TWI471321B - Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型 - Google Patents

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Description

BCL-2族群抑制劑之口服醫藥劑型
本發明係關於一種Bcl-2族群抑制劑之口服醫藥劑型，一種製備該劑型之方法及一種治療增生性疾病之方法。
本申請案主張2009年6月8日申請之美國臨時申請案第61/185,130號之權利。
交叉參照以下同在申請之包含與本申請案相關之標的之美國申請案：主張2009年6月8日申請之美國臨時申請案第61/185,105號之優先權利，題為「Solid dispersions containing an apoptosis-promoting agent」之第12/796,061號。
以上每一申請案之全部內容係以引用之方式併入本文中。
Bcl-2族群蛋白質，例如Bcl-2、Bcl-xL與Mcl-1可使細胞避免凋亡。此等蛋白質涉及癌症及其他增生性疾病。其等經常於癌細胞中向上調節，其會螯合及中和促凋亡蛋白質，即使在啟動凋亡信號之存在下，仍可使癌細胞倖存。因此，Bcl-2族群蛋白質抑制劑係癌症治療之適用候選對象。已(例如)於WO 2007/040650中描述一些抑制劑。
較佳Bcl-2族群抑制劑係N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基-硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)，其製備係於US 2007/0027135中所述。ABT-263之分子結構係如下所示：
不幸的是，此等化合物晶形之特徵為其於水性液體中不同程度之顯著較差溶解度，其會影響其溶解速度及生物利用率。藥劑口服劑型之潛在有效性係由口服該劑型後觀測到之生物利用率測定。口服時，各種因素可影響藥物之生物利用率。此等因素包括水溶性、遍及胃腸道之藥物吸收、劑量強度及首渡效應。水溶性係此等因素中之最重要之一。
基於各種原因，諸如病患順從性及味覺遮蔽，固體劑型通常優於液體劑型。然而於大多數實例中，藥物之口服固體劑型所提供之生物利用率低於藥物之口服溶液。
已嘗試藉由形成藥物固態溶液而改良由固體劑型提供之生物利用率。固態溶液係較佳物理系統，此因其中組份與諸如胃液之液體介質接觸時可輕易形成液體溶液之故。容易溶解可能至少部份歸因於來自固態溶液之組份溶解時所需能量低於來自晶體或微晶體固相之組份溶解時所需能量。然而，重要的是，自固態溶液釋放之藥物於胃腸道之水性流體中仍保持水可溶性；否則，藥物會沉澱於胃腸道中，導致較低生物利用率。
WO 01/00175揭示機械性穩定之醫藥劑型，其係輔助劑基質中之活性成份的固態溶液。基質含有N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物及液體或半固體表面活性劑。
WO 00/57854揭示口服之機械性穩定之醫藥劑型，其含有至少一種活性化合物、至少一種熱可塑性之形成基質之輔劑及超過10%及至高40重量%，具有2與18間的HLB，在20℃下為液體或滴點在20℃至50℃之間之表面活性物質。
US 2005/0208082揭示一種包含維生素E TPGS與亞油酸之混合物的增溶組合物。該增溶組合物係用於將親脂物質分散於水相中。親脂物質可係治療上有效之親脂物質，諸如親脂性維生素、輔酶Q10、類胡蘿蔔素、α-硫辛酸或必需脂肪酸。
US 2005/0236236揭示投與疏水性藥物(尤其類固醇)之醫藥組合物。該醫藥組合物包括疏水性藥物，維生素E物質及表面活性劑。參考文獻主張疏水性藥物與維生素E物質間之協同效應。
由於ABT-263之分子結構中存在硫基，故ABT-263易於氧化為不保留ABT-263治療效果的亞碸。為此原因，在臨用前才迅速製備ABT-263之口服液體溶液。
吾等現已發現ABT-263之固態分散體及至少一種醫藥可接受聚合物不僅顯示口服後之適當生物利用率，而且產生可穩定儲存之現成可用劑型。相當驚奇的是，在固態分散體中，ABT-263分子即使在僅有少量抗氧化劑之存在下或無抗氧化劑下，不論其基本上呈非晶體之非晶形狀態，仍具有很大之抗氧化程度。「基本上呈非晶體之非晶形狀態」意指藉由X-射線繞射分析測定時，不超過5%，較佳不超過2%之結晶度，及最佳藉由偏光顯微鏡測定時，未檢測出結晶度。
本發明係關於一種包括包含醫藥活性成份、至少一種醫藥可接受聚合物及至少一種醫藥可接受增溶劑之固態分散體產品的醫藥劑型，該醫藥活性成份係N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其鹽、水合物及溶劑化物。
於本發明之劑型中，活性成份係以固態分散體或以固態溶液之形式存在。術語「固態分散體」界定包含至少兩種組份之固態(相對於液態或氣態)系統，其中一種組份均勻分散於另一種組份或其他組份中。例如，活性成份或活性成份之組合係分散於由醫藥可接受聚合物(群)及醫藥可接受增溶劑組成之基質中。術語「固態分散體」涵蓋具有分散於另一相中之一相的微小顆粒(一般直徑小於1 μm)之系統。當組份之該分散體使該系統在化學及物理上完全均勻或均質或由一相構成(如於熱力學中所界定)時，此固態分散體將稱為「固態溶液」或「玻璃態溶液」。玻璃態溶液係均質玻璃態系統，其中溶質係溶解於玻璃態溶劑中。玻璃態溶液與固態溶液係較佳物理系統。由熱分析(DSC)或X-射線繞射分析(WAXS)證實，此等系統並未含有任何顯著量呈其晶體或微晶體狀態之活性成份。
根據本發明之劑型之特徵為其優異穩定性及特定言之，對活性成份之再結晶化或分解展現高度抗性。
本發明之劑型所展現釋放及吸收行為之特徵在於可達到高AUC(血漿濃度-時間曲線在0至48小時或其他指定時間間隔下之面積)、可達到高Cmax (最大血漿濃度)及低Tmax (達到最大血漿濃度之時間)。
術語「AUC」意指「曲線下面積」且係以其平常定義使用，亦即血漿濃度-時間曲線下之面積。「AUC0-48 」與「AUC0-24 」分別係指血漿濃度-時間曲線在0至48個小時或0至24個小時下之面積。
與水性液體接觸形成之分散體亦可呈(例如)口服液體劑型或非腸道注射劑。
通常，固態分散體產品包含
‧　約0.5至40重量%，較佳約1至25重量%之ABT-263，
‧　約40至97.5重量%，較佳約50至94重量%之該至少一種醫藥可接受聚合物，
‧　約2至20重量%，較佳約5至20重量%之該至少一種增溶劑及
‧　約0至15重量%，較佳約0至10重量%之添加劑。
雖然本發明之劑型可完全由固態分散體產品組成，但在固態分散體產品調配成該劑型時，通常會使用添加劑與輔劑。通常，該劑型包含占固體劑型總重量計之至少10重量%，較佳至少40重量%及最佳至少45重量%之該固體分散體產品。
一般地，本發明之單劑型含有等於約50 mg至約1000 mg，較佳約75 mg至約600 mg，特定言之約100 mg至500 mg之ABT-263。
本發明之劑型包含ABT-263或ABT-263與一或多種其他Bcl-2族群抑制劑之組合。該劑型可包含ABT-263與至少另一種活性成份之組合。
ABT-263可呈酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子之形式存在。ABT-263之鹽係在其單離期間或其純化之後製備。酸加成鹽係彼等衍生自ABT-263與酸之反應者。因此，本發明涵蓋之ABT-263之鹽類包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、安息香酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、雙葡萄醣酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、穀胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、草酸酯、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸鹽與十一烷酸鹽。化合物之鹼加成鹽係彼等衍生自ABT-263與諸如鋰、鈉、鉀、鈣與鎂之陽離子的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽反應者。
於適宜實施例中，該醫藥活性成份係選自由ABT-263之游離鹼、鈉鹽及二鹽酸鹽或其組合組成之群。於較佳實施例中，該醫藥活性成份係ABT-263之游離鹼。
如本文所用之術語「醫藥可接受增溶劑」係指醫藥可接受非離子表面活性劑。增溶劑可使劑型所釋放之活性成份瞬間乳化及/或防止活性成份於胃腸道之水性流體中沉澱。可使用單一增溶劑及增溶劑之組合。增溶劑可選自由非離子增溶劑、陰離子增溶及其組合組成之群。根據本發明之實施例，固態分散體產品包含兩種或多種醫藥可接受增溶劑之組合。
根據本發明之一項實施例，該醫藥可接受非離子增溶劑係選自由多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪醇醚、生育酚化合物或其兩種或多種之混合物組成之群，且該醫藥可接受陰離子增溶劑係選自由硫酸烷酯、羧酸烷酯、烷基苯硫酸酯及第二烷烴磺酸酯組成之群。
較佳非離子增溶劑係選自山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚烷氧基化脂肪酸酯(例如聚烷氧基化甘油酯)、聚烷氧基化山梨糖醇酐脂肪酸酯或聚伸烷二醇之脂肪酸酯、脂肪醇之聚烷氧基化醚、生育酚化合物或其兩種或更多種之混合物。此等化合物中之脂肪酸鏈通常包含8至22個碳原子。聚氧化烯烴嵌段中，每分子平均包含4至50個氧化烯烴單元，較佳氧化乙烯單元。
適宜山梨糖醇酐脂肪酸酯係山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(Span60)、山梨糖醇酐單油酸酯(Span80)、山梨糖醇酐三硬脂酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯或山梨糖醇酐單油酸酯。
適宜聚烷氧基化山梨糖醇酐脂肪酸酯之實例係聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單油酸酯(Tween80)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三硬脂酸酯(Tween65)、聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐三油酸酯(Tween85)、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單月桂酸酯或聚氧乙烯(4)山梨糖醇酐單油酸酯。
適宜之聚烷氧基化甘油酯係例如由天然或氫化甘油酯進行烷氧基化或由天然或氫化甘油酯與聚伸烷二醇進行轉酯化而獲得。市售可購實例係聚氧乙烯甘油蓖麻油酸酯35、聚氧乙烯甘油三羥基硬脂酸酯40(CremophorRH40，BASF AG)與聚烷氧基化甘油酯，諸如彼等以專有名稱獲得者：來自Gattefosse之Gelucire與Labrafil，例如Gelucire44/14(月桂醯聚乙二醇32甘油酯，其係由經氫化之棕櫚仁油與PEG 1500之轉酯化製得)、Gelucire50/13(硬脂醯聚乙二醇32甘油酯，其係由經氫化之棕櫚仁油與PEG 1500之轉酯化製得)或Labrafil M1944 CS(油醯聚乙二醇6甘油酯，其係由杏桃核仁油與PEG 300之轉酯化製得)。
