JP2003528909A - ミドドリン及び／又はデスグリミドドリン含有放出制御医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ミドドリン及び/又はその活性代謝物デスグリミドドリンを含む経口用途の新規な放出制御医薬組成物。新規な組成物は、活性代謝物デスグリミドドリンの比較的早い血漿濃度ピークが得られ、次いでデスグリミドドリンについて持続的かつ比較的一定な血漿濃度が得られるように、経口摂取後にミドドリン及び/又はデスグリミドドリンを放出して、胃腸管での吸収を可能にするようデザインされる。また、この発明による組成物中の有効量のミドドリン及び/又はデスグリミドドリンを、必要のある患者に投与することからなる、起立性低血圧症及び/又は尿失禁の治療法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】序 文 この発明は、ミドドリン及び/又はその活性代謝物のデスグリミドドリン(desg
lymidodrine)を含む経口用途用の新規な放出制御医薬組成物に関する。 新規な組成物は、活性代謝物デスグリミドドリンの比較的早い血漿濃度ピーク
が得られ、次いでデスグリミドドリンについて持続的かつ比較的一定な血漿濃度
が得られるように、経口摂取後にミドドリン及び/又はデスグリミドドリンを放
出して、胃腸管での吸収を可能にするようデザインされている。

【０００２】 また、新規な組成物は、1日に1回か2回、好ましくは1日に1回投与するようデ
ザインされている。つまり、デスグリミドドリンの治療上有効な濃度は少なくと
も10〜16時間のあいだ維持され、その後、仰臥位高血圧に関する周知のミドドリ
ン関連副作用を避けるために約8〜12時間かけてウオッシュアウトされる。この
明細書で、デスグリミドドリンの治療上有効な濃度は、少なくとも約3ng/ml、例
えば少なくとも約3.2ng/ml、少なくとも約3.5ng/ml、少なくとも約3.7ng/ml、少
なくとも約4.0ng/ml、少なくとも約4.2ng/ml、少なくとも約4.5ng/ml、少なくと
も約4.7ng/ml又は少なくとも約5ng/mlのデスグリミドドリン血漿濃度として定義
される。

【０００３】 別の観点で、この発明は、この発明による組成物中の有効量のミドドリン及び
/又はデスグリミドドリンを必要とする患者に投与することからなる、起立性低
血圧症及び/又は尿失禁の治療方法に関する。

【０００４】発明の背景 放出制御ミドドリン組成物は、従来技術、例えばUS-A-5,128,144 (Korsatko-W
aabneggら)、EP-B-0 164 571 (CPL Pharma Aktiengesellschaft)及びAT-B-383 2
70(Chemie Linz Aktiengesellschaft)から公知である。しかし、1日に1回又は2
回のような少ない回数の投与を意図した組成物は、これらの文献に全くなく、さ
らに、結腸からのミドドリン(又はその活性代謝物)の吸収は示唆されていもいな
い。

【０００５】発明の開示 ミドドリンは、酵素加水分解によってヒトの体内で活性化され、治療上活性な
代謝物のデスグリミドドリンを放出するプロドラッグである。デスグリミドドリ
ンは、α₁レセプターの刺激によって作用する。ミドドリンは、症候性起立性低
血圧の治療に用いられている。起立性低血圧を引起こす疾患は、例えば以下であ
る：

【０００６】 全身性原発性自律性機能不全 ・純粋性自律性機能不全又は特発性起立性低血圧(ブラッドベリー-エグルスト
ン症候群) ・多発系萎縮症を伴う純粋性自律性機能不全、つまりシャイ‐ドレーガー症候
群 ・急性汎自律神経失調症(全自律性ニューロパシー) ・家族性遺伝性自律神経症(ライリー‐デイ症候群) 部分原発性自律性機能不全 ・ドーパミンE-ヒドロキシラーゼ欠乏症 ・体位起立性頻脈拍症(長さ依存性自律性ニューロパシー) ・モノアミンオキシダーゼ欠乏症 ・純粋性血管運動機能不全

【０００７】 特発性起立性不耐疾患 ・体位起立性頻脈拍症 ・僧帽弁逸脱症 ・ベッドでの長い休息又は長い宇宙飛行に起因 ・無力体質に起因 中枢神経系疾患 ・腫瘍(視床下部、傍トルコ鞍、窩後) ・多発性大脳梗塞 ・ウェルニッケ脳障害 ・脊髄癆 ・外傷性及び炎症性ミエロパシー ・パーキンソン疾患 ・遺伝性系変性 ・脊髄空洞症 ・加齢性遺伝性自律神経症 ・多発硬化症

【０００８】 自律性ニューロパシーを伴う全身性疾患 ・ボツリヌス中毒 ・糖尿病ニューロパシー ・原発性全身性アミロイドーシス ・ギラン‐バレー症候群 ・ポルフィリン症 ・ランバート-イートン筋無力症候群 ・腫瘍随伴性自律性ニューロパシー ・尿毒性ニューロパシー ・連結組織疾患 ・タンジール-ファブリー疾患 ・ビンクリスチン及び重金属ニューロパシー ・ハンセン病 ・B₁₂欠乏症 ・慢性シャーガス病 ・プロパフェノンニューロパシー(16)

【０００９】 内分泌-代謝疾患 ・原発性及び続発性副腎皮質不全 ・褐色細胞腫 ・重要な(marked)カリウム涸渇 ・深刻な低アルドステロン症 ラトロゲニック(latrogenic)原因 ・抗高血圧薬(Δ-メチルドーパ、グアネチジン、プラゾシン、Eブロッカー) ・向精神薬(フェノチアジン、ブチロフェノン) ・抗パーキンソン薬剤(サイネメット、パーロデル) ・血管拡張薬(硝酸塩) ・ある種の不法薬(マリファナ) ・胸腰交感神経切除

【００１０】 心臓血液搏出量低下疾患 ・血管内容積低下 ・急性及び慢性の血液損失 ・嘔吐、下痢、利尿薬による体液損失 ・ダンピング症候群を伴う胃切除術 ・塩-損失ネフロパシー ・変性毛細管透過性 ・損傷静脈還流 ・深刻な拡張蛇行静脈 ・静脈閉塞(妊娠後期) ・反射性及び薬理学的血管拡張 ・筋肉の消耗及び持続性横臥 ・内因性心臓病 ・心筋梗塞 ・不整脈 ・限定的な心膜/心筋疾患

【００１１】 種々雑多な原因 ・高ブラジキニン症 ・慢性腎血液透析 ・神経性無食欲症 ・大動脈コンプライアンスの低下 ・肥満細胞症 ・圧反射欠乏

【００１２】 さらに、ミドドリンは、逆行性射精疾患；精液射精の疾患、又はブラッドベ
リー-エグルストン、シャイ‐ドレーガー症候群、真性糖尿病疾患及びパーキン
ソン病の患者における自律性機能不全による慢性起立性低血圧症の症状を和らげ
るのに用いることができる。 ミドドリンは、主として症候性起立性低血圧症の治療に、様々な欧州の国及び
米国を含む海外の国で認可されている。 FDAは、低血圧の治療には、一日当たり3回10mgまでのミドドリンを服用するこ
とを推奨している。FDAによれば、最後の服用は、仰臥位高血圧症の危険性を回
避又は減じるためという安全上の理由から午後6時以降には服用してはいけない
。他の国は、最後の服用は、就寝の4時間前以降には服用してはいけないことを
推奨した。

【００１３】 ストレス性尿失禁で用いられるミドドリンは、人々が高齢化しているために、
強大な市場可能性を持つ極めて将来有望な用途である。現在の保守的な治療法は
、α-交感神経作用薬、骨盤床運動及びエストロゲン、又は手術であり、これら
は拮抗しているというよりむしろ相補的である。 活性代謝物の半減期が約3時間とむしろ短いために、ミドドリンは、通常一日
当たり2〜4回投与されなければならない。長期の治療ならびに血漿レベル及び副
作用の発生率と重篤度の相関関係を要する当該疾患の慢性的な性質を考慮すれば
、放出制御形態の開発が非常に望まれる。

【００１４】 ここに、吸収は全胃腸管をとおして生じることが見出された。したがって、ミ
ドドリンが結腸に達すると(ミドドリン含有カプセル1単位の摂取から8時間後)、
プロドラッグのミドドリンは少なくとも治療レベルでは血漿中で測定されず、一
方、活性代謝物の吸収の程度は溶液のそれと同一であることが分かった。つまり
、結腸からの吸収に関して、ミドドリンの経口摂取後に測定されるのはミドドリ
ンではなく、代わりに活性代謝物のデスグリミドドリン自体であることが見出さ
れた。 結腸の吸収後、適用から約3時間後にデスグリミドドリンの血漿濃度が最大に
なることが見出された。つまり、t_maxは約3時間に相当する。それとは逆に、デス
グリミドドリンについて約1〜2時間のt_maxはミドドリンの経口摂取後に認められ
、ミドドリン自体に対する相当値は約30分のt_maxである。

【００１５】 結腸からの吸収前又はその最中にミドドリンが活性代謝物に変換されるとの知
見は、この発明に関して重要である。さらに重要な点は、ミドドリンの最終服用
は安全上の理由から午後6時以前に行われること、つまり夜間のあいだのウオッ
シュアウトが望ましいことをFDAが推奨しているという事実である。 上記知見に基づいて、本発明者らは、ミドドリン及び/又はデスグリミドドリ
ンを含む経口用の放出制御組成物を開発した。組成物は、少なくとも以下の連続
工程でミドドリン及び/又はデスグリミドドリンを放出するようデザインされて
いる：

【００１６】 工程１ ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンの初期の比較的早い放出(比較
的早くに作用を開始させるため) 工程２ ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンについての不変の放出又は工
程１より遅い放出(持続的かつ比較的一定なデスグリミドドリンの血漿濃度を維
持するため) 工程３ 結腸からの吸収を利用するためのミドドリン及び/又はデスグリミドド
リンの放出における第二の上昇、つまり、このような第二の放出上昇は、組成物
(又は組成物の分解部分)が結腸に達する時に生じるようデザインされる;通常こ
れは、経口摂取から約8時間後に生じると考えられる、及び 工程４ 本質的に全てのミドドリン及び/又はデスグリミドドリンが組成物から
放出されたことに相当する放出速度の低下

【００１７】 上記の放出パターンは、1日に1回の経口投与後の日中及び夜間にデスグリミド
ドリンの血漿濃度が望ましいものとなるよう意図される。つまり、上記の放出パ
ターンは、デスグリミドドリンの血漿濃度に関する以下の要件に基づいている：
1. ピーク濃度に達するまでの血漿濃度の初期の上昇(この明細書で「ピーク濃
度」は、ピーク値、濃度のピーク前後の値又は濃度がプラトーの値を意味する)
、

【００１８】 2. 約4.5〜14時間、例えば約5〜14時間、約6〜14時間、約7〜14時間、約8〜13
時間、約9〜13時間、約10〜14時間、約10〜13時間、又は例えば少なくとも約4.5
時間、少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、少なくとも約7時間、少なくと
も約8時間、少なくとも約9時間、少なくとも約10時間、もしくは少なくとも約11
時間のあいだのデスグリミドドリンの比較的一定な血漿濃度。幾つかの場合、デ
スグリミドドリンの一定な血漿濃度は少なくとも約12時間、少なくとも約13時間
あるいは少なくとも約14時間持続してもよい。 3. 仰臥位高血圧症を回避するための、例えば約3〜4時間の半減期を有する血
漿濃度の低下。但し、他の半減期は、組成物からのミドドリン及び/又はデスグ
リミドドリンの連続放出を反映することを許容してもよい。

【００１９】 したがって、この発明の組成物は、以下の原理に基づいてデザインされている
。用語「部分」は、組成物内に別の部分が含まれることを意図する(組成物は、
例えば2つの異なるタイプのペレット剤、又は統合型組成物、例えば多層錠を含
んでいてもよい)： 1. 組成物は、ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンの比較的早い放出を意
図した部分を含む。 2. 組成物は、ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンの持続放出を意図した
部分を含み、持続放出は少なくとも約7〜8時間持続することを意図する。 3. 組成物は、組成物(又は組成物の分解部分)が結腸に達した時、つまり経口投
与から約6〜10時間、例えば約8時間後、比較的早くにミドドリン及び/又はデス
グリミドドリンを放出することを意図した一部を含む。 4. この発明による組成物からのミドドリン及び/又はデスグリミドドリンの放
出は、夜間のあいだにウオッシュアウトするよう、経口投与からせいぜい約12〜
16時間後で終了する。

【００２０】 ひとつの観点で、この発明は、ミドドリン又はその医薬的に許容される塩及び
/又はその活性代謝物のデスグリミドドリン(ST 1059)又はその医薬的に許容され
る塩からなり、デスグリミドドリンについて比較的早いピーク(又はピーク前後
あるいはプラトー)の血漿濃度が得られ、デスグリミドドリンの治療上有効な血
漿濃度が少なくとも約9時間、例えば少なくとも約10時間、少なくとも約11時間
、少なくとも約12時間、少なくとも約13時間、又は少なくとも約14時間のあいだ
維持されるように、ミドドリン及び、存在する場合は、デスグリミドドリンを放
出するよう適合された、経口用の放出制御医薬組成物に関する。 より詳細には、デスグリミドドリンの比較的早いピーク(又はピーク前後ある
いはプラトー)の血漿濃度は、この発明による組成物の経口投与から約15分〜6時
間、例えば約0.5〜6時間、約1〜6時間、約2〜5.5時間又は約2.5〜5.2時間後に得
られる。

【００２１】 上記のように、比較的一定なレベルで血漿濃度を維持することが重要であり、
したがって、ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンの投与後のデスグリミド
ドリンの血漿濃度は、約5〜16時間、例えば約6〜16時間、約7〜16時間、約8〜15
時間、約9〜15時間、約10〜15時間、約11〜14時間、約12〜14時間又は約13時間
、あるいは少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、少なくとも約7時間、少な
くとも約8時間、少なくとも約9時間、少なくとも約10時間、少なくとも約11時間
、少なくとも約12時間、少なくとも約13時間、少なくとも約14時間、少なくとも
約15時間又は少なくとも約16時間のあいだ治療上活性なレベルで維持されること
が好ましい。

【００２２】 この明細書で、用語「比較的一定なレベル」は、nがn±60％、例えばn±50％
又はn±40％(nはng/mlの血漿濃度で、健康な人でモニターされる)であることを
意味する。「比較的一定なレベル」の測定は、ここで実施例15に記載するように
して行われる。 原則として、この発明による組成物で用いられる関連する活性薬剤物質は、後
述する溶解パターンが関連している薬剤物質である。この点で、また起立性低血
圧症と尿失禁の治療に関してもっとも興味深い薬剤物質は、プロドラッグのミド
ドリン及びその活性代謝物のデスグリミドドリンである。好ましい観点では、こ
の発明による組成物には、ミドドリンのみ、デスグリミドドリンのみ、あるいは
ミドドリンとデスグリミドドリンの組合わせが含まれる。当然、このような組成
物は、関連すれば、他の活性薬剤物質を含んでいてもよい。

【００２３】 一般に、ミドドリンを含むこの発明による組成物の経口投与後、ミドドリンの
ピーク(又はピーク前後あるいはプラトー)の血漿濃度は、経口投与から15〜90分
後に得られる。さらに、経口投与後のミドドリンの血漿濃度は、約0.7〜4時間、
例えば少なくとも約0.7時間、少なくとも約1時間、少なくとも約2時間、少なく
とも約3時間もしくは少なくとも約4時間のあいだ比較的一定なレベルで維持され
る。 この目的のため、用語「比較的一定」は、mがm±60％、例えばm±50％又はm±
40％(mはng/mlの血漿濃度で、健康な人でモニターされる)であることを意味する
。「比較的一定なレベル」の測定は、ここで実施例15に記載するようにして行わ
れる。 以下に、この発明による組成物をさらに詳細に示す。

【００２４】溶出要件 以下に記載するように、ミドドリン及び活性代謝物のデスグリミドドリンにつ
いて標的の血漿プロフィルと放出プロフィルをデザインすることができる。 ミドドリン溶液の血漿プロフィル及び錠剤投与後の不活性なミドドリンならび
に活性代謝物のデスグリミドドリンについて得られるC_max値についての我々の知
見に基づいて、標的のインビボのプロフィルを予測した(図1及び2)。 標的のプロフィルは、上記の知見、及び早期に作用を開始し、8〜11時間のあ
いだ血漿レベルが比較的安定で、その後、仰臥位高血圧症を回避するため夜のあ
いだに薬剤を除くことが望ましいとの仮定条件に基づいている。

【００２５】 この標的のプロフィルの推測で行った仮定は以下のとおりであった： i) 早期のピーク及び約14時間の活性代謝物の有効濃度が、治療上の観点から望
ましい(FDAの推奨：午後6時に最終服用)、 ii) 組成物の第一画分は、単純な錠剤に似た吸収速度を有するべきである、 iii) ピーク濃度は、単純な錠剤形態の全用量の33％の投与後に認められるピー
ク濃度より高くあるべきではない、 iv) ミドドリンのプラトーのレベルは約8時間、デスグリミドドリンについて
は約11時間持続すべきである、 v) 薬剤は、約8時間後に結腸に達する、

