JP2021506944A - 持続放出ミドドリン塩酸塩組成物及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001] 本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、2017年12月22日に出願の米国仮特許出願第62/609,842号および2018年1月17日に出願の米国仮特許出願第62/618,374号に対する優先権を主張する。
[0008] 本開示の特定の態様は、組成物における活性薬剤の総量の約20%〜約40%(w/w)の範囲で活性薬剤を含む第1の放出部分;及び組成物における活性薬剤の総量の約60%〜約80%(w/w)の範囲で活性薬剤を含む第2の放出部分を含む医薬組成物に関し、ここでインビトロ溶解試験によって測定される活性薬剤のインビトロ放出速度は、(i)比較的急速である第1の放出と(ii)インビトロ溶解試験の開始の約5時間〜約10時間後に放出速度における第2の増加を伴わない第2の放出とを含み、ここで活性薬剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第2の放出は、定常であるか又は第1の放出よりも遅い。いくつかの実施形態では、第2の放出は、インビトロ溶解試験の開始の約2〜約4.5時間後に生じる放出速度における第2の増加を含む。いくつかの実施形態では、放出速度における第2の増加は、インビトロ溶解試験の開始の2時間〜4.5時間後に生じる。好ましい実施形態では、インビトロ溶解試験条件は、0〜2時間、0.1N HCl(pH1.2);2〜4時間、酢酸塩緩衝液(pH4.5);4〜16時間、リン酸緩衝液(pH6.8)、900mL中、37℃、100rpmでのUSP装置I(バスケット)に従う。
[0043] 本開示の特定の態様は、活性薬剤の一部分を比較的急速に、例えば投与後の少なくとも最初の1時間以内に対象にまず放出し、活性薬剤の第2の(又は残存)部分を長期間、例えば投与後の最大で約8時間、約10時間、約12時間、約14時間、若しくは約16時間の期間にわたって対象に放出する、活性薬剤、例えば、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、又はそれらの任意の組み合わせ(例えばミドドリンHCl又はデスグリミドドリン)を含む医薬組成物を対象とする。開示される固有の急速放出/持続放出(FR+ER)製剤は、(i)少なくとも12ng/mL(例えば少なくとも14ng/mL)の血漿レベルのデスグリミドドリンを1時間以内に供し、且つ(ii)少なくとも3ng/mL、少なくとも7ng/mL、少なくとも10ng/mL、少なくとも12ng/mL、若しくは少なくとも14ng/mLの血漿レベルのデスグリミドドリンをある期間、例えば単回用量の投与後の約4〜約12時間(例えば、少なくとも8時間)維持することができ、またそれを必要とする対象(例えば起立性低血圧患者)の血圧を、所望されるレベル以内(例えば、収縮期で90mmHg超及び拡張期で60mmHg超、例えば約120/80mmHg)に、その日全体を通じて(例えば、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも14時間、又は少なくとも16時間)維持することができる。
[0049] 本明細書において、以下の単語および句は、それらが使用される文脈がそうではないことを示す範囲を除いて、一般的に下記に示す意味を有することが意図される。
(i)疾患の臨床症状を発症させないことにより、疾患の発生を予防すること、または減少させること、
(ii)疾患の臨床症状の発症を阻止することにより、疾患を阻害すること、および/または
(iii)疾患の臨床症状を後退させることにより、疾患を軽減すること。
[0082] いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、1以上の活性薬剤を含有し得る。活性薬剤は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され得る。一実施形態では、活性薬剤は、ミドドリン又はその薬学的に許容される塩、例えばミドドリン塩酸塩(HCl)である。別の実施形態では、活性薬剤は、デスグリミドドリン又はその薬学的に許容される塩である。
1.急速放出層及び持続放出層を含有する二層錠;
2.急速放出層及び2つの持続放出層を含有する三層錠;
3.持続放出コア錠上の急速放出コーティング剤;
4.急速放出錠中に持続放出錠を含む錠剤中錠剤剤形;
5.持続放出コア及び急速放出コーティングを有する圧縮コーティング錠;
6.持続放出コーティング、次いでさらなる急速放出コーティング剤でコーティングされた急速放出コア;
7.持続放出コア及び急速放出コーティングを有する多微粒子(例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット)で充填されたカプセル剤又は多微粒子から圧縮された錠剤;
8.カプセル剤内部に充填されてもよい又は錠剤に圧縮されてもよい、急速放出及び持続放出多微粒子の混合物;
9.当該技術分野で公知の適切な送達媒体に懸濁されてもよい又は再構成用のサシェ剤に充填されてもよい、急速放出及び持続放出多微粒子の混合物;及び
10.急速放出剤の層コーティングを有する持続放出浸透圧制御錠剤
を含み得る。
(i)活性薬剤の総量の約20%〜約45%、約20%〜約40%、約20%〜約30%、約25%〜約40%、約25%〜約35%、又は約30%〜約40% w/wが、医薬組成物の投与後の約1時間以内に放出されるように製剤化されること;及び
(ii)活性薬剤の残存総量が、医薬組成物の投与後の約6〜12(例えば約8〜10)時間にわたって放出されるように製剤化されること
によって特徴づけることができる。
[0125] 本開示は、本明細書に開示される医薬組成物を用いる方法を提供する。本開示のいくつかの態様は、それを必要とするヒト対象における起立性低血圧を治療するか又はその発生率を低減する方法であって、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法を対象とする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、起立の1分後に測定される収縮期血圧を増加させる。いくつかの実施形態では、組成物は、1日1回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物により、対象の血圧がその日一日を通じて所望されるレベル以内に、例えば収縮期が90mmHg超、拡張期が60mmHg超、例えば約120/80mmHgに維持される。
約1.5mg〜約45mg(例えば、約2mg〜約25mg、約4mg〜約20mg、約4mg〜約15mg、又は約5mg〜約10mg)の、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む急速放出部分;及び
約3.5mg〜約105mg(例えば、約4mg〜約75mg、約5mg〜約50mg、約5mg〜約25mg、約5mg〜約20mg、約7.5mg〜約15mg、又は約10mg〜約15mg)の、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む持続放出部分