適宜之聚伸烷二醇脂肪酸酯係例如PEG 660羥基-硬脂酸(12-羥基硬脂酸(70 mol%)與30 mol%乙二醇之聚乙二醇酯)。
適宜之聚烷氧基化脂肪醇之醚係例如PEG(2)硬脂基醚(Brij72)、聚乙二醇6鯨蠟基硬脂基醚或聚乙二醇25鯨蠟基硬脂基醚。
通常，生育酚化合物相當於下式
其中Z係連接基，R1 與R2 彼此獨立為氫或C1 -C4 烷基且n係5至100，較佳10至50之整數。一般地，Z係諸如戊二酸、琥珀酸或己二酸之脂肪族二元酸之殘基。較佳地，R1 與R2 兩者均為氫。
較佳生育酚化合物係α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，其通常縮寫為維生素E-TPGS。維生素E-TPGS係d-α-生育酸琥珀酸酯經聚乙二醇1000酯化製備之天然維生素E之水溶型。維生素E-TPGS係可購自Eastman Chemical Company,Kingsport,TN,USA或來自Cognis(德國Dsseldorf)且已列於美國藥典及國家處方集(NF)中。
根據本發明一項較佳實施例，該醫藥可接受增溶劑係選自由具有聚伸烷二醇基團之生育酚化合物(諸如α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(諸如山梨糖醇酐單月桂酸酯)與聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯)及其中兩種或更多種之組合組成之群。此實施例特別適用於活性成份係ABT-263游離鹼時。
於另一較佳實施例中，該劑型包含至少一種醫藥可接受非離子增溶劑與至少一種醫藥可接受陰離子增溶劑。較佳地，該醫藥可接受非離子增溶劑係選自由山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯與α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(本文亦稱為維生素E-TPGS或Vit. E-TPGS)組成之群；且該醫藥可接受陰離子增溶劑係十二烷基硫酸鈉(本文亦稱為SDS)。此實施例特別適用於活性成份係ABT-263之酸加成鹽(諸如ABT-263之二鹽酸鹽)時。
可藉由將用於醫藥活性成份之非揮發性溶劑併入固體分散體產品，而促進形成ABT-263固態溶液。該非揮發性溶劑宜選自對ABT-263具有高溶解力之溶劑，其在環境溫度與環境壓力下係液體。
適宜溶劑之非限制實例包含液態聚乙二醇，例如聚乙二醇400(PEG-400)；N-甲基吡咯啶酮；1,3-雙(吡咯啶酮-1-基)-丁烷；及丙二醇。較佳溶劑係丙二醇。欲使用之非揮發性溶劑之量不應高至破壞固態分散體產品之機械性能，且通常佔固態分散體產品總重量之2重量%至10重量%，例如3重量%至5重量%。
醫藥可接受聚合物可選自水溶性聚合物、水可分散性聚合物或水可膨脹性聚合物或其任何混合物。若聚合物於水中形成澄清均質溶液，則認為其係水可溶性。當水可溶性聚合物在20℃下溶解於2%(w/v)之水溶液中時，該聚合物之表觀黏度為1至5000 mPa.s較佳，更佳為1至700 mPa.s，及最佳為5至100 mPa.s。水可分散性聚合物係彼等與水接觸時形成膠體分散體而非澄清溶液者。當與水或水溶液接觸時，水可膨脹性聚合物一般形成橡膠狀凝膠。
較佳地，用於本發明中之醫藥可接受聚合物之Tg為至少40℃，較佳至少+50℃，最佳80℃至180℃。「Tg」意指玻璃態化溫度。用於測定有機聚合物之Tg值之方法說明於John Wiley與Sons,Inc.於1992年出版，L.H. Sperling之第二版「Introduction to Physical Polymer Science」中。Tg值之計算法為自構成聚合物之每一個別單體i之均聚物的Tg值之加權總和推算：Tg=ΣWi Xi ，其中W係有機聚合物中單體i之重量百分比，且X係衍生自單體i之均聚物的Tg值。均聚物之Tg值可取自John Wiley與Sons,Inc.於1975年出版，編輯J. Brandrup與E.H. Immergut之第二版「Polymer Handbook」中。
包含於固態分散體產品中之各種添加劑或甚至活性成份本身可能對聚合物產生塑化影響，且因此降低聚合物之Tg，使得最終固態分散體產品之Tg低於其製備所使用之起始聚合物。通常而言，最終固態分散體產品之Tg為20℃或更高，較佳25℃或更高，更佳30℃或更高且最佳40℃或更高，例如約45℃至約60℃之Tg。
例如，較佳醫藥可接受聚合物可選自包含N-乙烯基內醯胺之均聚物與共聚物(尤其N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物與共聚物(例如聚乙烯基吡咯啶酮(PVP))，N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯之共聚物)、纖維素酯及纖維素醚(特定言之甲基纖維素與乙基纖維素)、羥基烷基纖維素(特定言之羥基丙基纖維素)、羥基烷基烷基纖維素(特定言之羥基丙基-甲基纖維素)、纖維素酞酸酯或琥珀酸酯(特定言之纖維素乙酸酯酞酸酯及羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯)之群；高分子聚環氧烷，諸如聚環氧乙烷與聚環氧丙烷及環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物，聚乙烯基醇-聚乙二醇-接枝共聚物(以KollicoatIR購自BASF AG,Ludwigshafen,德國)；聚丙烯酸酯與聚甲基丙烯酸酯，諸如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基-胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥烷酯)、聚(甲基丙烯酸羥烷酯)、聚丙烯醯胺、乙酸乙烯酯聚合物(諸如乙酸乙烯酯與巴豆酸之共聚物，部份水解之聚乙酸乙烯酯(亦稱為部份皂化之「聚乙烯醇」)，聚乙烯醇，寡-與多醣類(諸如角叉菜膠、半乳甘露聚糖與黃原膠)或其中一種或多種之混合物之群。
其中，以N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物較佳，特定言之N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。尤佳聚合物係共聚物之60重量%為N-乙烯基吡咯啶酮及共聚物之40重量%為乙酸乙烯酯的共聚物。
適宜使用之其他聚合物係KollidonSR(獲自BASF AG,Ludwigshafen,德國)，其包含PVP與聚乙酸乙烯酯之混合物。
醫藥活性成份之固態分散體產品可由各種方法製備。
較佳地，固態分散體產品係由熔融-擠壓製備。因此，固態分散體產品係熔融-加工之固化混合物。熔融-擠壓方法包括製備活性成份或活性成份、醫藥可接受聚合物與增溶劑之組合的均質熔體，及冷卻該熔體至固化之步驟。「熔融」意指轉變為液態或橡膠態，其中可使一個組份均勻包埋入另一組份中。一般地，一種組份熔融，而另一組份則溶解於該熔體中，因此形成溶液。熔融通常涉及加熱高於醫藥可接受聚合物之軟化點。可以各種方法製備熔體。可在形成熔體之前、期間或之後混合各組份。例如，可先混合各組份，然後熔融，或同時混合與熔融。通常，使熔體均質化以有效分散活性成份。並且，宜先熔融醫藥可接受聚合物，然後混合並均質化活性成份。
通常，熔融溫度係在70℃至250℃，較佳80℃至180℃，最佳100℃至140℃之範圍內。
活性成份可以本身使用，或於諸如醇、脂肪烴或酯之適合溶劑中之溶液或分散體使用。另一種可使用之溶劑係液態二氧化碳。製備熔體時，去除(例如蒸發)溶劑。或者，醫藥活性成份之固態分散體亦可由先前所提及醫藥活性成份之非揮發性溶劑製備。
熔體中可包括各種添加劑，例如流動調節劑(諸如膠態二氧化矽)、潤滑劑、填充劑(填料)、崩解劑、可塑劑，穩定劑(諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑或抵抗微生物入侵之穩定劑)。
熔融及/或混合係在習知用於此目的之設備中進行。尤其適宜為壓出機或捏拌機。適宜壓出機包括單螺桿壓出機、嚙合(intermeshing)螺桿壓出機或多螺桿壓出機，較佳為雙螺桿壓出機，其可正轉或反轉，且視需要裝備捏拌盤或用於混合或分散該熔體之其他螺桿組件。應瞭解，亦可由壓出機之種類或壓出機內所使用之配置種類決定操作溫度。在壓出機中熔融、混合與溶解組份之部份所需能量可由加熱元件提供。然而，壓出機中的材料之摩擦與剪切亦可向混合物提供可觀的能量並助於形成組份之均質熔體。
離開壓出機之壓出物呈糊狀物至黏性物之範圍。在使壓出物固化前，可將壓出物直接成形為實際上任何所需形狀。壓出物之成形法可藉由具有兩個表面上具有相互嵌合之凹孔且依相反轉向之輥棒之砑光機進行。藉由使用具有不同形式凹陷之輥棒可獲得寬廣範圍之錠劑形式。若輥棒在其表面上無凹孔，則可獲得薄膜。或者，藉由射出成形將壓出物模製成所需形狀。或者，使壓出物擠壓成型，並在固化前(熱切)或固化後(冷切)將其切成片體。
另外，若壓出物含有諸如氣體(例如二氧化碳)或揮發性化合物(例如低分子量烴)或可被熱分解為氣體之化合物的推進劑，則可形成發泡物。推進劑係在壓出機內之相當高壓條件下溶解於壓出物中，且當壓出物自壓出機模頭出來時，壓力便突然釋放。因此，推進劑之溶劑化程度減小及/或推進劑蒸發以形成發泡物。
視需要將所得固態溶液產品碾磨或研磨為顆粒。然後將顆粒填充入膠囊中或壓實。壓實意指在高壓下，使包含顆粒之粉末塊體稠密，以獲得具有低孔隙度之壓實物，例如錠劑。粉末塊體之壓縮通常在壓片機中，更具體言之在兩個移動沖頭之鋼模頭中完成。
較佳地，固體劑型含有選自流動調節劑、崩解劑、填充劑與潤滑劑中之至少一種添加劑。
選自流動調節劑、崩解劑、填充劑(填料)與潤滑劑中之至少一種添加劑較佳係用於壓實顆粒。崩解劑促使胃中之壓實物之快速崩解並使放出之顆粒彼此分離。適宜崩解劑係交聯聚合物，諸如交聯聚乙烯基吡咯啶酮及交聯羧基甲基纖維素鈉。適宜填充劑(亦稱為「填料」)係選自甘露醇、乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素(Avicel)、氧化鎂、馬鈴薯或玉米澱粉、異麥芽糖、聚乙烯醇。
適宜流動調節劑係選自高度分散矽石(Aerosil)(本文亦稱為膠態二氧化矽)及動物或植物油或石蠟。
潤滑劑較佳係用於壓實顆粒。適宜潤滑劑係選自聚乙二醇(例如具有1000至6000之分子量)、硬脂酸鎂與鈣、硬脂基富馬酸鈉、滑石及其類似物。
可使用各種其他添加劑，例如染料(諸如偶氮染料)、有機或無機顏料(諸如氧化鋁或二氧化鈦)、或天然染料；穩定劑(諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基清除劑或抵抗微生物入侵之穩定劑)。此等添加劑為熟習此項技術者所已知，且例如抗氧化劑之非限制實例包含維生素E或其衍生物(例如維生素E-TPGS)、丁基羥基甲苯(BTH)、半胱胺酸及抗壞血酸或其衍生物。
