DE69829286T2 - Neues verfahren zur herstellung von paroxetin enthaltenden festen dispersionen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von paroxetin enthaltenden festen dispersionen Download PDF

Info

Publication number
DE69829286T2
DE69829286T2 DE69829286T DE69829286T DE69829286T2 DE 69829286 T2 DE69829286 T2 DE 69829286T2 DE 69829286 T DE69829286 T DE 69829286T DE 69829286 T DE69829286 T DE 69829286T DE 69829286 T2 DE69829286 T2 DE 69829286T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
paroxetine
solution
pharmaceutically acceptable
polymeric carrier
free
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69829286T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69829286D1 (de
Inventor
J. Philip KRAPE
Sou-Chan Chang
A. William HEIN
A. Christopher TELEHA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Endo Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Endo Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endo Pharmaceuticals Inc filed Critical Endo Pharmaceuticals Inc
Publication of DE69829286D1 publication Critical patent/DE69829286D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69829286T2 publication Critical patent/DE69829286T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft das Gebiet fester Dispersionen von schlecht wasserlöslichen Arzneimitteln, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen. Speziell betrifft die Erfindung feste Dispersionen, die das Ergebnis von Fusions- oder Lösungsmittelmethoden sind, zur Einarbeitung schlecht wasserlöslicher Arzneimittel in pharmazeutisch annehmbare Träger. Noch spezieller betrifft die Erfindung feste Dispersionen von Paroxetin, Verfahren zur Herstellung solcher fester Dispersionen, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche dieselben enthalten und deren Verwendung in der Therapie.
  • Hintergrund
  • Die Verbindung (-)-trans-4-((4'-Fluorphenyl)3-(3'4'-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin, gewöhnlich bekannt als Paroxetin, ist ein viskoses Öl und ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel, bei dem ein wirtschaftlicher Bedarf für brauchbare pharmazeutische Zusammensetzungen besteht.
  • Eine feste Dispersion von Paroxetin oder seinem Säureadditionssalz, die bisher in der Literatur niemals beschrieben wurde, würde ein festes Produkt in wirtschaftlichem Maßstab mit guten Handhabungsqualitäten und physiologischer Annehmbarkeit ohne die Notwendigkeit oder Kosten der Herstellung von kristallinen Materialien liefern.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen mit guter Auflösung und Bioverfügbarkeit können aus festen Dispersionen von pharmazeutisch aktiven Bestandteilen formuliert werden. Zu Vorteilen, die für pharmazeutische feste Dispersionen geltend gemacht werden, gehören die mögliche Verwendung in Formulierungen für kontrollierte Freisetzung, die Stabilisierung des Arzneimittels gegenüber polymorphen Umwandlungen, die Verbesserung schlechter Handhabungseigenschaften von Arzneimittelsubstanzen und der Schutz bestimmter Arzneimittel gegen Zersetzung während der Verabreichung. Feste Dispersionen von pharmazeutisch aktiven Bestandteilen können aus einer Anzahl von pharmazeutisch annehmbaren Trägern gebildet werden. Das US-Patent Nr. 4,933,360 beschreibt ein neues Verfahren und Produkt, das Chlorthalidon als den pharmazeutisch aktiven Bestandteil und Polyvinylpyrrolidon (PVP) als den pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die verfahrenstechnischen Maßnahmen wurden allgemein beschrieben von W.L. Chiou et al., J. Pharm. Sci. 60(28)(1971) und S. Riegelman et al., US-Patent Nr. 4,151,273. Wie in dem Artikel von Chiou definiert, bedeutet der Ausdruck „solid state dispersion" („feste Dispersion") eine Dispersion von einem oder mehreren aktiven Bestandteilen in einem inerten Träger oder einer inerten Matrix in einem festen Zustand hergestellt durch ein Schmelz- (Fusions-), Lösungsmittel- oder kombiniertes Schmelz-Lösungsmittelverfahren. Die Dispersion eines aktiven Bestandteils in einem festen Träger oder Verdünnungsmittel mittels traditionellem mechanischen Mischen wird von der Definition dieses Ausdrucks nicht umfaßt.
  • Bei der „Lösungsmittelmethode" wird der aktive Bestandteil üblicherweise in einem wasserlöslichen Träger dispergiert, indem man eine physikalische Mischung auflöst, die den aktiven Bestandteil und den pharmazeutisch annehmbaren Träger in einem gemeinsamen organischen Lösungsmittel enthält, und dann das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Die erhaltene feste Dispersion wird gewonnen und bei der Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet, die unter Verwendung üblicher Methoden formuliert werden.
  • Bei der Herstellung von festen Dispersionen nach dem Fusions- oder „Schmelz"-Verfahren werden der pharmazeutisch annehmbare Träger und das schlecht wasserlösliche Arzneimittel kombiniert, wobei man die zwei Komponenten bei einer Temperatur gleich oder über dem Schmelzpunkt von sowohl dem Arzneimittel als auch dem Träger schmelzen läßt. Beim Fusionsverfahren werden das Arzneimittel und der Träger zuerst physikalisch gemischt und dann beide geschmolzen. Die geschmolzene Mischung wird dann rasch abgekühlt, um eine erstarrte Masse zu liefern, die dann gemahlen wird, um ein Pulver herzustellen. Sprüh-Erstarrungsmethoden, die zur Herstellung von Pellets angewandt wurden, sind beschrieben worden von Kanig (J. Pharm. Sci. 53, 188 (1964)) für Dispersionen, die Mannitol enthalten, und von Kreuschner et al. (Acta Pharm. Tech. 26, 159 (1980)) für Phenylbutazon-Harnstoff.
  • Im allgemeinen können zu den Problemen, die bei bekannten Schmelz(Fusions)-, Lösungsmittel-, Schmelz-Lösungsmittel-Methoden und solchen der gemeinsamen Fällung gehören: übermäßiger Lösungsmittelverbrauch, Identifizierung von Träger/Arzneimittel-Kombinationen, die bequem geschmolzen (fusioniert) oder gemeinsam gelöst werden können, die Anwendung von Wärme, um Lösung oder Fusion zu bewirken, was zu einer Zersetzung des Arzneimittels und/oder Trägers führen kann, und Auffinden der Bedingungen und Eigenschaften, welche die gemeinsame Ausfällung beeinflussen. Salze von Arzneimitteln können besondere Probleme hinsichtlich der Identifizierung organischer Lösungsmittel aufwerfen oder von Lösungsmitteln, die sowohl das Arzneimittel als auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger lösen können.
  • US-Patent Nr. 4,007,196 beschreibt Paroxetin als einen Inhibitor der 5-Hydroxytryptamin (5HT)-Aufnahme und damit von therapeutischer Brauchbarkeit als ein Anti-Depressivum. Paroxetin ist gut bekannt und als ein medizinisches Mittel weithin im Handel. Wie in US-Patent Nr. 4,007,196 beschrieben, wird Paroxetin als freie Base enthalten und dann in sein Maleatsalz umgewandelt. Jedoch ist Paroxetin ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel und schwer zu brauchbaren pharmazeutischen Zusammensetzungen zu formulieren.
  • US-Patent Nr. 4,721,723 gibt an, daß Paroxetin wegen seiner Basizität vorzugsweise in Form eines Säureadditionssalzes als ein therapeutisches Mittel verwendet wird. Die freie Base ist ein viskoses Öl, das schwierig zu handhaben und in eine fertige Dosierungsform für therapeutische Anwendung zu formulieren ist. Als solche beschreibt US-Patent Nr. 4,721,723 weiterhin kristallines Paroxetin-Hydrochlorid-Hemihydrat als ein neues Material mit besseren Handhabungseigenschaften als wasserfreies Paroxetin-Hydrochlorid, das ein hygroskopischer Feststoff mit schlechten Handhabungseigenschaften ist.