を含む医薬組成物をヒト対象に投与することを含む方法を提供する。
[0148] 本明細書に開示する医薬組成物は、それを必要とするヒト対象に、1日1回または2回投与することができる。一実施形態では、医薬製剤は、それを必要とするヒト対象に1日1回投与することができる錠剤である。投与される用量は、対象において、所望の治療および/または予防応答を起こすのに有効なものであることができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約5mg〜約150mg、約5mg〜約120mg、約7.5〜約150mg、約7.5mg〜約120mg、約5mg〜約100mg、約7.5mg〜約100mg、約7.5mg〜約75mg、約7.5mg〜約50mg、約10mg〜約100mg、約15mg〜約100mg、約20mg〜約100mg、約10mg〜約75mg、約10mg〜約50mg、約15mg〜約75mg、約15mg〜約50mg、約20mg〜約75mg、約20mg〜約50mg、約18mg〜約25mg、または約20〜約25mgの活性薬剤(例えば、ミドドリン塩酸塩)の用量を含み、これが1日1回又は2回投与される。一実施形態では、医薬組成物は、約5mg、約7.5mg、約10mg、約12.5mg、約15mg、約17.5mg、約18mg、約20mg、約22.5mg、約25mg、約27.5mg、約30mg、約32.5mg、約35mg、約37.5mg、約40mg、約42.5mg、約45mg、約47.5mg、約50mg、約60mg、約100mg、約120mg、または約150mgの活性薬剤(例えば、ミドドリン塩酸塩)の用量を含み、これが1日1回又は2回投与される。
[0150] いくつかの態様では、本願は、本明細書に開示される医薬組成物を作製することを対象とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口送達用に調製される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、口内崩壊錠、咀嚼錠、頬側貼付剤、舌下錠、経口懸濁剤、又は散剤、顆粒剤、又は経口懸濁剤用の多微粒子である。
[0154] 一実施形態では、キットが提供される。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に開示される多微粒子(例えば、ペレット、粒子、顆粒、ビーズ、球体、又はミニタブレット)及び液体媒体を含み、ここで多微粒子は、液体媒体と組み合わせ、懸濁液を形成することができる。いくつかの実施形態では、キットは、同じ活性薬剤又は異なる活性薬剤を含む、第1の医薬組成物及び第2の医薬組成物を含む。一実施形態では、第1の医薬組成物は、急速放出部分及び持続放出部分を含み、ここで急速放出部分と持続放出部分の双方は、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、及びデスグリミドドリンの薬学的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤を含む。一実施形態では、活性薬剤は、急速放出部分中に約1.5mg〜45mg(例えば、約4mg〜約75mg、約5mg〜約50mg、約5mg〜約25mg、約5mg〜約20mg、約7.5mg〜約15mg、又は約10mg〜約15mg)の範囲で存在し、また活性薬剤は、持続放出部分中に 約3.5mg〜約105mg(例えば、約2mg〜約25mg、約4mg〜約20mg、約4mg〜約15mg、又は約5mg〜約10mg)の範囲で存在する。別の実施形態では、急速放出部分は、組成物における活性薬剤の総量の約20%〜約55%、約20%〜約50%、約20%〜約45%、約20%〜約40%、約25%〜約40%、約30%〜約50%、又は約30%〜約40%(例えば、20〜55%、20〜50%、20〜45%、20〜40%、25〜40%、30〜50%、又は30〜40%)w/wを約1時間以内に放出し、持続放出部分は、組成物における活性薬剤の残存総量を、約1時間〜約16時間、約1〜約14時間、約1〜約12時間、約1〜約10時間、又は約1〜約8時間にわたり放出する。
[0156] 本願の特定の態様は、対象を治療するための方法であって、本明細書に開示される医薬組成物とさらに追加的な活性薬剤を含む医薬組成物とを投与することを含む方法を対象とする。追加的な活性薬剤は、ミドドリン、その薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、その薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせと有利に併用可能な任意の活性原体であり得る。追加的な活性薬剤の非限定例として、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、オクトレオチドなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、他の活性薬剤を含有する1以上の医薬組成物と付属的に、例えば同じ剤形における活性薬剤の同時投与、異なる剤形における活性薬剤の同時投与、又は活性薬剤の分割投与により、投与され得る。
ミドドリンHClの二層錠の調製及びインビトロ溶解試験
[0158] 表1に示す成分を用いて、急速放出層及び持続放出層を含有するミドドリン塩酸塩の二層錠(15mg、20mg、30mg、及び45mg)を調製した。ミドドリンHClを微結晶性セルロース、及び着色剤と混和した。次に、混合物をコロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑した。持続放出層においては、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを混合し、精製水を用いて造粒した。顆粒を乾燥し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑した。二層錠剤プレスを用いて、急速放出層及び持続放出層を二層錠に圧縮した。
シミュレートされたデスグリミドドリン血漿特性
[0163] 0、4、及び8時間での5mg即時放出錠の投与(即ちTIDレジメン)後のデスグリミドドリン(ミドドリンHClの活性代謝物)の血漿特性を、公知のモデリング方法を用いてシミュレートした。5mg即時放出錠(TID)についてシミュレートしたデスグリミドドリン血漿濃度(ng/mL)対時間(時間)を図3に示す。シミュレーションから、第1の即時放出のTID用量が第3の即時放出のTID用量と同程度に高いレベルのデスグリミドドリンをもたらさないことを認めることができる。シミュレーションにて示すように、第3の用量の投与後、デスグリミドドリンレベルは、各用量とともに増加し、最大濃度(約14ng/mL)に達する。
シミュレートされた溶解及びデスグリミドドリン血漿特性
[0165] 20mgのFR+ER製剤を実施例7(表5)に示すように設計し、これらの製剤の1日1回用量について溶解及び血漿特性をシミュレートした。要するに、20mg製剤は、急速放出層及び持続放出層を含有する持続放出三層錠として調製する。
持続放出コーティング及び急速放出コーティング剤でコーティングされたミドドリンHClの急速放出コア
[0169] 持続放出コーティング、次いで急速放出コーティング剤でコーティングした45mg急速放出コアは、表2に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンHClを微結晶性セルロースと混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムで潤滑する。この潤滑された混合物を急速放出コア錠剤に圧縮する。錠剤をエチルセルロース水分散液及びヒプロメロースでコーティングし、持続放出フィルムを形成する。コーティングした持続放出錠をミドドリンHClの水溶液及びヒプロメロースでさらにコーティングし、錠剤上に外部急速放出コーティング剤を形成する。
持続放出コア及び急速放出コーティングを有するペレットで充填されたミドドリンHClのカプセル剤
[0170] 持続放出コア及び急速放出コーティングを有するペレットを充填した30mgカプセル剤は、表3に示す成分を用いて調製することができる。高剪断造粒機におけるポビドンの水溶液を用いて、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、造粒する。押出機及びスフェロナイザーを用いて、湿潤塊を押し出し、球状化し、湿潤球状ペレットを形成する。これらの持続放出マトリックスペレットを流動層乾燥機で乾燥し、ミドドリンHClの水溶液及びヒプロメロースでさらにコーティングし、外部急速放出剤層を形成する。カプセル充填機を用いて、これらのペレットをサイズ1のカプセル剤に充填する。
直接圧縮法によって調製される、急速及び持続放出層を有するミドドリンHClの二層持続放出錠
[0171] 急速及び持続放出層を有する18mgの二層持続放出錠は、表4に示す成分を用いて調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム及び黄色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。持続放出層においては、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、二層錠剤プレスを用いて、これらの潤滑された層を二層錠に圧縮する。
直接圧縮法によって調製される、急速放出層及び2つの持続放出層を有するミドドリンHClの三層持続放出錠
[0172] 1つの急速層及び2つの持続放出層を有する20mgの三層持続放出錠は、表5に示す成分を用いて調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース、クロスポビドン及び黄色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。第1の持続放出層においては、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース、ヒプロメロース及び赤色酸化鉄を混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。第2の持続放出層においては、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混和し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、多層錠剤プレスを用いて、これらの潤滑された層を三層錠に圧縮する。三層錠製剤における経時的な薬物放出特性及び放出速度(%/時間)を各々、図7及び8に示す。
有孔パンコーティング法により急速放出コーティング剤でコーティングされた、湿式造粒法による高剪断造粒機において調製される、ミドドリンHClの持続放出親水性マトリックスコア
[0173] 持続放出親水性マトリックスコアと持続放出コア上に急速放出コーティング剤を有する24mg錠剤は、表6に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンHCl、微結晶性セルロース及びヒドロキシプロピルセルロースを高剪断造粒機にて混和する。混合物を、精製水を用いる湿式造粒法により造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。潤滑された混合物を持続放出コア錠剤に圧縮する。これらの持続放出コア錠剤は、有孔コーティングパン中、ミドドリンHCl、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール及び精製水を含有する急速放出剤コーティング溶液でコーティングする。
水透過性のある機能性コーティング剤とその後の有孔コーティングパンにおける急速放出コーティング剤でコーティングされた、直接圧縮法により調製される、ミドドリンHClの持続放出親水性マトリックスコア
[0174] 持続放出親水性マトリックスコア、水透過性のある機能性コーティング剤、及び急速放出コーティング剤を有する27mg錠剤を、表7に示す成分を用いて調製する。ミドドリンHCl、ラクトース一水和物及びヒプロメロースを混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。潤滑された混合物を持続放出コア錠剤に圧縮する。これらの錠剤は、Surelease(登録商標)及びOpadry(登録商標)Clearの水分散液を含有する機能性コーティング剤でコーティングする。錠剤は、ミドドリンHCl、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、及び精製水を含有する急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。
錠剤中錠剤圧縮法により急速放出コーティング剤で被覆された、トップスプレー造粒法によって調製される、持続放出コアを有するミドドリンHClの錠剤中錠剤
[0175] 急速放出錠中に持続放出錠を有する15mg錠剤中錠剤は、表8に示す成分を用いて調製することができる。持続放出コア錠剤においては、ミドドリンHCl及びラクトース一水和物を混和し、流動層プロセッサーにおけるトップスプレー造粒によりSurelease(登録商標)を用いて造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。急速放出の外部錠剤においては、ミドドリンHCl、クロスポビドン及び赤色酸化鉄の混合物を、微結晶性セルロースと幾何学的に混合する。次に、混合物をタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。専用設計した錠剤中錠剤圧縮機を用いて、持続放出コア錠剤を圧縮し、次いで持続放出コア錠剤周囲の外部急速放出錠を圧縮する。
圧縮コーティング法により急速放出コーティング剤でコーティングされた、溶融造粒法によって調製される、ミドドリンHClの持続放出疎水性コア