如前所提及，ABT-263分子易受熱及/或氧化分解，產生若干分解產物，但並未完全闡明其確切結構。咸信主要分解產物係由ABT-263之硫基氧化形成之亞碸。亞碸分解產物之推斷性化學式係於以下所示。習此相關技藝之人士咸了解，硫原子會構成不對稱中心，得到各種非對映異構體形式，所有皆應包含於術語「亞碸分解產物」中。
根據一實施例，該劑型包含以活性成份重量計之少於1.5重量%之活性成份亞碸分解產物，更佳少於1.2重量%且最佳少於0.9重量%之活性成份亞碸分解產物。
因此，本發明之一另外態樣係關於一種製備根據本發明之固體劑型之方法，其中a)製備醫藥活性成份、其鹽、水合物或溶劑化物、至少一種醫藥可接受聚合物及至少一種增溶劑之均質熔體，及b)使該熔體固化以獲得固態分散體產品。
根據一實施例，該方法額外包括研磨該固態分散體產品並將該固態分散體產品壓縮成錠劑。
根據本發明之劑型可呈由若干層體構成之劑型提供，例如層壓或多層錠劑。其等可呈開放或封閉形式。「封閉劑型」係彼等其中一層完全被至少另一層包圍。多層形式之優點在於可加工處理彼此不相容之兩種活性成份，或可控制活性成份(群)之釋放特徵。例如，可將活性成份包含於其中一層外層中而提供起始劑量，及將活性成份包含於內層中而提供維持劑量。藉由壓縮顆粒之兩層或更多層而製造多層錠劑類型。或者，藉由稱為「共擠壓」之方法製造多層劑型。實質上，該方法包括製備如上所闡釋之至少兩種不同熔體組合物，並使此等熔融組合物通過聯合共擠壓模頭。共擠壓模頭之形狀視所需藥物劑型而定。例如，以稱為狹縫模頭之具有扁平模頭帶隙之模頭及具有環形裂縫之模頭為適宜。
為便於哺乳動物服用此劑型，宜使該劑型呈適宜形狀。因此可舒適吞咽之較大錠劑為長形較佳，而非圓形。
錠劑上之膜衣進一步利於方便吞咽。膜衣亦改善味道並提供優美外觀。若須要，則膜衣可係腸溶性包衣。膜衣通常包括聚合性膜形成物質，諸如羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除了膜形成聚合物以外，膜衣可進一步包含可塑劑(例如聚乙二醇)、表面活性劑(例如Tween型)及視需要選用之顏料(例如二氧化鈦或氧化鐵)。膜衣亦可包含作為抗黏附之滑石。膜衣通常佔劑型之約5重量%以下。
根據製備固體劑型之方法的又一實施例，該方法額外包括研磨該固態分散體產品並將該固態分散體產品填充入膠囊殼中。
膠囊殼之適宜材料係相關技術已知，且包括例如明膠、膠質(諸如角叉菜膠或結蘭膠)及纖維素或纖維素衍生物(諸如羥基丙基甲基纖維素)。
根據本發明之一態樣，該劑型係用於治療一種過度表現一或多種抗凋亡Bcl-2蛋白質、抗凋亡Bcl-XL 蛋白質與抗凋亡Bcl-w蛋白質之疾病。
根據本發明之另一態樣，該劑型係用於治療細胞生長異常及/或細胞凋亡失調之疾病(尤其增生性疾病)的方法中，該方法包括向有此需求之個體投與該劑型，及/或係用於製造藥劑，供治療細胞生長異常及/或異細胞凋亡失調之疾病(尤其增生性疾病)，其中該治療包括向有此需求之個體投與該劑型。
因此，本發明之劑型係用於治療增生性疾病，尤其腫瘤或癌症。該增生性疾病可選自由間皮瘤、膀胱癌、胰癌、皮膚癌、頭或頸部癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、骨癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸與十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞癌(肝及膽管)、原發性或繼發性中樞神經系統瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金(Hodgkin's)病、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、源於T細胞或B細胞之淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤及其組合組成之群。
投藥之準確劑量與頻率視治療之特定條件、特定病患之年齡、體重及一般身體條件以及個體可能服用之其他藥物而定，其係為熟習此項技術者所已知。
本發明之醫藥劑型可與額外醫藥活性成份或包含額外醫藥活性成份一起投與。該等額外醫藥活性成份可係已知可用於治療增生性疾病之化合物，可單獨或與其他化合物組合。
例示之組合療法包括將本發明之組合物與一種或多種下列藥物同時投與：波替單抗(bortezomib)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、地塞米松(dexamethasone)、多烯紫杉醇(docetaxel)、阿黴素(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、氟達拉濱(fludarabine)、伊立替康(irinotecan)、紫杉醇、雷帕黴素(rapamycin)、利妥昔單抗(rituximab)、長春新鹼(vincristine)及其類似物，例如與諸如CHOP(環磷醯胺+阿黴素+長春新鹼+潑尼松(prednisone))、RCVP(利妥昔單抗+環磷醯胺+長春新鹼+潑尼松)、R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)或DA-EPOCH-R(可劑量調節之依託泊苷、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺、阿黴素與利妥昔單抗)之多種療法。
本發明之組合物可與一或多種治療劑之療法組合投與，該等治療劑包括(但不限於)烷基化劑、血管生成抑制劑、抗體、抗代謝藥物、抗有絲分裂劑、抗增生劑、抗病毒劑、極光(aurora)激酶抑制劑、其他凋亡促進劑(例如，Bcl-xL、Bcl-W與Bfl-1抑制劑)、死亡受體路徑激活劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞結合)抗體、抗體-藥物共軛物、生物反應修飾劑、細胞週期調節蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2(COX-2)抑制劑、雙變域結合蛋白(DVD)、人類表皮生長因子受體2(ErbB2或HER/2neu)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白質(HSP)-90抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、激素療法、免疫劑、凋亡蛋白質抑制劑(IAP)、嵌合式抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、JAK2抑制劑、雷帕黴素哺乳動物標靶(mTOR)抑制劑、microRNA、絲裂原啟動細胞外信號調節激酶(MEK)抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇類抗炎藥(NSAID)、聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素、維生素D類似物、植物生物鹼、小型抑制性核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及其類似物。
BiTE抗體係藉由同時結合兩個細胞而指引T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。然後T細胞攻擊標靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括(但不限於)阿德木單抗(adecatumumab (Micromet MT201))、比利木單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及其類似物。在不欲受理論之限制下，T細胞使標靶癌細胞凋亡之機轉之一係溶解細胞之顆粒組份(包括穿孔素與顆粒溶解酶B)之胞吐作用。就此而言，Bcl-2已減弱由穿孔素與顆粒溶解酶B兩者所誘發之凋亡。此等資料顯示，抑制Bcl-2可提高T細胞靶向癌細胞時引起之細胞毒性作用(Sutton等人 (1997)J. Immunol. 158:5783-5790)。
siRNA係具有內因性RNA鹼基或經化學修飾之核苷酸之分子。該修飾法並未去除細胞活性，反而提高穩定性及/或增加細胞效力。化學修飾法之實例包括硫代磷酸酯基團、2'-脫氧核苷酸、含2'-OCH3 之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及其類似物。siRNA可具有變化之長度(例如10-200 bps)及結構(例如髮夾形、單/雙股、凸起、裂口/裂隙、錯配)且係在細胞中處理，以使活性基因靜默。雙股siRNA(dsRNA)可在每股(鈍端)或不對稱末端(突出段)上具有相同數量核苷酸。1-2個核苷酸之突出段可存在於有義股及/或反義股上，及存在於指定股之5'-及/或3'-末端上。例如，已顯示靶向Mcl-1之siRNA可於各種腫瘤細胞系中提高ABT-263或ABT-737之活性(Tse等人 (2008)Cancer Res. 68:3421-3428與其中參考文獻)。
多價結合蛋白係包含兩個或更多個抗原結合位點之結合蛋白。多價結合蛋白係經設計具有三個或更多個結合位點且通常不為自然產生之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意指可結合兩個或更多個相關或不相關標靶之結合蛋白。雙可變域(DVD)結合蛋白係包含兩個或更多個抗原結合位點之四價或多價結合蛋白。此等DVDs可為單特異性(亦即可結合一種抗原)或多特異性(亦即可結合兩種或更多種抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱為DVD Ig。DVD Ig之每一半包含一個重鏈DVD多肽、一個輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。每一結合位點包含一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域，每個抗原結合位點有總共6個CDR涉及抗原結合。
烷基化劑包括六甲嘧胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)，苯達莫司汀(bendamus-tine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CloretazineTM (拉莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、嘧啶亞硝脲(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲洛磷胺(trofosfamide)及其類似物。
血管生成抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、內皮特異受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應蛋白(thrombospondin)類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及其類似物。
