BRPI1012831B1 - Forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de abt-263, processo para preparação da dita forma de dosagem e uso da mesma para o tratamento de distúrbios proliferativos - Google Patents

Forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de abt-263, processo para preparação da dita forma de dosagem e uso da mesma para o tratamento de distúrbios proliferativos Download PDF

Info

Publication number
BRPI1012831B1
BRPI1012831B1 BRPI1012831-0A BRPI1012831A BRPI1012831B1 BR PI1012831 B1 BRPI1012831 B1 BR PI1012831B1 BR PI1012831 A BRPI1012831 A BR PI1012831A BR PI1012831 B1 BRPI1012831 B1 BR PI1012831B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
cancer
dosage form
pharmaceutical dosage
fact
active ingredient
Prior art date
Application number
BRPI1012831-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Claudia Packhaeuser
Norbert Steiger
Bernd Liepold
Drazen Kostelac
Martin Knobloch
Original Assignee
AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43063251&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI1012831(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG filed Critical AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG
Priority to BR122018076978-5A priority Critical patent/BR122018076978B1/pt
Publication of BRPI1012831A2 publication Critical patent/BRPI1012831A2/pt
Publication of BRPI1012831B1 publication Critical patent/BRPI1012831B1/pt

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

forma de dosagem farmacêutica para administração oral de um inibidor da família bcl-2. a invenção está relacionada a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um produto de dispersão sólida compreendendo n - (4 - (4 - ((2 - (4 - clorofenil) - 5,5 - dimetil -1- cicloex-1-en-1-il)metil) piperazina -1 -il) benzoil) - 4-(((1r)-3-(morfolina-4-il)1-((fenil-sulfanil) metil) propil) amino)-3-((trifluorometil) sulfonil) benzenosulfonamida, ou um sal, hidrato ou seu solvente, no mínimo um polímero farmaceuticamente aceitável, e no mínimo um solubilizante farmaceuticamente aceitável. a invenção também é direcionada a processos de preparação de uma forma de dosagem farmacêutica e de sua utilização para tratar distúrbios proliferativos.