  • Im allgemeinen wird das Hydrochlorid-Salz einer basischen Verbindung für therapeutische Anwendung bevorzugt wegen seiner physiologischen Verträglichkeit. Außerdem sollte ein pharmazeutisch aktiver Bestandteil keine wesentlichen Mengen von gebundenem oder ungebundenem organischen Lösungsmittel enthalten. Wenn sich das Salz erst einmal gebildet hat, muß es durch Filtrieren oder auf andere Weise von den Lösungsmitteln isoliert werden, damit das Paroxetinsalz bequem zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden kann. Viele Lösungsmittel, einschließlich Wasser, bilden Solvate oder Clathrate von Paroxetin-Hydrochlorid, worin das Lösungsmittel durch übliche Trocknungsmethoden wie Vakuumofentrocknung nicht entfernt werden kann. Das US-Patent Nr. 4,721,723 beschreibt die Hemihydrat-Solvatform von Paroxetin-Hydrochlorid, während die internationale Veröffentlichung WO 96/24595 andere Paroxetin-Hydrochlorid-Solvate als das Propan-2-ol-Solvat als Vorläufer bei der Herstellung von Paroxetin-Hydrochlorid, das im wesentlichen frei von gebundenem organischen Lösungsmittel ist, beschreibt. Außerdem beschreibt die internationale Veröffentlichung WO 96/24595 auch vier neue Paroxetin-Hydrochlorid-Anhydrate im wesentlichen frei von gebundenem Lösungsmittel. Jedoch beschreibt keine der obigen Veröffentlichungen speziell die Stabilität oder Hygroskopizität von nicht-kristallinen Anhydraten des Paroxetin-Hydrochlorids in einer festen Dispersion.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verfahren zum Einarbeiten von Paroxetin, einem schlecht wasserlöslichen Arzneimittel in eine feste Dispersion und seine Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche diese enthalten.
  • Es wurde jetzt überraschend gefunden, daß feste Dispersionen von wasserfreiem Paroxetin-Hydrochlorid hergestellt werden können durch ein Fusionsverfahren unter Verwendung der freien Paroxetin-Base und trocknem Chlorwasserstoff bei Temperaturen wesentlich unter dem Schmelzpunkt von Paroxetin-Hydrochlorid unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers mit einem Schmelzpunkt, der wesentlich unter dem von wasserfreiem Paroxetin-Hydrochlorid liegt. Die erhaltene feste Dispersion ist im wesentlichen frei von organischem Lösungsmittel, wasserfrei und hat verbesserte Handhabungseigenschaften.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß feste Dispersionen von wasserfreien Paroxetinsalzen, vorzugsweise des Hydrochloridsalzes nach einem neuen Lösungsmittelverfahren hergestellt werden können unter Verwendung eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, von freier Paroxetin-Base, einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel und einer Lösung oder einem Gas des Säureadditionssalzes.
  • Die Herstellung von nicht-kristallinen Anhydraten von Paroxetin-Hydrochlorid in einer festen Dispersion verbessert die Formulierung der freien Paroxetin-Base, liefert einen Feststoff, der leicht in eine kommerzielle Dosierungsform formuliert werden kann, beseitigt die zusätzlichen Schritte der Herstellung von kristallinem Material aus Handhabungsgründen und kann so, wie anzunehmen ist, die mit diesen Schritten einhergehenden Herstellungskosten verringern.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Es werden feste Dispersionen von schlecht löslichen Arzneimitteln beschrieben, die unter Verwendung eines Lösungsmittels- oder Fusionsverfahrens hergestellt werden. Solche Dispersionen werden hergestellt mit der freien Base des Arzneimittels, speziell freier Paroxetin-Base, einem Öl, was eine niedrige Temperatur des Fusionsverfahrens, verringern Volumina an organischen Lösungsmitteln für das Lösungsmittelverfahren und die Bildung eines Paroxetinsalzes während des Verfahrens zur Herstellung der festen Dispersion ermöglicht.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einer ersten Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen festen Dispersion von Paroxetin und einem pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger welches umfaßt:
    • (a) man bildet eine Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Trägers und eines nicht-wäßrigen Lösungsmittels;
    • (b) man löst freie Paroxetin-Base in der Lösung auf, wobei das Gewichtsverhältnis von wasserlöslichem pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger zu Paroxetin im Bereich von etwa 4:1 bis etwa 1:1 liegt;
    • (c) man bringt die in Lösung befindliche freie Paroxetin-Base mit wenigstens einem Äquivalent einer Säure in Berührung, wobei die Säure eine ungiftige anorganische oder organische Säure ist, um ein pharmazeutisch annehmbares Paroxetinsalz in Lösung zu bilden; und
    • (d) man entfernt das nicht-wäßrige Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen festen Dispersion, worin der polymere Träger Polyethylenglykol oder Polyvinylpyrrolidon ist.
  • In einer mehr bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen festen Dispersion von Paroxetin und einem pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt:
    • (a) man bildet eine Lösung von Polyethylenglykol und Ethanol;
    • (b) man löst freie Paroxetin-Base in der Lösung auf, wobei das Gewichtsverhältnis von Polyethylenglykol zu Paroxetin im Bereich von etwa 4:1 bis etwa 1:1 liegt;
    • (c) man bringt die freie, in Lösung befindliche Paroxetin-Base mit wenigstens einem Äquivalent von trockenem Chlorwasserstoff in Berührung, wobei der trockene Chlorwasserstoff in Methanol oder Ethanol gelöst ist, um ein pharmazeutisch annehmbares Paroxetin-Hydrochlorid in Lösung zu bilden und
    • (d) man entfernt das nicht-wäßrige Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum.
  • In einer noch weiter bevorzugten Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen festen Dispersion von Paroxetin und einem pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt:
    • (a) man bildet eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon und Ethanol,
    • (b) man löst freie Paroxetin-Base in der Lösung auf, wobei das Gewichtsverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zu Paroxetin im Bereich von etwa 4:1 bis etwa 1:1 liegt;
    • (c) man bringt die in Lösung befindliche freie Paroxetin-Base in Berührung mit wenigstens einem Äquivalent von trockenem Chlorwasserstoff, wobei der trockene Chlorwasserstoff in Methanol oder Ethanol gelöst ist, um pharmazeutisch annehmbares Paroxetin-Hydrochlorid in Lösung zu bilden; und
    • (d) man entfernt das nicht-wäßrige Lösungsmittel durch Verdampfen unter Vakuum.
  • In einer zweiten Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen festen Dispersion von Paroxetin und einem pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt:
    • (a) man bringt einen wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger mit freier Paroxetin-Base in Berührung, um eine innige Mischung zu bilden, wobei das Gewichtsverhältnis von wasserlöslichem pharmazeutisch annehmbarem polymerischen Träger zu freier Paroxetin-Base im Bereich von etwa 4:1 bis etwa 1:1 liegt;
    • (b) man erwärmt die Mischung, um eine geschmolzene homogene Schmelze von polymerischem Träger und freier Paroxetin-Base zu bilden;
    • (c) man bringt die geschmolzene homogene Schmelze von polymerischem Träger und freier Paroxetin-Base in Berührung mit wenigstens einem Äquivalent von trockenem Chlorwasserstoff, um in der geschmolzenen homogenen Schmelze pharmazeutisch annehmbares Paroxetin-Hydrochlorid zu bilden; und
    • (d) man kühlt die geschmolzene homogene Schmelze ab, um eine wasserlösliche feste Dispersion zu bilden.
  • In einer bevorzugten zweiten Ausführungsform liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen festen Dispersion von Paroxetin und einem pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt:
    • (a) man bringt ein Polyethylenglykol mit freier Paroxetin-Base in Berührung, um eine innige Mischung zu bilden, worin das Gewichtsverhältnis von Polyethylenglykol zu freier Paroxetin-Base im Bereich von etwa 4:1 bis etwa 1:1 liegt;
    • (b) man erwärmt die Mischung, um eine geschmolzene homogene Schmelze von Polyethylenglykol und freier Paroxetin-Base zu bilden;
    • (c) man bringt die geschmolzene homogene Schmelze von Polyethylenglykol und freier Paroxetin-Base in Berührung mit wenigstens einem Äquivalent von trocknem Chlorwasserstoff, um in der geschmolzenen homogenen Schmelze pharmazeutisch annehmbares Paroxetin-Hydrochlorid zu bilden; und
    • (d) man kühlt die geschmolzene homogene Schmelze ab, um eine wasserlösliche feste Dispersion zu bilden.
  • In einer dritten Ausführungsform liefert die Erfindung eine feste Dispersion, die einen pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger und Paroxetin enthält und nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt ist.
  • In einer vierten Ausführungsform liefert die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Exzipientien und eine erfindungsgemäße feste Dispersion, die Paroxetin und einen pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger umfaßt, enthält.
  • In einer fünften Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer festen Dispersion gemäß der Erfindung, wobei die Menge des Paroxetin-Hydrochlorids in der Dis persion wirksam ist zur Behandlung von Depressionen, bei der Herstellung einer Zusammensetzung, die zur Behandlung von Depressionen in einem warmblütigen Tier geeignet ist.
  • Mit „Paroxetin" ist gemeint der generische Name für die in Beispiel 2 des US-Patents Nr. 4,007,196 beschriebenen Verbindung, die auch bekannt ist als (-)-trans-4-((4'-Fluorphenyl)3-(3'4'-methylendioxyphenoxymethyl)piperidin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze. Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck Paroxetin also auf „freie Paroxetin-Base" oder „Paroxetinsalz". Der Ausdruck „freie Paroxetin-Base" oder einfach „freie Base" bezieht sich speziell auf Paroxetin als ein Material, das bei Standardtemperatur und – druck ein viskoses Öl ist. Der Ausdruck „Paroxetinsalz" wird verwendet, um ein Säureadditionsprodukt von Paroxetin zu beschreiben. Beispielsweise wird im Fall von Chlorwasserstoff das Säureadditionsprodukt "Paroxetin-Hydrochlorid" oder einfach "Hydrochloridsalz" genannt.
  • Die hier beschriebene Verbindung Paroxetin hat zwei asymmetrische Zentren. Soweit nicht anders angegeben, ist das (-)-trans-Isomer das bevorzugte Enantiomer. Jedoch sind alle chiralen, diastereomeren und racemischen Formen von der vorliegenden Erfindung umfaßt. Es ist im Stand der Technik bekannt, wie optisch aktive Formen hergestellt werden, beispielsweise durch Trennung racemischer Formen oder durch Synthese des optisch aktiven Ausgangsmaterials. Die Verwendung aller chiralen, diastereomeren, racemischen Formen ist beabsichtigt, soweit nicht die spezielle Stereochemie oder Isomerform speziell angegeben ist.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „nicht-wäßriges Lösungsmittel" auf irgendeines der folgenden: Methanol, Ethanol, n-Propanol, i-Propanol, n-Butanol, i-Butanol, s-Butanol, Toluol, Benzol, superkritisches flüssiges CO2, Chloroform, Methylenchlorid, Acetonitril, Ketone (beispielsweise aber nicht begrenzt auf Dimethylketon, Methylethylketon und Diethylketon), Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ester (beispielsweise, aber nicht begrenzt auf Ethylacetat), Ether (beispielsweise, aber nicht begrenzt auf Diethylether und Dipropylether), 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Pentane, Hexane, Heptane, Trichlorethen oder geeignete Mischungen derselben.
  • Vorzugsweise sollte das Lösungsmittel (a) in der Lage sein, sowohl den aktiven Bestandteil als auch den Träger aufzulösen, (b) chemisch inert sein mit bezug auf den aktiven Bestandteil und den Träger und (c) genügend flüchtig sein, um die Entfernung durch Ver dampfen unter Verwendung üblicher Methoden zu ermöglichen. Im allgemeinen kann angenommen werden, daß Alkanole mit eins bis vier Kohlenstoffatomen für die Herstellung von festen Dispersionen nach dem Lösungsmittelverfahren brauchbar sind. In der vorliegenden Erfindung wurden weitere Merkmale als wichtig gefunden. Das organische Lösungsmittel sollte (d) in der Lage sein, sowohl die freie Base und das pharmazeutisch annehmbare Salz des aktiven Bestandteils zu lösen, (e) chemisch inert sein bezüglich sowohl der freien Base des aktiven Bestandteils und des nach der Reaktion mit dem angesäuerten organischen Lösungsmittel gebildeten Salzes und (f) in der Lage sein, genügend Säure zu lösen, um eine vollständige oder fast vollständige Umwandlung der freien Base in das Salz zu ermöglichen.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbarer polymerischer Träger" oder „polymerischer Träger" auf irgendeinen der folgenden Stoffe: Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Zelluloseacetatphthalat, Zelluloseacetatbutyrat, Hydroxyethylzellulose, Ethylzellulose, Polyvinylalkohol, Polypropylen, Dextrane, Dextrine, Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin, Chitosan, Co(lactic/glycolid)Copolymere, Poly(orthoester), Poly(anhydrate), Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Ethylenvinylacetat, Lectine, Carbopole, Silikonelastomere, Polyacrylpolymere, Maltodextrine, Lactose, Fructose, Inosit, Trehalose, Maltose, Raffinose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol (PEG), und Alpha-, Beta- und Gamma-Cyclodextrine oder geeignete Mischungen derselben.
  • In der vorliegenden Erfindung wurden weitere Merkmale als wichtig gefunden. Der pharmazeutisch annehmbare Träger sollte (a) mischbar sein mit sowohl der freien Base als auch der Salzform des Arzneimittels, (b) in der Lage sein, das Salz in einer homogenen nichtkristallinen festen Dispersion zu halten, nachdem das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt wurde und (c) chemisch inert sein bezüglich der freien Base des aktiven Bestandteils, des Salzes der freien Base und des angesäuerten organischen Lösungsmittels.
  • Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck „pharmazeutisch annehmbares Salz" auf Derivate des Paroxetins, worin Paroxetin modifiziert ist durch Bildung von Säureadditionssalzen der Verbindung. Zu Beispielen pharmazeutisch annehmbarer Salze gehören ohne Begrenzung darauf Salze von Mineral- oder organischen Säuren des basischen Piperidinrestes und dergleichen. Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen von Paroxetin gehören übliche ungiftige Salze oder quaternäre Ammoniumsalze, beispielsweise von ungiftigen anorgani schen oder organischen Säuren. Zu solchen üblichen ungiftigen Salzen gehören beispielsweise solche, die sich ableiten von anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor-, Salpetersäure und dergleichen und die Salze, die aus organischen Säuren hergestellt werden, wie Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Stearin-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Embon-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Benzoe-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetoxybenzoe-, Fumar-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Isethionsäure und dergleichen.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Paroxetin können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, wobei die Einführung oder Abgabe des Säurebestandteils durch verschiedene Mittel erfolgt. Beim Fusionsverfahren wird der Säureanteil in reiner Form eingeführt. Beim Lösungsverfahren könnte der Säureanteil in reiner Form oder durch das nicht-wäßrige Lösungsmittel eingeführt werden, das später entfernt wird. Im allgemeinen werden die Salze durch Umsetzung der freien Base mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuß der gewünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure hergestellt.
  • Listen geeigneter Salze finden sich in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, Mack Publishing Company, Easton, PA; 1985, Seite 1418. Diese Veröffentlichung ist hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen.
  • Wie hier gebraucht, bezieht sich der Ausdruck „trockenes Chlorwasserstoffgas" auf Chlorwasserstoffgas, das im Handel verfügbar ist in Flaschen, die Gas unter Druck enthalten, das vor der Verwendung getrocknet wird. Im allgemeinen wird trockenes Chlorwasserstoffgas kommerziell hergestellt, indem man Chlorwasserstoffgas durch konzentrierte Schwefelsäure oder ein vergleichbares Trocknungsmittel hindurchperlen läßt bzw. bläst.
  • Die Offenbarung aller hier verwendeten Dokumente wird hiermit durch Bezugnahme mitaufgenommen.
  • Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, verbesserte Verfahren zur Herstellung einer wasserlöslichen festen Dispersion eines schlecht wasserlöslichen Arzneimittels oder Arzneimittelkombination zu schaffen, die durch ein Fusions- und/oder Lösungsverfahren zur Herstellung von festen Dispersionen hergestellt werden. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden beispielsweise und ohne Begrenzung darauf weiter erläutert durch die im folgenden beschriebenen Verfahren und Maßnahmen.
  • Das allgemeine Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion nach dem Lösungsmittelverfahren verläuft, indem (1) eine Lösung gebildet wird, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und ein nicht-wäßriges Lösungsmittel umfaßt. Ein bevorzugter polymerischer Träger wird ausgewählt aus einem oder mehreren von Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxypropylzellulose, Methylzellulose, Block-Ko-Polymere von Ethylenoxid und Propylenoxid und Polyethylenglykol, worin ein mehr bevorzugter polymerischer Träger entweder Polyethylenglykol (PEG) mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von etwa 1.000 bis etwa 20.000 oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von etwa 2.500 bis etwa 3.000.000 sind. Ein besonders bevorzugter polymerischer Träger ist Polyvinylpyrrolidon mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 450.000. Ein bevorzugtes nicht-wäßriges Lösungsmittel ist ein Alkohol ausgewählt aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol, und sec-Butanol, worin ein weiter bevorzugtes Lösungsmittel entweder Methanol oder Ethanol und wiederum am meisten bevorzugtes Lösungsmittel Ethanol ist. Bevorzugt wird auch, daß das nicht-wäßrige Lösungsmittel trocken oder wasserfrei ist. Bei der Bildung einer Lösung eines polymerischen Trägers und eines nicht-wäßrigen Lösungsmittels versteht sich, daß ein Erwärmen der Lösung zulässig aber nicht erforderlich ist, vorausgesetzt, daß die Temperatur nicht zu einer Zersetzung oder zum Abbau irgendeines Materials führt.
  • Nach Bildung der Lösung verläuft das Verfahren, indem (2) die freie Base eines schlecht wasserlöslichen Arzneimittels in der so gebildeten Lösung gelöst wird. Ein Erwärmen ist zulässig, wie in Stufe (1), aber nicht erforderlich. Es versteht sich, daß die Zugabe eines schlecht löslichen Arzneimittels nicht auf ein Arzneimittel begrenzt ist, sondern auch eine Kombination von einem oder mehreren Arzneimitteln umfaßt, vorausgesetzt, daß wenigstens ein Arzneimittel ein schlecht wasserlösliches Arzneimittel in der Form einer freien Base ist. Bevorzugt ist, daß das schlecht wasserlösliche Arzneimittel in Form einer freien Base Paroxetin ist. Das Gewichtsverhältnis von wasserlöslichem pharmazeutisch annehmbaren polymerischem Träger zu Paroxetin liegt im Bereich von etwa 5:1 bis etwa 1:1, vorzugsweise bei etwa 4:1 bis etwa 1:1 und mehr bevorzugt bei etwa 3:1 bis etwa 1,5:1; am meisten bevorzugt bei etwa 2:1.
  • Es versteht sich auch, daß die Reihenfolge der Zugabe für den polymerischen Träger, das nicht-wäßrige Lösungsmittel und die freie Base des schlecht wasserlöslichen Arzneimittels vertauschbar ist. Beispielsweise könnte das Arzneimittel als freie Base in dem nichtwäßrigen Lösungsmittel gelöst werden und danach der polymerische Träger zugesetzt werden.
  • Nach Auflösen des als freie Base vorliegenden Arzneimittels verläuft das Verfahren nach (3) Umsetzen der freien Base zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz. Das Salz der freien Base, vorzugsweise das Paroxetinsalz kann gebildet werden durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Säure, die vorzugsweise ungiftig und pharmazeutisch annehmbar ist. Die Säure wird entweder als ein Gas, eine Flüssigkeit oder als ein fester Stoff gelöst in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel zugesetzt. Die bevorzugte Säure ist trockener Chlorwasserstoff und die molare Menge der Säure, die zu der Lösung von freier Paroxetin-Base und Träger zugesetzt wird, kann entweder in einem stöchiometrischen Anteil zur freien Paroxetin-Base oder im Überschuß zur molaren Menge der freien Paroxetin-Base sein, besonders wenn sie als ein Gas zugesetzt wird. Beispielsweise liegt der bevorzugte Bereich von zugesetztem Chlorwasserstoff ohne Begrenzung darauf bei etwa dem 1,0- bis etwa 1,8-fachen der molaren Menge der freien Paroxetin-Base. Obgleich trockener Chlorwasserstoff ohne weiteres als ein Gas zugesetzt wird, ist die bevorzugte Methode, den Chlorwasserstoff in Form von Chlorwasserstoff gelöst in einem nicht wäßrigen Lösungsmittel zuzusetzen, vorzugsweise als an Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol oder Ethanol. Es versteht sich, daß bei Zugabe der Säure das gebildete Salz der freien Base in Lösung mit dem polymerischen Träger gelöst bleibt.
  • Am Schluß wird nach Bildung des Salzes der freien Base bei dem Verfahren (4) das nicht-wäßrige Lösungsmittel zurückgewonnen, um eine feste Dispersion des Salzes der freien Base im polymerischen Träger zu bilden. In Frage kommt jedes Verfahren der Entfernung des nicht-wäßrigen Lösungsmittels, welches eine homogene feste Dispersion liefert, obgleich Verfahren der Verdampfung unter Vakuum bevorzugt sind. Zu bevorzugten Vakuumsverdampfungsverfahren gehören Roto-Verdampfung, statisches Vakuumtrocknen und deren Kombination. Es versteht sich, daß ein Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen eine vernünftige Temperatur festlegen kann, bei der das nicht-wäßrige Lösungsmittel entfernt werden kann, vorausgesetzt, daß die Temperatur nicht so hoch ist, daß ein Abbau oder eine Zersetzung der Materialien verursacht wird; bevorzugt ist jedoch, daß die Verdampfung bei etwa 20°C bis etwa 50°C erfolgt. Auch wird bevorzugt, daß die Verdampfung des nicht-wäßrigen Lösungsmittels eine feste Dispersion liefert, die homogen und im wesentlichen frei von nicht-wäßrigem Lösungsmittel ist. Mit im wesentlichen frei ist gemeint, daß die feste Dispersion weniger als 20 Gew.-% restliches nicht-wäßriges Lösungsmittel enthält, vorzugsweise weniger als 10 %, mehr bevorzugt weniger als 5 % und am meisten bevorzugt weniger als 1 %.
  • Das Verhältnis von freier Paroxetin-Base zum pharmazeutisch annehmbaren Träger kann in einem weiten Bereich verändert werden und hängt von der Konzentration an Paroxetin ab, die in der schließlich verabreichten pharmazeutischen Dosierungsform gefordert wird. Der bevorzugte Bereich von Paroxetin in der festen Dispersion liegt jedoch bei etwa 16 % bis etwa 50 % des Gewichts der gesamten festen Dispersion, mehr bevorzugt etwa 20 % bis etwa 50 %, noch mehr bevorzugt etwa 25 % bis etwa 40 %, am meisten bevorzugt etwa 33 % des gesamten Gewichts der Dispersion.
  • Statt dessen kann das allgemeine Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion nach einem Fusionsverfahren ablaufen, wobei ein wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer polymerischer Träger mit einem schlecht wasserlöslichen Arzneimittel, vorzugsweise freier Paroxetin-Base oder einer Arzneimittelkombination unter Bildung einer innigen Mischung gemischt wird. Die Mischung wird auf oder nahe an die Temperatur des höchsten Schmelzpunktes von entweder dem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder dem schlecht wasserlöslichen Arzneimittel oder der Arzneimittelkombination erwärmt, um eine Schmelze zu bilden. Ein bevorzugter polymerischer Träger ist Polyethylenglykol. Ein bevorzugtes Gewichtsverhältnis von wasserlöslichem pharmazeutisch annehmbaren polymerischen Träger zu schlecht wasserlöslichem Arzneimittel liegt im Bereich von etwa 5:1 bis etwa 1:1, vorzugsweise etwa 4:1 bis etwa 1:1, mehr bevorzugt etwa 3:1 bis etwa 1,5:1, am meisten bevorzugt bei etwa 2:1.
  • Es versteht sich, daß der Zusatz eines schlecht löslichen Arzneimittels nicht auf ein Arzneimittel begrenzt ist, sondern auch eine Kombination von einem oder mehreren Arzneimitteln umfassen kann, vorausgesetzt, daß wenigstens ein Arzneimittel eine in Form einer freien Base vorliegendes schlecht wasserlösliches Arzneimittel ist. Bevorzugt ist das in Form einer freien Base vorliegende schlecht wasserlösliche Arzneimittel Paroxetin.
  • Alternativ kann der wasserlösliche pharmazeutisch annehmbare polymerische Träger bis zum geschmolzenen Zustand erwärmt werden, wobei dann das schlecht wasserlösliche Arzneimittel als freie Base dem geschmolzenen Träger zugesetzt wird, um so eine geschmolzene homogene Schmelze zu bilden.
  • Nach der Bildung der geschmolzenen homogenen Schmelze verläuft das Verfahren nach (2): Diffundieren von trocknem Chlorwasserstoffgas durch die geschmolzene Arzneimittel/Trägermischung um die Salzbildung des Arzneimittels zu bewirken.
  • Zuletzt, nach Bildung des Salzes der freien Base, verläuft das Verfahren nach (4): Abkühlen der geschmolzenen homogenen Schmelze durch übliche Methoden, um eine wasserlösliche feste Dispersion zu bilden.
  • Das Verhältnis von freier Paroxetin-Base zum pharmazeutisch annehmbaren Träger kann über einen weiten Bereich verändert werden und hängt von der Paroxetinkonzentration ab, die in der schließlich verabreichten pharmazeutischen Dosierungsform gefordert ist. Jedoch liegt der bevorzugte Bereich von Paroxetin in der festen Dispersion bei etwa 16 % bis etwa 50 % des Gesamtgewichts der festen Dispersion, mehr bevorzugt bei etwa 20 % bis etwa 50 %, noch mehr bevorzugt bei etwa 25 % bis etwa 40 %, am meisten bevorzugt bei etwa 33 % des Gesamtgewichts der Dispersion.
  • Alternativ kann das allgemeine Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersion mit einer Kombination des Fusionsverfahrens und des Lösungsmittelverfahrens durchgeführt werden.