【００２６】 vi) ミドドリンは、小腸で吸収される場合の1/2時間のt_max(ミドドリン)と比
較して3時間のt_max(デスグリミドドリン)で結腸に吸収される、 vii) ミドドリンは、ミドドリンとしては結腸での吸収後に測定されず、デス
グリミドドリンとしてのみ測定される、 viii) デスグリミドドリンのt_maxは、ミドドリンの経口投与から1時間後に現れ
る、 ix) ミドドリンのt_1/2は1/2〜1時間で、デスグリミドドリンについては3〜4時
間である、及び x) 7.5mgのミドドリン後のC_maxは約11ng/ml(ミドドリン)及び約3.75ng/ml(デス
グリミドドリン)である。

【００２７】 ミドドリンの単純な錠剤が一日当たり4回まで2.5〜10mg服用され、ミドドリン
を必要とする個体の変動(individual variation)が知られているとの事実に基づ
くと、標的の血漿プロフィルレベルは0.1〜5の換算係数(factor)をとり得る。プ
ロフィルの形状は、血漿濃度の正確なレベルより重要である。 予測された標的の血漿プロフィルを、ミドドリンとデスグリミドドリン双方の
経口溶液から血漿濃度で逆重畳積分し、インビボの溶解プロフィルを予測した(
図3及び4)。全データを、逆重畳積分前に7.5mg用量に標準化した。逆重畳積分で
、0.5時間の時間間隔を用いた[Langenbucher F., Moller H. Correlation of in
vitro drug release with in vivo response kinetics. Part I: mathematical
treatment of time functions. Pharm. Ind. 1983;45:623-8及びLangenbucher
F., Moller H. Correlation of in vitro drug release with in vivo resnpons
e kinetics. Part II: Use of function parameters. Pharm.Ind. 1983; 45:629
-33参照]。

【００２８】 この逆重畳積分を行うにあたっての仮説は、ミドドリンの1日当たりの用量は
、新規なCR組成物又は単純な錠剤又は溶液が投与されるかどうかに関わらず同一
であるということである。 この逆重畳積分を用いて、この発明による組成物のインビトロの溶解プロフィ
ルを予測する。 この予測のための仮説は、以下である： i) インビトロ−インビボの対比が1：1である、 ii) この新たな発明を用いて、10〜14時間後に本質的に100％放出する生成物を
つくることができる、 iii) ミドドリンは、循環系への吸収の準備ができている活性な薬剤物質を全く
失なわないように、全胃腸管(結腸を含む)にそれ自体として、又は活性代謝物と
して吸収される。

【００２９】 上記のようにして推測される錠剤のインビトロ放出プロフィル： 時間(時) 放出ミドドリン％w/w 0.5 25 1 35 2 39 3 47 4 53 5 60 6 66 7 73 8 80 9 87 10 93 12 100

【００３０】 組成物が結腸に達した際の時間に相当するミドドリンの放出における第二の上
昇を反映するために、以下の標的プロフィルも関連している： 時間(時) 放出ミドドリン％w/w 0.5 25 1 35 2 39 3 47 4 53 5 60 6 66 7 75 8 90 9 95 10 97 11 99 12 100

【００３１】 上記から明らかなように、ミドドリンの初期の比較的早期の放出は適当で、約
6〜8時間後に第二の放出の上昇が認められるはずである。したがって、標的の放
出速度プロフィルは、以下のとおりである(放出速度を溶解％/時で示す)： 溶出試験の開始から約30分後に約35％/時 溶出試験の開始から約1時間後に約12％/時 溶出試験の開始から約2時間後に約6％/時 溶出試験の開始から約3時間後に約7％/時 溶出試験の開始から約4時間後に約6.5％/時 溶出試験の開始から約5時間後に約6.5％/時 溶出試験の開始から約6時間後に約7.5％/時 溶出試験の開始から約7時間後に約12％/時 溶出試験の開始から約8時間後に約10％/時 溶出試験の開始から約9時間後に約3.5％/時 溶出試験の開始から約10時間後に約2％/時 溶出試験の開始から約12時間後に約1％/時

【００３２】 図5に、標的の溶解プロフィルと標的の放出速度曲線を示す。 溶出試験としては、いずれの許容される方法も適用され、USP又はPh.Eur.によ
る方法が好ましい。実施例1、3〜10をとおして、溶出装置2(パドル)、100rpm、
溶出媒体としての0.1N 塩酸及び37℃の温度を用いるUSP及びPh.Eur.によるイン
ビトロ溶出法を用いた。他の溶出媒体ならびに別の回転速度が適当な場合もある
と考えられる。 請求の範囲を参照して、この発明による組成物の溶解パターン及び放出速度に
関するさらなる詳細をここに示す。

【００３３】 興味深い具体例は以下のとおりである： この実施例部分に記載する溶出法I又はIIを用いて、USP及びPh.Eurによるバス
ケット(basket)を用いて、100rpm、溶出媒体として600mlの1N塩酸及び37℃の温
度でインビトロで試験した際の組成物からのミドドリンの放出パターンが以下で
ある、この発明による組成物： 1〜15％w/wが、試験の開始から最初の30分以内に組成物から放出され、 10〜35％(25％)w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 15〜40％(35％)w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 20〜50％(39％)w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 20〜55％(47％)w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 25〜75％、例えば25〜65％(53％)w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 30〜74％(66％)w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 40〜85％(80％)w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 65〜100％(93％)w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 90〜110％(100％)w/wが、試験の開始から約12時間で放出される。

【００３４】 ここに記載される溶出法III又はIVを用いて、USP及びPh.Eurによるバスケット
、100rpm、試験の最初の2時間のあいだpH約1.0の第一溶出媒体、次の5.5時間の
あいだpH約6.0の第二溶出媒体、最後に試験の終了までpH約7.5の第三溶出媒体を
用いて37℃の温度でインビトロで試験した際の、この発明による組成物からのミ
ドドリンの放出パターンは、以下であってもよい： 1〜15％w/wが、試験の開始から最初の30分以内に組成物から放出され、 10〜35％(25％)w/wが、試験の開始から約30分後に放出され、 15〜40％(35％)w/wが、試験の開始から約1時間後に放出され、 20〜50％(39％)w/wが、試験の開始から約2時間後に放出され、 20〜55％(47％)w/wが、試験の開始から約3時間後に放出され、 25〜75％、例えば25〜65％(53％)w/wが、試験の開始から約4時間後に放出され、
30〜74％(66％)w/wが、試験の開始から約6時間後に放出され、 40〜95％、例えば45〜85％(80％)w/wが、試験の開始から約8時間後に放出され、
65〜100％(93％)w/wが、試験の開始から約10時間後に放出され、 75〜110％(100％)w/wが、試験の開始から約12時間後に放出される。

【００３５】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを用いてインビトロで試
験した際の、この発明による組成物からのミドドリンの別の放出パターンは、以
下のとおりである(後述の値の±30％w/w例えば±25％、±20％、±15％又は±10
％)： 約25％w/wが、試験の開始から約30分後に放出され、 約35％w/wが、試験の開始から約1時間後に放出され、 約39％w/wが、試験の開始から約2時間後に放出され、 約47％w/wが、試験の開始から約3時間後に放出され、 約53〜56％、例えば約53％w/wが、試験の開始から約4時間後に放出され、 約66〜72％、例えば約66％w/wが、試験の開始から約6時間後に放出され、 約80〜85％w/wが、試験の開始から約8時間後に放出され、 約93％w/wが、試験の開始から約10時間後に放出され、 約100％w/wが、試験の開始から約12時間後に放出される。

【００３６】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを用いてインビトロで試
験した際の、この発明による組成物からのミドドリンのさらに別の放出パターン
は、以下である： 1〜15％w/wが、試験の開始から最初の30分以内に組成物から放出され、 10〜35％(25％)w/wが、試験の開始から約30分後に放出され、 15〜40％(35％)w/wが、試験の開始から約1時間後に放出され、 20〜50％(39％)w/wが、試験の開始から約2時間後に放出され、 20〜55％(47％)w/wが、試験の開始から約3時間後に放出され、 25〜75％、例えば25〜65％(53％)w/wが、試験の開始から約4時間後に放出され、
30〜74％(66％)w/wが、試験の開始から約6時間後に放出され、 35〜85％(75％)w/wが、試験の開始から約7時間後に放出され、 40〜95％(90％)w/wが、試験の開始から約8時間後に放出され、 65〜100％(97％)w/wが、試験の開始から約10時間後に放出され、 90〜110％(100％)w/wが、試験の開始から約12時間後に放出される。

【００３７】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを用いてインビトロで試
験した際の、この発明による組成物からのミドドリンの別の適当な放出パターン
は、以下である： 1〜15％w/wが、試験の開始から最初の30分以内に組成物から放出され、 15〜35％(25％)w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 20〜40％(35％)w/wが、試験の開始から約1時間後に放出され、 25〜50％(39％)w/wが、試験の開始から約2時間後に放出され、 30〜55％(47％)w/wが、試験の開始から約3時間後に放出され、 40〜75％、例えば40〜65％(53％)w/wが、試験の開始から約4時間後に放出され、
50〜74％(66％)w/wが、試験の開始から約6時間後に放出され、 60〜85％(75％)w/wが、試験の開始から約7時間後に放出され、 70〜95％(90％)w/wが、試験の開始から約8時間後に放出され、 80〜100％(97％)w/wが、試験の開始から約10時間後に放出され、 90〜110％(100％)w/wが、試験の開始から約12時間後に放出される。

【００３８】 他の観点で、ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを用いてイ
ンビトロで試験した際の、この発明による組成物からのミドドリンの放出パター
ンは、以下のとおりである(後述の値の±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.
5％w/w又は±5％w/w)： 約25％w/wが、試験の開始から約30分後に放出され、 約35％w/wが、試験の開始から約1時間後に放出され、 約39％w/wが、試験の開始から約2時間後に放出され、 約47％w/wが、試験の開始から約3時間後に放出され、 約53％w/wが、試験の開始から約4時間後に放出され、 約66％w/wが、試験の開始から約6時間後に放出され、 約75％w/wが、試験の開始から約7時間後に放出され、 約80％w/wが、試験の開始から約8時間後に放出され、 約90％w/wが、試験の開始から約10時間後に放出され、 約100％w/wが、試験の開始から約12時間後に放出される、又は

【００３９】 約28％w/wが、試験の開始から約30分後に放出され、 約35％w/wが、試験の開始から約1時間後に放出され、 約41％w/wが、試験の開始から約2時間後に放出され、 約45％w/wが、試験の開始から約3時間後に放出され、 約55％w/wが、試験の開始から約4時間後に放出され、 約70％w/wが、試験の開始から約6時間後に放出され、 約78％w/wが、試験の開始から約7時間後に放出され、 約90％w/wが、試験の開始から約8時間後に放出され、 約95％w/wが、試験の開始から約10時間後に放出され、 約100％w/wが、試験の開始から約12時間後に放出される。

【００４０】 ここの実施例に見られるように、上記の値±7.5％又は±5％に相当する放出パ
ターンを生じることができる。

【００４１】 別の観点で、この発明は、ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれ
かを用いてインビトロで試験した際の、組成物からのミドドリンの放出パターン
が以下のとおりである(後述の値の±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w
/w又は±5％w/w)組成物に関する： 約20％w/wが、試験の開始から約30分後に放出され、 約20％w/wが、試験の開始から約1時間後に放出され、 約20％w/wが、試験の開始から約2時間後に放出され、 約20％w/wが、試験の開始から約3時間後に放出され、 約25％w/wが、試験の開始から約4時間後に放出され、 約45％w/wが、試験の開始から約6時間後に放出され、 約75％w/wが、試験の開始から約7時間後に放出され、 約90％w/wが、試験の開始から約8時間後に放出され、 約95％w/wが、試験の開始から約10時間後に放出され、 約100％w/wが、試験の開始から約12時間後に放出される。

【００４２】 この発明による医薬組成物がデスグリミドドリン又は医薬的に許容されるその
塩を含む場合には、デスグリミドドリンの放出パターンは一般に、ミドドリンに
ついて上記したパターンにならう。 この発明による医薬組成物がミドドリン又は医薬的に許容されるその塩及びデ
スグリミドドリン又は医薬的に許容されるその塩を含むならば、ミドドリンとデ
スグリミドドリンの合計をモルベースで算出する放出パターンは、ミドドリンに
ついて上記したパターンにならう。

【００４３】 前に述べたように、ミドドリン(及び/又はデスグリミドドリン)の放出速度は
、適当な放出パターンを達成するために重要である。つまり、この発明による医
薬組成物は、通常、溶出法I、II、III又はIVのいずれかを用いてインビトロで試
験した際に、 i) 比較的早い最初の初期放出、次いで ii) 不変の放出又は上記の工程i)より遅い放出、次いで iii) 放出速度の第二の上昇、最後に iv) 放出速度の低下 に相当する形状の曲線に対応するミドドリンの放出速度を有する。

【００４４】 一般に、放出速度の第二の上昇は、溶出試験の開始から5〜10時間、例えば約5
〜9時間、約6〜8時間後に、又は経口投与後に結腸まで達するのにかかる時間を
模倣した溶出試験の開始から6.5〜9時間後に、生じる。 不変放出期に関しては、それは、通常、溶出試験の開始から約1〜3時間後に始
まり、不変放出が、少なくとも2時間、例えば少なくとも3時間、少なくとも4時
間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、
例えば約6〜8時間のあいだ維持される。

【００４５】 より具体的には、USP及びPh.Eurによる溶出装置2(パドル)、100rpm、溶出媒体
としての0.1N塩酸又はここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを用
いて、37℃の温度でインビトロで試験した際のミドドリン(又はデスグリミドド
リン又はモルベースのミドドリンとデスグリミドドリンの合計)の放出速度％/時
は、以下のとおりである(後述の値の±10〜40％、例えば±10〜30％、又は±10
％、±15％又は±20％)： 試験の開始から約30分後に約35％/時（例えば15〜40％/時の範囲） 試験の開始から約1時間後に約12％/時（例えば4〜15％/時の範囲） 試験の開始から約2時間後に約6％/時（例えば2〜10％/時の範囲） 試験の開始から約3時間後に約７％/時（例えば2〜10％/時の範囲） 試験の開始から約4時間後に約6.5％/時（例えば2〜15％/時の範囲） 試験の開始から約6時間後に約7.5％/時（例えば2〜30％、例えば2〜10％/時の範
囲） 試験の開始から約8時間後に約10％/時（例えば2〜150％/時の範囲） 試験の開始から約10時間後に約2％/時（例えば0〜10％/時の範囲） 試験の開始から約12時間後に約1％/時（例えば0〜10％/時の範囲）。

【００４６】 この発明による医薬組成物は、通常1日に1回又は2回の投与に適当であり、多
くの点で、単純な錠剤組成物、例えばGutron(登録商標)錠と異なる。この発明に
よる組成物の持続的な治療効果の達成に重要な薬物動態上の有用性を以下に示す
。さらに、パラメータの定義及び関連する有用性を生ずる方法に関する詳細を実
施例15に示す。 実施例15に記載するように試験すると、ミドドリンのW₅₀(血漿濃度曲線がC_max 値の50％であるか、又はそれ以上である時間に相当するものとして定義)は、約1
〜9時間、例えば約1.3〜8時間、例えば少なくとも約1.4時間、少なくとも約1.5
時間、又は少なくとも約1.7時間である。 標準的なミドドリン組成物と比較して、W₅₀は、少なくとも2、例えば少なくと
も2.5の換算係数で増加する。適当な比較を、同一用量で投与される単純なGutro
n(登録商標)錠に対して行う。W₅₀は、血漿濃度対時間の曲線から測定される。血
漿濃度は、ミドドリン及びデスグリミドドリンの総濃度nmol/lを反映している。

【００４７】 同様に、W₇₅(T＞75％C_max)は、同一用量で投与される単純なGutron(登録商標)
錠と比較すると、少なくとも2の換算係数で増加する。W₇₅(T＞75％C_max)は、血
漿濃度対時間の曲線から測定され、血漿濃度は、ミドドリン及びデスグリミドド
リンの総濃度nmol/lを反映している。 また、デスグリミドドリンのW₅₀(血漿濃度曲線がC_max値の50％であるか、又は
それ以上である時間に相当するものとして定義)は、約5〜12時間、例えば約6〜1
1時間、例えば少なくとも約7時間である。 さらに、T_maxは、同一用量で投与される単純なGutron(登録商標)錠と比較する
と、少なくとも2の換算係数で増加する。T_maxは、血漿濃度対時間の曲線から測
定され、血漿濃度は、ミドドリン及びデスグリミドドリンの総濃度nmol/lを反映
している。

【００４８】 MRT(平均滞在時間)は、同一用量で投与される単純なGutron(登録商標)錠と比
較すると、少なくとも1.5、例えば少なくとも2、少なくとも2.5又は少なくとも3
の換算係数で増加する。MRTは、血漿濃度対時間の曲線から測定され、血漿濃度
は、ミドドリン及びデスグリミドドリンの総濃度nmol/lを反映している。 ミドドリンのMRTは、少なくとも約1.5時間、例えば少なくとも約2時間、少な
くとも約2.5時間又は少なくとも約3時間であり、及び/又はデスグリミドドリン
のMRTは、少なくとも約6時間、例えば少なくとも約7時間、少なくとも約7.5時間
、少なくとも約8時間、少なくとも約8.5時間、少なくとも約9時間又は少なくと
も約9.5時間である。

【００４９】活性薬剤物質 上記のように、この発明による組成物は、上記のような溶解パターンが関連し
ており、有益に1日当たり1回のみ又は2回投与することができる活性薬剤物質の
使用に適している。 起立性低血圧症及び他の上記の症状の治療に関して、ミドドリンとその活性代
謝物のデスグリミドドリンが特別な薬剤である。 ミドドリンならびにデスグリミドドリンは、ラセミ形態及び2つのエナンチオ
マー種の形態で存在する。

【００５０】 ミドドリンは、ST 1085又は2-アミノ-N-[2-(2,5-ジメトキシフェニル)−2−ヒ
ドロキシエチル]-アセトアミドとしても公知である。それはラセミ形態、つまり
(±)-ミドドリン、(±)-ST 1085、又は(±)-2-アミノ-N-[2-(2,5-ジメトキシフ
ェニル)-2-ヒドロキシエチル]-アセトアミド、(±)-2-アミノ-N-[2-(2,5-ジメト
キシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-アセトアミドとして、又は(-)-ミドドリン
、(R)-ミドドリン、(-)-ST 1085、(R)-ST 1085、(-)-2-アミノ-N-[2-(2,5-ジメ
トキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-アセトアミド又は(R)-2-アミノ-N-[2-(2
,5-ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-アセトアミドのような、そのエ
ナンチオマー形態、又はその他のエナンチオマー形態(+)-ミドドリン、又は(S)-
ミドドリン、(+)-ST 1085又は(S)-ST 1085、(+)-2-アミノ-N-[2-(2,5-ジメトキ
シフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-アセトアミド又は(S)-2-アミノ-N-[2-(2,5-
ジメトキシフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-アセトアミドで存在していてもよい
。

【００５１】 デスグリミドドリンは、ST 1059、α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼ
ンメタノールとしても公知である。それは、ラセミ形態、つまり(±)-デスグリ
ミドドリン、(±)-ST 1059又は(±)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼ
ンメタノールとして、又は(-)-デスグリミドドリン、(R)-デスグリミドドリン、
(-)-ST 1059、(R)-ST 1059、(-)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼン
メタノールもしくは(R)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼンメタノー
ルのような、そのエナンチオマー形態、又はその他のエナンチオマー形態(+)-デ
スグリミドドリン、(S)-デスグリミドドリン、(+)-ST 1059、(S)-ST 1059、(+)-
α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼンメタノール又は(S)-α-(アミノメ
チル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼンメタノールで存在していてもよい。

【００５２】 この発明による組成物は、したがって、ラセミ形態(RS)、エナンチオマー形態
(R)、エナンチオマー形態(S)又はその混合物でミドドリンを含んでいてもよい。 この発明による具体例で、組成物は、治療上活性なエナンチオマー形態のミド
ドリンを少なくとも90％w/w、例えば少なくとも95％w/w、少なくとも97％w/w、
少なくとも98％w/w、少なくとも99％w/w含む；治療上活性なエナンチオマー形態
のミドドリンは、(-)-2-アミノ-N-(β-ヒドロキシ-2,5-ジメトキシフェネチル)-
アセトアミド又は(R)形態のミドドリンである。 この発明による別の具体例で、組成物は、活性代謝物のデスグリミドドリン(S
T 1059)を含み、デスグリミドドリンは(±)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ
-ベンゼンメタノール(±ST 1059)、(+)-α-(アミノメチル)-2.5-ジメトキシ-ベ
ンゼンメタノール(+ST 1059)、(-)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼ
ンメタノール(-ST 1059)又はその混合物の形態で存在する。

【００５３】 さらなる具体例で、この発明による組成物は、ラセミ形態(RS)、エナンチオマ
ー形態(R)、エナンチオマー形態(S)又はその混合物でデスグリミドドリンを含む
か、あるいは、治療上活性なエナンチオマー形態で存在するデスグリミドドリン
を少なくとも90％w/w、例えば少なくとも95％w/w、少なくとも97％w/w、少なくと
も98％w/w、少なくとも99％w/w含む。治療上活性なエナンチオマー形態のデスグ
リミドドリンは、(-)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼンメタノール(
-ST 1059)又は(R)形態のデスグリミドドリン((R) ST 1059)であると考えられる
。

【００５４】 この発明による組成物で、ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンは、治療
上許容される塩、例えばミドドリン及び/又はデスグリミドドリンと無機酸、例
えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸とで形成される塩、硝酸塩、亜硝酸塩、H₃ PO₃塩、H₃PO₄塩、H₂SO₃塩、硫酸塩、H₂SO₅塩、又はミドドリン及び/又はデスグ
リミドドリンと有機酸、例えばH₂CO₃、酢酸、C₂H₅COOH、C₃H₇COOH、C₄H₉COOH、(
COOH)₂、CH₂(COOH)₂、C₂H₅(COOH)₂、C₃H₆(COOH)₂、C₄H₈(COOH)₂、C₅H₁₀(COOH)₂
、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、安息香酸
、サリチル酸及びフタル酸のような有機酸とで形成される塩の形態で存在する。 この発明による組成物は、別の活性薬剤物質を含んでいてもよい。つまり、組
成物は、少なくとも2つの異なる活性薬剤物質から成る、いわゆる組合わせ組成
物の形態であってもよい。別の活性薬剤物質は、ミドドリン及び/又はデスグリ
ミドドリンと組合わせて有効に用いられるいずれの活性薬剤物質であってもよい
。別の活性薬剤物質の興味深い例は、例えばヒドロコルチゾン又はフルドロコル
チゾン又はソマトスタチン類似体、例えばオクトレオチド(octreotide)などのよ
うなステロイドである。

【００５５】用 量 一般に、この発明による組成物に存在する活性薬剤物質の用量は、特に具体的
な薬剤物質、患者の年齢と症状及び治療される疾患に依存する。 この発明による組成物は、1日当たり1回か2回、好ましくは1日当たり1回の服
用を目的とする。この明細書で、用語「1日当たり1回」/「1日に1回」は、治療
上及び/又は予防上の反応を適当なものとするため、医薬組成物を1日当たり1回
だけ投与する必要のあることを意味する。しかし、投与は、例えば2〜4回の服用
単位のような1回以上の服用単位の同時投与からなっていていてもよい。

【００５６】 「1日当たり1回」/「1日に1回」の上記定義にしたがって、「1日当たり2回」/
「1日に2回」は、患者における治療上及び/又は予防上の反応を適当なものとす
るため、医薬組成物を多くて1日に2回投与する必要のあることを意味するにすぎ
ない。 上記の1日当たり「1回」及び「2回」の定義に関わらず、1日当たりわずか1回
の投与後に有効成分を導出するよう構築された服用単位が好ましい。しかし、個
々の環境によって、患者が例えば異常な吸収又は腸通過時間(bowel transit tim
e)を有していれば、例えば7〜18時間、例えば約7〜8時間又は約12又は約18時間
後に新たな服用を要する患者もいる可能性がある。個体が比較的早い腸通過時間
を有していれば、幾つかの活性薬剤物質は、用量が完全に放出される前に排出さ
れてもよい。

【００５７】 ミドドリンに関して、通常の1日あたりの用量は、1日当たり3回又は4回までで
2.5〜10mg(ミドドリン塩酸塩として算出)、つまり、起立性高血圧症の治療に1日
当たり約7.5〜40mg用量である。しかし、尿失禁の治療における1日当たりの用量
は異なっていてもよく、したがって、この発明による組成物は、一般に約2.5〜5
0mg、例えば2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg
、35mg、40mg、45mg又は50mgのミドドリンを含む。ミドドリンが別の形態、例え
ばミドドリン塩酸塩とは別の形態で用いられる場合、上記用量範囲は、当然に同
一用量がモルベースで用いられるように再算出される。

【００５８】 上記のように、ミドドリンは、ラセミ形態又はエナンチオマー形態の1つ、好
ましくは治療上活性なエナンチオマー形態として存在してもよい。ミドドリンが
治療上活性なエナンチオマー形態で存在する場合、上記用量範囲の低減が、適当
であり得る。 デスグリミドドリンが用いられる場合の用量に関して、上記と同一の用量が適
当と考えられる。

【００５９】製剤化技術 原則として、経口の放出制御組成物を製造するのに適当な制御製剤技術を適用
することができる。したがって、服用形態は、例えば分散媒体に粒子を分散させ
た液体の形態であってもよく、又は使用前の分散媒体で分散させるために、それ
自体として用いられる単一もしくは複数の単位服用形態であってもよい。 上記の溶解プロフィルタイプを得ることを目的とする一般的な放出制御製剤化
技術について短い再考を以下に示す。

【００６０】 異なる放出制御技術の例は、以下である： 1. 単一単位 1.1 被覆マトリクス 1.2 二重又は三重圧縮 1.3 多層コーティング 2. 複数単位 2.1 放出制御コーティングを有する単位 2.2 放出制御マトリクスを有する単位 2.3 放出制御圧縮コーティングを有する単位 2.4 多層コーティングを有する単位

【００６１】被覆マトリクス この技術の使用背景にある認識は、ミドドリン(及び/又はいずれかの関連物質
、例えばデスグリミドドリン)が埋め込まれている、わずかに可溶性及び/又は膨
張性のポリマーを、不溶性の拡散隔膜でコーティングすることである。ミドドリ
ンの拡散は、マトリクスとコーティングで制御される。この技術は、上記の工程
2に記載する溶解プロフィルのタイプを含む。 ミドドリンを含む可溶性の外膜層を被覆マトリクスに利用する場合は、工程1
も達成できる。 工程3は、マトリクスに埋め込まれている腸溶性被覆単位を含むことによって
行われる。

【００６２】

【化１】

【００６３】二重又は三重圧縮 このような製剤化の基本認識は、ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンを
有するポリマーのコアを組み込ませるということである。このコアは、コアと同
じ又は別の濃度で組み込まれたミドドリンを有するポリマーで圧縮コーティング
されている。三重圧縮を用いる場合、コーティングされたコアは、最初のコーテ
ィングと同じ又は別の濃度のミドドリンを有するポリマーで1回以上圧縮コーテ
ィングされる。最後に、二重又は三重圧縮単位が噴霧コーティングされ、ミドド
リンがコーティングに組みこまれる。しかし、異なるコーティングにおけるミド
ドリン濃度は、著しく異なっていてもよい。

【００６４】

【化２】

【００６５】 多層の背景にある認識は、第一層のミドドリンがほぼ消費されると、次の層が
引継ぎ、放出プロフィルを同レベルにするか、あるいは変更するというものであ
る。ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンでの噴霧コーティングは、活性化
合物の即時噴出を生じる。 工程1、2及び3は、この技術を用いて行うことができる。

【００６６】多層コーティング この種の製剤化の認識は、各層が異なる濃度のミドドリンを含む数層の拡散隔
膜で不活性なコアをコーティングすることである。濃度は内部コーティングで最
も高く、外部コーティングで最も低いべきである。濃度勾配の目的は、コアに近
い拡散距離の増加を補償することである。拡散隔膜の厚みや濃度勾配が正確に調
整されれば、工程1、2及び3が行われる。腸溶性コーティングの使用 三重圧縮及び多層技術における工程3の正確な開始は、腸溶性ポリマーを用い
て最適化される。結腸分解性賦形剤としてのアミロースの使用 三重圧縮及び多層技術における工程3の正確な開始は、エチルセルロースとア
ミロース又はEudragit RSとアミロースを含むコーティングのようなアミロース
含有コーティング膜を用いて最適化されてもよい。

【００６７】複数単位系 単位は、ペレット剤、顆粒剤、結晶剤、ミニ錠剤又はその混合物からなる。 工程1は、非被覆単位で行うことができる。 工程2は、放出制御コーティングの適用又はマトリクスもしくは被覆マトリク
スのような単位の製剤化によって行うことができる。 工程3は、腸溶性ポリマー又はアミロースの使用、又は三重圧縮技術に記載す
るようにして圧縮された単位を有することによって行うことができる。 具体例で、この発明の組成物は、固体の服用形態、例えば錠剤、カプセル剤、
薬袋、固体分散体、結晶体、顆粒剤などの形態である。

【００６８】 この発明の組成物は、ミドドリン、及び/又は存在する場合には、デスグリミ
ドドリンをそれぞれに含む少なくとも2つの部分、例えば少なくとも第一と第二
の部分を含むことができる。第一部分は、経口摂取から最初の0〜14時間、例え
ば0〜11時間のあいだ制御された方法で、ミドドリン及び/又は、存在する場合に
はデスグリミドドリンを放出するよう適用され、第二部分は、経口摂取から少な
くとも6時間で、ミドドリン及び/又は、存在する場合にはデスグリミドドリンを
放出するよう適用される。 このような組成物では、少なくとも2つの部分の少なくとも1つが、例えばペッ
ト剤又はミニ錠剤のような個々の単位の複数形態の組成物で存在する。

【００６９】 少なくとも2つの部分の2部分は、例えばペレット剤又はミニ錠剤のような個々
の単位の複数形態の組成物で存在してもよく、2部分は混合していてもよい。 この発明の組成物は、複数単位投与形態、例えば少なくとも2つの部分の少な
くとも1つが少なくとも2種のペレット剤からなり、第1種のペレット剤は第一画
分に相当し、第2種のペレット剤が第二画分に相当するものであってもよい。 さらに、組成物の少なくとも2つの部分は、少なくとも2種の異なるペレット剤
からなり、第1種のペレット剤が第一部分に相当し、第2種のペレット剤が第二部
分に相当するものであってもよい。

【００７０】 この発明の組成物は、個々の単位としてミニ錠剤を含んでいてもよく、つまり
、第1種のミニ錠剤は第一部分に相当し、第2種のミニ錠剤は第二部分に相当する
、少なくとも2種の異なるミニ錠剤からなる複数の単位投与形態であってもよい
。この明細書で、ミニ錠剤は、直径が約0.7〜7mmに相当する範囲、例えば約1〜7
mm、約1.5〜6mm、約2〜5mm、約2〜4mmに相当する範囲、例えば直径約2〜3mmに相
当する範囲の大きさを有する錠剤である。 この発明の組成物は、個々の単位として、活性薬剤物質の比較的大きな結晶を
含んでいてもよい。このような場合、単位の大きさはせいぜい約1mm、例えば約0
.1〜1mm、約0.2〜0.8mm、約0.2〜0.7mm又は約0.3〜0.7mmに相当する範囲である
。 この発明の組成物は、複数の単位投与形態であってもよい。ここで、第一又は
第二部分はミニ錠剤の形態、ペレット剤の形態又は活性薬剤物質の大きな結晶の
形態である。

【００７１】 さらに、少なくとも2つの画分は、例えば多層錠のような錠剤に存在していて
もよく、少なくとも第一部分と第二部分はそれぞれ錠剤の層に含まれる。 また、この発明の組成物は、組成物からミドドリン、及び存在する場合には、
デスグリミドドリンを比較的早く放出するよう適応される第三部分、及び/又は
経口摂取から6〜10時間で組成物からミドドリン及び/又はデスグリミドドリンを
放出するよう適用される第四部分を含んでいてもよい。 ひとつの具体例で、第三、及び/又は存在する場合は、第四部分は、ペレット
剤又はミニ錠剤からなるか、あるいは錠剤の層である。 放出動態に関して、この発明の組成物は、ゼロ次又は第一次放出又はゼロ次及
び第一次放出の混合に相当する放出動態を有する第一部分、第二部分、第三部分
及び/又は第四部分を有していてもよい。他の次数放出は、1.5、2、3又は4であ
ってもよい。

【００７２】医薬的に許容される賦形剤 組成物中の活性薬剤物質とは別に、この発明の医薬組成物は、さらに医薬的に
許容される賦形剤を含んでいてもよい。 この明細書で、用語「医薬的に許容される賦形剤」は、治療上及び/又は予防
上の作用をそれ自体が実質的に持たない意味で不活性な物質を意味する。医薬的
に許容される賦形剤は、医薬組成物を得ることができる目的で、許容される技術
的特性を有する活性薬剤物質に加えてもよい。

