EA012850B1

EA012850B1 - Фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дисперсию с полимерной матрицей, содержащей непрерывную фазу полидекстрозы и непрерывную фазу полимера, не являющегося полидекстрозой

Info

Publication number: EA012850B1
Application number: EA200700658A
Authority: EA
Inventors: Мишель Бедо; Тьерри Брель; Стефен Байард; Изабель Рибьеро Дос Сантос
Original assignee: Санофи-Авентис
Priority date: 2004-09-17
Filing date: 2005-09-15
Publication date: 2009-12-30
Also published as: AU2005286396B2; CN101039657A; CN102247601A; US9084730B2; IL181773A0; NZ553780A; CA2579673C; WO2006032762A2; EP1791524B1; BRPI0515390A; FR2875409A1; KR101342193B1; US20070243257A1; NO20071853L; CA2579673A1; MX2007003162A; EP1791524A2; ZA200702214B; WO2006032762A3; EA200700658A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к твердой фармацевтической композиции, представляющей собой твердую дисперсию, содержащую по меньшей мере одно активное вещество и фармацевтически приемлемую полимерную матрицу, которая содержит (i) полидекстрозу в виде непрерывной фазы полидекстрозы в смеси с (ii) по меньшей мере одним полимером, не являющимся полидекстрозой, в виде непрерывной фазы полимера, где содержание полидекстрозы составляет по меньшей мере 20 мас.% и содержание по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе полимерной матрицы, причем по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, выбран из группы, состоящей из целлюлозных полимеров, виниловых гомо- и сополимеров, акриловых и метакриловых полимеров, химически модифицированных крахмалов, пектинов, производных хитина, адраганта, желатина, альгината натрия, пуллулана, гуммиарабика, гуаровой смолы, агар-агара, ксантановой смолы, полиалкиленоксидов и их смесей. Описана также твердая лекарственная форма, фармацевтическая таблетка, фармацевтическая желатиновая капсула и формованная фармацевтическая таблетка, в состав которых включена указанная выше твердая фармацевтическая композиция.

Description

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, представляющей собой твердую дисперсию по меньшей мере одного активного вещества в полимерной фармацевтически приемлемой матрице, содержащей по меньшей мере одну непрерывную фазу полидекстрозы и по меньшей мере одну непрерывную фазу полимера, не являющегося полидекстрозой.

Фармацевтические композиции в виде твердых дисперсий активных веществ хорошо известны специалистам. Их обычно используют для повышения растворимости активных веществ, контроля за скоро стью их высвобождения или повышения их биодоступности.

Многие молекулы активных веществ обладают низкой биодоступностью при пероральном введении. Слабая растворимость в водной среде (т.е. растворимость в воде при 25°С менее 1 мг/мл), а также низкая проницаемость могут являться причиной их слабой абсорбции после перорального введения. Был разработан ряд технологий, направленных на повышение биодоступности этих молекул при пероральном введении. К ним относятся измельчение до частиц микронного размера, образование солей и образование комплексов, растворение в жидкостях и твердые дисперсии.

Понятие твердых дисперсий ввели 8ек1дисЫ и ОЫ в 1961 г. (Сйет. Рйатш. Ви11. 9, (1961), 866-872), затем его использовали и дали ему определение СоИЬетд в 1965 (1. Рйатш. §ек 54(1965), 1145-1148) и СЫои и К.1еде1тапп в 1971 (1. Рйатш. 8οΐ. 60(9), (1971), 1281-1302).

Выражение твердая дисперсия, главным образом, означает матрицу в твердом состоянии, в отличие от жидкого или газообразного состояния, содержащую по меньшей мере два компонента, первый из которых, например фармацевтическое активное вещество, диспергирован наиболее возможно однородным образом в других компонентах, например в фармацевтически приемлемой матрице. Если дисперсия состоит из одной фазы, такую твердую дисперсию более конкретно называют твердым раствором: диспергирование происходит на молекулярном уровне, в этом случае активное вещество растворено в твердой матрице и находится в аморфном состоянии. Если твердый раствор вводят в контакт с жидкой средой, такой как желудочная среда, он может легко образовать жидкий раствор. Если дисперсия состоит из нескольких фаз, используют выражение твердая дисперсия: диспергирование происходит на уровне частиц (>50нм). Активное вещество в ней или полностью диспергировано в кристаллическом состоянии, или частично растворено.

Главным образом, существуют два способа получения «твердой дисперсии»:

способ «растворения», основанный на растворении компонентов (активного вещества и матрицы) в общем растворителе с последующим выпариванием растворителя;

способ «расплава», который заключается в расплавлении компонентов (активного вещества и матрицы) при высокой температуре с последующим охлаждением целого для затвердевания.

Способ «растворения» имеет ряд недостатков: сложность реализации, в частности множество стадий, связанных с обработкой растворителей, что делает его дорогостоящим, а также проблемы, возникающие в области экологии и здравоохранения (остаточное содержание растворителей).

Способ «расплава» не имеет указанных недостатков, но требует применения высоких температур, которые могут оказывать влияние на химическую устойчивость активных веществ и других компонентов твердой дисперсии.

Твердые дисперсии, входящие в состав фармацевтических композиций, известных из уровня техники, обычно состоят из активного вещества, растворенного или диспергированного в матрице из одного или нескольких фармацевтически приемлемых полимеров.

Так в заявках на патенты ЕР 0240904 и 0240906 (ВЛ8Е АС) описан способ получения твердых лекарственных форм способом экструзии или литья под давлением с предпочтительным использованием сополимеров Ν-винилпирролидона, в частности коповидона.

Однако композиции, известные из уровня техники, содержащие твердые дисперсии, не всегда позволяют достичь удовлетворительного повышения биодоступности малорастворимых активных веществ именно в связи с указанной малорастворимостью при прохождении по желудочно-кишечному тракту.

В настоящее время было совершенно неожиданно обнаружено, что новая фармацевтическая композиция, содержащая твердую дисперсию с особой полимерной матрицей, позволяет существенно повысить биодоступность активного вещества по сравнению с известными твердыми дисперсиями.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дисперсию, содержащую по меньшей мере одно активное вещество и фармацевтически приемлемую полимерную матрицу, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая полимерная матрица содержит (ί) полидекстрозу в виде непрерывной фазы полидекстрозы в смеси с (й) по меньшей мере одним полимером, не являющимся полидекстрозой, в виде непрерывной фазы указанного полимера, причем содержание указанной полидекстрозы составляет по меньшей мере 20 мас.% и содержание указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрицы.

В частности, фармацевтическая композиция согласно изобретению отличается тем, что ее можно получить способом, содержащим по меньшей мере одну стадию получения смеси, содержащей указанное по меньшей мере одно активное вещество, указанную полидекстрозу и указанный по меньшей мере

- 1 012850 один полимер, не являющийся полидекстрозой, в шнековом смесителе и при температуре смешивания примерно от 50 до 250°С.

Более конкретно объектом настоящего изобретения является твердая фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дисперсию, содержащую по меньшей мере одно активное вещество и одну фармацевтически приемлемую полимерную матрицу, отличающаяся тем, что указанная фармацевтически приемлемая полимерная матрица содержит (ί) полидекстрозу, способствующую расщеплению композиции в водной среде, в виде непрерывной фазы полидекстрозы в смеси с (ίί) по меньшей мере одним полимером, не являющимся полидекстрозой, в виде непрерывной фазы указанного полимера, причем содержание указанной полидекстрозы составляет по меньшей мере 20 мас.% и содержание указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрицы, и тем, что эту фармацевтическую композицию можно получить способом, содержащим по меньшей мере одну стадию, заключающуюся в том, что получают смесь, содержащую указанное по меньшей мере одно активное вещество, указанную полидекстрозу и указанный по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, в шнековом смесителе при температуре смешивания примерно от 50 до 250°С.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению преимущественно является пригодной для перорального введения.

Под «твердой дисперсией» согласно изобретению понимают дисперсию по меньшей мере одного активного вещества в фармацевтически приемлемой полимерной матрице в виде твердого раствора (активное вещество, диспергированное в аморфном состоянии, растворено в полимерной матрице) или нет (активное вещество диспергировано в кристаллическом состоянии) или в промежуточном виде (активное вещество диспергировано частично в аморфном состоянии и частично в кристаллическом состоянии).

Под «непрерывной фазой» данного полимера (полидекстрозы или иного) согласно изобретению понимают, что указанный полимер образует фракцию полимерной матрицы и не находится в дипергированном состоянии, т.е. непрерывно находится во всех трех измерениях твердой дисперсии.

Фармацевтически приемлемая полимерная матрица композиции согласно изобретению содержит, таким образом, смесь по меньшей мере двух непрерывных полимерных фаз, т. е. смесь указанной полидекстрозы в виде первой непрерывной фазы и указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, в виде по меньшей мере одной другой непрерывной фазы, причем эти разные непрерывные полимерные фазы не являются дискретно диспергированными одна в другой.

Было отмечено, что эта характерная структура композиции согласно изобретению получена, с одной стороны, за счет соответствующего содержания полимеров (по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрицы), а, с другой стороны, за счет осуществления стадии способа, на которой смешивают компоненты указанной дисперсии с помощью шнекового смесителя при температуре смешивания, составляющей примерно от 50 до 250°С (эффект сдвига и пластификации смеси при указанной температуре получают с помощью шнекового смесителя, такого как устройство для экструзии или литья под давлением), однако, не ограничиваясь при этом какой-либо теорией.

Согласно настоящему изобретению было установлено, что полидекстроза в виде одной непрерывной фазы полидекстрозы полимерной матрицы, содержащей дополнительно по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, также в виде непрерывной фазы, в фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию активного вещества в такой полимерной матрице, в частности бинепрерывной, способствует расщеплению фармацевтической композиции в водной среде.

Под выражением «способствует расщеплению фармацевтической композиции» согласно настоящему изобретению понимают ускорение расщепления твердой дисперсии в водной среде. Способность к расщеплению определяют путем теста на расщепление, описанного в разделе 2.9.1. Европейской фармакопеи.

Тем не менее, не ограничиваясь какой-либо теорией, следует сказать, что улучшенное расщепление в желудке, которое обеспечивает присутствие непрерывной фазы полидекстрозы в фармацевтической композиции согласно изобретению, позволяет существенно сократить риск локальных концентраций и, следовательно, осаждения указанного активного вещества, в частности, в желудочно-кишечном тракте.

