KR102191562B1 - 난용성 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

활성성분으로 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 담체로서 활성성분의 융점보다 낮은 유리전이온도를 갖는 수용성 고분자를 포함하며, 용융압출에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 고체분산체에 관한 것으로, 본 발명의 고체분산체는 난용성 약물인 활성성분의 용해도 및 용출속도를 현저히 증가시켜 경구투여시 생체이용율을 효율적으로 개선하며, 본 발명의 고체분산체를 함유한 제형은 물리화학적으로 매우 안정하여 저장안정성이 높다. 또한, 본 발명에 따른 고체분산체 제조방법은 유기용매나 계면활성제를 사용하지 않기 때문에 안전성이 높으며, 활성 약물의 융점미만에서 용융압출하므로 활성약물이나 고분자의 분해나 손상우려가 없으며 제조공정이 간편한 이점이 있다.

Description

난용성 약물의 고체분산체 및 이의 제조방법 {Solid dispersions of insoluble drug and preparation method therof}
난용성 약물의 경구투여시 생체이용율을 향상시키기 위해 사용될 수 있는 고체분산체 특히 난용성 물질인 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 고체분산체 및 그 제조방법이 개시된다.
카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르는 하기 구조를 갖는 아졸 유도체 화합물로서, 제2010-0016686호로 출원된 물질이다. 이 화합물은 높은 신경세포 보호 작용이 있어, 신경세포 사멸 또는 신경퇴화와 관련된 질병에 치료효과를 나타내나, 물에 대한 용해도가 극히 낮아 경구 투여시 매우 낮은 생체이용율을 나타낸다.
Figure 112013101303567-pat00001
난용성 약물은 물에 대한 낮은 용해성으로 인해, 위액이나 체액 등에서도 그 용해도 및 용해속도가 낮아 위장관을 통한 흡수가 저해되어 경구투여시 낮은 생체이용율을 나타낸다. 따라서, 난용성 약물의 용해성이나 흡수도를 개선하기 위한 다양한 연구가 시도되고 있다. 결정성 화합물을 무정형(amorphous)으로 전환하거나, 미세화하여 표면적을 높이는 물리적 변화를 통해 개선하거나, 계면활성제나 적당한 용매를 사용하여 유제 혹은 마이크로 에멀젼으로 개발하여 용해도와 흡수도를 높이고자 하는 시도가 그 예이다. 무정형은 결정형에 비해 물에 대한 용해도가 10-1600배 이상 크므로 무정형으로 전환되면 생체 이용율이 현저히 증가될 수 있다. 그러나, 무정형은 시간이 지남에 따라 자유에너지가 낮은 결정형으로 다시 재결정되는 경향이 크므로 저장안정성이 낮은 문제가 있다. 입자크기를 미세화하여 표면적을 높이는 시도는 용해속도가 늦은 물질의 용해 속도 개선에는 효과적일 수 있으나, 물질의 고유 용해도는 변화시키지 못하는 한계가 있으며, 해머밀(Hammer Mill) 이나 제트밀 (Jet mill)등의 분쇄기를 이용하여 미세화하기 때문에 화합물의 에너지 반응성에 따라 적용에 제한을 받게 된다. 계면활성제와 같은 가용화제를 이용하여 마이크로에멀젼 등을 만들어 그 용해도를 개선하는 방법들도 자주 활용되나, 사용되는 용해보조제나 유기용매, 계면활성제의 독성으로 인해 사용에 제약이 있다. 난용성 약물의 용해도 개선을 위한 다른 방법으로 고체분산체를 이용한 연구들이 시도되었다. 고체분산체는 고체상태의 수용성 폴리머 매트릭스에 약물 입자들이 분산되어 있는 시스템으로서 약물 입자 크기를 줄여 약물 입자의 표면적을 넓힐 수 있으며, 고체분산체를 만드는 과정에서 약물이 무정형으로 전환되어, 부분 또는 전체적으로 무정형 상태로 존재하기 때문에 약물의 용해도 증가는 물론 저장성의 측면에서 효율적이다. 고체분산체를 만드는 방법으로서 분무건조법 및 용융압출법이 알려져 있다. 분무건조법은 약물 및 수용성 폴리머의 특성에 따라서 적당한 용매에 혼합한 후 분무하여 고체분산체를 제조하는 방법으로서, 주로 난용성인 약물과 수용성인 폴리머를 함께 녹일 수 있는 용매를 찾기 어려운 문제가 있고, 특히 약물이 용매에 대한 용해도가 낮은 경우 많은 양의 유기용매를 사용하기 때문에 상업적인 생산에 적용하기에 어렵고, 용매의 회수와 그에 따른 환경오염의 우려가 있다. 다른 방법으로 용융압출법이 있는데, 약물 및 수용성 폴리머 혼합물을 약물의 융점 및 폴리머 혼합물의 유리전이온도 이상으로 용융하여 약물은 무정형 상태로 전환시키고, 폴리머에 가소성을 부여하여 압출시켜 고체분산체를 형성하는 방법이다. 본 발명자는 특정조건하의 용융압출법을 사용함으로써, 용해도 및 생체이용율이 현저히 개선되고, 물리화학적 안정성이 향상된 난용성 화합물의 고체분산체를 효율적으로 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
대한민국 출원 제2010-0016686호 대한민국 출원 제2010-0041436호
본 발명은 난용성 물질인 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 화합물의 용해도를 개선시키고 물리화학적 안정성을 향상시킬 수 있는 고체분산체 및 이의 제조 방법을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여
본 발명은 활성성분으로 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 담체로서 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 융점보다 낮은 유리전이온도를 갖는 수용성 고분자를 포함하며, 용융압출에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 고체분산체를 제공한다. 본 발명의 고체분산체는 가소제를 더 포함할 수 있다.
또한, 활성성분인 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르 및 담체인 수용성 고분자를 혼합하고, 이 혼합물을 활성성분의 융점보다 낮은 온도에서 용융압출하여 고체분산체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에서 혼합물은 가소제를 더 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 활성성분으로서 사용된 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르(이하 "CBI"로 지칭한다)는 하기 식의 구조를 갖는 치환된 아졸 유도체 화합물로서, 본 발명에서는 CBI의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 용매화물 및 이들의 조합을 모두 포함하는 개념으로 사용한다.
CBI는 중풍, 알츠하이머 병, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jacob)병, 파킨스-ALS-치매 복합증, 윌슨병, 다발성 경화증, 진행성 핵상 신경마비, 신경병증 통증 양극성 장애, 피질바닥 변성, 정신 분열증, 주의력결핍 과다활동 장애, 치매, 근위축성 측삭 경화증, 망막 질환, 간질, 뇌졸중, 일과성 허혈발작, 심근허혈, 근육허혈, 뇌에 대한 혈류의 연장된 정지와 관련한 외과적 기술로부터 야기된 허혈, 두부 외상, 척수 외상, 저산소증, 정신 분열증 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 목적으로 사용될 수 있다.
Figure 112013101303567-pat00002
상기 활성성분 CBI는 바람직하게 조성물 전체 중량의 10 내지 70 중량%로 포함된다. 최소 10 중량% 이상으로 활성 성분이 포함될 때 고체 분산체 내에서 함량균일성을 확보하기 용이하며, 70 중량 % 이하로 활성성분이 포함될 때 고분자 담체와의 혼합에 따른 가용화 및 생체이용율 증가 효과를 갖는다.
본 발명의 고체분산체에서 담체로서 활성성분인 CBI보다 낮은 유리전이온도를 갖는 수용성 고분자를 사용하며, 바람직하게, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트(Hypromellose Acetate Succinate)를 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게 폴리비닐피롤리돈으로서 폴리비닐피롤리돈 K30을 사용할 수 있다. 수용성 고분자는 바람직하게 조성물 전체 중량의 30 중량% 이상, 더욱 바람직하게 30 내지 90%로 포함된다. 폴리비닐피롤리돈은 어느 범위의 분자량도 사용할 수 있으나, 특히 30,000 내지 60,000의 분자량을 갖는 경우, 용융 압출이 용이한 점도를 형성하여 바람직하다.
본 발명은 가소제를 포함할 수 있다. 용융 성형을 용이하게 하는 것이면 어떠한 것이든 사용할 수 있으나, 바람직하게 D-알파토코페릴폴리에틸렌글리콜1000 숙시네이트(TPGS), 폴리에틸렌글리콜400 또는 이들 모두를 사용할 수 있다. 상기 가소제는 바람직하게 조성물 전체 중량의 1 내지 10중량%로 사용한다.
본 발명의 바람직한 구현예로서, 활성성분 CBI를 10 내지 50 중량% 포함하고, 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈을 50 내지 90 중량%를 포함하는 고체분산체 및 활성성분 CBI를 10 내지 50중량% 포함하고, 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈 또는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 45 내지 85% 및 가소제로서 D-알파토코페릴폴리에틸렌글리콜1000 숙시네이트(TPGS) 또는 폴리에틸렌글리콜400를 1 내지 5 중량%로 포함하는 고체분산체이다
본 발명은 또한 CBI, 수용성 고분자 및 임의의 가소제를 혼합하고, 이 혼합물을 CBI의 융점보다 낮은 온도에서 용융압출하여 CBI 함유 고체분산체를 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 특히 활성성분인 CBI의 융점보다 낮은 온도에서 용융압출하여 고체분산체를 제조하는 것을 특징으로 한다.
상기 혼합물은 바람직하게 순차적으로 온도가 저하되는 4개 이상의 가열 블럭을 통과하며 용융된다. 구체적으로, 미리 분체 상태로 혼합한 약물과 수용성 고분자 혼합물을 서로 구분되게 설계된 여러 개의 가열 블럭을 직렬로 연결하여 만든 압출성형기에 넣고, 용융압출하여 본 발명의 고체 분산체를 제조한다. 이 때, 상기 구분된 가열 블럭의 온도는 용융되는 약물 즉 활성성분인 CBI의 융점보다 낮은 조건으로 설정된다. 더욱 바람직하게 가열 블럭은 제1 내지 제4 가열 블럭으로 구성되며, 제1 가열 블럭의 용융온도는 160 내지 145℃, 제2 가열 블럭의 용융온도는 144 내지 120℃, 제3 가열 블럭의 용융온도는 119 내지 80℃, 제4 가열 블럭의 용융온도는 79 내지 70℃로 설정된다.
본 발명의 제조방법은, 약물의 무정형으로의 완전한 전환을 위해 통상 약물의 융점보다 예컨대 15 내지 30℃ 이상 더 높은 온도에서 용융 압출하여 고체분산체를 만드는 종래기술에 비해, 활성 약물인 CBI의 융점보다 더 낮은 온도에서 용융압출하여 고체분산체를 만드는데 차이가 있다. 융점보다 더 낮은 온도에서 용융하더라도 순차적으로 설정온도가 저하되는 수개의 가열블록을 통과시키며 특정한 서냉 및 순차 용융을 거친 후 압출함으로써, 융점 미만의 온도에서도 활성성분이 충분히 무정형으로 전환되며, 표 13과 도 2 및 3에 나타낸 바와 같이 우수한 용출 양상 및 생체이용율을 나타내는 고체분산체의 제조가 가능하다. 이와 같이, 본 발명의 제조방법은 활성성분인 CBI의 융점보다 더 낮은 온도에서 용융압출하여 고체분산체를 제조하므로, 활성성분인 CBI나 사용된 담체 폴리머의 분해나 손상 우려가 없다. 또한, 분산체를 제조함에 있어서 유기용매의 사용이 필요하지 않기 때문에, 환경오염이나 작업환경을 위험하게 할 우려가 없다. 제조된 본 발명의 고체분산체나 고체분산체를 포함한 경구 제형 또한 유기용매나 계면활성제 등이 잔존하지 않고 생체에 매우 안전한 수용성 고분자만을 사용하므로 안전성의 측면에서 매우 우수하다. 또한, 분무건조법을 통해 제조하는 것에 비해 유기용매의 선정단계가 필요 없고 제조공정이 단순하다.
본 발명에 따른 고체분산체는 고체로 압출되어 긴 모세관 형태로 고화될 수 있으며, 이는 적당한 절단기나 분쇄기로 분쇄되어 분말 형태로 제조되며, 이러한 분말이 인체에 투여 가능한 형태인 정제의 형태로 가공되거나, 젤라틴 캅셀에 분말 상태로 충전되어 캅셀제로 가공될 수 있다.
투약에 편의성을 위하여 경구 제형으로 가공될 때, 약학적으로 이용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 이때 부형제는 원하는 용량으로 제조하기 위한 희석제(diluents)로서 미세결정셀룰로오스, 유당을 사용할 수 있으며, 분체의 유동성과 캅셀충전시 기계 부착을 방지하는 목적으로 윤활제인 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산, SiO2를 첨가할 수 있다. 또한 정제의 붕해를 돕는 붕해제로서 크로스카멜로오스 나트륨, 소디움스타치글리콜레이트, 크로스포비돈을 사용할 수 있다.
상기 본 발명에 따른 고체분산체는 난용성 물질인 CBI의 물에 대한 용해도를 현저히 증가시켜, 용출시험시 일반정제 용출시험법 기준에 적합한 용출율을 나타내었다(실험예 3 참조). 또한, 비글견을 이용한 약물 동태실험결과, 경구투여후 CBI 투여의 경우에 비해 생체이용율이 현저히 증가하였다 (실험예 4 참조).
따라서, 본 발명의 고체분산체를 포함하는 경구투여용 조성물 및 약학적 조성물은 CBI가 치료효과를 나타내는 상기 질환 특히, 특히 퇴행성 뇌질환을 비롯한 중추신경계 질환에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명한다, 하기 실시예는 단지 본발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명 실시의 특정 방식의 기술에 불과하며, 첨부된 청구항의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 고체분산체는 난용성 물질인 CBI의 용해도 및 용출속도를 현저히 증가시켜 경구투여시 생체이용율을 효율적으로 개선하며, 본 발명의 고체분산체를 함유한 제형은 물리화학적으로 매우 안정하여 저장안정성이 높다. 또한, 본 발명에 따른 고체분산체 제조방법은 유기용매나 계면활성제를 사용하지 않기 때문에 안전성이 높으며, 활성 약물의 융점 미만에서 용융압출하므로 활성약물이나 고분자의 분해나 손상우려가 없으며 제조공정이 간편한 이점이 있다.
도 1은 제조예 1에서 제조된 CBI(좌측)와, 실시예 1에서 제조된 본 발명의 CBI 함유 고체분산체(우측)를 주사전자현미경으로 촬영하여 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 7에서 제조한 고체 분산체 정제의 용출실험을 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 고체분산체를 비글견에 경구투여한 후 관찰한 약물동력학 프로파일을 나타낸 것이다.
< 제조예 1> 카밤산 3-(4- 벤질옥시 - 페닐 )- 아이속사졸 -5- 일메틸 에스테르( CBI)의 제조
카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르(CBI)의 제조는 대한민국 출원 제2010-0041436호에 상세히 기재되어 있으며, 구체적으로 하기와 같이 제조하였다.
4-벤질옥시벤즈알데히드(4.24 g, 20 mmol)를 에탄올, 물(3:1 100ml) 0.2 M 혼합액에 교반하면서 용해시켰다. 여기에 NH2OH-HCl(2.78g, 40 mmol)과 소듐아세테이트(2.46g, 30mmol)을 가하고 상온에서 약 30분 동안 교반하였다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 다음, 물과 에탄올을 감압 증류하여 연노란색의 고체 화합물을 얻었다. 이 고체 화합물을 물과 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 유기 용매 층을 감압한 다음, 조(crude) 화합물을 헥산/에틸아세테이트(10:1)로 재결정하여 흰색의 고체 화합물을 얻었다. 얻어진 고체4-벤질옥시-벤즈알데히드옥심(2.27 g, 10 mmol; 92% 순도의 화합물)을 메틸렌클로라이드 (40 ㎖, 0.25 M)에 녹인 후 프로파르길 알콜(1.77 ㎖, 30mmol)을 가하였다. 이 용액에 10% NaOCl (13.7 ㎖, 20 mmol)을 적하 깔대기를 이용하여 0℃에서 아주 천천히 적가하였다. NaOCl을 모두 넣어주고 나면 온도를 상온으로 서서히 올리면서 약 5 시간 동안 교반하였다. 액체크로마토그래피로 반응의 종결을 확인한 후 감압 증류하여 메틸렌클로라이드를 증발시키고, 잔여물에 물(200 ㎖)을 가한 후, 생긴 고체를 여과하였다. 여과된 화합물을 과량의 물로 세척하고, 마지막으로 디에틸에테르로 세척하였다. 상기 수득한 고체 화합물을 에틸아세테이트/헥산(1:2)으로 재결정하여 흰색의 고체의 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올을 얻었다(수득량: 2.5 g). 250 ㎖ 플라스크에 담긴 [3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일]-메탄올(2.813 g, 10 mmol)이 포함된 THF(50 ㎖, 0.2 M) 용액에 1.04 ㎖(12 mmol)의 클로로술포닐 이소시아네이트를 -78℃에서 천천히 가하였다. 액체크로마토그래피로 출발 물질이 모두 사라진 것을 확인한 후 물을 반응액에 가하였다. 1시간 후 감압증류하여 THF를 증발시키고, 여기에 100 ㎖의 물을 가한 다음, 생긴 고체를 여과하였다. 여과된 고체는 100 ㎖의 물과 에틸아세테이트/헥산(1:2)용액으로 각각 세척한 다음, 건조시켜 3.4 g의 조 생성물(순도: 95.9%)을 얻었다. 상기 조 생성물을 1% 메탄올을 포함하는 에틸아세테이트/헥산/메틸렌클로라이드(1:4:1)용액에서 재결정하여, 2.743 g의 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르(CBI)를 99%의 순도로 얻었다.
< 실시예 1 내지 6 . 용융 압출 고체분산체의 제조>
표 2 내지 표 7의 조성으로 된 CBI, 수용성 고분자 및 가소제 혼합물을 직경이 18mm인 이중 스크류(twin screw)를 사용하여 고체분산체를 제조하였다. 혼합물을 4개로 구분된 가열블럭(heating block, Zone1 ~ Zone4)이 직렬로 연결된 압출성형기에 투입하고, 용융혼합 후 압출되어 나온 고체 분산체는 분쇄기로 분쇄하여 분말로 제조하여 각각 실시예 1 내지 6의 고체분산제를 얻었다. 자세한 제조 조건은 표 1과 같다. 수용성 고분자로서 폴리비닐피롤리돈은 PVP K30를 사용하였다. 상기 제조예 1에서 제조된 CBI(좌측)와, 본 실시예 1에서 제조된 CBI 함유 고체분산체(우측)를 전자현미경으로 촬영하여 도 1에 나타내었다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 고체 분산체내에서 CBI는 주로 무정형의 미세 상태로 폴리머 매트릭스에 골고루 분산되어 존재하였다.
Figure 112013101303567-pat00003
Figure 112013101303567-pat00004
Figure 112013101303567-pat00005
Figure 112013101303567-pat00006
Figure 112013101303567-pat00007
Figure 112013101303567-pat00008
Figure 112013101303567-pat00009
< 비교예 1 용융 압출 고체분산체의 제조>
가열 블럭의 설정온도를 하기의 조건으로 하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1 에 기재된 방법으로 비교예 용융 압출 고체분산체를 제조하였다. 상기 실시예 1 및 비교예 1의 고체분산체에 대해 고속액체크로마토그래피를 이용하여 불순물을 측정하였다. 본 실험에 사용된 컬럼은 150cm x 4.6mm, 3.5um C18컬럼이며, 유속은 1.0mL/min, 컬럼온도는 30C, 검출은 260nm에서 이루어졌다. 이동상은 아세토니트릴과 0.1% 트리플로로아세트산 수용액을 30분간 다음의 변화조건으로 적용하여 사용하였다.
Figure 112013101303567-pat00010
그 결과, Zone 1의 최초온도가 CBI 융점에서 가온 용융되어 수득된 비교예 고체분산체의 경우, 과정 중 분해산물이 발생하여 상대머무름시간(RRT, Relative Retention Time) 0.87, 1.32에 해당하는 총불순물이 6.5% 검출되었다. 그러나, 본 발명의 실시예 1의 분산체는 0.6%에 불과한 총불순물이 검출되었다. 이로부터 본 발명의 제조방법은 활성성분이 거의 분해되지 않는 안정한 방법임을 확인할 수 있다.
Figure 112013101303567-pat00011
< 실시예 7. 고체 분산체 정제의 제조>
제조된 고체분산체는 투약이 용이하게 하기 위하여, 정제로 제조될 수 있으며, 정제제조에 필요한 부형제로 약학적으로 사용 가능한 붕해제, 희석제, 윤활제를 첨가하여 제조하였다. 구체적으로 상기 실시예 2에서 제조한 고체분산체, 붕해제로는 크로스카멜로스 나트륨을 사용하고, 윤활제로 스테아린산 마그네슘, 희석제로 미세결정셀룰로오스를 사용하였으며,유동성 증가를 목적으로 SiO2를 사용하여 정제를 제조하였으며, 각각 사용량은 하기 표 10과 같다.
Figure 112013101303567-pat00012
< 실험예 1. 활성 약물 CBI 의 용해도 확인>
여러 용매조건 즉, 정제수, 메탄올, 에탄올, 아세톤 그리고 디에틸에테르에 대한 CBI의 용해도를 측정하였다. 구체적으로, 약 5 내지 40mg의 CBI를 1.5mL 마이크로 튜브에 넣고 1mL의 시험용매를 가한 다음, 용해평형에 도달하도록 상온조건에서 24시간 동안 회전교반기에서 천천히 교반하였다. 교반 후 현탁된 용액을 0.45마이크로미터 멤브레인 여과지로 여과한 후 상등액을 취한 다음 동량의 분석용 희석용액으로 2배 희석하였으며, 고속액체크로마토그래피를 이용하여 CBI의 농도를 분석하였다. 본 실험에 사용된 컬럼은 150cm x 4.6mm, 5um C18컬럼이며, 이동상은 부피로 35% 아세토니트릴, 20% 메탄올, 45%증류수 혼합액이다. 유속은 1.0mL/min, 검출은 255nm에서 이루어졌다. 결과는 표 11에 표시하였으며, 3회 실험결과의 평균값 ± 표준편차로 표현하였다.
Figure 112013101303567-pat00013
상기 결과로부터, CBI는 물에 거의 용해되지 않는 극히 난용성 물질임을 확인할 수 있다.
< 실험예 2. CBI 의 열분석 확인>
CBI의 융점과 열에 의한 특성변화 평가는 DSC(Differential Scanning Calorimetry)를 이용하여 수행되었으며, 간단하게 실험방법을 기술하면, 1 내지 2mg의 CBI를 정확하게 칭량하여 표준 알루미늄팬에 넣고 50℃에서 350℃까지 분당 100℃의 승온속도로 온도를 올리며 분당 25mL의 질소 흐름하에서 열특성 분석을 하였다. 분석결과는 표 12와 같다.
Figure 112013101303567-pat00014
< 실험예 3. 고체분산체 정제의 용출시험>
실시예 7에서 제조한 본 발명의 고체 분산체 정제를 하기와 같이 미국약전 용출시험법 제2법(페들법)에 따라 용출실험을 실시하고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
[용출시험법]
시험방법 : 미국약전 용출시험법 제 2법(페들법)
용출매질 : 1.5% 소디움라우릴설페이트(SLS) 함유 정제수 500mL
교반속도 : 50 rpm
용출액 온도 : 37 ±0.5℃
도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 고체분산체로 제조된 정제는 일반정제 용출시험법 기준에 적합한 45분에 80%이상의 용출기준에 적합한 용출률을 나타내었으며, 이로부터 극히 난용성인 CBI의 용출 특성이 매우 효과적으로 개선됨을 확인할 수 있다.
< 실험예 4. 고체분산체의 비글견에서의 약물동태실험>
실험하기 직전에, 비글견 세마리의 무게를 각각 재고, 시험군으로 실시예 3의 고체분산체와 대조군으로서 CBI 분말을 각각 kg당 40mg에 해당하는 양을 칭량한 후 젤라틴캡슐에 충전하여, 경구투여 하였다. 투약 직전과 투약 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간에 슬와정맥에서 혈액을 수집하였다. 상기 혈액 샘플로부터, 혈장을 원심분리에 의해 분리하고, 분석할 때까지 -20℃에서 저장/보관하였다. 분석을 위해, 혈장 샘플(0.5㎖)을 정확하게 1.5㎖ 폴리프로필렌 원심분리관에 옮겼다. 상기 혼합물을 30초 동안 볼텍스(vortex)하고, 400rpm에서 10분 동안 원심분리 하였다. CBI의 상기 혈장내 농도를 LC-MS/MS로 분석하였다. 이동상으로써 0.1% 포름산(formic acid)-아세토니트릴/탈이온수(60/40, v/v)의 혼합용액을, 유속은 0.25 mL/min으로, 칼럼은 Xterr®S C18 (3.0 x 50 mm, 2.5 마이크로미터, Waters, USA)를 사용하였다. 피크 검출은 삼중-사중극자 질량 분광계(triple-quadrupole mass spectrometry)를 이용하여 MRM(multiple reaction monitoring) 방법으로 검출하였다. 이온화는 전기분무 이온화(electrospray ionization(ESI))를 사용하여 양성 모드(positive mode)로 분석하였으며, 이온 분무 온도는 500℃로 설정하였다. MRM 방법을 이용한 CBI와 내부표준물질의 양성자화 분자 이온(protonated molecular ion)은 각각 m/z 325.1와 268.0이며, 생성된 산물 이온(product ion)은 m/z 91.0과 155.0으로 모니터링하였다. 약물 혈장 농도-시간 곡선 하의 영역(AUC)은 직선 트라페조이달(trapezoidal) 방법으로 계산되었다. 그 결과를 하기 표 13 및 도 3에 나타내었다.
Figure 112013101303567-pat00015
상기 결과에서 알 수 있는 바와 같이, CBI 분말을 투여한 대조군에서 모든 시간대에서 정량감도 이하로 나타나, 전혀 경구 흡수가 되지 않음을 확인할 수 있고, 반면 본 발명의 고체분산체를 투여한 군에서는 투약 후 1시간에 최대 0.531ug/mL의 혈중농도를 나타내어, CBI의 경구투여 흡수 및 생체이용성이 현저히 개선된 것을 확인할 수 있다.

Claims (16)

  1. 활성성분으로 10 내지 50 중량%의 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 담체로서 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 융점보다 낮은 유리전이온도를 갖는 45 내지 85 중량%의 수용성 고분자 및 1 내지 5 중량%의 가소제를 포함하고,
    상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 및 이들의 조합에서 선택되고,
    상기 가소제는 D-알파토코페릴폴리에틸렌글리콜1000 숙시네이트, 폴리에틸렌글리콜400 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
    용융압출에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 고체분산체.
  2. 제1항에 있어서, 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르의 융점 보다 낮은 온도에서 용융되는 고체분산체.
  3. 제1항의 고체분산체를 포함하는 경구투여용 조성물.
  4. 제1항의 고체분산체를 포함하는 중추신경계 질환 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 퇴행성 뇌질환 치료용 조성물.
  6. 활성성분인 10 내지 50 중량%의 카밤산 3-(4-벤질옥시-페닐)-아이속사졸-5-일메틸 에스테르, 담체인 45 내지 85 중량%의 수용성 고분자 및 1 내지 5 중량%의 가소제를 혼합하고,
    상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트 및 이들의 조합에서 선택되고,
    상기 가소제는 D-알파토코페릴폴리에틸렌글리콜1000 숙시네이트, 폴리에틸렌글리콜400 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되고,
    이 혼합물을 활성성분의 융점 보다 낮은 온도에서 용융압출하여 고체분산체를 제조하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 혼합물이 순차적으로 온도가 저하되는 4개 이상의 가열 블럭을 통과하며 용융되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 가열 블럭이 제1 내지 제4 가열 블럭으로 구성되고, 제1 가열 블럭의 용융온도가 160℃ 내지 145℃, 제2 가열 블럭의 용융온도가 144℃ 내지 120℃, 제3 가열 블럭의 용융온도가 119℃ 내지 80℃, 제4 가열 블럭의 용융온도가 79℃ 내지 70℃로 설정되는 방법.
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