【００７３】 スクロース、ソルビトール、マンニトール、ラクトース(例えば噴霧乾燥ラク
トース、α-ラクトース、β-ラクトース、Tabletose(登録商標)、種々のグレー
ドのPharmatose(登録商標)、Microtose又はFast-Floc(登録商標))、微晶質セル
ロース(例えば種々のグレードのAvicel(登録商標)、例えばAvicel(登録商標)PH1
01、Avicel(登録商標)PH102又はAvicel(登録商標)PH105、Elcema(登録商標)P100
、Emcocel(登録商標)、Vivacel(登録商標)、Ming tai(登録商標)及びSolka-Floc
(登録商標))、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロー
ス(低置換)(例えばL-HPC-CH31、L-HPC-LH11、LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、L
H30)、デキストリン、マルトデキストリン(例えばLodex(登録商標)5及びLodex(
登録商標)10)、澱粉又は改質澱粉(ポテト澱粉、トウモロコシ澱粉及び米澱粉含
む)、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カルシウム(例えば塩基性リン
酸カルシウム、リン酸水素カルシウム)、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン(30、90、Kollidon VA64)及びカルボキシメチル
セルロースナトリウムのような充填剤/希釈剤/結合剤が、組み込まれてもよい。

【００７４】 微晶質セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(例えばLH 11、LH 2
2、LH 21、LH 20、LH 32、LH 31、LH 30)；ポテト澱粉を含む澱粉；クロスカル
メロース(croscarmellose)ナトリウム(つまり、架橋カルボキシメチルセルロー
スナトリウム塩；例えばAc-Di-Sol(登録商標))；アルギン酸又はアルギナート；
不溶性ポリビニルピロリドン(例えばPolividon(登録商標)CL、Polyvidon(登録商
標)CL-M、Kollidon(登録商標)CL、Polyplasdone(登録商標)XL、Polyplasdone(登
録商標)XL-10)；カルボキシメチルナトリウム澱粉(例えばPrimogel(登録商標)及
びExplotab(登録商標))を含むセルロール誘導体のような崩壊剤が、使用されて
もよい。 ステアリン酸、金属ステアリン酸塩、タルク、ワックス及び溶融温度の高いグ
リセリド、コロイドシリカ、ステアリルナトリウムフマル酸塩、ポリエチレング
リコール及びアルキルスルフェートのような滑剤(glidant)及び潤滑剤を導入し
てもよい。

【００７５】 非イオン性(例えばポリソルベート20、ポリソルベート21、ポリソルベート40
、ポリソルベート60、ポリソルベート61、ポリソルべート65、ポリソルベート80
、ポリソルベート81、ポリソルベート85、ポリソルべート120、モノイソステア
リン酸ソルビタン、ソルビタンモノラウレート、モノパルミテートソルビタン、
モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレートソル
ビタン、トリオレートソルビタン、モノオレエートグリセリル及びポリビニルア
ルコール)、アニオン性(例えばドキュセートナトリウム及びラウリル硫酸ナトリ
ウム)及びカチオン性(例えばベンズアルコニウムクロライド、ベンズエトニウム
クロライド及びセトリマイド)又はその混合物のような界面活性剤を用いてもよ
い。両性界面活性剤の例は、1,2-ジアシル-L-ホスファチジルコリン、N-ラウリ
ル-N,N-ジメチルグリシン、アルキルアミノプロピオン酸、アルキルイミノジプ
ロピオン酸、及びジメチル-(3-パルミタミドプロピル)-アミノアセテートである
。 他の適当な医薬上許容される賦形剤には、着色剤、着香剤、pH調整剤、可溶化
剤、湿潤剤及び緩衝剤が含まれてもよい。

【００７６】改質された放出コーティング この発明の組成物に含まれる単位は、改質された放出コーティングで被覆され
ていてもよい。 改質された放出コーティングは、実質的に不溶性であるが、水に拡散性のコー
ティングである。 改質された放出コーティングは、好ましくは水性溶媒中の溶液及び/又は懸濁
液からの複数単位又は単一単位に適用してもよいが、有機コーティング組成物を
適用してもよい。改質された放出コーティングは、ポリマーと例えば活性薬剤物
質の乾燥混合物からなる圧縮コーティングとして適用されてもよい。 マトリクス形成剤の例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロール、例えばUSP
による1828、2208、2906又は2910、ヒドロキシプロピルセルロース、微粉化エチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース(LH 20、21、31)である。

【００７７】 この発明による使用に適当な膜形成剤の例は、セルロース誘導体、例えばエチ
ルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロース
ブチレート、セルロースバレレート、セルロースアセテートプロピオネート；ア
クリルポリマー、例えばポリメチルメタクリレート；ビニルポリマー、例えばポ
リビニルアセテート、ポリビニルホルマル(formal)、ポリビニルブチリル、塩化
ビニル-酢酸ビニルコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、塩化ビニル-
塩化プロピレン酢酸コポリマー；シリコンポリマー、例えばセスキフェニルシロ
キサンのラダー(ladder)ポリマー及びコロイドシリカ；ポリカーボネート；ポリ
スチレン；ポリエステル；クマロン-インデンポリマー、ポリブタジエン；及び
他の高分子合成ポリマーからなる群から選択される剤である。 ある好ましい具体例で、アクリルポリマーは、1以上のアンモニア含有メタク
リレートコポリマーからなる。アンモニア含有メタクリレートコポリマーは当該
分野で周知であり、低含量の第四級アンモニウム基を有する、完全に重合化した
アクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマーとしてNF XVIIに記載されてい
る。

【００７８】 ある好ましい具体例で、アクリルコーティングは、水性分散液形態で用いられ
るアクリル樹脂ラッカーで、例えば商標Eudragit(登録商標)でRohm Pharmaから
市販されている。さらに好ましい具体例で、アクリルコーティングは、それぞれ
商標Eudragit(登録商標)RL 30 D及びEudragit(登録商標)RS 30 DでRohm Pharm
aから市販されている2つのアクリル樹脂ラッカー混合物を含む。Eudragit (登録
商標)RL 30 D及びEudragit(登録商標)RS 30 Dは、低含量の第四級アンモニウ
ム基を有するアクリル及びメタクリル酸エステルのコポリマーで、アンモニウム
基の残りの中性(メタ)アクリル酸エステルに対するモル比は、Eudragit(登録商
標)RL 30 Dで1:20及びEudragit (登録商標)RS 30 Dで1:40である。Eudragit (
登録商標)RL/RS混合物は、水と消化液に不溶性である。しかし、これらから形成
されるコーティングは膨潤性で、水溶液及び消化液に透過性である。Eudragit (
登録商標)RL/RS分散剤は、所望の溶解プロフィルを有する改質放出製剤を最終的
に得るために、所望の比で混合してもよい。もっとも望ましい改質放出製剤は、
分子量が800,000の中性樹脂であるEudragit(登録商標)NE 30Dベースの遅延性コ
ーティングから得てもよい。

【００７９】 腸溶性ポリマーの例は、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテ
ートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシ
メチルエチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸ビニル及びク
ロトン酸及びポリ(メタクリル酸、エタクリレート)のコポリマー、及びEudragit
(登録商標)S 12.5、Eudragit(登録商標)S 100、Eudragit(登録商標)FS 30D(全
てRohm)、Sureteric(登録商標)(Colorcom)、Aquateric(登録商標)(FMC)又はHPMC
P (Shin-Estu)である。

【００８０】 塗布されるコーティング量は、組成物の所定の溶解特性を生ずるよう適用され
る。 しかし、塗布されるコーティング量は、問題を決裂させないようにも適用され
るべきである。 コーティングは、種々の賦形剤、例えば可塑剤、抗接着剤、例えばコロイド二
酸化珪素、不活性充填剤、脂肪親和性剤、例えばステアリン酸、カプリン酸又は
水素添加ひまし油、結腸標的化賦形剤、例えばアミロース、エチルセルロース、
Eudragit S 12.5など及び顔料を、それ自体公知の方法で混合してもよい。

【００８１】 水分散性膜形成物質の粘着性は、コーティングに抗接着剤を単に導入すること
によって克服し得る。抗接着剤は、好ましくは微細に分割され、実質的に不溶性
で、医薬的に許容され、コーティングにおいて抗接着特性を有する非膨潤粉末で
ある。抗接着剤の例は、ステアリン酸金属塩、例えばステアリン酸マグネシウム
又はステアリン酸カルシウム、微晶質セルロース、又は無機物質、例えば方解石
、実質的に水に不溶性のリン酸カルシウム又は実質的に水に不溶性の硫酸カルシ
ウム、コロイドシリカ、二酸化チタン、硫酸バリウム、水素添加珪酸アルミニウ
ム、含水アルミニウム珪酸カリウム及びタルクである。好ましい抗接着剤は、タ
ルクである。抗接着剤又は抗接着剤混合物は、好ましくは約0.1〜70重量％、特
に約1〜60重量％、好ましくは約8〜50重量％の膜層量でコーティングに導入され
る。粒径の小さいタルクを選択することによって、大きな表面積が得られる。そ
の結果、高い抗接着作用により、少量の特異的な抗接着剤を導入することができ
る。

【００８２】 さらに、単位は外膜層からなっていてもよい。 ある観点で、第二外層は、高温で単位間の接着を妨げ、単位にウオッシュアウ
ト能を付与する水ベースの膜形成剤を含む。水ベースの膜形成剤は、約40℃より
高温、特に約50℃より高温、例えば約60〜120℃の温度で抗接着性で、エチルセ
ルロースのような拡散コーティング剤、又は腸溶性コーティング剤、例えばアニ
オン性ポリ(メタ)アクリル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニル-アセテートフタレー
ト、ポリビニルアセテートフタレート-クロトン酸コポリメリセート(copolymeri
sate)又はその混合物、又は水溶性コーティング剤、例えば水溶性セルロース誘
導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メ
チルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、メチルヒドロキシプ
ロピルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される。

【００８３】 この発明にしたがって用いられる可塑剤の例には、トリアセチン、アセチル化
モノグリセリド、なたね油、オリーブ油、ごま油、アセチルトリブチルクエン酸
塩、アセチルトリエチルクエン酸塩、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエ
チル、りんご酸ジエチル、マレイン酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジ
エチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、セバシン酸ジブチル(dibutyl
sebacetate)、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、グリセロールトリブ
チレート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,2-プロピレング
リコール、セバシン酸ジブチル、セバシン酸ジエチル及びその混合物が含まれる
。可塑剤は、通常、コーティング組成物の乾燥物質含量で算出して20重量％未満
の量で組みこまれる。

【００８４】 さらに、この発明を図面で例示する： 図1は、ミドドリンについて予測される血漿濃度を示す、 図2は、デスグリミドドリンについて予測される血漿濃度を示す、 図3は、ミドドリンについて予測されるインビボの溶解を示す、 図4は、デスグリミドドリンについて予測されるインビボの溶解を示す、 図5は、ミドドリンについて予測されるインビトロの溶解標的及び予測される放
出速度を示す、 図6〜9は、実施例1の結果を示す、 図10〜13は、実施例3の結果を示す、 図14〜16は、実施例4の結果を示す、 図17〜18は、実施例2の結果を示す、 図19及び20は、実施例12の結果を示す、 図21は、実施例13の結果を示す、 図23は、実施例14の結果を示す、及び 図23〜24は、実施例15の結果を示す。

【００８５】 以下の実施例は、この発明の具体例を示すものであって、この発明を限定する
ことは全く意図していない。組成物の放出速度と溶解特性は、幾つかの処方パラ
メータを変えることで変更され得ることを例示するために、幾つかの実施例を含
める。

【００８６】 方 法MITAB(ミドドリン塩酸塩三重圧縮錠)に対する溶出法I 装置 Ph.Eur/USP 溶出装置＋Perkin Elmer 全自動溶 出システム＋Disslab PC-プログラム ガラスファイバーろ紙 0.7μm 溶出媒体 600ml 0.1N HCl 回転速度 100rpm 攪拌機 バスケット サンプリング時間 表に記載のとおり 検出波長 290nm 測定装置 UV-スペクトル光度計、10mm石英キュベット 溶出媒体温度 37±0.5℃試 薬： 0.1N HClは、精製水で濃HCl(37％)を希釈して調製する。

【００８７】標準物質： 2つの溶液を、0.1N HCl中10μg/ml濃度のミドドリン塩酸塩で調製する。0.1N
HClは、ブラインドとして用いる。溶液の吸光度は、スペクトル光度計で測定す
る。 E_1%/cmを算出する。 E_1%/cm = A×1000 (1000は、溶液がわずか0.001％であるとの事実によっている
) 測定平均値は、自動溶出システムのマニュアルにしたがってソフトウエアプロ
グラムに挿入する。作 業 0.1N HCl 600mlを溶出装置の6個の各容器に充填する。媒体を37±0.5℃の温度
に加熱する。1つの計量した錠剤を、6個の各バスケットに入れる。バスケットが
容器の一番下になったらすぐに、攪拌を開始する。0.7μmのろ紙でサンプルを濾
過する。濾過したサンプルの吸光度を290nmで直接測定する。

【００８８】MITAB(ミドドリン塩酸塩三重圧縮錠)に対する溶出法II.HPLC-検出 溶解パラメータを方法Iに記載する。測定は、HPLCで行う。 カラム Spherisorb ODS-1;5μm;25cm;ID 4.6μm 注入量 20μl 流速 1.0ml/分 可動相 リン酸緩衝液pH3：メタノール 77:23(v/v) 検出 290nm 作動時間 30分 溶出用試薬は、方法Iに記載する。 緩衝溶液pH3は、精製水900mlに23.6gの二水素リン酸カリウムを溶解して調製
する。pHの調整にo-リン酸85％を用いる。フラスコを1Lに満たす。

【００８９】標準物質： 0.01N HCl中120μg/ml濃度のミドドリン塩酸塩を有する2つのストック溶液を
調製する。溶液を冷蔵庫で貯蔵する。 各ストック溶液から、ミドドリン塩酸塩濃度がそれぞれ約1.5μg/ml及び15μg
/mlの2つの標準溶液を調製し、0.01N HClで希釈する。デスグリミドドリン塩酸
塩を、ミドドリン塩酸塩の標準曲線に対して定量する。ミドドリン塩酸塩に対す
るデスグリミドドリン塩酸塩についての相対反応換算係数は、1.25である。作 業： 方法Iに記載されるようにして、溶解を行う。サンプルをピペットで回収し、
シリンジに移す。サンプルを0.7μmのろ紙で濾過する。最初の1mlを容器に戻し
、所望の用量から偏差を除く。約1.5〜2mlのサンプルをバイアルに移し、残りを
容器に戻す。ろ過したサンプルの吸光度を、記載するようにして測定する。

【００９０】算 出： 標準曲線は、標準溶液を用いて直線状の回帰によって算出する。サンプルのピ
ーク面積は、ミドドリン塩酸塩のピーク面積と相対反応換算係数1.25で割ったデ
スグリミドドリン塩酸塩のピーク面積の合計である。 結果を、時間での放出％として算出し、最少値及び最大値とともに、6サンプ
ルの平均値として示す。 溶解％ A vol 100 b x [式中、 A ミドドリン塩酸塩とデスグリミドドリン塩酸塩(修正)のピーク面積の合計 vol 錠剤に対し600ml(MITAB) 100 ％ b 検量線の勾配(A/mg/ml) x 申告された量(mg)]

【００９１】MICAP(ミドドリン塩酸塩複数単位カプセル)に対する溶出法III 装置 Ph.Eur/USP 溶出装置＋Perkin Elmer 全自動溶 出システム＋Disslab PC-プログラム ガラスファイバーろ紙 0.7μm 開始時の溶出媒体 600ml 0.1N HCl pH6.0への変更時の溶出媒体 0.23M Na₃PO₄溶液130mlの添加 pH7.5への変更時の溶出媒体 0.23M Na₃PO₄溶液をさらに70ml添加 pH6.0への変更のための時間 2時間(120分) pH7.5への変更のための時間 7.5時間(450分) 回転速度 100rpm 攪拌機 バスケット サンプリング時間 表に記載のとおり 検出波長 290nm 測定装置 UV-スペクトル光度計、10mm石英キュベット 溶出媒体温度 37℃±0.5℃ 基準(容器番号7) 0.1N HCl 600mlに溶解した空のカプセル 容器番号7に、6個のサンプル容器と同時にNa₃PO₄溶液を加える。

【００９２】試 薬： 0.1N HClは、精製水で濃HCl(37％)を希釈して調製する。 0.23M Na₃PO₄溶液：少量の1M HCl-Rにある量のNa₃PO₄・12H₂Oを溶解し、0.23M濃
度(強アルカリ)に水を加える。 緩衝溶液pH6.0: 0.1N HCl 600mlを0.23M Na₃PO溶液130mlに加える。 緩衝溶液pH7.5: 緩衝溶液pH6.0を、さらに0.23M Na₃PO溶液70mlに加える。標準物質： 2つの溶液を、0.1N HCl中10μg/ml濃度のミドドリン塩酸塩で調製する。0.1N
HClは、ブラインドとして用いる。溶液の吸光度は、スペクトル光度計で測定す
る。 E_1%/cmを算出する。予め測定したところ、E_1%/cmは3つの媒体で同一であるの
で、0.1N HClで試験を行いさえすればよい。 E_1%/cm = A×1000 (1000は、溶液がわずか0.001％であるとの事実によっている
) 測定平均値は、自動溶出システムのマニュアルにしたがってソフトウエアプロ
グラムに挿入する。

【００９３】作 業 0.1N HCl 600mlを溶出装置の7個の各容器に充填する。媒体を37±0.5℃の温度
に加熱する。1つの計量したカプセルを、6個の各バスケットに入れる。7個目の
バスケットには、空のカプセルを入れる。これは、ブランクの標準として測定す
る。バスケットが容器の一番下になったらすぐに、攪拌を開始する。容器内のpH
を変える必要があれば、測定量の緩衝溶液を容器への添加前に37℃で予熱する。
緩衝液を加えたら、バスケットを容器から上げ、緩衝液を加え、容器内の溶液を
攪拌して溶液を均質化し、バスケットを再度容器の最下部に入れる。サンプルを
0.7μmのろ紙で濾過する。濾過したサンプルの吸光度は、290nmで直接測定する
。

【００９４】MICAP(ミドドリン塩酸塩複数単位カプセル)に対する溶出法IV.HPLC-検出 溶解パラメータを方法IIIに記載する。測定は、HPLCで行う。 カラム Spherisorb ODS-1;5μm;25cm;ID 4.6μm 注入量 20μl 流速 1.0ml/分 可動相 リン酸緩衝液pH3：メタノール 77:23(v/v) 検出 290nm 作動時間 30分 溶出用試薬は、方法IIIに記載する。 緩衝溶液pH3は、精製水900mlに23.6gの二水素リン酸カリウムを溶解して調製
する。pHの調整にo-リン酸85％を用いる。フラスコを1Lに満たす。

【００９５】標準物質： 0.01N HCl中120μg/ml濃度のミドドリン塩酸塩を有する2つのストック溶液を
、調製する。溶液を冷蔵庫で貯蔵すべきである。 各ストック溶液から、ミドドリン塩酸塩濃度がそれぞれ約1.5μg/ml及び15μg
/mlの2つの標準溶液を調製し、0.01N HClで希釈する。デスグリミドドリン塩酸
塩を、ミドドリン塩酸塩の標準曲線に対して定量する。ミドドリン塩酸塩に対す
るデスグリミドドリン塩酸塩についての相対反応換算係数は、1.25である。作 業： 方法IIIに記載するようにして、溶解を行う。サンプルをピペットで回収し、
シリンジに移す。サンプルを0.7μmのろ紙で濾過する。最初の1mlを容器に戻し
、所望の用量から偏差を除く。約1.5〜2mlのサンプルをバイアルに移し、残りを
容器に戻す。ろ過したサンプルの吸光度を、記載するようにして測定する。

【００９６】算 出： 標準曲線は、標準溶液を用いて直線状の回帰によって算出する。サンプルのピ
ーク面積は、ミドドリン塩酸塩のピーク面積と相対反応換算係数1.25で割ったデ
スグリミドドリン塩酸塩のピーク面積の合計である。 結果を、時間での放出％として算出し、最少値及び最大値とともに、6サンプ
ルの平均値として示す。 溶解％ A vol 100 b x [式中、 A ミドドリン塩酸塩とデスグリミドドリン塩酸塩(修正)のピーク面積の合計 vol カプセル(MICAP)について2時間まで600ml、7.5時間まで730ml及び12時間ま
で800ml 100 ％ b 検量線の勾配(A/mg/ml) x 申告された量(mg)]

【００９７】実施例 実施例１ 三重圧縮を用いて作製した組成物 錠剤は、以下の成分から調製した： コア： ミドドリン塩酸塩 5.0mg Klucel MF 2.0mg Methocel E 50 93.0mg 第1圧縮層： ミドドリン塩酸塩 1.5mg Klucel MF 6.6mg Methocel E 50 156.9mg 第2圧縮層： ミドドリン塩酸塩 2.8mg Methocel E 50 247.2mg

【００９８】 コア組成物を用いて、100mgの重さのコアを、直径6mmのパンチを用いて圧縮し
た。コアは、第1圧縮層組成物165mgと直径9mmのパンチを用いて圧縮コーティン
グした。こうして圧縮コーティングしたコアを、第2圧縮層組成物250mgと直径11
mmのパンチを用いて再度圧縮コーティングした。 ミドドリン塩酸塩1.2mg、Methocel E5 9.7mg及びタルク8.5mgからなる組成物
を、噴霧コーティングにより錠剤に利用した。 溶解及び放出速度に関し、以下の結果が得られた(実施例及び請求の範囲をと
おして用いた溶出方法は、溶出媒体として0.1N塩酸、溶出媒体500ml、100rpm、3
7℃を用いるUSP及びPh.Eur.法2(パドル)に記載の方法にしたがった)。放出され
たミドドリン(及び/又はデスグリミドドリン)の量は、波長213.4のUVで測定した
。

【００９９】

【表１】

【０１００】 試験した組成物の溶解プロフィルを、放出速度(溶解％w/w/時)とともに図6〜9
に示す。

【０１０１】実施例２ 三重圧縮を用いて作製した組成物 錠剤は、以下の成分から調製した： コア： ミドドリン塩酸塩 1.66mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースE 50 48.34mg クロスカルメロースナトリウム 10.00mg 60.00mg 第1圧縮層： ミドドリン塩酸塩 0.62mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースE 15 126.38 ヒドロキシプロピルメチルセルロースK 100 8 LV 135.00mg 第2圧縮層： ミドドリン塩酸塩 1.99mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースE 50 143.01mg 145.00mg

【０１０２】 コア組成物を用いて、重さ60mgのコアを、直径6mmのパンチを用いて圧縮した
。コアは、第1圧縮層組成物135mgと直径9mmのパンチを用いて圧縮コーティング
した。こうして圧縮コーティングしたコアを、第2圧縮層組成物145mgと直径11mm
のパンチを用いて再度圧縮コーティングした。 ミドドリン塩酸塩0.73mg、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE 5 3.58mg、
タルク2.51mg及びプロピレングリコール0.71mgからなる組成物を、噴霧コーティ
ングにより錠剤に利用した。 最後に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースE 5 1.79mg、タルク1.25mg及び
プロピレングリコール0.36mgからなるトップコートを、噴霧コーティングにより
錠剤に塗布した。 溶出法Iを用いて溶解及び放出速度に関する以下の結果を得た。結果を図17及
び18にも示す。

【０１０３】

【表２】

【０１０４】実施例３ コーティングしたマトリクスとして作製した組成物 以下の組成物を製造した： 組成物１： コア： ミドドリン塩酸塩 10.0mg Klucel LF 340.0mg 不溶性内部コーティング： Methocel E 50 0.2mg ステアリン酸マグネシウム 0.1mg タルクPonderax 0.4mg 消泡剤 4.8μg Eudragit NE 30 D 4.5mg 可溶性外部コーティング Methocel E 50 1.8mg タルクPonderax 1.8mg

【０１０５】 組成物２： コア： ミドドリン塩酸塩 10.0mg Klucel MF 340.0mg 不溶性内部コーティング： Methocel E 50 0.2mg ステアリン酸マグネシウム 0.1mg タルクPonderax 0.4mg 消泡剤 4.8μg Eudragit NE 30 D 4.5mg 可溶性外部コーティング Methocel E 50 1.8mg タルクPonderax 1.8mg

【０１０６】 組成物1及び組成物2双方のコアを、直径10mmのパンチを用いて圧縮した。コア
の重さ350mg。 両タイプのコアを、不溶性内部コーティングと可溶性外部コーティングでコー
ティングした。放出プロフィルは、内部コーティングを利用する際に、コアの増
加重量変えることで、上げたり、下げたりすることができる。 適当であれば、放出プロフィルは、Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D又は
その組合わせのような他のアクリル樹脂を用いて、又はエチルセルロースもしく
はシリコンポリマーのような他種の膜形成剤を用いてコーティングすることによ
り変えることができる。さらに、放出プロフィルは、アクリル樹脂のような他種
のマトリクス形成物、他種のセルロースエーテル、例えばL-HPC(低置換ヒドロキ
シプロピルセルロース)、HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)、HPMC(ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース)、HEC(ヒドロキエチルシセルロース)、MC(メチル
セルロース)、HEMC(ヒドロキシエチルメチルセルロース)、EC(エチルセルロース
)又は他の粘度グレードのHPC(ヒドロキシプロピルセルロース)を用いて変えるこ
とができる。

【０１０７】 (ここに記載される一般的な方法にしたがって行った)溶解及び放出速度に関し
、以下の結果を得た：

【０１０８】

【表３】 結果は、図10〜13にも示す。

【０１０９】実施例４ 多層コーティング組成物 以下の組成物を調製した： 組成物１： コア(非パレイル(pareil)) 200mg 1. コート ミドドリン 4.0mg Methocel E 5 M 0.3mg ステアリン酸マグネシウム 60.0μg タルク ponderax 0.5mg 消泡剤 4.0μg Eudragit NE 30 D 5.2mg 2. コート ミドドリン 3.0mg Methocel E 5 M 0.3mg ステアリン酸マグネシウム 60.0μg タルクponderax 0.5mg 消泡剤 4.0μg Eudragit NE 30 D 6.1mg

【０１１０】 3. コート ミドドリン 2.0mg Methocel E 5 M 0.3mg ステアリン酸マグネシウム 80.0μg タルクponderax 0.6mg 消泡剤 6.0μg Eudragit NE 30 D 7.1mg 4. コート ミドドリン 1.0mg Methocel E 5 M 0.4mg ステアリン酸マグネシウム 80.0μg タルクponderax 0.7mg 消泡剤 6.0μg Eudragit NE 30 D 7.8mg

【０１１１】 外部コート Methocel E 5 M 1.0mg タルクponderax 1.0mg 非パレイルのビーズは、液床コーター(liquid bed coater)で4つの異なる膜を
用いて4段階でコーティングした。 1. 1コートからなる膜 2. 2コートからなる膜 3. 3コートからなる膜 4. 4コートからなる膜

【０１１２】 外部コートからなる最終コーティング層を利用し、膜を70℃で硬化した。 組成物２： コア(非パレイル) 200mg 非パレイルのビーズは、液床コーターでブランク膜と交互に4つの異なる膜を
用いて7段階でコーティングした。 4つの異なる膜の処方は、組成物１での4つの異なる膜処方と同様であり。交互
のコートは以下のとおりである：交互のコート Methocel E 5 M 0.2mg ステアリン酸マグネシウム 40.0μg タルクponderax 0.3mg 消泡剤 2.0μg Eudragit NE 30 D 3.5mg

【０１１３】 1. 1コートからなる膜 2. 交互のコートからなる膜 3. 2コートからなる膜 4. 交互のコートからなる膜 5. 3コートからなる膜 6. 交互のコートからなる膜 7. 4コートからなる膜 組成物１において外部コートからなる最終コーティング層を利用し、膜を70℃
で硬化した。

【０１１４】 組成物３： コア(非パレイル) 200mg 1. コート ミドドリン 4.0mg 固体パラフィン 0.3mg クエン酸アセチルトリブチル 0.1mg エチルセルロース 1.9mg Aerosil 200 28.0μg 2. コート ミドドリン 3.0mg 固体パラフィン 0.3mg クエン酸アセチルトリブチル 0.1mg エチルセルロース 2.2mg Aerosil 200 32.0μg

【０１１５】 3. コート ミドドリン 2.0mg 固体パラフィン 0.4mg クエン酸アセチルトリブチル 0.1mg エチルセルロース 2.5mg Aerosil 200 40.0μg 4. コート ミドドリン 1.0mg 固体パラフィン 0.4mg クエン酸アセチルトリブチル 0.2mg エチルセルロース 2.8mg Aerosil 200 40.0μg

【０１１６】 外部コーティング 固体パラフィン 0.5mg クエン酸アセチルトリブチル 0.2mg エチルセルロース 3.3mg Aerosil 200 50.0μg 非パレイルのビーズは、液床コーターで4つの異なる膜を用いて4段階でコーテ
ィングした。 1. 1コートからなる膜 2. 2コートからなる膜 3. 3コートからなる膜 4. 4コートからなる膜

【０１１７】 外部コートからなる最終コーティング層を塗布した。 (ここに記載する一般的な方法にしたがって行った)溶解及び放出速度に関して
以下の結果を得た。結果を図14〜16にも示す。

【０１１８】

【表４】

【０１１９】 適当であれば、放出プロフィルは、Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D又は
その組合わせのような他のアクリル樹脂でコーティングして、又はエチルセルロ
ールもしくはシリコンポリマーのような他種の膜形成剤を用いて、又は例えばス
テアリン酸、カプリン酸もしくは水素添加ひまし油のような脂肪親和性化合物を
膜に導入して変えることができる。

【０１２０】実施例５ 市販の膜形成材を用いる放出制御組成物の製造 この実施例は、コーティングしたペレット剤組成物の製造を例示する。目的は
、ゼロ次放出と異なる放出動態を有するペレット剤を製造することであった。 ペレット剤は、以下の成分から製造した： I ミドドリン塩酸塩 600.0g II 微晶質セルロース(PH101タイプ) 752.0g III 一水和物ラクトース 2608.0g IV カルボキシメチルセルロースナトリウム 40.0g V 精製水 1120.0g

【０１２１】 I+II+III+IVを、適当な時間と混合強度でフィールダー(Fielder)強力ミキサー
で混合する。 Vは、混合しながら混合物(I-IV)に利用する。Vを適用する際、適当な混合強度
で適当な時間混合を続ける。 湿った塊を、孔が0.4〜1.0mmのスクリーンで押出す。 押出し物を、得られたペレット剤表面が滑らかになるまで、粒状化(spheronis
e)する。 内部と外部をコーティングした：

【０１２２】 内部コート： ペレット剤の重量は、8.5％w/w増す。 I ヒドロキシプロピルメチルセルロース 13.5g II ステアリン酸マグネシウム 2.9g II タルク 25.2g IV Eudragit NE 30D 895.1g V 精製水 1135.4g ペレット剤は、適当な方法パラメータを用いて液床でコーティングする。 内部コートの利用直後に、外部コートを利用する。

【０１２３】 外部コート ペレット剤の重量は、1％w/w増す。 I ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20.0g II タルク 20.0g III 精製水 460.0g ペレット剤を、適当な方法パラメータを用いて液床でコーティングする。 ミドドリン塩酸塩30mgを含む1単位容量の重量は、219mgである。 放出プロフィルは、内部コートの利用時にペレット剤の増加重量を変えること
で、上げたり、下げたりすることができる。

【０１２４】 放出プロフィルは、利用される内部コートを種々の量で有するペレット剤の画
分を混合することで変えることができ、又は放出プロフィルは、Eudragit RL 30
D、Eudragit RS 30D又はその組合わせのような他のアクリル樹脂でコーティング
するか、あるいはエチルセルロースもしくはシリコンポリマーのような他種の膜
形成剤を用いて変えることができる。 さらに、放出プロフィルは、非コーティングペレット剤の画分を利用するか、
又はペレット剤の画分に腸溶性コーティングを利用することによって変えること
ができる。

【０１２５】実施例６ パラフィン含有膜を用いる放出制御製剤の製造 この実施例は、コーティングしたペレット剤組成物の製造を例示する。目的は
、 ゼロ次放出と異なる放出動態を有するペレット剤を製造することであった。 コーティングしたペレット剤は、以下の成分から調製した： ペレット剤の組成及び製造方法は、実施例５と同様である。 コーティングを利用した。パラフィン含有フィルム；ペレット剤の重量は、6w
/w％増す。 I 固体パラフィン 29.89g II クエン酸アセチルトリブチル 10.53g III エチルセルロース 196.61g IV 二酸化シリコン 2.95g V イソプロピルアルコール 3970.03g ペレット剤は、適当な方法パラメータで液床でコーティングする。 ミドドリン塩酸塩30mgを含む1単位容量の重量は、212mgである。

【０１２６】実施例７ ゼロ次放出の放出制御組成物の製造 この実施例は、コーティングされたビーズ組成物の製造を例示する。目的は、
ゼロ次放出動態を有するビーズを製造することであった。 コーティングしたビーズは、以下の成分から調製した： 非溶解性の大きさの等しい非パレイルのビーズを、ミドドリン塩酸塩の懸濁液
でコーティングする。拡散隔膜をミドドリン塩酸塩層の上部にコーティングし、
それによりミドドリン塩酸塩の放出を制御する。 0.4〜1.0mm範囲の均一な粒径を有する非パレイルのビーズ4000gを、液床コー
ターに移す。