Полидекстроза (№ СЛ8 068424044) - это аморфный водорастворимый полимер, содержащий единицы глюкозы, случайно связанные посредством любых видов гликозидных связей (главным образом, 1,6), а также малые количества, в частности, единиц глюкозы и сорбитола. Получение полидекстрозы было описано в патентах И8 3766165 и 3876794 фирмы ΡΓί/сг 1пс. Полидекстрозу можно, главным образом, получить способом, включающим в себя стадию каталитической реакции конденсации, из смеси, содержащей Ό-глюкозу, сорбитол и кислый катализатор, в частности лимонную кислоту или фосфорную кислоту.

Сначала полидекстрозу применяли в пищевой промышленности, в частности при производстве диетических продуктов, принимая во внимание ее частичную метаболизацию и, следовательно, низкую калорийность. Полидекстрозу, например, упоминают в книге Еооб Сйешгсак Собех (ЕСС, 4 издание, 1996).

- 2 012850

Полидекстрозу можно преимущественно подвергать очистке, в частности, на ионообменных смолах с тем, чтобы удалить из нее остаточные продукты для улучшения ее органолептических свойств (кислотности) и/или цвета (см. ЕР 0458748 или 0473333) для применения в пищевой промышленности, а теперь также и в фармацевтической промышленности, например, в качестве эксципиента (Рйагтасеийса1 Εχοίρίеи18 2001, ебйеб Ьу Кау С. Ко^е, Раи1 1. 8йе§кеу апб Раи1 1. ^е11ет, ро1убех1то§е топодгарйу, 1и1у 27, 2001).

Таким образом, согласно настоящему изобретению под полидекстрозой понимают, конечно, фармацевтически приемлемую полидекстрозу. В частности, чистота фармацевтически приемлемой полидекстрозы предпочтительно составляет по меньшей мере 90 мас.% полидекстрозы, при этом остаточные компоненты содержат, главным образом, свободные единицы глюкозы, сорбитола, левоглюкозана (1,6-ангидро-И-глюкоза) и воду, причем степень чистоты можно определить путем УФ-спектрофотометрии сухого вещества.

Средний молекулярный вес полидекстрозы, которую можно использовать в композиции согласно изобретению, предпочтительно составляет 22000 г/моль, и измеряют его известным методом гельпроникающей хроматографии (или «эксклюзионной хроматографии») с помощью рефрактометрического детектора.

В частности, средний молекулярный вес полидекстрозы, которую можно использовать в композиции согласно изобретению, составляет от 150 до 5000, более конкретно от 1000 до 2000.

Из полидекстроз, которые можно использовать в композиции согласно изобретению, можно назвать, в частности, полидекстрозы, выпускаемые фирмой РПхег под названием «полидекстроза А» и «полидекстроза К» со средним молекулярным весом от 1200 до 2000, и группу полидекстроз, выпускаемых фирмой Иаищсо под названием Ьйекке®, такую как Ьйекке® II и более конкретно Ьйекке ® ИИга™ со средним молекулярным весом от 182 до 5000.

Конечно, термин полидекстроза согласно изобретению может означать одну данную полидекстрозу или смесь полидекстроз, в частности тех, которые указаны выше, для образования указанной непрерывной фазы полидекстрозы.

Полимер не являющийся полидекстрозой, содержащийся в полимерной матрице композиции согласно изобретению, может являться любым полимером, применимым в твердых дисперсиях из уровня техники, конечно полимером, не являющимся полидекстрозой, такой как определена выше.

Конечно, полимер, не являющийся полидекстрозой, может содержать смесь нескольких полимеров, не являющихся полидекстрозой, разных, но способных смешиваться друг с другом.

В частности, указанный по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, выбирают из группы, состоящей из целлюлозных полимеров, таких как алкилцеллюлозы, в частности метилцеллюлоза, таких как гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилцеллюлоза и слабо замещенная гидроксипропилцеллюлоза, таких как гидроксиалкиалкилцеллюлозы, в частности гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, таких как карбоксиалкилцеллюлозы, в частности карбоксиметилцеллюлоза, таких как соли карбоксиалкилцеллюлозы, в частности натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, таких как карбоксиалкилалкилцеллюлозы, в частности карбоксиметилэтилцеллюлоза, таких как сложные эфиры производных целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат и целлюлозы ацетат фталат;

виниловых гомо- и сополимеров, таких как полимеры Ν-винилпирролидона, в частности повидон, коповидон и поливиниловый спирт;

акриловых и метакриловых полимеров, выпускаемых под названием Еибтадй® фирмой Койт, в частности Еибтадй® Е 100 и Еибтадй® Ь 100-55;

химически модифицированных крахмалов, в частности крахмалов, являющихся производными крахмалов, экстрагированных из кукурузы, картофеля, риса, пшеницы или тапиоки;

пектинов;

производных хитина, таких как хитозан;

полимеров природного происхождения, таких как адрагант, желатин, альгинат натрия, пуллулан, гуммиарабик, гуаровая смола, агар-агар и ксантановая смола;

полиалкиленоксидов, таких как полиэтиленоксиды, полипропиленоксиды и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида;

и их смесей.

Более конкретно указанный по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, выбирают из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксибутилцеллюлозы, слабо замещенной гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, целлюлозы ацетата фталата, повидона, копови

- 3 012850 дона, поливинилового спирта, акриловых и метакриловых полимеров, выпускаемых под названием Еибгадй® фирмой Койт, в частности Еибгадй® Е 100 и Еибгадй® Ь 100-55, крахмалов, являющихся производными крахмалов, экстрагированных из кукурузы, картофеля, риса, пшеницы или тапиоки, пектинов, хитозана, адраганта, желатина, альгината натрия, пуллулана, гуммиарабика, гуаровой смолы, агарагара и ксантановой смолы, полиэтиленоксидов, полипропиленоксидов и сополимеров этиленоксида и пропиленоксида и их смесей.

Полимер, не являющийся полидекстрозой, который можно использовать в композиции согласно изобретению, выбирают, в частности, из группы, состоящей из гидрофильных полимеров, не являющихся полидекстрозой, и их смесей, и более конкретно выбирают из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, такой как выпускает фирма Ас.|иа1оп под названием К1исе1®; гидроксиэтилцеллюлозы, такой как выпускает фирма Ас.|иа1оп под названием ΝαϊΓΟδοΙ®;

катионных сополимеров диметиламиноэтилметакрилатов и нейтральных метакриловых сложных эфиров, таких как выпускает фирма Койт под названием Еибгадй® Е 100;

анионных сополимеров метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, таких как выпускает фирма Койт под названием Еибгадй® Ь 100-55;

гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, такого как выпускает фирма 8йт-Е15и под названием Ас.|ио1®;

полиэтиленгликолей, предпочтительно имеющих молекулярный вес больше 1500;

коповидона, т.е. сополимера (поли(№винилпирролидона) 60%-винилацетата 40%), такого как выпускает фирма ВА8Е под названием КоШбоп УА 64®, и их смесей.

Было, в частности, установлено, что указанный по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, такой как указана выше, более конкретно, если указанный по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, является гидрофильным полимером, не являющимся полидекстрозой, такой как указана выше, может растворять часть полидекстрозы, содержащейся в указанной фармацевтически приемлемой матрице: указанная непрерывная фаза указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, может, таким образом, быть в виде твердого раствора полидекстрозы в указанном по меньшей мере одном полимере, не являющемся полидекстрозой, причем эта непрерывная фаза отличается от указанной непрерывной фазы полидекстрозы. Так, в частности, композиция согласно изобретению отличается тем, что указанный по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, в частности, если указанный по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, является гидрофильным полимером, не являющимся полидекстрозой, такой как указана выше, представлен в виде непрерывной фазы твердого раствора полидекстрозы в указанном по меньшей мере одном полимере, не являющимся полидекстрозой, причем эта непрерывная фаза отличается от указанной непрерывной фазы полидекстрозы.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения полимерная матрица композиции согласно изобретению содержит только две непрерывные полимерные фазы, а именно первую непрерывную фазу полидекстрозы и вторую непрерывную фазу указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, причем композиция согласно изобретению содержит в качестве отличительного признака полимерную матрицу с бинепрерывной структурой, главным образом, состоящую из непрерывной фазы полидекстрозы и непрерывной фазы указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой.

Выражение бинепрерывная структура известно и его используют для общего описания структуры, в которой важные фракции молекул двух разных соединений (или разных фаз) образуют области, которые непрерывно простираются в трех измерениях пространства (Ыбтап е1 со11, 1989). Бинепрерывные структуры, таким образом, характеризуются поверхностью раздела, называемой межфазной границей, которая проходит через весь образец, разделяя его на два разных и смежных лабиринта, которые переплетаются. Таким образом, с каждой стороны этой межфазной границы оба подобъема (или подпространства), занятые каждым из соединений (или фаз), являются непрерывными (по 8с11\\'агх е1 Сотрет, 2002). Оба лабиринта могут, следовательно, использоваться независимо один от другого при сквозном пересечении образца: таким образом, каждое соединение (или фаза) может соединять две какие-либо точки, находящиеся внутри этого соединения (или этой фазы), по пути, который проходит только именно через это соединение (или именно эту фазу).

Получение твердых полимерных бинепрерывных структур путем экструзии описано в литературе в других областях, не относящихся к фармацевтике, в частности в патенте \¥О 0110949, а также в области фармацевтики, в частности в статье ЭоШпдег и 8а^ап, Ро1утег ргерппК 1990, 31:211-212, описывающей использование смеси РЬА/РЕ-РУАс, в которой фаза РЕ-РУАс выполняет функцию усиления/упрочения матрицы.

Выявление бинепрерывных структур в жидкой среде путем измерения коэффициентов самодиффузии с помощью ЯМР широко описано в литературе, например в статье ОетопПаПюп о! Ысопйпиоик ЧгисЦце ίη тюгоетикюпк иапд аи1отайс-тобе ΝΜΚ 5е1Г-бйТи5Юп теакигетеШк К.Р. Эа1ета и др.,

- 4 012850 опубликованной в Мадиейс гекопапсе ίη сйеш181гу Уо1. 30, 760-767 (1992), или в статье Оп 111е бетопкгаίίοη оГ Ысопбпиоик к1гнс1нге ίη шютоетикюпк В. Ыбтап и др., опубликованной в Со11о1бк аиб кигГасек, 38 (1989), стр. 205-224. В отношении твердых сред, образованных смесями полимеров, был опубликован ряд исследований, касающихся теоретической предсказуемости получения бинепрерывных структур (1п1егГас1а1 апб 1оро1одюа1 теакитетеШк оГ Ысопбпиоик ро1утег тогрйо1од1е Н. 1апиа1 и др. в Рйук1са1 ге\\'1е\\· уо1. 64 010803 (2001) или ЫгнсШппд ро1утег Ыепбк \\Ы1 Ысопбпиоик рйаке тогр1ю1оду 1. Ьупдаае-1отдепкеп и др. в Ро1утег 44 (2003) 1661-1669); а также результаты наблюдений с помощью микроскопа или посредством порозиметрии структур смесей полимеров, которые не опровергают эти предположения (Вкопбпиоик тотрйо1од1ек ш йото1одоик тиЫЫоск соро1утегк апб 1Пе1г йоторо1утег Ыепбк кН. Ьаигег е1 а1. в Масгото1еси1ек 1998, 31, 7546-7549, или ОЬкегуабоп оГ йпе кбисЫте ш Ысопбпиоик рНаке-кераШеб боташк оГ а ро1утег Ь1епб Ьу 1акег ксаппшд сопГоса1 тюгоксору Н. ίιππηί и др. в Масгото1еси1ек 2001, 34, 5186-5191, или Вкопбпиоик папорогоик ро1утегк Ьу сагЬоп бюх1бе Гоатшд В. Кгаике и др. в Масгото1еси1ек 2001, 34, 8792-8801).

Для выявления непрерывности твердой фазы в твердой многофазной смеси можно использовать методы анализа с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) твердого вещества, в частности измерения времени релаксации протоновых ядер. При анализе такого типа с помощью ЯМР атомные ядра возбуждены до энергетического состояния, которое превосходит их состояние равновесия. Потеря энергии возбужденными ядрами происходит через взаимодействие между спинами соседних ядер (спин-спиновое взаимодействие), а также при взаимодействии с окружающей средой (взаимодействие спин-среда). Измерение этих процессов релаксации протоновых ядер молекулы позволяет наблюдать в условиях эксперимента молекулярную подвижность этой молекулы в окружающей ее среде. Экспериментальным путем с помощью этой методики можно измерить два следующих параметра:

Т1, соответствующий времени релаксации протонов в неподвижной опорной точке, размер которой составляет порядка секунды и которая характеризуется областями (или фазами) порядка 50 нм, и

Т1р или Т1 Кбо, соответствующий времени релаксации протонов во вращающейся опорной точке, размер которой составляет порядка миллисекунды и которая характеризуется областями (или фазами) размером от 5 до 50 нм.

В случае твердой смеси полимеров получение единственной величины Т1 указывает на то, что смесь полимеров является однородной и что невозможно отделить дискретную область размером больше 50 нм одной фазы, диспергированной в другой, в этом случае имеет место твердый раствор в масштабе 50 нм.

Также получение единственного значения Т1 Кбо указывает на то, что смесь полимеров является однородной и что невозможно отделить дискретную область размером больше 5 нм одной фазы, диспергированной в другой, в этом случае имеет место твердый раствор в масштабе 5 нм.

И наоборот, если в случае твердой смеси двух полимеров получают два значения Т1 Кбо, это означает, что смесь состоит из двух различных фаз (или областей). Если в этом последнем случае значение Т1 Кбо, относящееся к полимеру, не изменяется в зависимости от его концентрации в смеси, из этого можно сделать вывод о том, что этот полимер образует непрерывную фазу, состоящую из одного полимера. И наоборот, если значение Т1 Кбо, относящееся к полимеру, изменяется в зависимости от его концентрации в смеси, из этого можно сделать вывод о том, что этот полимер входит в состав фазы, состоящей из двух полимеров, диспергированных один в другом в масштабе от 5 до 50 нм, который соответствует порядку размера молекулы полимера, и, следовательно, в этом случае имеет место твердый раствор одного полимера в другом.

Таким образом, в соответствии с частным вариантом осуществления изобретения фармацевтическая композиция согласно изобретению отличается тем, что указанная фармацевтически приемлемая полимерная матрица имеет бинепрерывную структуру, главным образом, состоящую из непрерывной фазы указанной полидекстрозы и непрерывной фазы указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой.

Более конкретно фармацевтическая композиция согласно изобретению отличается тем, что указанная фармацевтически приемлемая полимерная матрица имеет бинепрерывную структуру, главным образом, состоящую из непрерывной фазы указанной полидекстрозы и непрерывной фазы указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, выбранного из группы, состоящей из гидрофильных полимеров и их смесей, такой как описана выше, т. е. более конкретно из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, катионных полимеров диметиламиноэтилметакрилатов и нейтральных метакриловых сложных эфиров, анионных сополимеров метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, полиэтиленгликолей, коповидона и их смесей.

Как указано выше, было установлено, что характерная структура композиции согласно изобретению получена, в частности, за счет соответствующего содержания полимеров (по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрицы).

В частности, фармацевтическая композиция согласно изобретению отличается тем, что содержание указанной полидекстрозы составляет примерно от 20 до 80 мас.%, и тем, что содержание указанного по

- 5 012850 лимера, не являющегося полидекстрозой, составляет примерно от 20 до 80 мас.% по отношению к общей массе указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрицы.

В соответствии с частным вариантом осуществления изобретения весовое соотношение указанной полидекстрозы и указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, в полимерной матрице фармацевтической композиции согласно изобретению составляет примерно от 20:80 до примерно 50:50.

Содержание указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрицы в фармацевтической композиции согласно изобретению может, в частности, составлять примерно от 50 до 99,9 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Согласно изобретению под активным веществом понимают лекарственное вещество, которое вызывает после введения профилактический или терапевтический ответ, а также ассоциацию двух или нескольких веществ этого типа.

Композиция согласно изобретению может содержать любое активное вещество, известное специалисту, независимо от предполагаемого терапевтического применения.

Конечно, активное вещество должно быть приспособлено к условиям указанной стадии смешивания в шнековом смесителе и температуре смешивания, составляющей примерно от 50 до 250°С, как описано выше.

Активное вещество может быть в виде фармацевтически приемлемой соли, сольватированной или несольватированной, или в виде комплекса, в частности, с циклодекстринами, более конкретно с гидропропил-бета-циклодекстрином.

Композиция согласно изобретению более конкретно пригодна для введения активного вещества, малорастворимого в воде. Так, в частности, указанное по меньшей мере одно активное вещество может обладать умеренной растворимостью в водной среде, т.е. растворимостью в воде менее 10 мг/мл при 25°С, малой растворимостью в водной среде, т.е. растворимостью в воде менее 1 мг/мл при 25°С, или даже очень малой растворимостью в водной среде, т.е. растворимостью в воде менее 0,1 мг/мл при 25°С.

В композиции согласно изобретению указанное по меньшей мере одно активное вещество диспергировано в указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрице, или в аморфном состоянии, или в кристаллическом состоянии, предпочтительно главным образом в аморфном состоянии, при этом присутствие активного вещества в аморфном состоянии способствует, в частности, его растворению в жидкости.

Согласно изобретению под главным образом в аморфном состоянии подразумевают, что более 50% общей массы указанного по меньшей мере одного активного вещества, диспергированного в указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрице, находится в аморфном состоянии.

Аморфное или кристаллическое состояние активного вещества можно определить с помощью сканирующей дифференциальной калориметрии или методом дифракции рентгеновских лучей, а также микроскопией.

В качестве активного вещества, которое можно использовать в композиции согласно изобретению, можно, в частности, назвать

Ы-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид;

Ы-пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид;

амиодарон (или 2-н-бутил-3-[3,5-дииодо-4-диэтиламиноэтоксибензоил]бензофуран) и его фармацевтически приемлемые соли, в частности хлоргидрат;

дронедарон (или 2-н-бутил-3-[4-(3-ди-н-бутиламинопропокси)бензоил]-5-метилсульфонамидобензофуран) и его фармацевтически приемлемые соли, в частности хлоргидрат;

2-[1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]аминоадамантан-2карбоновую кислоту;

изопропил-2-н-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли, в частности фумарат;

7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамид, и смесей этих активных веществ.

Количество указанного активного вещества зависит, в частности, от растворимости, присущей активному веществу, требуемой эффективной дозы и желаемого профиля растворения.

Количество активного вещества в композиции согласно изобретению может, в частности, составлять примерно от 0,1 до 50 мас.% по отношению к общей массе композиции. Эквивалентные дозы активных веществ составляют примерно от миллиграмма до грамма на разовую дозу.

Фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать дополнительно любой известный специалисту компонент фармацевтической композиции, в частности компоненты фармацевтической композиции в виде твердой дисперсии. В частности, фармацевтическая композиция согласно изобретению отличается тем, что указанная смесь, полученная с помощью шнекового смесителя, может дополнительно содержать по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, содержащей пластификаторы, средства для выемки из формы или средства для смазки, ожижающие средства, антиоксиданты, консерванты, красители, ароматизаторы, подслащивающие средства, поверхностно-активные веще

- 6 012850 ства, буферы, адсорбенты, абсорбенты, промотеры абсорбции, в частности витамин Е (ά-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат), такой как выпускает фирма ЕаЧшап под названием ЕаЧшап® νίΐαшш Е ТРС8, агенты биоадгезии и их смеси.

Как указано выше, было установлено, что характерная структура композиции согласно изобретению получена не только за счет соответствующего содержания полимеров (по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе указанной фармацевтически приемлемой полимерной матрицы), но также за счет осуществления стадии способа, на которой смешивают компоненты указанной дисперсии с помощью шнекового смесителя при температуре смешивания, составляющей примерно от 50 до 250°С (эффект сдвига и пластификации смеси при указанной температуре получают с помощью шнекового смесителя, такого как устройство для экструзии или литья под давлением).

Более конкретно указанная температура смешивания составляет примерно от 80 до 200°С и более конкретно от 100 до 160°С.

Температуру смешивания, в частности, регулируют так, чтобы она была выше температуры стеклования смеси, причем это смешивание можно осуществлять в течение времени, достаточного для пластификации смеси, солюбилизации активного вещества, а также, в частности, для образования указанных непрерывных фаз полидекстрозы и указанного полимера, не являющегося полидекстрозой, по существу не являющихся гетерогенными. Образование этих непрерывных фаз можно, например, установить путем измерений времени релаксации протона с помощью ЯМР твердого вещества, как описано выше и проиллюстрировано нижеследующими примерами.

Эту температуру смешивания предпочтительно регулируют до получения приемлемой температуры активного вещества. Ее можно, например, понизить с тем, чтобы избежать слишком сильного разрушения активного вещества для данной полимерной матрицы с помощью методов, известных специалисту, в частности путем введения по меньшей мере одного пластификатора для понижения температуры стеклования полимерной матрицы, такого как триэтилцитрат, этиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, сополимеры этиленгиликоля и пропиленгликоля, полоксамер или вода.

Температуру смешивания можно, в частности, получить с помощью средств нагревания, встроенных в шнековый смеситель.

Компоненты смеси, получаемой в указанном шнековом смесителе, а именно по меньшей мере одно активное вещество, указанная полидекстроза и указанный по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, можно вводить в шнековый смеситель отдельно и/или в смеси по меньшей мере части из них.

Например, компоненты можно вводить в виде простой предварительной однородной смеси или «физической смеси», полученной при комнатной температуре (около 25°С) в традиционном смесителе, например типа ТитЬи1а.

В соответствии с другим примером полимер, не являющийся полидекстрозой, можно вводить в указанный шнековый смеситель в виде смеси по меньшей мере с частью общего количества полидекстрозы композиции согласно изобретению, по меньшей мере частью общего количества указанного по меньшей мере одного активного вещества и по меньшей мере частью общего количества одной или нескольких возможных добавок, причем указанная смесь может быть, в частности, в виде простой физической смеси, или в виде твердой дисперсии, или в виде твердого раствора, при этом остаток компонентов настоящей композиции, а именно по меньшей мере остаток полидекстрозы, остаток указанного по меньшей мере одного активного вещества и остаток одной или нескольких возможных добавок вводят вместе с этой смесью в шнековый смеситель для получения композиции согласно изобретению. Соответственно, полидекстрозу, конечно, можно вводить в указанный шнековый смеситель в виде смеси по меньшей мере с частью общего количества указанного полимера, не являющегося полидекстрозой, по меньшей мере частью общего количества указанного по меньшей мере одного активного вещества и по меньшей мере частью общего количества одной или нескольких возможных добавок, причем эта смесь может, в частности, быть в виде простой физической смеси, или в виде твердой дисперсии, или в виде твердого раствора, при этом остаток компонентов настоящей композиции, а именно, по меньшей мере, остаток указанной полидекстрозы, остаток указанного по меньшей мере одного активного вещества и остаток одной или нескольких возможных добавок, вводят вместе с этой смесью в шнековый смеситель для получения композиции согласно изобретению.

Шнековый смеситель можно выбирать, в частности, из известных устройств для экструзии (экструдер с одним шнеком или несколькими шнеками) или литья под давлением пластичных материалов. Можно использовать шнеки с разной геометрией, в частности, в зависимости от состава смеси.

В соответствии с частным вариантом осуществления настоящего изобретения указанный шнековый смеситель является двушнековым смесителем, одним из преимуществ которого является большая сила сдвига при смешивании. Вращение в двушнековом смесителе может происходить в одном направлении или в противоположных направлениях.

В соответствии с наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения указанный шнековый смеситель является устройством для экструзии, таким как, например, устройство,

- 7 012850 выпускаемое под названием Ро1уБпте Ехйибег® фирмой Тйсгто Нааке. Более конкретно после указанной стадии получения указанной смеси в устройстве для экструзии можно преимущественно осуществить по меньшей мере одну стадию формования экструдированной смеси при температуре экструдированной смеси или после охлаждения экструдированной смеси до соответствующей температуры формования, которую выбирают из группы, состоящей из стадий каландрирования, прядения, разрезания и комбинаций этих стадий.

В соответствии с другим наиболее предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения указанный шнековый смеситель представляет собой устройство для литья под давлением, такое, например, как пресс для литья под давлением 8ргт1ег 11 фирмы Епеа.

В случае необходимости стадии смешивания в шнековом смесителе предшествует стадия физического смешивания при соответствующей температуре, в частности от комнатной температуры (примерно 25°С) до температуры смешивания в шнековом смесителе, например в смесителе ТигЬи1а®, в течение времени (обычно несколько минут), достаточном для получения однородной физической смеси, в частности, для облегчения загрузки указанного шнекового смесителя.

Независимо от того, какой шнековый смеситель используют, фармацевтическая композиция согласно изобретению более конкретно отличается тем, что указанный способ дополнительно включает в себя после стадии охлаждения до температуры, подходящей для достаточного затвердевания полученной смеси, по меньшей мере одну стадию, которую выбирают из группы, состоящей из стадий измельчения, разрезания и комбинаций этих стадий.

Конечно, композиция может быть покрыта одной из оболочек, известных специалисту в данной области, в частности, для улучшения внешнего вида, вкуса и/или для обеспечения изменения высвобождения активного вещества.

В частности, расщепление фармацевтической композиции, которому способствует полидекстроза в виде непрерывной фазы, как указано выше, не исключает, конечно, немедленного высвобождения, или регулируемого высвобождения (медленного или отсроченного), или комбинации этих видов высвобождения из фрагментов расщепленной композиции с использованием технологии получения лекарственных форм, известной специалисту, в частности покрытия оболочкой для изменения высвобождения.

Таким образом, композиция по любому из указанных выше притязаний может, в частности, отличаться тем, что ее можно получить способом, содержащим дополнительно по меньшей мере одну стадию нанесения оболочки для изменения высвобождения.

Настоящее изобретение также относится к твердой лекарственной форме, отличающейся тем, что она содержит по меньшей мере одну фармацевтическую композицию, такую как описана выше, в частности твердой лекарственной форме для перорального введения.

Более конкретно объектом настоящего изобретения является фармацевтическая таблетка, отличающаяся тем, что ее можно получить способом, содержащим по меньшей мере одну стадию измельчения, разрезания и комбинации этих стадий по меньшей мере одной фармацевтической композиции, как описано выше, с последующей по меньшей мере одной стадией сжатия или прессования и, возможно, стадией нанесения оболочки, как описано выше.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая желатиновая капсула, отличающаяся тем, что ее можно получить способом, содержащим по меньшей мере одну стадию заполнения по меньшей мере одной фармацевтической композицией после стадии измельчения, разрезания или комбинации этих стадий и, возможно, стадии нанесения оболочки, как описано выше.

Объектом настоящего изобретения также является формованная фармацевтическая таблетка, отличающаяся тем, что она состоит из фармацевтической композиции, полученной с помощью устройства для литья под давлением, возможно, с последующей стадией нанесения покрытия, как описано выше.

Наконец, настоящее изобретение также относится к применению полидекстрозы для получения путем экструзии или литья под давлением фармацевтической композиции, содержащей твердую дисперсию по меньшей мере одного активного вещества в фармацевтически приемлемой полимерной матрице, причем указанная полимерная матрица содержит полидекстрозу в виде непрерывной фазы полидекстрозы в смеси с по меньшей мере одним полимером, не являющимся полидекстрозой, в виде непрерывной фазы этого полимера, при этом содержание указанной полидекстрозы составляет по меньшей мере 20 мас.% и содержание указанного по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе указанной полимерной матрицы.

На фиг. 1 представлена кривая зависимости времени расщепления (в минутах) формованных таблеток (препараты 1-7 из примера 4) от процентного содержания полидекстрозы в полимерной матрице, содержащей полидекстрозу и коповидон, по отношению к общей массе этой полимерной матрицы в соответствии с тестом на расщепление ίη νίίτο (часть 4.1 примера 4, табл. 4).

На фиг. 2 представлена кривая зависимости времени расщепления (в минутах) формованных таблеток (препараты 7-12) от процентного содержания полидекстрозы в полимерной матрице, содержащей полидекстрозу и Еибгадй Е 100, по отношению к общей массе этой полимерной матрицы в соответствии с тестом на расщепление ίη νίίτο (часть 4.2 примера 4, табл. 5).

- 8 012850

На фиг. 3 представлена кривая зависимости времени расщепления (в минутах) формованных таблеток (препараты 7, 13-15) от процентного содержания полидекстрозы в полимерной матрице, содержащей полидекстрозу и Лс.|оа1 АЗМС, по отношению к общей массе этой полимерной матрицы в соответствии с тестом на расщепление ίη νίίτο (часть 4.3 примера 4, табл. 6).

На фиг. 4 представлена кривая зависимости времени расщепления (в минутах) формованных таблеток (препараты 7, 16-18) от процентного содержания полидекстрозы в полимерной матрице, содержащей полидекстрозу и К1исе1 ЕЕ, по отношению к общей массе этой полимерной матрицы в соответствии с тестом на расщепление ίη νίίτο (часть 4.4 примера 4, табл. 7).

На фиг. 5 с помощью серии точек показаны значения времени релаксации протона (Т1; секундах) формованных таблеток с матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (препараты 19 и 2-7), как описано в примере 5.

На фиг. 6 с помощью двух серий точек показано каждое из значений времени релаксации протона (Т1 Кйо; в миллисекундах) формованных таблеток с матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (препараты 19 и 2-7), как описано в примере 5. Серия точек в форме ромба соответствует значениям времени релаксации (Т1 Кйо) полидекстрозы, а серия точек в форме квадрата соответствует значениям времени релаксации (Т1 Кйо) коповидона.

Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не должны интерпретироваться, как ограничивающие его объем.

Если не оговорено иное, массовые проценты, указанные в примерах, являются массовыми процентами, выраженными по отношению к общей массе композиции.

Далее в тексте под активным веществом А понимают активное вещество Ы-пиперидино-5-(4бромфенил)- 1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамид.

Пример 1. Формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу, и коповидон (50:50), и 0,5% активного вещества.

Получают физическую смесь, содержащую 0,5 мас.% активного вещества А, 49,75 мас.% коповидона, выпускаемого под названием КоШбоп УА 64® фирмой ВАЗЕ, и 49,75 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйекке ИНта® фирмой Эашхсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТитЬи1а® в течение 45 мин для получения однородной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели Зрппбег 11 фирмы Еппса (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура корпуса в первой зоне нагревания 120°С;

температура корпуса во второй зоне нагревания 140°С;

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

Используемая форма позволяет получать формованные таблетки, размер и форма которых, по существу, идентичны размеру и форме желатиновой капсулы размера 0.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза:коповидон составляет 50:50), имеют среднюю массу 1053 мг, причем каждая формованная таблетка содержит дозу активного вещества А, равную примерно 5 мг.

Сравнительный пример 1: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей коповидон и 0,5% активного вещества.

Получают физическую смесь, содержащую 0,5 мас.% активного вещества А, 99,5 мас.% коповидона, выпускаемого под названием КоШбоп УА 64® фирмой ВАЗЕ. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТитЬи1а® в течение 60 мин для получения однородной физической смеси.

температура корпуса во второй зоне нагревания 150°С;

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей из коповидона имеют среднюю массу 939 мг, причем каждая формованная таблетка содержит дозу активного вещества А, равную примерно 5 мг.

Сравнительный пример 2: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и 0,5% активного вещества.

Получают физическую смесь, содержащую 0,5 мас.% активного вещества А, 99,5 мас.% полидекст

- 9 012850 розы, выпускаемой под названием Шеззе Ш1га® фирмой Иатзсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 45 мин для получения однородной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели 8рпЫег 11 фирмы Еппса (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура корпуса во второй зоне нагревания 155°С;

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу, имеют среднюю массу 1150 мг, причем каждая формованная таблетка содержит дозу активного вещества А, равную примерно 5 мг.

Пример 2. Тесты ίη νίίτο на растворение.

Исследовали растворение активного вещества А из формованных таблеток, полученных в примере 1 и в сравнительных примерах 1 и 2, приведенных выше.

Кинетику растворения измеряли в устройстве с лопастями в среде растворения, воспроизводящей желудочно-кишечную среду с рН 6,5, которая представляла собой смесь, одну четвертую объема которой составляла воспроизведенная желудочная среда без ферментов в соответствии с фармакопеей ϋ8Ρ XXI (2 г/л натрия хлорида, рН которого установлен на значении рН 1,2 с помощью соляной кислоты 11,6М), а три четверти объема воспроизведенная кишечная среда без ферментов в соответствии с фармакопеей ϋ8Ρ XXI (6,8 г/л монокалиевого фосфата, значение рН которого установлено равным 7,5 с помощью 10М гидроксида натрия) при 37°С и при перемешивании лопастью со скоростью 75 об/мин. Концентрацию активного вещества А, растворенного в среде растворения, определяли путем взятия образца объемом 1 мл в указанное время, причем каждый образец фильтровали через мембрану 5 мкм, затем дозировали хроматографией в жидкой фазе.

Каждый раз проводили три измерения с тем, чтобы вычислить среднее значение процента растворения в данное время.

Результаты (средние значения) приведены в следующей табл. 1. Они выражены в процентах активного вещества А, растворенного из расчета 2 формованных таблеток на чашу, содержащую 50 мл среды растворения.

Таблица 1

Растворение активного вещества А из формованных таблеток с полимерной матрицей, содержащей коповидон и/или полидекстрозу

Время	% растворения	активного вещества А	(среднее значение
(мин)			по 3 измерениям)
	Формованные		Формованные		Формованные
	таблетки	из	таблетки	из	таблетки	из
	сравнительного		сравнительного		примера	1
	примера	1	примера	2	(полимерная
	(полимерная		(полимерная		матрица	из
	матрица	из	матрица	из	коповидона	и
	коповидона)		полидекстрозы)		полидекстрозы
					(50:50)
15	22	48,67	37,33
30	40,67	55,50	62,50
60	66, 83	57,50	86, 83
120	84,17	53,33	90,50
180	84,17	52,17	90,83
240	8 4,50	47,50	89,83

Эти результаты показывают, что растворимость активного вещества А, содержащегося в формованных таблетках с полимерной матрицей из коповидона и полидекстрозы (50:50), согласно изобретению по меньшей мере через 30 мин отчетливо выше, чем растворимость, полученная по каждой из формованных таблеток с полимерной матрицей из одного коповидона или формованных таблеток с полимерной матрицей из одной полидекстрозы.

Пример 3. Исследование биодоступности ίη νίνο.

Получают формованные таблетки согласно изобретению с полимерной матрицей из полидекстрозы, и коповидона (50:50), и 0,5% активного вещества следующим способом.

Получают физическую смесь, содержащую 0,5 мас.% активного вещества А, 49,75 мас.% коповидона, выпускаемого под названием КоШбоп УЛ 64® фирмой ВЛ8Е, и 49,75 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием I .Деззе Ш1га® фирмой Патзсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) в две стадии по 30 мин с помощью смесителя КоЬо1ашег® для получения одно

- 10 012850 родной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели 8ргш1ег 11 фирмы Егшса (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза: коповидон составляет 50:50), имеют среднюю массу 1084 мг, причем каждая формованная таблетка содержит дозу активного вещества А, равную примерно 5 мг.

Исследование ΐη νίνο.

Исследовали биодоступность одной дозы 10 мг активного вещества А на 12 молодых здоровых добровольцах мужского пола. Доза, равная 10 мг активного вещества А, содержится в двух формованных таблетках по 5 мг, полученных, как описано выше в этом примере 3.

В качестве контрольного образца в этом исследовании использовали желатиновую капсулу, полученную способом влажного гранулирования следующей единичной композиции:

Таблица 2

Композиция контрольной желатиновой капсулы

Активное вещество А	5 мг
Кукурузный крахмал	80 мг
Моногидрат лактозы	27 9 мг
Гипромеллоза	10 мг
Лаурилсульфат натрия	2 мг
Натриевая кроскармеллоза	2 0 мг
Стеарат магния	4 мг
Желатиновая капсула размера 0 оранжевого цвета	1

Доза, равная 10 мг активного вещества А, содержится в двух контрольных желатиновых капсулах по 5 мг.

Исследование состоит из 4 периодов перорального введения с интервалом в 7 дней. У каждого субъекта берут образцы крови перед введением, а потом через 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 6; 8; 12; 24; 36; 48; 72; 120 и 168 ч после введения. Содержание активного вещества А в каждом образце определяют известным методом ЖХ-МС/МС, при этом количественный анализ ограничен 1 нг/мл. Биодоступность активного вещества А по каждому введению определяют путем измерения ЛИС, вычисляемого через 0-120 ч после введения в нг ч/мл. Средние значения полученных результатов приведены в следующей табл. 3.

Таблица 3

Исследование биодоступности ΐη νίνο

лекарственная форма	С макс (нг/мл)	Т макс (час)	Аис_о_₁₂о (нг.час/мл)
Формованная таблетка из примера 3	134	1,5	1408
Контрольная желатиновая капсула	41	1,5	906

Из результатов этого исследования следует, что ЛИС и, следовательно, биодоступность активного вещества А формованной таблетки согласно изобретению (пример 3) в 1,55 раза выше, чем контрольной желатиновой капсулы.

Пример 4. Функция полидекстрозы. Тесты ΐη νίίτο на расщепление.

4.1. Матрица, содержащая коповидон и полидекстрозу. Тесты ίη νΐίΓο на расщепление.

Получают следующие препараты 1-7 (без активного вещества).

Препарат 1: формованная таблетка с полимерной матрицей из коповидона.

В пресс для литья под давлением модели 8ргш1ег 11 фирмы Кинса (литье под давлением) подают коповидон, выпускаемый под названием Κοίΐΐάοη УЛ 64® фирмой ВЛ8Р. Рабочие параметры следующие:

температура корпуса в первой зоне нагревания 130°С;

температура корпуса во второй зоне нагревания 139°С;

температура сопла 141°С;

температура в горячем канале 170°С.

- 11 012850

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей из коповидона имеют среднюю массу 988 мг.

Препарат 2: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (20:80).

Получают физическую смесь, содержащую 80 мас.% коповидона, выпускаемого под названием Ко1Ибоп УЛ 64® фирмой ВАЗЕ, и 20 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйекке ИИга® фирмой Иаш8со. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 45 мин для получения однородной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели Зргш!ег 11 фирмы Еппса (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза:коповидон составляет 20:80), имеют среднюю массу 1002 мг.

Препарат 3: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (33:67).

Получают физическую смесь, содержащую 67 мас.% коповидона, выпускаемого под названием Ко111боп УА 64® фирмой ВАЗЕ, и 33 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйекке ИИга® фирмой Иапщсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 35 мин для получения однородной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели ЗрпЩег 11 фирмы Еппса (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза:коповидон составляет 33:67), имеют среднюю массу 1034 мг.

Препарат 4: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (50:50).

Получают физическую смесь, содержащую 50 мас.% коповидона, выпускаемого под названием Ко111боп УА 64® фирмой ВАЗЕ, и 50 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйекке И1!га® фирмой Иашксо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 30 мин для получения однородной физической смеси.

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза:коповидон составляет 50:50), имеют среднюю массу 1117 мг.

Препарат 5: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (67:33).

Получают физическую смесь, содержащую 33 мас.% коповидона, выпускаемого под названием Ко111боп УА 64® фирмой ВАЗЕ, и 67 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйекке ИИга® фирмой Иапщсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 40 мин для получения однородной физической смеси.

- 12 012850

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели 8рпп1ег 11 фирмы Еппса (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза:коповидон составляет 67:33), имеют среднюю массу 1099 мг.

Препарат 6: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (80:20).

Получают физическую смесь, содержащую 20 мас.% коповидона, выпускаемого под названием Ко1Ιίάοη УА 64® фирмой ВА8Р, и 80 мас. % полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйекке ИИга® фирмой Эаш5со. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 120 мин для получения однородной физической смеси.

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза:коповидон составляет 80:20), имеют среднюю массу 1144 мг.

Препарат 7: формованная таблетка с полимерной матрицей из полидекстрозы.

В пресс для литья под давлением модели 8рпп1ег 11 фирмы Еппса (литье под давлением) подают полидекстрозу, выпускаемую под названием Ьйекке ИНга® фирмой Эашксо. Рабочие параметры следующие:

температура корпуса во второй зоне нагревания 145°С;

температура сопла 150°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу, имеют среднюю массу 1186 мг.

Тест 1п νίΙΐΌ на расщепление формованных таблеток с полимерной матрицей, содержащей коповидон и полидекстрозу.

Исследовали способность к расщеплению формованных таблеток, содержащих полидекстрозу и/или коповидон, полученных в качестве препаратов 1-7, описанных выше, в деминерализованной воде, используемой в качестве среды для расщепления при температуре 37+/-2°С в условиях теста на расщепление таблеток, такого как описан в разделе 2.9.1. Европейской фармакопеи.

Каждый раз проводили 3 измерения для того, чтобы вычислить среднее значение времени расщепления в минутах.

Результаты приведены в табл. 4 и на фиг. 1.

- 13 012850

Таблица 4

Тест ΐπ νίΐΓΟ на расщепление формованных таблеток с полимерной матрицей, содержащей коповидон и полидекстрозу

формованные таблетки	%коповидона в полимерной матрице	%полидекстрозы в полимерной матрице	Время расщепления
(среднее, минутах)	в
Препарат 1	100	0	56,4
Препарат 2	80	20	48
Препарат 3	67	33	35,7
Препарат 4	50	50	29
Препарат 5	33	67	21,3
Препарат 6	20	. 80	15
Препарат 7	0	100	9,5

Эти результаты показывают, что введение полидекстрозы в коповидон в виде смеси двух соответствующих непрерывных фаз этих двух полимеров (недискретно диспергированных один в другом) позволяет сократить время расщепления формованных таблеток.

4.2. Матрица, содержащая Еибгадй® Е 100 и полидекстрозу. Тест на расщепление ιη νότο.

Получают следующие препараты 8-12 (без активного вещества).

Препарат 8: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (55:45).

Получают физическую смесь, содержащую 45 мас.% акрилового и метакрилового полимера, выпускаемого под названием Еибгадй® Е 100 фирмой ΕοΙιιιι, и 55 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Бйеззе Ш1га® фирмой Иашзсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 30 мин для получения однородной физической смеси.

температура корпуса в первой зоне нагревания 140°С;

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 180°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (массовое соотношение полидекстроза:Еибгадй® Е 100 составляет 55:45), имеют среднюю массу 1015 мг.

Препарат 9: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозы и Еибгадй® Е 100 (60:40).

Получают физическую смесь, содержащую 40 мас.% акрилового и метакрилового полимера, выпускаемого под названием Еибгадй® Е 100 фирмой КоЬш, и 60 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Бйеззе и11га® фирмой Иашзсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 30 мин для получения однородной физической смеси.

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 180°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (массовое соотношение полидекстроза:Еибга§11® Е 100 составляет 60:40), имеют среднюю массу 1048 мг.

Препарат 10: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (67:33).

Получают физическую смесь, содержащую 33 мас.% акрилового и метакрилового полимера, вы

- 14 012850 пускаемого под названием Еибгадй® Е 100 фирмой Койт. и 67 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйекке иНга® фирмой Иапксо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 60 мин для получения однородной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели 8ргш1ег 11 фирмы Еппса (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 180°С.

Используемая форма позволяет получать формованные таблетки. размер и форма которых. по существу. идентичны размеру и форме желатиновой капсулы размера 0.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей. содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (массовое соотношение полидекстроза:Еибгадй® Е 100 составляет 67:33). имеют среднюю массу 1057 мг.

Препарат 11: формованная таблетка с полимерной матрицей. содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (75:25).

Получают физическую смесь. содержащую 25 мас.% акрилового и метакрилового полимера. выпускаемого под названием Еибгадй® Е 100 фирмой Койт. и 75 мас.% полидекстрозы. выпускаемой под названием Ьйекке и11га® фирмой Иапксо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 30 мин для получения однородной физической смеси.

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 180°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей. содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (массовое соотношение полидекстроза:Еибгадй® Е 100 составляет 75:25). имеют среднюю массу 1119 мг.

Препарат 12: формованная таблетка с полимерной матрицей. содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (90:10).

Получают физическую смесь. содержащую 10 мас.% акрилового и метакрилового полимера. выпускаемого под названием Еибгадй® Е 100 фирмой Койт. и 90 мас.% полидекстрозы. выпускаемой под названием Ьйекке ИЙга® фирмой Иапксо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 30 мин для получения однородной физической смеси.

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 180°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей. содержащей полидекстрозу и Еибгадй® Е 100 (массовое соотношение полидекстроза:Еибгадй® Е 100 составляет 90:10). имеют среднюю массу 1188 мг.

Тест ίη νίΙΐΌ на расщепление формованных таблеток с полимерной матрицей. содержащей Еибгадй® Е 100 и полидекстрозу.

Исследовали способность к расщеплению формованных таблеток. содержащих полидекстрозу и/или Еибгадй® Е 100. полученных в качестве препаратов 7-12. описанных выше. в деминерализованной воде. используемой в качестве среды для расщепления при температуре 37+/-2°С в условиях теста на расщепление таблеток. такого как описан в разделе 2.9.1. Европейской фармакопеи.

Каждый раз проводили три измерения для того. чтобы вычислить среднее значение времени расщепления в минутах.

Результаты приведены в табл. 5 и на фиг. 2.

- 15 012850

Таблица 5

Тест ιη νΐίΓο на расщепление формованных таблеток с полимерной матрицей, содержащей Еибгадй® Е 100 и полидекстрозу

формованные	% ЕибгаддЛ® Е	%полидекстрозы	Время
таблетки	100 в	в полимерной	расщепления
	полимерной	матрице	(среднее, в
	матрице		минутах)
Препарат 8	45	55	43,6
Препарат 9	40	60	19, 6
Препарат 10	33	67	17,1
Препарат 11	25	75	16, 9
Препарат 12	10	90	15,4
Препарат 7	0	100	9,5

Эти результаты показывают, что введение полидекстрозы в ЕибгадФ® Е 100 в виде смеси двух соответствующих непрерывных фаз этих двух полимеров (недискретно диепе'рнированных один в другом) позволяет сократить время расщепления формованных таблеток.

4.3. Матрица, содержащая Ацоа1® А8МО и полидекстрозу. Тест на расщепление ιη νότο.

Получают следующие препараты 13-15 (без активного вещества).

Препарат 13: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Ацоа1® А8МО (75:25).

Получают физическую смесь, содержащую 25 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, выпускаемого под названием Ацоа1® А8МО фирмой 8Ып-Е1§и, и 75 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйеззе Ш1га® фирмой Όαηίδοο. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 40 мин для получения однородной физической смеси.

температура корпуса в первой зоне нагревания 125°С;

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 170°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Ацоа1® А8МО (массовое соотношение полидекстроза:Ацоа1® А8МО составляет 75:25), имеют среднюю массу 1182 мг.

Препарат 14: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Ацоа1® А8МО (80:20).

Получают физическую смесь, содержащую 20 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, выпускаемого под названием Ацоа1® А8МО фирмой 8Ып-Е1§и, и 80 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйеззе Ш1га® фирмой Иатзсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 40 мин для получения однородной физической смеси.

температура сопла 145°С;

температура в горячем канале 150°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Ацоа1® А8МО (массовое соотношение полидекстроза:Адоа1® А8МО составляет 80:20), имеют среднюю массу 1101 мг.

Препарат 15: формованная таблетка с полимерной матрицей из полидекстрозы и Ацоа1® А8МО (85:15).

Получают физическую смесь, содержащую 15 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сук

- 16 012850 цината, выпускаемого под названием Ацоа!® А8МО фирмой 8Ыи-Е1§и, и 85 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйеззе Ш1га® фирмой Эатзсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 40 мин для получения однородной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели 8рг1и1ег 11 фирмы Еписа (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура сопла 145°С;

температура в горячем канале 150°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и Ацоа!® Л8МО (массовое соотношение полидекстроза:Ацоа1® Л8МО составляет 85:15), имеют среднюю массу 1122 мг.

Тест ΐη νίΐΐΌ на расщепление формованных таблеток, содержащих матрицу из гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (Ацоа!® А8МО) и полидекстрозы.

Способность к расщеплению формованных таблеток с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и/или Лцоа!® Л8МО, полученных в качестве препаратов 7 и 13-15, описанных выше, в деминерализованной воде, используемой в качестве среды для расщепления при температуре 37+/-2°С, исследовали в условиях теста на расщепление таблеток, такого как описан в разделе 2.9.1. Европейской фармакопеи.

Результаты приведены в табл. 6 и на фиг. 3.

Таблица 6

Тест ΐη уЦго на расщепление формованных таблеток, содержащих гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат и полидекстрозу

формованные таблетки	% Αςοβί® АЗМС в полимерной матрице	о. полидекстрозы в полимерной матрице	Время расщепления (среднее, в минутах)
Препарат 13	25	7 5	93,8
Препарат 14	20	80	28
Препарат 15	15 .	85	17,4
Препарат 7	0	100	9,5

Эти результаты показывают, что введение полидекстрозы в Лцоа!® Л8МО в виде смеси двух соответствующих непрерывных фаз этих двух полимеров (недискретно диспергированных один в другом) позволяет сократить время расщепления формованных таблеток.

4.4. Матрица, содержащая гидроксипропилцеллюлозу и полидекстрозу.

Получают следующие препараты 16-18 (без активного вещества).

Препарат 16: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и гидроксипропилцеллюлозу (50:50 с 2 мас.% витамина Е полиэтиленгликольсукцината).

Получают физическую смесь, содержащую 49 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, такой как выпускает под названием К1исе1® ЕР фирма Ациа1ои, и 49 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйеззе и11га® фирмой Папысо, и 2 мас.% витамина Е полиэтиленгликольсукцината, такого как выпускает фирма Еа§1таи под названием Еа§1таи® Уйатт Е ТРО8. Физическую смесь готовят при температуре примерно 50°С с помощью смесителя Кауиеп с лопастями в виде обратной спирали в течение 15 мин для получения однородной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели 8рпи1ег 11 фирмы Еписа (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура корпуса во второй зоне нагревания 146°С;

температура сопла 155°С;

температура в горячем канале 160°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные

- 17 012850 таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу, гидроксипропилцеллюлозу и витамин Е пропиленгликольсукцинат (массовое соотношение полидекстроза:гидроксипропилцеллюлоза составляет 50:50), имеют среднюю массу 1051 мг.

Препарат 17: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и гидроксипропилцеллюлозу (67:33 с 2 мас.% витамина Е полиэтиленгликольсукцината).

Получают физическую смесь, содержащую 32,3 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, такой как выпускает под названием К1исе1® ЕЕ фирма Лс.|иа1оп. 65,7 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ы1С55С ИИга® фирмой Иапксо, и 2 мас.% витамина Е полиэтиленгликольсукцината, такого как выпускает фирма ЕаЧтап под названием ЕаЧшап® νίΐηιηίπ Е ТРС8. Физическую смесь готовят при температуре примерно 50°С с помощью смесителя Каупеп с лопастями в виде обратной спирали в течение 15 мин для получения однородной физической смеси.

температура сопла 150°С;

температура в горячем канале 150°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу, гидроксипропилцеллюлозу и витамин Е пропиленгликольсукцинат (массовое соотношение полидекстроза:гидроксипропилцеллюлоза составляет 67:33), имеют среднюю массу 1126 мг.

Препарат 18: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и гидроксипропилцеллюлозу (80:20 с 2 мас.% витамина Е полиэтиленгликольсукцината).

Получают физическую смесь, содержащую 19,6 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, такой как выпускает под названием К1исе1® ЕЕ фирма Лдиа1оп, и 78,4 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйекке и11га® фирмой Иапксо, и 2 мас.% витамина Е полиэтиленгликольсукцината, такого как выпускает фирма ЕаЧтап под названием ЕаЧтап® νίΐηιηίπ Е ТРС8. Физическую смесь готовят при температуре примерно 50°С с помощью смесителя Каупеп с лопастями в виде обратной спирали в течение 15 мин для получения однородной физической смеси.

температура сопла 150°С;

температура в горячем канале 150°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу, гидроксипропилцеллюлозу и витамин Е пропиленгликольсукцинат (массовое соотношение полидекстроза:гидроксипропилцеллюлоза составляет 80:20), имеют среднюю массу 1146 мг.

Тест ш ν 11го на расщепление формованных таблеток с матрицей, содержащей гидроксипропилцеллюлозу (К1исе1® ЕЕ) и полидекстрозу.

Исследовали способность к расщеплению формованных таблеток с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и/или К1исе1® ЕЕ, полученных в качестве препаратов 7 и 16-18, описанных выше, в деминерализованной воде, используемой в качестве среды для расщепления, при температуре 37+/-2°С в условиях теста на расщепление таблеток, такого как описан в разделе 2.9.1. Европейской фармакопеи.

Каждый раз проводили три измерения для того, чтобы вычислить среднее значение времени расщепления в минутах.

Результаты приведены в табл. 7 и на фиг. 4.

- 18 012850

Таблица 7

Тест ίη νΐίΓο на расщепление формованных таблеток, содержащих гидроксипропилцеллюлозу и полидекстрозу

формованные таблетки	% К1исе1® ЕЕ в полимерной матрице	% полидекстрозы в полимерной матрице	Время расщепления (среднее, в минутах)
Препарат 16	50	50	300
Препарат 17	33	67	200
Препарат 18	20	80	44
Препарат 7	0	100	9,5

Эти результаты показывают, что введение полидекстрозы в гидроксипропилцеллюлозу (К1исе1® ЕЕ) в виде смеси двух соответствующих непрерывных фаз этих двух полимеров (недискретно диспергированных один в другом) позволяет сократить время расщепления формованных таблеток.

Пример 5. Анализ времени релаксации протона с помощью ЯМР твердого вещества формованных таблеток с матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон.

Получают следующий препарат 19 (без активного вещества).

Препарат 19: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей коповидон.

В пресс для литья под давлением модели 8рпп1ег 11 фирмы Еппса (литье под давлением) подают коповидон, выпускаемый под названием КоШбоп УЛ 64® фирмы ВА8Е. Рабочие параметры следующие: температура корпуса в первой зоне нагревания 120°С;

температура корпуса во второй зоне нагревания 160°С;

температура сопла 160°С;

температура в горячем канале 170°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей из коповидона имеют среднюю массу 972 мг.

Анализ твердого вещества с помощью ЯМР.

Измерения с помощью ЯМР времени релаксации протона Т1 и Т1 ΕΙιο твердого вещества формованных таблеток с матрицей из коповидона и/или полидекстрозы, являющихся описанными выше препаратами 2-7 и 19, приведены ниже в табл. 8. Эти результаты изображены на фиг. 5: Т1 в секундах в зависимости от процентного содержания полидекстрозы в матрице, и на фиг. 6: Т1 ΕΙιο в миллисекундах в зависимости от процентного содержания полидекстрозы в матрице.

Измерения времени релаксации протона Т1 и Т1 ΕΙιο твердого вещества с помощью ЯМР проводили методом, описанным в статье Iηνе8ί^даί^οη ο£ 1Ье р11у81са1 ^1аЬ1'111у ο£ атο^рйοи8 бгид апб бгид ροΕιικτ теЙ8 Ηδίημ уапаЫе 1етрега1нге 8ο1ΐ6 8ίаίе ΝΜΚ, авторы А. ЕспМег и др., опубликованной в Р11агта/1е νο1. 58 (2003) 761-762, но в условиях постоянной температуры и изменения соответствующих значений содержания полидекстрозы и коповидона в полимерной матрице. Каждое из описанных значений является средней величиной, вычисленной по результатам, полученным по трем опытным испытаниям.

Эти результаты показывают (см. фиг. 5), что по каждой смеси полидекстрозы и коповидона получают одну величину релаксации протона: Т1 (выраженную в секундах) и это означает, что нельзя дифференцировать присутствующие фазы коповидона и полидекстрозы в масштабе 50 нм (точность измерения). Иными словами, нельзя различить дискретную область одной фазы, диспергированной в другой, размер которой превышает 50 нм. Ни одна из двух фаз полидекстрозы и коповидона не является, таким образом, непрерывной в этом масштабе, который соответствует макромолекулярному масштабу для этих двух полимеров. Было также установлено, что величина Т1 изменяется в зависимости от состава матрицы и отражает количество полидекстрозы, содержащейся в матрице.

- 19 012850

Таблица 8

Величины времени релаксации протона (Т1 в секундах и Т1 КЬо в миллисекундах) формованных таблеток с матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон

Формованные таблетки	полидекстрозы в полимерной матрице	коповидона в полимерной матрице	Т1 (с)	Т1КЬо полидекстр озы (мс)	ΤΙΚΗο коповидо на (мс)
Препарат 19	0	100	2, 0	-	18,6
Препарат 2	2 0	80	3,3	4, О	12,9
Препарат 3	33	67	4,0	3,6	11,1
Препарат 4	50	50	4,1	3,3	9,4
Препарат 5	67	33	5, 6	3,5	9, 4
Препарат 6	80	20	6,1	3,9	9
Препарат 7	100	0	6, 0	3,7	-

Эти результаты показывают (см. фиг. 6) , что по каждой смеси полидекстрозы и коповидона получают две величины релаксации протона: Т1 Кйо (выраженную в миллисекундах), это означает, что можно дифференцировать две разные фазы в масштабе измерения от 5 м до 50 нм, что соответствует молекулярному масштабу полидекстрозы и коповидона. Эти результаты показывают также состав обеих фаз. Т1 Кйо, относящийся к полидекстрозе, остается, по существу, постоянным независимо от состава анализируемой матрицы, что указывает на то, что одна из фаз состоит исключительно из полидекстрозы. Т1 Кйо, относящийся к коповидону, изменяется вместе с изменением состава анализируемой матрицы до тех пор, пока содержание полидекстрозы не составит 50%, затем остается постоянным при содержании полидекстрозы более 50%. Это означает, что фаза коповидона растворяет полидекстрозу до насыщения (50% полидекстрозы). В молекулярном масштабе этих двух полимеров, смешанных и расплавленных, сосуществуют, таким образом, две полимерные фазы, одна состоит только из полидекстрозы, при этом вторая полимерная фаза представляет собой твердый раствор полидекстрозы в коповидоне.

Таким образом, эти результаты доказывают, что в макромолекулярном масштабе дискретная фаза одного полимера, диспергированного в другом, не существует (Т1 имеет одну единственную величину), и, следовательно, матрица является непрерывной;

формованные таблетки с матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон, состоят из двух полимерных фаз, различных в молекулярном масштабе, одной фазы, содержащей только полидекстрозу, и одной полимерной фазы, образованной твердым раствором полидекстрозы в коповидоне;

в молекулярном масштабе фаза, состоящая только из полидекстрозы, является непрерывной (инвариантность Т1 Кйо, относящегося к полидекстрозе в зависимости от состава матрицы).

Таким образом, формованные таблетки с матрицами, состоящими из смеси расплавленных полидекстрозы и коповидона, не содержат дисперсных структур, и они состоят из двух различных полимерных фаз, одна из которых (фаза, содержащая только полидекстрозу) является непрерывной. Из этого можно, следовательно, сделать вывод, что другая фаза, состоящая из твердого раствора полидекстрозы в коповидоне, является также непрерывной. Формованные таблетки с матрицами, состоящие из смеси полидекстрозы и коповидона, состоят из двух разных непрерывных фаз, следовательно их физическая структура является бинепрерывной.

Пример 6: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (20:80), содержащая 12,41 мас.% активного вещества фумарата изопропил-2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил]бензоил]- 1-бензофуран-5-карбоксилата.

Получают физическую смесь, содержащую 12,41 мас.% активного вещества фумарата изопропил-2бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата, 68,08 мас.% коповидона, выпускаемого под названием КоШбоп УА 64® фирмой ВАЗЕ, 17,51 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйеззе Ш1га® фирмой Папысо, и 2,00 мас.% витамина Е полиэтиленгликольсукцината, такого как выпускает фирма Еа§1шап под названием Еа§1шап® Уйашт Е ТРОЗ. Физическую смесь готовят при комнатной температуре примерно 50°С с помощью смесителя Каупеп с лопастями в виде обратной спирали в течение примерно 15 мин для получения однородной физической смеси.

Эту физическую смесь подают в пресс для литья под давлением модели Зрпп1ег 11 фирмы Еппса (литье под давлением). Рабочие параметры следующие:

температура сопла 140°С;

температура в горячем канале 140°С.

- 20 012850

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза:коповидон составляет 20:80), имеют среднюю массу 969 мг, причем каждая формованная таблетка содержит примерно 100 мг активного вещества фумарата изопропил-2-бутил-3-[4-[3(дибутиламино)пропил] бензоил] - 1-бензофуран-5 -карбоксилата.

Дифференциальная сканирующая энтальпия (одна температура стеклования, равная 86°С), а также рентгенографическое исследование позволяют сделать вывод о том, что в этой композиции активное вещество фумарат изопропил-2-бутил-3-[4-[3-(дибутиламино)пропил]бензоил]-1-бензофуран-5-карбоксилата не является кристаллическим (т. е. не обнаружено в кристаллической форме).

Пример 7: формованная таблетка с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (20:80), содержащая 10,03 мас.% активного вещества 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида.

Получают физическую смесь, содержащую 10,03 мас.% активного вещества 7-хлор-Ы,М,5триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида, 71,97 мас.% коповидона, выпускаемого под названием КоШбоп УЛ 64® фирмой ВЛ8Р, и 17,99 мас.% полидекстрозы, выпускаемой под названием Ьйезве И11та® фирмой Иашвсо. Физическую смесь готовят при комнатной температуре (примерно 25°С) с помощью смесителя ТигЬи1а® в течение 40 мин для получения однородной физической смеси.

температура корпуса в первой зоне нагревания 150°С;

температура корпуса во второй зоне нагревания 170°С;

температура сопла 180°С;

температура в горячем канале 180°С.

После охлаждения до температуры окружающей среды полученные таким способом формованные таблетки с полимерной матрицей, содержащей полидекстрозу и коповидон (массовое соотношение полидекстроза:коповидон составляет 20:80), имеют среднюю массу 985 мг, причем каждая формованная таблетка содержит примерно 100 мг активного вещества 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида.

Дифференциальная сканирующая энтальпия (одна температура стеклования, равная 86°С), а также рентгенографическое исследование позволяют сделать вывод о том, что в этой композиции активное вещество 7-хлор-Ы,М,5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1 -ацетамид не является кристаллическим (т.е. не обнаружено в кристаллической форме).

Claims

1. Твердая фармацевтическая композиция, представляющая собой твердую дисперсию, содержащую по меньшей мере одно активное вещество и фармацевтически приемлемую полимерную матрицу, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит (1) полидекстрозу в виде непрерывной фазы полидекстрозы в смеси с (ίί) по меньшей мере одним полимером, не являющимся полидекстрозой, в виде непрерывной фазы полимера, где содержание полидекстрозы составляет по меньшей мере 20 мас.% и содержание по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе полимерной матрицы, причем по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, выбран из группы, состоящей из целлюлозных полимеров, виниловых гомо- и сополимеров, акриловых и метакриловых полимеров, химически модифицированных крахмалов, пектинов, производных хитина, адраганта, желатина, альгината натрия, пуллулана, гуммиарабика, гуаровой смолы, агар-агара, ксантановой смолы, полиалкиленоксидов и их смесей.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что получена способом, включающим по меньшей мере одну стадию получения смеси, содержащей по меньшей мере одно активное вещество, полидекстрозу и по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, в шнековом смесителе при температуре смешивания примерно от 50 до 250°С.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит (1) полидекстрозу, способствующую расщеплению композиции в водной среде, в виде непрерывной фазы полидекстрозы в смеси с (ίί) по меньшей мере одним полимером, не являющимся полидекстрозой, в виде непрерывной фазы полимера, причем содержание полидекстрозы составляет по меньшей мере 20 мас.% и содержание по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе полимерной матрицы, и эту композицию можно получить способом, содержащим по меньшей мере одну стадию получения смеси, содержащей по меньшей мере одно

- 21 012850 активное вещество, полидекстрозу и по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, в шнековом смесителе и при температуре смешивания примерно от 50 до 250°С.

4. Композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что полидекстроза выбрана из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых полидекстроз, молекулярный вес которых составляет не более 22000 г/моль, и их смесей.

5. Композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, выбран из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксибутилцеллюлозы, слабо замещенной гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината, целлюлозы ацетат фталата, повидона, коповидона, поливинилового спирта, акриловых и метакриловых полимеров, крахмалов, являющихся производными крахмалов, экстрагированных из кукурузы, картофеля, риса, пшеницы или тапиоки, пектинов, хитозана, трагаканта, желатина, альгината натрия, пуллулана, гуммиарабика, гуаровой смолы, агар-агара, ксантановой смолы, полиэтиленоксидов, полипропиленоксидов, сополимеров этиленоксида и пропиленоксида и их смесей.

6. Композиция по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, выбран из группы, состоящей из гидрофильных полимеров, не являющихся полидекстрозой, и их смесей.

7. Композиция по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, представляет собой гидрофильный полимер, выбранный из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, катионных сополимеров диметиламиноэтилметакрилатов и нейтральных метакриловых сложных эфиров, анионных сополимеров метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцината, полиэтиленгликолей, коповидона и их смесей.

8. Композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, находится в виде непрерывной фазы твердого раствора полидекстрозы по меньшей мере в одном полимере, не являющемся полидекстрозой.

9. Композиция по любому из пп.1-8, отличающаяся тем, что полимерная матрица имеет бинепрерывную структуру, главным образом состоящую из непрерывной фазы полидекстрозы и непрерывной фазы по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой.

10. Композиция по любому из пп.7-9, отличающаяся тем, что полимерная матрица имеет бинепрерывную структуру, главным образом, состоящую из непрерывной фазы полидекстрозы и непрерывной фазы по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, выбранного из группы, состоящей из гидрофильных полимеров и их смесей.

11. Композиция по любому из пп.1-10, отличающаяся тем, что содержание полидекстрозы составляет примерно от 20 до 80 мас.% и содержание по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, составляет примерно от 20 до 80 мас.% по отношению к общей массе полимерной матрицы.

12. Композиция по любому из пп.1-11, отличающаяся тем, что весовое соотношение полидекстрозы и по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, в полимерной матрице составляет примерно от 20:80 до примерно 50:50.

13. Композиция по любому из пп.1-12, отличающаяся тем, что содержание полимерной матрицы составляет примерно от 50 до 99,9 мас.% по отношению к общей массе композиции.

14. Композиция по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что по меньшей мере одно активное вещество содержится в полимерной матрице главным образом в аморфном состоянии.

15. Композиция по любому из пп.1-13, отличающаяся тем, что активное вещество выбрано из группы, состоящей из №пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида; №пиперидино-5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиразол-3-карбоксамида;

амиодарона (2-н-бутил-3-[3,5-дииодо-4-диэтиламиноэтоксибензоил]бензофурана) и его фармацевтически приемлемых солей, в частности хлоргидрата;

дронедарона (2-н-бутил-3-[4-(3-ди-н-бутиламинопропокси)бензоил]-5метилсульфонамидобензофурана) и его фармацевтически приемлемых солей, в частности гидрохлорида;

2-[1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-(2,6-диметоксифенил)-1Н-пиразол-3-карбонил]аминоадамантан-2карбоновой кислоты;

изопропил-2-н-бутил-3 -[4-[3 -(дибутиламино)пропил] бензоил] -1 -бензофуран-5 -карбоксилата и его фармацевтически приемлемых солей, в частности фумарата;

7-хлор-Ч^5-триметил-4-оксо-3-фенил-3,5-дигидро-4Н-пиридазино[4,5-Ь]индол-1-ацетамида, и смесей этих активных веществ.

16. Композиция по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что количество активного вещества составляет примерно от 0,1 до 50 мас.% по отношению к общей массе композиции.

- 22 012850

17. Композиция по любому из пп.2-16, отличающаяся тем, что смесь, полученная с помощью шнекового смесителя, дополнительно содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из группы, содержащей пластификаторы, средства для выемки из формы или средства для смазки, ожижающие средства, антиоксиданты, консерванты, красители, ароматизаторы, подслащивающие средства, поверхностно-активные вещества, буферы, адсорбенты, абсорбенты, промотеры абсорбции, агенты биоадгезии, дезинтегрирующие агенты и их смеси.

18. Композиция по любому из пп.2-17, отличающаяся тем, что температура смешивания составляет примерно от 80 до 200°С.

19. Композиция по любому из пп.2-18, отличающаяся тем, что шнековый смеситель является двушнековым смесителем.

20. Композиция по любому из пп.2-19, отличающаяся тем, что шнековый смеситель является экструдером.

21. Композиция по п.20, отличающаяся тем, что получена способом, который после стадии получения смеси в экструдере включает по меньшей мере одну стадию формования экструдированной смеси при температуре экструдированной смеси или после охлаждения экструдированной смеси до соответствующей температуры формования, причем стадия формования выбрана из стадий каландрирования, прядения, разрезания и комбинаций этих стадий.

22. Композиция по любому из пп.2-19, отличающаяся тем, что шнековый смеситель является устройством для литья под давлением.

23. Композиция по любому из пп.2-22, отличающаяся тем, что получена способом, который дополнительно включает после стадии охлаждения до температуры, подходящей для достаточного затвердевания полученной смеси, по меньшей мере одну стадию, выбранную из группы, состоящей из стадий измельчения, разрезания и комбинаций этих стадий.

24. Композиция по любому из пп.2-23, отличающаяся тем, что получена способом, который дополнительно включает по меньшей мере одну стадию нанесения оболочки для регулирования высвобождения.

25. Твердая лекарственная форма, отличающаяся тем, что включает по меньшей мере одну фармацевтическую композицию по любому из пп.1-24.

26. Фармацевтическая таблетка, отличающаяся тем, что получена способом, содержащим по меньшей мере одну стадию сжатия или прессования по меньшей мере одной фармацевтической композиции по п.23.

27. Таблетка по п.26, отличающаяся тем, что получена способом, включающим дополнительно по меньшей мере одну стадию нанесения оболочки для изменения высвобождения.

28. Фармацевтическая желатиновая капсула, отличающаяся тем, что получена способом, включающим по меньшей мере одну стадию заполнения по меньшей мере одной фармацевтической композицией по п.23.

29. Фармацевтическая желатиновая капсула, отличающаяся тем, что получена способом, включающим по меньшей мере одну стадию заполнения по меньшей мере одной фармацевтической композицией по пп.23 и 24.

30. Формованная фармацевтическая таблетка, отличающаяся тем, что она состоит из фармацевтической композиции по п.22.

31. Формованная фармацевтическая таблетка, отличающаяся тем, что она состоит из фармацевтической композиции по пп.22 и 24.

32. Применение полидекстрозы для получения путем экструзии или литья под давлением фармацевтической композиции, представляющей собой твердую дисперсию по меньшей мере одного активного вещества в полимерной матрице, причем полимерная матрица содержит полидекстрозу в виде непрерывной фазы полидекстрозы в смеси по меньшей мере с одним полимером, не являющимся полидекстрозой, в виде непрерывной фазы этого полимера, где содержание полидекстрозы составляет по меньшей мере 20 мас.% и содержание по меньшей мере одного полимера, не являющегося полидекстрозой, составляет по меньшей мере 20 мас.% по отношению к общей массе полимерной матрицы, причем по меньшей мере один полимер, не являющийся полидекстрозой, выбран из группы, состоящей из целлюлозных полимеров, виниловых гомо- и сополимеров, акриловых и метакриловых полимеров, химически модифицированных крахмалов, пектинов, производных хитина, адраганта, желатина, альгината натрия, пуллулана, гуммиарабика, гуаровой смолы, агар-агара, ксантановой смолы, полиалкиленоксидов и их смесей.