회 투여하기 위한 유니트 투여량을 함유하는 조성물.
제 1 항에 있어서, 조성물의 유니트 투여량이 캡슐 형태인 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 오피오이드가 몰핀 또는 치료학적으로 허용가능한 그의 염인 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 오피오이드가 몰핀 설페이트인 조성물.
제 1 항에 있어서, 오피오이드가 트라마돌 또는 치료학적으로 허용가능한 그의 염인 조성물.
오피오이드의 생체내 방출이 상대적으로 빠르게 일어나 상대적으로 단시간 내에 치료학적 활성 플라즈마 농도를 얻기 위하여 방출특성이 변형된 코팅 다-유니트의 첫 번째 부분과, 오피오이드의 생체내 방출이 상대적으로 느리게 일어나12시간 내지 24시간 동안진통 활성 플라즈마 농도를 유지하기 위하여 방출특성이 변형된 코팅 다-유니트의 두 번째 부분, 즉 적어도 두 가지 부분을 함유하는 다-유니트이고,

i) 상기 첫 번째 부분에 함유된 오피오이드의 50 ~ 100 % 가 0.5 시간 내에 방출되고,회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이, 방출특성이 변형된 다-유니트의 첫 번째 부분으로부터 오피오이드의 상대적으로 빠른 생체외 방출과

ii)회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 결정되는 바와 같이, 방출특성이 변형된 다-유니트의 두 번째 부분으로부터 첫 번째 부분의 생체외 방출에 비하여 느린 오피오이드의 생체외 방출을 얻기 위하여 유니트 투여량에 있는 첫 번째와 두 번째 부분의중량비율 및 그들의 방출특성이 변형된 것에 관하여, 첫 번째와 두 번째 부분의 배합물이 조절되고,

회전속도 100 rpm, 온도 37 ℃에서 USP 패들형 용해 기구와 용해 매질로서 0.1 N 염산을 사용하는 용해방법에 의하여 측정되는 바와 같이, 두 번째 부분에 함유된 오피오이드의 10%가 방출될 때 첫 번째 부분의 오피오이드의 적어도 50 ~ 100 %가 방출되도록 두 번째 부분의 방출이 개시될 때 첫 번째 부분이 방출될 수 있도록 빠른 방출과 느린 생체외 방출이 조절되고,

조성물 내 다-유니트의 첫 번째 부분과 두 번째 부분 사이의 중량비가 1:20 ~ 1:2 범위인,

진통 유효량의 오피오이드를 투여함으로써 진통효과가 상대적으로 빠르게 개시되고 상대적으로 장기간 진통활성 플라즈마 농도를 유지하기 위한, 제 1항 내지 30항중 어느 한항에 따른, 방출특성이 변형된 다-유니트 경구 약학 조성물의 유니트 투여량을 제조하는 방법.