[0176] 持続放出疎水性コア及び急速放出外部コーティングを有する45mgの圧縮コーティング錠は、表9に示す成分を用いて調製することができる。持続放出コア錠剤においては、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース及び硬化ヒマシ油をスチームジャケット付き高剪断ミキサー造粒機にて混和する。次に、混合物を、硬化ヒマシ油を蒸気の助けを借りて融解することにより造粒する。顆粒を冷却し、製粉し、フマル酸ステアリルナトリウムを用いて潤滑する。急速放出外部コーティング錠においては、ミドドリンHCl、デンプングリコール酸ナトリウム及び赤色酸化鉄の混合物を、微結晶性セルロースと幾何学的に混合する。次に、混合物をタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。専用設計した圧縮機を用いて、持続放出コア錠剤を圧縮し、次いで外部急速放出コーティング錠を圧縮する。
薬物層状化及び機能性コーティング法によって調製される、急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンHClの持続放出カプセル剤
[0177] 急速放出ペレット及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する15mgの持続放出カプセル剤は、表10に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンHCl、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、急速放出ペレットを調製する。これらの薬物層状化ペレットの一部分をエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットを形成する。次に、急速放出及び持続放出ペレットをタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑し、カプセル剤に充填する。
薬物層状化及び機能性コーティング法によって調製される、急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンの持続放出カプセル剤
[0178] 急速放出ペレット及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する20mgの持続放出カプセル剤は、表11に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンHCl、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、急速放出ペレットを調製する。これらの薬物層状化ペレットの一部分(50%)をエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットの第1の集団を形成する。薬物層状化ペレットの第2の部分(20%)をEudragit(登録商標)L 30D 55の水分散液でコーティングし、持続放出ペレットの第2の集団を形成する。次に、急速放出及び持続放出ペレットをタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑し、カプセル剤に充填する。
急速及び持続放出ペレットを含有するミドドリンHClの経口崩壊持続放出錠
[0179] 急速放出及び機能性コーティング持続放出ペレットを含有する15mgの経口崩壊持続放出錠は、表12に示す成分を用いて調製することができる。精製水中、ミドドリンHCl、ヒプロメロース、及びタルクを含有する薬物層状化分散液を、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて微結晶性セルロース球体上に層状化し、薬物層状化ペレットを調製する。次に、これらのペレットをエチルセルロース及びオレイン酸のエタノール溶液でコーティングし、持続放出ペレットを形成する。これらの持続放出ペレットを、ミドドリンHCl、ヒプロメロース及びタルクを含有する水分散液を用いて、急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。次に、ペレットを、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、アスパルテーム及びペパーミント香料と混和し、ステアリン酸マグネシウムで潤滑する。次に、潤滑された混合物を口内崩壊錠に圧縮する。
急速放出コーティング剤でコーティングされた持続放出ペレットを含有する再構成用のミドドリンHClの持続放出サシェ剤
[0180] 急速放出コーティング剤でコーティングされた持続放出ペレットを含有する30mgの持続放出サシェ剤は、表13に示す成分を用いて調製することができる。ミドドリンHCl、微結晶性セルロース及びヒプロメロースを混合し、高剪断造粒機においてポビドンの非水溶液を用いて造粒する。湿潤塊を押し出し、押出物を球状化し、球状ペレットを形成する。次に、これらの持続放出ペレットを乾燥し、サイズ分類し、ボトムスプレー法により流動層プロセッサーにおいて密封コーティング溶液でコーティングする。密封コーティングペレットを急速放出コーティング剤でさらにコーティングする。次に、これらのペレットをキサンタンガム、マンニトール、オレンジ香料と混和し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、混合物をサシェ剤に充填する。サシェ剤の内容物を、投与時、水で再構成し、持続放出懸濁液を形成する。
有孔コーティングパンにおいて急速放出コーティング剤でコーティングされた、トップスプレー造粒法によって調製される、浸透圧薬物送達に基づくミドドリンHClの持続放出錠
[0181] 浸透圧薬物送達に基づく60mgの持続放出錠は、表14に示す成分を用いて調製することができる。持続放出剤層においては、ミドドリンHCl、微結晶性セルロース、ポリエチレンオキシドを、トップスプレー造粒により、精製水を用いる流動層プロセッサーにおいて造粒する。顆粒を乾燥し、製粉し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。プッシュ層もまた、持続放出剤層と同様のトップスプレー造粒により調製する。次に、多層錠圧縮機を用いて、両層を二層錠に圧縮する。次に、これらの錠剤を、アセトン及び精製水混合物中、酢酸セルロース及びポリエチレングリコールの機能性コーティング溶液でコーティングする。次に、これらの錠剤を、レーザー穿孔機を通過させ、薬物層側に開口部を穿孔する。次に、錠剤をミドドリンHCl及びヒプロメロースの水溶液でコーティングし、急速放出コーティング剤を形成する。
スラッグ法により調製される、急速放出層及び持続放出層を有するミドドリンHClの二層持続放出錠
[0182] 急速及び持続放出層を有する20mgの二層持続放出錠は、表15に示す成分を用いてスラッグ法により調製することができる。急速放出層においては、ミドドリンHCl、ケイ化微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム及び赤色酸化鉄を混和し、タルク及びステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。持続放出層においては、ミドドリンHCl、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体(1:1)、及びポビドンを混和し、ベヘン酸グリセリルを用いて潤滑し、スラッグに変換する。スラッグを所望される顆粒サイズに製粉し、ステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑する。次に、潤滑された層を二層錠に圧縮する。
Claims (81)
- 医薬組成物であって、
活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約20%〜約40%(w/w)の範囲で含む第1の放出部分;及び
前記活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約60%〜約80%(w/w)の範囲で含む第2の放出部分
を含み、
ここでインビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、(i)比較的急速である第1の放出、及び(ii)前記インビトロ溶解試験の開始の約5時間〜約10時間後に放出速度における第2の増加を伴わない、第2の放出を含み、
ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
医薬組成物。 - 前記第2の放出が、定常的であるか又は前記第1の放出よりも遅い、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記第2の放出が、前記インビトロ溶解試験の開始の約2〜約4.5時間後に生じる放出速度における第2の増加を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物であって、
活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約20%〜約40%(w/w)の範囲で含む第1の放出部分;及び
前記活性薬剤を前記組成物における前記活性薬剤の総量の約60%〜約80%(w/w)の範囲で含む第2の放出部分
を含み、
ここでインビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、(i)比較的急速である第1の放出、(ii)前記インビトロ溶解試験の開始の約2時間〜約4.5時間後に生じる放出速度における第2の増加を含む第2の放出、及び(iii)前記インビトロ溶解試験の開始の約5時間〜約8時間後に生じる放出速度における第3の増加を含む第3の放出を含み、
ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、
医薬組成物。 - 放出速度における前記第2の増加が、前記インビトロ溶解試験の開始の約2〜約4時間後に生じる、請求項3又は請求項4に記載の医薬組成物。
- 放出速度における前記第3の増加が、前記インビトロ溶解試験の開始の少なくとも6時間後に生じる、請求項4又は請求項5に記載の医薬組成物。
- 約1.5mg〜約45mgの活性薬剤及び賦形剤を含む前記第1の放出部分であって、活性薬剤が第1の放出部分の総重量の約2%〜約40%の量で存在する前記第1の放出部分;並びに約3.5mg〜約105mgの活性薬剤で及び速度制御剤を含む前記第2の放出部分あって、活性薬剤が第2の放出部分の総重量の約2%〜約20%の量で存在する第2の放出部分、を含み、且つ前記第2の放出部分における活性薬剤の量と速度制御剤の比が、約1:1〜約1:30(w/w)であり、ここで前記活性薬剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され、且つ前記活性薬剤の総量が約5mg〜約150mgである、医薬組成物。
- インビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、(i)比較的急速である第1の放出、及び(ii)定常であるか又は前記第1の放出よりも遅く、前記インビトロ溶解試験の開始の約5時間〜約10時間後に第2の増加を伴わない第2の放出を有する、請求項7に記載の医薬組成物。
- インビトロ溶解試験によって測定される、前記活性薬剤のインビトロ放出速度が、(i)比較的急速である第1の放出、(ii)前記インビトロ溶解試験の開始の約2時間〜約4.5時間後に生じる放出速度における第2の増加を含む第2の放出、及び(iii)前記インビトロ溶解試験の開始の約5時間〜約8時間後に生じる放出速度における第3の増加を含む第3の放出を有する、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記第1の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記医薬組成物の対象への投与後の約1時間以内に放出され;且つ前記第2の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記組成物の前記対象への投与の約1時間後から前記組成物の対象への投与の最大約16時間後の間の期間にわたり放出される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性薬剤が、ミドドリン又はミドドリンの薬学的に許容される塩である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記インビトロ溶解試験の開始後約45分以内に放出される、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記インビトロ溶解試験の開始後約30分以内に放出される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記インビトロ溶解試験が、0〜2時間、0.1N HCl(pH1.2);2〜4時間、酢酸塩緩衝液(pH4.5);4〜16時間又は4〜12時間、リン酸緩衝液(pH6.8)、900mL中、37℃、100rpmでのUSP装置I(バスケット)を用いて実施された、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の放出部分における前記活性薬剤の実質的にすべてが、前記インビトロ溶解試験の開始後、16時間、15時間、14時間、13時間、12時間、11時間、10時間、9時間、又は8時間以内に放出される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約1.5mg〜約45mgの活性薬剤が、前記組成物の対象への投与後の約1時間以内に放出され、且つ約3.5mg〜約105mgの活性薬剤が、前記組成物の対象への投与の約1時間後から約16時間後までに放出される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の放出部分が、約1.5mg〜約45mgの活性薬剤及び賦形剤を含み、ここで前記活性薬剤が、前記第1の放出部分の総重量の約2%〜約40%の量で存在し;且つ
前記第2の放出部分が、約3.5mg〜約105mgの活性薬剤及び速度制御剤を含み、ここで前記活性薬剤が、前記第2の放出部分の総重量の約2%〜約20%の量で存在し、且つ前記第2の放出部分における活性薬剤の前記量と速度制御剤の前記量の比が、約1:1〜約1:30(w/w)である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約20%がインビトロ溶解試験の開始後約1時間以内に放出され、且つ前記組成物における活性薬剤の総量の少なくとも約80%が約12時間以内に放出される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物における前記活性薬剤の総量の約20%〜約40%(w/w)が、前記インビトロ溶解試験の開始後約1時間以内に放出される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物における前記活性薬剤の総量の少なくとも約95%(w/w)が、前記インビトロ溶解試験の開始後約15時間、約14時間、約13時間、約12時間、約11時間、約10時間、約9時間、又は約8時間以内に放出される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性薬剤が、約7.5mg〜約120mgの総量で存在する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性薬剤が、約15mg〜約100mgの総量で存在する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性薬剤が、約20mg〜約35mgの総量で存在する、請求項1〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第2の放出段階中の前記活性薬剤の前記インビトロ放出速度が、第1の放出段階中に放出された前記活性薬剤の前記インビトロ放出速度と比べてより遅い、請求項1〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 錠剤、カプセル剤、口内崩壊錠、咀嚼錠、頬側貼付剤、舌下錠、経口懸濁剤、経口懸濁剤用の散剤、又は経口懸濁剤用の多微粒子の形態である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 速度制御剤をさらに含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記速度制御剤が、約1:1〜約1:30(w/w)、任意に約1:5〜約1:15(w/w)の、前記組成物の前記第2の放出部分における前記活性薬剤と前記速度制御剤の重量比で存在する、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記速度制御剤が、水溶性賦形剤、水不溶性賦形剤、水透過性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項26又は27に記載の医薬組成物。
- 前記速度制御剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサン及びその誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルローストリアセテート、メタクリル酸共重合体、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、蜜蝋、カルナウバロウ、パラフィンワックス、微結晶ワックス、オゾケライト、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセロールモノオレート、ベヘン酸グリセリル、セチルエステル類、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、硬化植物油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項26〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記速度制御剤が、ポリマーである、請求項26〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記速度制御剤が、ヒプロメロース;ヒドロキシプロピルセルロース(HPC);ヒドロキシエチルセルロース(HEC);ポリエチレンオキシド;ポリビニルアルコール;ポビドン;キサンタンガム;グアーガム;キトサン;キトサン誘導体;カルボマー;カラギーナン;カルボキシメチルセルロース;アルギン酸ナトリウム;ポリ糖化グリセリド;ポリエチレングリコール;ポリ酢酸ビニル分散液;酢酸セルロース;酢酸セルロース酪酸塩;酢酸フタル酸セルロース;セルローストリアセテート;メタクリル酸共重合体;ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル;及びそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記速度制御剤が、ポリ(メチルメタクリレート);ポリ(エチルメタクリレート);ポリ(メチルアクリレート);ポリ(イソプロピルアクリレート);ポリ(イソブチルアクリレート);ポリ(オクタデシルアクリレート);エチルセルロース;セルロースプロピオン酸塩;酢酸セルロースプロピオン酸塩;及びそれらの組み合わせから選択される疎水性ポリマーである、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記速度制御剤が、ワックス;脂肪アルコール;脂肪酸エステル;硬化植物油;及びそれらの組み合わせから選択される非ポリマー剤である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、多層錠である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、第1の放出層と第2の放出層とを含む二層錠である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、第1の放出層と第1の持続放出層及び第2の持続放出層を含む第2の放出層とを含む三層錠である、請求項34に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、複数の急速放出ペレット及び複数の持続放出ペレットを含むカプセル剤である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 結合剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤、色素、滑沢剤、滑剤、香味剤、pH調整剤、可溶化剤、浸潤剤、緩衝剤、又はそれらの任意の組み合わせの1以上をさらに含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記結合剤が、アラビアゴム、アルギン酸、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、硬化植物油(タイプI)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、液体グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、デンプン、ゼイン、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記崩壊剤が、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化セルロース、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、粉末化セルロース、グリシン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項38又は39に記載の医薬組成物。
- 前記滑剤が、デンプン、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項38〜40のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、中鎖トリグリセリド、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロクサマー、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、又はそれらの任意の組み合わせを含む、請求項38〜41のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記活性薬剤が、約1.5mg〜約45mgの量で前記第1の放出部分に存在し、且つ約3.5mg〜約105mgの量で前記第2の放出部分に存在する、請求項1〜42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第1の放出部分が約4.5〜約18mgのミドドリン塩酸塩を含み、且つ前記第2の放出部分が、約10.5〜約42mgのミドドリン塩酸塩を含む、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の対象への投与により、(i)約1時間以内に少なくとも約12ng/mlに至る比較的急速なピーク血漿濃度のデスグリミドドリン、及び(ii)少なくとも約8時間又は少なくとも約10時間にわたる少なくとも約7ng/ml又は少なくとも約10ng/mlの血漿濃度のデスグリミドドリンがもたらされる、請求項1〜44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤であって、第1の放出部分と第2の放出部分とを含み、ここで
前記第1の放出及び前記第2の放出部分の各々が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含み;且つ
前記第1の放出部分が、前記活性薬剤を約1.5mg〜45mgの範囲の量で含み;前記第2の放出部分が、前記活性薬剤を約3.5mg〜約105mgの範囲の量で含み;且つ
インビトロ溶解試験において、前記第1の放出部分が、約1時間以内に、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の総量の少なくとも約20%〜約40% w/wを放出し、且つ前記第2の放出部分が、前記錠剤、カプセル剤、又は懸濁剤における前記活性薬剤の残存総量を、前記第1の放出部分の放出速度よりも遅い速度で放出する、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。 - 二層錠又は三層錠を含む、請求項34又は46に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 医薬組成物における前記活性薬剤の総量の実質的にすべてが、前記インビトロ溶解試験の開始後約16時間、約15時間、約14時間、約13時間、約12時間、約11時間、又は約10時間以内に放出される、請求項46又は47に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記第2の放出部分が、速度制御剤を含む、請求項46〜48のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記第2の放出部分における活性薬剤の量と前記速度制御剤の量の比が、約1:1〜約1:30(w/w)、任意に約1:5〜約1:15(w/w)の比である、請求項49に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記速度制御剤が、水溶性賦形剤、水不溶性賦形剤、水透過性賦形剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項49又は50に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記速度制御剤が、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、グアーガム、キトサン及びその誘導体、カルボマー、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリ酢酸ビニル分散液、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルローストリアセテート、メタクリル酸共重合体、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリ(ブチルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、蜜蝋、カルナウバロウ、パラフィンワックス、微結晶ワックス、オゾケライト、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセロールモノオレート、ベヘン酸グリセリル、セチルエステル類、アセチル化モノグリセリド、トリステアリン、トリパルミチン、硬化植物油、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項49〜51のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記速度制御剤が、ポリマーである、請求項49〜51のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記速度制御剤が、ヒプロメロース;ヒドロキシプロピルセルロース(HPC);ヒドロキシエチルセルロース(HEC);ポリエチレンオキシド;ポリビニルアルコール;ポビドン;キサンタンガム;グアーガム;キトサン;キトサン誘導体;カルボマー;カラギーナン;カルボキシメチルセルロース;アルギン酸ナトリウム;ポリ糖化グリセリド;ポリエチレングリコール;ポリ酢酸ビニル分散液;酢酸セルロース;酢酸セルロース酪酸塩;酢酸フタル酸セルロース;セルローストリアセテート;メタクリル酸共重合体;ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル;及びそれらの組み合わせから選択される親水性ポリマーである、請求項53に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記速度制御剤が、ポリ(メチルメタクリレート);ポリ(エチルメタクリレート);ポリ(メチルアクリレート);ポリ(イソプロピルアクリレート);ポリ(イソブチルアクリレート);ポリ(オクタデシルアクリレート);エチルセルロース;セルロースプロピオン酸塩;酢酸セルロースプロピオン酸塩;及びそれらの組み合わせから選択される疎水性ポリマーである、請求項53に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記速度制御剤が、ワックス;脂肪アルコール;脂肪酸エステル;硬化植物油;及びそれらの組み合わせから選択される非ポリマー剤である、請求項49〜51のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記第1の放出部分が、約4.5〜約18mgのミドドリン塩酸塩を含み、且つ前記第2の放出部分が、約10.5〜約42mgのミドドリン塩酸塩を含む、請求項46〜56のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記インビトロ溶解試験の開始の約5時間〜約10時間後にインビトロ溶解放出速度における第2の増加が存在しない、請求項46〜57のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記活性薬剤が、前記組成物における前記活性薬剤の総重量の約20%〜約40%の量で前記第1の放出部分に存在し、且つ前記活性薬剤が、前記組成物における前記活性薬剤の総重量の約60〜約80%の量で前記第2の放出部分に存在する、請求項46〜58のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記第1の放出部分が急速放出層を含み、且つ前記第2の放出部分が1以上の持続放出層を含む、請求項46〜59のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記組成物が、2つより多いか又は3つの薬物含有層を含有しない、請求項46〜59のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- フィルムコーティングを含む、請求項1〜61のいずれか一項に記載の医薬組成物又は多層錠。
- 前記第1の放出部分が、複数の急速放出ペレットを含み、且つ前記第2の放出部分が、複数の持続放出ペレットを含む、請求項46〜59のいずれか一項に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記第1の放出部分が、約4mgのミドドリン塩酸塩を含み、且つ前記第2の放出部分が、約16mgのミドドリン塩酸塩を含む、請求項46に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記第2の放出部分が、親水性ポリマー及び非ポリマー剤を含む速度制御剤をさらに含む、請求項64に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記速度制御剤が、メタクリル酸共重合体及び脂肪酸エステルを含む、請求項65に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 前記速度制御剤が、メタクリル酸及びエチルアクリレート共重合体(1:1)及びベヘン酸グリセリルを含む、請求項65に記載の多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤。
- 対象における起立性低血圧又は体位性起立性頻脈症候群(POTS)を治療するための方法であって、請求項1〜67のいずれか一項に記載の医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
- 前記医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤が、1日1回又は2回投与される、請求項68に記載の方法。
- 前記医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤が、1日1回投与される、請求項68に記載の方法。
- 前記対象が、自律神経障害、体位性起立性頻脈症候群(POTS)、逆行性射精若しくは射精の他の障害、ブラッドベリ―・エッグルストン症候群、シャイ・ドレーガー症候群、糖尿病、又はパーキンソン病を患う、請求項68〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、自律神経不全症に起因する起立性低血圧を患う、請求項68〜71のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、ブラッドベリ―・エッグルストン症候群、シャイ・ドレーガー症候群、糖尿病、又はパーキンソン病を患う、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象が、パーキンソン病を患う、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1〜67のいずれか一項に記載の医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤の単回用量が、2.5mg、5mg、又は10mgの3つの即時放出錠における活性薬剤の総量よりも約10%〜70%多い活性薬剤を含む、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤の前記単回用量が、2.5mg、5mg、又は10mgの3つの即時放出錠における活性薬剤の総量よりも約40%多い活性薬剤を含む、請求項75に記載の方法。
- 前記医薬組成物、多層錠、カプセル剤、又は懸濁剤の前記単回用量が、10mg、20mg、又は40mgの前記活性薬剤を含む、請求項75又は76に記載の方法。
- 同じ活性薬剤又は異なる活性薬剤を含む、第1の製剤及び第2の製剤を含むキットであって、前記第1の製剤が請求項1〜67のいずれか一項に記載の医薬組成物又は多層錠を含む、キット。
- 前記第2の製剤が、ミドドリン、ミドドリンの薬学的に許容される塩、デスグリミドドリン、デスグリミドドリンの薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される活性薬剤を含む即時放出製剤であり、ここで前記活性薬剤が、約2.5mg〜約20mgの量で存在し、且つ前記第2の製剤の患者への投与の約1時間以内に前記活性薬剤の実質的にすべてを放出するように製剤化される、請求項78に記載のキット。
- 前記第2の製剤が、第2の活性薬剤をさらに含む、請求項78又は79に記載のキット。
- 前記第2の活性薬剤が、ヒドロコルチゾン、フルドロコルチゾン、オクトレオチド、デスグリミドドリン、それらの薬学的に許容される塩、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項80に記載のキット。
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