CN101039657A - 含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该基质含有连续聚葡萄糖相和连续的除聚葡萄糖外的聚合物的相 - Google Patents

含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该基质含有连续聚葡萄糖相和连续的除聚葡萄糖外的聚合物的相 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有固体分散体的药物组合物，该分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物：(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，以促进该组合物在含水介质中的崩解，和(ii)至少一种除聚葡萄糖外的呈这种聚合物的连续相形式的聚合物，以所述的在药物上可接受的聚合物基质总重量计，聚葡萄糖的浓度是至少20重量％，至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的浓度是至少20重量％。

Description

含有固体分散体与聚合物基质的药物组合物，该基质含有连续聚葡萄糖相和连续的除聚葡萄糖外的聚合物的相
本发明涉及新的药物组合物，它含有至少一种活性主成分在药物上可接受的聚合物基质中的固体分散体，该聚合物基质含有至少一个连续的聚葡萄糖相和至少一个连续的除聚葡萄糖外的聚合物的相。
本领域技术人员熟知活性主成分呈固体分散体形式的药物组合物。它们一般用于改进活性主成分的可溶性，控制其释放速率或改进其生物利用率。
许多活性主成分分子的口服生物利用率很低。口服给药后吸收差可能是由于它们在含水介质中的溶解度低(即在25℃水中的溶解度小于1mg/ml)，而且渗透性也差。为了改进这些分子在口服时的生物利用率，已采用了许多技术。微粒化、生成盐和络合物、在液体中增溶和固体分散体便是这种情况。
1961年Sekiguchi和Obi引入固体分散体的概念(Chem.Pharm.Bull.9，(1961)，866-872)，然后1965年Goldberg(J.Pharm.Sci.54，(1965)，1145-1148)及Chiou和Riegelmann在1971年(J.Pharm.Sci.60(9)，(1971)1281-1302)采纳了这个概念并作出定义。
一般而言，表述“固体分散体”表示与液态或气态相反的呈固体状态的基质，它含有至少两种组分，其第一种例如药物活性主成分尽可能均匀地分散在其它组分中，其它组分例如是在药物上可接受的基质。当分布由单个相组成时，这种“固体分散体”将更特别地称作“固溶体”：这种分散是以分子水平进行的，这时该活性主成分溶于固体基质中并呈无定形状态。当这种固溶体与液体介质例如胃介质接触时，它可以很容易生成液体溶液。当分布不是由单个相组成时，使用表述“固体分散体”：这种分散是以微粒水平(＝50nm)进行的。该活性主成分或者以晶体状态完全分散于其中，或者部分地溶于其中。
主要有两种制备“固体分散体”的方法：
-“溶剂”法，该法是以组分(活性主成分和基质)在普通溶剂中增溶溶解，接着蒸去溶剂为基础的；
-“熔化”法，该法包括将这些组分(活性主成分和基质)在高温下熔化，然后将混合物冷却，以便能够使其固化。
“溶剂”法有许多缺陷：实施复杂，特别是存在与处理溶剂相关的多个步骤，这些步骤带来高成本，还带来环境和公共健康问题(溶剂的残留含量)。
“熔化”法没有这些缺陷，但需要采用可能影响固体分散体中的活性主成分和其他组分化学稳定性的高温。
在现有技术的药物组合物中含有的固体分散体一般由溶解或分散在一种或多种在药物上可接受的聚合物的基质中的活性主成分组成。
于是，专利申请EP 0 240 904和EP 0 240 906(BASF AG)描述了采用挤出或注塑法，优选地使用N-乙烯基吡咯烷酮共聚物，特别是共聚乙烯吡咯酮(copovidone)制备固体药物剂型的方法。
然而，由于这种低溶解度沿着胃肠道遍布的确切事实，所以现有技术中含有固体分散体的组合物并不总是能够使低水溶性活性主成分的生物利用率获得特别令人满意的提高。
现在非常令人吃惊和出乎意料地发现了含有固体分散体的新药物组合物，该分散体含有特别的聚合物基质，与已经知道的固体分散体相比，这种组合物能够有利地提高活性主成分的生物利用率。
因此，本发明的主题是含有固体分散体的药物组合物，该固体分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物：(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，(ii)至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，呈该聚合物的连续相形式，以所述的在药物上可接受的聚合物基质的总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。
具体地，本发明药物组合物的特征在于采用包括至少一个步骤的方法能够得到该组合物，所述步骤包括在螺杆混合机(dispositif àvismélangeuse)中，在约50-250℃的混合温度下制备一种混合物，该混合物含有所述的至少一种活性主成分、所述的聚葡萄糖和所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物。
更具体地，本发明的主题是含有固体分散体的固体药物组合物，该固体分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，
其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物：(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，从而有利于该组合物在含水介质中崩解，(ii)至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，呈这种聚合物的连续相形式，以所述的在药物上可接受的聚合物基质的总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％，
其特征还在于采用包括至少一个步骤的方法能够得到这种药物组合物，所述的步骤包括在约50-250℃的混合温度下，在螺杆混合机中制备一种混合物，该混合物含有所述的至少一种活性主成分、所述的聚葡萄糖和所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物。
本发明的药物组合物非常特别适合口服给药。
根据本发明，术语“固体分散体”拟表示至少一种活性主成分在药物上可接受的聚合物基质中的分散体，呈固溶体形式(活性主成分以非晶态分散，溶解在该聚合物基质中)，或不呈固溶体形式(活性主成分以晶态分散)，或呈中间形式(活性主成分部分地以非晶态分散，部分以晶态分散)。
根据本发明，术语给定聚合物(聚葡萄糖等)的“连续相”拟表示所述的聚合物构成聚合物基质的一部分，并且不呈分散态，即贯穿固体分散体的三维无间断散布。
因此，本发明组合物的在药物上可接受的聚合物基质含有至少两个连续聚合物相的混合物，即呈第一个连续相形式的所述聚葡萄糖与呈至少另一个连续相形式的所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，这些不同的连续聚合物相彼此并不离散分散。
已经注意到，本发明组合物的这种特征性结构，一方面是各自的聚合物含量(以所述的在药物上可接受的聚合物基质的总重量计，至少20重量％)，另一方面是包括下述方法的步骤的结果，所述方法用于使用螺杆混合机并且在约50-250℃的混合温度下制备所述固体分散体的组分混合物(在这个温度下使用螺杆混合机，例如挤出或注塑设备的螺杆混合机对混合物的剪切和增塑作用)，但是并不希望受到任何理论的约束。
根据本发明，应该注意到在一种药物组合物中，呈聚合物基质的连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖的功能在于促进在含水介质中崩解该药物组合物，所述的聚合物基质还含有也呈连续相形式的除聚葡萄糖外的聚合物，该药物组合物含有在这种聚合物基质中的活性主成分的固体分散体，特别是双连续的固体分散体。
根据本发明，表述“促进崩解该药物组合物”拟表示加速在含水介质中的固体分散体崩解。根据《欧洲药典》(la Pharmacopéeeuropéenne)第2.9.1节中描述的崩解试验确定崩解能力。
但是，不希望受到任何理论的约束，因本发明药物组合物中存在连续的聚葡萄糖相而导致胃中崩解的改善应该能够有利地减少局部浓度的风险，因此降低所述活性主成分尤其在胃肠道中发生沉淀的风险。
聚葡萄糖(CAS No.068424044)是一种水溶性的无定形聚合物，它含有通过所有类型的糖苷键(主要是1，6)无规连接的葡萄糖单元，以及特别低含量的葡萄糖和山梨糖醇单元。具体地，Pfizer Inc.公司的专利US 3 766 165和US 3 876 794描述了聚葡萄糖的制备方法。采用包括催化缩合反应步骤的方法，使用含有D-葡萄糖、山梨糖醇和酸性催化剂，特别是柠檬酸或磷酸的混合物，一般可以得到聚葡萄糖。
首先在食品领域，特别是在营养食品领域中，考虑到聚葡萄糖的部分代谢作用和因此的低卡路里值，开发使用了聚葡萄糖。例如，在《食品化学规范》(Food Chemicals Codex)(FCC，第4版，1996)中提到了聚葡萄糖。
在食品应用领域中，并且也是从现在开始，考虑其在药物领域中的用途，例如作为赋形剂的用途(药物赋形剂(pharmaceuticalExcipients)2001，由Ray C Rowe、Paul J Sheskey和Paul J Weller编辑，聚葡萄糖专论，2001年7月27日)，可以有利地对聚葡萄糖进行纯化，特别采用传统的离子交换树脂分离技术进行纯化，以除去其中的残留产物，以便进一步改进其器官感觉(酸度)和/或颜色性能(例如参见EP 0 458 748或EP 0 473 333)。
因此根据本发明，术语“聚葡萄糖”当然拟表示在药物上可接受的聚葡萄糖。特别地，在药物上可接受的聚葡萄糖的纯度优选地是至少90重量％聚葡萄糖，余下的组分主要包括游离葡萄糖、山梨糖醇和左旋葡聚糖(1，6-脱水-D-葡萄糖)单元和水，该纯度可以采用紫外分光光度法对干物质进行测定。
在本发明组合物中可以使用的聚葡萄糖的分子量优选地是至多22000g/mol，如采用配备折射测量检测器的凝胶渗透色谱法(或“排阻色谱法”)以已知方式测定的。
特别地，可以在本发明组合物中使用的聚葡萄糖的平均分子量是150-5000，特别是1000-2000。
在本发明组合物中可以使用的聚葡萄糖中，可以特别列举由Pfizer公司以商品名“聚葡萄糖A”和“聚葡萄糖K”销售的聚葡萄糖，它们的平均分子量是1200-2000，和由Danisco公司以商品名“Litesse”，如“LitesseII”，更特别地“LitesseUltraTM”销售的聚葡萄糖类，它们的平均分子量是182-5000。
当然，为了构成连续的聚葡萄糖相，根据本发明，术语“聚葡萄糖”可以包括单个的给定聚葡萄糖或几种聚葡萄糖的混合物，特别是在前面提到的那些。
本发明组合物的聚合物基质中包括的“除聚葡萄糖外”的聚合物可以是在现有技术的固体分散体中可使用的任何聚合物，当然也包括前面所定义的除聚葡萄糖外的聚合物。
当然，除聚葡萄糖外的聚合物可以包括除聚葡萄糖外的几种彼此不同却可溶混的聚合物的混合物。
具体地，所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自如下：
-纤维素型聚合物，例如烷基纤维素，特别是甲基纤维素，如羟基烷基纤维素，具体地羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素和低取代的羟丙基纤维素，例如羟基烷基烷基纤维素，具体地羟乙基甲基纤维素和羟基丙基甲基纤维素，例如羧基烷基纤维素，具体地羧基甲基纤维素，例如羧基烷基纤维素盐，具体地羧基甲基纤维素钠，例如羧基烷基烷基纤维素，具体地羧甲基乙基纤维素，和例如纤维素衍生物的酯，具体地邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素；
-乙烯基均聚物和共聚物，例如N-乙烯基吡咯烷酮聚合物，具体地聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮和聚乙烯醇；
-丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，例如由Rhm公司以商品名Eudragit，特别是EudragitE 100和EudragitL 100-55销售的那些聚合物；
-化学改性淀粉，特别地由玉米、马铃薯、大米、小麦或木薯提取的淀粉衍生得到的淀粉；
-果胶；
-甲壳质衍生物，如脱乙酰壳多糖；
-天然聚合物，例如黄蓍树胶、明胶、海藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂和黄原胶，
-聚氧化烯，例如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物；
以及它们的混合物。
更特别地，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自如下：甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，例如由Rhm公司以商品名Eudragit，特别是EudragitE 100和EudragitL 100-55销售的那些聚合物，由玉米、马铃薯、大米、小麦或木薯提取的淀粉衍生得到的淀粉，果胶、脱乙酰壳多糖、黄蓍树胶、明胶、海藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物以及它们的混合物。
可以在本发明组合物中使用的除聚葡萄糖外的聚合物特别选自除聚葡萄糖外的亲水聚合物以及它们的混合物，更具体地选自如下：
-羟丙基纤维素，例如Aqualon公司以商品名Klucel销售的羟丙基纤维素；
-羟乙基纤维素，例如Aqualon公司以商品名Natrosol销售的羟乙基纤维素；
-甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物，例如Rhm公司以商品名EudragitE 100销售的所述共聚物；
-甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯阴离子共聚物，例如Rhm公司以商品名EudragitL 100-55销售的所述共聚物；
-乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，例如Shin-Etsu公司以商品名Aqoat销售的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；
-聚乙二醇，优选分子量大于1500的聚乙二醇；
-共聚乙烯吡咯酮，即BASF公司以商品名Kollidon VA 64销售的共聚物[60％聚(N-乙烯基吡咯烷酮)-40％乙酸乙烯酯]，
以及它们的混合物。
可以观察到，更特别地当所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物是如前面所定义的除聚葡萄糖外的亲水聚合物时，所述至少一种如前面所定义的除聚葡萄糖外的聚合物特别地可以溶解在所述的在药物上可接受的聚合物基质中含有的部分聚葡萄糖：所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的所述连续相可以因此在所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物中呈聚葡萄糖的固溶体形式，这种连续相与所述的连续聚葡萄糖相是截然不同的。因此，特别地，本发明组合物的特征在于，特别当所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物是如前面所定义的除聚葡萄糖外的亲水聚合物时，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物在所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物中呈聚葡萄糖固溶体的连续相形式，该连续相与所述的连续聚葡萄糖相是截然不同的。
根据本发明的一个具体实施方案，本发明组合物的聚合物基质只含有两种连续聚合物相，即第一连续聚葡萄糖相和第二所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物连续相，因此，本发明的药物组合物特征性地具有双连续结构的聚合物基质，该基质主要由连续的聚葡萄糖相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的连续相组成。
已知表述“双连续结构”一般用来描述这样一种结构，其中两种不同化合物(或不同相)的大部分分子构成域，这个域在三维空间中无间断地延伸(根据Lindman等人，1989)。因而这种双连续结构的特征在于横跨整个样品的分离表面，所谓的界面，将其分成两个完全不同的相邻而又交织的迷路。因此，由每种化合物(或相)占据的这个界面的每一部分的两个亚体积(或子空间)是连续的(根据Schwarz和Gomper，2002)。那么这两个迷路可以彼此独立地使用，从一部分到另一部分穿过试样：因此每种化合物(或相)有可能借助仅让这种相同化合物(或这种相同相)穿过的路径将位于所述化合物(或所述相)内的任何两点连接起来。
文献中描述了采用挤出法获得双连续聚合固体结构，在除药物之外的领域中，特别在专利申请WO 01 109 49中，以及在药物领域中，特别在Dollinger和Sawan，Polymer Preprints，1990，31：211-212的文章中，该文章描述了PLA/PE-PVAc混合物的用途，其中PE-PVAc相的功能是增强/加强基质。
在文献中详尽地描述了采用NMR测量自扩散系数证明在液体介质中的双连续结构，例如K.P.Datema等人发表在《化学中的磁共振》(Magnetic Resonance in Chemistry)，第30卷，760-767(1992)中的文章《采用自动NMR自扩散测量模式证明微乳液中的双连续结构(Demonstration of bicontinuous structures in microemulsions usingautomatic-mode NMR self-diffusion measurements)》，或B.Lindman等人发表在《胶体与表面》(Colloids and Surfaces)，38(1989)，第205-224页中的文章《证明微乳液中的双连续结构(On the demonstration ofbicontinuous structures in microemulsions)》。在由共混聚合物构成的固体介质的情况下，已经发表了多项有关获得双连续结构的理论预测的研究(H.Jinnai等人在《物理评论》(Physical Review)，Vol.64010803(2001)中发表的《双连续聚合物形态的界面和拓扑测量(Interfacial and topological measurements of bicontinuous polymermorphologies)》或J Lyngaae-Jorgensen等人在《聚合物》(Polymer)44(2003)，1661-1669中发表的《双连续相形态的结构化共混聚合物(Structuring polymer blends with bicontinuous phasemorphology)》)；以及共混聚合物结构的显微观察或孔率测量结果没有使这些预测丧失其价值(J.H.Laurer等人在《大分子》(Macromolecules)1998，31，7546-7549中发表的《同系多嵌段共聚物及其共混均聚物中的双连续形态(Bicontinuous morphologies inhomologous multiblock copolymers and their homopolymer blends)》，或H.Jinnai等人在《大分子》，2001，34，5186-5191中发表的《采用激光扫描共聚焦显微镜观察共混聚合物的双连续相分离域中的精细结构(Observation of fine structure in bicontinuous phase-separateddomains of a polymer blend by laser scanning confocal microscopy)》，或B.Krause等人在《大分子》，2001，34，8792-8801中发表的《二氧化碳泡沫形成的双连续纳米孔聚合物(Bicontinuous nanoporouspolymers by carbon dioxide foaming)》)。
为了证明固体相在多相固体混合物中的连续性，可能的是采用固体核磁共振(NMR)分析技术，特别是测量质子核的驰豫时间。在这种NMR分析中，原子核被激发到高于其平衡态的能态。这些激发核通过相邻核自旋之间的相互作用(自旋-自旋相互作用)以及与环境介质的相互作用(自旋-晶格相互作用)失去能量。测量分子质子核的这些驰豫过程能够在实验上观察到这种分子在其环境中的分子迁移率。采用这种技术在实验上可测量的两个参数是：
-“T1”，对应于质子在固定标记内的驰豫时间，其度量单位是秒数量级，它表征了约50nm的域(或相)，和
-“T1ρ”或“T1 Rho”，对应于质子在旋转标记内的驰豫时间，其度量单位是毫秒数量级，它表征了5-50nm的域(或相)。
在固体聚合物混合物的情况下，如果得到对T1的单值，则表明该聚合物混合物是均匀的，并且不可能分离尺寸大于50nm的分散在另一相中的相的离散域：那么混合物是50nm级的固溶体。
类似地，如果得到对T1 Rho的单值，则表明该聚合物混合物是均匀的，并且不可能分离尺寸大于5nm的分散在另一相中的相的离散域：那么混合物是5nm级的固溶体。
另一方面，如果在两种聚合物的固体混合物的情况下，得到对T1Rho的两个值，则这意味着该混合物是由两个不同的相(或域)组成的。在后一种情况下，如果贡献于聚合物的T1 Rho值并不随着它在该混合物中的浓度而改变，则由此可以得出这种聚合物构成了仅仅由该聚合物构成的连续相的结论。另一方面，如果贡献于聚合物的T1 Rho值随着它在该混合物中的浓度而改变，则由此可以得出结论：这种聚合物是由两种彼此分散在其中的聚合物构成的相的组合物的一部分，该分散为5-50nm级的，即一个聚合物分子数量级大小，并且在这种情况下，该混合物是一种聚合物在其它聚合物中的固溶体。
因此，根据一个具体实施方案，本发明药物组合物的特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质具有双连续结构，该结构基本上由所述的聚葡萄糖连续相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物连续相组成。
更特别地，本发明药物组合物的特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质具有双连续结构，该结构基本上由所述的聚葡萄糖连续相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物连续相组成，该聚合物选自如前面描述的亲水聚合物以及它们的混合物，即更具体地选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯与中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物、甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚乙烯吡咯酮以及它们的混合物。
如前面所指出的，已注意到本发明组合物的特征结构特别地是由聚合物的各自含量(以所述的在药物上可接受的聚合物基质总重量计至少20重量％)造成的。
特别地，本发明药物组合物的特征在于以在药物上可接受聚合物基质的总重量计，所述聚葡萄糖的比例是约20-80重量％，其特征还在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是约20-80重量％。
根据一个具体的实施方案，在本发明药物组合物的聚合物基质中，所述的聚葡萄糖与所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的重量比是约20∶80-50∶50。
在本发明的药物组合物中，以该组合物总重量计，所述的在药物上可接受的聚合物基质的比例可以特别地是约50-99.9重量％。
根据本发明，术语“活性主成分”拟表示在给药后会引起预防或治疗反应的药物，以及两种或多种这类物质的组合。
本发明的组合物可以含有本领域技术人员已知的任何活性主成分，无论设想的治疗应用如何。
然而，当然这种活性主成分应当适合于包括在螺杆混合机中在约50-250℃的混合温度下制备混合物的所述步骤的条件。
该活性主成分可以呈在药物上可接受的溶剂化或非溶剂化盐的形式，或呈络合物形式，特别地呈与环糊精，具体地羟基丙基-β-环糊精的络合物形式。
更特别地，本发明的组合物适合于难溶于水的活性主成分的给药。因此，特别地，所述的至少一种活性主成分在含水介质中可具有中等的溶解度，即在25℃水中的溶解度小于10mg/ml，在含水介质中具有低溶解度，即在25℃水中的溶解度小于1mg/ml，或甚至在含水介质中非常低的溶解度，即在25℃水中的溶解度小于0.1mg/ml。
在本发明的组合物中，所述的至少一种活性主成分或者以非晶态，或者以晶态，优选主要以非晶态，分散在所述的在药物上可接受的聚合物基质中，活性主成分以非晶态存在特别有利于其在液体溶液中的溶解。
根据本发明，术语“主要呈非晶态”拟表示分散在所述在药物上可接受的基质中的所述至少一种活性主成分的总质量的50％以上是非晶态的。
可以通过示差焓分析或通过X射线衍射研究，而且还采用显微镜技术分析活性主成分的非晶或结晶排列。
作为本发明组合物中可使用的活性主成分，可以特别列举：
-N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺；
-N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺；
-乙胺碘呋酮(amiodarone)(或2-正丁基-3-[3，5-二碘-4-二乙基氨基乙氧基苯甲酰基]苯并呋喃)或其在药物上可接受的盐，特别是盐酸盐；
-决奈达隆(dronédarone)(或2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺酰胺基苯并呋喃)及其在药物上可接受的盐，特别是盐酸盐；
-2-[1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基-金刚烷-2-甲酸；
-2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯及其在药物上可接受的盐，特别是富马酸盐；
-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺，
以及这些活性主成分的组合。
所述活性主成分的比例特别取决于该活性主成分的固有溶解度、要求的有效剂量和期望的溶解曲线。
在本发明组合物中，以该组合物的总重量计，所述活性主成分的比例特别为约0.1-50重量％。活性主成分的等效剂量是每单位剂量约1毫克至1克。
本发明的药物组合物还可以含有本领域技术人员已知的用于药物组合物的任何组分，特别是那些用于含有固体分散体的药物组合物的组分。特别地，本发明的药物组合物的特征在于在螺杆混合机中制备的所述混合物还可以含有至少一个组分，该组分选自增塑剂、脱模剂或润滑剂、流化剂、抗氧化剂、防腐剂、染料、香料、甜味剂、润湿剂、缓冲剂、吸附剂、吸收剂、吸收促进剂，特别是维生素E(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，例如Eastman公司以商品名EastmanVita min E TPGS销售的产品、生物粘附剂、崩解剂以及它们的混合物。
如前面所指出的，已注意到本发明组合物的特征结构不仅是由聚合物的各自含量(以所述的在药物上可接受的聚合物基质的总重量计至少20重量％)造成的，而且还是由包括下述方法的步骤造成的，所述方法包括使用螺杆混合机在约50-250℃的混合温度下制备所述固体分散体的组分混合物(在该温度下使用螺杆混合机，例如挤出或注塑设备的螺杆混合机对混合物的剪切和增塑作用)。
更特别地，所述的混合温度是约80-200℃，更特别地约100-160℃。
特别调节混合温度使得它高于混合物的玻璃化转变温度，这种混合进行的时间可以足以达到使混合物塑化、活性主成分溶解，并因此特别地形成聚葡萄糖和所述的除聚葡萄糖外的聚合物的所述连续相，基本上没有不均匀性。例如，采用固态NMR测量质子的驰豫时间可以检验这些连续相的形成，如前面所描述的和在下面实施例所说明的那样。
优选地，将这个混合温度调节到适合于该活性主成分的温度。例如，根据本领域技术人员已知的技术，特别地通过引入至少一种增塑剂，以降低聚合物基质的玻璃化转变温度，可以降低这个温度，以避免给定聚合物基质的活性主成分过分强烈崩解，所述的增塑剂例如是柠檬酸三乙酯、乙二醇、三甘醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、泊洛沙姆或水。
特别地，使用装到螺杆混合机上的加热设备可以达到这个混合温度。
拟在所述螺杆混合机中制备的混合物组分，即至少所述的至少一种活性主成分、所述的聚葡萄糖和所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，可以单独地和/或以至少其一部分的混合物加到螺杆混合机中。
例如，可以单一均匀预混合物或“物理混合物”的形式加入这些组分，这种混合物是在室温(约25℃)在常规混合器中，例如在Turbula型混合器中制备的。
根据另一个实施例，除聚葡萄糖外的聚合物可以混合物形式加到所述的螺杆混合机中，该混合物是有至少一部分本发明组合物的聚葡萄糖总量、至少一部分所述至少一种活性主成分总量与至少一部分一种或多种可能的添加剂总量的混合物，这种混合物特别地可以呈简单的物理混合物形式或呈固体分散体形式或呈固溶体形式，本发明组合物的余下组分，即至少余下的聚葡萄糖、余下的所述至少一种活性主成分和余下的一种或多种可能的添加剂，与该混合物一起加到螺杆混合机中，以得到本发明的组合物。当然，与此相反，聚葡萄糖可以一种混合物形式加入到所述的螺杆混合机中，该混合物是有至少一部分除该聚葡萄糖外的聚合物总量、至少一部分所述至少一种活性主成分总量与至少一部分一种或多种可能的添加剂总量的混合物，这种混合物特别地可以呈简单的物理混合物形式或呈固体分散体形式或呈固溶体形式，本发明组合物的余下组分，即至少余下的除聚葡萄糖外的所述聚合物、余下的所述至少一种活性主成分和余下的一种或多种可能的添加剂，与该混合物一起加入到螺杆混合机中，以得到本发明的组合物。
因此，螺杆混合机可以特别地选自已知的用于塑料挤出(单螺杆或多螺杆挤出机)或注塑的装置。不同的螺杆几何形状可能都适合，特别按照混合物的组成。
根据本发明的一个具体实施方案，所述的螺杆混合机是双螺杆混合机(dispositif àbi-vis mélangeuse)，其一个优点特别地是它在混合物上提供更大的剪切力。这种双螺杆混合机可以同向旋转或反向旋转方式运行。
根据本发明的一个特别优选实施方案，所述的螺杆混合机是一种挤出装置，例如由Thermo Haake公司以商品名PolyDrive Extruder销售的装置。更特别地，包括在挤出装置中制备所述混合物的所述步骤可以有利地后接至少一个步骤，该步骤包括在挤出混合物的温度下或在挤出混合物冷却到适当成型温度后使挤出混合物成型，这个步骤选自压延、纺丝、切割步骤以及这些步骤的组合。
根据本发明的另一个特别优选的实施方案，所述的螺杆混合机是注塑装置，例如由Erinca公司以商品名“Sprinter 11”销售的注塑机。
如果必要，可以先实施在螺杆混合机中的混合步骤，然后实施包括在适当温度，特别地在室温(约25℃)至螺杆混合机，例如Turbula混合器的温度之间物理混合的步骤，其时间(通常是几分钟)足以得到均匀的物理混合物，尤其为了有利于所述螺杆混合机进料。
不管使用何种螺杆混合机，本发明药物组合物的特征更特别地在于，在冷却到足以使得到的混合物固化的适当温度后，所述的方法还包括至少一个选自研磨和切割步骤以及这些步骤组合的步骤。
当然，该组合物可以含有包衣，例如本领域技术人员已知的包衣，特别是用于改进外观和/或味道和/或提供改进活性主成分释放效果的包衣。
特别地，采用本领域技术人员已知的配制技术，特别是改进释放的包衣技术，特别由呈连续相形式的聚葡萄糖促进的药物组合物崩解，正如前面所解释的，当然不排除由崩解组合物片段进行的立即释放或改进释放(慢释放或缓释)，或这些释放类型的组合。
因此，根据上述权利要求中任一项的药物组合物的特征可以更特别地在于该药物组合物能采用下述方法得到，该方法也包括至少一个改进释放的包衣步骤。
本发明还涉及固体药物剂型，其特征在于它含有至少一种如前面所描述的药物组合物，特别是用于口服给药的固体药物剂型。
更特别地，本发明的主题是药物片剂，其特征在于它能采用下述方法得到，该方法包括至少一个如前面所描述的包括研磨和切割至少一种药物组合物的步骤以及这些步骤的组合，接着是至少一个压紧或压实步骤，以及任选地接着一个如前面描述的包衣步骤。
本发明的另一个主题是药物胶囊，其特征在于它能采用下述方法得到，该方法包括在研磨、切割步骤或这些步骤的组合后，包括填充至少一种药物组合物的至少一个步骤，以及任选地如前面描述的包衣步骤。
本发明的另一个主题是模制的药物片剂，其特征在于它由采用注塑装置，任选地接着如前面描述的包衣步骤得到的药物组合物组成。
最后，本发明还涉及聚葡萄糖在采用挤出或注塑生产药物组合物中的用途，该药物组合物含有至少一种活性主成分在药物上可接受的聚合物基质中的固体分散体，所述的聚合物基质含有呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，和至少一种呈连续的聚合物相形式的除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，以所述的聚合物基质总重量计，所述的聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述的至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。
图1是根据体外崩解试验(实施例4部分4.1；表4)得到的曲线，该曲线显示模制片剂(实施例4的制备例1-7)的崩解时间(以分计)与聚葡萄糖在聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质中的百分比的函数关系，以这种聚合物基质总重量计。
图2是根据体外崩解试验(实施例4部分4.2；表5)得到的曲线，该曲线显示模制片剂(制备例7-12)的崩解时间(以分计)与聚葡萄糖在聚葡萄糖和Eudragit E 100聚合物基质中的百分比的函数关系，以这种聚合物基质总重量计。
图3是根据体外崩解试验(实施例4部分4.3；表6)得到的曲线，该曲线显示模制片剂(制备例7和13-15)的崩解时间(以分计)与聚葡萄糖在聚葡萄糖和Aqoat ASMG聚合物基质中的百分比的函数关系，以这种聚合物基质总重量计。
图4是根据体外崩解试验(实施例4部分4.4；表7)得到的曲线，该曲线显示模制片剂(制备例7和16-18)的崩解时间(以分计)随聚葡萄糖在聚葡萄糖和Klucel EF聚合物基质中的百分比的函数关系，以这种聚合物基质总重量计。
图5是一组点，它们显示如实施例5所描述的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基质的模制片剂(制备例19和2-7)的质子驰豫时间值(T1；以秒计)。
图6表示两组点，每组点显示如实施例5所描述的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基质的模制片剂(制备例19和2-7)的质子驰豫时间值(T1 Rho；以毫秒计)。菱形点组对应于聚葡萄糖驰豫时间(T1 Rho)值，正方形点组对应于共聚乙烯吡咯酮驰豫时间(T1 Rho)值。
下述实施例用于举例说明本发明，无论如何都不应该将其理解为可以限制本发明的保护范围。
除非另外明确指出，这些实施例中指出的重量百分比是以总重量计表示的重量百分比。
在下文中，术语“活性主成分A”拟表示活性主成分N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺。
实施例1：含有聚葡萄糖和其聚乙烯吡咯酮(50∶50)聚合物基质及0.5％活性主成分的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有0.5重量％活性主成分A、49.75重量％BASF公司以商品名Kollidon VA 64销售的共聚乙烯吡咯酮和49.75重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合45分钟，得到均匀的物理混合物。
用这种物理混合物给Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：120℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，如此得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比50∶50)具有平均质量1053mg，每片模制片剂含有约5mg活性主成分A剂量。
对比例1：含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质和0.5％活性主成分的模制片剂
制备一种物理混合物，它含有0.5重量％活性主成分A和99.5重量％BASF公司以商品名Kollidon VA 64销售的共聚乙烯吡咯酮。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合60分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料这种物理混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：120℃；
-第二加热区的机筒温度：150℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到其尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，如此得到的含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂具有平均质量939mg，每片模制片剂含有5mg活性主成分A剂量。
对比例2：含有聚葡萄糖聚合物基质和0.5％活性主成分的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有0.5重量％活性主成分A和99.5重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合45分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料这种物理混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：120℃；
-第二加热区的机筒温度：155℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，如此得到的含有聚葡萄糖聚合物基质的模制片剂具有平均质量1150mg，每片模制片剂含有约5mg活性主成分A剂量。
实施例2：体外溶解试验
使用以上实施例1及对比例1和2中制备的模制片剂，研究活性主成分A的溶解。
在桨叶装置中，在37℃与75rpm桨叶搅拌下，使用pH 6.5的模拟胃肠溶解介质测定溶解动力学，所述介质组成如下：四分之一体积的根据《药典(Pharmacopeia)》USP XXI的无酶模拟胃介质(2g/升氯化钠，其pH用11.6M盐酸调节到pH＝1.2)和四分之三体积的根据《药典》USP XXI的无酶模拟肠介质(6.8g/升磷酸二氢钾，其pH用10M氢氧化钠调节到7.5)。在指定的时间取1ml样品，每个样品预先用5μm膜过滤，然后采用液相色谱法进行分析，确定溶解在溶解介质中的活性主成分A的浓度。
为了得到在一定时间的溶解百分比平均值，每次进行三次测量。
下表1中列出这些结果(平均值)。它们是以每个装有500ml溶解介质的筒2片模制片剂的速率所溶解活性主成分A的百分比表示的。
表1：含有共聚乙烯吡咯酮和/或聚葡萄糖聚合物基质的模制片剂的活性主成分A的溶解
  时间(min)  活性主成分A溶解％(3次测量平均值)
 对比例1的模制片剂(共聚乙烯吡咯酮聚合物基质)  对比例2的模制片剂(聚葡萄糖聚合物基质)  实施例1的模制片剂(共聚乙烯吡咯酮和聚葡萄糖聚合物基质50∶50)
  15  22  48.67  37.33
  30  40.67  55.50  62.50
  60  66.83  57.50  86.83
  120  84.17  53.33  90.50
  180  84.17  52.17  90.83
  240  84.50  47.50  89.83
根据这些结果，本发明含有共聚乙烯吡咯酮和聚葡萄糖(50∶50)聚合物基质的模制片剂提供活性主成分A的溶解度至少30分钟，它明显高于使用仅含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂和仅含有聚葡萄糖的聚合物基质的模制片剂各自得到的结果。
实施例3：生物利用率的活体研究
按照下述方式，再次制备了本发明的模制片剂，它们含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(50∶50)聚合物基质及0.5％活性主成分。
制备一种物理混合物，它含有0.5重量％活性主成分A、49.75重量％BASF公司以商品名Kollidon VA 64销售的共聚乙烯吡咯酮和49.75重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。使用Robotainer混合器，在室温(约25℃)分2步进行30分钟物理混合，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料这种物理混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：120℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸的胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，如此得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比50∶50)的模制片剂具有平均质量1084mg，每片模制片剂含有约5mg活性主成分A剂量。
活体研究
对12名年轻的普通男性志愿者进行10mg剂量的活性主成分A的生物利用率研究。10mg剂量的活性主成分A是由2个5mg的模制片剂组成的，该模制片剂是按照以上本实施例3中描述的方法制备的。
在该试验中，还使用具有下述单位组成的湿法造粒方法制备的对照胶囊作为对照：
表2：对照胶囊的组成
  活性主成分A   5mg
  玉米淀粉   80mg
  乳糖单水合物   279mg
  羟丙甲纤维素   10mg
  十二烷基硫酸钠   2mg
  交联羧甲纤维素钠   20mg
  硬脂酸镁   4mg
  0号尺寸的橙色胶囊   1
10mg剂量的活性主成分A是由2个5mg的对照胶囊组成的。
该研究包括4个口服给药周期，相隔为7天。在口服给药前并随后在口服给药后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24、36、48、72、120和168小时，从每个试验者采取血液样品。采用有效的LC-MS/MS法测定每个采取样品的活性主成分A的含量，其定量限为1ng/ml。每次给药时，通过在给药后0-120小时测量计算的AUC(以ng.h/ml表示)而确定活性主成分A的生物利用率。下表3列出了所得到结果的平均值。
表3：生物利用率的活体研究
 药物剂型   C max(ng/ml)   T max(h)   AUC 0-120(ng.h/ml)
 实施例3的模制片剂   134   1.5   1408
 对照胶囊   41   1.5   906
由此研究结果可以得出，对于空腹，本发明的模制片剂(实施例3)给出AUC，和因此的活性主成分A的生物利用率比用对照胶囊得到的生物利用率大1.55倍。
实施例4：聚葡萄糖的功能-体外崩解试验
4.1共聚乙烯吡咯酮和聚葡萄糖基质-体外崩解试验
进行下述制备例1-7(不含活性主成分)。
制备例1：含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料BASF公司以商品名KollidonVA 64销售的共聚乙烯吡咯酮。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：139℃；
-喷嘴温度：141℃；
-热流道温度：170℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸的胶囊相同的模制片剂。
冷却到室温后，如此得到的有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂具有平均质量988mg。
制备例2：含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(20∶80)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有80重量％BASF公司以商品名KollidonVA 64销售的共聚乙烯吡咯酮和20重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合45分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸的胶囊相同的模制片剂。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比率20∶80)模制片剂具有平均质量1002mg。
制备例3：含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(33∶67)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有67重量％BASF公司以商品名KollidonVA 64销售的共聚乙烯吡咯酮和33重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合35分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸的胶囊相同的模制片剂。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比率33∶67)的模制片剂具有平均质量1034mg。
制备例4：含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(50∶50)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有50重量％BASF公司以商品名KollidonVA 64销售的共聚乙烯吡咯酮和50重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合30分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：120℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸的胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比率50∶50)的模制片剂具有平均质量1117mg。
制备例5：含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(67∶33)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有33重量％BASF公司以商品名KollidonVA 64销售的共聚乙烯吡咯酮和67重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合40分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸的胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比率67∶33)的模制片剂具有平均质量1099mg。
制备例6：含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(80∶20)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有20重量％BASF公司以商品名KollidonVA 64销售的共聚乙烯吡咯酮和80重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合120分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比率80∶20)的模制片剂具有平均质量1144mg。
制备例7：含有聚葡萄糖聚合物基质的模制片剂
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：120℃；
-第二加热区的机筒温度：145℃；
-喷嘴温度：150℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖聚合物基质的模制片剂具有平均质量1186mg。
含有共聚乙烯吡咯酮和聚葡萄糖基质的模制片剂的体外试验
根据欧洲药典2.9.1.节描述的片剂崩解试验条件，研究上述制备例1-7的含有聚葡萄糖和/或共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂在作为崩解介质的软化水中，在温度37+/-2℃的崩解能力。
为了由此导出以分表示的崩解时间的平均值，每次进行三次测量。
这些结果列于下表4中并作为图1的主题。
表4：含有共聚乙烯吡咯酮和聚葡萄糖基的模制片剂的崩解体外试验
  模制片剂   聚合物基质的共聚乙烯吡咯酮％   聚合物基质的聚葡萄糖％   崩解时间(平均值；以分计)
  制备例1   100   0   56.4
  制备例2   80   20   48
  制备例3   67   33   35.7
  制备例4   50   50   29
  制备例5   33   67   21.3
  制备例6   20   80   15
  制备例7   0   100   9.5
根据这些结果，往共聚乙烯吡咯酮中添加聚葡萄糖，呈这两种聚合物(彼此非离散地分散)的两个各自连续相的混合物形式，能够减少模制片剂的崩解时间。
4.2 EudragitE100和聚葡萄糖基质-体外崩解试验
进行下述制备例8-12(不含活性主成分)。
制备例8：含有聚葡萄糖和EudragitE 100(55∶45)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有45重量％Rhm公司以商品名EudragitE 100销售的丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，和55重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合30分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：140℃；
-第二加热区的机筒温度：150℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：180℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和EudragitE 100聚合物基质(聚葡萄糖：EudragitE 100重量比55∶45)的模制片剂具有平均质量1015mg。
制备例9：含有聚葡萄糖和EudragitE 100(60∶40)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有40重量％Rhm公司以商品名EudragitE 100销售的丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，和60重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合30分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：140℃；
-第二加热区的机筒温度：150℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：180℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和EudragitE 100聚合物基(聚葡萄糖∶EudragitE 100重量比60∶40)的模制片剂具有平均质量1048mg。
制备例10：含有聚葡萄糖和EudragitE 100(67∶33)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有33重量％Rhm公司以商品名EudragitE 100销售的丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，和67重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合60分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：140℃；
-第二加热区的机筒温度：150℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：180℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和EudragitE 100聚合物基(聚葡萄糖∶EudragitE 100重量比67∶33)的模制片剂具有平均质量1057mg。
制备例11：含有聚葡萄糖和EudragitE 100(75∶25)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有25重量％Rhm公司以商品名EudragitE 100销售的丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，和75重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合30分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：180℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模具的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和EudragitE 100聚合物基(聚葡萄糖∶EudragitE 100重量比75∶25)的模制片剂具有平均质量1119mg。
制备例12：含有聚葡萄糖和EudragitE 100(90∶10)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有10重量％Rhm公司以商品名EudragitE 100销售的丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物，和90重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合30分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：180℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模具的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和EudragitE 100聚合物基(聚葡萄糖∶EudragitE 100重量比90∶10)的模制片剂具有平均质量1188mg。
含有EudragitE 100和聚葡萄糖基质的模制片剂的体外崩解试验
根据欧洲药典2.9.1.节描述的片剂崩解试验条件，研究上述制备例7-12的含有聚葡萄糖和/或EudragitE 100聚合物基质的模制片剂在作为崩解介质的软化水中，在37+/-2℃温度的崩解能力。
为了由此得到以分计的崩解时间平均值，每次进行测量三次。
这些结果列于下表5中并作为图2的主题。
表5：含有EudragitE 100和聚葡萄糖基质的模制片剂的体外崩解试验
  模制片剂  聚合物基质的EudragitE 100％   聚合物基质的聚葡萄糖％   崩解时间(平均值；以分计)
  制备例8  45   55   43.6
  制备例9  40   60   19.6
  制备例10  33   67   17.1
  制备例11  25   75   16.9
  制备例12  10   90   15.4
  制备例7  0   100   9.5
根据这些结果，往EudragitE 100中添加聚葡萄糖，呈这两种聚合物(彼此非离散地分散)的两个各自连续相的混合物形式，能够减少模制片剂的崩解时间。
4.3AqoatASMG和聚葡萄糖基质-体外崩解试验
进行下述制备例13-15(不含活性主成分)。
制备例13：含有聚葡萄糖和AqoatASMG(75∶25)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有25重量％Shin-Etsu公司以商品名AqoatASMG销售的乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素，和75重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合40分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：125℃；
-第二加热区的机筒温度：145℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：170℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模具的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和AqoatASMG聚合物(聚葡萄糖∶AqoatASMG重量比75∶25)的模制片剂具有平均质量1182mg。
制备例14：含有聚葡萄糖和AqoatASMG(80∶20)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有20重量％Shin-Etsu公司以商品名AqoatAS MG销售的乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素，和80重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合40分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：145℃；
-热流道温度：150℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和AqoatASMG聚合物基(聚葡萄糖∶AqoatASMG重量比80∶20)的模制片剂具有平均质量1101mg。
制备例15：含有聚葡萄糖和AqoatASMG(85∶15)聚合物基质的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有15重量％Shin-Etsu公司以商品名AqoatASMG销售的乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素，和85重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合40分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：145℃；
-热流道温度：150℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖和AqoatASMG聚合物基质(聚葡萄糖∶AqoatASMG重量比85∶15)的模制片剂具有平均质量1122mg。
含有乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素(AqoatASMG)和聚葡萄糖基质的模制片剂的体外崩解试验
根据欧洲药典2.9.1.节描述的片剂崩解试验条件，研究上述制备例7和13-15的含有聚葡萄糖和/或AqoatASMG聚合物基质的模制片剂在作为崩解介质的软化水中，在37+/-2℃温度下的崩解能力。
为了由此得到以分计的崩解时间平均值，每次进行测量三次。
这些结果列于下表6中并作为图3的主题。
表6：含有乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素和聚葡萄糖基质的模制片剂的体外崩解试验
  模制片剂  聚合物基质的AqoatASMG％   聚合物基质的聚葡萄糖％   崩解时间(平均值；以分计)
  制备例13  25   75   93.8
  制备例14  20   80   28
  制备例15  15   85   17.4
  制备例7  0   100   9.5
根据这些结果，往AqoatASMG中添加聚葡萄糖，呈这两种聚合物(彼此非离散地分散)的两个各自连续相的混合物形式，能减少模制片剂的崩解时间。
4.4羟丙基纤维素和聚葡萄糖基质
进行下述制备例16-18(不含活性主成分)。
制备例16：含有聚葡萄糖和羟丙基纤维素聚合物基质(50∶50；含有2重量％维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有49重量％羟丙基纤维素，例如Aqualon公司以商品名KlucelEF销售的羟丙基纤维素；49重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖；和2重量％Eastman公司以商品名EastmanVitamin E TPGS销售的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在约50℃的温度使用Rayneri反向螺旋桨叶混合器进行物理混合约15分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：125℃；
-第二加热区的机筒温度：146℃；
-喷嘴温度：155℃；
-热流道温度：160℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖、羟丙基纤维素和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯聚合物基质(聚葡萄糖∶羟丙基纤维素重量比50∶50)的模制片剂具有平均质量1051mg。
制备例17：含有聚葡萄糖和羟丙基纤维素聚合物基质(67∶33，含有2重量％维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有32.3重量％羟丙基纤维素，如Aqualon公司以商品名销售的KlucelEF销售的羟丙基纤维素；65.7重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖；和2重量％Eastman公司以商品名EastmanVitamin E TPGS销售的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在约50℃的温度使用Rayneri反向螺旋桨叶混合器进行物理混合约15分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：150℃；
-热流道温度：150℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖、羟丙基纤维素和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯聚合物基质(聚葡萄糖∶羟丙基纤维素重量比67∶33)的模制片剂具有平均质量1126mg。
制备例18：含有聚葡萄糖和羟丙基纤维素聚合物基质(80∶20；含有2重量％维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)的模制片剂
制备一种物理混合物，该混合物含有19.6重量％羟丙基纤维素，如Aqualon公司以商品名KlucelEF销售的羟丙基纤维素；78.4重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖；和2重量％Eastman公司以商品名EastmanVitamin E TPGS销售的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在约50℃的温度使用Rayneri反向螺旋桨叶混合器进行物理混合约15分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：150℃；
-热流道温度：150℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，这样得到的含有聚葡萄糖、羟丙基纤维素和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯聚合物基质(聚葡萄糖∶羟丙基纤维素重量比80∶20)的模制片剂具有平均质量1146mg。
含有羟丙基纤维素(KlucelEF)和聚葡萄糖基质的模制片剂的体外崩解试验
根据欧洲药典2.9.1.节描述的片剂崩解试验条件，研究上述制备例7和16-18的含有聚葡萄糖和/或KlucelEF聚合物基质的模制片剂在作为崩解介质的软化水中，在37+/-2℃温度的崩解能力。
为了由此得到以分计的崩解时间平均值，每次进行测量三次。
这些结果列于下表7中并作为图4的主题。
表7：含有羟丙基纤维素和聚葡萄糖2基质的模制片剂的体外崩解试验
  模制片剂   聚合物基质的KlucelEF％   聚合物基质的聚葡萄糖％   崩解时间(平均值；以分计)
  制备例16   50   50   300
  制备例17   33   67   200
  制备例18   20   80   44
  制备例7   0   100   9.5
根据这些结果，往羟丙基纤维素KlucelEF中添加聚葡萄糖，呈这两种聚合物(彼此非离散地分散)的两个各自连续相的混合物形式，能够减少模制片剂的崩解时间。
实施例5：固态NMR分析含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基质的模制片剂的质子驰豫时间
还进行了下述制备例19(不含活性主成分)。
制备例19：含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料BASF公司以商品名Kollidon VA 64销售的共聚乙烯吡咯酮。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：120℃；
-第二加热区的机筒温度：160℃；
-喷嘴温度：160℃；
-热流道温度：170℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，如此得到的含有共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂具有平均质量972mg。
固态NMR分析
下表8报告了采用固态NMR测量上述制备例2-7和19的模制片剂的质子驰豫时间T1和T1 Rho，该模制片剂含有共聚乙烯吡咯酮和/或聚葡萄糖基质。这些结果是图5和图6的主题，图5表示以秒计的T1与该基质中含有的聚葡萄糖的百分比的函数关系，图6表示以毫秒计的T1 Rho与该基质中含有的聚葡萄糖的百分比的函数关系。
根据A.Forster等人在《药学》(Pharmazie)，Vol.58(2003)第761-762页发表的文章《采用变温固态NMR研究非晶态药物和药物聚合物熔体的物理稳定性(Investigation of the physical stability of amorphous drugand drug polymer melts using variable temperature solid state NMR)》中描述的方法，但在恒温下并同时改变在聚合物基质中聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮的各自用量，采用固态NMR测量质子驰豫时间T1和T1Rho。每个描述的值都是3次试验后所得到结果的平均值。
根据每种聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮混合物的这些结果(参见图5)，得到单一质子驰豫时间值：T1(以秒表示)，这意味着不可能在50nm级(测量敏感度)区分共同存在的共聚乙烯吡咯酮和聚葡萄糖相。换句话说，不可能区分一种相分散在另一种相中的离散域，这个域的尺寸大于50nm。因此在这个量级上，聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮两个相都不是间断的，这对应于这两种聚合物的大分子级。还注意到，T1值随基质的组成而变化，并反映聚葡萄糖在该基质中存在的比例。
表8：含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基质的模制片剂的质子驰豫时间(以秒计的T1和以毫秒计的T1 Rho)值
  模制片剂   聚合物基质的聚葡萄糖％   聚合物基质的共聚乙烯吡咯酮％   T1(s)   T1 Rho聚葡萄糖(ms)   T1 Rho共聚乙烯吡咯酮(ms)
  制备例19   0   100   2.0   -   18.6
  制备例2   20   80   3.3   4.0   12.9
  制备例3   33   67   4.0   3.6   11.1
  制备例4   50   50   4.1   3.3   9.4
  制备例5   67   33   5.6   3.5   9.4
  制备例6   80   20   6.1   3.9   9
  制备例7   100   0   6.0   3.7   -
根据这些结果(参见图6)，对于每种聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮混合物得到两个质子驰豫时间值：T1 Rho(以毫秒表示)，这意味着可以在5-50nm级(测量敏感度)区分两种不同的相，这符合聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮的分子级。这些结果还表明观察到两种相组成。归于聚葡萄糖的T1 Rho保持基本上不变，与所分析的基质的组成无关，这表明其中一个相只由聚葡萄糖构成。归于共聚乙烯吡咯酮的T1 Rho随着所分析基质的组成而改变，直到这种基质含有50％聚葡萄糖，然后对于聚葡萄糖比例大于50％保持不变。这意味着共聚乙烯吡咯酮相溶解聚葡萄糖直到饱和(50％聚葡萄糖)。因此，对于这两种共混并熔融的聚合物，在分子量级两种聚合物相共存，一种相仅含由聚葡萄糖构成，另一种聚合物相是聚葡萄糖在共聚乙烯吡咯酮中的固溶体。
因此，这些结果证明：
-在大分子量级，不存在一种聚合物分散在另一种聚合物中的离散相(T1具有单一值)，因此该基质是连续的；
-含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基质的模制片剂由两个在分子水平上不同的聚合物相组成，即一个仅为聚葡萄糖的相和一个由在共聚乙烯吡咯酮中的聚葡萄糖固溶体构成的聚合物相；
-在分子量级，仅由聚葡萄糖构成的相是连续的(作为基质组成函数的归于聚葡萄糖的T1 Rho无变化)。
总之，由熔融聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮混合物构成的基质的模制片剂不含有任何间断结构，并且它们由两个不同的聚合物相构成，其中一个相(仅聚葡萄糖相)是连续的。因此，由此可以推导出，由在共聚乙烯吡咯酮中的聚葡萄糖固溶体构成的其他相因此本身也是连续的。含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮基质的模制片剂由两个不同且连续的相组成，因此它们的物理结果是双连续的。
实施例6：含有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮(20∶80)聚合物基质的模制片剂，它含有12.41重量％活性主成分2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸富马酸异丙酯
制备一种物理混合物，该混合物含有12.41重量％活性主成分2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸富马酸异丙酯、68.08重量％BASF公司以商品名Kollidon VA 64销售的共聚乙烯吡咯酮、17.51重量％Daniseo公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖和2.00重量％Eastman公司以商品名EastmanVitamin E TPGS销售的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在约50℃使用Rayneri反向螺旋桨叶混合器进行物理混合约15分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料该混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：130℃；
-第二加热区的机筒温度：140℃；
-喷嘴温度：140℃；
-热流道温度：140℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，如此得到的有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比20∶80)具有平均质量969mg，每片模制片剂含有剂量约100mg活性主成分2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸富马酸异丙酯。
示差焓分析(单一玻璃化转变温度，等于86℃)以及X射线衍射研究可以得出结论：活性主成分2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙基]苯甲酰]-1-苯并呋喃-5-羧酸富马酸异丙酯在该组合物中不呈晶形式(即未检测到结晶形式)。
实施例7：含有聚葡萄糖和其聚乙烯吡咯酮(20∶80)聚合物基质的模制片剂，它含有10.03重量％活性主成分7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺
制备一种物理混合物，该混合物含有10.03重量％活性主成分7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺、71.97重量％BASF公司以商品名Kollidon VA 64销售的共聚乙烯吡咯酮和17.99重量％Danisco公司以商品名Litesse Ultra销售的聚葡萄糖。在室温(约25℃)使用Turbula混合器进行物理混合40分钟，得到均匀的物理混合物。
往Erinca公司的Sprinter 11型注塑机进料这种物理混合物。操作参数如下：
-第一加热区的机筒温度：150℃；
-第二加热区的机筒温度：170℃；
-喷嘴温度：180℃；
-热流道温度：180℃。
使用的模具是能够得到尺寸和形状基本上与0号尺寸胶囊相同的模制片剂的模具。
冷却到室温后，如此得到的有聚葡萄糖和共聚乙烯吡咯酮聚合物基质的模制片剂(聚葡萄糖∶共聚乙烯吡咯酮重量比20∶80)具有平均质量985mg，每片模制片剂含有剂量约100mg活性主成分7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺。
示差焓分析(单一玻璃化转变温度，在99℃)以及X射线衍射研究能够观察到：活性主成分7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺在这种组合物中不呈结晶形式(即未检测到结晶形式)。

Claims (33)

1.含有固体分散体的药物组合物，该固体分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物：(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，和(ii)至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，它呈这种聚合物的连续相形式，以所述的在药物上可接受的聚合物基质总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于采用一种包括至少一个步骤的方法能得到该组合物，该步骤包括在螺杆混合机中和在约50-250℃的混合温度制备一种混合物，该混合物含有所述至少一种活性主成分、所述聚葡萄糖和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，它含有固体分散体，该分散体含有至少一种活性主成分和在药物上可接受的聚合物基质，
其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质含有(i)和(ii)的混合物：(i)呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖，以促进该组合物在含水介质中崩解，和(ii)至少一种除聚葡萄糖外的聚合物，它呈这种聚合物的连续相形式，以所述的在药物上可接受的聚合物基质总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％，
其特征还在于采用一种包括至少一个步骤的方法能得到该药物组合物，该步骤包括在螺杆混合机中和在约50-250℃的混合温度制备一种混合物，该混合物含有所述至少一种活性主成分、所述聚葡萄糖和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物。
4.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述聚葡萄糖选自在药物上可接受的聚葡萄糖以及它们的混合物，所述聚葡萄糖的分子量是至多22000g/mol。
5.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自基于纤维素的聚合物、乙烯基均聚物和共聚物、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物、化学改性淀粉、果胶、甲壳质衍生物、黄蓍树胶、明胶、海藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、聚烯化氧以及它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丁基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯吡咯酮、共聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇、丙烯酸型和甲基丙烯酸型聚合物、由玉米、马铃薯、大米、小麦或木薯提取的淀粉衍生的淀粉、果胶、脱乙酰壳多糖、黄蓍树胶、明胶、海藻酸钠、支链淀粉、阿拉伯树胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、聚环氧乙烷、聚环氧丙烷、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物以及它们的混合物。
7.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自除聚葡萄糖外的亲水聚合物以及它们的混合物。
8.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物选自以下亲水聚合物：羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚乙烯吡咯酮以及它们的混合物。
9.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物呈聚葡萄糖在所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物中的固溶体连续相形式。
10.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质具有双连续结构，该结构基本上由连续的聚葡萄糖相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的连续相构成。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于所述的在药物上可接受的聚合物基质具有双连续结构，该结构基本上由连续的聚葡萄糖相和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的连续相构成，该聚合物选自根据权利要求7或8所述的亲水聚合物以及它们的混合物。
12.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于以在药物上可接受的聚合物基质总重量计，所述聚葡萄糖的比例是约20-80重量％，和所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是约20-80重量％。
13.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于在所述聚合物基质中，所述聚葡萄糖与所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的重量比是约20∶80-50∶50。
14.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于以该组合物的总重量计，所述的在药物上可接受的聚合物基质的比例是约50-99.9重量％。
15.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于在所述的在药物上可接受的聚合物基质中，所述至少一种活性主成分主要呈非晶态。
16.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述活性主成分选自：
-N-哌啶子基-5-(4-溴苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺；
-N-哌啶子基-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基吡唑-3-甲酰胺；
-乙胺碘呋酮(或2-正丁基-3-[3，5-二碘-4-二乙氨基乙氧基苯甲酰基]苯并呋喃)或其在药物上可接受的盐，特别是盐酸盐；
-决奈达隆(或2-正丁基-3-[4-(3-二正丁氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃)及其在药物上可接受的盐，特别是盐酸盐；
-2-[1-(7-氯喹啉-4-基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-羰基]氨基-金刚烷-2-甲酸；
-2-正丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙基]苯甲酰基]-1-苯并呋喃-5-甲酸异丙酯及其在药物上可接受的盐，特别是富马酸盐；
-7-氯-N，N，5-三甲基-4-氧代-3-苯基-3，5-二氢-4H-哒嗪并[4，5-b]吲哚-1-乙酰胺，
以及这些活性主成分的组合。
17.根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物，其特征在于以该组合物的总重量计，所述活性主成分的比例是约0.1-50重量％。
18.根据权利要求2-17中任一项所述的药物组合物，其特征在于在螺杆混合机中制备的所述混合物还含有至少一种组分，该组分选自增塑剂、脱模剂或润滑剂、流化剂、抗氧化剂、防腐剂、染料、香料、甘味剂、润湿剂、缓冲剂、吸附剂、吸收剂、吸收促进剂、生物粘附剂、崩解剂以及它们的混合物。
19.根据权利要求2-18中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述的混合温度是约80-200℃。
20.根据权利要求2-19中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述螺杆混合机是双螺杆混合机。
21.根据权利要求2-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述螺杆混合机是挤出装置。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于在包括在挤出装置中制备所述混合物的所述步骤之后，接着至少一个包括在挤出混合物的温度下或在将挤出混合物冷却到适当成形温度后使挤出混合物成型的步骤，这个步骤选自压延、纺丝和切割步骤以及这些步骤的组合。
23.根据权利要求2-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于所述螺杆混合机是注塑装置。
24.根据权利要求2-23中任一项所述的药物组合物，其特征在于可以采用一种方法得到该药物组合物，该方法还包括在冷却到足以使得到的混合物固化的适当温度之后，至少一个选自研磨和切割步骤以及这些步骤的组合的步骤。
25.根据权利要求2-24中任一项所述的药物组合物，其特征在于可以采用一种方法得到该药物组合物，该方法还包括至少一个用于改进释放的包衣步骤。
26.固体药物剂型，其特征在于它含有至少一种根据上述权利要求中任一项所述的药物组合物。
27.药物片剂，其特征在于可以采用一种方法得到该片剂，这种方法包括至少一个压紧或压实权利要求24所述的至少一种药物组合物的步骤。
28.根据权利要求27所述的药物片剂，其特征在于可以采用一种方法得到该药物片剂，这种方法还包括至少一个用于改进释放的包衣步骤。
29.药物胶囊，其特征在于可以采用一种方法得到这种胶囊，这种方法包括至少一个填充权利要求24所述的至少一种药物组合物的步骤。
30.药物胶囊，其特征在于可以采用一种方法得到这种胶囊，这种方法包括至少一个填充权利要求24和25所述的至少一种药物组合物的步骤。
31.模制药物片剂，其特征在于它由根据权利要求23所述的药物组合物组成。
32.模制药物片剂，其特征在于它由根据权利要求23和25所述的药物组合物组成。
33.聚葡萄糖在采用挤出或注塑生产药物组合物中的用途，该药物组合物含有至少一种活性主成分在药物上可接受的聚合物基质中的固体分散体，所述的聚合物基质含有呈连续聚葡萄糖相形式的聚葡萄糖和至少一种呈这种聚合物的连续相形式的除聚葡萄糖外的聚合物的混合物，以所述的聚合物基质总重量计，所述聚葡萄糖的比例是至少20重量％，所述至少一种除聚葡萄糖外的聚合物的比例是至少20重量％。
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