【０１２７】 ビーズを、コーティング懸濁液1(ミドドリン塩酸塩含有)でコーティングする
： I ヒドロキシプロピルメチルセルロース 8.8g II ステアリン酸マグネシウム 1.9g III タルク 16.5g IV Eudragit NE30 D 585.1g V 精製水 742.1g VI ミドドリン塩酸塩 200.0g ビーズの重量は、10w/w％増す。 ビーズを、適当な方法パラメータを用いてコーティングする。

【０１２８】 コーティング懸濁液1を利用した直後に、第二コーティング懸濁液を利用する
。 ビーズを、コーティング懸濁液2でコーティングする： I ヒドロキシプロピルメチルセルロース 11.7g II ステアリン酸マグネシウム 2.5g III タルク 21.7g IV Eudragit NE30 D 772.3g V 精製水 979.6g コーティングしたビーズの重量は、6w/w％増す。 ペレット剤を、適当な方法パラメータを用いてコーティングする。

【０１２９】 コーティング懸濁液2を利用した直後に、第三コーティング懸濁液を利用する
。 ビーズを、コーティング溶液3でコーティングする： I ヒドロキシプロピルメチルセルロース 23.3g II タルク 23.3g III 精製水 536.8g コーティングしたビーズの重量は、1w/w％増す。 ビーズを、適当な方法パラメータを用いて液床にコーティングする。 ミドドリン塩酸塩20mgを含む1単位容量の重量は、471mgである。 第二コーティング懸濁液の利用時に、ビーズの増加重量を変えることによって
、放出プロフィルを、上げたり下げたりすることができる。

【０１３０】 放出プロフィルは、利用される第二コーティング懸濁液を種々の量で有するビ
ーズ画分を混合することによって変えることができるか、又は放出プロフィルは
、Eudragit RL 30D、Eudragit RS 30D又はその組合わせのような他のアクリル樹
脂でコーティングするか、あるいはエチルセルロースもしくはシリコンポリマー
のような他種の膜形成剤を用いて変えることができる。 上記の膜形成剤は、セルロースエーテル、ポリオール、PEGのような孔形成剤
と組合わせることもできる。 さらに、放出プロフィルは、コーティングしたビーズの画分に腸溶性コーティ
ングを利用することによって変えることができる。

【０１３１】実施例８ ゼロ次放出制御組成物の製造 この実施例は、コーティングされたミニ錠剤組成物の製造を例示する。目的は
、ゼロ次放出動態を生ずるために、大きさの等しいコーティングしたミニ錠剤を
製造することであった。 ミニ錠剤の処方： I ミドドリン塩酸塩 800.0g II 二カルシウムリン酸塩 2960.0g III タルク 100.0g IV ステアリン酸マグネシウム 40.0g V ポリビニルピロリドン90 100.0g VI 精製水 800.0g VをVIに溶解する。

【０１３２】 I+IIをフィールダー強力ミキサーに移し、適当な時間及び適当な混合強度で混
合する。 混合物は、溶液V+VIで湿らす。 適当な時間、適当な混合強度で、顆粒形成を行う。 湿った顆粒の乾燥は、Aeromatic 液床で行う。 乾燥させた顆粒を、適当なふるいに通す。IV+Vは、0.3mmのふるいでふるいに
かけ、キューブミキサー中のふるいにかけた微粒子混合物に10分混合する。 こうして得た微粒子混合物を、重さ15mgの錠剤に圧縮する。 ミドドリン30mgの用量は、10ミニ錠剤に相当する。

【０１３３】 ミニ錠剤のコーティング： ミニ錠剤は、実施例７の記載に相当する内部と外部のコーティングでコーティ
ングする。 内部コートの利用時にミニ錠剤の増加重量を変えることによって、放出プロフ
ィルを上げたり、下げたりすることができる。 放出プロフィルは、利用される内部コーティングを種々の量で有するミニ錠剤
の画分を混合することで変えることができ、又は放出プロフィルは、Eudragit R
L 30D、Eudragit RS 30D又はその組合わせのような他のアクリル樹脂でコーティ
ングするか、あるいはエチルセルロースもしくはシリコンポリマーのような他種
の膜形成剤を用いて変えることができる。 上記膜形成剤は、例えばセルロースエーテル、ポリオール、PEGなどのような
孔形成剤と組合わせてもよい。 さらに、放出プロフィルは、コーティングしたミニ錠剤の画分に腸溶性コーテ
ィングを利用することによって変えることができる。

【０１３４】実施例９ 放出動態がゼロ次と異なる放出制御組成物の製造 マトリクスミニ錠剤： I ミドドリン塩酸塩 800.0g II エチルセルロース(10μm) 2960.0g III タルク 200.0g IV ステアリン酸マグネシウム 40.0g V 精製水 800.0g I+IIを、適当な時間かつ適当な混合強度でフィルダー強力ミキサーで混合する
。 混合物を、適当な混合強度で混合しながらVで湿らす。 湿らせた混合物を、適当な時間かつ適当な混合強度で顆粒形成する。 湿った顆粒の乾燥は、Aeromatic液床で行う。

【０１３５】 乾燥した顆粒を、適当なふるいにかける。III+IVは、0.3mmのふるいでふるい
にかけ、キューブミキサー中のふるいにかけた微粒子混合物に10分混合する。 こうして得た微粒子混合物を、重さ15mgの錠剤に圧縮する。 ミドドリン塩酸塩30mgの用量は、10個のミニ錠剤に含まれる。 適当であれば、放出プロフィルは、HPC、L-HPC、HPMC又はその組合わせのよう
な他のセルロースエーテルを用いて変えることができる。 マトリクス組成物素は、1単位中のミドドリン塩酸塩全量を含む1つの錠剤単位
に用いてもよい。 ミドドリン塩酸塩の溶解阻止をさらに増すために、ミニ錠剤を実施例７にした
がってコーティングしてもよい。利用されるコーティングの量は、溶解プロフィ
ルを上昇又は減少させるよう変化してもよい。

【０１３６】実施例１０ 放出動態がゼロ次と異なる放出制御組成物の製造 マトリクスミニ錠剤： I ミドドリン塩酸塩 800.0g II エチルセルロース(10μm) 2960.0g III タルク 200.0g IV ステアリン酸マグネシウム 40.0g V イソプロピルアルコール 800.0g I+IIを、適当な時間かつ適当な混合強度でフィルダー強力ミキサーで混合する
。 混合物を、適当な混合強度で混合しながらVで湿らす。 湿らせた混合物を、適当な時間かつ適当な混合強度で顆粒形成する。 湿った顆粒の乾燥は、Aeromatic液床で行う。

【０１３７】 乾燥した顆粒を、適当なふるいにかける。III+IVは、0.3mmのふるいでふるい
にかけ、キューブミキサー中のふるいにかけた微粒子混合物に10分混合する。 こうして得た微粒子混合物を、重さ15mgの錠剤に圧縮する。 ミドドリン塩酸塩30mgの用量は、10個のミニ錠剤に含まれる。 ミドドリン塩酸塩の溶解阻止をさらに増すために、ミニ錠剤を実施例７にした
がってコーティングしてもよい。利用されるコーティングの量は、溶解プロフィ
ルを上昇又は減少させるよう変化してもよい。

【０１３８】実施例１１ 二重圧縮を用いて作製される組成物 錠剤は、以下の成分から調製した： 第1圧縮層 ミドドリン塩酸塩 2.40g 澱粉1500 89.46g 一水和物ラクトース 180.00g Eudragite RS 30D 75.0g クエン酸アセチルトリブチル 5.64g 第2圧縮層 ミドドリン塩酸塩 0.5g ヒドロキシプロピルメチルセルロースE50 49.5g

【０１３９】 第1圧縮層の顆粒形成は、以下のようにして行った：ミドドリン塩酸塩及び澱
粉1500を手で混合した。この混合物と一水和物ラクトースを、Moulinexフードプ
ロセッサーで30秒混合した。 Eudragit RS 30Dとクエン酸アセチルトリブチルからなる顆粒形成液を、5分攪
拌して混合した。 顆粒形成液を、Moulinexフードプロセッサーで混合しながら、混合粉末に利用
した。顆粒形成液の利用時間は、45秒であった。 湿った混合粉末に対する湿式固化時間(wet massing time)は、30秒であった。 湿った顆粒を盆に載せて乾燥させ、乾燥した顆粒を1000μmのスクリーンに通
した。

【０１４０】 第2圧縮層の顆粒形成は、以下のようにして行った：ミドドリン塩酸塩及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースE50を手で混合し、最後に500μmのスクリー
ンに通した。 二重圧縮錠は、以下のようにして調製した：浅い凹状で直径11mmの丸いパンチ
を用いて、錠剤を圧縮した。第1圧縮層について250mgの顆粒をダイに計量し、ゆ
るい成形体におだやかに圧縮した。第2圧縮層について200mgの顆粒をゆるい成形
体の上部で計量する。ゆるい成形体と第2圧縮層用の顆粒を、約17kNの力で圧縮
し、凝集錠剤を形成した。 圧縮後、放出制御膜、ミドドリン塩酸塩含有膜及びブランク膜を錠剤に塗布し
た。

【０１４１】実施例１２ 45％w/w乾燥材料でコーティングした複数単位(MICAP)-ECペレット剤を含むカプ
セル形態で作製した組成物 ミドドリン放出制御生成物は、あるタイプのペレット剤を製造し、その後、異
なるタイプの膜コーティングでコーティングして製造する。カプセルは、3つの
異なるタイプのペレット剤で仕上がる(1つの非コーティングペレット剤、1つのC
R-コーティングペレット剤及び1つのEC-ペレット剤)。 ペレット剤製造 ペレット剤は、押出し/球形化技術を用いて製造される。成分をスキーム12-1
に示す。

【０１４２】

【表５】

【０１４３】 成分を混合し、水をノズルで塗布するフィールダー高剪断ミキサーで湿らす。 湿った塊を、スクリーンサイズ600μm(それらのペレット剤は非コーティング
ペレット剤及びCR-コーティングに用いられる)又は800μm(それらのペレット剤
はEC-コーティングに用いられる) のNica E 140押出し機で押出した。押出し物
を、5分研究室単位で球形化した。ペレット剤を50℃で約75分研究室の階段様液
床(scala fluid bed)で乾燥させた。 非コーティングペレットとCR-コーティングに用いた乾燥ペレット剤を、700μ
mのスクリーンでスクリーンし、EC-コーティングに用いた乾燥ペレット剤を500
μmの低いスクリーンと1000μmの高いスクリーンで分画した。

【０１４４】 工程１ペレット剤(非コーティングペレット剤) これらのペレット剤の1つのバッチは、即時の放出単位として用いるために、
コーティングしない。ペレット剤は、カプセル中の内容物の一部である。 工程２ペレット剤(CR-コーティングペレット剤) これらのペレット剤の1つのバッチは、0.8mmのスプレーノズル及び2.5barのス
プレー圧で液床(GPCG3)で内部コートと外部コートを用いてコーティングする。
コーティング用組成物をスキーム12-2に示す。

【０１４５】

【表６】

【０１４６】 コーティングの過程において、以下の量の内部コート及び外側コートを利用し
た。コア重量％で算出される利用された乾燥物の量は、以下からも明らかである
： 内部コート 1788.1g/ペレット剤3000.0g(乾燥物：コア重量の9％) 外側コート 375.0g/ペレット剤3000.0g(乾燥物：コア重量の1％) コーティングの過程のあいだ、液体の流速又は入り口の温度を調整することに
より、20〜25℃の区間で床温度を実質的に維持した。入り口の空気温度は、約32
℃で維持した。コーティングを利用後、コーティングしたペレット剤を約70℃の
床温度で30分硬化させた。次いで、ペレット剤を、1.0mmのスクリーンでスクリ
ーンした。大きすぎる物質は捨てた。

【０１４７】 工程３ペレット剤(ECペレット剤) これらのペレット剤の1つのバッチは、0.8mmのスプレーノズルと2.5barのスプ
レー圧を用いる液床(Wurster技術)でEC-コートを用いてコーティングした。コー
ティング用組成物を、スキーム12-3に示す。

【０１４８】

【表７】

【０１４９】 コーティングの過程で、以下の量のコートを利用した。コア重量％で算出した
、利用された乾燥物量は、以下からも明らかである。 15,517.2g/ペレット剤3000.0g (乾燥物：コア重量の45％) コーティングの過程のあいだ、液体の流速又は入り口の温度を調整することに
より、30〜38℃の区間で床温度を実質的に維持した。入り口の空気温度は、約49
℃で維持した。コーティングを利用後、ペレット剤を1.3mmのスクリーンでスク
リーンした。大きすぎる物質は、捨てた。 カプセル充填 3つの異なるペレット剤(工程1、2及び3)を手でカプセルに充填した。カプセル
当たりのペレット剤の量をスキーム12-4に示す。

【０１５０】

【表８】

【０１５１】 溶解データ 溶出法IIIを用いて溶解及び放出速度に関して以下の結果を得た。 3種のペレット剤混合物は、スキーム12-5に示す溶解データを有した：

【０１５２】

【表９】

【０１５３】 結果を図19にも示す。 図20に、ミドドリン塩酸塩含量の異なる4つの異なる組成物についての溶解デ
ータを示す。プロフィルから明らかなように、溶解は、ミドドリンの用量から独
立している。

【０１５４】実施例１３ 乾燥物35％w/wでコーティングした複数単位(MICAP)-ECペレット剤を含むカプ
セル形態の組成物 以下の実施例は、ECコーティング中の乾燥物量は、ここに記載される要件にし
たがった溶解特性を有する組成物を達成するために、極めて重要であることを示
している。つまり、乾燥物35％w/wを含むECコートは、乾燥物45％w/wでのECコー
ト(実施例12)ほど明らかに適当ではない。 ミドドリン放出制御生成物は、実施例12のようにして製造される。唯一の相違
点は、腸溶性コーティングしたペレット剤に利用される乾燥物量である。

【０１５５】 ペレット剤製造 実施例12に記載のとおり 工程１ペレット剤(非コーティングペレット剤) 実施例12に記載のとおり 工程2ペレット剤(CR-コーティングペレット剤) 実施例12に記載のとおり 工程3ペレット剤(ECペレット剤) コーティング用組成物及びコーティング方法は、実施例12で用いたものと同じ
である(ペレット剤に利用される乾燥物量除く)。 コーティングの過程で、以下の量のコートを利用した。コア重量％で算出され
る利用される乾燥物量は、以下からも明らかである。 12,069.0g/ペレット剤3000.0g (乾燥物：コア重量の35％) カプセル充填 試験当たりのペレット剤量を、スキーム13-1に示す。

【０１５６】

【表１０】

【０１５７】 溶解データ 溶出法IIIを用いて、溶解及び放出速度に関し低下の結果を得た。 3種のペレット剤混合物は、スキーム13-2に示す溶解データを有した。

【０１５８】

【表１１】

【０１５９】 結果を図２１にも示す。実施例１４ マトリクス顆粒及び放出遅延顆粒を混合して作製される組成物 顆粒組成は、実施例１１の顆粒に等しい。 第1圧縮層と称される顆粒250mg(放出遅延顆粒)を、第2圧縮層と称される顆粒2
00mg(マトリクス顆粒)と混合した。 浅い凹状で直径11mmの丸いパンチを用いて、錠剤を圧縮した。顆粒混合物をダ
イに入れ、約17kNの圧縮力を用いて顆粒を圧縮し、凝集錠剤を形成した。 圧縮後、放出制御膜、ミドドリン塩酸塩含有膜及びブランク膜を錠剤に塗布し
た。 膜の組成と利用した量は、実施例11で利用した組成及び量に等しい。 溶出法Iを用いて、溶解及び放出速度に関して以下の結果を得た。

【０１６０】

【表１２】

【０１６１】 結果を図22にも示す。実施例１５ 健康なボランテティアにおける標準的な製剤(錠剤)に比較した、2つのミドドリ
ン放出制御組成物試作品についての予備的な生物利用性研究序 文 心収縮血圧は、直立位置に上昇する際、正常な個体で過渡的かつ最小限に低下
する。正常な生理学的フィードバックメカニズムは、直立血圧を維持するために
神経系の媒介経路を介して作用し、こうして、十分な脳潅流を支持する。直立し
ている際に血圧を制御するこれらの代償的メカニズムは、起立性低血圧症、失神
の症状を伴う不十分な脳潅流をもたらし得る症状、眩暈/立ちくらみ及び視力障
害を有する患者で不完全である。

【０１６２】 ミドドリンは、起立性低血圧症の治療を意図したプロドラッグである。それは
、吸収後、動脈や静脈の平滑筋の末梢α-1レセプターでアゴニストとして作用す
るが、中秋神経系又は心臓に直接作用しないデスグリミドドリンに直ちに代謝さ
れる。その主要な作用は、管の弾性を増し、この結果、全末梢抵抗性を増して、
血圧を上げることである。ミドドリンの血圧増進作用は、1回の服用の経口投与
から20〜90分後に顕在化する。この血圧増進作用は、通常3〜6時間持続する。臨
床上実際に用いられる用量(10 mg t.i.d.)は、直立している血圧を著しく増し、
この結果、起立性低血圧症の症状を緩和する。

【０１６３】放出制御製剤 放出制御製剤の開発の理論的根拠は、日中の服用回数を低減し、デスグリミド
ドリンの血漿濃度における主要変化を回避することである。これにより、コンプ
ライアンスが増して、起立性低血圧症の症状の重篤度の変化が低減され、この結
果、生活の質が増す可能性がある。 2つの試作品が、この発明によって開発された。一方の試作品「Micap」は複数
単位製剤(実施例12参照)で、各単位は、環境の酸度によってそのミドドリン量を
放出する。酸度は腸の異なる部分で異なるので、結果は、移動のあいだの連続的
放出である。他方の試作品「Mitab」 は、異なって時間-依存性放出を生じる、
ミドドリンを放出する三層からなる(実施例2参照)。放出制御製剤の強度は、1日
当たりの全服用について個々のタイトレーションを可能にする5mgを選んだ。研
究は、標準的な錠剤に比較した2つの試作品の生物学的利用能についての予備試
験である。

【０１６４】目的 標準的な錠剤に比較して、ミドドリン塩酸塩の放出制御製剤の2つの新規な試
作品について生物学的利用能を測定すること。試験の設定 オープン-ラベルの無作為三方向クロス-オーバー試験。全被験者に、標準的な
錠剤として、又は2つの新規な放出制御製剤のひとつとして、10mgのミドドリン
塩酸塩を別個に3日に分けて投与した。試験群 18〜55歳、正常体重、告知に基づく同意をし、妊娠も授乳もしておらず、妊娠
の意志がなく、ボランティアの薬物動態又は健康に影響を及ぼし得る肝臓、腎臓
又は胃腸疾患がなく、アルコールや薬物の濫用暦がなく、喫煙しない男性と女性
双方の8人の健康なボランティア。

【０１６５】評 価 AUC_t (時間tに対する血漿濃度曲線下の領域)、C_max(ピークの(又はピーク前後
あるいはプラトーの)血漿濃度)、t_max (ピークの(又はピーク前後あるいはプラ
トーの)血漿濃度に対する時間)、MRT (平均滞在時間)、t_{>75% Cmax} (W₇₅ − 血
漿濃度がC_maxの75％より高い期間)、HVD (W₅₀ −半値期間)及び可能性のある第
二ピーク(又はピーク前後あるいはプラトー)に対する時間を、ミドドリン及びそ
の生物学的な活性代謝物デスグリミドドリンについて算出した。関連している場
合はいつでも、AUC_無限大(無限大に対して外挿される血漿濃度曲線下の領域)とt_1/2 (血漿濃度半減期)を算出する。 常に、濃度は検出限界未満で、値は1/2ｘ検出限界、例えばミドドリンについ
て1/2ｘ1ng/ml、デスグリミドドリンについて1/2ｘ0.5ng/mlに設定された。AUC
に対するそのような寄与の為に、AUC₂₄はAUC_無限大よりしばしば大きかった。

【０１６６】試験品 ミドドリン錠剤5 mg、Nycomed, DenmarkのGutron、実施例12に記載されるよう
にして製造したミドドリン放出制御製剤(pH依存性放出)、5 mg及び実施例2に記
載されるようにして製造したミドドリン放出制御製剤(時間依存性放出)、5 mg。 食品及び液体 被験者は、服用の8時間前から服用の3時間後まで断食させた。服用の11時間前
まで水を許可した。アルコール飲料又はカフェインを含む飲料(コーヒー、茶又
はコーラ)は、服用の8時間前から最後の血液サンプルを取るまで(24 時間)許可
されない。

【０１６７】 研究薬剤は、150mlの水とともに被験者に投与した。さらに、服用から1〜2時
間後に、被験者に水150mlを投与した。 食事は、全部で3回の研究訪問をとおして標準化し、以下のスケジュールにし
たがって供した： 服用から4時間後: 昼食 服用から7時間後: 軽食 服用から10時間後: 夕食 服用から14時間後: 軽食

【０１６８】研究薬剤 研究薬剤の2つの錠剤又はカプセル(ミドドリン錠剤、Mitab 又は Micap)(全用
量10mg)を、午前7時半〜8時半のあいだに投与した。研究薬剤を投与後、少なく
とも3日ウオッシュアウトさせる。血液サンプル 静脈血7mlを、服用直前及び服用から15及び30分後、1、1.5、2、3、5、6、7、
8、9、10、11、12、14、16、20及び24時間後に抜き取った。血液サンプルは、採
取直後に氷上に置き、遠心分離し、20分以内に凍結させた。ミドドリンとデスグ
リミドドリンの分析は、蛍光検出を用いるHPLCで行った。分析は、Quintiles AB
(Uppsala, Sweden)で行った。

【０１６９】結 果 ミドドリンとデスグリミドドリンに対する平均血漿濃度曲線を、それぞれ図24
と25に示す。各組成物についての測定パラメータ及び算出パラメータ(Micap 及
び Mitab についてn= 7、標準的な錠剤についてn= 8)を以下に示す。 AUCとMRTは、台形法則及びAUMC法(Yamaoka K., Nakagawa T., Uno T.: Statis
tical moments in pharmacokinetics, J. Pharmacokin. Biopharm. 1978:6:547-
58)を用いて算出した。 無限(テール(tail))に対する外挿のために、下記式を用いた： C_p/k_e (AUCについて) 及び nC_p/(k_e ² ) (AUMCについて) ここで、 C_p = 最後に測定した血漿濃度 k_e = 排出速度定数 N = 濃度が測定可能な最後のデータポイントに対する時間

【０１７０】

【表１３】

【０１７１】

【表１４】

【０１７２】

【表１５】

【０１７３】

【表１６】

【０１７４】

【表１７】

【０１７５】 さらに、ミドドリン、デスグリミドドリン又はミドドリンとデスグリミドドリ
ンの合計の濃度が一定値±40％である時間区画を測定した。時間区画は、全ての
可能性ある長さについて(血液サンプリングからの時点を用いて)全ての可能性あ
る時間区画で確かめることにより見出される。各時間区画について、平均を算出
し、時間区画の全血漿濃度ポイントが平均値の±40％内にあるかどうかをチェッ
クする。問題の時間区画は、区画が時間区画の平均±40％内にある全濃度ポイン
トに最長の時間区画である。適当な区画を得るためには、一定値マイナス40％が
検出限界より高い必要がある。区画は各患者について算出し、時間区画の長さの
平均値が与えられる。

【０１７６】 例えば、患者1の場合、MICAPカプセルは、2〜9時間の時間区画(つまり、7時間
の区画)でデスグリミドドリンの平均血漿濃度を8.5 ng/mlで生じた。この期間で
、デスグリミドドリンの最大血漿濃度は11.8 ng/mlとして測定され、最少血漿濃
度は5.5 ng/mlとして測定された。8.5 ng/ml + 40% が11.9 ng/mlで、8.5 ng/ml
−40％は5.1ng/mlであるので、特定の区画で測定される全血漿濃度ポイントは、
平均値±40％内にある。これは、全濃度ポイントが平均±40％にある最長の時間
区画であったので、患者1の場合MICAPカプセルに対して生じる時間区画は7時間
であった。

【０１７７】 以下の結果が得られた: ミドドリンの濃度が一定値±40％にある時間区画(時): Micap (n=7) 1.7 Mitab (n=7) 1.4 標準錠剤 (n=8) 0.63 デスグリミドドリン濃度が一定値±40％にある時間区画(時) Micap (n=7) 6.3 Mitab (n=7) 11.5 標準錠剤 (n=8) 3.7 ミドドリンとデスグリミドドリンの合計濃度が一定値±40％にある時間区画(
時): Micap (n=7) 7.5 Mitab (n=7) 11.9 標準錠剤 (n=8) 3.5

【０１７８】 予備研究の目的は、2つの新規組成物と標準のGutron錠剤の生物利用能を試験
し、組成物が生物学的に等価であるかどうかを評価することであった。 さらに、標準組成物(Gutron錠剤)と比較すると新規組成物の放出制御特性は、
生じたデータから推測することができる。 標準錠剤のC_max とAUC_0-24 /AUC_無限大の値は、ミドドリン、デスグリミドド
リン及び2つの合計の血漿値を考慮すれば、2つの試作品それぞれの同一の値より
大きい。C_maxは、血漿値の低い変動度を反映するので、単純な放出組成物よりも
放出制御組成物で低いと考えられる。これは、放出制御組成物の目的のひとつで
ある。それは、ミドドリン、デスグリミドドリンの血漿値及び2つの合計濃度が
一定値にある時間区画の持続によってさらに支持される。

【０１７９】 ミドドリン及び活性代謝物デスグリミドドリンの血漿濃度合計は、血流に吸収
される薬剤の全量を反映する。この合計濃度に対するT_max、W₅₀ 及びT_{>75% cmax} (W_75%) ならびにMRTの値は、新規な放出制御組成物について標準錠剤の値の2倍
以上大きい。上記値の持続は、活性薬剤物質が長期にわたって血漿に滞在し、必
要とされる1日当たりの服用回数を減らすことを意味する。この結果、放出制御
組成物の別の目的が達成される。結 論 AUC値に基づけば、新規な放出制御組成物の生物利用能は、標準錠剤の生物利
用能より低く、放出制御組成物中の活性薬剤物質の含量が増して、生物学的等価
性を確立するはずであることを示している。 新規な組成物は、上記の理由から、標準錠剤と比較して制御された放出特性を
有する。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ミドドリンについて予測される血漿濃度を示す。

【図２】 デスグリミドドリンについて予測される血漿濃度を示す。

【図３】 図3は、ミドドリンについて予測されるインビボの溶解を示す。

【図４】 図4は、デスグリミドドリンについて予測されるインビボの溶解を示す。

【図５】 図5は、ミドドリンについて予測されるインビトロの溶解標的及び予測される
放出速度を示す。

【図６〜９】 図6〜9は、実施例1の結果を示す。

【図１０〜１３】 図10〜13は、実施例3の結果を示す。

【図１４〜１６】 図14〜16は、実施例4の結果を示す。

【図１７〜１８】 図17〜18は、実施例2の結果を示す。

【図１９及び２０】 図19及び20は、実施例12の結果を示す。

【図２１】 図21は、実施例13の結果を示す。

【図２３】 図23は、実施例14の結果を示す。

【図２３〜２４】 図23〜24は、実施例15の結果を示す。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年６月６日（２００２．６．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 13/02 13/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベルテルセン，ポール デンマーク、ディーケー−2720 ヴァンロ セ、グロンダル パークベイ 54 Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA40 AA53 BB01 CC11 CC17 EE30 EE32 FF01 FF31 4C206 AA01 AA02 FA14 GA02 GA28 KA01 MA01 MA04 MA55 MA56 MA57 MA72 NA12 ZA36 ZA81

Claims (74)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ミドドリン(ST 1085)又はその医薬的に許容される塩及び/又
   はその活性代謝物のデスグリミドドリン(ST 1059)又はその医薬的に許容される
   塩からなり、デスグリミドドリンについて比較的早いピークの血漿濃度が得られ
   、デスグリミドドリンの治療上有効な血漿濃度が少なくとも約9時間、例えば少
   なくとも約10時間、少なくとも約11時間、少なくとも約12時間、少なくとも約13
   時間、又は少なくとも約14時間のあいだ維持されるように、ミドドリン及び/又
   はデスグリミドドリンを放出するよう適合された、経口用の放出制御医薬組成物
   。
2. 【請求項２】 デスグリミドドリンの比較的早いピークの血漿濃度が、経口
   投与から約15分〜6時間、例えば約0.5〜6時間、約1〜6時間、約2〜5.5時間又は
   約2.5〜5.2時間で得られる請求項１による放出制御医薬組成物。
3. 【請求項３】 デスグリミドドリンの血漿濃度が、約4.5〜14時間、例えば
   約5〜14時間、約6〜14時間、約7〜14時間、約8〜13時間、約9〜13時間、約10〜1
   4時間、約10〜13時間、あるいは少なくとも約4.5時間、少なくとも約5時間、少
   なくとも約6時間、少なくとも約7時間、少なくとも約8時間、少なくとも約9時間
   、少なくとも約10時間、少なくとも約11時間、少なくとも約12時間、少なくとも
   約13時間もしくは少なくとも約14時間のあいだ治療上活性なレベルで維持される
   請求項１による組成物。
4. 【請求項４】 デスグリミドドリンの血漿濃度が、約4.5〜16時間、例えば4
   .5〜14時間、あるいは例えば少なくとも約5時間、少なくとも約6時間、少なくと
   も約7時間、少なくとも約8時間、少なくとも約9時間、少なくとも約10時間、又
   は少なくとも約11時間のあいだ比較的一定なレベルで維持される請求項１による
   組成物。
5. 【請求項５】 比較的一定なレベルnが±60％、例えばn±50％又はn±40％(
   nはng/mlの血漿濃度で、健康な人でモニターされる)である請求項４による組成
   物。
6. 【請求項６】 ミドドリン又はその医薬的に許容される塩を含む請求項１に
   よる組成物。
7. 【請求項７】 ミドドリンのピーク血漿濃度が、経口投与から15〜90分後に
   得られる請求項６による組成物。
8. 【請求項８】 経口投与後のミドドリンの血漿濃度が、約0.7〜4時間、例え
   ば少なくとも約0.7時間、少なくとも約1時間、少なくとも約1.2時間、少なくと
   も約1.3時間、少なくとも約1.4時間、少なくとも約1.5時間、少なくとも約1.6時
   間、少なくとも約1.7時間、少なくとも約1.8時間、少なくとも約2時間、少なく
   とも約3時間又は少なくとも約4時間のあいだ比較的一定なレベルで維持される請
   求項６による組成物。
9. 【請求項９】 比較的一定なレベルmが、±60％、例えばm±50％又はm±40
   ％(mはng/mlの血漿濃度で、健康な人でモニターされる)である請求項８による組
   成物。
10. 【請求項１０】 ここに記載される溶出法I又はIIを用いて、USP及びPh.Eur
    によるバスケットを用いて、100rpm、溶出媒体として600mlの1N塩酸及び37℃の
    温度でインビトロで試験した際の組成物からのミドドリンの放出パターンが、 1〜15％w/wが、試験の開始から最初の30分以内に組成物から放出され、 10〜35％(25％)w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 15〜40％(35％)w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 20〜50％(39％)w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 20〜55％(47％)w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 25〜75％、例えば25〜65％(53％)w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 30〜74％(66％)w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 40〜85％(80％)w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 65〜100％(93％)w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 90〜110％(100％)w/wが、試験の開始から約12時間で放出される、 請求項６による組成物。
11. 【請求項１１】 ここに記載される溶出法III又はIVを用いて、USP及びPh
    .Eurによるバスケット、100rpm、試験の最初の2時間のあいだpH約1.0の第一溶出
    媒体、次の5.5時間のあいだpH約6.0の第二溶出媒体、最後に試験の終了までpH約
    7.5の第三溶出媒体を用いて37℃の温度でインビトロで試験した際の組成物から
    のミドドリンの放出パターンが、 1〜15％w/wが、試験の開始から最初の30分以内に組成物から放出され、 10〜35％(25％)w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 15〜40％(35％)w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 20〜50％(39％)w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 20〜55％(47％)w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 25〜75％、例えば25〜65％(53％)w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 30〜74％(66％)w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 40〜95％、例えば45〜85％(80％)w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 65〜100％(93％)w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 75〜110％(100％)w/wが、試験の開始から約12時間で放出される、 請求項６による組成物。
12. 【請求項１２】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを
    用いてインビトロで試験した際の、組成物からのミドドリンのの放出パターンが
    、以下のとおりである(後述の値の±30％w/w例えば±25％、±20％、±15％又は
    ±10％)： 約25％w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 約35％w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 約39％w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 約47％w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 約53〜56％、例えば約53％w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 約66〜72％、例えば約66％w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 約80〜85％w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 約93％w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 約100％w/wが、試験の開始から約12時間で放出される、 請求項６による組成物。
13. 【請求項１３】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを
    用いてインビトロで試験した際の、組成物からのミドドリンの放出パターンが、
    1〜15％w/wが、試験の開始から最初の30分以内に組成物から放出され、 10〜35％(25％)w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 15〜40％(35％)w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 20〜50％(39％)w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 20〜55％(47％)w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 25〜75％、例えば25〜65％(53％)w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 30〜74％(66％)w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 35〜85％(75％)w/wが、試験の開始から約7時間で放出され、 40〜95％(90％)w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 65〜100％(97％)w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 90〜110％(100％)w/wが、試験の開始から約12時間で放出される、 請求項６による組成物。
14. 【請求項１４】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを
    用いてインビトロで試験した際の、組成物からのミドドリンの放出パターンが、
    1〜15％w/wが、試験の開始から最初の30分以内に組成物から放出され、 15〜35％(25％)w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 20〜40％(35％)w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 25〜50％(39％)w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 30〜55％(47％)w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 40〜75％、例えば40〜65％(53％)w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 50〜74％(66％)w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 60〜85％(75％)w/wが、試験の開始から約7時間で放出され、 70〜95％(90％)w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 80〜100％(97％)w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 90〜110％(100％)w/wが、試験の開始から約12時間で放出される、 請求項６による組成物。
15. 【請求項１５】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを
    用いてインビトロで試験した際の、組成物からのミドドリンの放出パターンが、
    以下のとおりである(後述の値の±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w
    又は±5％w/w)： 約25％w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 約35％w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 約39％w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 約47％w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 約53％w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 約66％w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 約75％w/wが、試験の開始から約7時間で放出され、 約80％w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 約90％w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 約100％w/wが、試験の開始から約12時間で放出される、 請求項６による組成物。
16. 【請求項１６】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを
    用いてインビトロで試験した際の、組成物からのミドドリンの放出パターンが、
    以下のとおりである(後述の値の±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w
    又は±5％w/w)： 約28％w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 約35％w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 約41％w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 約45％w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 約55％w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 約70％w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 約78％w/wが、試験の開始から約7時間で放出され、 約90％w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 約95％w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 約100％w/wが、試験の開始から約12時間で放出される、 請求項６による組成物。
17. 【請求項１７】 ここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを用
    いてインビトロで試験した際の、組成物からのミドドリンの放出パターンが、以
    下のとおりである(後述の値の±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w又
    は±5％w/w)： 約20％w/wが、試験の開始から約30分で放出され、 約20％w/wが、試験の開始から約1時間で放出され、 約20％w/wが、試験の開始から約2時間で放出され、 約20％w/wが、試験の開始から約3時間で放出され、 約25％w/wが、試験の開始から約4時間で放出され、 約45％w/wが、試験の開始から約6時間で放出され、 約75％w/wが、試験の開始から約7時間で放出され、 約90％w/wが、試験の開始から約8時間で放出され、 約95％w/wが、試験の開始から約10時間で放出され、 約100％w/wが、試験の開始から約12時間で放出される、 請求項６による組成物。
18. 【請求項１８】 デスグリミドドリン又は医薬的に許容されるその塩を含み
    、デスグリミドドリンの放出パターンが請求項１０〜１７のいずれかのミドドリ
    ンについて記載したパターンにならう、請求項１による組成物。
19. 【請求項１９】 ミドドリン又は医薬的に許容されるその塩及びデスグリミ
    ドドリン又は医薬的に許容されるその塩を含み、モルベースで算出されるミドド
    リンとデスグリミドドリンの合計の放出パターンが、請求項１０〜１７のいずれ
    かのミドドリンについて記載したパターンにならう請求項１による組成物。
20. 【請求項２０】 溶出法I、II、III又はIVのいずれかを用いてインビトロで
    試験した際のミドドリンの放出速度が、 i) 比較的早い最初の初期放出、次いで ii) 不変の放出又は上記の工程i)より遅い放出、次いで iii) 放出速度の第二の上昇、最後に iv) 放出速度の低下 に相当する形状の曲線を描く、請求項６による組成物。
21. 【請求項２１】 放出速度の第二の上昇が、溶出試験の開始から5〜10時間
    、例えば約5〜9時間、約6〜8時間後に生じる請求項２０による組成物。
22. 【請求項２２】 放出速度の第二の上昇が、経口投与後に結腸まで達するの
    にかかる時間を模倣した溶出試験の開始から6.5〜9時間後に生じる請求項２１に
    よる組成物。
23. 【請求項２３】 不変放出期が、溶出試験の開始から約1〜3時間後に始まる
    請求項２０による組成物。
24. 【請求項２４】 不変放出が、少なくとも2時間、例えば少なくとも3時間、
    少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少な
    くとも8時間、例えば約6〜8時間のあいだ維持される請求項２０による組成物。
25. 【請求項２５】 USP及びPh.Eurによる溶出装置2(パドル)、100rpm、溶出媒
    体としての0.1N塩酸又はここに記載される溶出法I、II、III又はIVのいずれかを
    用いて、37℃の温度でインビトロで試験した際のミドドリンの放出速度％/時が
    、以下(後述の値の±10〜40％、例えば±10〜30％、又は±10％、±15％又は±2
    0％)： 試験の開始から約30分後に約35％/時（例えば15〜40％/時の範囲） 試験の開始から約1時間後に約12％/時（例えば4〜15％/時の範囲） 試験の開始から約2時間後に約6％/時（例えば2〜10％/時の範囲） 試験の開始から約3時間後に約７％/時（例えば2〜10％/時の範囲） 試験の開始から約4時間後に約6.5％/時（例えば2〜15％/時の範囲） 試験の開始から約6時間後に約7.5％/時（例えば2〜30％、例えば2〜10％/時の範
    囲） 試験の開始から約8時間後に約10％/時（例えば2〜15％/時の範囲） 試験の開始から約10時間後に約2％/時（例えば0〜10％/時の範囲） 試験の開始から約12時間後に約1％/時（例えば0〜10％/時の範囲） である、請求項６による組成物。
26. 【請求項２６】 デスグリミドドリン又は医薬的に許容されるその塩を含み
    、デスグリミドドリンの放出速度が請求項２０〜２５のいずれかのミドドリンに
    ついて記載したパターンにならう請求項１による組成物。
27. 【請求項２７】 ミドドリン又は医薬的に許容されるその塩及びデスグリミ
    ドドリン又は医薬的に許容されるその塩を含み、モルベースで算出されるミドド
    リンとデスグリミドドリンの合計の放出速度が、請求項２０〜２５のいずれかの
    ミドドリンについて記載したパターンにならう請求項１による組成物。
28. 【請求項２８】 1日に1回又は2回の投与用の前記請求項のいずれかによる
    組成物。
29. 【請求項２９】 ミドドリンのW₅₀(血漿濃度曲線がC_max値の50％であるか、
    又はそれ以上である時間に相当するものとして定義)が、約1〜9時間、例えば約1
    .3〜8時間、例えば少なくとも約1.4時間、少なくとも約1.5時間、又は少なくと
    も約1.7時間である請求項６による組成物。
30. 【請求項３０】 デスグリミドドリンのW₅₀(血漿濃度曲線がC_max値の50％で
    あるか、又はそれ以上である時間に相当するものとして定義)が、約5〜12時間、
    例えば約6〜11時間、例えば少なくとも約7時間である前記請求項のいずれかによ
    る組成物。
31. 【請求項３１】 T_maxが、同一用量で投与される単純なGutron(登録商標)錠
    を用いて比較すると少なくとも2の換算係数で増加し、T_maxが、血漿濃度対時間
    の曲線から測定され、血漿濃度がミドドリン及びデスグリミドドリンの総濃度nm
    ol/lを反映している前記請求項のいずれかによる組成物。
32. 【請求項３２】 MRT(平均滞在時間)が、同一用量で投与される単純なGutro
    n(登録商標)錠を用いて比較すると少なくとも2の換算係数で増加し、MRTが血漿
    濃度対時間の曲線から測定され、血漿濃度がミドドリン及びデスグリミドドリン
    の総濃度nmol/lを反映している前記請求項のいずれかによる組成物。
33. 【請求項３３】 W₅₀が、同一用量で投与される単純なGutron(登録商標)錠
    を用いて比較すると、少なくとも2、例えば少なくとも2.5の換算係数で増加し、
    W₅₀が血漿濃度対時間の曲線から測定され、血漿濃度がミドドリン及びデスグリ
    ミドドリンの総濃度nmol/lを反映している前記請求項のいずれかによる組成物。
34. 【請求項３４】 W₇₅(T＞75％T_max)が、同一用量で投与される単純なGutron
    (登録商標)錠を用いて比較すると、少なくとも1.5、例えば少なくとも2の換算係
    数で増加し、W₇₅(T＞75％T_max)が血漿濃度対時間の曲線から測定され、血漿濃度
    がミドドリン及びデスグリミドドリンの総濃度nmol/lを反映している前記請求項
    のいずれかによる組成物。
35. 【請求項３５】 ミドドリンのMRTが、少なくとも約1.5時間、例えば少なく
    とも約2時間、少なくとも約2.5時間又は少なくとも約3時間である前記請求項の
    いずれかによる組成物。
36. 【請求項３６】 デスグリミドドリンのMRTが、少なくとも約6時間、例えば
    少なくとも約7時間、少なくとも約7.5時間、少なくとも約8時間、少なくとも約8
    .5時間、少なくとも約9時間、又は少なくとも約9.5時間である前記請求項のいず
    れかによる組成物。
37. 【請求項３７】 ミドドリンが、(±)-2-アミノ-N-(β-ヒドロキシ-2,5-ジ
    メトキシフェネチル)アセトアミド、(+)-2-アミノ-N-(β-ヒドロキシ-2,5-ジメ
    トキシフェネチル)アセトアミド、(-)-2-アミノ-N-(β-ヒドロキシ-2,5-ジメト
    キシフェネチル)アセトアミド又はその混合物の形態で存在する前記請求項のい
    ずれかによる組成物。
38. 【請求項３８】 ミドドリンが、ラセミ形態(RS)、エナンチオマー形態(R)
    、エナンチオマー形態(S)又はその混合物で存在する前記請求項のいずれかによ
    る組成物。
39. 【請求項３９】 少なくとも90％w/w、例えば少なくとも95％w/w、少なくと
    も97％w/w、少なくとも98％w/w、少なくとも99％w/wのミドドリンが、治療上活
    性なエナンチオマー形態で存在する請求項３７又は３８による組成物。
40. 【請求項４０】 治療上活性なエナンチオマー形態のミドドリンが、(-)-2-
    アミノ-N-(β-ヒドロキシ-2,5-ジメトキシフェネチル)アセトアミド又は(R)形態
    のミドドリンである請求項３９による組成物。
41. 【請求項４１】 活性代謝物のデスグリミドドリン(ST 1059)を含み、デス
    グリミドドリンが(±)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼンメタノール
    (±ST 1059)、(+)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼンメタノール(+ST
    1059)、(-)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼンメタノール(-ST 1059
    )又はその混合物の形態で存在する請求項１による組成物。
42. 【請求項４２】 デスグリミドドリンが、ラセミ形態(RS)、エナンチオマー
    形態(R)、エナンチオマー形態(S)又はその混合物で存在する請求項４１による組
    成物。
43. 【請求項４３】 少なくとも90％w/w、例えば少なくとも95％w/w、少なくと
    も97％w/w、少なくとも98％w/w、少なくとも99％w/wのデスグリミドドリンが、
    治療上活性なエナンチオマー形態で存在する請求項４１又は４２による組成物。
44. 【請求項４４】 治療上活性なエナンチオマー形態のデスグリミドドリンが
    、(-)-α-(アミノメチル)-2,5-ジメトキシ-ベンゼンメタノール(-ST 1059)又は(
    R)形態のデスグリミドドリン((R) ST 1059)である請求項４３による組成物。
45. 【請求項４５】 ミドドリン及び/又はデスグリミドドリンが、治療上許容
    される塩、例えばミドドリン及び/又はデスグリミドドリンと無機酸、例えば塩
    酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸とで形成される塩、硝酸塩、亜硝酸塩、H₃PO₃塩
    、H₃PO₄塩、H₂SO₃塩、硫酸塩、H₂SO₅塩、又はミドドリン及び/又はデスグリミド
    ドリンと有機酸、例えばH₂CO₃、酢酸、C₂H₅COOH、C₃H₇COOH、C₄H₉COOH、(COOH)₂ 、CH₂(COOH)₂、C₂H₅(COOH)₂、C₃H₆(COOH)₂、C₄H₈(COOH)₂、C₅H₁₀(COOH)₂、フマ
    ル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、安息香酸、サリ
    チル酸及びフタル酸とで形成される塩の形態で存在する前記請求項のいずれかに
    よる組成物。
46. 【請求項４６】 液体の形態の前記請求項のいずれかによる組成物。
47. 【請求項４７】 固体の服用形態の請求項１〜４５のいずれかによる組成物
    。
48. 【請求項４８】 錠剤、カプセル剤、薬袋、固体分散体、結晶体などの形態
    の請求項４７による組成物。
49. 【請求項４９】 ミドドリン、及び/又は存在する場合には、デスグリミド
    ドリンをそれぞれに含む少なくとも2つの部分、例えば少なくとも第一と第二の
    部分を含み、第一部分は、経口摂取から最初の0〜14時間、例えば0〜11時間又は
    0〜8時間のあいだ制御された方法で、ミドドリン及び/又は、存在する場合には
    デスグリミドドリンを放出するよう適用され、第二部分は、経口摂取から少なく
    とも6時間で、ミドドリン及び/又は、存在する場合にはデスグリミドドリンを放
    出するよう適用される請求項４８による組成物。
50. 【請求項５０】 少なくとも2つの部分の少なくとも1つが、例えばペレット
    剤又はミニ錠剤のような個々の単位の複数形態の組成物で存在する請求項４９に
    よる組成物。
51. 【請求項５１】 少なくとも2つの部分の2部分が、例えばペレット剤又はミ
    ニ錠剤のような個々の単位の複数形態の組成物で存在し、2部分が混合している
    請求項４９による組成物。
52. 【請求項５２】 複数単位投与形態の請求項４９による組成物。
53. 【請求項５３】 少なくとも2つの部分の少なくとも1つが、少なくとも2種
    の異なるペレット剤からなり、第1種のペレット剤が第一画分に相当し、第2種の
    ペレット剤が第二画分に相当する、請求項５２による組成物。
54. 【請求項５４】 組成物の少なくとも2つの部分が少なくとも2種の異なるペ
    レット剤からなり、第1種のペレット剤が第一部分に相当し、第2種のペレット剤
    が第二部分に相当する請求項５２による組成物。
55. 【請求項５５】 少なくとも2種の異なるミニ錠剤からなり、第1種のミニ錠
    剤が第一部分に相当し、第2種のミニ錠剤が第二部分に相当する、複数単位投与
    形態の請求項５２による組成物。
56. 【請求項５６】 第一又は第二部分がミニ錠剤の形態である、複数単位投与
    形態の請求項５２による組成物。
57. 【請求項５７】 第一又は第二部分がペレット剤の形態である請求項５２に
    よる組成物。
58. 【請求項５８】 少なくとも2つの画分が錠剤に存在する請求項４９による
    組成物。
59. 【請求項５９】 錠剤が多層錠であり、少なくとも第一部分と第二部分がそ
    れぞれ錠剤の層に含まれる請求項５８による組成物。
60. 【請求項６０】 組成物から、ミドドリン、及び存在する場合に、デスグリ
    ミドドリンを比較的早くに放出するよう適合した第三部分をさらに含む、請求項
    ４９による組成物。
61. 【請求項６１】 経口摂取から6〜10時間後の組成物から、ミドドリン及び/
    又はデスグリミドドリンを放出するよう適合した第四部分をさらに含む、請求項
    ４９による組成物。
62. 【請求項６２】 経口摂取後の結腸に組成物からミドドリン及び/又はデス
    グリミドドリンを放出するよう適合した第四部分をさら含む、請求項４９による
    組成物。
63. 【請求項６３】 第三部分、及び/又は存在する場合に、第四部分が、ペレ
    ット剤又はミニ錠剤からなるか、あるいは錠剤の層である請求項６１又は６２に
    よる組成物。
64. 【請求項６４】 第一部分が、ゼロ次又は第一次放出、ゼロ次と第一次放出
    の混合又は他の次数の放出、例えば1.5次、第二次、第三次又は第四次の放出に
    相当する放出動態を有する請求項４９による組成物。
65. 【請求項６５】 第二部分が、ゼロ次又は第一次放出、ゼロ次と第一次放出
    の混合又は他の次数の放出、例えば1.5次、第二次、第三次又は第四次の放出に
    相当する放出動態を有する請求項４９による組成物。
66. 【請求項６６】 第三画分が、単純な放出錠に相当する放出動態を有する請
    求項６０による組成物。
67. 【請求項６７】 組成物が、1以上の別の活性薬剤物質を含む請求項１〜６
    ６のいずれかによる組成物。
68. 【請求項６８】 必要としている患者に、請求項１〜６７のいずれかによる
    放出制御組成物形態のミドドリン及び/又はデスグリミドドリンの有効量を投与
    することからなる、起立性低血圧症及び/又は緊張性尿失禁のような尿失禁に罹
    患している患者の治療方法。
69. 【請求項６９】 起床時に投与する請求項６８による方法。
70. 【請求項７０】 午前中に投与する請求項６８による方法。
71. 【請求項７１】 正午に、1〜2錠の形態で投与する請求項６８による方法。
72. 【請求項７２】 1日当たり1〜3回投与する請求項６８〜７１のいずれかに
    よる方法。
73. 【請求項７３】 1日当たり1又は2回投与する請求項６８〜７１のいずれか
    による方法。
74. 【請求項７４】 1日当たり1回投与する請求項６８〜７１のいずれかによる
    方法。