  • Speziell ist das schlecht wasserlösliche Arzneimittel Paroxetin; für das Fusionsverfahren ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger Polyethylenglykol; für das Lösungsmittelverfahren ist der bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Träger Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglykol; das bevorzugte Lösungsmittel ist Ethanol, das bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Salz ist Hydrogenchlorid, die bevorzugte Methode des Zusatzes des Hydrogenchlorids ist in Form von ethanolischem Chlorwasserstoff und die bevorzugte Methode der Rückgewinnung des Lösungsmittels ist durch Verdampfung bei etwa 20°C bis etwa 50°C durch eine Kombination von Verdampfung und statischem Vakuumtrocknen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche pharmazeutisch annehmbare Exzipientien und eine feste Dispersion von Paroxetin-Hydrochlorid und pharmazeutisch annehmbarem polymerischem Träger umfaßt. Zu Beispielen von pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien gehören Verdünnungsmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Gleitmittel und/oder Konservierungsmittel. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann nach üblichen Methoden der Beimischung, wie Mischen, Füllen, Granulieren und Pressen formuliert werden. Diese Mittel können in üblicher Weise angewandt werden, beispielsweise in einer Weise ähnlich zu der, die bereits klinisch für antidepressive Mittel verwendet wird.
  • Die Zusammensetzung liegt gewöhnlich als eine Dosiseinheits-Zusammensetzung mit 1 bis 200 mg, üblicher 5 bis 100 mg, beispielsweise 10 bis 50 mg wie 12,5, 20, 25 oder 30 mg vor. Eine solche Zusammensetzung wird normalerweise 1- bis 6-mal täglich, beispielsweise 2-, 3- oder 4-mal täglich genommen, so daß die Gesamtmenge des verabreichten aktiven Mittels im Bereich von 2 bis 400 mg liegt.
  • Zu der bevorzugten Dosiseinheitsform gehören Tabletten oder Kapseln.
  • Die Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Behandlung von Depression in Säugetieren, einschließlich Menschen, wobei diese Methode die Verabreichung einer effektiven Menge einer pharmazeutisch annehmbaren festen Dispersion von Paroxetin-Hydrochlorid umfaßt.
  • Die Erfindung liefert ferner eine feste Dispersion von Paroxetin-Hydrochlorid zur Verwendung in der Behandlung von Depressionen.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Beispiele 1 bis 16 zeigen die Herstellung von festen Dispersionen, während die Beispiele 17 und 18 pharmazeutische Zusammensetzungen zeigen.
  • Beispiel 1
  • PEG-8000/freie Paroxetin-Base, 2:1 Gewichtsbasis, Fusionsmethode
  • In einen 50 ml-birnenförmigen Rundbodenkolben (ausgerüstet mit einer kleinen Magnetrührstange, Gummisepta und einer Glaspipette) wurden PEG-8000 (2,009 g) und freie Paroxetin-Base (0,75 g) gegeben. Der Kolben wurde in ein Wasserbad getaucht, das auf eine Temperatur erhitzt war, um Schmelzen des PEG zu bewirken. Nachdem der freie Fluß erreicht war, wurde die Glaspipette sorgfältig unter das Niveau der Schmelze abgesenkt und ein Strom von Chlorwasserstoffgas (getrocknet durch konzentrierte Schwefelsäure) wurde 30 Minuten lang durch die Pipette geperlt. Während dieses Vorgangs wurde gerührt. Nach dem Einleiten des Gases wurden die Pipette und die Rührstange entfernt und man ließ die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen. Das erstarrte Produkt wurde sorgfältig aus der Flasche herausgekratzt. Das Material konnte nach Wunsch auf eine gewünschte Korngröße zerkleinert gemahlen werden.
  • Die 1H NMR-Analyse (CDCl3) war vollkommen übereinstimmend mit einem Gemisch von PEG und Paroxetin-Hydrochlorid und zeigt die erwartete Resonanz für PEG (3,63, m) und das charakteristische Signal für Paroxetin-Hydrochlorid (2,03, br. d).
    Elementaranalyse: berechnet für 2,009:0,83 (Gew.-Basis) PEG-8000 und Paroxetin-HCl: % C, 56,82; 8 H, 8,07; % N, 1,04; % Cl, 2,83. Gefunden: % C, 56,71; % H, 8,28; % N, 1,00; % Cl, 3,44.
  • Beispiel 2
  • PEG-8000/freie Paroxetin-Base, Gewichtsbasis 2:1; Lösungsmethode
  • In einen 200 ml Rundkolben (ausgerüstet mit einer kleinen Magnetrührstange, Gummisepta) wurden PEG-8000 (10,0 g) und Methanol (140 ml) gegeben. Freie Paroxetin-Base (4,994 g) wurde zugesetzt, und es wurde etwa 5 Minuten bis zur vollständigen Auflösung gerührt.
  • In einem getrennten Schritt wurde methanolische HCl hergestellt, indem man Chlorwasserstoffgas (9,81 g) in eine gewogene Methanollösung (50 ml) unter Blasenbildung einleitete. Diese Standardlösung (0,196 g/ml) konnte für andere Versuche verwendet werden.
  • Methanolische HCl (5 ml), wie oben hergestellt, wurde in den 200 ml Kolben gegeben und es wurde weiter 10 Minuten lang gerührt. Die Rührstange wurde entfernt, der Kolben wurde auf einen rotierenden Verdampfer gestellt und es wurde bei einer Badtemperatur von 35°C konzentriert. Nachdem eine dicke Paste erhalten war, wurde der Kolben unter ein statisches Hochvakuum gebracht, was 18 Stunden fortgesetzt wurde. Gelegentlich wurde das Material von den Seiten des Kolbens abgeschabt, um zur Entfernung von restlichen flüchtigen Stoffen beizutragen. Das Produkt wurde dann vom Kolben abgeschabt und konnte auf eine annehmbare Korngröße zerkleinert gemahlen werden.
  • Die 1H NMR- Analyse (CDCl3) war vollständig konsistent mit einer Mischung von PEG und Paroxetin-Hydrochlorid und zeigt die erwartete Resonanz für PEG (3,63, m) und das charakteristische Signal für Paroxetin-Hydrochlorid (2,03, br. d). Es wurde kein restliches Methanol gefunden.
    Elementaranalyse: berechnet für 10,000:5,54 (Gew.-Basis) PEG-8000 und Paroxetin-HCl: % C, 57,31; % H, 7,86; % N, 1,27; % Cl, 3,43. Gefunden: % C, 57,31; % H, 8,07; % N, 1,21; % Cl, 4,38.
  • Beispiel 3
  • PEG-8000/freie Paroxetin-Base, 4:1 Gewichtsbasis, Lösungsmethode
  • Unter Verwendung von PEG-8000 (4,013 g) und freier Paroxetin-Base (1,015 g) und methanolischer HCl (1 ml einer 0,19 g/ml Lösung) und der Methode von Beispiel 2 wurde eine feste Dispersion von PEG/Paroxetin-Hydrochlorid 4:1 Gewichtsbasis hergestellt.
  • Die 1H NMR- Analyse (CDCl3) war vollkommen konsistent mit einem Gemisch von PEG und Paroxetin-Hydrochlorid und zeigt die erwartete Resonanz für PEG-8000 (3,63, m) und das charakteristische Signal für Paroxetin-Hydrochlorid (2,03, br. d). Es wurde kein restliches Methanol gefunden.
    Elementaranalyse: berechnet für 4,013:1,126 (Gew.-Basis) PEG-8000 und Paroxetin-HCl: % C, 56,23; % H, 8,32; % N, 0,78; % Cl, 2,11. Gefunden: % C, 56,11; % H, 8,60; % N, 0,72; % Cl, 2,63.
  • Beispiel 4
  • PEG-8000/freie Paroxetin-Base, 1:1 Gewichtsbasis, Lösungsmethode unter Verwendung von ethanolischer HCl
  • Eine ethanolische HCl-Lösung wurde hergestellt, indem HCl-Gas (3,23 g) in eine Lösung (50 ml) von absolutem Methanol einleitete.
  • Unter Verwendung von PEG-8000 (2,007 g) und freier Paroxetin-Base (2,066 g) in einem Gemisch von Ethanol (15 ml) und Methanol (8 ml) und Zusatz von ethanolischer HCl (3 ml) und Anwendung der Methode von Beispiel 2 wurde eine feste Dispersion von PEG/Paroxetin-Hydrochlorid 1:1 Gewichtsbasis hergestellt.
  • Die 1H NMR- Analyse (CDCl3) war vollkommen konsistent mit einer Mischung von PEG und Paroxetin-Hydrochlorid und zeigt die erwartete Resonanz für PEG-8000 (3,63, m) und das charakteristische Signal für Paroxetin-Hydrochlorid (2,03, br. d), 5 % restliches Ethanol(Gew.-Basis) wurde gefunden.
    Elementaranalyse: berechnet für 2,007:2,292 (Gew.-Basis) PEG-8000 und Paroxetin-HCl: % C, 58,77; % H, 7,29; % N, 1,90; % Cl, 5,15. Gefunden: % C, 59,18; % H, 7,72; % N, 1,98; % Cl, 4,95.
  • Beispiel 5
  • PVP 29/32K/freie Paroxetin-Base, 2:1 Gewichtsbasis, Lösungsmethode
  • Unter Verwendung von PVP 29/32K (2,077 g), freier Paroxetin-Base (1,008 g), Methanol (28 ml), methanolischer HCl (1,0 ml einer 0,196 g/ml Lösung) und der Methode von Beispiel 2 wurde eine feste Dispersion von PVP/Paroxetin-Hydrochlorid, 2:1 Gewichtsbasis hergestellt.
  • Die 1H NMR- Analyse (CDCl3) war vollkommen konsistent mit einem Gemisch von PVP und Paroxetin-Hydrochlorid und zeigt die erwarteten Resonanzen für PVP (Serien von br. m 3,4-1,6) und das charakteristische Signal für Paroxetin-Hydrochlorid (2,03, br. d). 4 % Methanol (Gew.-Basis) wurden gefunden.
    Elementaranalyse: berechnet für 2,077:1,118 (Gew.-Basis) PVP und Paroxetin-HCl: % C, 61,13; % H, 7,74; % N, 8,82; % Cl, 5,89. Gefunden: % C, 62,49; % H, 7,63; % N, 9,12; % Cl, 6,33.
  • Beispiel 6
  • PEG-8000/freie Paroxetin-Base, 2:1 Gewichtsbasis, Lösungsmethode
  • Das Verfahren wurde durchgeführt wie in Beispiel 2 unter Verwendung von Ethanol anstelle von Methanol als Lösungsmittel. Ethanolische HCl (Lösung hergestellt in Beispiel 4), PVP 29/32K/freie Paroxetin-Base, 2,006:1,048 (Gew.-Basis).
  • Die 1H NMR- Analyse (CDCl3) war vollkommen konsistent mit einem Gemisch von PVP und Paroxetin-Hydrochlorid und zeigt die erwarteten Resonanzen für PVP (Serien von br. m 3,4-1,6) und das charakteristische Signal für Paroxetin-Hydrochlorid (2,03, br. d). 14 % Ethanol (Gew.-Basis) wurden gefunden.
    Elementaranalyse: berechnet für 2,006:1,048:0,124 (Gew.-Basis) PVP/Paroxetin-HCl/HCl: % C, 59,96; % H, 7,23; % N, 8,59; % Cl, 7,07. Gefunden: % C, 61,39; % H, 7,32; % N, 8,67; % Cl, 7,96.
  • Unter Verwendung der oben angegebenen Methoden und Abwandlungen derselben könnten die folgenden Beispiele von einem Fachmann hergestellt werden:
    Figure 00200001
  • Dosierung und Formulierung
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung kann verabreicht werden auf irgendeine Weise, die einen Kontakt des aktiven Mittels mit der Wirkungsstelle des Mittels, Inhibierung der Serotonin-Wiederaufnahme, im Körper eines Säugetiers bewirkt. Sie kann auf irgendeine übliche Weise durchgeführt werden, die zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbar ist, entweder als individuelle therapeutische Mittel oder in einer Kombination therapeutischer Mittel.
  • Die Dosierung der verabreichten neuen Verbindungen der Erfindung hängt selbstverständlich ab von bekannten Faktoren wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des bestimmten Mittels und der Art und des Weges seiner Verabreichung, dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, der Art und dem Ausmaß der Symptome; der Art von begleitender Behandlung, der Frequenz der Behandlung und dem gewünschten Effekt. Eine Tagesdosis des aktiven Bestandteils kann erwartungsgemäß bei etwa 0,001 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht liegen.
  • Dosierungsformen (Zusammensetzung, die für die Verabreichung geeignet sind) enthalten von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg aktiver Bestandteil pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist der aktive Bestandteil gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,5 bis 50 Gew.-% vorhanden, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Der aktive Bestandteil kann oral in fester Dosisform wie als Kapsel, Tablette und Pulver verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln enthalten den aktiven Bestandteil und gepulverte Träger, wie Lactose, Stärke, Zellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können verwendet werden, um gepreßte Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten wie auch Kapseln können als Produkte mit bleibender Freisetzung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über eine Zeit von Stunden zu liefern. Gepreßte Tabletten können zuckerbeschichtet oder filmbeschichtet sein, um irgendeinen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette gegenüber der Atmosphäre zu schützen, oder enterisch beschichtet sein für den selektiven Zerfall im Magen-Darm-Trakt.
  • Geeignete pharmazeutische Exzipientien sind beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, einem Standardreferenztext in diesem Gebiet.
  • Brauchbare pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindung dieser Erfindung können wie folgt erläutert werden:
  • Kapseln
  • Eine große Zahl von Einheitskapseln wird hergestellt durch Füllen von Standard zweiteiligen harten Gelatinekapseln mit je 10 mg gepulvertem aktiven Bestandteil, 150 mg Lactose, 50 mg Zellulose und 6 mg Magnesiumstearat.
  • Weiche Gelatinekapseln
  • Eine Mischung von aktivem Bestandteil in einem verdaulichen Öl, wie Sojaöl, Baumwollsaatöl oder Olivenöl wird hergestellt und mittels einer positiven Verdrängungspumpe in Gelatine injiziert, um weiche Gelatinekapseln zu bilden, die 10 mg des aktiven Bestandteils enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
  • Tabletten
  • Eine große Anzahl Tabletten wurde nach üblichen Verfahren hergestellt, so daß die Dosiseinheit 10 mg aktiver Bestandteil, 0,2 mg kolloidales Siliciumdioxid, 5 mg Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Zellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose betrug. Geeignete Beschichtungen können aufgebracht werden, um die Schmackhaftigkeit zu erhöhen oder die Absorption zu verzögern.
  • Die folgenden Beispiele erläutern weiter eine spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, diese wird als beispielhaft aber nicht begrenzende Beschreibung der Erfindung angesehen.
  • Beispiel 17
    Figure 00220001
  • Verfahren: Mahlen der festen Dispersion von Paroxetin-HCl/Polyvinylpyrrolidon, indem man sie durch ein Sieb mit 20 mesh Maschenweite treibt, Mischen der zerkleinerten festen Dispersion mit dem dibasischen Dicalciumphosphatdihydrat, dem Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat. Pressen von Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg mit einer Tablettenhärte von etwa 17 Strong-Cobb-Einheiten.
  • Beispiel 18
    Figure 00230001
  • Verfahren: Zerkleinern der festen Dispersion von Paroxetin-HCl/Polyethylenglykol, indem man sie durch ein Sieb mit 20 mesh Maschenweite drückt. Die zerkleinerte feste Dispersion wird gemischt mit dem zweibasischen Dicalciumphosphatdihydrat, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat. Tabletten mit einem Gewicht von 300 mg mit einer Tablettenhärte von etwa 17 Strong-Cobb-Einheiten werden gepreßt.

Claims (29)

  1. Verfahren zum Herstellen einer wasserlöslichen festen Auflösung von Paroxetin und einem pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger welches beinhaltet: (a) Bilden einer Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Trägers und eines nicht-wässerigen Lösungsmittels; (b) Auflösen von freier Paroxetin-Base in der Lösung, wobei das Gewichtverhältnis vom wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger zum Paroxetin im Bereich von ungefähr 4:1 bis ungefähr 1:1 liegt; (c) Verbinden der freien Paroxetin-Base in Lösung mit wenigstens einem Säureäquivalent, wobei die Säure eine ungiftige anorganische oder organische Säure ist, um ein pharmazeutisch akzeptierbares Paroxetinsalz in Lösung zu bilden; und (d) Entfernen des nicht-wässerigen Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 worin besagter polymerischer Träger ausgewählt ist aus einem oder mehreren der folgenden: Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethyl-Zellulose, Hydroxypropyl-Zellulose, Methyl-Zellulose, Block-Ko-Polymere von Ethylenoxid und Propylenoxid, und Polyethylenglykol.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 worin die freie Paroxetin-Base in einem nicht-wässerigen Lösungsmittel aufgelöst ist bevor der polymerische Träger in dem nicht-wässerigen Lösungsmittel gelöst wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1 worin das nicht-wässerige Lösungsmittel ein Alkohol ist ausgewählt aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und sec-Butanol.
  5. Verfahren nach Anspruch 1 worin das nicht-wässerige Lösungsmittel Ethanol ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1 worin die Säure Chlorwasserstoff ist in Form von Chlorwasserstoffgas oder trockener Chlorwasserstoff aufgelöst in einem nicht-wässerigen Lösungsmittel.
  7. Eine feste Lösung eines pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Trägers und von Paroxetin-Hydrochlorid hergestellt nach dem Verfahren eines der Ansprüche 1 bis 6.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen einer wasserlöslichen festen Lösung von Paroxetin und einem pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Bilden einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon und einem nicht-wässerigen Lösungsmittel; (b) Auflösen von freier Paroxetin-Base in der Lösung, wobei das Gewichtverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zum Paroxetin im Bereich von ungefähr 4:1 bis ungefähr 1:1 liegt; (c) Verbinden der freien Paroxetin-Base in Lösung mit wenigstens einem Säureäquivalent, wobei die Säure eine ungiftige anorganische oder organische Säure ist, um ein pharmazeutisch akzeptierbares Paroxetinsalz in Lösung zu bilden; und (d) Entfernen des nicht-wässerigen Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, worin der polymerische Träger Polyvinylpyrrolidon ist mit einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 2 500 bis ungefähr 3 000 000.
  10. Verfahren nach Anspruch 8 worin das nicht-wässerige Lösungsmittel ein Alkohol ist ausgewählt aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und sec-Butanol.
  11. Verfahren nach Anspruch 8, worin das nicht-wässerige Lösungsmittel Ethanol ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Säure Chlorwasserstoff ist in Form von Chlorwasserstoffgas oder trockener Chlorwasserstoff aufgelöst in einem nicht-wässerigen Lösungsmittel.
  13. Feste Lösung eines pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Trägers und von Paroxetin-Hydrochlorid hergestellt mit dem Verfahren eines der Ansprüche 8 bis 12.
  14. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen einer wasserlöslichen festen Lösung von Paroxetin und einem pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Bilden einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon und Ethanol; (b) Auflösen von freier Paroxetin-Base in der Lösung, wobei das Gewichtverhältnis von Polyvinylpyrrolidon zum Paroxetin im Bereich von ungefähr 4:1 bis ungefähr 1:1 liegt; (c) Verbinden der freien Paroxetin-Base in Lösung mit wenigstens einem Äquivalent trockenem Chlorwasserstoff, worin der trockene Chlorwasserstoff aufgelöst ist in Methanol oder Ethanol, um ein pharmazeutisch akzeptierbares Paroxetin-HCl in Lösung zu bilden; und (d) Entfernen des nicht-wässerigen Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum.
  15. Feste Lösung eines pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Trägers und von Paroxetin-HCl hergestellt nach dem Verfahren des Anspruchs 14.
  16. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen einer wasserlöslichen festen Lösung von Paroxetin und einem pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Bilden einer Lösung von Polyethylenglykol und einem nicht-wässerigen Lösungsmittel; (b) Auflösen von freier Paroxetin-Base in der Lösung, wobei das Gewichtverhältnis von Polyethylenglykol zum Paroxetin im Bereich von ungefähr 4:1 bis ungefähr 1:1 liegt; (c) Verbinden der freien Paroxetin-Base in Lösung mit wenigstens einem Säureäquivalent, wobei die Säure eine ungiftige anorganische oder organische Säure ist, um ein pharmazeutisch akzeptierbares Paroxetinsalz in Lösung zu bilden; und (d) Entfernen des nicht-wässerigen Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, worin der polymerische Träger Polyethylenglykol ist mit einem mittleren Molekulargewicht von ungefähr 1 000 bis ungefähr 20 000.
  18. Verfahren nach Anspruch 16 worin das nicht-wässerige Lösungsmittel ein Alkohol ist ausgewählt aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol und sec-Butanol.
  19. Verfahren nach Anspruch 16, worin das nicht-wässerige Lösungsmittel Ethanol ist.
  20. Verfahren nach Anspruch 16, worin die Säure Chlorwasserstoff ist in Form von Chlorwasserstoff oder trockenem Chlorwasserstoff aufgelöst in einem nicht-wässerigen Lösungsmittel.
  21. Feste Lösung eines pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Trägers und von Paroxetin-HCl hergestellt nach dem Verfahren eines der Ansprüche 16 bis 20.
  22. Verfahren nach Anspruch 1 zum Herstellen einer wasserlöslichen festen Lösung von Paroxetin und einem pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Bilden einer Lösung von Polyethylenglykol und Ethanol; (b) Auflösen von freier Paroxetin-Base in der Lösung, wobei das Gewichtverhältnis von Polyethylenglykol zum Paroxetin im Bereich von ungefähr 4:1 bis ungefähr 1:1 liegt; (c) Verbinden der freien Paroxetin-Base in Lösung mit wenigstens einem Äquivalent trockenem Chlorwasserstoff, wobei der trockene Chlorwasserstoff aufgelöst ist in Methanol oder Ethanol, um ein pharmazeutisch akzeptierbares Paroxetin-HCl in Lösung zu bilden; und (d) Entfernen des nicht-wässerigen Lösungsmittels durch Verdampfen unter Vakuum.
  23. Feste Lösung eines pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Trägers und von Paroxetin-HCl hergestellt nach dem Verfahren des Anspruches 22.
  24. Verfahren zum Herstellen einer wasserlöslichen festen Lösung von Paroxetin und einem pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Verbinden eines wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Trägers mit freier Paroxetin-Base, um eine innige Mischung zu bilden, wobei das Gewichtverhältnis vom wasserlöslichen pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger zur freien Paroxetin-Base im Bereich von ungefähr 4:1 bis ungefähr 1:1 liegt; (b) Erwärmen der Mischung, um ein geschmolzenes homogenes Schmelzgut von polymerischem Träger und freier Paroxetin-Base zu erhalten; (c) Verbinden des geschmolzenen homogenen Schmelzguts von polymerischem Träger und freier Paroxetin-Base mit mindestens einem Äquivalent von trockenem Chlorwasserstoff um pharmazeutisch akzeptierbares Paroxetin-HCl in dem geschmolzenen homogenen Schmelzgut zu bilden; und (d) Abkühlen des geschmolzenen homogenen Schmelzguts, um eine wasserlösliche feste Lösung zu bilden.
  25. Feste Lösung eines pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Trägers und von Paroxetin-HCl hergestellt nach dem Verfahren des Anspruches 24.
  26. Verfahren nach Anspruch 24 zum Herstellen einer wasserlöslichen festen Lösung von Paroxetin und einem pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger, wobei das Verfahren umfaßt: (a) Verbinden eines Polyethylenglykols mit freier Paroxetin-Base, um eine innige Mischung zu bilden, worin das Gewichtverhältnis vom Polyethylenglykol zur freien Paroxetin-Base im Bereich von ungefähr 4:1 bis ungefähr 1:1 liegt; (b) Erwärmen der Mischung, um ein geschmolzenes homogenes Schmelzgut von Polyethylenglykol und freier Paroxetin-Base zu erhalten; (c) Verbinden des geschmolzenen homogenen Schmelzguts von Polyethylenglykol und freier Paroxetin-Base mit mindestens einem Äquivalent von trockenem Chlorwasserstoff um pharmazeutisch akzeptierbares Paroxetin-HCl in dem geschmolzenen homogenen Schmelzgut zu bilden; und (d) Abkühlen des geschmolzenen homogenen Schmelzguts, um eine wasserlösliche feste Lösung zu bilden.
  27. Feste Lösung beinhaltend einen pharmazeutisch akzeptierbaren polymerischen Träger und Paroxetin hergestellt nach dem Verfahren des Anspruches 26.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung beinhaltend eine feste Lösung eines der Ansprüche 7, 13, 15, 21, 23, 25 und 27 und eines oder mehrere pharmazeutisch akzeptierbare Bindemittel.
  29. Gebrauch einer festen Lösung wie definiert in einem der Ansprüche 7, 13, 15, 21, 23, 25 und 27, wobei die Menge von Paroxetin-HCl in besagter Lösung wirksam ist, um Depression zu behandeln, in der Bereitung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Depression bei einem warmblütigen Tier.
DE69829286T 1997-06-30 1998-06-26 Neues verfahren zur herstellung von paroxetin enthaltenden festen dispersionen Expired - Fee Related DE69829286T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US885068 1997-06-30
US08/885,068 US5955475A (en) 1997-06-30 1997-06-30 Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
PCT/US1998/013350 WO1999000131A1 (en) 1997-06-30 1998-06-26 Novel process for manufacturing paroxetine solid dispersions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69829286D1 DE69829286D1 (de) 2005-04-14
DE69829286T2 true DE69829286T2 (de) 2006-01-12

Family

ID=25386061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69829286T Expired - Fee Related DE69829286T2 (de) 1997-06-30 1998-06-26 Neues verfahren zur herstellung von paroxetin enthaltenden festen dispersionen

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5955475A (de)
EP (1) EP0991408B1 (de)
JP (1) JP2002514227A (de)
KR (1) KR100571044B1 (de)
CN (1) CN1121219C (de)
AP (1) AP9901725A0 (de)
AR (1) AR013131A1 (de)
AT (1) ATE290381T1 (de)
AU (1) AU733194B2 (de)
BR (1) BR9810231A (de)
CA (1) CA2295752C (de)
DE (1) DE69829286T2 (de)
ES (1) ES2239395T3 (de)
HK (1) HK1029529A1 (de)
MA (1) MA24589A1 (de)
NO (1) NO996484L (de)
NZ (1) NZ502062A (de)
OA (1) OA11518A (de)
RU (1) RU2185820C2 (de)
SA (1) SA98190227A (de)
TR (1) TR199903315T2 (de)
WO (1) WO1999000131A1 (de)
ZA (1) ZA985488B (de)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638948B1 (en) * 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
SI0994872T1 (de) * 1997-06-10 2001-08-31 Synthon Bv
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
US6168805B1 (en) * 1998-05-07 2001-01-02 Endo Pharmaceuticals, Inc. Aqueous process for manufacturing paroxetine solid dispersions
CA2367402C (en) * 1999-03-12 2010-11-23 Basf Aktiengesellschaft Stable pharmaceutical dosage form for paroxetine anhydrate
DE19930454A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-04 Knoll Ag Feste Paroxetin enthaltende Zubereitungen
US6503927B1 (en) * 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
DE60028754T2 (de) * 1999-11-12 2007-05-31 Abbott Laboratories, Abbott Park Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
DE10000792A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-19 Bernhard C Lippold Formulierungen von Wirkstoffen in Form einer festen Dispersion
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
EP1263413B1 (de) * 2000-03-09 2006-05-24 Ohio State University Research Foundation Verfahren zur herstellung fester dispersionen
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
WO2002045509A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 College Of Pharmacy A novel anti-fertility agent
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US20030032809A1 (en) * 2001-04-25 2003-02-13 Subhash P. Upadhyaya Optimized procedures for the manufacture of paroxetine salts
WO2003000226A2 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies
JP2004534822A (ja) * 2001-06-22 2004-11-18 ファイザー・プロダクツ・インク 低溶解度および／または酸感受性の薬剤と中和された酸性ポリマーとを含む医薬組成物
EP1412350A1 (de) * 2001-08-02 2004-04-28 Spurcourt Limited Paroxetin isethionatsalz, herstellungsverfahren und anwendung bei der behandlung von depression
CA2471715A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
KR100691608B1 (ko) * 2005-02-21 2007-03-12 (주)나노하이브리드 염기성 고분자가 첨가된 유리 염기형 약물과 층상형 규산염의 하이브리드 및 그의 제조방법
AU2006274565B2 (en) * 2005-08-02 2012-05-17 Lupin Limited Novel controlled release compositions of selective serotonin reuptake inhibitors
AU2006315684A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
CA2669938C (en) * 2006-11-15 2016-01-05 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulations
KR100954828B1 (ko) * 2006-12-22 2010-04-27 주식회사유한양행 레바프라잔 함유 고체분산체 및 그의 제조방법
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
JP5700367B2 (ja) * 2010-05-06 2015-04-15 高田製薬株式会社 パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤
EP2649989B1 (de) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion, damit hergestellte Feststoffdispersion und Verwendung dafür
WO2014009970A2 (en) * 2012-07-09 2014-01-16 Hetero Research Foundation Linagliptin solid dispersion
US9381199B2 (en) 2012-07-09 2016-07-05 Hetero Research Foundation Linagliptin solid dispersion
US10206874B2 (en) 2012-07-20 2019-02-19 Hetero Research Foundation Rufinamide solid dispersion
US9211290B2 (en) * 2012-12-31 2015-12-15 Noven Therapeutics, Llc Solid dispersions of amorphous paroxetine mesylate
US11090272B2 (en) * 2017-01-06 2021-08-17 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Lurasidone solid dispersion and preparation method thereof
RU2698400C1 (ru) * 2018-12-17 2019-08-26 Георгий Сергеевич Немов Способ лечения депрессии у собак и кошек

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5147733B2 (de) * 1974-02-15 1976-12-16
US4933360A (en) * 1983-03-16 1990-06-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel chlorthalidone process and product
FI82188C (fi) * 1983-03-16 1991-02-11 Boehringer Ingelheim Ltd Foerfarande foer framstaellning av en vattenloeslig, farmaceutiskt godtagbar dispersion av klortalidon.
ES2058061T3 (es) * 1985-10-25 1994-11-01 Beecham Group Plc Derivado de piperidina, su preparacion y su uso como medicamento.
ES2111065T5 (es) * 1991-04-16 2005-06-16 Nippon Shinyaku Company, Limited Procedimiento para producir una dispersion solida.
EP0617612B1 (de) * 1991-12-18 1997-09-10 Warner-Lambert Company Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
WO1996031197A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002514227A (ja) 2002-05-14
EP0991408B1 (de) 2005-03-09
WO1999000131A1 (en) 1999-01-07
MA24589A1 (fr) 1998-12-31
ZA985488B (en) 1999-04-22
CA2295752C (en) 2004-10-26
DE69829286D1 (de) 2005-04-14
KR100571044B1 (ko) 2006-04-13
BR9810231A (pt) 2000-08-08
CN1265593A (zh) 2000-09-06
AP9901725A0 (en) 1999-12-31
KR20010020592A (ko) 2001-03-15
NO996484D0 (no) 1999-12-27
AU733194B2 (en) 2001-05-10
EP0991408A1 (de) 2000-04-12
HK1029529A1 (en) 2001-04-06
RU2185820C2 (ru) 2002-07-27
SA98190227A (ar) 2005-12-03
TR199903315T2 (xx) 2000-09-21
NO996484L (no) 2000-02-25
OA11518A (en) 2004-02-04
EP0991408A4 (de) 2003-07-09
US5955475A (en) 1999-09-21
NZ502062A (en) 2001-10-26
ES2239395T3 (es) 2005-09-16
ATE290381T1 (de) 2005-03-15
AR013131A1 (es) 2000-12-13
CN1121219C (zh) 2003-09-17
CA2295752A1 (en) 1999-01-07
AU8171798A (en) 1999-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69829286T2 (de) Neues verfahren zur herstellung von paroxetin enthaltenden festen dispersionen
DE60028754T2 (de) Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
WO2010070090A1 (de) Feste zusammensetzung mit dem wirkstoff rasagilin
CH659467A5 (de) Verfahren zur herstellung von nifedipin-trockenpraeparaten.
DE102006054005A1 (de) Neue Polymorphe von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
DE69814850T2 (de) Paracetamol enthaltende schlickbare tablette
DE202007019385U1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend Clopidogrel
EP2585050B1 (de) Silodosin-cyclodextrin einschlussverbindungen
DE60221683T2 (de) Pseudopolymorphe formen von carvedilol
DD218349A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-tert.-butylamino-3-chlorpropiophenonmaleat
EP0164588A2 (de) Dihydropyridinpräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3602577A1 (de) 9,10-dihydrogenierte ergotalkaloide enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
EP1189614B1 (de) Feste paroxetin enthaltende zubereitungen
DE102008000351B4 (de) Verfahren zur Herstellung eines Ebastin enthaltenden Granulats sowie einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, Ebastin enthaltendes Granulat und dessen Verwendung
DE69830997T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen, die schwerlösliche arzneistoffe enthalten
EP0165450A2 (de) Nifedipinkombinationspräparate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60312635T3 (de) Zusammensetzung in Form eines festen Dispersion enthaltend Itraconazol und ein hydrophilisches Polymer mit einer verbesserten Bioverfügbarkeit
DE60312636T2 (de) Bioäquivalente Zusammensetzung von Itraconazol und hydrophiles Polymer
AT500119A1 (de) Tilidinmethansulfonat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische masse hiervon
AT388101B (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur oralen verabreichung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
EP1726305A1 (de) Zinksalz des Omeprazols und dessen Enantiomere
EP1686965A2 (de) Feste pharmazeutische zubereitungsform
DE2733056A1 (de) Vincamenin und seine saeureadditionssalze, quaternaeren vincameniniumsalze und molekuelverbindungen, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben
DE2734907A1 (de) Arzneimittel zur behandlung von krebs bei saeugetieren
DE102009055319A1 (de) Kristalline Formen von [2-Amion-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl]-carbamidsäure-ethylester

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee