CN1422150A - 含有米多君和/或脱甘氨酸米多君的控释药物组合物 - Google Patents

含有米多君和/或脱甘氨酸米多君的控释药物组合物 Download PDF

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Abstract

含有米多君和/或其活性代谢产物脱甘氨酸米多君的新口服控释药物组合物。所述的新组合物设计为在口服之后以以下方式释放米多君和/或脱甘氨酸米多君：使吸收在胃肠道中发生，从而在较快地获得活性代谢产物脱甘氨酸米多君的峰值血浆浓度之后保持延长的和相对恒定的脱甘氨酸米多君血浆浓度。还公开了一种用于治疗直立性低血压和/或尿失禁的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的在本发明组合物中的米多君和/或脱甘氨酸米多君。

Description

含有米多君和/或脱甘氨酸米多君的控释药物组合物
介绍
本发明涉及含有米多君和/或其活性代谢产物脱甘氨酸米多君的口服新控释药物组合物。
所述的新组合物设计为在口服之后以以下方式释放米多君和/或脱甘氨酸米多君：使吸收在胃肠道中发生，从而在较快地获得活性代谢产物脱甘氨酸米多君的峰值血浆浓度之后保持延长的和相对恒定的脱甘氨酸米多君血浆浓度。
所述新组合物还设计成每天给药一次或两次，优选每天一次，即治疗有效浓度的脱甘氨酸米多君持续至少10-16小时的时间，然后是大约8-12小时的清除期，以避免发生已知的与米多君相关的仰卧高血压副作用。在本文中，治疗有效浓度的脱甘氨酸米多君定义为脱甘氨酸米多君的血浆浓度为至少大约3ng/ml，如至少大约3.2ng/ml，至少大约3.5ng/ml，至少大约3.7ng/ml，至少大约4.0ng/ml，至少大约4.2ng/ml，至少大约4.5ng/ml，至少大约4.7ng/ml或至少大约5ng/ml。
另一方面，本发明涉及一种治疗直立性低血压和/或尿失禁的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的在本发明组合物中的米多君和/或脱甘氨酸米多君。
发明背景
控释米多君组合物在现有技术中是已知的，如US-A5,128,144(Korsatko-Waabnegg等人)、EP-B-0164571(CL PharmaAktiengesellschaft)和AT-B-383270(Chemie LinzAktiengesellschaft)。但是，这些文献中没有任何组合物旨在使给药次数减少，如一天一次或两次，而且没有指明从结肠吸收米多君(或其活性代谢产物)。
发明公开
米多君为一种前药，它在人体内通过酶水解活化而释放治疗活性的代谢产物脱甘氨酸米多君。
脱甘氨酸米多君通过刺激α1受体而起作用。米多君用于治疗症状性直立性低血压。导致直立性低血压的疾病如
全身性原发性自主神经功能衰弱
ζ纯自主神经功能衰弱或特发性直立性低血压(布-埃综合征)
ζ兼有多系统萎缩的纯自主神经功能衰弱或夏-德雷格综合征
ζ急性全自主神经功能异常(全自主神经系统性神经病变)
ζ家族性自主神经功能异常(赖利-戴综合征)
部分原发性自主神经功能衰弱
ζ多巴胺E-羟化酶缺乏
ζ体位性直立性心动过速综合征(长度依赖性自主神经病变)
ζ单胺氧化酶缺乏
ζ纯血管舒缩衰竭
特发性直立位不耐受疾病
ζ体位性直立性心动过速综合征
ζ二尖瓣脱垂
ζ由于长时间的卧床休息或空中飞行
ζ由于虚弱体质
中枢神经系统疾病
ζ肿瘤(下丘脑、蝶鞍旁、后颅窝)
ζ多发性脑梗死
ζ韦克尼脑病
ζ脊髓痨
ζ创伤性和炎性脊髓病
ζ帕金森病
ζ遗传性系统变性
ζ脊髓空洞症
ζ高龄自主神经异常
ζ多发性硬化
兼有自主神经病的系统性疾病
ζ肉毒中毒
ζ糖尿病性神经病
ζ原发性系统性淀粉样变性
ζ急性热病性多神经炎
ζ卟啉症
ζ兰-伊肌无力综合征
ζ副肿瘤性自主神经病
ζ尿毒症神经病
ζ结缔组织病
ζ丹吉尔病和法布莱病
ζ长春新碱和重金属神经病
ζ麻风
ζB12缺乏
ζ慢性卡格氏病
ζ普罗帕酮神经病(16)
内分泌-代谢疾病
ζ原发性和继发性肾上腺皮质功能低下症
ζ嗜铬细胞瘤
ζ显著的钾排出
ζ严重的醛固酮减少症
医源性原因
ζ抗高血压药(Δ-甲基多巴、胍乙啶、哌唑嗪、E阻断剂)
ζ亲精神药物(酚噻嗪、丁酰苯)
ζ抗帕金森病药(灭吐灵(Sinemet)、溴隐亭(Parlodel))
ζ血管扩张药(硝酸盐)
ζ某些违法药品(大麻)
ζ胸腰交感神经切除术
兼有心输出量减少的疾病
ζ血管内容量降低
ζ急性和慢性失血
ζ呕吐、腹泻、利尿剂导致的体液丢失
ζ兼有倾倒综合征的胃切除术
ζ失盐神经病
ζ改变的毛细血管通透性
ζ受损的静脉回流
ζ严重的曲张静脉
ζ静脉阻塞(妊娠晚期)
ζ反射性和药物性血管扩张
ζ肌肉废用和长时间卧床
ζ内源性心脏病
ζ心肌梗死
ζ心律失常
ζ限制型心包/心肌病
混杂的原因
ζ缓激肽过多症
ζ慢性肾血液透析
ζ神经性厌食
ζ降低的主动脉顺应性
ζ肥大细胞增生病
ζ压力感受器反射障碍。
而且，米多君可用于逆行射精疾病；射精疾病，或用于缓解布-伊综合征、夏-德雷格综合征、糖尿病和帕金森病患者由于自主神经功能衰弱导致的慢性直立性低血压症状。
米多君在许多欧洲和海外国家包括美国获得批准，主要用于治疗症状性直立性低血压。
FDA建议米多君剂量为多至每天服用三次10mg用于治疗低血压。根据FDA，由于安全的原因最晚的剂量必须不晚于6pm施用，以避免或减少仰卧高血压的风险。其它国家建议最晚的剂量必须不晚于就寝时间之前4小时。
米多君用于压迫性尿失禁是一种非常有前途的应用，并在老年群体中具有巨大的市场潜力。目前的保守治疗方法是α-拟交感神经药、骨盆底锻炼和雌激素或手术，它们是补偿性的而无竞争力。
由于米多君的活性代谢产物大约3小时的短半衰期，一般米多君必须每天给药2-4次。考虑到所讨论的疾病要求长期治疗的慢性性质和血浆水平与不良事件的发生和严重性之间的联系，非常期望研制一种控释剂型。
现已发现吸收的发生遍及整个胃肠道。因此，已发现当米多君到达结肠时(摄入含米多君的单一单位胶囊后大约8小时)，前药米多君在血浆中没有测得，至少不在治疗水平，而其活性代谢产物的吸收程度与溶液相同。换句话说，在结肠吸收方面，已发现在口服米多君后测得的不是米多君，而是其活性代谢产物脱甘氨酸米多君。
在结肠吸收之后，发现脱甘氨酸米多君的最大血浆浓度发生在大约给药后3小时，即tmax对应于大约3小时。与此相比，在口服米多君后观察到对于脱甘氨酸米多君大约1-2小时的tmax，而米多君本身的相应值为大约30分钟的tmax。
米多君在结肠吸收之前或期间转化成活性代谢产物的发现对于本发明来说是重要的。另一个重要的问题是FDA为了安全的原因已建议米多君的最晚剂量不晚于6pm服用，因此期望获得整晚的清除期。
根据以上发现，本发明者已研制了一种含米多君和/或脱甘氨酸米多君的口服控释组合物，且所述的组合物设计为在至少以下的连续步骤中释放米多君和/或脱甘氨酸米多君：
步骤1 米多君和/或脱甘氨酸米多君最初较快的释放(以得到较快的作用开始)，
步骤2 米多君和/或脱甘氨酸米多君的稳定释放或较步骤1缓慢的释放(以维持延长的和相对恒定的脱甘氨酸米多君的血浆浓度)，
步骤3 米多君和/或脱甘氨酸米多君释放的第二次升高(以利用结肠吸收，即这种第二次升高释放被设计成在组合物(或所述组合物的崩解部分)到达结肠时发生；一般认为这在口服后需大约8小时，和
步骤4 释放速率下降，对应于基本上所有的米多君和/或脱甘氨酸米多君已从组合物中释放。
考虑以上的释放模式是为了在每天口服一次之后在白天和夜晚期间获得所需的脱甘氨酸米多君血浆浓度。因此，以上的释放模式基于以下对于脱甘氨酸米多君的血浆浓度的需要：
1.血浆浓度的最初升高直至达到峰值浓度(在本文中，“峰值浓度”意指浓度的峰值、肩值或平台值)，
2.相对恒定的脱甘氨酸米多君血浆浓度持续大约4.5-14小时，如大约5-14小时、大约6-14小时、大约7-14小时、大约8-13小时、大约9-13小时、大约10-14小时、大约10-13小时，或者持续至少大约4.5小时、至少大约5小时、至少大约6小时、至少大约7小时、至少大约8小时、至少大约9小时、至少大约10小时或至少大约11小时。在某些情况下，恒定的脱甘氨酸米多君血浆浓度可能持续至少大约12小时、至少大约13小时或至少大约14小时，
3.血浆浓度降低，半衰期为例如大约3-4小时，以避免仰卧高血压，但其它的半衰期也是可以接受的，例如反映米多君和/或脱甘氨酸米多君从组合物中持续释放。
因此根据以下原则设计本发明的组合物；术语“部分”意指包括组合物内的单独部分(所述组合物可能包含如两种不同类型的小丸或整合的组合物成分，如多层片剂)：
1.所述组合物包含欲较快释放米多君和/或脱甘氨酸米多君的部分
2.所述组合物包含欲延时释放米多君和/或脱甘氨酸米多君的部分，且所述的延时释放欲持续至少大约7-8小时。
3.所述组合物包含欲在所述组合物(或所述组合物的崩解部分)到达结肠时，即口服后大约6-10小时如大约8小时较快地释放米多君和/或脱甘氨酸米多君的部分
4.从本发明组合物中释放米多君和/或脱甘氨酸米多君最多在服用后大约12-16小时终止，以在夜间获得清除期。
一方面，本发明涉及一种含有米多君或其药学上可接受的盐和/或米多君的活性代谢产物脱甘氨酸米多君(ST1059)或其药学上可接受的盐的口服控释药物组合物，所述组合物适于以如下方式释放米多君和脱甘氨酸米多君(当存在时)：获得较快的脱甘氨酸米多君峰值(或肩值或平台值)血浆浓度，而脱甘氨酸米多君治疗有效血浆浓度持续至少大约9小时，如至少大约10小时、至少大约11小时、至少大约12小时、至少大约13小时或至少大约14小时。
更具体地，在口服后本发明的组合物后大约15分钟-6小时，如大约0.5-6小时、大约1-6小时、大约2-5.5小时或大约2.5-5.2小时获得较快的脱甘氨酸米多君的峰值(或肩值或平台值)血浆浓度。
如上所述，保持血浆浓度在相对恒定的水平是重要的，因此在服用米多君和/或脱甘氨酸米多君后，脱甘氨酸米多君的血浆浓度优选维持在治疗活性水平大约5-16小时，例如大约6-16小时、大约7-16，大约8-15，大约9-15，大约10-15，大约11-14，大约12-14或大约13小时，或持续至少大约5小时、至少大约6小时、至少大约7小时、至少大约8小时、至少大约9小时、至少大约10小时、至少大约11小时、至少大约12小时、至少大约13小时、至少大约14小时、至少大约15小时或至少大约16小时。
在本文中，术语“相对恒定的水平”意指n为n±60％，例如n±50％或n±40％，其中，n为在健康人体上监测的以ng/ml为单位的血浆浓度。根据本文实施例15所述进行“相对恒定的水平”的测定。
原则上，用于本发明组合物的相关活性药物为任何与下述的溶解模式相关的药物。在这方面以及对于直立性低血压和尿失禁的治疗，最令人感兴趣的药物为前药米多君及其活性代谢产物脱甘氨酸米多君。在一个优选的方面，本发明的组合物单独包含米多君、单独包含脱甘氨酸米多君或包含米多君和脱甘氨酸米多君的组合。当然，这些组合物还可以包含其它相关的活性药物。
一般来说，在口服含有米多君的本发明的组合物之后，在口服后15-90分钟获得米多君的峰值(或肩值或平台值)血浆浓度。而且，口服后米多君的血浆浓度持续在相对恒定的水平大约0.7-4小时，如至少大约0.7小时、至少大约1小时、至少大约2小时、至少大约3小时或至少大约4小时。
在此，术语“相对恒定的”意指m为m±60％，例如m±50％或m±40％，其中m为以ng/ml为单位的在健康人体上监测的血浆浓度。如本文实施例15所述进行“相对恒定的水平”的测定。
以下给出对本发明组合物的进一步详细描述。
溶解要求
如以下所述，可以为米多君及其活性代谢产物脱甘氨酸米多君设计目标血浆曲线(target plasma profile)和释放曲线(release profile)。
根据我们对米多君溶液的血浆曲线和得到的在服用片剂之后无活性米多君与有活性的代谢产物脱甘氨酸米多君的Cmax值的了解，估计了目标体内曲线(图1和2)。
目标曲线基于上述发现和以下的设想：优选迅速开始作用，相对稳定的血浆水平持续8-11小时，然后在夜晚阶段清除药物以避免仰卧高血压。
在该目标曲线的估计中所作的设想为：
i)从治疗方面考虑期望快速的峰值和活性代谢产物的有效浓度持续大约14小时(FDA推荐：最晚剂量在6pm)，
ii)所述组合物的第一级分应该具有类似于普遍片剂的吸收速率，
iii)所述的峰值浓度不应高于在服用普遍片剂形式的总剂量的33％之后观察到的峰值浓度，
iv)米多君的平台值水平应持续大约8小时，而脱甘氨酸米多君的平台值水平应持续大约11小时，
v)药物在大约8小时后到达结肠，
vi)米多君在结肠中吸收，tmax为3小时(脱甘氨酸米多君)，与此相比在小肠中吸收时，tmax为1/2小时(米多君)，
vii)米多君在结肠吸收之后将不作为米多君进行测定，而仅作为脱甘氨酸米多君，
viii)脱甘氨酸米多君的tmax出现在口服米多君后1小时，
ix)米多君的t1/2为1/2-1小时而脱甘氨酸米多君的t1/2为3-4小时，和
x)服用7.5mg米多君后的Cmax为大约11ng/ml(米多君)和大约3.75ng/ml(脱甘氨酸米多君)。
根据米多君普通片剂剂量为2.5mg-10mg每天多至4次的事实和已知对米多君需要各体变异，目标血浆曲线的水平的变化系数可以为0.1-5。曲线的形状比实际血浆浓度水平更为重要。
对米多君和脱甘氨酸米多君，已用来自口服溶液的血浆浓度对估计的目标血浆曲线进行去旋(deconvoluted)，得到估计的体内溶解曲线(图3和4)。在去旋之前将所有的数据校准至7.5mg的剂量。在去旋中，采用0.5小时的时间间隔(参见：Langenbucher F.，Mller H.Correlation ofin vitro drug release with in vivo response kinetics(体外药物释放与体内反应动力学的关系).第一部分：mathematical treatment oftime functions(时间函数的数学处理).Pharm.Ind.1983；45：623-8，和Langenbucher F.，Mller H.Correlation of in vitro drug releasewith in vivo response kinetics(体外药物释放与体内反应动力学的关系).第二部分：Use of function parameters(函数参数的使用).Pharm.Ind.1983；45：629-33)。
在作这种去旋中的假设是不管是否施用新的CR组合物还是普通片剂或溶液，米多君的日剂量相同。
使用这种去旋估计本发明组合物的体外溶解曲线。
对于这种估计的假设是：
i)体外-体内相关为1∶1
ii)本发明可以制备在10-14小时后基本上100％释放的产品
iii)米多君本身或作为活性代谢产物通过整个胃肠道(包括结肠)被吸收，以不丧失任何数量的易于吸收入循环系统的活性药物。
如上所述估计的目标释放体外曲线：时间(小时)      ％w/w释放的米多君0.5             251               352               393               474               535               606               667               738               809               8710              9312              100
为了反映出相应于组合物进入结肠时米多君释放的第二次升高，以下的目标曲线也是相关的：时间(小时)    ％w/w释放的米多君0.5           251             352             393             474             535             606             667             758             909             9510            9711            9912            100
从以上明显看出，米多君的最初较快释放是合适的，且应在大约6-8小时后观察到释放的第二次升高。因此，目标释放速率曲线如下(所述释放速率以溶解％/小时为单位给出)：
在溶解试验开始后大约30分钟为大约35％/小时，
在溶解试验开始后大约1小时为大约12％/小时，
在溶解试验开始后大约2小时为大约6％/小时，
在溶解试验开始后大约3小时为大约7％/小时，
在溶解试验开始后大约4小时为大约6.5％/小时，
在溶解试验开始后大约5小时为大约6.5％/小时，
在溶解试验开始后大约6小时为大约7.5％/小时，
在溶解试验开始后大约7小时为大约12％/小时
在溶解试验开始后大约8小时为大约10％/小时，
在溶解试验开始后大约9小时为大约3.5％/小时，
在溶解试验开始后大约10小时为大约2％/小时，
在溶解试验开始后大约12小时为大约1％/小时。
在图5中给出了目标溶解曲线和目标释放速率曲线。
可以将任何可接受的方法应用于溶解试验，优选根据USP或Ph.Eur的方法。在实施例1、3-10中，使用了以下的方法：根据USP和Ph.Eur.的体外溶解法，采用溶解装置2(搅棒)，100rpm，0.1N盐酸作为溶解介质和37℃的温度。考虑其它溶解介质和其它旋转速度也是合适的。
参考本文权利要求，其中给出了关于本发明组合物的溶解模式和释放速率的更多细节。
引起兴趣的具体实施方案如下：
本发明的组合物，其中，米多君从组合物中释放的模式-当使用本文实验部分所述的溶解法I或II，并采用根据USP和Ph.Eur的篮，100rpm，600ml 1N盐酸作为溶解介质和37℃的温度进行体外试验时-为：
在试验开始后的最初30分钟内从所述组合物释放1-15％w/w，
在试验开始后大约30分钟释放10-35％(25％)w/w，
在试验开始后大约1小时释放15-40％(35％)w/w，
在试验开始后大约2小时释放20-50％(39％)w/w，
在试验开始后大约3小时释放20-55％(47％)w/w，
在试验开始后大约4小时释放25-75％如25-65％(53％)w/w，
在试验开始后大约6小时释放30-74％(66％)w/w，
在试验开始后大约8小时释放40-85％(80％)w/w，
在试验开始后大约10小时释放65-100％(93％)w/w，
在试验开始后大约12小时释放90-110％(100％)w/w。
米多君从本发明组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法III或IV，并采用根据USP和Ph.Eur的篮，100rpm，用于试验最初2小时的pH大约为1.0的第一溶解介质，用于其后5.5小时的pH为约6.0的第二溶解介质和最后直至试验结束的pH为约7.5的第三溶解介质，和37℃的温度进行体外试验时-还可以为：
在试验开始后的最初30分钟内从所述组合物释放1-15％w/w，
在试验开始后大约30分钟释放10-35％(25％)w/w，
在试验开始后大约1小时释放15-40％(35％)w/w，
在试验开始后大约2小时释放20-50％(39％)w/w，
在试验开始后大约3小时释放20-55％(47％)w/w，
在试验开始后大约4小时释放25-75％如25-65％(53％)，
在试验开始后大约6小时释放30-74％(66％)w/w，
在试验开始后大约8小时释放40-95％如45-85％(80％)w/w，
在试验开始后大约10小时释放65-100％(93％)w/w，
在试验开始后大约12小时释放75-110％(100％)w/w。
米多君从本发明的组合物中释放的另一种模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-如下(下述值的±30％w/w，如±25％、±20％、±15％或±10％)：
在试验开始后大约30分钟释放大约25％w/w，
在试验开始后大约1小时释放大约35％w/w，
在试验开始后大约2小时释放大约39％w/w，
在试验开始后大约3小时释放大约47％w/w，
在试验开始后大约4小时释放大约53-56％如大约53％w/w，
在试验开始后大约6小时释放大约66-72％如大约66％w/w，
在试验开始后大约8小时释放大约80-85％w/w，
在试验开始后大约10小时释放大约93％w/w，
在试验开始后大约12小时释放大约100％w/w。
米多君从本发明组合物中释放的另一种模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-为：
在试验开始后最初30分钟内从组合物释放1-15％w/w，
在试验开始后大约30分钟释放10-35％(25％)w/w，
在试验开始后大约1小时释放15-40％(35％)w/w，
在试验开始后大约2小时释放20-50％(39％)w/w，
在试验开始后大约3小时释放20-55％(47％)w/w，
在试验开始后大约4小时释放25-75％如25-65％(53％)w/w，
在试验开始后大约6小时释放30-74％(66％)w/w，
在试验开始后大约7小时释放35-85％(75％)w/w，
在试验开始后大约8小时释放45-95％(90％)w/w，
在试验开始后大约10小时释放65-100％(97％)w/w，
在试验开始后大约12小时释放90-110％(100％)w/w。
米多君从本发明组合物中释放的另一种合适的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-为：
在试验开始后最初30分钟内从组合物释放1-15％w/w，
在试验开始后大约30分钟释放15-35％(25％)w/w，
在试验开始后大约1小时释放20-40％(35％)w/w，
在试验开始后大约2小时释放25-50％(39％)w/w，
在试验开始后大约3小时释放30-55％(47％)w/w，
在试验开始后大约4小时释放40-75％如40-65％(53％)w/w，
在试验开始后大约6小时释放50-74％(66％)w/w，
在试验开始后大约7小时释放60-85％(75％)w/w，
在试验开始后大约8小时释放70-95％(90％)w/w，
在试验开始后大约10小时释放80-100％(97％)w/w，
在试验开始后大约12小时释放90-110％(100％)w/w。
另一方面，米多君从本发明的组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)：
在试验开始后大约30分钟释放大约25％w/w，
在试验开始后大约1小时释放大约35％w/w，
在试验开始后大约2小时释放大约39％w/w，
在试验开始后大约3小时释放大约47％w/w，
在试验开始后大约4小时释放大约53％w/w，
在试验开始后大约6小时释放大约66w/w，
在试验开始后大约7小时释放大约75％w/w，
在试验开始后大约8小时释放大约80％w/w，
在试验开始后大约10小时释放大约90％w/w，
在试验开始后大约12小时释放大约100％w/w，或者
在试验开始后大约30分钟释放大约28％w/w，
在试验开始后大约1小时释放大约35％w/w，
在试验开始后大约2小时释放大约41％w/w，
在试验开始后大约3小时释放大约45％w/w，
在试验开始后大约4小时释放大约55％w/w，
在试验开始后大约6小时释放大约70w/w，
在试验开始后大约7小时释放大约78％w/w，
在试验开始后大约8小时释放大约90％w/w，
在试验开始后大约10小时释放大约95％w/w，
在试验开始后大约12小时释放大约100％w/w。
由本文实施例可见，可以获得对应于上述值±7.5％或±5％的释放模式。
另一方面，本发明涉及一种组合物，其中米多君从所述组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)：
在试验开始后大约30分钟释放大约20％w/w，
在试验开始后大约1小时释放大约20％w/w，
在试验开始后大约2小时释放大约20％w/w，
在试验开始后大约3小时释放大约20％w/w，
在试验开始后大约4小时释放大约25％w/w，
在试验开始后大约6小时释放大约45w/w，
在试验开始后大约7小时释放大约75％w/w，
在试验开始后大约8小时释放大约90％w/w，
在试验开始后大约10小时释放大约95％w/w，
在试验开始后大约12小时释放大约100％w/w。
在本发明的药物组合物包含脱甘氨酸米多君或其药学上可接受的盐的情况下，脱甘氨酸米多君的释放模式一般遵循以上米多君的模式：
如果本发明的药物组合物包含米多君或其药学上可接受的盐和脱甘氨酸米多君或其药学上可接受的盐，则基于摩尔计算的米多君和脱甘氨酸米多君的总和的释放模式遵循以上米多君的模式。
如前所述，米多君(和/或脱甘氨酸米多君)的释放速率对获得适宜的释放模式来说是重要的。因此，本发明的药物组合物一般具有这样的米多君释放速率-当使用溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-对应于具有与以下过程相对应的形状的曲线：
i)较快的最初释放，然后
ii)稳定的释放或较以上步骤i)缓慢的释放，然后
iii)释放速率的第二次升高，最后
iv)释放速率下降。
一般来说，释放速率的第二次升高发生在溶解试验开始后5-10小时，如大约5-9小时、大约6-8小时，或者在溶解试验开始后6.5-9小时，模拟口服后到达结肠所需的时间。
关于稳定释放期，它一般开始于溶解试验开始后大约1-3小时，且稳定释放持续至少2小时，如至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时如大约6-8小时。
更具体地，米多君(或脱甘氨酸米多君或摩尔基础上的米多君与脱甘氨酸米多君的总和)的释放速率-当使用根据USP和Ph.Eur的溶解装置2(搅棒)，100rpm，0.1N盐酸作为溶解介质或者本文所述溶解法I、II、III或IV之任一方法和37℃的温度进行体外试验时-以％/小时为单位表示如下(下述值的±10-40％，如±10-30％或±10％、±15％或±20％)：
在试验开始后大约30分钟为大约35％/小时(范围如15-40％/小时)，
在试验开始后大约1小时为大约12％/小时(范围如4-15％/小时)，
在试验开始后大约2小时为大约6％/小时(范围如2-10％/小时)，
在试验开始后大约3小时为大约7％/小时(范围如2-10％/小时)，
在试验开始后大约4小时为大约6.5％/小时(范围如2-15％/小时)，
在试验开始后大约6小时为大约7.5％/小时(范围如2-30％/小时，例如2-10％/小时)，
在试验开始后大约8小时为大约10％/小时(范围如2-15％/小时)，
在试验开始后大约10小时为大约2％/小时(范围如0-10％/小时)，
在试验开始后大约12小时为大约1％/小时(范围如0-10％/小时)。
本发明的药物组合物一般适于每天给药一次或两次，它在许多方面不同于普通片剂组合物如Gutron片剂。以下给出了对实现本发明组合物的延长治疗效果很重要的药物动力学值。关于这些参数的定义和获得相关值的方法的其他细节在本文实施例15中给出。
当如本文实施例15所述进行试验时，米多君的W50(定义为对应于血浆浓度曲线处于或高于50％Cmax值的时间)为大约1至大约9小时，如大约1.3至大约8小时，如至少大约1.4小时、至少大约1.5小时或至少大约1.7小时。
与标准米多君组合物相比，W50增加系数为至少2，如至少2.5。与服用的相同剂量的普通Gutron片剂进行适宜的对比，并根据血浆浓度对时间曲线确定W50。血浆浓度反应以nmol/l为单位的米多君和脱甘氨酸米多君的总浓度。
类似地，当与相同剂量给药的普通Gutron片剂相比时，W75(T＞75％Cmax)增加系数为至少2，W75(T＞75％Cmax)是根据血浆浓度对时间曲线确定的，而血浆浓度反映以nmol/l为单位的米多君和脱甘氨酸米多君的总和浓度。
同样，脱甘氨酸米多君的W50(定义为对应于血浆浓度曲线处于或高于50％Cmax值的时间)为大约5至大约12小时，例如大约6至大约11小时，如至少大约7小时。
而且，当与相同剂量给药的普通Gutron片剂相比时，tmax增加系数为至少2，其中的tmax是根据血浆浓度对时间曲线确定的，而血浆浓度反映以nmol/l为单位的米多君和脱甘氨酸米多君的总和浓度。
当与相同剂量给药的普通Gutron片剂相比时，MRT(平均停留时间)增加系数为至少1.5，如至少2，至少2.5或至少3。MRT是根据血浆浓度对时间曲线确定的，而血浆浓度反映以nmol/l为单位的米多君和脱甘氨酸米多君的总和浓度。
米多君的MRT为至少大约1.5小时，如至少大约2小时、至少大约2.5小时或至少大约3小时，和/或脱甘氨酸米多君的MRT为至少大约6小时，如至少大约7小时、至少大约7.5小时、至少大约8小时、至少大约8.5小时、至少大约9小时或至少大约9.5小时。
活性药物
如上所述，本发明的组合物对于任何与上述溶解模式相关并可有利地每天给药仅一次或两次的活性药物都是适用的。
对于直立性低血压和上述其它病症的治疗，米多君及其活性代谢产物脱甘氨酸米多君为所选择的药物。
米多君和脱甘氨酸米多君以外消旋形式或两种对映体形式存在。
米多君也即ST1085，或2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羟乙基]-乙酰胺。它可以以下列形式存在：外消旋形式即(±)-米多君、(±)-ST1085或(±)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羟乙基]-乙酰胺、(±)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羟乙基]-乙酰胺，或其对映体形式即(-)-米多君、(R)-米多君、(-)-ST1085、(R)-ST1085、(-)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羟乙基]-乙酰胺或(R)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)2-羟乙基]-乙酰胺，或它的其它对映体形式(+)-米多君或(S)-米多君、(+)-ST1085，或(S)-ST1085、(+)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羟乙基]-乙酰胺或(S)-2-氨基-N-[2-(2，5-二甲氧苯基)-2-羟乙基]-乙酰胺。
脱甘氨酸米多君也即ST1059、α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基苯甲醇。它可以以下列形式存在：外消旋形式即(±)-脱甘氨酸米多君、(±)-ST1059或(±)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇，或其对映体形式即(-)-脱甘氨酸米多君、(R)-脱甘氨酸米多君、(-)-ST1059、(R)-ST1059、(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇或(R)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇，或它的其它对映体形式(+)-脱甘氨酸米多君、(S)-脱甘氨酸米多君、(+)-ST1059、(S)-ST1059、(+)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇或(S)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇。
因此本发明的组合物可以包含以下形式的米多君：外消旋形式(RS)、(R)对映体形式、(S)对映体形式或它们的混合物。
在本发明的一个实施方案中，一种组合物包含至少90％w/w，如至少95％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w的治疗活性对映体形式的米多君；而米多君的治疗活性对映体形式为(-)-2-氨基-N-(β-羟基-2，5-二甲氧基苯乙基)-乙酰胺或米多君的(R)形式。
在本发明的另一个实施方案中，一种组合物包含活性代谢产物脱甘氨酸米多君(ST1059)，且脱甘氨酸米多君以下列形式存在：(±)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(±ST1059)、(+)-α-(氨甲基)-2，5二甲氧基-苯甲醇(+ST1059)、(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(-ST1059)或它们的混合物。
在另一个实施方案中，本发明的组合物包含以下形式的脱甘氨酸米多君：外消旋形式(RS)、(R)对映体形式、(S)对映体形式或它们的混合物，或者所述组合物包含至少90％w/w如至少95％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w的以治疗活性对映体形式存在的脱甘氨酸米多君。考虑治疗活性对映体形式的脱甘氨酸米多君为(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(-ST1059)或(R)形式的脱甘氨酸米多君((R)ST1059)。
在本发明的组合物中，米多君和/或脱甘氨酸米多君以药学上可接受的盐的形式存在，如米多君和/或脱甘氨酸米多君与无机酸之间形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、H3PO3盐、H3PO4盐、H2SO3盐、硫酸盐、H2SO5盐，或者米多君和/或脱甘氨酸米多君与诸如以下的有机酸之间形成的盐：H2CO3、乙酸、C2H5COOH、C3H7COOH、C4H9COOH、(COOH)2、CH2(COOH)2、C2H5(COOH)2、C3H6(COOH)2、C4H8(COOH)2、C5H10(COOH)2、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸和苯二甲酸。
本发明的组合物可以包含其它活性药物，即所述的组合物可以是所谓的包含至少两种不同活性药物的联合组合物形式。所述其它活性药物可以是任何有利地与米多君和/或脱甘氨酸米多君联合使用的活性药物。其它活性药物的令人感兴趣的实例为类固醇，如氢化可的松或氟氢可的松或生长抑素类似物如奥曲肽。
剂量
一般来说，存在于本发明组合物中的活性药物的剂量尤其取决于具体的药物、患者的年龄和一般健康状况以及欲治疗的疾病。
本发明的组合物的目标是每天服药一次或两次，优选每天一次。在本文中，术语“每天一次”/“一天一次”意指每天只需要施用所述药物组合物一次，就可以获得适宜的治疗和/或预防反应；但是，任何给药可以包括一个以上剂量单位如2-4个剂量单位的共同给药。
与上述“每天一次”/“一天一次”的定义一致，“每天两次”/“一天两次”意指每天只需施用所述药物组合物至多两次就可以在患者身上获得适宜的治疗和/或预防反应。
不考虑上述每天“一次”和“两次”的定义，优选构建为在每天仅一次给药之后运送活性成分的剂量单位。但是，由于个体情况不同，如果某些患者具有异常的吸收或肠通过时间，则该患者在如7-18小时如大约7-8小时或大约12或大约18小时之后可能需要一个新剂量。如果该个体具有较快的肠通过时间，则某些活性药物可能在全剂量释放之前被排出。
关于米多君，正常的日剂量为2.5-10mg每天三次或多至四次(以米多君盐酸盐计算)，即在直立性低血压的治疗中，日剂量为大约7.5mg至大约40mg。但是，尿失禁治疗中的日剂量可以不同，因此本发明的组合物一般包含大约2.5mg至大约50mg米多君，如2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在以另一种形式如除米多君盐酸盐之外的另一种盐形式使用米多君的情况下，上述的剂量范围当然要重新计算，从而基于摩尔使用相同的剂量。
如上所述，米多君可以作为外消旋形式或其对映体形式之一，优选治疗活性对映体形式存在。在米多君以治疗活性对映体形式存在的情况下，可能相应地减少上述剂量。
关于使用脱甘氨酸米多君情况下的剂量，可以相应地考虑与上述相同的剂量。
配制技术
原则上，可以使用任何用于制备口服控释组合物的相关控释制剂技术。因此剂型可以是具有分散在分散介质中的颗粒的液体形式，或者它可以是直接使用以及在使用前分散到分散介质中的单一或多个单位剂型的形式。
以下对一般控释制剂技术作简短的阐述，目的在于获得上述类型的溶解曲线。
不同控释技术的实例为：
1.单一单位
1.1包衣基质
1.2双重或三重压片
1.3多层包衣
2.多个单位
2.1具有控释包衣的单位
2.2具有控释基质的单位
2.3具有控释压片包衣的单位
2.4具有多层包衣的单位。
包衣基质
使用这种技术背后的想法是包被一种少量可溶的和/或可溶胀的聚合物，米多君(和/或任何相关的物质如脱甘氨酸米多君)被包埋在其中，并具有不溶性扩散膜。米多君的扩散由基质和包衣控制。这种技术覆盖了以上步骤2中所述类型的溶解曲线。
如果将包含米多君的可溶性外薄膜层涂敷于包衣基质上，则也可以实现步骤1。
可以通过包括包埋在基质中的肠包衣单位而覆盖步骤3。
Figure A0180754100371
双重或三重压片
这种制剂的基本思想是掺有米多君和/或脱甘氨酸米多君的聚合物片芯。此片芯被掺入与片芯相同浓度或另一种浓度的米多君的聚合物压片包衣。当使用三重压片时，用含有与第一层包衣相同浓度或另一种浓度的米多君的聚合物再次压片包衣所述已被包衣的片芯。最后，将双重或三重压片单位喷雾包衣并将米多君掺入包衣中。
但是，不同包衣中米多君的浓度可以明显不同。
Figure A0180754100372
多层背后的思想是当第一层的米多君已几乎耗尽时，下一层接上并填平或改变释放曲线。用米多君和/或脱甘氨酸米多君喷雾包衣得到所述活性化合物的快速崩解释放。
可以通过使用这种技术覆盖步骤1、2和3。
多层包衣
这种类型制剂的思想是用几层扩散膜包衣无活性片芯，每层膜包含不同浓度的米多君。所述浓度应该在内层包衣中最高，而在外层包衣中最低。所述浓度梯度的目的是补偿接近片芯扩散距离的增加。如果正确地调节扩散膜的厚度和浓度梯度，则可以实现步骤1、2和3。
使用肠包衣
通过使用肠聚合物可以优化三重压片和多层技术中步骤3的适当起动。
使用直链淀粉作为结肠可降解赋形剂
还可以通过使用包含薄膜包衣如含乙基纤维素的包衣的直链淀粉和直链淀粉，或Eudragit RS和直链淀粉优化三重压片和多层技术中步骤3的适当起动。
多单位系统
所述单位包括小丸、颗粒、晶体、微片剂或它们的混合物。
可以由未包衣的单位覆盖步骤1。
可以应用控释包衣或将所述单位制成基质或被包衣的基质而覆盖步骤2。
可以通过使用肠聚合物或直链淀粉，或通过如在三重压片技术中所述将单位压片而覆盖步骤3。
在具体的实施方案中，本发明的组合物为固体剂型的形式，例如片剂、胶囊、扁囊剂、固体分散体、晶体、颗粒等等。
本发明的组合物还可以包含至少两部分，如至少第一和第二部分，每一部分包含米多君和/或脱甘氨酸米多君(如果存在)，且第一部分适于在口服后最初0-14如0-11小时中以控释的方式释放米多君和/或脱甘氨酸米多君(如果存在)，而第二部分适于在口服后至少6小时开始释放米多君和/或脱甘氨酸米多君(如果存在)。
在这种组合物中，至少两部分中的至少一部分在组合物中以多个单独单位如小丸或微片剂的形式存在。
至少两部分中的所述两部分也可以在组合物中以多个单独的单位如小丸或微片剂的形式存在，而且这两部分可以混合。
本发明的组合物还可以是多单位剂型，如其中至少两部分中的至少一部分包含至少两种不同类型的小丸，第一类型小丸对应于第一级分，而第二类型小丸对应于第二级分。
而且，所述组合物的至少两部分可以包含至少两种不同类型的小丸，第一类型小丸对应于第一部分，而第二类型小丸对应于第二部分。
本发明的组合物还可以包含微片剂作为单独的单位，即为多单位剂型的形式，包含至少两种不同类型的微片剂，所述第一类型微片剂对应于第一部分，而第二类型微片剂对应于第二部分。在本文中，微片剂是一种大小在以下范围内的片剂：对应于直径大约0.7mm至大约7mm，如直径大约1至大约7mm，大约1.5至大约6mm，大约2mm至大约5mm，大约2mm至大约4mm如对应于直径大约2至大约3mm。
本发明的组合物还可以包含较大的活性药物的晶体作为单独的单位。在这些情况下，单位的大小为至多大约1mm，如对应于大约0.1至大约1mm，大约0.2mm至大约0.8mm，大约0.2mm至大约0.7mm或大约0.3mm至大约0.7mm范围内。
本发明的组合物还可以是多单位剂型的形式，其中，第一或第二部分为微片剂形式，小丸形式或活性药物的大晶体形式。
而且，片剂如多层片剂中可存在至少两个级分，且所述至少第一和第二部分各自包含在片剂的一层中。
此外，本发明的组合物可以包含适于从组合物中较快地释放米多君和脱甘氨酸米多君(如果存在)的第三部分和/或适于在口服之后6-10小时从组合物中释放米多君和/或脱甘氨酸米多君的第四部分。
在一个实施方案中，第三部分和/或第四部分(如果存在)包含小丸或微片剂或者是片剂中的一层。
关于释放动力学，本发明的组合物可以具有第一部分、第二部分、第三部分和/或第四部分，它们具有对应于零级或一级释放或零级和一级释放的混合的释放动力学。其它级的释放可以是1.5、2、3或4。
药学上可接受的赋形剂
除了组合物中的活性药物，本发明的药物组合物还可包含药学上可接受的赋形剂。
在本文中，术语“药学上可接受的赋形剂”意指任何惰性物质，其含义是它本身基本上不具有任何治疗和/或预防效果。可以将药学上可接受的赋形剂加入所述的活性药物以得到具有可接受的技术性能的药物组合物。
可以加入填充剂/稀释剂/粘合剂，如蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、乳糖(如喷雾干燥的乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose、各种等级的Pharmatose、Microtose或Fast-Floc)、微晶纤维素(如各种等级的Avicel如AvicelPH101、AvicelPH102或AvicelPH105、ElcemaP100、Emcocel、Vivacel、Ming Tai和Solka-Floc)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)(如L-HPC-CH31、L-HPC-LH11、LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)、糊精、麦芽糖糊精(如Lodex5和Lodex10)、淀粉或改性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和稻米淀粉)、氯化钠、磷酸钠、磷酸钙(如碱性磷酸钙、磷酸氢钙)、硫酸钙、碳酸钙、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(30、90、科利当(Kollidon)VA64)和羧甲基纤维素钠。
可以使用崩解剂如纤维素衍生物，包括微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素(如LH11、LH22、LH21、LH20、LH32、LH31、LH30)；淀粉，包括马铃薯淀粉；交联羧甲纤维素钠(即交联的羧甲基纤维素钠盐如Ac-Di-Sol)；藻酸或藻酸盐；不溶性聚乙烯吡咯烷酮(如PolyvidonCL、PolyvidonCL-M、KollidonCL、PolyplasdoneXL、PolyplasdoneXL-10)；羧甲基淀粉钠(如Primogel和Explotab)。
可以加入助流剂(glidant)和润滑剂，如硬脂酸、金属硬脂酸盐、滑石、蜡和高熔化温度的甘油酯、胶态二氧化硅、硬脂酰延胡索酸钠、聚乙二醇或烷基硫酸盐。
可以使用表面活性剂，如非离子表面活性剂(如聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、聚山梨酯120、失水山梨糖醇单异硬脂酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯，失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、甘油单油酸酯和聚乙烯醇)、阴离子表面活性剂(如多库脂钠(docusate sodium)和十二烷基硫酸钠)和阳离子表面活性剂(如苯扎氯铵、苯索氯铵和西曲溴铵)或它们的混合物。两性表面活性剂的实例为1，2-二酰基-L-磷脂酰胆碱、N-月桂基-N，N-二甲基甘氨酸、烷基氨基丙酸、烷基亚氨基二丙酸和二甲基-(3-棕榈酸酰胺丙基)-氨基乙酸酯(盐)。
其它适宜的药学上可接受的赋形剂可以包括着色剂、矫味剂、pH调节剂、增溶剂、润湿剂和缓冲剂。
改进的释放包衣
可以用改进的释放包衣包被本发明组合物中包含的单位。
所述的改进的释放包衣是一种基本上不溶于水但可在水中扩散的包衣。
可以将来自优选处在含水溶剂中的溶液和/或悬浮液的改进的释放包衣应用于多单位或单一单位，但也可以应用有机包衣组合物。所述的改进的释放包衣还可以作为包含聚合物和例如活性药物的干混合物的压片包衣被应用。
基质形成剂的实例为羟丙基甲基纤维素，如根据USP的1828、2208、2906或2910、羟丙基纤维素、微粉乙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素(LH20、21、31)。
适用于本发明的成膜剂的实例选自以下：纤维素衍生物如乙基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、戊酸纤维素、乙酸丙酸纤维素；丙烯酸类聚合物如聚甲基丙烯酸甲酯；乙烯聚合物如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇缩甲醛、聚乙烯醇缩丁醛、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、氯乙烯-丙烯-乙酸乙烯酯共聚物；硅聚合物如倍半苯基硅氧烷的梯形聚合物和胶态二氧化硅；聚碳酸酯；聚苯乙烯；聚酯；苯并呋喃-茚聚合物；聚丁二烯；和其它高分子合成聚合物。
在某些优选的实施方案中，丙烯酸类聚合物包含一种或多种氨溶的丙烯酸甲酯共聚物(ammonio methacrylate copolymers)。氨溶的丙烯酸甲酯共聚物在现有技术中是已知的，并在NF XVII中被描述为具有低含量季铵基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物。
在一个优选的实施方案中，所述的丙烯酸包衣为以含水分散体的形式使用的丙烯酸类树脂漆，如商品名为Eudragit(Rohm Pharma的市售产品)。在另一个优选的实施方案中，丙烯酸包衣包含两种从Rohm Pharma购得的商品名分别为EudragitRL 30 D和EudragitRS 30 D的丙烯酸类树脂漆的混合物。EudragitRL 30 D和EudragitRS 30 D为具有低含量季铵基的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，在EudragitRL30 D中铵基与剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1∶20，而在EudragiRS 30 D中为1∶40。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由该混合物形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶胀和可渗透的。所述的EudragitRL/RS分散体可以任何所想要的比例混合以最终获得一种具有目标溶解曲线的改进释放制剂。最理想的改进释放制剂可以由基于EudragitNE 30D的延缓包衣得到，EudragitNE 30D是一种分子量为800,000的中性树脂。
肠聚合物的实例为乙酸苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯、乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物和聚(甲基丙烯酸、乙基丙烯酸酯)和EudragitS12.5、EudragitS100、EudragitFS30D(均购自Rohm)、Sureteric(购自Colorcom)、Aquateric(购自FMC)或HPMCP(购自Shin-Etsu)。
调整包衣的用量以得到组合物的预定溶解特征。
但是，还应该调整包衣的用量以不出现破裂的问题。
所述包衣可以以本身已知的方式与各种赋形剂混合，如增塑剂、防粘剂如胶态二氧化硅、惰性填充剂、亲脂剂如硬脂酸、癸酸或氢化蓖麻油、结肠靶向赋形剂如直链淀粉、乙基纤维素、EudragitS12.5等和颜料。
可以通过简单地在所述包衣中引入防粘剂而克服水分散性成膜物质的粘性。所述防粘剂优选为一种在包衣中具有防粘性能的细碎的、基本上不溶的、药学上可接受的不湿润的粉末。防粘剂的实例为金属硬脂酸盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙、微晶纤维素或矿物质如方解石、基本上不溶于水的磷酸钙或基本不溶于水的硫酸钙、胶态二氧化硅、二氧化钛、硫酸钡、氢化硅酸铝、含水硅酸铝钾和滑石。优选的防粘剂为滑石。优选在包衣中引入数量为大约0.1-70％，特别是大约1-60％，优选大约8-50％的防粘剂或防粘剂的混合物，％均以薄膜层的重量计。通过选择小颗粒尺寸的滑石获得较大的表面积；所得的较高防粘效果使引入较少量的具体防粘剂成为可能。
所述单位还可以包含外膜层。
一方面，外面的第二层包含防止高温下单位之间粘附的水性成膜剂并赋予此单位流动性，所述水性成膜剂在大约40℃以上，特别是在大约50℃以上，如大约60℃至大约120℃之间具有防粘性，并选自扩散包衣材料如乙基纤维素或肠包衣材料如阴离子聚(甲基)丙烯酸酯、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯苯二甲酸酯-巴豆酸共聚物或它们的混合物，或水溶性包衣材料如水溶性纤维素衍生物如羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。
用于本发明的增塑剂的实例包括三醋精、乙酰化单酸甘油酯、菜油、橄榄油、芝麻油、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、甘油、山梨醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二乙酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯(dibutylsebacetate)、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油三丁酸酯、聚乙二醇、丙二醇、1，2-丙二醇、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯和它们的混合物。增塑剂一般加入量小于20％重量，以包衣组合物的干物质含量计算。
在附图中进一步阐述了本发明，其中，
图1显示估计的米多君血浆浓度，
图2显示估计的脱甘氨酸米多君的血浆浓度，
图3显示估计的米多君体内溶解，
图4显示估计的脱甘氨酸米多君体内溶解，
图5显示估计的米多君溶解体外目标和估计的释放速率，
图6-9说明了实施例1的结果，
图10-13说明了实施例3的结果，
图14-16说明了实施例4的结果，
图17-18说明了实施例2的结果，
图19和20实施例12的结果，
图21说明了实施例13的结果，
图22说明了实施例14的结果，
而图23-24说明了实施例15的结果。
以下实施例意在阐明本发明的具体实施方案，而不意在以任何方式对本发明进行限定。所包含的某些实施例意在说明可以通过改变多个配制参数而改变组合物的释放速率和溶解特征。
方法
用于MITAB(米多君盐酸盐三重压片)的溶解法I装置                     Ph.Eur/USP溶解装置
                     +Perkin Elmer全自动溶解系统
                     +Disslab PC-程序玻璃纤维滤器             0.7μm溶解介质                 600ml 0.1 N HCl旋转速度                 100rpm搅拌器                   篮取样时间                 如表格所示检测波长                 290nm测量装置                 UV-分光光度计，10mm英比色杯溶解介质温度             37℃±0.5℃
试剂：
通过用净化水稀释浓HCl(37％)而制备0.1 N HCl。
标准：
制备两份溶液，其中米多君盐酸盐在0.1 N HCl中的浓度为10μg/ml。0.1 N HCl用作盲试。用分光光度计测量溶液的吸光度。
计算E1％/cm。
E1％/cm＝A×1000，其中，1000是因为溶液仅为0.001％。根据自动溶解系统的操作手册，将两次测量的平均值输入软件程序。
实施：
将600ml 0.1 N HCl注入溶解装置中的各6个容器中。将介质加热至37℃±0.5℃的温度。将一片称重的片剂置于各六个篮中。一旦篮降入容器中马上开始搅拌。用0.7μm过滤器过滤样本。直接在290nm处测量滤过样本的吸光度。
用于MITAB(米多君盐酸盐三重压片)的溶解法II.HPLC检测
溶解参数如在方法I中所述。通过HPLC进行所述测量。柱            Spherisorb ODS-1；5μm；25cm；ID4.6μm注入容积      20μl流速          1.0ml/min流动相        磷酸盐缓冲液pH3∶甲醇77∶23(v/v)检测          290nm运行时间      30分钟
溶解试剂如方法I所述
通过将23.6g磷酸二氢钾溶于900ml净化水中而制备缓冲溶液pH3。85％正磷酸用于调节pH。将烧瓶注满至1L。
标准：
制备两份在0.01 N HCl中浓度为120ug/ml的米多君盐酸盐储备溶液。将上述溶液贮存于冰箱中。
由每一储备溶液分别制备米多君盐酸盐浓度为大约1.5μg/ml和15μg/ml的两种标准溶液，用0.01 N HCl稀释。将脱甘氨酸米多君盐酸盐对照米多君盐酸盐的标准曲线进行定量。脱甘氨酸米多君盐酸盐对米多君盐酸盐的相对反应系数为1.25。
实施：
如方法I所述进行溶解。用移液管取样，并将其转入注射器。用0.7μm过滤器过滤样本。将第1ml返回到所述的容器中以减少目标容积偏差。将大约1.5-2ml的样本转入小瓶，将剩余样本返回到容器。如上所述测量滤过样本的吸光度。
计算：
使用标准溶液，通过线性回归计算标准曲线。样本的峰面积为米多君盐酸盐的峰面积和脱甘氨酸米多君盐酸盐峰面积的总和，其中后者除以相对反应系数1.25。
所述的结果计算为在任何时间的释放％，并表示为六个样本的平均值以及最小值和最大值。
其中，A   米多君盐酸盐和脱甘氨酸米多君盐酸盐的峰面积的总和(校正)Vol 对于片剂(MITAB)为600ml100 ％b   校正曲线的斜率(A/mg/ml)x   表明的数量(mg)
用于MICAP(米多君盐酸盐多单位胶囊)的溶解法III装置                       Ph.Eur/USP溶解装置+Perkin Elmer全
                       自动溶解系统+Disslab PC程序玻璃纤维过滤器              0.7μm起始时的溶解介质            600ml 0.1 N HCl变化至pH 6.0时的溶解介质    加入130ml 0.23 M Na3PO4溶液变化至pH 7.5时的溶解介质    再加入70ml 0.23 M Na3PO4溶液变化至pH 6.0的时间          2小时(120分钟)变化至pH 7.5的时间          7.5小时(450分钟)旋转速度                    100rpm搅拌器                      篮取样时间                    如表格所示检测波长                    290nm测量装置                    UV-分光光度计，10mm石英比色杯溶解介质温度                37℃±0.5℃对照(容器7)           溶于600ml 0.1N HCl的空胶囊与6个样本容器平行地往容器7中加入Na3PO4溶液
试剂：
用净化水稀释浓HCl(37％)而制备0.1 N HCl。
0.23 M Na3PO4溶液：将一定量的Na3PO4·12H2O溶于少量1 M HCl-R，并加入水至浓度为0.23M(强碱性)。
缓冲溶液pH6.0：将130ml 0.23 M Na3PO4溶液加入600ml 0.1 NHCl。
缓冲溶液pH7.5：缓冲溶液pH6.0中进一步加入70ml 0.23 M Na3PO4溶液。
标准：
制备两份溶液，0.1 N HCl中米多君盐酸盐的浓度为10ug/ml。0.1N HCl用作盲试。用分光光度计测量溶液的吸光度。
计算E1％/cm。已预先确定三种介质的E1％/cm相同，因此仅需在0.1 N HCl中进行试验。
E1％/cm＝A×1000，其中1000是因为溶液仅为0.001％。根据自动溶解系统的操作手册，将测量平均值输入软件程序。
实施：
将600ml 0.1 N HCl注入在溶解装置中的各7个容器中。将介质加热至37℃±0.5℃的温度。将一粒称重的胶囊置于各六个篮中。在第7个篮中放入一个空胶囊，将此测定作为空白对照。一旦篮降入容器马上开始搅拌。量取一定量的用于改变容器中pH所需的缓冲溶液并在加入容器之前预热至37℃。当要加入缓冲剂时，先将篮从容器中升起，加入缓冲液，将容器中的溶液搅拌至使溶液均匀，并再次将篮降至容器中。用0.7μm过滤器过滤样本。直接在290nm处测量滤过样本的吸光度。
用于MICAP(米多君盐酸盐多单位胶囊)的溶解法IV.HPLC-检测。
溶解参数如在方法III中所述。通过HPLC进行所述测量。柱             Spherisorb ODS-1；5μm；25cm；ID 4.6μm注入容积       20μl流速           1.0ml/min流动相         磷酸盐缓冲液pH3∶甲醇77∶23(v/v)检测           290nm运行时间       30分钟
用于溶解的试剂如方法III所述。
将23.6g磷酸二氢钾溶于900ml净化水来制备缓冲溶液pH3。用85％正磷酸调节pH。将烧瓶注满至1L。
标准：
制备两份在0.01 N HCl中米多君盐酸盐浓度为120ug/ml的储备溶液。上述溶液应贮存于电冰箱中。
由每一储备溶液分别制备米多君盐酸盐浓度为大约1.5μg/ml和15μg/ml的两种标准溶液，用0.01 N HCl稀释。将脱甘氨酸米多君盐酸盐对照米多君盐酸盐的标准曲线定量。脱甘氨酸米多君盐酸盐对米多君盐酸盐的相对反应系数为1.25。
实施：
如方法III所述进行溶解。用移液管取样，并将其转入注射器。用0.7μm过滤器过滤样本。将第1ml返回所述的容器以减少目标容积偏差。将大约1.5-2ml的样本转入小瓶，剩余样本返回容器。如上所述测量滤过样本的吸光度。
计算：
使用标准溶液，通过线性回归计算标准曲线。样本的峰面积为米多君盐酸盐的峰面积和脱甘氨酸米多君盐酸盐峰面积的总和，其中后者除以相对反应系数1.25。
所述的结果计算为在任何时间的释放％，并表示为六个样本的平均值以及最小值和最大值。
Figure A0180754100501
其中，A   米多君盐酸盐和脱甘氨酸米多君盐酸盐的峰面积的总和(校正)Vol 对于胶囊(MICAP)，多至2小时为600ml，多至7.5小时为730ml，
多至12小时为800ml100 ％b   校正曲线的斜率(A/mg/ml)x   表明的数量(mg)
实施例
实施例1
使用三重压片制备的组合物
由以下成分制备片剂：片芯：米多君盐酸盐     5.0mgKlucel MF        2.0mgMethocel E 50    93.0mg第1压片层：米多君盐酸盐     1.5mgKlucel MF        6.6mgMethocel E 15    156.9mg第二压片层：米多君盐酸盐     2.8mgMethocel E 50    247.2mg
使用片芯组合物，用直径为6mm的冲压机对重100mg的片芯进行压片。用165mg第一压片层组合物和直径为9mm的冲压机将片芯压片包衣。用250mg的第二压片层组合物和直径为11mm的冲压机将经如此压片包衣的片芯再次压片包衣。
通过喷雾包衣将包含1.2mg米多君盐酸盐、9.7mg Methocel E5和8.5mg滑石的组合物涂敷于上述片剂。
得到以下关于溶解和释放速率的结果(整个实施例和权利要求中所用的溶解法根据在USP和Ph.Eur方法2(搅棒)中所述的方法，使用0.1 N盐酸作为溶解介质，500ml溶解介质，100rpm，37℃，并用213.4波长UV测量米多君(和/或脱甘氨酸米多君)的释放量。
       基于受试组合物总重量的溶解％w/w时间(小时)   片芯      片芯      片芯      片芯
                     +1层      +2层    +2层并包衣
0.5        14.86     4.02                13.30
 1                   5.90      5.89      15.89
 2         26.26     9.38      9.06      20.15
 3         32.10     14.94     11.68     23.75
 4         36.24     25.59     13.83     27.12
 6         42.48     44.47     17.91     36.23
 8         45.02     56.66     21.93     52.70
10                   63.07     33.67     70.52
12                             40.17     85.40
15                             56.02     95.67
18                             76.08     96.81
20                             82.46
图6-9说明受试组合物的溶解曲线和释放速率(溶解％w/w/小时)。
实施例2
使用三重压片而制备的组合物
由以下成分制备片剂：片芯：        米多君盐酸盐           1.66mg
          羟丙基甲基纤维素E50    48.34mg
          交联羧甲纤维素钠       10.00mg
                                 60.00mg第一压片层    米多君盐酸盐           0.62mg
          羟丙基甲基纤维素E15    126.38
          羟丙基甲基纤维素K100   8
          LV
                                 135.00mg第二压片层    米多君盐酸盐           1.99mg
          羟丙基甲基纤维素E 50   143.01mg
                                 145.00mg
使用片芯组合物，用直径为6mm的冲压机对重60mg的片芯进行压片。用135mg的第一压片层组合物和直径为9mm的冲压机将所述的片芯压片包衣。用145mg的第二压片层组合物和直径为11mm的冲压机将经如此压片包衣的片芯再次压片包衣。
通过喷雾包衣将包含0.73mg米多君盐酸盐、3.58mg羟丙基甲基纤维素E5、2.51mg滑石和0.71mg丙二醇的组合物应用于上述片剂。
最后，通过喷雾包衣将包含1.79mg羟丙基甲基纤维素E5、1.25mg滑石和0.36mg丙二醇的表面包衣涂敷于上述片剂。
使用溶解法I得到以下关于溶解和释放速率的结果。结果还显示于图17和18。
               基于受试组合物总重量的溶解％w/w
    片芯+第一压片层+第二压片层(n＝2)  片芯+第一压片层+第二压片层+包衣(n＝6)*
    时间[小时]     溶解％  释放速率[％/h]   溶解％    释放速率[％/h]
    0.0     0.0   0.0   0.0    0.0
    0.5     17.7   25.44   25.5    33.80
    1.0     25.4   13.83   33.8    14.25
    2.0     37.6   9.40   45.7    9.10
    3.0     44.2   7.74   -    -
    4.0     53.1   7.19   58.3    5.53
    6.0     64.2   6.64   67.8    5.95
    7.0     71.9   6.64   -    -
    8.0     77.4   5.53   82.1    7.20
    10.0     88.5   7.19   96.6    5.53
    12.0     106.2   8.85   104.2    3.80
*显示了来自产物释放的数据
实施例3
制备为包衣基质的组合物
制备以下的组合物：组合物1：    片芯：
         米多君盐酸盐    10.0mg
         Klucel LF       340.0mg
         不溶性内层包衣
         MethocelE5      0.2mg
         硬脂酸镁        0.1mg
         滑石Ponderax    0.4mg
           防沫剂              4.8μg
           Eudragit NE 30 D    4.5mg
           可溶的外层包衣
           Methocel E 5        1.8mg
           滑石Ponderax        1.8mg组合物2：    片芯：
           米多君盐酸盐        10.0mg
           Klucel MF           340.0mg
           不溶的内层包衣
           Methocel E 5        0.2mg
           硬脂酸镁            0.1mg
           滑石Ponderax        0.4mg
           防沫剂              4.8μg
           Eudragit NE 30 D    4.5mg
           可溶的外层包衣
           Methocel E 5        1.8mg
           滑石ponderax        1.8mg
使用直径为10mm的冲压机对组合物1和组合物2的片芯进行压片，片芯重350mg。
用不溶的内层包衣和可溶的外层包衣包被这两种类型的片芯。可以在应用内层包衣时通过改变片芯的重量增加量而上移或下移释放曲线。
如果合适的话，可以用其它丙烯酸类树脂如Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D或它们的组合进行包衣，或者使用其它类型的成膜剂如乙基纤维素或硅氧烷聚合物而改变释放曲线。而且，可以通过使用其它类型的基质形成剂如丙烯酸类树脂、其它类型的纤维素醚如L-HPC(低取代的羟丙基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HEC(羟乙基纤维素)、MC(甲基纤维素)、HEMC(羟乙基甲基纤维素)、EC(乙基纤维素)或其它粘度级的HPC(羟丙基纤维素)而改变释放曲线。
得到以下关于溶解和释放速率的结果(根据本文所述的一般方法完成)：基于受试组合物总重量的溶解％w/w时间(小时)  组合物1  包衣的组合物1  组合物2  包衣的组合物21           16.72    7.67           15.77    6.412           27.25    14.60          22.36    10.853           36.86    21.244           45.66    27.59          32.14    19.626           60.37    38.18          36.26*   24.03*8                    49.10          49.13*   38.74*10          80.74    59.8212          87.09    69.74          54.44*   44.83*15          91.37    81.48          63.06    54.8918                                  66.70*   59.27*
*时间为5、9、11和17小时
结果还显示在图10-13中。
实施例4
多层包衣组合物
制备以下的组合物：组合物1：    片芯(糖丸)       200mg
         1.包衣
         米多君           4.0mg
         Methocel E 5 M   0.3mg硬脂酸镁             60.0μg滑石ponderax         0.5mg防沫剂               4.0μgEudragit NE 30 D     5.2mg2.包衣米多君               3.0mgMethocel E 5 M       0.3mg硬脂酸镁             60.0μg滑石ponderax         0.5mg防沫剂               4.0μgEudragit NE 30 D     6.1mg3.包衣米多君               2.0mgMethocel E 5 M       0.3mg硬脂酸镁             80.0μg滑石ponderax         0.6mg防沫剂               6.0μgEudragit NE 30 D     7.1mg4.包衣米多君               1.0mgMethocel E 5 M       0.4mg硬脂酸镁             80.0μg滑石ponderax         0.7mg防沫剂               6.0μgEudragit NE 30 D     7.8mg
                  外层包衣
                  Methocel E 5    1.0mg
                  滑石ponderax    1.0mg
在流化床包衣机中用四种不同的薄膜分四步将糖丸珠包衣。
1.含1.包衣的薄膜
2.含2.包衣的薄膜
3.含3.包衣的薄膜
4.含4.包衣的薄膜
涂上包含外层包衣的最后一层包衣，并在70℃下固化薄膜。组合物2：    片芯(糖丸)    200mg
在流化床包衣机中分七步用四种不同的薄膜，并交替使用空白薄膜将糖丸珠包衣。
所述的四种不同薄膜配方与组合物1中的四种不同薄膜配方类似，交替使用的包衣如下：交替使用的包衣Methocel E 5 M         0.2mg硬脂酸镁               40.0μg滑石ponderax           0.3mg防沫剂                 2.0μgEudragit NE 30 D       3.5mg
1.含1.包衣的薄膜
2.含交替包衣的薄膜
3.含2.包衣的薄膜
4.含交替包衣的薄膜
5.含3.包衣的薄膜
6.含交替包衣的薄膜
7.含4.包衣的薄膜
涂上包含组合物1中的外层包衣的最后一层包衣，并在70℃下固化薄膜。组合物3：    片芯(糖丸)                       200mg
         1.包衣
         米多君                           4.0mg
         固体石蜡                         0.3mg
         柠檬酸乙酰基三丁酯               0.1mg
         乙基纤维素                       1.9mg
         Aerosil(一种高度分散的硅胶)200   28.0μg
         2.包衣
         米多君                           3.0mg
         固体石蜡                         0.3mg
         柠檬酸乙酰基三丁酯               0.1mg
         乙基纤维素                       2.2mg
         Aerosil200                       32.0μg
         3.包衣
         米多君                           2.0mg
         固体石蜡                         0.4mg
         柠檬酸乙酰基三丁酯               0.1mg
         乙基纤维素                       2.5mg
         Aerosil200                       40.0μg
         4.包衣
         米多君                           1.0mg
         固体石蜡                         0.4mg
         柠檬酸乙酰基三丁酯               0.2mg
        乙基纤维素            2.8mg
        Aerosil200            40.0μg
        外层包衣
        固体石蜡              0.5mg
        柠檬酸乙酰基三丁酯    0.2mg
        乙基纤维素            3.3mg
        Aerosil200            50.0μg
在流化床包衣机中用四种不同的薄膜分四步将糖丸珠包衣：
1.含1.包衣的薄膜
2.含2.包衣的薄膜
3.含3.包衣的薄膜
4.含4.包衣的薄膜
涂上包含外层包衣的最后一层包衣。
得到以下关于溶解和释放速率的结果(根据本文所述的一般方法完成)。所述的结果还显示在图14-16中。
基于受试组合物总重量的溶解％w/w时间(小时)    组合物1    组合物2    组合物3
 0.5        26.02       19.84      5.41
  1         55.24       33.08
  2         78.38       64.39      22.92
  3         85.01       77.64      35.52
  4         87.91       83.41      43.61
  6         90.43       88.39      55.16
  8         91.61       90.63      61.75
 15                                72.09
如果合适的话，可以通过以下方法改变释放曲线：用其它丙烯酸类树脂如Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D或它们的组合进行包衣，或者使用其它类型的成膜剂如乙基纤维素或硅氧烷聚合物，或者在薄膜中引入亲脂化合物如硬脂酸、癸酸或氢化蓖麻油。
实施例5
使用市售的成膜剂制备控释组合物
本实施例例举了包衣小丸组合物的制备。其目的在于制备具有不同于零级释放的释放动力学的小丸。
由以下成分制备小丸：I      米多君盐酸盐            600.0gII     微晶纤维素(PH101型)     752.0gIII    乳糖一水合物            2608.0gIV     羧甲基纤维素钠          40.0gV      净化水                 1120.0g
在Fielder转筒混合机中以适宜的时间和混合强度混合I+II+III+IV。
混合过程中将V加入混合物(I-IV)。当加入V时，继续以适宜的时间和适宜的混合强度进行混合。
通过孔径为0.4-1.0mm的筛子挤出湿团。
将挤出物团成球形直至所得小丸的表面光滑。
涂上内层和外层包衣：
内层包衣
小丸的重量增加8.5％w/w。I       羟丙基甲基纤维素      13.5gII      硬脂酸镁              2.9gIII     滑石                  25.2gIV      Eudragit NE 30 D      895.1gV       净化水                1135.4g
在流化床中以适宜的工艺参数将小丸包衣。
在涂上内层包衣之后立即涂上外层包衣。
外层包衣
小丸的重量增加1％w/w。I      羟丙基甲基纤维素   20.0gII     滑石               20.0gIII    净化水             460.0g
在流化床中以适宜的工艺参数将小丸包衣。
包含30mg米多君盐酸盐的1单位剂量的重量为219mg。
可以在涂内层包衣时通过改变小丸的重量增加量而上移或下移释放曲线。
可以通过混合具有不同内层包衣量的小丸级分来改变释放曲线，或者可以通过使用其它丙烯酸类树脂如Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30D或它们的组合进行包衣或者使用其它类型的成膜剂如乙基纤维素或硅氧烷聚合物来改变释放曲线。
而且，可以通过加入部分未包衣的小丸或将肠包衣应用于部分小丸而改变释放曲线。
实施例6
使用含有石蜡的薄膜制备控释制剂
本实施例举例说明了包衣小丸组合物的制备。其目的在于制备具有不同于零级释放的释放动力学的小丸。
由以下成分制备包衣的小丸：
所述小丸的组成和制造工艺类似于实施例5。
应用包衣。含石蜡的薄膜；小丸的重量增加6％w/w。I     固体石蜡                 29.89gII    柠檬酸乙酰基三丁酯       10.53gIII   乙基纤维素               196.61gIV    二氧化硅(Aerosil200)     2.95gV     异丙醇                   3970.03g
在流化床中采用适宜的工艺参数将小丸包衣。
包含30mg米多君盐酸盐的1单位剂量的重量为212mg。
实施例7
具有零级释放的控释组合物的制备
本实施例举例说明了包衣珠组合物的制备。其目的在于制备具有零级释放动力学的珠。
由以下成分制备包衣珠：
用米多君盐酸盐悬浮液将相同大小的不可溶的糖丸珠包衣。在米多君盐酸盐层的表面包被扩散膜，从而控制米多君盐酸盐的释放。
将颗粒大小均匀范围在0.4mm-1.0mm的4000g糖丸珠转入流化床包衣机。
用包衣悬浮液1(含米多君盐酸盐)将这些珠包衣：I      羟丙基甲基纤维素    8.8gII     硬脂酸镁            1.9gIII    滑石                16.5gIV     Eudragit NE 30 D    585.1gV      净化水              742.1gVI     米多君盐酸盐        200.0g
珠的重量增加10％w/w。
用适宜的工艺参数将珠包衣。
在涂敷包衣悬浮液1后，立即涂敷第二包衣悬浮液。
用包衣悬浮液2将珠包衣：I       羟丙基甲基纤维素     11.7gII      硬脂酸镁             2.5gIII     滑                   21.7gIV      Eudragit NE 30 D     772.3gV       纯化水               979.6g
包衣珠的重量增加6％w/w。
用适宜的工艺参数将小丸包衣。
在涂敷包衣悬浮液2之后立即涂敷第三包衣悬浮液。
用包衣溶液3将珠包衣：I       羟丙基甲基纤维素    23.3gII      滑石                23.3gIII     净化水              536.8g
珠的重量增加1％w/w。
在流化床中使用适宜的工艺参数将珠包衣。
包含20mg米多君盐酸盐的1单位剂量的重量为471mg。
可以在涂敷第二包衣悬浮液时通过改变珠的重量增加将释放曲线上移或下移。
可以通过混合涂有不同量的第二包衣悬浮液的珠级分而改变释放曲线，或者可以通过使用其它丙烯酸类树脂如Eudragit RL 30 D、EudragitRS 30 D或其组合进行包衣或使用其它类型的成膜剂如乙基纤维素或硅氧烷聚合物来改变释放曲线。
上述的成膜剂还可以与成孔剂如纤维素醚、多元醇、PEG’s组合。
此外，可以通过将肠包衣应用于部分包衣珠而改变所述的释放曲线。
实施例8
零级控释组合物的制备
本实施例举例说明了一种包衣微片剂组合物的制备。其目的在于制备相同大小的包衣微片剂以获得零级释放动力学。
微片剂的配方：I     米多君盐酸盐    800.0gII    磷酸二钙        2960.0gIII   滑石            100.0gIV    硬脂酸镁        40.0gV     聚乙烯吡咯烷酮90    100.0gVI    净化水              800.0g
将V溶于VI。
将I+II转入Fielder转筒混合机并以适当的时间和混合强度进行混合。
用溶液V+VI润湿混合物。
以适宜的时间和混合强度进行造粒。
在Aeromatic流化床中进行湿颗粒的干燥。
使干燥的颗粒通过适宜的筛。将IV+V经0.3mm筛过筛，并在立方形混合器中与过筛的颗粒混合物混合10分钟。
将如此得到的颗粒混合物压成重15mg的片剂。
30mg米多君的剂量对应于10片微片剂。
微片剂的包衣：
与实施例7中所述一致，用内层和外层包衣将微片剂包衣。
在应用内层包衣时通过改变微片剂的重量增加，可以将释放曲线上移或下移。
可以通过混合涂有不同量内层包衣的微片剂级分而改变释放曲线，或者通过用其它丙烯酸类树脂如Eudragit RL 30 D、Eudragit RS 30 D或它们的组合进行包衣，或使用其它类型的成膜剂如乙基纤维素或硅氧烷聚合物而改变释放曲线。
上述的成膜剂还可以与成孔剂如纤维素醚、多元醇、PEG’s等组合。
而且，可以通过将肠包衣应用于部分包衣微片剂而改变所述的释放曲线。
实施例9
具有不同于零级的释放动力学的控释组合物的制备
基质微片剂：I          米多君盐酸盐       800.0gII        基纤维素(10μm)    2960.0gIII       滑石               200.0gIV        硬脂酸镁           40.0gV        净化水              800.0g
在Fielder转筒混合机中以适宜的时间和混合强度混合I+II。
在以适宜的混合强度混合时用V将混合物润湿。
以适宜的时间和混合强度将润湿的混合物造粒。
在Aeromatic流化床中干燥湿颗粒。
使干燥的颗粒通过适宜的筛。将III+IV经0.3mm的筛过筛，并在立方形混合器中与经过筛的颗粒混合物混合10分钟。
将如此得到的颗粒混合物压成重15mg的片剂。
10片微片剂中包含30mg米多君盐酸盐的剂量。
如果合适的话，可以使用其它纤维素醚如HPC、L-HPC、HPMC或它们的组合而改变释放曲线。
基质组合物原理还可以用于在一个单位中包含米多君盐酸盐总量的单一单位片剂。
为了进一步延迟米多君盐酸盐的溶解，可以根据实施例7将微片剂包衣。可以改变包衣的用量以使溶解曲线上移或下移。
实施例10
具有不同于零级的释放动力学的控释组合物的制备
基质微片剂：I         米多君盐酸盐         800.0gII        乙基纤维素(10μm)    2960.0gII I      滑石                 200.0gIV        硬脂酸镁             40.0gV         异丙醇               800.0g
在Fielder转筒混合机中以适宜的时间和混合强度将I+II混合。
在以适宜的混合强度混合时用V将混合物润湿。
以适宜的时间和混合强度将润湿的混合物造粒。
在Aeromatic流化床中干燥湿颗粒。
使干燥的颗粒通过适宜的筛。使III+IV经0.3mm的筛过筛，并在立方形混合器中与经过筛的颗粒混合物混合10分钟。
将如此得到的颗粒混合物压成重15mg的片剂。
10片微片剂中包含30mg米多君盐酸盐的剂量。
为了进一步延迟米多君盐酸盐的溶解，可以根据实施例7将微片剂包衣。可以改变包衣的用量以使溶解曲线上移或下移。
实施例11
使用双重压片制备的组合物
由以下成分制备片剂：第一压片层    米多君盐酸盐          2.40g
          淀粉1500              89.46g
          乳糖一水合物          180.00g
          Eudragite RS 30 D     75.0g
          柠檬酸乙酰基三丁酯    5.64g第二压片层    米多君盐酸盐          0.5g
羟丙基甲基纤维素E50             49.5g
用以下方法制备用于第一压片层的颗粒：
手工混合米多君盐酸盐和淀粉1500。在Moulinex食品加工机中将此混合物与乳糖一水合物混合30秒钟。
将包含Eudragit RS 30 D和柠檬酸乙酰基三丁酯的造粒流体搅拌5分钟进行混合。
在Moulinex食品加工机中混合时将造粒流体加入粉末混合物。造粒流体的加入时间为45秒。
用于湿粉末混合物的湿成团时间为30秒。
将湿颗粒进行盘式干燥，并使干燥的颗粒通过1000μm筛。
用以下方式制备用于第二压片层的颗粒：
手工混合米多君盐酸盐和羟丙基甲基纤维素E50，并最终通过500μm筛。
用以下方式制备双重压片片剂：
直径11mm的浅凹面圆冲头用于压片。
称取250mg用于第一压片层的颗粒并加入冲模，轻压成疏松压制物。称取200mg用于第二压片层的颗粒至所述疏松压制物表面。用大约17kN的力将疏松压制物和用于第二压片层的颗粒压成密合片剂。
压片后，将控释膜、含米多君盐酸盐的薄膜和空白薄膜涂敷于片剂。
实施例12
制成含有多单位-被45％w/w干物质包衣的EC小丸的胶囊(MICAP)形式的组合物。
通过制造一种类型的小丸，然后用不同类型的薄膜包衣进行包衣而制备米多君控释产物。用3种不同类型的小丸(一种无包衣的小丸、一种CR包衣小丸和一种EC小丸)制成胶囊。
小丸制备
使用挤出/球化技术制备小丸。成分如在方案12-1中所列。
方案12-1：
成分 每批量的数量(g)
微晶纤维素 2135.0
乳糖一水合物 1207.5
羧甲纤维素钠 70.0
米多君盐酸盐 87.5
净化水 2000.0
将这些成分在通过喷嘴喷水的Fielder高剪切混合器中混合并润湿。
在筛网尺寸为600μm(用于无包衣小丸和CR包衣的小丸)或800μm(用于EC包衣的小丸)的Nica E 140挤出机中挤出湿团。在实验室设备中将挤出物球化5分钟。50℃下在实验室规模流化床中将小丸干燥大约75分钟。
将用作无包衣小丸的干燥小丸和用于CR包衣的干燥小丸经700μm的筛过筛，并用550μm的下级筛和1000μm的上级筛将用于EC-包衣的干燥小丸分级。
步骤1小丸(无包衣小丸)
一批这样的小丸未被包衣，因为它用作即时释放单位。
所述小丸为胶囊内容物的一部分。
步骤2小丸(CR-包衣小丸)
在具有0.8mm喷嘴和喷雾压力为2.5bar的流化床(GPCG3)中，用一种内层包衣和一种外层包衣将一批这样的小丸包衣。用于包衣的组合物如方案12-2中所示。
方案12-2：
  成分     每批量的数量(g)
  内层包衣(批量2000g)
  羟丙甲基纤维素(Hypromellose)(粘度5cps)     13.1
  净化水     1094.0
  硬脂酸镁     2.7
  滑石     26.2
  聚丙烯酸酯分散体30％(Eudragit NE30D)     864.0
                   外层包衣(批量1000g)
  羟丙甲基纤维素(粘度5cps)     40.0
  净化水     920.0
  滑石     40.0
在包衣工艺中，应用以下量的内层包衣和外层包衣。以片芯重量的百分比计算的所用干物质的量亦如下所示。
内层包衣：每3000.0g小丸1788.1g(干物质：9％片芯重量)
外层包衣：每3000.0g小丸375.0g(干物质：1％片芯重量)
在整个包衣工艺中，通过调节液体流速或入口温度使床温基本保持在20-25℃的范围内。入口空气温度保持在大约32℃。在涂敷包衣以后，在大约70℃的床温下将包衣小丸固化30分钟。
然后使小丸通过1.0mm的筛过筛。弃去过大的物质。
步骤3小丸(EC小丸)
在具有0.8mm喷嘴和喷雾压力为2.5bar的流化床(Würster技术)中用EC-包衣将一批这样的小丸包衣。用于包衣的组合物如在方案12-3中所示。
方案12-3：成分                              每批量的数量(g)异丙醇                            3852.0滑石                              100.0柠檬酸乙酰基三丁酯                99.2甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯         3948.8共聚物(1∶2)(Eudragit S12.5)
在包衣工艺中，应用以下数量的包衣。以片芯重量的百分比计算的干物质的用量亦如下所示。
每3000.0g小丸15,517.2g(干物质：片芯重量的45％)
在整个包衣工艺中，通过调节液体流速或入口温度使床温基本保持在30-38℃的范围内。入口空气温度保持在大约49℃。在包衣应用以后，使小丸经1.3mm筛过筛。弃去过大的物质。
胶囊装填
将3种不同的小丸(步骤1、2和3)手工装填至胶囊中。每个胶囊的小丸数量如方案12-4所示。
方案12-4：
  单位     每个胶囊的数量(mg)
  胶囊     大约76.3
  小丸步骤1     大约50.4对应于1.25mg米多君盐酸盐
  小丸步骤2     大约110.6对应于2.5mg米多君盐酸盐
  小丸步骤3     大约72.7对应于1.25mg米多君盐酸盐
  胶囊总重     大约310对应于5.0mg米多君盐酸盐
溶解数据
使用溶解法III得到以下关于溶解和释放速率的结果。
3种类型小丸的混合物具有如方案12-5所示的溶解数据。
方案12-5：
    胶囊(n＝12)
    时间(小时)     溶解％   释放速率(％/h)
    0.0     0.0   0.00
    0.5     29.9   33.26
    1     33.3   6.63
    2     39.8   7.00
    3     47.3   7.84
    4     55.5   8.31
    6     72.3   7.02
    7     77.9   10.00
    8     92.3   7.92
    10     95.2   1.30
    12     97.5   1.15
结果还表示在图19中。
在图20中给出了具有不同米多君盐酸盐含量的4种不同组合物的溶解数据。从这些曲线可以看出，溶解取决于米多君的剂量。
实施例13
含有多单位-用35％w/w干物质包衣的EC小丸的胶囊(MICAP)形式的组合物
以下的实施例说明了EC包衣中干物质的量对于获得具有符合上述要求的溶解特征的组合物是非常重要的。因此，含35％w/w干物质的EC包衣显然不如具有45％w/w干物质(实施例12)的EC包衣合适。
如实施例12制备米多君控释产物。仅有的差别是用于肠包衣小丸的干物质量。
小丸制备
如在实施例12中所述
步骤1小丸(无包衣小丸)
如在实施例12中所述
步骤2小丸(CR-包衣小丸)
如在实施例12中所述
步骤3小丸(EC小丸)
用于包衣的组合物和包衣方法与实施例12所用的相同(除了用于小丸的干物质量)。
在包衣工艺中应用以下量的包衣。以片芯重量的百分比计算的干物质用量亦如下所示。
每3000.0g小丸12,069.0g(干物质：片芯重量的35％)
胶囊填充：
每次试验的小丸的数量如在方案13-1中所示
方案13-1：
单位 每一胶囊的数量(mg)
小丸步骤1 大约50.4对应于1.25mg米多君盐酸盐
小丸步骤2 大约110.6对应于2.5mg米多君盐酸盐
小丸步骤3 大约67.6对应于1.25mg米多君盐酸盐
溶解数据
使用溶解法III得到以下关于溶解和释放速率的结果。
3种类型小丸的混合物具有方案13-2中所示的溶解数据：
方案13-2
    胶囊(n＝6)
    时间(小时)     溶解％     释放速率(％/h)
    0.0     0.0     0.00
    0.5     28.9     32.00
    1     32.0     6.09
    2     37.9     8.98
    3     50.0     16.06
    4     70.0     14.94
    6     89.7     5.30
    7     90.4     2.14
    8     94.0     2.56
    10     97.2     1.50
    12     100.0     1.40
所述结果还如图21中所示。
实施例14
通过混合基质颗粒和缓释颗粒而制备的组合物。
所述颗粒的组成与实施例11中的颗粒相同。
将250mg称为第一压片层的颗粒(缓释颗粒)与200mg称为第二压片层的颗粒(基质颗粒)混合。
将直径为11mm的浅凹圆冲头用于压片。
将颗粒混合物置于冲模中，并用大约17kN的压力将颗粒压成密合片剂。
压片后，将控释膜、含米多君盐酸盐的膜和空白薄膜涂敷片剂。
薄膜组成及其用量与实施例11中的组成和用量相同。
使用溶解法I得到以下关于溶解和释放速率的结果。
基于受试组合物总重量的溶解％w/w
    片剂1(n＝1)     片剂2(n＝1)
  时间[小时]     溶解％   释放速率[％]     溶解％   释放速率[％]
  0.0     0   0.0     0   0.0
  0.5     18   18.0     18   18.0
  1.0     18   0.5     18   1.0
  2.0     19   2.0     20   2.0
  3.0     22   3.5     22   2.5
  4.0     26   5.5     25   6.5
  6.0     48   27.0     42   17.0
  7.0     87   23.5     69   19.0
  8.0     95   4.0     80   8.0
  10.0     96   0.5     89   2.5
  12.0     96   0.0     93   2.0
所述的结果还表示在图22中。
实施例15
在健康志愿者中与标准制剂(片剂)相比两种原型米多君控释制剂的试验性生物利用度试验。
简介
正常个体在起立至直立位置时收缩压瞬间并最低程度地降低。正常生理反馈机理通过神经介导途径起作用以维持直立位血压，并因此维持充足的大脑灌注。患有直立性低血压的患者缺乏这些在直立时调节血压的代偿机制，这种疾病可能导致大脑灌注不足并伴随昏厥、头晕和视力模糊等等症状。
米多君是一种被列为用于治疗直立性低血压的前药。它在吸收以后易于代谢成为脱甘氨酸米多君，所述脱甘氨酸米多君作为动脉和静脉平滑肌中外周α-1受体的拮抗剂起作用，但它不具有直接的中枢神经或心脏作用。它的主要作用是增加血管张力，从而增加总外周阻力并升高血压。米多君的增压作用在口服单剂后20-90分钟内表现出来。该增压作用通常持续3-6小时。临床所用剂量(10mg，每天三次)显著地增加直立位血压，从而缓解直立性低血压症状。
控释制剂
开发控释制剂的基本原理是减少日间服药次数，并避免脱甘氨酸米多君血浆浓度的较大变化。这将增加依从性并减少直立性低血压严重程度的变化，从而可以提高生活质量。
根据本发明已研制了两种原型。一种原型″Micap″为多单位制剂(参见实施例12)，每一单位取决于环境的酸性而释放其中的米多君。由于在肠的不同部分酸性不同，结果在通行过程中持续释放。另一种原型″Mitab″由释放米多君各不相同的三层组成，导致时间依赖性释放(参见实施例2)。将控释制剂的强度选择为5mg以允许总日剂量的个体滴定。所述研究为与标准片剂相比两种原型的试验性生物利用度试验。
目标
为了测定米多君盐酸盐的两种新原型控释制剂与标准片剂相比的生物利用度。
试验设计
开放标记随机3向交叉试验。在相隔3天的三个时间，给所有的受试者服用10mg标准片剂或两种新控释制剂之一的米多君盐酸盐。
试验人群
八名健康志愿者，两种性别均有，18-55岁，正常体重，知情同意，未怀孕或哺乳，未尝试怀孕，无可能影响药物动力学或志愿者健康的肝、肾或胃肠道疾病，无酒精或药物滥用病史，不吸烟者。
估计
计算关于米多君及其生物活性代谢产物脱甘氨酸米多君的AUCt(到达时间t的血浆浓度曲线下的面积)、Cmax(峰值(或肩值或平台值)血浆浓度)、tmax(到达峰值(或肩值或平台值)血浆浓度的时间)、MRT(平均停留时间)、t＞75％Cmax(W75-血浆浓度高于75％Cmax的持续时间)、HVD(W50-半值持续时间)和到达可能的第二峰值(或肩值或平台值)的时间。计算相关情况下的AUC无穷大(外推至无穷大的血浆浓度曲线下的面积)和t1/2(血浆浓度半衰期)。
无论何时浓度在检测极限之下，将值设定为1/2×检测极限，即对于米多君为1/2×1ng/ml，而对于脱甘氨酸米多君为1/2×0.5ng/ml。由于对AUC的这种影响，AUC24通常大于AUC无穷大。
试验产品
购自丹麦Nycomed的Gutron米多君片剂5mg、如实施例12所述制备的米多君控释制剂(pH依赖性释放)5mg和如实施例2所述制备的米多君控释制剂(时间依赖性释放)5mg。
食物和液体
受试者从服药前8小时开始禁食直至服药后3小时。允许饮水直至服药前1小时。从服药前8小时开始不允许饮用酒精饮料或含咖啡因的饮料(咖啡、茶或可乐)直到取完最后的血样(24小时)。
将研究药物与150ml水一起给予患者。在服药后1和2小时再给予患者150ml水。
在整个3次研究诊视期间将膳食标准化，并根据以下的时间表供应：
服药后4小时：午餐
服药后7小时：点心
服药后10小时：晚餐
服药后14小时：点心
研究药物
在上午7:30和8:30之间服用两片或两粒胶囊的研究药物(米多君片剂、Mitab或Micap)(总剂量10mg)。服用研究药物后是至少三天的清除。
血样
在服药前即刻和服药后15和30分钟、1、1.5、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12、14、16、20和24小时抽取7ml静脉血。抽出后立即将血样置于冰上并在20分钟之内离心和冷冻。用带荧光检测的HPLC分析米多君和脱甘氨酸米多君。用Quintiles AB，Uppsala，瑞典进行分析。
结果
图23和24分别显示了米多君和脱甘氨酸米多君的平均血浆浓度曲线。以下给出各组合物的测量和计算参数(对于Micap和Mitab n＝7，对于标准片剂n＝8)。
采用梯形定则和AUMC法(Yamaoka K.，Nakagawa T.，Uno T.：Statistical moments in pharmacokinetics(药物动力学中的统计学要素)，J.Pharmacokin.Biopharm.1978：6：547-58)计算出AUC和MRT。
对于外推至无穷大(峰尾)，使用下式：
Cp/ke(对于AUC)和nCp/(ke 2)(对于AUMC)
其中，Cp＝最后测量的血浆浓度
      ke＝清除速率常数
      N＝具有可检测浓度的最后数据点的时间米多君ng/ml，平均值(标准差)：
           Micap        Mitab         标准片剂AUC24         32.8(6.7)    32.7(12.1)    51.7(13.5)Cmax          10.0(2.6)    12.8(6.5)     41.4(12.6)tmax          0.7(0.4)     0.9(0.5)      0.5(0.2)MRT            3.0(0.4)     2.3(0.3)      1.0(0.2)HVD            2.6(1.1)     1.5(0.8)      0.9(0.3)t＞75％Cmax     1.0(1.0)     0.8(0.6)      0.5(0.1)AUC无穷大      24.1(6.7)    21.8(13.1)    41.3(14.0)
脱甘氨酸米多君ng/ml，平均值(标准差)：
            Micap          Mitab         标准片剂AUC24          106.0(29.1)    92.7(36.4)    114.4(31.9)Cmax           11.4(3.2)      8.7(5.0)      21.7(5.1)tmax           5.0(0.0)       2.9(1.1)      1.4(0.4)MRT             9.5(1.0)       11.8(4.1)     4.7(0.5)HVD             7.7(0.4)       9.9(4.1)      4.1(0.4)t＞75％Cmax      3.4(0.3)       4.4(0.5)      2.1(0.4)AUC无穷大       111.5(33.9)    104.1(36.9)   112.9(32.5)
米多君和脱甘氨酸米多君的总和nmol/l，平均值(标准差)：
           Micap          Mitab         标准片剂AUC24           566.1(145.6)     509.1(195.2)     667.3(176.4)Cmax            60.5(14.5)       66.0(29.7)       195.1(51.9)tmax            3.0(1.7)         1.3(0.9)         0.6(0.2)MRT              9.7(1.0)         12.4(4.5)        4.6(0.6)HVD              7.7(0.8)         5.0(2.5)         1.9(0.8)t＞75％Cmax       4.4(1.2)         1.8(1.3)         0.9(0.4)AUC无穷大        608.7(172.8)     588.2(190.1)     661.1(183.3)
米多君nmol/l，平均值(标准差)：
            Micap          Mitab          标准片剂AUC24          112.7(23.2)    112.5(41.6)    178.0(46.4)Cmax           34.3(9.1)      43.9(22.4)     142.3(49.5)tmax           0.7(0.4)       0.9(0.5)       0.5(0.2)MRT             3.0(0.4)       2.3(0.3)       1.0(0.2)HVD             2.6(1.1)       1.5(0.8)       0.9(0.3)t＞75％Cmax      1.0(1.0)       0.8(0.6)       0.5(0.1)AUC无穷大       83.0(23.1)     74.9(45.0)     142.1(48.2)
脱甘氨酸米多君nmol/l，平均值(标准差)：
            Micap           Mitab           标准片剂AUC24          453.4(124.7)    396.6(156.0)    489.4(136.5)Cmax           48.6(13.5)      37.4(21.5)      92.9(22.0)tmax           5.0(0.0)        2.9(1.1)        1.4(0.4)MRT             9.5(1.0)        11.8(4.1)       4.7(0.5)HVD             7.7(0.4)        9.9(4.1)        4.1(0.4)t＞75％Cmax      3.4(0.3)        4.4(0.5)        2.1(0.4)AUC无穷大       477.2(144.9)    445.4(157.7)    483.3(138.9)
此外检测了米多君、脱甘氨酸米多君或米多君和脱甘氨酸米多君的总和的浓度在恒定值±40％的时间间隔。通过观察所有可能长度的所有可能时间间隔(采用取血样的时间点)来发现所述的时间间隔。计算每一个时间间隔的平均值，并检查在该时间间隔内的所有血浆浓度点是否落在平均值的±40％范围内。所述的时间间隔是间隔内的所有浓度点落在时间间隔平均值±40％范围内的最长时间间隔。为了得到相关的间隔，恒定值减去40％必须高于检测极限。计算每个患者的间隔，并给出时间间隔长度的平均值。
例如，对于患者1，MICAP胶囊在2小时-9小时的时间间隔内(即7小时间隔)得到8.5ng/ml的脱甘氨酸米多君平均血浆浓度。在此期间，脱甘氨酸米多君的最大血浆浓度测量为11.8ng/ml，而最小血浆浓度为5.5ng/ml。由于8.5ng/ml+40％为11.9ng/ml而8.5ng/ml-40％为5.1ng/ml，在该特定间隔内的所有测量的血浆浓度点均落在平均值±40％范围内。由于这是所有浓度点均落在平均值±40％范围内的最长时间间隔，因此对于患者1所得的MICAP胶囊的时间间隔为7小时。
得到以下结果：
米多君的浓度落在恒定值±40％范围内的时间间隔(小时)：Micap(n＝7)       1.7Mitab(n＝7)       1.4标准片剂(n＝8)    0.63
脱甘氨酸米多君的浓度落在恒定值±40％范围内的时间间隔(小时)：Micap(n＝7)       6.3Mitab(n＝7)       11.5标准片剂(n＝8)    3.7
米多君和脱甘氨酸米多君的浓度总和落在恒定值±40％范围内的时间间隔(小时)：Micap(n＝7)       7.5Mitab(n＝7)       11.9标准片剂(n＝8)    3.5
所述试验性研究的目的在于测试两种新组合物和标准Gutron片剂的生物利用度，以估计所述组合物是否具有生物等效性。
而且，可以根据产生的数据描述与标准组合物(Gutron片剂)相比所述新组合物的控释性能。
就米多君、脱甘氨酸米多君及二者总和的血浆值而论，标准片剂的Cmax和AUC0-24/AUC无穷大的值大于两种原型的每一种的相同值。预期控释组合物中Cmax低于普通释放组合物，因为这反映血浆值的较小波动。这是控释组合物的目标之一。通过米多君、脱甘氨酸米多君的血浆值和两者浓度的总和在恒定值的时间间隔的延长进一步支持了这一点。
米多君及其活性代谢产物脱甘氨酸米多君的血浆浓度总和反映吸收入血流的药物的总量。对于所述总和浓度的tmax、W50和t＞75％Cmax(W75％)和MRT的值，新控释组合物比标准片剂的相应值大2倍以上。上述值的延长表明活性药物在血浆中停留更长的时间，从而减少了所需的日服药次数。因此，实现了控释组合物的另一目的。
结论
根据AUC值，所述新控释组合物的生物利用度小于标准片剂的生物利用度，这表明应增大控释组合物中活性药物的含量以建立生物等效性。
由于以上原因，所述的新组合物与标准片剂相比具有控释性能。

Claims (74)

1.一种包含米多君(ST1085)或其药学上可接受的盐和/或米多君的活性代谢产物脱甘氨酸米多君(ST1059)或其药学上可接受的盐的口服控释药物组合物，所述组合物适于以如下方式释放米多君和/或脱甘氨酸米多君：获得较快的脱甘氨酸米多君的峰值血浆浓度，并且脱甘氨酸米多君的治疗有效血浆浓度持续至少大约9小时，如至少大约10小时、至少大约11小时、至少大约12小时、至少大约13小时或至少大约14小时。
2.根据权利要求1的控释药物组合物，其中，在口服之后大约15分钟-6小时，如大约0.5-6小时、大约1-6，大约2-5.5或大约2.5-5.2小时获得上述较快的脱甘氨酸米多君的峰值血浆浓度。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，脱甘氨酸米多君的血浆浓度持续在治疗活性水平大约4.5-14小时，如大约5-14小时、大约6-14小时、大约7-14小时、大约8-13小时、大约9-13小时、大约10-14小时、大约10-13小时，或者持续至少大约4.5小时、至少大约5小时、至少大约6小时、至少大约7小时、至少大约8小时、至少大约9小时、至少大约10小时、至少大约11小时、至少大约12小时、至少大约13小时或至少大约14小时。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述的脱甘氨酸米多君的血浆浓度持续在相对恒定的水平大约4.5-16小时，如4.5-14小时，或者持续至少大约5小时、至少大约6小时、至少大约7小时、至少大约8小时、至少大约9小时、至少大约10小时或至少大约11小时。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，相对恒定的水平为n±60％，例如n±50％，n±40％；且其中，n为以ng/ml为单位的在健康人身上监测的血浆浓度。
6.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物含有米多君或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，在口服后15-90分钟获得米多君的峰值血浆浓度。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中，口服后米多君的血浆浓度持续在相对恒定的水平大约0.7-4小时，如至少大约0.7小时、至少大约1小时、至少大约1.2小时、至少大约1.3小时、至少大约1.4小时、至少大约1.5小时、至少大约1.6小时、至少大约1.7小时、至少大约1.8小时、至少大约2小时、至少大约3小时或至少大约4小时。
9.权利要求8所述的组合物，其中，所述相对恒定的水平为m±60％，如m±50％或m±40％，且其中，m是以ng/ml为单位的在健康人身上监测的血浆浓度。
10.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君从组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I或II，并采用根据USP和Ph.Eur的篮，100rpm，600ml 1 N盐酸作为溶解介质和37℃的温度进行体外试验时-为：
在试验开始后最初的30分钟内从所述组合物释放1-15％w/w，在试验开始后大约30分钟释放10-35％(25％)w/w，
在试验开始后大约1小时释放15-40％(35％)w/w，
在试验开始后大约2小时释放20-50％(39％)w/w，
在试验开始后大约3小时释放20-55％(47％)w/w，
在试验开始后大约4小时释放25-75％如25-65％(53％)w/w，
在试验开始后大约6小时释放30-74％(66％)w/w，
在试验开始后大约8小时释放40-85％(80％)w/w，
在试验开始后大约10小时释放65-100％(93％)w/w，
在试验开始后大约12小时释放90-110％(100％)w/w。
11.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君从组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法III或IV，并采用根据USP和Ph.Eur的篮，100rpm，用于试验最初2小时的pH为大约1.0的第一溶解介质，用于其后5.5小时的pH为约6.0的第二溶解介质和最后直至试验结束的pH为约7.5的第三溶解介质，和37℃的温度进行体外试验时-为：
在试验开始后最初的30分钟内从所述组合物释放1-15％w/w，
在试验开始后大约30分钟释放10-35％(25％)w/w，
在试验开始后大约1小时释放15-40％(35％)w/w，
在试验开始后大约2小时释放20-50％(39％)w/w，
在试验开始后大约3小时释放20-55％(47％)w/w，
在试验开始后大约4小时释放25-75％如25-65％(53％)，
在试验开始后大约6小时释放30-74％(66％)w/w，
在试验开始后大约8小时释放40-95％如45-85％(80％)w/w，
在试验开始后大约10小时释放65-100％(93％)w/w，
在试验开始后大约12小时释放75-110％(100％)w/w。
12.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君从所述组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-如下(下述值的±30％w/w，如±25％、±20％、±15％或±10％)：
在试验开始后大约30分钟释放大约25％w/w，
在试验开始后大约1小时释放大约35％w/w，
在试验开始后大约2小时释放大约39％w/w，
在试验开始后大约3小时释放大约47％w/w，
在试验开始后大约4小时释放大约53-56％如大约53％w/w，
在试验开始后大约6小时释放大约66-72％如大约66％w/w，
在试验开始后大约8小时释放大约80-85％w/w，
在试验开始后大约10小时释放大约93％w/w，
在试验开始后大约12小时释放大约100％w/w。
13.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君从所述组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-为：
在试验开始后最初30分钟内从所述组合物释放1-15％w/w，
在试验开始后大约30分钟释放10-35％(25％)w/w，
在试验开始后大约1小时释放15-40％(35％)w/w，
在试验开始后大约2小时释放20-50％(39％)w/w，
在试验开始后大约3小时释放20-55％(47％)w/w，
在试验开始后大约4小时释放25-75％如25-65％(53％)w/w，
在试验开始后大约6小时释放30-74％(66％)w/w，
在试验开始后大约7小时释放35-85％(75％)w/w，
在试验开始后大约8小时释放45-95％(90％)w/w，
在试验开始后大约10小时释放65-100％(97％)w/w，
在试验开始后大约12小时释放90-110％(100％)w/w。
14.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君从所述组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-为：
在试验开始后最初30分钟内从所述组合物释放1-15％w/w，
在试验开始后大约30分钟释放15-35％(25％)w/w，
在试验开始后大约1小时释放20-40％(35％)w/w，
在试验开始后大约2小时释放25-50％(39％)w/w，
在试验开始后大约3小时释放30-55％(47％)w/w，
在试验开始后大约4小时释放40-75％如40-65％(53％)w/w，
在试验开始后大约6小时释放50-74％(66％)w/w，
在试验开始后大约7小时释放60-85％(75％)w/w，
在试验开始后大约8小时释放70-95％(90％)w/w，
在试验开始后大约10小时释放80-100％(97％)w/w，
在试验开始后大约12小时释放90-110％(100％)w/w。
15.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君从所述组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)：
在试验开始后大约30分钟释放大约25％w/w，
在试验开始后大约1小时释放大约35％w/w，
在试验开始后大约2小时释放大约39％w/w，
在试验开始后大约3小时释放大约47％w/w，
在试验开始后大约4小时释放大约53％w/w，
在试验开始后大约6小时释放大约66w/w，
在试验开始后大约7小时释放大约75％w/w，
在试验开始后大约8小时释放大约80％w/w，
在试验开始后大约10小时释放大约90％w/w，
在试验开始后大约12小时释放大约100％w/w。
16.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君从所述组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)：
在试验开始后大约30分钟释放大约28％w/w，
在试验开始后大约1小时释放大约35％w/w，
在试验开始后大约2小时释放大约41％w/w，
在试验开始后大约3小时释放大约45％w/w，
在试验开始后大约4小时释放大约55％w/w，
在试验开始后大约6小时释放大约70w/w，
在试验开始后大约7小时释放大约78％w/w，
在试验开始后大约8小时释放大约90％w/w，
在试验开始后大约10小时释放大约95％w/w，
在试验开始后大约12小时释放大约100％w/w。
17.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君从所述组合物中释放的模式-当使用本文所述的溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-如下(下述值的±30％w/w、±20％w/w、±10％w/w、±7.5％w/w或±5％w/w)：
在试验开始后大约30分钟释放大约20％w/w，
在试验开始后大约1小时释放大约20％w/w，
在试验开始后大约2小时释放大约20％w/w，
在试验开始后大约3小时释放大约20％w/w，
在试验开始后大约4小时释放大约25％w/w，
在试验开始后大约6小时释放大约45w/w，
在试验开始后大约7小时释放大约75％w/w，
在试验开始后大约8小时释放大约90％w/w，
在试验开始后大约10小时释放大约95％w/w，
在试验开始后大约12小时释放大约100％w/w。
18.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物含有脱甘氨酸米多君或其药学上可接受的盐，且其中脱甘氨酸米多君的释放模式遵循权利要求10-17之任一项中所述的米多君的模式。
19.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物含有米多君或其药学上可接受的盐和脱甘氨酸米多君或其药学上可接受的盐，且其中基于摩尔计算的米多君和脱甘氨酸米多君的总和的释放模式遵循权利要求10-17之任一项中所述的米多君的模式。
20.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君的释放速率-当使用溶解法I、II、III或IV之任一方法进行体外试验时-遵循具有对应于以下过程的形状的曲线：
i)较快的最初释放，然后
ii)稳定的释放或较以上步骤i)缓慢的释放，然后
iii)释放速率的第二次升高，最后
iv)释放速率下降。
21.根据权利20所述的组合物，释放速率的第二次升高发生在溶解试验开始后5-10小时，如大约5-9小时、大约6-8小时。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，释放速率的第二次升高发生在溶解试验开始后6.5-9小时，模拟口服后到达结肠所需的时间。
23.根据权利要求20所述的组合物，其中，稳定释放期在溶解试验开始后大约1-3小时开始。
24.根据权利要求20所述的组合物，其中，所述稳定释放持续至少2小时，如至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时如大约6-8小时。
25.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君的释放速率-当使用根据USP和Ph.Eur的溶解装置2(搅棒)，100rpm，0.1N盐酸作为溶解介质或者本文所述溶解法I、II、III或IV之任一方法和37℃的温度进行体外试验时-以％/小时为单位表示如下(下述值的±10-40％，如±10-30％或±10％、±15％或20％)：
在试验开始后大约30分钟为大约35％/小时(范围如15-40％/小时)，
在试验开始后大约1小时为大约12％/小时(范围如4-15％/小时)，
在试验开始后大约2小时为大约6％/小时(范围如2-10％/小时)，
在试验开始后大约3小时为大约7％/小时(范围如2-10％/小时)，
在试验开始后大约4小时为大约6.5％/小时(范围如2-15％/小时)，
在试验开始后大约6小时为大约7.5％/小时(范围如2-30％/小时，例如2-10％/小时)，
在试验开始后大约8小时为大约10％/小时(范围如2-15％/小时)，
在试验开始后大约10小时为大约2％/小时(范围如0-10％/小时)，
在试验开始后大约12小时为大约1％/小时(范围如0-10％/小时)。
26.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物含有脱甘氨酸米多君或其药学上可接受的盐，且其中脱甘氨酸米多君的释放速率遵循权利要求20-25之任一项中所述的米多君的模式。
27.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物含有米多君或其药学上可接受的盐和脱甘氨酸米多君或其药学上可接受的盐，且其中基于摩尔计算的米多君和脱甘氨酸米多君的总和的释放速率遵循权利要求20-25之任一项中所述的米多君的模式。
28.根据上述任一项权利要求所述的组合物，所述组合物每天给药一次或两次。
29.根据权利要求6所述的组合物，其中，米多君的W50(定义为对应于血浆浓度曲线处于或高于50％Cmax值的时间)为大约1至大约9小时，如大约1.3至大约8小时，如至少大约1.4小时、至少大约1.5小时或至少大约1.7小时。
30.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，脱甘氨酸米多君的W50(定义为对应于血浆浓度曲线处于或高于50％Cmax值的时间)为大约5至大约12小时，例如大约6至大约11小时，如至少大约7小时。
31.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，当与相同剂量给药的普通Gutron片剂相比时tmax的增加系数为至少2，其中的tmax是根据血浆浓度对时间曲线确定的，而血浆浓度反映以nmol/l为单位的米多君和脱甘氨酸米多君的总和浓度。
32.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，当与相同剂量给药的普通Gutron片剂相比时MRT(平均停留时间)的增加系数为至少2，其中的MRT是根据血浆浓度对时间曲线确定的，而血浆浓度反映以nmol/l为单位的米多君和脱甘氨酸米多君的总和浓度。
33.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，当与相同剂量给药的普通Gutron片剂相比时W50的增加系数为至少2，如至少2.5，其中的W50是根据血浆浓度对时间曲线确定的，而血浆浓度反映以nmol/l为单位的米多君和脱甘氨酸米多君的总和浓度。
34.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，当与相同剂量给药的普通Gutron片剂相比时W75(T＞75％Cmax)的增加系数为至少1.5，如至少2，其中的W75(T＞75％Cmax)是根据血浆浓度对时间曲线确定的，而血浆浓度反映以nmol/l为单位的米多君和脱甘氨酸米多君的总和浓度。
35.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，米多君的MRT为至少大约1.5小时，如至少大约2小时、至少大约2.5小时或至少大约3小时。
36.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，脱甘氨酸米多君的MRT为至少大约6小时，如至少大约7小时、至少大约7.5小时、至少大约8小时、至少大约8.5小时、至少大约9小时或至少大约9.5小时。
37.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，米多君以以下形式存在：(±)-2-氨基-N-(β-羟基-2，5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺、(+)-2-氨基-N-(β-羟基-2，5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺、(-)-2-氨基-N-((β-羟基-2，5二甲氧基苯乙基)乙酰胺或它们的混合物。
38.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，米多君以以下形式存在：外消旋形式(RS)、(R)对映体形式、(S)对映体形式或它们的混合物。
39.根据权利要求37或38所述的组合物，其中，至少90％w/w，如至少95％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w的米多君以治疗活性对映体形式存在。
40.根据权利要求39的组合物，其中，米多君的治疗活性对映体形式为(-)-2-氨基-N-(β-羟基-2，5-二甲氧基苯乙基)乙酰胺或米多君的(R)形式。
41.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物含有活性代谢产物脱甘氨酸米多君(ST1059)，其中，脱甘氨酸米多君以以下形式存在：(±)-α-(氨甲基)-2，5二甲氧基-苯甲醇(±ST1059)、(+)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(+ST 1059)、(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(-ST1059)或它们的混合物。
42.根据权利要求41所述的组合物，其中，脱甘氨酸米多君以以下形式存在：外消旋形式(RS)、(R)对映体形式、(S)对映体形式或它们的混合物。
43.根据权利要求41或42所述的组合物，其中，至少90％w/w，如至少95％w/w、至少97％w/w、至少98％w/w、至少99％w/w的脱甘氨酸米多君以治疗活性对映体形式存在。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中，脱甘氨酸米多君的治疗活性对映体形式为(-)-α-(氨甲基)-2，5-二甲氧基-苯甲醇(-ST1059)或脱甘氨酸米多君的(R)形式((R)ST1059)。
45.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，其中，米多君和/或脱甘氨酸米多君以药学上可接受的盐的形式存在，例如米多君和/或脱甘氨酸米多君与无机酸之间形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、H3PO3盐、H3PO4盐、H2SO3盐、硫酸盐、H2SO5盐，或者米多君和/或脱甘氨酸米多君与诸如以下的有机酸之间形成的盐：H2CO3、乙酸、C2H5COOH、C3H7COOH、C4H9COOH、(COOH)2、CH2(COOH)2、C2H5(COOH)2、C3H6(COOH)2、C4H8(COOH)2、C5H10(COOH)2、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、水杨酸和苯二甲酸。
46.根据前述权利要求之任一项所述的组合物，所述组合物为液体形式。
47.根据权利要求1-45之任一项所述的组合物，所述组合物为固体剂型形式。
48.根据权利要求47所述的组合物，所述组合物为片剂、胶囊、扁囊剂、固体分散体、晶体等形式。
49.根据权利要求48所述的组合物，所述组合物包含至少两部分，如至少第一和第二部分，每一部分含有米多君和/或如果存在的脱甘氨酸米多君，且第一部分适于在口服后最初的0-14如0-11小时或0-8小时以控释方式释放米多君和/或如果存在的脱甘氨酸米多君，第二部分适于在口服后至少6小时开始释放米多君和/或如果存在的脱甘氨酸米多君。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中，所述至少两部分中的至少一部分在所述组合物中以多个单独单位如小丸或微片剂的形式存在。
51.根据权利要求49所述的组合物，其中，所述至少两部分中的两部分在所述组合物中以多个单独单位如小丸或微片剂的形式存在，且所述两部分被混合在一起。
52.根据权利要求49所述的组合物，所述组合物为多单位剂型。
53.根据权利要求52所述的组合物，所述组合物为多单位剂型的形式，其中，所述至少两部分中的至少一部分包含至少两种不同类型的小丸，第一类型的小丸对应于第一级分，而第二类型的小丸对应于第二级分。
54.根据权利要求52所述的组合物，其中，所述组合物的至少两部分包含至少两种不同类型的小丸，第一类型小丸对应于第一部分，而第二类型小丸对应于第二部分。
55.根据权利要求52所述的组合物，所述组合物为包含至少两种不同类型的微片剂的多单位剂型的形式，第一类型的微片剂对应于第一部分，而第二类型微片剂对应于第二部分。
56.根据权利要求52所述的组合物，所述组合物为多单位剂型的形式，其中，第一或第二部分为微片剂形式。
57.根据权利要求52所述的组合物，其中，第一或第二部分为小丸形式。
58.根据权利要求49所述的组合物，其中，所述至少两部分存在于片剂中。
59.根据权利要求58所述的组合物，其中，所述片剂为多层片剂，且所述至少第一和第二部分各自包含在片剂的一层中。
60.根据权利要求49所述的组合物，所述组合物还包含适于从所述组合物中较快释放米多君和如果存在的脱甘氨酸米多君的第三部分。
61.根据权利要求49所述的组合物，所述组合物还包含适于在口服后6-10小时从所述组合物中释放米多君和/或脱甘氨酸米多君的第四部分。
62.根据权利要求49所述的组合物，所述组合物还包含适于在口服后在结肠中从所述组合物释放米多君和/或脱甘氨酸米多君的第四部分。
63.根据权利要求61或62所述的组合物，其中，所述第三和/或如果存在的第四部分包含小丸或微片剂或者是片剂内部或表面的一层。
64.根据权利要求49所述的组合物，其中，所述的第一部分的释放动力学对应于零级或一级释放，零级和一级释放的混合，或任何其它级释放如11/2、二、三或四级释放。
65.根据权利要求49所述的组合物，其中，所述的第二部分的释放动力学对应于零级或一级释放，零级和一级释放的混合，或任何其它级释放如11/2、二、三或四级释放。
66.根据权利要求60的组合物，其中，所述第三部分具有与普通释放片剂相当的释放动力学。
67.根据权利要求1-66之任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含一种或多种另外的活性药物。
68.一种治疗患有直立性低血压和/或尿失禁如压迫性尿失禁的患者的方法，所述方法包括给需要治疗的患者施用有效量的权利要求1-67之任一项所述的控释组合物形式的米多君和/或脱甘氨酸米多君。
69.根据权利要求68所述的方法，其中，给药是在醒来时进行的。
70.根据权利要求68所述的方法，其中，给药是在早晨进行的。
71.根据权利要求68所述的方法，其中，给药是在一天的中间并以1-2片的形式进行的。
72.根据权利要求68-71之任一项所述的方法，其中，所述的给药每天进行1-3次。
73.根据权利要求68-71之任一项所述的方法，其中，所述的给药每天进行1或2次。
74.根据权利要求68-71之任一项所述的方法，其中，所述的给药每天进行一次。
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