抗代謝藥物包括AlimtaTM (培美曲唑二鈉(pemetrexed disodium)，LY231514，MTA)、5-阿札胞苷(5-azaciti-dine)、XelodaTM (卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LeustatTM (克拉屈濱(cladribine))、氯苯吩嗪(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鈉(cytarabine ocfosfate)、阿拉伯糖胞苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺(deferoxamine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙烯基胞苷、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-FU)單獨或組合爾可福鈣(leucovorin)、GemzarTM (吉西他濱(gemcita-bine))、羥基脲、AlkeranTM (美法侖(melphalan))、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、甲胺喋呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、耐拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鈉(ocfosfate)、培裏克松(pelitrexol)、噴托他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、病毒唑(ribavirin)、S-1、非洛地平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、TS-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、阿糖腺苷(vidara-bine)、UFT及其類似物。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥基氯喹及其類似物。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A-特異性激酶抑制劑、極光B-特異性激酶抑制劑、泛-極光激酶抑制劑及其類似物。
除了ABT-263以外之Bcl-2族群蛋白質抑制劑包括AT-101((-)棉子酚(gossypol))、GenasenseTM Bcl-2-靶向反義寡核苷酸(G3139或奧利默森(oblimersen))、IPI-194、IPI 565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、GX-070(奧巴特克拉斯(obatoclax))及其類似物。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)、GleevecTM (伊馬替尼(imatinib))及其類似物。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、弗拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西裏(seliciclib)(CYC-202或右旋羅庫替尼(R-roscovitine))、ZK-304709及其類似物。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ArcoxiaTM (依託考昔(etoricoxib))、BextraTM (伐地考昔(valdecoxib))、BMS-347070、CelebrexTM (塞來考昔(celecoxib))、COX-189(魯米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DeramaxxTM (地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基)-1H-吡咯、MK-663(依託考昔(etoricoxib))、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VioxxTM (羅非考昔(rofecoxib))及其類似物。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ErbituxTM (西妥昔單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IressaTM (吉非替尼(gefitinib))、TarcevaTM (埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TykerbTM (拉帕替尼(lapatinib))及其類似物。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、HerceptinTM (曲妥珠單抗(trastuzumab))、TykerbTM (拉帕替尼(lapatinib))、OmnitargTM (2C4，帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(依諾伐布(ionafamib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三官能性雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及其類似物。
組蛋白去乙醯酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普辛(trapoxin)、辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙基戊酸及其類似物。
HSP-90抑制劑包括17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MycograbTM (針對HSP-90之人類重組體抗體)、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090、VER-49009及其類似物。
凋亡蛋白質之抑制劑包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及其類似物。
抗體-藥物共軛物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75及其類似物。
死亡受體路徑激活劑包括TRAIL與靶向TRAIL或死亡受體(例如DR4與DR5)之抗體或其他試劑，諸如阿撲單抗(apomab)、克那圖單抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、曲妥珠單抗(Trastuzumab)及其類似物。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑(諸如AZD-4877與ARRY-520)、CENPE抑制劑(諸如GSK-923295A)及其類似物。
JAK2抑制劑包括CEP-701(來他替尼(lesaurtinib))、XL019、INCB-018424及其類似物。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及其類似物。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(temsirolimus)、ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30與Torin 1)及其類似物。
非類固醇類抗炎藥包括AmigesicTM (雙水楊酯(salsalate))、DolobidTM (雙氟尼酸(diflunisal))、MotrinTM (布洛芬(ibuprofen))、OrudisTM (酮基布洛芬(ketoprofen))、RelafenTM (萘丁美酮(nabumetone))、FeldeneTM (吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳膏、AleveTM 與NaprosynTM (萘普生(naproxen))、VoltarenTM (雙氯芬酸(diclofenac))、IndocinTM (吲哚美辛(indomethacin))、ClinorilTM (舒林酸(sulindac))、TolectinTM (托麥汀(tolmetin))、LodineTM (依託度酸(etodolac))、ToradolTM (克多炎(ketorolac))、DayproTM (奧沙普秦(oxaprozin))及其類似物。
PDGFR抑制劑包括CP-673451、CP-868596及其類似物。
鉑化學療法包括順鉑(cisplatin)、EloxatinTM (奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、樂鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、ParaplatinTM (卡鉑(carboplatin))、皮卡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)及其類似物。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及其類似物。
磷酸肌醇-3激酶抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及其類似物。
血小板反應蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及其類似物。
VEGFR抑制劑包括AvastinTM (貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、AngiozymeTM (抑制血管再生之核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder,CO)及Chiron(Emeryville,CA))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MacugenTM (哌加他尼(pegaptanib))、NexavarTM (索拉芬尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787或ZK-222584)、SutentTM (苏尼替尼(sunitinib)或SU-11248)、VEGF trap、ZactimaTM (凡德他尼(vandetanib)或ZD-6474)及其類似物。
抗生素包括嵌合式抗生素，諸如阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、氨柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、AdriamycinTM (阿黴素(doxorubicin))、BlenoxaneTM (博來黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、CaelyxTM 與MyocetTM (微脂體阿黴素)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、加柔比星(glarubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)、淨司他丁斯酯(stimalamer)、鏈唑黴素(streptozocin)、ValstarTM (伐蘆比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)及其類似物。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星(aclarubicin)、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、氨萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝卡特卡琳(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CamptosarTM (鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼、CardioxaneTM (右雷佐生(dexrazoxane))、雙氟莫替康(diflomotecan)、印都特卡瑞(edotecarin)、EllenceTM 與PharmorubicinTM (表柔比星(epirubicin))、依託泊苷(etoposide)、依克沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉塞星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹善重(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及其類似物。
抗體包括AvastinTM (貝伐單抗(bevacizumab))、CD40-特異性抗體、chTNT-1/B、德奴單抗(denosumab)、ErbituxTM (西妥昔單抗(cetuximab))、Humax CD4TM (紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PanorexTM (依決洛單抗(edrecolomab))、RencarexTM (WX G250)、RituxanTM (利妥昔單抗(rituximab))、替西里單抗(ticilimumab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、CD20抗體類型I與II及其類似物。
激素療法包括ArimidexTM ((阿那曲唑anastrozole))、AromasinTM ((依西美坦exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CasodexTM (比卡魯胺(bicalutamide))、CetrotideTM (西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DesopanTM (曲洛斯坦(trilostane))、地塞米松(dexamethasone)、DrogenilTM (氟利坦(flutamide))、EvistaTM (雷洛昔芬(raloxifene))、AfemaTM (法屈唑(fadrozole))、FarestonTM (托瑞米芬(toremifene))、FaslodexTM (氟維司群(fulvestrant))、FemaraTM (來曲唑(letrozole))、福美斯坦(formestane)、糖皮質激素(glucocorticoids)、HectorolTM (度骨化醇(doxercalciferol))、RenagelTM (碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、MegaceTM (甲地孕酮(megestrol))、MifeprexTM (米非司酮(mifepristone))、NilandronTM (尼魯米特(nilutamide))、他莫昔芬(tamoxifen)(包括NolvadexTM (檸檬酸他莫昔芬))、PlenaxisTM (阿巴瑞克(abarelix))、潑尼松(prednisone)、PropeciaTM (非那雄胺(finasteride))、瑞樂司坦(rilostane)、SuprefactTM (布舍瑞林(buserelin)))、促黃激素釋放激素(LHRH)(包括TrelstarTM (曲普瑞林(triptorelin))、組胺瑞林(histrelin)(包括VantasTM (組胺瑞林植入物)、ModrastaneTM (曲洛斯坦(trilostane))、ZoladexTM (戈舍瑞林(goserelin))及其類似物。
維生素D類似物與類視黃素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089或CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PanretinTM (阿曲諾英(alitretinoin))、維生素A酸(tretinoin)(包括AtragenTM (脂質體維生素A酸))、TargretinTM (貝沙羅汀(bexarotene)、LGD-1550及其類似物。
PARP抑制劑包括ABT-888、奧拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及其類似物。
植物鹼包括長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及其類似物。
蛋白酶體抑制劑包括VelcadeTM (波替單抗(bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171及其類似物。
免疫劑實例包括干擾素與其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ActimmuneTM (干擾素γ-1b)、干擾素γ-n1、其組合及其類似物。其他試劑包括Alfaferone(IFN-α)、BAM-002(氧化穀胱甘肽)、BeromunTM (他索那明(tasonermin))、BexxarTM (托西奠單抗(tositumomab))、CampathTM (阿來組單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒素淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪(dacarbazine)、德尼白介素(denileukin)、依哌佐單抗(epratuzumab)、GranocyteTM (雷諾格拉斯蒂姆(lenograstim))、蘑菇多糖(lentinan)、白血球α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑色素瘤疫苗、米托莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MylotargTM (吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin))、NeupogenTM (惠爾血(filgrastim))、OncoVAC-CL、OvarexTM (歐雷哥浮馬(oregovomab))、皮托莫單抗(pemtumomab(Y muHMFG1))、ProvengeTM (西普樂西-T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、西佐糖(sizofiran)、替西白介素(teceleukin)、TheracysTM ((BCG或卡介苗))、烏苯美司(ubenimex)、VirulizinTM (免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama特異性物質或SSM)、WF-10(四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO)、ProleukinTM (阿地白介素(aldesleukin))、ZadaxinTM (胸腺法新(thymalfasin))、ZenapaxTM (達利珠單抗(daclizumab))、ZevalinTM (90Y替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))及其類似物。
生物反應修飾劑係修飾活的生物體之防衛機轉或生物反應(諸如組織細胞之生存、生長或分化)以主導其等具有抗腫瘤活性的試劑，且包括雲芝素(krestin)、蘑菇多糖、西佐糖(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)、PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司(ubenimex)及其類似物。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara C或阿拉伯糖C)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、FludaraTM (氟達拉濱)(fludarabine)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、5-氟脫氧尿苷(floxuridine)、GemzarTM (吉西他濱)(gemcitabine)、TomudexTM (雷替曲塞)(raltitrexed)、三乙醯基尿苷、TroxatylTM (曲沙他濱)(troxacitabine)及其類似物。
嘌呤類似物包括LanvisTM (硫鳥嘌呤)、PurinetholTM (巰基嘌呤)及其類似物。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素(epothilone)D(KOS-862)、N-(2-((4-羥基-苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆((ixabepilone(BMS-247550))、紫杉醇、TaxotereTM (多烯紫杉醇(docetaxel))、拉洛他賽(larotaxel)(PNU-100940、RPR-109881或XRP-9881)、帕土匹隆(patupilone)、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃坡黴素(epothilone))及其類似物。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(諸如nutlins)、NEDD8抑制劑(諸如MLN4924)及其類似物。
本發明之組合物亦可用作提高放射療法之效力的放射感光劑。放射療法之實例包括(但不限於)體外射線束放射療法(XBRT)、遠距放射療法、近距離放射療法、密封源放射療法、未密封源放射療法及其類似方法。
額外地或替代地，本發明之組合物可與一或多種選自下列之抗腫瘤劑或化學治療劑療法組合投與：AbraxaneTM (ABI-007)、ABT 100(法呢基轉移酶抑制劑)、AdvexinTM (Ad5CMV-p53疫苗或contusugene ladenovec)、AltocorTM 或MevacorTM (洛伐他汀(lovastatin))、AmpligenTM (聚(I)-聚(C12U)、合成RNA)、AptosynTM (依昔舒林(exisulind))、ArediaTM (帕米膦酸(pamidronic acid)、阿格拉賓(arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿納托唑(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AvageTM (他佐羅汀)(tazarotene)、AVE-8062(康布瑞塔卡汀(combretastatin)衍生物)、BEC2(米托莫單抗(mitumomab))、惡病質素(cachectin或cachexin)(腫瘤壞死因子)、CanvaxinTM (黑色素瘤疫苗)、CeaVacTM (癌症疫苗)、CeleukTM (celmoleukin)、包括CepleneTM (組織胺二鹽酸化物)之組織胺、CervarixTM (AS04吸附輔劑人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗)、CHOP(CytoxanTM (環磷醯胺)+AdriamycinTM (多柔比星)+OncovinTM (長春新鹼)+潑尼松)、康布瑞塔卡汀A4P、CypatTM (環丙孕酮)、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接基與人類表皮生長因子稠合之白喉毒素之催化域與轉位域)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D、DimericineTM (T4N5脂質體洗劑)、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、海綿素(discodermolide)、DX-8951f(依克沙替康(exatecan)甲磺酸酯)、抑恩脲(eniluracil)(乙炔基尿嘧啶)、包括EvizonTM (squalamine lactate)之鯊胺(squalamine)、恩紮妥林(enzastaurin)、EPO-906(埃坡黴素B)、GardasilTM (四價人類乳突病毒(第6、11、16、18型)重組體疫苗)、GastrimmuneTM 、GenasenseTM (奧利默森(oblimersen))、GMK(神經節苷酯綴合疫苗)、GVAXTM (前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基甲醯胺、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JunovanTM 與MepactTM (米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亞甲基四氫葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、NeovastatTM (AE-941)、NeutrexinTM (曲美沙特葡萄糖醛酸)、NipentTM (噴托他丁(pentostatin))、OnconaseTM (豹蛙酶(ranpirnase)，一種核糖核酸酶)、OncophageTM (维特斯噴(vitespen)，黑色素瘤疫苗治療)、OncoVAXTM (IL-2疫苗)、OrathecinTM (魯比替康(rubitecan))、OsidemTM (基於抗體之細胞藥物)、OvarexTM MAb(鼠科單克隆抗體)、紫杉醇清蛋白穩定奈米顆粒、紫杉醇、PandimexTM (來自人參之糖苷配基皂角苷，包含20(S)-原人參二醇(aPPD)與20(S)-原人參二醇(aPPT))、盤尼圖單抗(panitumumab)、PanvacTM -VF(研究性癌症疫苗)、培加帕酶(pegaspargase)、聚乙二醇化干擾素α(PEG干擾素A)、脫氫雌馬酚(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、內比馬斯塔(rebimastat)、RemovabTM (卡圖瑪單抗(catumaxomab))、RevlimidTM (來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔羅(efaproxiral))、SomatulineTM LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SoriataneTM (阿曲汀(acitretin))、星形孢菌素(鏈球菌屬十字孢鹼)、他拉波斯塔(talabostat)(PT100)、TargretinTM (貝沙羅汀(bexarotene))、TaxoprexinTM (二十二碳六烯酸(DHA)+紫杉醇)、TelcytaTM (堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK-286)、TemodarTM (替莫唑胺(temozolomide))、替米利芬(tesmilifene)、特船君(tetrandrine)、沙利度胺(thalidomide)、TheratopeTM (STn-KLH疫苗)、ThymitaqTM (諾拉曲塞(nolatrexed)二鹽酸鹽)、TNFeradeTM (腺病毒載體(adenovector)：含腫瘤壞死因子α基因之DNA載體)、TracleerTM 或ZavescaTM (波生坦(bosentan))、TransMID 107RTM (KSB-311，白喉毒素)、維生素A酸(視黃素-A)、TrisenoxTM (三氧化二砷)、UkrainTM (來自較大型白屈菜植株之生物鹼衍生物)、VirulizinTM 、VitaxinTM (抗-αvβ3抗體)、XcytrinTM (莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XinlayTM (阿曲生坦(atrasentan))、XyotaxTM (聚麩胺酸紫杉醇)、YondelisTM (曲貝特汀(trabectedin))、ZD-6126(N-乙醯基秋水仙醇-鄰-磷酸鹽)、ZinecardTM (右雷佐生(dexrazoxane))、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)及其類似物。
實例
以下實例將進一步闡述本發明但不加以限制。
實例1：固態分散體產品之製備及特徵
如下表1所示，製造各種組合物之調配物。於混合機中，使ABT-263與共聚維酮(N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物)及增溶劑之預製顆粒混合物混合。若有指示，則添加1%膠態二氧化矽以改善流動性質。在如表1所示之壓出溫度下，將粉狀混合物於Leistritz micro 18 GMP壓出機中壓出。
絕對生物利用率係比較口服後體循環中活性藥物的生物利用率(估計為曲線下之面積，或AUC)與經靜脈內投與相同藥物後的生物利用率。在表1中，在對餵食後之狗投與50 mg ABT-263劑量後測定生物利用率F。
實例2：生物利用率評估
a)口服生物利用率研究之試驗計畫
評估生物利用率時，研磨如實例1所述之壓出物並將其填充入膠囊中。各膠囊含有50mg ABT-263。
於獵犬(兩種性別，體重約：10kg)中評估兩種調配物之劑量反應與食物作用係。在禁食與餵食兩個條件下，使1組5隻狗各接受50 mg(1粒膠囊/狗)、100 mg(2粒膠囊/狗)或200 mg(4粒膠囊/狗)ABT-263之口服劑量。給藥後，給予約10毫升水。針對所有研究，在給藥前使獵犬禁食整夜，但允許自由飲水。在給藥前約30分鐘(餵食條件)或於給藥後4小時(禁食條件)將食物送給狗。兩個給藥期間隔一週之清除期/恢復期。在投藥前與在投藥物後0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12、15、24、36與48小時中選擇合宜時間點下，自每一動物取得血液樣品。藉由離心過濾分離血漿與紅血球並冷凍(-30℃)直至分析。藉由逆相HPLC-MS/MS，接著進行液體-液體萃取血漿樣品，測定ABT-263之濃度。藉由梯形法計算試驗時間過程之曲線下面積(AUC)。各劑型係於一組5隻狗中評估，所記錄數值係各組狗之平均值。
b)劑量與投藥法對禁食或餵食的狗之影響
將如表1所定義之ABT-263之調配物6或8以對應於圖1與圖2所標明之ABT-263之用量投與禁食或餵食的狗。隨後，於指定時間點採取血液樣品，測定ABT-263之血漿濃度。在圖1與圖2中，空心符號與封閉符號分別表示禁食或餵食的狗。正方形、三角形與圓形分別表示50 mg、100 mg或200 mg ABT-263之劑量。
對於兩種調配物，當投與餵食狗時，ABT-263之血漿濃度較高。此作用在100 mg與200 mg之更高劑量下更加明顯。在餵食狗中，可觀察到劑量線性度。在禁食狗中，調配物6之AUC值比餵食狗之數值降低40-60%。當投與調配物8時，禁食狗之AUC值降低約30%。
c)游離鹼調配物相對於調配物HCl鹽之比較
使餵食的狗口服以下兩種調配物中之一，該等調配物係以等於50 mg ABT-263量之含如表1所標示之調配物13或調配物10的其中一種膠囊形式。
依圖3所指示時間點採取血液樣品，測定ABT-263之血漿濃度，其顯示分別以調配物13或調配物10治療之五隻狗的平均血漿濃度。
此實驗獲得之生物利用率數據概括於下表2中(出示6隻動物之平均值；括弧內為標準偏差)。
Cmax ：血漿中之ABT-263之最大濃度(單位：μg/ml)
Cmax /D：每單位劑量之最大濃度(單位：每mg/kg之μg/ml)
Tmax ：達至最大血漿濃度之時間(單位：h)
AUC：在血漿濃度曲線下面積(單位：μg‧hr/ml)
AUC/D：每單位劑量之曲線下面積(單位：每mg/kg之μg‧hr/ml)
F：平均生物利用率(單位：%)。
實例3：儲存穩定性
測定所選擇調配物(根據表1之6與8)之儲存穩定性。使調配物保持於環境條件下(約19℃至25℃，RH在60%或更低)之封閉容器中。在儲存期開始(初值)與4個月後，藉由HPLC(或UPLC)分離，及以UV/VIS檢測器檢測，測定ABT-263含量與活性成份分解產物(包括亞碸)之含量。結果示於下表3中。
當儲存時之內容物與雜質含量維持不變時，調配物係化學穩定。
實例4：亞碸形成之測定
在加速穩定性研究中，利用暴露於40℃/75%之相對濕度下的開口皿中評估表1中所定義之調配物2、3、12、4、9、11、10、13與14之亞碸形成。亞碸含量係由圖4所提及調配物在實驗開始時(在所有情況下均低於0.8%)、1週、3週與6週後及由圖5所提及調配物在選自4週、5週與7週中之時間點下測定。
圖4所示數據指出，較低壓出溫度導致較低亞碸含量。在圖5中所提及調配物中亦可觀察到相當低亞碸含量，所有皆在135℃或更低之溫度下壓出。調配物2與4之亞碸含量增加最顯著，兩者均含有聚山梨糖醇酐酯20。因此，包含聚山梨糖醇酐酯20似乎會促進亞碸形成。
於第二實驗中，在保持於40℃/75%之相對濕度下的封閉1.5 oz HDPE瓶中的樣品中檢測亞碸形成。結果示於圖6與圖7中。
實例5：ABT-263壓出物之結晶度
使用下表4所指示製程參數製造如表1中所定義之調配物9、2、13與14。藉由偏振顯微鏡評估壓出物的活性成份晶體之存在。
實例6：長期儲存時之ABT-263壓出物之結晶度
在開口皿或封閉瓶中，使表5所示各種壓出物保持於加速老化條件下。藉由偏振顯微鏡評估在指定時間點下之活性成份晶體之存在。
(+)　檢測出少量晶體
(++)檢測出大量晶體
實例7：錠劑之製造
遵循實例1之步驟，由下表6所列固態分散體產品成份獲得壓出物。研磨來自實例1之壓出物並將粉末與表6所列錠劑賦形劑混合。使用單衝床壓片機製備含50 mg ABT-263之錠劑。
將錠劑浸於37℃之溫度下(模擬胃條件)之0.1 N HCl中並藉由75轉/分鐘(rpm)之槳板速度攪拌。由HPLC-UV/VIS在各時間點下測定所釋放之ABT-263之量。結果示於圖8中。
圖1顯示在不同時間點下ABT-263之血漿濃度，ABT-263係呈鹽酸鹽形式，於含有Span 20作為增溶劑之調配物中投與，其中該調配物係以50、100或200 mg之劑量經口投與禁食或餵食的狗。
圖2顯示在不同時間點下ABT-263之血漿濃度，ABT-263係呈二鹽酸鹽形式，於含有維生素E-TPGS作為增溶劑之調配物中投與，其中該調配物係以50、100或200 mg之劑量經口投與禁食或餵食的狗。
圖3顯示在不同時間點下ABT-263之血漿濃度，ABT-263係呈游離鹼形式，於僅含維生素E-TPGS之調配物(調配物13)中或呈二鹽酸鹽形式，於含維生素E-TPGS外加丙二醇作為增溶劑之調配物(調配物10)中投與，其中該調配物係以50 mg之劑量經口投與禁食或餵食的狗。
圖4與圖5顯示使用開口皿之加速穩定性試驗的結果，其中在不同時間點測定不同ABT-263調配物之亞碸含量。
圖6與圖7顯示使用密封瓶之加速穩定性試驗的結果，其中在不同時間點測定不同ABT-263調配物之亞碸含量。
圖8顯示自含不同ABT-263調配物錠劑之ABT-263的釋放。
(無元件符號說明)

Claims (18)

  1. 一種醫藥劑型，其包含一種包含醫藥活性成份、至少一種包含N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物之醫藥可接受聚合物及至少一種包含聚烷二醇(polyalkylene glycol)部分之生育酚化合物之醫藥可接受增溶劑之固態分散體產品，該醫藥活性成份係N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其鹽、或水合物。
  2. 如請求項1之劑型，其中該醫藥可接受增溶劑包含α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
  3. 如請求項1之劑型，其含有該醫藥活性成份之非揮發性溶劑，該溶劑在環境溫度下為液體。
  4. 如請求項3之劑型，其中該非揮發性溶劑係丙二醇。
  5. 如請求項1之劑型，其中該醫藥可接受聚合物係N-乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。
  6. 如請求項1之劑型，其中該醫藥活性成份係選自由N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之游離鹼、鈉鹽及二鹽酸鹽及其組合組成之群。
  7. 如請求項1之劑型，其含有至少一種選自流動調節劑、崩解劑、填充劑(bulking agents)與潤滑劑之添加劑。
  8. 如請求項1之劑型，其中該固態分散體產品包含約0.5至 40重量%之該醫藥活性成份、40至97.5重量%之該至少一種醫藥可接受聚合物、2至20重量%之該至少一種增溶劑及0至15重量%之添加劑。
  9. 如請求項1之劑型，其包含以該活性成份重量計，少於1.5重量%之活性成份之亞碸分解產物。
  10. 如請求項1之劑型，其包含以該活性成份之重量計，少於1.2重量%之活性成份之亞碸分解產物。
  11. 如請求項1之劑型，其包含以該活性成份之重量計，少於0.9重量%之活性成份之亞碸分解產物。
  12. 如請求項1之劑型，其中該固態分散體產品係熔融加工之固化混合物。
  13. 一種如請求項1之劑型於製造用以治療增生性疾病之藥劑之用途。
  14. 如請求項13之用途，其中該增生性疾病係選自腫瘤與癌症。
  15. 如請求項14之用途，其中該增生性疾病係選自下列組成群：間皮瘤、膀胱癌、胰癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、骨癌、子宮頸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸與十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞癌(肝及膽管)、 原發性或繼發性中樞神經系統瘤、原發性或繼發性腦腫瘤、霍奇金(Hodgkin's)病、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、源於T細胞或B細胞之淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤及其組合。
  16. 一種製備如請求項1之固體劑型之方法，其包含：a)製備醫藥活性成份或其鹽或水合物、至少一種包含N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物或共聚物之醫藥可接受聚合物及至少一種包含聚烷二醇(polyalkylene glycol)部分之生育酚化合物之增溶劑之均質熔體，該醫藥活性成份係N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其鹽、或水合物，及b)使該熔體固化，得到固態分散體產品。
  17. 如請求項16之方法，其進一步包含研磨該固態分散體產品及將該固態分散體產品壓縮成錠劑。
  18. 如請求項16之方法，其進一步包含研磨該固態分散體產品及將該固態分散體產品填充入膠囊殼中。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
BR112012031516A2 (pt) 2010-06-09 2016-11-08 Abbott Lab dispersões sólidas contendo inibidores de quinase
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA2811805A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CN107266435A (zh) 2010-11-23 2017-10-20 Abbvie 公司 细胞凋亡诱导剂的盐和晶形
RU2593231C2 (ru) 2010-11-23 2016-08-10 ЭббВи Айэленд Анлимитед Компани Способы лечения с использованием селективных ингибиторов bcl-2
KR102191562B1 (ko) * 2012-11-07 2020-12-15 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2014160071A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the treatment of glutamine-addicted cancers
US10111897B2 (en) 2013-10-03 2018-10-30 Duke University Compositions and methods for treating cancer with JAK2 activity
BR112016020065A2 (pt) * 2014-03-12 2018-02-20 Novartis Ag sítios específicos para modificar anticorpos para fazer imunoconjugados
WO2015193309A1 (en) * 2014-06-18 2015-12-23 F. Hoffmann-La Roche Ag New pharmaceutical composition comprising non-ionic surfactants
CN105616419A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂固体分散体的药物组合物及其制备方法
WO2017148837A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosage form compositions comprising an inhibitor of bruton's tyrosine kinase
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
US11872237B2 (en) 2018-12-28 2024-01-16 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method thereof
US11285159B2 (en) 2019-11-05 2022-03-29 Abbvie Inc. Dosing regimens for use in treating myelofibrosis and MPN-related disorders with navitoclax
US20230295183A1 (en) * 2020-02-24 2023-09-21 Newave Pharmaceutical Inc. Hot melt extruded solid dispersions containing a bcl2 inhibitor
WO2022150625A1 (en) * 2021-01-08 2022-07-14 Syros Pharmaceuticals, Inc. Treatment regimens with fixed doses of tamibarotene
CN113520995B (zh) * 2021-08-16 2023-03-10 海南鑫开源医药科技有限公司 一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用
TW202345857A (zh) * 2022-03-08 2023-12-01 美商昂科斯克塞爾醫療有限責任公司 他波司他之穩定調配物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070027135A1 (en) * 2005-05-12 2007-02-01 Milan Bruncko Apoptosis promoters

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665379A (en) * 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
GB9309509D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Merck Patent Gmbh Thrombin inhibitors
IL111004A (en) * 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
US5536729A (en) * 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
ATE317397T1 (de) * 1993-11-17 2006-02-15 Athena Neurosciences Inc Transparente flüssigkeit zur verabreichung von verkapselten medikamenten
US5759548A (en) * 1993-11-30 1998-06-02 Lxr Biotechnology Inc. Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5538737A (en) * 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
BE1009856A5 (fr) * 1995-07-14 1997-10-07 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule.
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
BE1011899A6 (fr) * 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20060183776A9 (en) * 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
US20020055631A1 (en) * 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
CN1527830A (zh) * 2001-01-31 2004-09-08 �Ʒ� 用作pde4同工酶的抑制剂的醚衍生物
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
PT1471887E (pt) * 2002-02-04 2010-07-16 Elan Pharma Int Ltd ComposiãŽes de nanopartculas com lisozima como um estabilizador superficial
PL208114B1 (pl) * 2002-02-26 2011-03-31 Astrazeneca Ab Kompozycja farmaceutyczna, sposób jej wytwarzania i zastosowanie
TWI262077B (en) * 2002-04-29 2006-09-21 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US20060177430A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US7973161B2 (en) * 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
US7318503B2 (en) * 2004-04-26 2008-01-15 Akebono Corporation (North America) Pad retaining clips
FR2875409B1 (fr) * 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
CN1706371B (zh) 2005-05-27 2010-11-10 沈阳药科大学 一种高效的马蔺子素制剂及其制备方法
EP1933809B1 (en) 2005-10-11 2012-02-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
US20070104780A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-10 Lipari John M Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
US7151188B1 (en) 2005-11-16 2006-12-19 General Electric Company Process for the production of mercaptoalkylalkoxysilanes
US20080085313A1 (en) * 2006-05-15 2008-04-10 Given Bruce D Methods and compositions for treatment of sleep apnea
EP2037919A2 (en) * 2006-06-30 2009-03-25 Schering Corporation Method of using substituted piperidines that increase p53 activity
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
CN101534904B (zh) * 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 治疗血小板过量的bcl抑制剂
US20080182845A1 (en) * 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
RU2351352C2 (ru) 2007-04-09 2009-04-10 Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
ES2627292T3 (es) * 2007-10-12 2017-07-27 Massachusetts Institute Of Technology Nanotecnología de vacunas
US20090149461A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Abbott Laboratories Method of treating cancer
CN101220008B (zh) * 2008-01-21 2011-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 化合物abt-263的合成方法
US8168784B2 (en) * 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
US8728516B2 (en) 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US20100278921A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
US20100280031A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
US8362013B2 (en) * 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
US8546399B2 (en) * 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
CA2764187A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Abbott Laboratories Stable nanoparticulate drug suspension
JP2013505249A (ja) 2009-09-20 2013-02-14 アボット・ラボラトリーズ Ｂｃｌ−２タンパク質関連疾患の治療における使用のためのＡＢＴ−２６３結晶形態および溶媒和物
AU2010336518B2 (en) 2009-12-22 2014-03-06 Abbvie Inc. ABT-263 capsule
CN101798292A (zh) 2010-03-29 2010-08-11 无锡好芳德药业有限公司 ABT-263衍生的新型Bcl-2蛋白抑制剂的制备
US10189603B2 (en) 2011-11-11 2019-01-29 Sio2 Medical Products, Inc. Passivation, pH protective or lubricity coating for pharmaceutical package, coating process and apparatus

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070027135A1 (en) * 2005-05-12 2007-02-01 Milan Bruncko Apoptosis promoters

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CR20170037A (es) 2017-04-17
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