Description

[001]Esse pedido reivindica benefício de prioridade do pedido U.S. provisório, número de série 61/185.130, depositado em 8 de junho de 2009.
Campo da invenção
[002]A presente invenção está relacionada a uma forma de dosagem farma-cêutica para administração oral de inibidores da família Bcl-2, seu método de prepa-ração e um método de tratamento de distúrbios proliferativos.
Antecedentes da invenção
[003]Proteínas da família Bcl-2, por exemplo, Bcl-2, Bcl-xL e MC1-1, permitem que as células evitem apoptose. Essas proteínas estão relacionadas ao câncer e a outras doenças proliferativas. Elas são reguladas em células cancerosas, onde se-questram e neutralizam proteínas pró-apoptóticas, permitindo a sobrevivência de cé-lulas cancerosas apesar da presença de sinais de acionamento de apoptose. Conse-quentemente, os inibidores das proteínas da família Bcl-2 são candidatos úteis na te-rapia contra o câncer. Inúmeros inibidores foram descritos, por exemplo, em WO 2007/040650.
[004]Um inibidor da família Bcl-2 de preferência é N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)- 5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfo- lin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenosulfo- namida (ABT - 263), cuja preparação é descrita em US 2007/0027135. A estrutura molecular da ABT-263 é apresentada abaixo:
Figure img0001
[005]Infelizmente, as formas cristalinas desses compostos são caracterizadas por pouca solubilidade em líquidos aquosos que afetam sua taxa de dissolução e bio- disponibilidade. Uma medida da utilidade potencial de uma forma de dosagem oral de um agente farmacêutico, é a biodisponibilidade observada após administração oral da forma de dosagem. Vários fatores podem afetar a biodisponibilidade de uma fármaco quando administrada oralmente. Esses fatores incluem solubilidade aquosa, absorção da fármaco através do trato gastrointestinal e efeito de primeira passagem. A solubilidade aquosa é um dos mais importantes desses fatores.
[006]Por uma variedade de razões, tais como conformidade com o paciente e palatabilidade, uma forma de dosagem sólida é a de preferência em relação à forma líquida. Entretanto, as formas de dosagem sólidas oferecem uma biodisponibilidade menor do que as soluções orais da fármaco.
[007]Existem tentativas para melhorar a biodisponibilidade oferecida pelas formas de dosagem sólida criando soluções sólidas das fármacos. As soluções sólidas são os sistemas físicos de preferência porque os seus componentes formam prontamente soluções líquidas quando em contato com um meio líquido tal como suco gástrico. A facilidade de dissolução pode ser atribuída no mínimo em parte ao fato da energia necessária para dissolução dos componentes a partir de uma solução sólida ser menor do que a requerida para a dissolução dos componentes de uma fase sólida cristalina ou microcristalina. Entretanto, é importante que a fármaco liberada da solução sólida permaneça solúvel nos fluidos aquosos do trato gastrointestinal; por outro lado, a fármaco pode precipitar no trato gastrointestinal, ocasionando baixa biodispo- nibilidade.
[008]WO 01/00175 descreve formas de dosagem farmacêuticas estáveis me-canicamente que são soluções sólidas de componentes ativos em uma matriz de agente auxiliar. A matriz contém um homopolímero ou um copolímero de N- vinil pir- rolidona e um surfactante semi-sólido ou líquido.
[009]WO 00/57854 descreve formas de dosagem farmacêuticas estáveis me-canicamente para administração peroral contendo no mínimo um composto ativo, no mínimo um auxiliar de formação de matriz termoplástica moldável, e mais do que 10% e até 40% em peso de uma substância com superfície ativa que apresenta um HLB entre 2 e 18, é líquido à temperatura de 20°C ou apresenta uma redução entre 20°C e 50°C.
[0010]US 2005/0208082 descreve uma composição de solubilização compre-endendo uma mistura de vitamina E TPGS e ácido linoléico. A composição de solubi- lização é utilizada para dispersar um lipófilo em uma fase aquosa. O lipófilo pode ser terapeuticamente eficaz, tal como vitaminas lipofílicas, coenzima Q10, carotenóides, ácido alfa-lipóico ou ácidos graxos essenciais.
[0011]US 2005/0236236 descreve composições farmacêuticas para adminis-tração de fármacos hidrofóbicas, particularmente esteróides. As composições farma-cêuticas incluem um fármaco hidrofóbico, uma substância de vitamina E e um surfac- tante. A referência reivindica um efeito sinergístico entre o fármaco hidrofóbico e a substância da vitamina E.
Resumo
[0012]Devido a presença de um grupo sulfanila em sua estrutura molecular, ABT-263 é predisposto à oxidação em sulfóxidos que não mantém o seu efeito terapêutico. Por essa razão, as soluções líquidas orais do ABT-263 foram preparadas imediatamente antes do uso.
[0013]Descobrimos que uma dispersão sólida do ABT-263 e no mínimo um polímero farmaceuticamente aceitável apresentam não somente biodisponibilidade adequada após administração oral, mas também resultam em uma forma de dosagem pronta para uso, com armazenamento estável. Surpreendentemente, nas dispersões sólidas, a molécula de ABT-623, apesar de seu estado essencialmente não cristalino, é amplamente resistente à oxidação mesmo na presença de somente uma quantidade menor de antioxidante ou em sua ausência. “Estado amorfo essencialmente não cristalino” significa não mais de 5%, de preferência não mais do que 2% de cristalinidade, determinada por análise de difração de raio-X, e com maior preferência, nenhuma cristalinidade detectável, determinada por microscopia de polarização.
[0014]A invenção está relacionada a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende um produto de dispersão sólida abrangendo um componente farma- ceuticamente ativo, no mínimo um polímero farmaceuticamente aceitável, e no mínimo um solubilizante farmaceuticamente aceitável, com o citado componente farmaceuti- camente aceitável sendo N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en- 1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)me- til)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benzenosulfonamida, um sal, hidrato ou seu solvente.
Breve descrição das figuras
[0015]A Fig. 1 apresenta em diferentes pontos do tempo a concentração plas- mática do ABT-263 administrado como sal de dihidrocloreto em uma formulação con-tendo Span 20 como solubilizante, onde a formulação oral foi administrada em doses de 50, 100 ou 200 mg para cães em jejum ou alimentados.
[0016]A Fig. 2 apresenta em diferentes pontos do tempo a concentração plasmática do ABT-263 administrado como sal de dihidrocloreto em uma formulação contendo vitamina E-TPGA como solubilizante, onde a formulação oral foi administrada em doses de 50, 100 ou 200 mg para cães em jejum ou alimentados.
[0017]A Fig. 3 apresenta em diferentes pontos do tempo a concentração plas- mática do ABT-263 administrado como uma base livre em uma formulação contendo somente vitamina E-TPGA (formulação 13) ou como sal de dihidrocloreto em uma formulação contendo vitamina E-TPGS mais propilenoglicol como plastificante (formulação 10), onde a formulação oral foi administrada em uma dose de 50 mg para cães alimentados.
[0018]A Fig. 4 e a fig. 5 apresenta os resultados de um estudo de estabilidade acelerada utilizando discos abertos onde o conteúdo de sulfóxido de formulações diferentes de ABT-263 foi determinado em diferentes pontos do tempo.
[0019]A Fig. 6 e a fig. 7 apresenta os resultados de um estudo de estabilidade acelerada utilizando frascos fechados, onde o conteúdo de sulfóxido de diferentes formulações de ABT-26 foi determinado em diferentes pontos do tempo.
[0020]A Fig. 8 apresenta a liberação do ABT-263 de comprimidos contendo formulações de ABT-263 diferentes.
Descrição detalhada
[0021]Nas formas de dosagem da invenção, o componente ativo está pre-sente como uma dispersão sólida ou como uma solução sólida. O termo “dispersão sólida” define um sistema em um estado sólido (em oposição ao estado líquido ou gasoso) compreendendo no mínimo dois componentes, onde um componente é dis-perso em outro componente ou componentes. Por exemplo, o componente ativo ou combinação de componentes ativos é disperso em uma matriz composta do(s) polí- mero(s) farmaceuticamente aceitáveis e solubilizantes farmaceuticamente aceitáveis. O termo “dispersão sólida” abrange sistemas que apresentam pequenas partículas, geralmente menores do que 1 μm de diâmetro, com uma fase dispersa em outra fase. Quando a citada dispersão dos componentes é tal que o sistema é quimicamente e fisicamente uniforme ou homogêneo, ou consiste de uma fase (conforme definido em termodinâmica), a dispersão sólida é denominada “solução sólida” ou “solução vítrea”. Uma solução vítrea é um sistema homogêneo, onde um soluto é dissolvido em um solvente vítreo. Soluções vítreas e soluções sólidas são os sistemas físicos de preferência. Esses sistemas não contêm quaisquer quantidades significativas de ingredientes ativos em seu estado cristalino ou microcristalino, conforme verificado através de análise térmica (DSC) ou análise da difração de raio-X (WAXS).
[0022]As formas de dosagem, de acordo com a invenção, são caracterizadas por uma estabilidade excelente, exibindo alta resistência contra a recristalização ou decomposição do(s) componente(s) ativo(s).
[0023]As formas de dosagem da presente invenção exibem um comporta-mento de liberação e absorção que é caracterizado pela maior AUC possível (área abaixo da curva concentração-tempo plasmática pela concentração, de 0 a 48 h ou outro intervalo de tempo indicado), a maior Cmax possível (concentração plasmática máxima), e menor Tmax (tempo para obter a concentração plasmática máxima).
[0024]O termo “AUC” significa “área abaixo da curva” e é utilizado em seu significado normal, isto é, como a área abaixo da curva concentração-tempo plasmá- tica. “AUC0-48” e “AUC0-24” se referem a área abaixo da curva concentração-tempo plasmática, de 0 a 48 h ou de 0 a 24 h, respectivamente.
[0025]A dispersão formada sob contato com um líquido aquoso também pode ser útil como tal, por exemplo, como forma de dosagem líquida oral ou injeções pa- renterais.
[0026]Geralmente, o produto de dispersão sólida compreende
[0027]de cerca de 0,5 a 40% em peso, de preferência de cerca de 1 a cerca de 25% em peso, de ABT-263,
[0028]de cerca de 40 a 97,5% em peso, de preferência de cerca de 50 a cerca de 94% em peso no mínimo do citado polímero farmaceuticamente aceitável,
[0029]de cerca de 2 a 20% em peso, de preferência de cerca de 5 a cerca de 20% em peso no mínimo do citado solubilizante, e
[0030]de cerca de 0 a 15% em peso, de preferência de cerca de 0 a cerca de 10% em peso de aditivos.
[0031]Onde a forma de dosagem da invenção consiste totalmente de produto de dispersão sólida, aditivos e auxiliares são geralmente utilizados na formulação do produto de dispersão sólida nas formas de dosagem. Geralmente, a forma de dosa-gem compreende no mínimo 10% em peso, de preferência no mínimo 40% em peso, e ainda com maior preferência no mínimo 45% em peso do produto de dispersão só-lida, baseado no peso total da forma de dosagem sólida.
[0032]Geralmente, uma forma de dosagem simples da invenção contém o equivalente a cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, de preferência cerca de 75 mg a cerca de 600 mg, e particularmente de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg de ABT- 263.
[0033]A forma de dosagem da invenção compreende ABT-263 ou uma com-binação de ABT-263 com um ou mais outros inibidores da família Bcl-2. A forma de dosagem pode compreender uma combinação de ABT-263 e no mínimo um outro componente ativo.
[0034]ABT-263 pode existir como sais com adição ácida, sais com adição bá-sica ou zwitterions. Sais de ABT-263 são preparados durante seu isolamento ou após sua purificação. Sais de adição ácida são os derivados da reação do ABT-263 com ácido. Desta forma, sais incluindo acetato, adipato, alginato, bicarbonato, citrato, as- partato, benzoato, benzenosulfonato (besilato), bissulfato, canforato, canforsulfonato, digluconato, formato, fumarato, glicerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, he- xanoato, hidroclorato, hidrobrometo, hidroiodeto, lactobionato, lactato, maleato, mesi- tilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, triclo- roacético, trifluoroacético, sais de para-toluenosulfonato e undecanoato de ABT-263 são abrangidos nessa invenção. Sais com adição básica de compostos são os deri-vados da reação do ABT-263 com bicarbonato, carbonato, hidróxido ou fosfato de cátions, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio.
[0035]Em modalidades adequadas, o componente farmaceuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste de base livre, sal sódico e dihidrocloreto de ABT- 263, ou suas combinações. Em uma modalidade de preferência, o componente far- maceuticamente ativo é a base livre de ABT-263.
[0036]O termo “solubilizante farmaceuticamente aceitável”, conforme utilizado na presente invenção, se refere a um surfactante não iônico farmaceuticamente aceitável. O solubilizante pode efetuar uma emulsificação instantânea do componente ativo liberado da forma de dosagem e/ou evitar a precipitação do componente ativo no fluido aquoso do trato gastrointestinal. Um único solubilizante, assim como combinações de solubilizantes podem ser utilizadas. O solubilizante pode ser selecionado do grupo que consiste de solubilizantes não iônicos, solubilizantes aniônicos e suas combinações. De acordo com uma modalidade da invenção, o produto de dispersão sólida compreende uma combinação de dois ou mais solubilizantes farmaceutica- mente aceitáveis.
[0037]De acordo com uma modalidade da invenção, o solubilizante não iônico farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste de ésteres de ácidos graxos com polióis, ésteres de ácidos graxos com polióis polialcoxilatados, éteres de álcool graxo polialcoxilado, compostos de tocoferil ou suas misturas; e o solubili- zante aniônico farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste de sulfatos de alquila, alquilcarboxilatos, sulfatos de alquilbenzol e sulfonatos de alcanos secundários.
[0038]Solubilizantes não iônicos de preferência são selecionados de ésteres de ácidos graxos com sorbitano, ésteres de ácidos graxos polialcoxilados, tais como, por exemplo, glicérides polialcoxilados, ésteres de ácidos graxos de sorbitano polial- coxilados ou ésteres de ácido graxo de polialcileno glicóis, éteres polialcoxilados de álcool graxo, compostos de tocoferila ou suas misturas. Uma cadeia de ácido graxo nesses compostos compreende geralmente de 8 a 22 átomos de carbono. Os blocos de óxido de polialquileno compreendem uma média de 4 a 50 unidades de óxido de alquileno, de preferência unidades de óxido de etileno por molécula.
[0039]Ésteres de ácidos graxos de sorbitano adequados incluem monolaurato de sódio, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitanto (Span® 60), mo- nooleato de sorbitanto (Span® 80), triestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano ou monooleato de sorbitano.
[0040]Exemplos de ésteres de ácidos graxos de sorbitano polialcoxilados são monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano, monopalmitato de polioxietileno (20) sor- bitano, monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano, mooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 80), triestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 65), tri- oleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween® 85), monoestearato de polioxietileno (4) sorbitano, monolaurato de polioxietileno (4) sorbitano ou monooleato de polioxieti- leno (4) sorbitano.
[0041]Glicérides polialcoxilados adequados são obtidos, por exemplo, por al- coxilação de glicérides naturais ou hidrogenados, ou por transesterificação de glicéri- des naturais ou hidrogenados com polialquilenos glicóis. Exemplos disponíveis comercialmente são ricinoleato de polioxietileno glicerol 35, triidroxiestearato de polioxieti- leno glicerol 40 (Cremophor® RH40, BASF AG), e glicérides polialcoxilados como os obtidos com os nomes comerciais de Gelucire® e Labrafil® da Gattefosse, por exemplo, Gelucire® 44/14 (glicérides de lauroil macrogol 32 preparados pela transesterifi- cação de óleo de semente de palma hidrogenado com PEG1500), Gelucire® 50/13 (glicérides de estearoila macrogol 32, preparados pela transesterificação de óleo de palma hidrogenado com PEG 1500) ou Labrafil M1944 CS (glicérides de oleoila ma- crogol 6 preparados pela transesterificação de óleo de semente de abricot com PEG 300).
[0042]Um éster de ácido graxo adequado de polialquileno glicóis é, por exemplo, ácido hidroxi- esteárico (éster de poliglicol do ácido 12-hidroxiesteárico (70 mol%) com 30 mol% de etileno glicol).
[0043]Éteres polialcoxilados adequados de álcool graxo são, por exemplo, éter de PEG (2) estearila (Brij® 72), éter de macrogol 6 cetilestearila ou éter de ma- crogol 25 cetilestearila.
[0044]Em geral, o composto de tocoferila corresponde a fórmula abaixo: Z O(CHR1-CHR2O)nH
Figure img0002
onde Z é um grupo de ligação, R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio ou alquila C1-C4, e n é um número inteiro de 5 a 100, de preferência de 10 a 50. Geralmente, Z é o resíduo de um ácido dibásico alifático, tal como ácido glutárico, succínico ou adípico. Preferencialmente, tanto R1 como R2 são hidrogênios.
[0045]O composto de tocoferil de preferência é o succinato de alfa tocoferil polietileno glicol, que é comumente abreviado como vitamina E-TPGS. Vitamina E- TPGA é uma forma hidrossolúvel de vitamina E de fonte natural preparada pela este- rificação do succinato do ácido d-alfa-tocoferil com polietileno glicol 1000. Vitamina E- TPGS está disponível na Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, USA ou na Cognis (Düsseldorf, Alemanha), e é listado na Farmacopéia US e National Formulary (NF).
[0046]De acordo com uma modalidade de preferência da invenção, o solubili- zante farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste de compostos de tocoferila que apresentam uma metade de polialquileno glicol (tal como succi- nato de α-tocoferil polietileno glicol), ésteres de ácido graxo de sorbitano (tal como monolaurato de sorbitano) e ésteres de ácido graxo de sorbitano (tal como monolau- rato de polioxietileno sorbitano) e suas combinações. Essa modalidade é particularmente útil onde o componente ativo é uma base livre de ABT-263.
[0047]Em outra modalidade de preferência, a forma da dosagem compreende no mínimo um solubilizante não iônico farmaceuticamente aceitável, e no mínimo um solubilizante aniônico farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, o solubilizante não iônico farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste de ésteres de ácidos graxos de sorbitano, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano e succinato de α-tocoferil polietileno glicol (também denominado na presente invenção VitaminaE-TPGS ou Vit. E-TPGS); e o solubilizante aniônico farmaceuticamente aceitável é o laurilsulfato de sódio (também denominado na presente invenção SDS). Essa modalidade é particularmente útil onde o componente ativo é um sal com adição ácida de ABT-263, tal como dihidrocloreto de ABT-263.
[0048]A formação de uma solução sólida de ABT-263 pode ser promovida pela incorporação de um solvente não volátil para o componente farmaceuticamente ativo no produto de dispersão sólida. O solvente não volátil é adequadamente seleci-onado de solventes com pó de alta dissolução para o ABT-263, que são líquidos à temperatura e pressão ambientes.
[0049]Exemplos não limitantes de solventes adequados compreendem polie- tileno glicóis líquidos, por exemplo, polietileno glicol 400 (PEG-400); N - metilpirroli- dona; 1,3 - bis (pirrolidon - 1 -il) - butano; e propileno glicol. Um solvente de preferên-cia é o propilenoglicol. A quantidade do solvente não volátil a ser utilizada não deve ser muito grande para não comprometer as propriedades mecânicas do produto de dispersão sólida, e geralmente é de 2% a 10% em peso, baseado no peso do produto de dispersão sólida, por exemplo, 3% a 5% em peso.
[0050]O polímero farmaceuticamente aceitável pode ser selecionado de polí-meros hidrossolúveis, polímeros dispersos ou expansíveis na água ou qualquer mis-tura desses. Polímeros são considerados hidrossolúveis se formarem uma solução homogênea límpida na água. Quando dissolvido à temperatura de 20°C em uma so-lução aquosa a 2% (p/v), o polímero hidrossolúvel apresenta preferencialmente uma viscosidade aparente de 1 a 5000 mPa.s, com maior preferência de 1 a 700 mPa.s, e ainda com maior preferência de 5 a 100 mPa.s. Polímeros dispersíveis na água são aqueles que, quando em contato com a água, formam dispersões coloidais em vez de uma solução límpida. Em contato com a água ou soluções aquosas, os polímeros expansíveis na água geralmente formam um gel com aspecto de borracha.
[0051]Preferencialmente, o polímero farmaceuticamente aceitável empregado na invenção apresenta uma Tg de no mínimo 40°C, de preferência no mínimo +50°C, e com maior preferência de 80°C a 180°C. “Tg” significa temperatura de transição vítrea. Métodos para determinação dos valores de Tg dos polímeros orgânicos são descritos em “Introduction to Physical Polymer Science”, 2a edição, por L.H. Sperling, publicado por JohnWiley & Sons, Inc. 1992. O valor de Tg pode ser calculado como a soma do peso dos valores de Tg para homopolímeros, de cada monômero individualmente, i, que produz o polímero: Tg = ∑ Wi Xi, onde W é o percentual em peso do monômero i no polímero orgânico, e X é o valor de Tg para o homopolímero derivado do monômero i. Os valores de Tg para os homopolímeros podem ser obtidos no “Polymer Handbook”, 2a edição, por J. Brandrup e E.H. Immergut, Editors, publicado por John Wiley & Sons, Inc., 1975.
[0052]Vários aditivos contidos no produto de dispersão sólida ou mesmo o(s) componente(s) ativo(s) pode(m) exercer um efeito plastificante no polímero, e, por-tanto, reduzir a Tg do polímero, para que o produto de dispersão sólida final apresente uma Tg menor do que a do polímero inicial utilizado na sua preparação. Geralmente, o produto de dispersão sólida final apresenta uma Tg de 20°C ou maior, de preferência 25°C ou maior, e com maior preferência 30°C e ainda com maior preferência 40°C ou maior, por exemplo, uma Tg de cerca de 45°C a cerca de 60°C.
[0053]Por exemplo, polímeros farmaceuticamente aceitáveis de preferência podem ser selecionados do grupo que compreende homopolímeros e copolímeros de N-vinil lactama, especialmente homopolímeros e copolímeros de N-vinil pirrolidona, por exemplo, polivinilpirrolidona (PVP), copolímeros de N-vinil pirrolidona e propionato de vinila ou acetato de vinila, ésteres de celulose e éteres de celulose, particularmente metilcelulose e etilcelulose, hidroxialquilceluloses, em particular, hidroxipropilcelulose, hidroxialquilceluloses, em particular, hidroxipropilmetilcelulose, ftalatos ou succinatos de celulose, particularmente ftalato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil- metilcelulose, succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinato de acetato de hi- droxipropilmetilcelulose; óxidos de polialquileno de alto peso molecular tal como óxido de polietileno e óxido de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, copolímeros de enxerto de polietileno glicol-álcool polivinílico (disponíveis como Kollicoat® IR da BASF AG, Ludwigshafen, Alemanha); poliacrilatos e polimeta- crilatos, tais como copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metila, copolímeros de metacrilato de butila/metacri- lato de 2-dimetilaminoetila, acrilatos de poli(hidroxialquila), poli (metacrilatos de hidro- xialquila), poliacrilamidas, polímeros de acetato de vinila, tais como copolímeros de acetato de vinila e ácido crotônico, acetato de polivinila parcialmente hidrolisado (também denominado como “álcool polivinílico” parcialmente saponificado), álcool poliviní- lico, oligo- e polissacarídeos, tais como, carragenina, galactomanas e goma de xan- tana, ou suas misturas.
[0054]Dentre esses, os homopolímeros ou copolímeros de N-vinil pirrolidona, particularmente um copolímero de N-vinil pirrolidona e acetato de vinila, são os de preferência. Um polímero particularmente de preferência é um copolímero com 60% em peso do copolímero N-vinil pirrolidona, e 40% em peso do copolímero, acetato de vinila.
[0055]Um outro polímero que pode ser utilizado adequadamente é o Kollidon® SR (disponível na BASF AG, Ludwigshafen, Alemanha) que compreende uma mistura de PVP e polivinilacetato.
[0056]O produto de dispersão sólida do componente farmaceuticamente ativo pode ser preparado por uma variedade de métodos.
[0057]Preferencialmente, o produto de dispersão sólida é preparado por ex- trusão por fusão. Desta forma, o produto de dispersão sólida é uma mistura solidifi-cada, processada por fusão. O processo de extrusão por fusão compreende as etapas de preparação de um material liquefeito homogêneo do componente ativo, ou da combinação de componentes ativos, do polímero farmaceuticamente aceitável e dos so- lubilizantes, e o resfriando até a sua solidificação. “Fundição” significa uma transição para uma fase líquida ou para um estado semelhante à borracha onde é possível um componente ser imerso totalmente no outro. Geralmente, um componente irá se liquefazer e os outros componentes irão se dissolver, formando uma solução. A fundição geralmente envolve calor acima do ponto de amolecimento do polímero farmaceutica- mente aceitável. A preparação da fundição pode ocorrer de várias formas. A mistura dos componentes pode ocorrer antes, durante ou após a fundição. Por exemplo, os componentes podem ser misturados antes e então fundidos ou misturados e fundidos simultaneamente. Geralmente, pode ser conveniente primeiramente fundir o polímero farmaceuticamente aceitável e então, misturar e homogeneizar os componentes ativos.
[0058]Geralmente, a temperatura de fusão está na faixa de 70°C a 250°C, preferencialmente de 80°C a 180°C, e com maior preferência de 100°C a 140°C.
[0059]Os componentes ativos podem ser empregados como tais ou como uma solução ou dispersão em um solvente adequado, tal como álcool, hidrocarboneto alifático ou ésteres. Outro solvente que pode ser utilizado é o dióxido de carbono líquido. O solvente é removido, por exemplo, evaporado, na preparação da fundição. De forma alternada, as dispersões sólidas do componente farmaceuticamente ativo podem ser preparadas com um solvente não volátil para o componente farmaceutica- mente ativo, conforme mencionado anteriormente.
[0060]Vários aditivos podem ser incluídos na fundição, por exemplo, regula-dores do fluxo, tais como sílica coloidal; lubrificantes, agentes de carga (preenchedo- res), desintegrantes, plastificantes, estabilizantes, tais como antioxidantes, estabili- zantes suaves, removedores radicais ou estabilizantes contra ataque microbiano.
[0061]A fundição e/ou mistura ocorre em um dispositivo comum para esse objetivo. Extrusoras ou misturadoras são particularmente adequadas. Extrusoras adequadas incluem as de rosca simples, as de rosca entrelaçadas ou as de múltiplas roscas, de preferência, extrusoras de rosca dupla, que podem ser co-rotantes ou con- tra-rotantes, e, opcionalmente, equipadas com discos de mistura ou outros elementos de rosca para mistura ou dispersão da fundição. Deve ser considerado que as tempe-raturas serão determinadas pelo tipo de extrusora ou o tipo de configuração da extru- sora utilizada. Parte da energia necessária para fundir, misturar ou dissolver os com-ponentes na extrusora pode ser fornecida por elementos de aquecimento. Entretanto, a fricção e o cisalhamento do material na extrusora podem também oferecer uma quantidade substancial de energia à mistura, e auxiliar na formação de uma fusão homogênea dos componentes.
[0062]O extrudado proveniente da extrusora varia de pastoso a viscoso. Antes de permitir a solidificação do extrudado, ele pode ser diretamente moldado em qualquer forma desejada. A moldagem do extrudado pode ser convenientemente realizada por uma calandra com dois cilindros de contra-rotação combinando depressões em sua superfície. Uma ampla faixa de formas de comprimidos pode ser obtida por cilindros com formas diferentes de depressões. Se os cilindros não apresentarem de-pressões em suas superfícies, os filmes podem ser obtidos. De forma alternada, o extrudado é moldado na forma desejada por moldagem por injeção. De forma alter-nada, o extrudado é submetido à extrusão e cortado em pedaços, antes (corte a quente) ou após a solidificação (corte a frio).
[0063]De forma adicional, espumas podem ser formadas se o extrudado con-tiver um propulsor, tal como um gás, por exemplo, dióxido de carbono, ou um com-posto volátil, por exemplo, um hidrocarboneto de baixo peso molecular, ou um com-posto que seja termicamente decomposto em um gás. O propulsor é dissolvido no extrudado sob condições de pressão relativamente alta, dentro da extrusora e, quando o extrudado emerge da matriz da extrusora, a pressão é subitamente liberada. Logo, a solubilidade do propulsor é reduzida e/ou o propulsor é evaporado de forma que uma espuma é produzida.
[0064]Opcionalmente, o produto da solução sólida resultante é triturado ou amassado para obter grânulos. Compactar significa um processo onde uma massa de pó compreendendo os grânulos é agrupada sob alta pressão para obter um com-pacto com baixa porosidade, por exemplo, um comprimido. A compressão da massa de pó é geralmente realizada em uma prensa para comprimidos, mais especifica-mente uma matriz de aço entre dois furadores móveis.
[0065]De preferência, a forma de dosagem sólida contém no mínimo um adi-tivo selecionado dos regulares de fluxo, desintegrantes, agentes de carga e lubrificantes.
[0066]No mínimo um aditivo selecionado de reguladores de fluxo, desinte- grantes, agentes de carga (preenchedores) e lubrificantes é utilizado de preferência na compactação dos grânulos. Os desintegrantes promovem uma desintegração rá-pida do compacto no estômago e mantêm os grânulos liberados separados um do outro. Desintegrantes adequados são polímeros reticulados, tais como pirrolidona de polivinila reticulada e carboximetil celulose de sódio reticulado. Agentes de carga adequados (também denominados como “preenchedores”) são selecionados de manitol, lactose, fosfato hidrogenado de cálcio, celulose microcristalina (Avicel®), óxido de magnésio, amido de milho ou de batata, isomalte, álcool polivinílico.
[0067]Reguladores de fluxo adequados são selecionados de sílica altamente dispersos (Aerosil®) (também denominado na presente invenção como dióxido de si-licone coloidal), e gorduras animais e vegetais ou ceras.
[0068]Um lubrificante é utilizado de preferência na compactação dos grânulos. Lubrificantes adequados são selecionados do polietileno glicol (por exemplo, apresentando um peso molecular de 1000 a 6000), estearatos de magnésio e cálcio, fumarato de estearila sódico, talco e semelhantes.
[0069]Vários outros aditivos podem ser utilizados, por exemplo, matrizes, tais como corantes tipo azo, pigmentos inorgânicos ou orgânicos, tais como óxido de alu-mínio ou dióxido de titânio, ou corantes de origem natural; estabilizantes, tais como antioxidantes, estabilizantes suaves, removedores radicais, ou estabilizantes contra ataque microbiano. Tais aditivos são conhecidos pelos versados na técnica, e exem-plos não limitantes, por exemplo, antioxidantes compreendendo vitamina E ou seus derivados (por exemplo, vitamina E-TPGS), butilidroxitolueno (BTH), cisteína e ácido ascórbico ou seus derivados.
[0070]Conforme anteriormente mencionado, a molécula de ABT-263 é sensí-vel à degradação térmica e/ou oxidativa, originando diversos produtos de degrada-ção, cujas estruturas exatas até agora não são totalmente conhecidas. Acredita-se que a maior parte dos produtos de degradação são sulfóxidos formados pela oxidação do grupo sulfanila da molécula de ABT-263. A fórmula obtida do produto de degradação de sulfóxido é apresentada abaixo. É claro para os versados na técnica que o átomo de enxofre constitui um centro assimétrico, originando várias formas diastere- roméricas, podendo ser incluídas no termo “produtos de degradação de sulfóxido”.
Figure img0003
[0071]De acordo com uma modalidade, a forma de dosagem compreende menos do que 1,5% em peso de produto de decomposição de sulfóxido do componente ativo, de preferência menos do que 1,2% e ainda com maior preferência menos do que 0,9% em relação ao peso do componente ativo.
[0072]Desta forma, outro aspecto da invenção está relacionado a um método de preparação de uma forma de dosagem sólida de acordo com a invenção, onde a) um material fundido homogêneo do componente farmaceuticamente ativo, sal, hidrato ou seu solvato, de no mínimo um polímero farmaceuticamente aceitável e um solubi- lizante é preparado, e b) o material fundido é deixado em repouso para solidificar para obtenção de um produto de dispersão sólida.
[0073]De acordo com uma modalidade, o método compreende adicionalmente a trituração do citado produto de dispersão sólida e a compressão do citado produto na forma de um comprimido.
[0074]Formas de dosagem, de acordo com a invenção, podem ser obtidas como formas de dosagem que consistem de muitas camadas, por exemplo, compri-midos laminados ou com multicamadas. Podem se apresentar na forma aberta ou fechada. As “formas de dosagem fechadas” são aquelas onde uma camada é com-pletamente envolvida por no mínimo outra camada. Formas multicamadas apresentam a vantagem de dois componentes ativos que são incompatíveis entre si de poderem ser processados, ou das características de liberação do(s) componente(s) ativo(s) poderem ser controladas. Por exemplo, é possível oferecer uma dose inicial pela inclusão de um componente ativo em uma das camadas externas, e uma dose de manutenção pela inclusão do componente ativo na(s) camada(s) interna(s). Tipos de comprimidos multicamadas podem ser produzidos pela compressão de duas ou mais camadas de grânulos. De forma alternada, as formas de dosagem multicamadas podem ser produzidas por um processo conhecido como “co-extrusão”. Na essência, o processo compreende a preparação de no mínimo duas composições de fundição diferentes, conforme explicado acima, e passando essas composições fundidas por uma matriz de co-extrusão. A forma da matriz de co-extrusão depende da forma da fármaco requerida. Por exemplo, matrizes com lacuna de matriz plana, denominada matriz com ranhura, e matrizes com ranhura anular são adequadas.
[0075]Para facilitar a captação de tal forma de dosagem por um mamífero, é vantajoso proporcionar um molde apropriado para forma de dosagem. Comprimidos maiores que podem ser engolidos confortavelmente são de preferência alongados em vez de arredondados em sua forma.
[0076]Um revestimento no comprimido também contribui para facilitar a sua ingestão. Um revestimento também melhora o sabor e oferece uma melhor aparência. Se desejado, o revestimento pode ser um revestimento entérico. O revestimento geralmente inclui um material de formação polimérico, tal como hidroxipropilmetilcelu- lose, hidroxipropilcelulose, e copolímeros de acrilato e metacrilato. Além do polímero formador de filme, o revestimento pode também compreender um plastificante, por exemplo, polietileno glicol, um surfactante, por exemplo, um tipo Tween®, e opcionalmente, um pigmento, por exemplo, dióxido de titânio ou óxidos de prata. O revestimento pode também compreender talco como antiadesivo. O revestimento geralmente apresenta menos de cerca de 5% em peso da forma de dosagem.
[0077]De acordo com outra modalidade do método de preparação de uma forma de dosagem sólida, o método compreende adicionalmente a trituração e preen-chimento do citado produto de dispersão sólida em um envoltório de cápsula.
[0078]Materiais adequados para envoltórios de cápsulas são bem conhecidos na área e compreendem, por exemplo, gelatina, gomas, tais como carragenina ou goma gelana, e celulose ou derivados de celulose, tais como hidroximetilcelulose.
[0079]De acordo com um aspecto da invenção, a forma de dosagem é utili-zada para tratar uma doença quando ocorre sobre-expressão de uma ou mais proteí-nas Bcl-2 antiapoptóticas, proteína Bcl-XL antiapoptótica e proteína Bcl-w antiapoptó- tica.
[0080]De acordo com outro aspecto da invenção, a forma de dosagem é utili-zada em um método para tratar doenças de crescimento celular anormal e/ou apop- tose desregulada, particularmente distúrbios proliferativos, compreendendo a admi-nistração da forma de dosagem a um indivíduo que necessite do tratamento, e/ou é utilizada na produção de um medicamento para tratar doenças de crescimento celular anormal e/ou apoptose desregulada, particularmente distúrbios proliferativos, onde o tratamento compreende a administração da forma de dosagem a um indivíduo que necessite do tratamento.
[0081]Desta forma, as formas de dosagem da invenção são úteis para trata-mento de distúrbios proliferativos, especialmente tumores ou tipos de câncer. O dis-túrbio proliferativo pode ser selecionado do grupo que consiste de mesotelioma, cân-cer de bexiga, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço, me-lanoma cutâneo ou intraocular, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de útero, carcinoma de trompa de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, car-cinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncer ósseo, câncer cervical, câncer de colo, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer gastrointestinal (gástrico, coloretal e duodenal), leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocítica aguda, câncer esofageano, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula suprarenal, sarcoma de tecidos moles, câncer de uretra, câncer peniano, câncer testicular, câncer hepatocelular (hepático e do ducto biliar), tumor do sistema nervoso central primário ou secundário, tumor cerebral primário ou secundário, doença de Hodgkin, leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linforma folicular, câncer linfóide de origem de células T ou B, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pequenas, câncer de rim e ureter, carcinoma de células renais, carcinoma de pelvis renal, neoplasma do sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de não-Hodgkin, tumor de coluna vertebral, glioma de base cerebral, adenoma pituitário, câncer adrenocortical, câncer de vesícula biliar, câncer de baço, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma e suas combinações.
[0082]A dose exata e a frequência da administração dependem da condição particular a ser tratada, a idade, peso e condição física geral do paciente em particular, assim como outra medicação que o indivíduo possa estar utilizando, como é bem conhecido pelos versados na técnica.
[0083]A forma de dosagem farmacêutica da presente invenção pode ser ad-ministrada juntamente com componentes farmaceuticamente ativos adicionais ou compreender componentes farmaceuticamente ativos adicionais. Os citados compo-nentes farmaceuticamente ativos adicionais podem ser compostos que são conheci-dos por serem úteis no tratamento de distúrbios proliferativos, sozinhos ou combina-dos com outros compostos.
[0084]Terapias de combinação incluem a administração de uma composição da presente invenção concomitantemente com um ou mais de bortezomib, carbopla-tina, cisplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, dexametasona, docetaxel, doxorubicina, etoposida, fludarabina, irinotecano, paclitaxel, rapamicina, rituximab, vincristina e se-melhantes, por exemplo, com uma politerapia, tal como CHOP (ciclofosfamida + do- xorubicina + vincristina + prednisona), RCVP (rituximab + ciclofosfamida + vincristina + prednisona), R-CHOP (rituximab + CHOP) ou DA-EPOCH-R (etoposida com dose ajustada, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorubicina e rituximab).
[0085]Uma composição da invenção pode ser administrada em terapia com-binada com um ou mais agentes terapêuticos que incluem, mas não estão limitados a, agentes de alcilação, inibidores da angiogênese, anticorpos, antimetabólitos, anti- mitóticos, antiproliferativos, antivirais, inibidores da aurora quinase, outros promotores da apoptose (por exemplo, inibidores Bcl-xL, Bcl-w e Bfi-1), ativadores de uma via do receptor da morte, inibidores da Bcr-Abl quinase, anticorpos BiTE (ativadores da célula T bi-específica), conjugados anticorpo-fármaco, modificadores da resposta biológica, inibidores da quinase ciclina-dependente (CDK), inibidores do ciclo celular, inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2), proteína de ligação de domínio variável dual (DVDs), inibidores do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (ErbB2 ou HER/2neu), inibidores do fator de crescimento, inibidores da proteína do “choque térmico” (heat shock -(HSP)-90), inibidores da histona deacetilase (HDAC), terapias hormonais, imunológica, inibidores das proteínas da apoptose (IAPs), antibióticos intercalados, inibidores da quinase, inibidores da quinesina, inibidores da JAK2, inibidores do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR), microRNAs, inibidores da quinase regulada por sinal extracelular ativado por mitógeno (MEK), proteínas de ligação multivalente, fármacos anti-inflamatórias não esteroidais (NSAIDs), inibidores da poli-ADP (adenosina difosfato) - ribose polimerase (PARP), quimioterápicos a base de platina, inibidores da quinase semelhante a polo (Plk), inibidores da fosfoinositida-3 quinase (PI3K), inibidores de proteossoma, análogos da purina, análogos da pirimidina, inibidores do receptor da tirosina quinase, retinóides, deltóides, alcalóides vegetais, ácidos ribonucléicos interferentes curtos (siRNAs), inibidores da ubiquitina ligase, e semelhantes.
[0086]Os anticorpos BiTE são bi-específicos que direcionam as células T para combaterem as células cancerosas através da ligação simultânea das duas células. A célula T então combate a célula alvo cancerosa. Exemplos de anticorpos BiTE incluem, mas não estão limitados a, adecatumumab (Micromet MT201), blinatumomab (Micromet MT103) e semelhantes. Sem estar limitado a nenhuma teoria, um dos mecanismos no qual as células T realizam a apoptose da célula alvo cancerosa é por exocitose dos grânulos citolíticos, incluindo perforina e granzima B. Nesse sentido, foi demonstrado que a proteína Bcl-2 atenuou a indução da apoptose tanto pela perforina como pela granzima B. Esses dados sugerem que a inibição da Bcl-2 pode melhorar os efeitos citotóxicos causados pelas células-T quando combatem as células cancerosas (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158: 5783-5790).
[0087]siRNAs são moléculas que apresentam bases de RNA endógenas ou nucleotídeos quimicamente modificados. As modificações não anulam a atividade celular, mas proporcionam estabilidade e/ou potência celular aumentada. Exemplos de modificações químicas incluem grupos de fosforotioatos, 2’-desoxinucleotídeo, 2’ - OCH3 -contendo ribonucleotídeos, 2'- F - ribonucleotídeos, 2’ - metoxietil ribonucle- otídeos, suas combinações e semelhantes. O siRNA pode apresentar vários compri-mentos (por exemplo, 10 - 200 bps) e estruturas (por exemplo, “grampo de cabelo” (hairpins), fitas simples/duplas, com protuberâncias, com cortes, lacunas, pareamen- tos) e é processado em células para desativar o gene ativo. Um siRNA de fita dupla (dsRNA) pode apresentar o mesmo número de nucleotídeos em cada fita (extremida-des obtusas) ou extremidades assimétricas (saliências (overhangs)). Estas saliências (overhangs) de 1 -2 nucleotídeos podem estar presentes na fita sentido e/ou anti-sentido, assim como podem estar presentes nas extremidades 5’- e/ou 3’ de uma certa fita. Por exemplo, foi demonstrado que siRNAs com alvo nas proteínas McI-1 melhoram a atividade da ABT-263 ou ABT-737 em várias linhagens de células de tumores (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428 e suas referências).
[0088]Proteínas de ligações multivalentes são proteínas de ligação que com-preendem dois ou mais locais de ligação de antígenos. Proteínas de ligações multivalentes são construídas para apresentar três ou mais locais de ligação de antígenos e não são anticorpos naturais. O termo “proteína de ligação multiespecífica” significa uma proteína de ligação capaz de ligar dois ou mais alvos relacionados ou não. Proteínas de ligação de domínio variável dual (DVD) são proteínas de ligações tetravalentes ou multivalentes compreendendo dois ou mais locais de ligação do antígeno. Tais DVDs podem ser monoespecíficas (isto é, capazes de ser ligar a um antígeno) ou multiespecíficas (isto é, capazes de se ligar a dois ou mais antígenos). Proteínas de ligação DVD compreendendo duas cadeias pesadas de polipeptídeos DVS e duas cadeias leves de polipeptídeos DVD são denominadas como Ig’s DVD. Cada metade de uma Ig DVD compreende uma cadeia pesada de polipetídeo DVD, uma cadeia leve de polipeptídeo DVD, e dois locais de ligação de antígenos. Cada local de ligação compreende um domínio variável de cadeia pesada e um domínio variável de cadeia leve com um total de 6 CDRs envolvidas na ligação do antígeno por local de ligação de antígeno.
[0089]Agentes de alcilação incluem altretamina, AMD-473, AP-5280, apazi- quona, bendamustina, brostalicina, bussulfano, carboquona, carmustina (BCNU), clo- rambucila, CloretazineTM (laromustina, VNP 40101M0, ciclofosfamida, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda ni- trogenada, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, trofosfamida e semelhantes.
[0090]Os inibidores da angiogênese incluem inibidores do receptor do fator de crescimento epidermal (EGFR), inibidores do receptor endotelial específico da tirosina quinase (Tie-2), inibidores do receptor do fator-2 de crescimento da insulina (IGFR-2), inibidores da matriz de metaloproteinase-2 (MMP-2), inibidores da matriz de metalo- proteinase-9 (MMP-9), inibidores do receptor do fator de crescimento derivado de pla-quetas (PDGFR), análogos da trombospondina, inibidores do receptor do fator de crescimento endotelial vascular da tirosina quinase (VEGFR) e inibidores.
[0091]Antimetabólitos incluem AlimtaTM (pemetrexed dissódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XelodaTM (capecitabina), carmofur, LeustatTM (cladribina), clofa- rabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosida, decitabina, deferoxa- mina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5 - etinil - 1 - β - D - ribofuranosilimidazol - 4 - carboxamida), enocitabina, etenilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracila (5-FU) sozinho ou combinado com leucovorina, GemzarTM (gemcitabina), hidroxiuréia, AlkeranTM (melfalan), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosida, metotrexato, ácido micofenó- lico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, raltitrexed, ribavirina, S- 1, triapina, trimetrexato, TS-1, tiazofurina, tegafur, vidarabina, UFT e semelhantes.
[0092]Antivirais incluem ritonavir, hidroxicloroquina e semelhantes.
[0093]Inibidores da aurora quinase incluem ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, inibidores da aurora A-específica quinase, inibidores da aurora B-específica quinase, inibidores da pan-aurora quinase e semelhantes.
[0094]Os inibidores da proteína família Bcl-2 além do ABT-263 incluem AT- 101 ((-) gossipol), oligonucleotídeo antisentido com alvo a proteína Bcl-2 GenasenseTM (G3139 ou oblimersen), IPI-194, IPI-565, N - (4 - (4 - ((4’ - cloro (1,1’ - bifenil) - 2 - il) metil) piperazin -1 - il) benzoil) - 4 - (((1R) - 3 - (dimetilamino) - 1 - ((fenilsulfanil) metil) propil) amino) - 3 - nitrobenzenosulfonamida) (ABT - 737), GX - 070 (obato- clax) e semelhantes.
[0095]Inibidores da Bcr-Abl quinase incluem dasatinibe (BMS-354825), Glee- vecTM (imatinib) e semelhantes.
[0096]Inibidores da CDK incluem AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT- 2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclibe (CYC-202 ou R-roscovitina), ZK-304709 e semelhantes.
[0097]Inibidores da COX-2 incluem ABT-963, ArcoxiaTM (etoricoxi), BextraTM (valdecoxib), BMS-347070, CelebrexTM (celecoxibe), COX-189 (lumiracoxibe), CT-3, DeramaxxTM (deracoxibe), JTE-522, 4 - metil - 2 - (3,4 - dimetilfenil) - 1 - (4 - sulfa- moilfenil) - 1H - pirrol, MK-663 (etoricoxibe), NS-398, parecoxibe, RS-57067, SC- 58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VioxxTM (rofecoxibe) e semelhantes.
[0098]Inibidores do EGFR incluem ABX-EGF, imunolipossomas anti-EGFR, vacina EGF, EMD-7200, ErbituxTM (cetuximabe), HR3, anticorpos IgA, IressaTM (gefi- tinibe), TarcevaTM (erlotinibe ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão do EGFR, Tyker- bTM (lapatinibe) e semelhantes.
[0099]Inibidores do receptor ErbB2 incluem CP-724714, CI-1033 (canerti- nibe), HerceptinTM (trastuzumabe), TykerbTM (lapatinibe), OmnitargTM (2C4, petuzu- mabe), TAK-165, GW-572016 (ionafamibe), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacina HER2), APC-8024 (vacina HER2), anticorpo bi-específico anti-HER/2neu, B7.her2IgG3, anticorpos bi-específico trifuncional AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 e semelhantes.
[00100]Inibidores da histona deacetilase incluem depsipeptídeo, LAQ-824, MS-275, trapoxina, ácido suberoilanilida hidroxâmico (SAHA), TSA, ácido valpróico, e semelhantes.
[00101]Inibidores HSP-90 incluem 17AAG, CNF-101, CNF-2024, 17-DMAG, geldanamicina, IPI-504, KOS-953, MycograbTM (anticorpo recombinante humano para HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FCL, PU-3, radicicol, SNX-2112, STA- 9090, VER-49009 e semelhantes.
[00102]Inibidores das proteínas de apoptose incluem HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 e semelhantes.
[00103]Conjugados anticorpo-fármaco incluem anti-CD22-MC-MMAF, anti- CD22-MC-MMAE, anti-CS22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 e semelhantes.
[00104]Ativadores da via do receptor da morte incluem TRAIL e anticorpos ou outros agentes que têm como alvo receptor da morte (por exemplo, DR4 e DR5), tais como apomabe, conatumumabe, ETR2-ST01, GDC0145 (lexatumumabe), HGS- 1029, LBY-153, PRO-1762, trastuzumab e semelhantes.
[00105]Inibidores da quinesina incluem inibidores Eg5, tais como AZD-4877 e ARRY-520, inibidores CENPE, tais como GSK-923295A, e semelhantes.
[00106]Inibidores JAK2 incluem CEP-701 (lesaurtinibe), XL019, INCB-018424 e semelhantes.
[00107]Inibidores MEK incluem ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 e semelhantes.
[00108]Inibidores mTOR incluem AP-23573, CCI-779, everolimus, RAD-001, rapamicina, temsirolimus, inibidores TORC1/TORC2 competitivos, incluindo PI-103, PP242, PP30 e Torin 1, e semelhantes.
[00109]Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais incluem AmigesicTM (sal- salato), DolobidTM (diflunisal), MotrinTM (ibuprofeno), OrudisTM (cetoprofeno), Rela- fenTM (nabumetona), FeldeneTM (piroxicam), creme de ibuprofeno, AleveTM e Na- prosynTM (naproxeno), VoltarenTM (diclofenac), IndocinTM (indometacina), ClinorilTM (sulindac), TolectinTM (tolmetin), LodineTM (etodolac), ToradolTM (cetorolac), DayproTM (oxaprozin) e semelhantes.
[00110]Inibidores do PDGFR incluem CP-673451, CP-868596 e semelhantes.
[00111]Quimioterápicos com base de platina incluem cisplatina, EloxatinTM (oxaliplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, ParaplatinTM (carboplatina), pico-platina, satraplatina e semelhantes.
[00112]Inibidores da quinase semelhante a pólo incluem BI-2536 e semelhantes.
[00113]Inibidores da fosfoinositida-3 quinase incluem vortmanina, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, SEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 e semelhantes.
[00114]Análogos da trombospondina incluem ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 e semelhantes.
[00115]Inibidores do VEGFR incluem AvastinTM (bevacizumabe), ABT-869, AEE-788, AngiozymeTM (uma ribozima que inibe a angiogênese (Ribozyme Pharma-ceuticals (Boulder, CO) e Chiron (Emeryville, CA)), axitinibe (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, MacugenTM (pegaptanib), NexavarTM (sorafenibe, BAY43-9006), pazopanibe (GW-786034), vatalanibe (PTK-787 ou ZK-222584), SutentTM (sunitinibe ou SU-11248), “armadilha VEGF”, ZactimaTM (vandetanibe ou ZD-6474) e semelhan-tes.
[00116]Antibióticos incluem antibióticos intercalados, tais como aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, AdriamycinTM (doxorubicina), BlenoxaneTM (bleomicina), daunorubicina, CaelyxTM e MyocetTM (doxorubicina lipossomal), elsami- trucina, epirubicina, glarubicina, idarubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzi- nostatina, peplomicina, pirarubicina, rebecamicina, estimalamer, estreptozocina, ValstarTM (valrubicina), zinostatina e semelhantes.
[00117]Inibidores da topoisomerase incluem aclarubicina, 9-aminocamptote- cina, amonafide, amsacrina, becatecarina, belotecano, BN-80915, CamptosarTM (clo- ridrato de irinotecano), camptotecina, CardioxaneTM (dexrazoxane), diflomotecano, edotecarina, EllenceTM e PharmorubicinTM (epirubicina), etoposide, exatecano, 10-hi- droxicamptotecina, gimatecano, lurtotecano, itoxantrona, orathecina, pirarbucin, pi- xantrona, rubitecano, sobuzoxano, SN-38, tafluposida, topotecano e semelhantes.
[00118]Anticorpos incluem AvastinTM (bevacizumab), anticorpos CD-40 espe-cíficos, chTNT-1/B, denosumab, ErbituxTM (cetuximab), Humax-CD4TM (zanolimu- mab), anticorpos IGF1R-específicos, lintuzumab, PanorexTM (edrecolomab), Renca- rexTM (WX G250), RituxanTM (rituximab), ticilimumab, trastuzumab, anticorpos CD20, tipos 1 e II e semelhantes.
[00119]Terapias hormonais incluem ArimidexTM (anastrozol), AromasinTM (exemestano), arzoxifeno, CasodexTM (bicalutamida), CetrotideTM (cetrorelix), degare- lix, deslorelina, DesopanTM (trilostano), dexametasona, DrogenilTM (flutamida), Evis- taTM (raloxifeno), AfemaTM (fadrozol), FarestonTM (toremifeno), FaslodexTM (fulves- trant), FemaraTM (letrozol), formestano, glicocorticóides, HectorolTM (doxercalciferol), RenagelTM (carbonato de sevelamer), lasofoxifeno, acetato de leuprolida, MegaceTM (megestrol), MifeprexTM (mifepristona), NilandronTM (nilutamida), tamoxifeno incluindo NolvadexTM (citrato de tamoxifeno), PlenaxisTM (abarelix), prednisona, PropeciaTM (fi- nasterida), rilostano, SuprefactTM (buserelina), hormônio estimulante do hormônio lu- teinizante (LHRH) incluindo TrelstarTM (triptorelina), histrelina incluindo VantasTM (im-plante de histrelina), ModrastaneTM (trilostano), ZoladexTM (goserelina) e semelhantes.
[00120]Deltóides e retinóides incluem seocalcitol (EB1089 ou CB1093), lexa- calcitol (KH1060), fenretinida, PanretinTM (alitretinoína), tretinoína incluindo AtragenTM (tretinoína lipossomal), TargretinTM (bexaroteno), LGD-1550 e semelhantes.
[00121]Inibidores PARP incluem ABT-888, olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-14699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 e semelhantes.
[00122]Alcalóides vegetais incluem vincristina, vinblastina, vindesina, vinorel- bina e semelhantes.
[00123]Os inibidores do proteassoma incluem VelcadeTM (bortezomib), MG132, NPI-0052, PR-171 e semelhantes.
[00124]Exemplos de agentes imunológicos incluem interferons e outros que ativam o sistema imunológico. Interferons incluem alfa- interferon, alfa-2b-interferon, beta-interferon, gama-1A-interferon, ActimmuneTM (gama-1b-interferon), gama-n1-in- terferon, suas combinações e semelhantes. Outros agentes incluem Alfaferone (IFN- α), BAM-002 (glutationa oxidada), BeromunTM (tasonermin), BexxarTM (tositumomab), CampathTM (alemtuzumab), CTLA4 (antígeno 4 do linfócito citotóxico), dacarbazina, denileucina, epratuzumab, GranocyteTM (lenograstim), lentinan, alfa-interferon de leu-cócito, imiquimod, MDX-010 (anti-CTLA-4), vacina de melanoma, mitumomab, mol- gramostim, MylotargTM (gemtuzumab ozogamicina), NeupogenTM (filgrastim), Onco- VAC-CL, OvarexTM (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), ProvengeTM (sipu- leucel-T), sargaramostim, sizofiran, teceleucina, TheracysTM (BCG ou bacilus Cal-mette-Guerin), ubenimex, VirulizinTM (imunoterapêutica, Lorus Pharmaceuticals), Z- 100 (substância específica de Maruyama ou SSM), WF-10 (tetraclorodecaóxido ou TCDO), ProleukinTM (aldesleucina), ZadaxinTM (timalfasina), ZenapaxTM (daclizumab), ZevalinTM (90Y- ibritumomab tiuxetano) e semelhantes.
[00125]Modificadores da resposta biológica são agentes que modificam os mecanismos de defesa ou respostas biológicas de organismos vivos, tais como so-brevivência, crescimento ou diferenciação de células teciduais para atividade anti-tu-moral, e incluem krestina, lentinana, sizofiran, picibanil, PF-3512676 (CpG-8954), ube- nimex e semelhantes.
[00126]Análogos da pirimidina incluem citarabina (citosina arabinosídeo, ara C ou arabinosídeo C), doxifluridina, FludaraTM (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracila), floxuridina, GemzarTM (gemcitabina), TomudexTM (raltitrexed), triacetiluridina, Troxati- lTM (troxacitabina) e semelhantes.
[00127]Análogos da purina incluem LanvisTM (tioguanina), PurinitholTM (mer- captopurina) e semelhantes.
[00128]Agentes antimitóticos incluem batabulina, epotilona D (KOS-862), N- (2 - ((4 - hidroxifenil) amino) piridin - 3 - il) - 4 - metoxibenzenosulfonamida, ixabe- pilona (BMS-247550), paclitaxel, TaxotereTM (docetaxel), larotaxel (PNU-100940, RPR-109881 ou XRP-9881), patupilona, vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e se-melhantes.
[00129]Inibidores da ubiquitina ligase incluem inibidores da MDM2, tais como nutlins, inibidores de NEDD8, tais como MLN4924 e semelhantes.
[00130]Composições dessa invenção podem também ser utilizadas como ra- diosensibilizantes que aumentam a eficácia da radioterapia. Exemplos de radioterapia incluem, mas não estão limitados a, radioterapia de raios externos (XBRT), teleterapia, braquiterapia, radioterapia de fonte selada, radioterapia de fonte sem lacre semelhantes.
[00131]Adicionalmente ou de forma alternada, uma composição da presente invenção pode ser administrada em terapia de combinação com um ou mais agentes quimioterápicos ou anti-tumorais selecionados de AbraxaneTM (ABI-007), ABT-100 (inibidor da farnesil transferase), AdvexinTM (vacina Ad5CMV-p53 ou contusugene la- denovec), AltocorTM ou MevacorTM (lovastatina), AmpligenTM (poli(I)-poli(C12U), um RNA sintético), AptosynTM (exisulind), ArediaTM (ácido pamidrônico), arglabin, L-aspa- raginase, atamestano (1 - metil - 3,17 - diona - androsta - 1,4 - dieno), AvageTM (tazaroteno), AVE-8062 (derivado da combretastatina), BEC2 (mitumomab), caquec- tina ou caquexina (fator de necrose de tumor), CanvaxinTM (vacina para melanoma), CeaVacTM (vacina para câncer), CeleukTM (celmoleucina), histamina incluindo Ceple- neTM (cloridrato de histamina), CervarixTM (vacina para papilomavírus humano (HPV) com adjuvante especial AS04-absorvido), CHOP (CytoxanTM (ciclofosfamida) + Adri- amycinTM (doxorubicina) + OncovinTM (vincristina) + prednisona), combrestastatina a4p, CypatTM (ciproterona), DAB(389) EGF (domínio de translocação e catalítico da toxina da difteria fusionada ao fator de crescimento epidérmico humano), dacarbazina, dactinomicina, DimericinaTM (loção de lipossoma T4N5), ácido 5,6 - dimetilxantenona - 4 - acético (DMXAA), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecano), eniluracila (etiniluracila) esqualamina incluindo EvizonTM (lactato de esqualamina), enzastau- rina, EPO-906 (epotilona B), GardasilTM (vacina recombinante de papilomavírus humano quadrivalente (tipos 6, 11, 16, 18)), GastrimmuneTM, GenasenseTM (oblimersen), GMK (vacina de conjugado de gangliosídeo), GVAXTM (vacina de câncer de próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibrandrônico, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredekin besudotox), exotoxina IL-13-pseudomonas, interferon-α, interferon-y, JunovanTM e MepactTM (mifamurtida), lonafarnib, 5,10 - metilenotetraidro- folato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NeovastatTM (AE-941), NeutrexinTM (glucoro- nato de trimetrexato), NipentTM (pentostatina), OnconaseTM (ranpirnase, uma enzima da ribonuclease), OncophageTM (vitespen, tratamento com vacina de melanoma), On- coVAXTM (vacina de IL-2), OrathecinTM (rubitecan), OsidemTM (fármaco baseado em anticorpo), OvarexTM MAb (anticorpo monoclonal murino), formulação de paclitaxel que usa nanopartículas estabilizadas de albumina, paclitaxel, PandimexTM (saponinas de aglicona de ginseng compreendendo 20(S) - protopanaxadiol (aPPD) e 20(S) - protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PanvacTM-VF (vacina investigacional para câncer), pegaspargase, alfa-peginterferon (PEG interferon A), RSR13 (efaproxiral), SomatulineTM LA (lanreotide), SoriataneTM (acitretina), estaurosporina (Streptomyces staurospores), talabostat (PT100), TargetinTM (bexaroteno), TaxoprexinTM (ácido do- cosaexaenóico (DHA) + paclitaxel), TelcytaTM (canfosfamida, TLK-286), TemodarTM (temozolomida), tesmilifeno, tetrandrine, talidomida, TheratopeTM (vacina STn-KLH), ThymitaqTM (dicloridrato de nolatrexed), TNFeradeTM (adenovetor: veículo de DNA contendo o gene para fator-α da necrose tumoral), TracleerTM ou ZavescaTN (bosen- tano), TransMID-107RTM (KSB-311, toxinas da difteria), tretinoína (retin-A), TrisenoxTM (trióxido de arsênico), UkrainTM (derivado de alcalóides da maior planta de celandine), VirulizinTM, VitaxinTM (anticorpo anti-αvβ3), XcytrinTM (motexafin gadolínio), XinlayTM (atrasentan), XyotaxTM (paclitaxel poliglumex), YondelisTM (trabectedin), ZD-6126 (N - acetilcolcinol - O - fosfato), ZinecardTM (dexrazoxano), ácido zoledrônico, zorubicina e semelhantes. Exemplos
[00132]Os seguintes exemplos servem para ilustrar a invenção sem limitá-la. Exemplo 1: Preparação e caracterização de produtos de dispersão sólida
[00133]Formulações de várias composições foram produzidas conforme demonstrado na tabela 1 a seguir. ABT-263 foi agitado em um misturador com uma mistura pré-granulada de Copovidona (copolímero de N - vinil pirrolidona e acetato de vinila) e solubilizante(s). Onde indicado, foi adicionado 1% de dióxido de silício coloidal para melhorar as propriedades do fluxo. A mistura em forma de pó foi extru- dada em uma extrusora GMP Leistritz micro 18, a uma temperatura de extrusão, conforme apresentada na tabela 1.
[00134]A biodisponibidade absoluta compara a biodisponibilidade (estimada como a área sob a curva ou AUC) do fármaco ativo na circulação sistêmica após ad-ministração oral, com a biodisponibilidade do mesmo fármaco após administração in-travenosa. Na tabela 1, a biodisponibilidade F foi determinada após a administração de uma dose de ABT-263 de 50 mg a cães alimentados. Tabela 1
Figure img0004
Figure img0005
Figure img0006
Abreviações utilizadas: “2HCl”, sal dicloridrato de ABT-263; “Na”, sal sódico de ABT-263; “f.b.”, base livre de ABT-263; “PS-2”, polissorbato 20; “SDS”, lauril sulfato de sódio; “vitamina E-TPGS”, succinato de alfa tocoferila-polietileno glicol; “PG”, pro- pileno glicol;N/D, não determinado 1 25 mg de ABT-263 em Phosal 53 NCC/etanol (90:10) 2 * calculado considerando a biodisponibilidade F para a solução lipídica com-parativa como 100% Exemplo 2: Avaliação da biodisponibilidade a)Protocolo para os estudos de biodisponibilidade oral
[00135]Para avaliação da biodisponibilidade, os extrudados, conforme descrito no exemplo 1, foram triturados e preenchidos em cápsulas. Cada cápsula contém 50 mg de ABT-263.
[00136]A relação dose-resposta e o efeito do alimento para duas formulações foram avaliados em cães beagle (ambos os sexos, peso aproximado: 10 kg). Grupos de 5 cães, cada um recebeu uma dose oral de 50 mg (1 cápsula/cão), 100 mg (2 cápsulas/cão) ou 200 mg (4 cápsulas/cão) de ABT-263 em jejum e alimentados. A dose foi administrada com aproximadamente 10 mL de água. Em todos os estudos, os cães permaneceram em se alimentar durante a noite antes da dosagem, mas beberam água a vontade. Os cães foram alimentados ~30 minutos antes da dosagem (alimentados) ou 4 horas após dosagem (em jejum). Um período de descanso/recu- peração de uma semana separou os dois períodos de dosagem. Amostras sanguíneas foram obtidas de cada animal antes da dosagem e em pontos do tempo entre 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 24, 36 e 48 horas após a administração do fármaco. O plasma foi separado das hemácias por centrifugação e congelado (-30°C) até análise. Concentrações de ABT-263 foram determinadas por HPLC-MS/MS de fase reversa, após extração líquido-líquido das amostras do plasma. A área sob a curva (AUC) foi calculada pelo método trapezoidal durante o tempo do estudo. Cada forma de dosagem foi avaliada em um grupo contendo 5 cães; os valores registrados são médias para cada grupo de cães. b) Influência da dosagem e aplicação em cães alimentados e em jejum
[00137] Formulações 6 ou 8 de ABT263, conforme definido na tabela 1, foram administradas a cães alimentados e em jejum em dosagens correspondentes às quan-tidades de ABT-263, conforme indicado na fig. 1 e fig. 2. Subsequentemente, as con-centrações plasmáticas de ABT-263 foram determinadas das amostras de sangue co-letadas nos pontos do tempo indicados. Na Fig. 1 e fig. 2, os símbolos abertos e fe-chados representam alimentados ou em jejum, respectivamente. Quadrados, triângulos e círculos representam uma dose de 50 mg, 100 mg ou 200 mg de ABT-263, res-pectivamente.
[00138]Para ambas as formulações, as concentrações plasmáticas de ABT- 263 foram maiores quando administradas a cães alimentados. Esse efeito foi mais notado nas maiores dosagens de 100 mg e 200 mg. Em cães alimentados, uma constância da dose pode ser observada. Valores AUC de formulação 6 em cães em jejum foram 40-60% menores do que em cães alimentados. Quando a formulação 8 foi administrada, os valores AUC foram aproximadamente 30% menores em cães em jejum. c) Comparação de uma formulação de base livre X uma formulação de sal de cloridrato
[00139]Cães alimentados receberam oralmente uma das seguintes duas for-mulações, uma cápsula contendo a formulação 13 ou 10, conforme indicado na tabela 1, equivalente a uma quantidade de 50 mg de ABT-263.
[00140]As concentrações plasmáticas da ABT-263 foram determinadas a partir de amostras sanguíneas coletadas em pontos do tempo, conforme indicado na fig. 3, que apresenta a concentração plasmática média de cinco cães com formulação 13 ou 10, respectivamente.
[00141]Os dados de biodisponibilidade obtidos nesse experimento estão re-sumidos na tabela 2 abaixo (valor médio de 6 animais; desvio padrão em parênteses). Tabela 2
Figure img0007
Cmáx: concentração máxima de ABT-263 no plasma (unidade: μg/mL) Cmáx/D: concentração máxima por dose (unidade: μg/mL por mg/kg) Tmáx: tempo da concentração plasmática máxima (unidade: h) AUC: área sob a curva de concentração plasmática (unidade: μg.hr/mL) AUC/D: área sob a curva por dose (unidade: μg.hr/mL por mg/kg) F: biodisponibilidade média (unidade: %) Exemplo 3: Estabilidade durante armazenamento
[00142]Para formulações selecionadas (6 e 8 de acordo com a tabela 1), foi determinada a estabilidade durante o armazenamento. As formulações foram mantidas em recipientes fechados em condições ambientes (temperatura de aproximadamente 19°C a 25°C, de 60% ou menos). O conteúdo de ABT-263 e o conteúdo dos produtos de degradação do componente ativo incluído sulfóxidos foi determinado no início do período de armazenamento (valor inicial), e após 4 meses por separação via HPLC (ou UPLC) e detecção com um detector UV/VIS. Os resultados foram apresentados na tabela 3 abaixo. Tabela 3
Figure img0008
[00143]As formulações permaneceram quimicamente estáveis a medida que o conteúdo e os níveis de impureza continuaram os mesmos após o armazenamento. Exemplo 4: Determinação da formação de sulfóxido
[00144]As formulações 2, 3, 12, 4, 9, 11, 10, 13 e 14, conforme definido na tabela 1, foram avaliadas com relação à formação de sulfóxido em um estudo de es-tabilidade acelerada, utilizando exposição em um disco aberto, com uma umidade re-lativa de 40°C/75%. O conteúdo de sulfóxido foi determinado no início do experimento (menos de 0,8% em todos os casos), após 1 semana, 3 semanas e 6 semanas para a formulação descrita na fig. 4, e em pontos do tempo escolhidos entre 4 semanas, 5 semanas e 7 semanas para as formulações descritas na fig. 5.
[00145]Os dados apresentados na fig. 4 indicam que temperaturas de extru- são menores produzem conteúdos menores de sulfóxido. Níveis comparativamente baixos de sulfóxidos foram também observados nas formulações descritas na fig. 5, com extrusão à temperatura de 135°C ou menor. Conteúdos de sulfóxido aumentaram significativamente com as formulações 2 e 4, ambas contendo polissorbato 20. Logo, a inclusão do polissorbato 20 parece promover a formação de sulfóxidos.
[00146]Em um segundo experimento, a formação do sulfóxido foi determinada em amostras, que foram mantidas em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) de 44,36 mL (1,5 oz), com uma umidade relativa de 40°C/75%. Exemplo 5: Cristalinidade dos extrudados de ABT-263
[00147]As formulações 9, 2, 13 e 14, conforme definido na tabela 1, foram produzidas, utilizando os parâmetros do processo, conforme indicado na tabela 4 abaixo. Os extrudados foram avaliados na presença de componente ativo cristalino por microscopia de polarização. Tabela 4
Figure img0009
Exemplo 6: Cristalinidade dos extrudados de ABT-263 em armazenamento prolongado
[00148]Vários extrudados, conforme indicado na tabela 5, foram mantidos em condições de envelhecimento acelerado em discos abertos ou frascos fechados. Nos pontos do tempo indicados, a presença do componente ativo cristalino foi avaliada por microscopia de polarização. Tabela 5: Estabilidade física (crista linidade)
Figure img0010
Figure img0011
(+) poucos cristais detectados (++) numerosos cristais detectados Exemplo 7: Produção de comprimidos
[00149]Seguindo o procedimento do exemplo 1, um extrudato foi obtido a partir dos componentes do produto de dispersão sólida, listados na tabela 6 abaixo. Os extrudados do exemplo 1 foram triturados e o pó foi misturado com os excipientes listados na tabela 6. Uma única prensa de comprimidos foi utilizada para preparar comprimidos contendo 50 mg de ABT-263. Tabela 6: Composição do comprimido
Figure img0012
[00150]Os comprimidos foram imersos em HCl 0,1N, à temperatura de 37°C (para imitar as condições do estômago), e agitados por rotação, a uma velocidade de 75 rotações por minuto (RPM). A quantidade de ABT-263 liberada, foi determinada em vários pontos do tempo por HPLC-UV/VIS. Os resultados estão apresentados na fig. 8.

Claims (17)

1. Forma de dosagem farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um produto de dispersão sólida compreendendo um ingrediente farmaceuti- camente ativo, pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável compreendendo um homopolímero ou um copolímero de N-vinil pirrolidona, e pelo menos um solubili- zante farmaceuticamente aceitável compreendendo succinato de α-tocoferil polietileno glicol, o dito ingrediente farmaceuticamente ativo sendo N-(4-(4-((2-(4-clorofe- nil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benze- nosulfonamida ou um sal do mesmo, em que o ingrediente farmaceuticamente ativo apresenta a estrutura:
Figure img0013
2. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que contém um solvente não-volátil para o ingrediente farmaceuticamente ativo, o dito solvente sendo líquido à temperatura ambiente.
3. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito solvente não-volátil é proprilenoglicol.
4. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o dito polímero farmaceuticamente aceitável é um copolímero de N-vinil pirrolidona e acetato de vinila.
5. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste em base livre, sal sódico e sal de dicloridrato de N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1- il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluo- rometil)sulfonil)benzenosulfonamida.
6. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que contém pelo menos um aditivo selecionado a partir de reguladores de fluxo, desintegrantes, agentes de carga e lubrificantes.
7. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o regulador de fluxo, em que o re-gulador de fluxo compreende dióxido de silicone coloidal.
8. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o desintegrante, em que o desinte- grante compreende carboximetil celulose de sódio reticulada.
9. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o lubrificante, em que o lubrificante compreende fumarato de estearil sódico.
10. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o produto de dispersão sólida compreende cerca de 0,5 a 40% em peso do ingrediente farmaceuticamente ativo, de 40 a 97,5% em peso do dito pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, de 2 a 20% em peso do dito pelo menos um solubilizante, e de 0 a 15% em peso de aditivos.
11. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende menos do que 1,5% em peso de produtos de decomposição de sulfóxido do ingrediente ativo, em relação ao peso do ingrediente ativo ou menos do que 1,2% em peso de produtos de decomposição de sulfóxido do ingrediente ativo, em relação ao peso do ingrediente ativo ou menos do que 0,9% em peso de produtos de decomposição de sulfóxido do ingrediente ativo, em relação ao peso do ingrediente ativo.
12. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o produto de dispersão sólida é uma mistura so-lidificada, processada por fusão.
13. Uso da forma de dosagem farmacêutica, conforme definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio proliferativo.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio proliferativo é selecionado a partir de tumores e tipos de cânceres.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio proliferativo é selecionado a partir do grupo que consiste em mesote- lioma, câncer de bexiga, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer de ovário, câncer de mama, câncer de útero, carcinoma de trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do cérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, câncer ósseo, câncer cervical, câncer de colo, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer gastrointestinal (gástrico, coloretal e duodenal), leucemia linfocítica crônica, leucemia linfocí- tica aguda, câncer esofageano, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endó- crino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula supra-renal, sarcoma de tecidos moles, câncer de uretra, câncer do pênis, câncer testicular, câncer hepatocelular (hepático e do ducto biliar), tumor do sistema nervoso central primário ou secundário, tumor cerebral primário ou secundário, doença de Hodgkin, leucemia crônica ou aguda, leucemia mielóide crônica, linfoma linfocítico, leucemia linfoblástica, linforma folicular, malignidades linfóides de origem de células T ou células B, melanoma, mieloma múltiplo, câncer oral, câncer ovariano, câncer de pul-mão de células não pequenas, câncer de próstata, câncer de pulmão de células pe-quenas, câncer de rim e ureter, carcinoma de células renais, carcinoma da pelvis re-nal, neoplasma do sistema nervoso central, linfoma do sistema nervoso central primário, linfoma de não-Hodgkin, tumores de coluna vertebral, glioma de base cerebral, adenoma pituitário, câncer adrenocortical, câncer de vesícula biliar, câncer de baço, colangiocarcinoma, fibrosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma e combinações dos mesmos.
16. Processo para preparação da forma de dosagem farmacêutica que com-preende o produto de dispersão sólida, conforme definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: a) preparar um material fundido homogêneo do ingrediente farmaceutica- mente ativo ou um sal do mesmo, do pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável compreendendo um homopolímero ou um copolímero de N-vinil pirrolidona e do pelo menos um solubilizante compreendendo um succinato de α-tocoferil polie-tileno glicol, o dito ingrediente farmaceuticamente ativo sendo N-(4-(4-((2-(4-cloro- fenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3- (morfolin-4-il)-1-((fenil-sulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)benze- nosulfonamida ou um sal do mesmo; e b) deixar o material fundido solidificar para obter um produto de dispersão sólida.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda a trituração do dito produto de dispersão sólida e a compressão do dito produto de dispersão sólida na forma de um comprimido ou preenchimento do dito produto de dispersão sólida em um envoltório de cápsula.
BRPI1012831-0A 2009-06-08 2010-06-08 Forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de abt-263, processo para preparação da dita forma de dosagem e uso da mesma para o tratamento de distúrbios proliferativos BRPI1012831B1 (pt)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR122018076978-5A BR122018076978B1 (pt) 2009-06-08 2010-06-08 Forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de abt-263 contendo solubilizantes, processo para preparação da dita forma de dosagem e uso no tratamento de distúrbios proliferativos

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18513009P 2009-06-08 2009-06-08
US61/185,130 2009-06-08
PCT/IB2010/001659 WO2010143074A2 (en) 2009-06-08 2010-06-08 Pharmaceutical dosage form for oral administration of a bcl-2 family inhibitor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI1012831A2 BRPI1012831A2 (pt) 2018-03-06
BRPI1012831B1 true BRPI1012831B1 (pt) 2021-05-18

Family

ID=43063251

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI1012831-0A BRPI1012831B1 (pt) 2009-06-08 2010-06-08 Forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de abt-263, processo para preparação da dita forma de dosagem e uso da mesma para o tratamento de distúrbios proliferativos
BR122018076978-5A BR122018076978B1 (pt) 2009-06-08 2010-06-08 Forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de abt-263 contendo solubilizantes, processo para preparação da dita forma de dosagem e uso no tratamento de distúrbios proliferativos

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR122018076978-5A BR122018076978B1 (pt) 2009-06-08 2010-06-08 Forma de dosagem farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida de abt-263 contendo solubilizantes, processo para preparação da dita forma de dosagem e uso no tratamento de distúrbios proliferativos

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9642796B2 (pt)
EP (3) EP2982366B1 (pt)
JP (2) JP5872459B2 (pt)
KR (2) KR101791404B1 (pt)
CN (2) CN106074391A (pt)
AR (2) AR077021A1 (pt)
AU (1) AU2010258367B2 (pt)
BR (2) BRPI1012831B1 (pt)
CA (1) CA2763441C (pt)
CL (1) CL2011003054A1 (pt)
CO (1) CO6480964A2 (pt)
CR (1) CR20170037A (pt)
CY (1) CY1119663T1 (pt)
DK (2) DK2440177T3 (pt)
DO (2) DOP2011000375A (pt)
EC (1) ECSP12011580A (pt)
ES (2) ES2651307T3 (pt)
HK (2) HK1169613A1 (pt)
HR (2) HRP20151342T1 (pt)
HU (2) HUE035727T2 (pt)
IL (2) IL216494A (pt)
LT (1) LT2982366T (pt)
MX (1) MX2011013164A (pt)
MY (1) MY159824A (pt)
NO (1) NO2982366T3 (pt)
NZ (1) NZ597241A (pt)
PE (2) PE20121084A1 (pt)
PL (2) PL2982366T3 (pt)
PT (2) PT2982366T (pt)
RU (2) RU2711359C2 (pt)
SG (1) SG176264A1 (pt)
SI (2) SI2982366T1 (pt)
SM (1) SMT201500317B (pt)
TW (2) TWI540132B (pt)
UA (1) UA104471C2 (pt)
UY (1) UY32695A (pt)
WO (1) WO2010143074A2 (pt)
ZA (1) ZA201108853B (pt)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TW201202234A (en) 2010-06-09 2012-01-16 Abbott Lab Solid dispersions containing kinase inhibitors
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
CA2820618C (en) 2010-11-23 2020-04-21 Steven Elmore Use of sulfonylbenzamide compounds in the treatment of systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, or sjogren's syndrome
KR101923364B1 (ko) 2010-11-23 2018-11-30 애브비 인코포레이티드 아폽토시스­유도제의 염 및 결정형
KR102191562B1 (ko) * 2012-11-07 2020-12-15 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법
WO2014160071A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the treatment of glutamine-addicted cancers
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2015051252A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 Duke University Compositions and methods for treating cancer with jak2 activity
EP3129407A2 (en) * 2014-03-12 2017-02-15 Novartis Ag Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates
JP6831704B2 (ja) * 2014-06-18 2021-02-17 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 非イオン界面活性剤を含む新規の薬学的組成物
CN105616419A (zh) * 2014-11-07 2016-06-01 江苏豪森药业集团有限公司 含有细胞周期蛋白抑制剂固体分散体的药物组合物及其制备方法
MX2018008754A (es) 2016-02-29 2018-09-28 Hoffmann La Roche Composiciones de forma de dosificacion que comprenden un inhibidor de tirosina cinasa de bruton.
JOP20190191A1 (ar) 2017-02-22 2019-08-08 Astrazeneca Ab وحدات شجرية علاجية
US11872237B2 (en) 2018-12-28 2024-01-16 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Pharmaceutical composition and preparation method thereof
JP2022553820A (ja) 2019-11-05 2022-12-26 アッヴィ・インコーポレイテッド 骨髄線維症及びｍｐｎ関連障害をナビトクラクスで処置する際に使用するための投与レジメン
IL295803A (en) * 2020-02-24 2022-10-01 Newave Pharmaceutical Inc Hot melt solid dispersions containing a bcl2 inhibitor
EP4274562A1 (en) * 2021-01-08 2023-11-15 Syros Pharmaceuticals, Inc. Treatment regimens with fixed doses of tamibarotene
CN113520995B (zh) * 2021-08-16 2023-03-10 海南鑫开源医药科技有限公司 一种离子敏感型眼用原位凝胶、其制备方法及应用
TW202345857A (zh) * 2022-03-08 2023-12-01 美商昂科斯克塞爾醫療有限責任公司 他波司他之穩定調配物

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665379A (en) 1990-09-28 1997-09-09 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Lipid particle forming matrix, preparation and use thereof
GB9309509D0 (en) * 1993-05-07 1993-06-23 Merck Patent Gmbh Thrombin inhibitors
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
DE69434626D1 (de) 1993-11-17 2006-04-20 Athena Neurosciences Inc Transparente flüssigkeit zur verabreichung von verkapselten medikamenten
US5759548A (en) 1993-11-30 1998-06-02 Lxr Biotechnology Inc. Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
US5538737A (en) 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US6964946B1 (en) 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
BE1011899A6 (fr) 1998-04-30 2000-02-01 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables.
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6982281B1 (en) * 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US20060183776A9 (en) 2000-03-03 2006-08-17 Eisai Co., Ltd. Liquid dosage formulations of donepezil
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
CZ20031902A3 (cs) 2001-01-31 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Etherové deriváty užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
GB0123400D0 (en) * 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
EP1471887B1 (en) 2002-02-04 2010-04-21 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
UA76325C2 (uk) * 2002-02-26 2006-07-17 Астразенека Аб Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання
MY129850A (en) 2002-04-29 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
US20060177430A1 (en) 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) * 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050048112A1 (en) 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
US7318503B2 (en) 2004-04-26 2008-01-15 Akebono Corporation (North America) Pad retaining clips
FR2875409B1 (fr) 2004-09-17 2010-05-07 Sanofi Aventis Composition pharmaceutique comprenant une dispersion solide a matrice polymere comprenant une phase continue de polydextrose et une phase continue d'un polymere autre que du polydextrose
WO2007040650A2 (en) * 2005-05-12 2007-04-12 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
CN1706371B (zh) 2005-05-27 2010-11-10 沈阳药科大学 一种高效的马蔺子素制剂及其制备方法
EP1933809B1 (en) 2005-10-11 2012-02-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Compositions for nasal delivery
CA2626579A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Abbott Laboratories Formulation comprising a drug of low water solubility and method of use thereof
US7151188B1 (en) 2005-11-16 2006-12-19 General Electric Company Process for the production of mercaptoalkylalkoxysilanes
CA2652345A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treatment of sleep apnea related applications
JP2009542664A (ja) 2006-06-30 2009-12-03 シェーリング コーポレイション Ｐ５３活性を増大させる置換されたピペリジンの使用の方法
EP1880715A1 (en) * 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
CN101534904B (zh) 2006-09-05 2013-11-06 Abbvie公司 治疗血小板过量的bcl抑制剂
US20080182845A1 (en) 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
RU2351352C2 (ru) 2007-04-09 2009-04-10 Закрытое акционерное общество "Санкт-Петербургский институт фармации" Твердая нанокомпозиция для доставки биологически активных веществ
US8536157B2 (en) 2007-04-13 2013-09-17 The University Of Melbourne Non-steroidal compounds
WO2009051837A2 (en) 2007-10-12 2009-04-23 Massachusetts Institute Of Technology Vaccine nanotechnology
MX2010006260A (es) 2007-12-06 2010-08-23 Abbott Lab Composiciones orales de abt-263 para tratar cancer.
CN101220008B (zh) 2008-01-21 2011-04-27 中国科学院广州生物医药与健康研究院 化合物abt-263的合成方法
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
US20100297194A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
US8728516B2 (en) 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
US8362013B2 (en) 2009-04-30 2013-01-29 Abbvie Inc. Salt of ABT-263 and solid-state forms thereof
US20100278921A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
US20100280031A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Paul David Lipid formulation of apoptosis promoter
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI540132B (zh) 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
WO2010147899A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Abbott Laboratories Stable nanoparticulate drug suspension
BR112012006252A2 (pt) 2009-09-20 2017-05-23 Abbott Lab "formas cristalinas de abt-263 e solvatos para o uso no tratamento de doenças relacionadas á proteína bcl-2".
AU2010336518B2 (en) 2009-12-22 2014-03-06 Abbvie Inc. ABT-263 capsule
CN101798292A (zh) 2010-03-29 2010-08-11 无锡好芳德药业有限公司 ABT-263衍生的新型Bcl-2蛋白抑制剂的制备
WO2013071138A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Sio2 Medical Products, Inc. PASSIVATION, pH PROTECTIVE OR LUBRICITY COATING FOR PHARMACEUTICAL PACKAGE, COATING PROCESS AND APPARATUS

Also Published As

Publication number Publication date
PE20160043A1 (es) 2016-02-11
KR101791404B1 (ko) 2017-10-30
MX2011013164A (es) 2012-04-20
CN106074391A (zh) 2016-11-09
RU2711359C2 (ru) 2020-01-16
US20220110951A1 (en) 2022-04-14
JP5872459B2 (ja) 2016-03-01
AR077021A1 (es) 2011-07-27
EP2982366A1 (en) 2016-02-10
HUE035727T2 (en) 2018-05-28
BRPI1012831A2 (pt) 2018-03-06
TWI471321B (zh) 2015-02-01
RU2568599C2 (ru) 2015-11-20
CA2763441C (en) 2018-01-02
EP2440177A2 (en) 2012-04-18
HK1220902A1 (zh) 2017-05-19
CA2763441A1 (en) 2010-12-16
US9642796B2 (en) 2017-05-09
JP6129999B2 (ja) 2017-05-17
BR122018076978B1 (pt) 2021-08-31
EP3272334B1 (en) 2019-03-06
US20170189426A1 (en) 2017-07-06
KR101751216B1 (ko) 2017-06-28
EP2982366B1 (en) 2017-09-13
CO6480964A2 (es) 2012-07-16
ZA201108853B (en) 2012-08-29
KR20120027049A (ko) 2012-03-20
DK2440177T3 (en) 2015-12-21
SG176264A1 (en) 2012-01-30
PT2440177E (pt) 2015-12-01
UA104471C2 (uk) 2014-02-10
TW201103925A (en) 2011-02-01
US20100310648A1 (en) 2010-12-09
EP3272334A1 (en) 2018-01-24
US20190269704A1 (en) 2019-09-05
PL2440177T3 (pl) 2016-03-31
DOP2011000375A (es) 2011-12-31
AU2010258367A1 (en) 2012-01-19
US20210093649A1 (en) 2021-04-01
DOP2017000057A (es) 2017-04-16
LT2982366T (lt) 2017-11-27
SI2440177T1 (sl) 2016-01-29
IL238477A (en) 2017-01-31
ES2551860T3 (es) 2015-11-24
TW201529572A (zh) 2015-08-01
RU2015141869A3 (pt) 2019-04-19
MY159824A (en) 2017-02-15
HK1169613A1 (en) 2013-02-01
ES2651307T3 (es) 2018-01-25
CR20170037A (es) 2017-04-17
US20240197757A1 (en) 2024-06-20
NO2982366T3 (pt) 2018-02-10
PT2982366T (pt) 2017-12-21
CY1119663T1 (el) 2018-04-04
NZ597241A (en) 2014-01-31
HRP20151342T1 (hr) 2016-01-01
WO2010143074A2 (en) 2010-12-16
IL216494A0 (en) 2012-01-31
CL2011003054A1 (es) 2012-07-20
AU2010258367B2 (en) 2014-05-01
ECSP12011580A (es) 2012-02-29
PE20121084A1 (es) 2012-09-13
JP2012529490A (ja) 2012-11-22
WO2010143074A3 (en) 2011-02-17
UY32695A (es) 2010-12-31
AR109816A2 (es) 2019-01-23
RU2011154143A (ru) 2013-07-20
HUE025638T2 (en) 2016-04-28
PL2982366T3 (pl) 2018-06-29
KR20170073714A (ko) 2017-06-28
SMT201500317B (it) 2016-02-25
DK2982366T3 (en) 2018-01-02
HRP20171902T1 (hr) 2018-01-26
SI2982366T1 (en) 2018-01-31
TWI540132B (zh) 2016-07-01
IL216494A (en) 2016-03-31
EP2440177B1 (en) 2015-09-16
IL238477A0 (en) 2015-06-30
CN102802606A (zh) 2012-11-28
JP2016121159A (ja) 2016-07-07
RU2015141869A (ru) 2018-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220110951A1 (en) Pharmaceutical dosage form for oral administration of a bcl 2 family inhibitor
AU2010258943B2 (en) Solid dispersions containing an apoptosis-promoting agent
AU2010260226A1 (en) Stable nanoparticulate drug suspension
CA2802021A1 (en) Solid dispersions containing kinase inhibitors
AU2014202435A1 (en) Solid dispersions containing kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH AND CO. KG (DE)

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/06/2010, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF