KR100571044B1 - 파로세틴 고형물 분산액을 제조하기 위한 새로운 방법 - Google Patents

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필리프 제이. 크레이프
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Abstract

용매 또는 융해 공정을 사용하여 제조되는 물에 잘 녹지 않는 약물의 고형물 분산액이 기술된다. 이러한 분산액은 약물의 유리염기, 특히 파로세틴 유리염기, 오일로 제조되어 낮은 온도에서 융해 공정을 가능하게 하고, 용매 공정을 위한 유기 용매량을 감소시키며 및 고형물 분산액 제조중에 파로세틴 염의 형성을 가능하게 한다.

Description

파로세틴 고형물 분산액을 제조하기 위한 새로운 방법{NOVEL PROCESS FOR MANUFACTURING PAROXETINE SOLID DISPERSIONS}
본 발명은 물에 잘 녹지 않는 약제의 고형물 분산액 분야, 이의 제조 방법 및 약제학적 조성물에서 이들의 용도에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 약제학적으로 수용가능한 캐리어내로 물에 잘 녹지 않는 약품을 도입하기 위한 융해 또는 용매법으로부터 생긴 고형물 분산액에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 파로세틴(paroxetine)의 고형물 분산액, 이러한 고형물 분산액 제조 방법, 이 분산액을 함유하는 약제학적 조성물 및 치료에 있어서 그들의 용도에 관한 것이다.
일반적으로 파로세틴으로 알려진 화합물 (-)-트랜스-4-((4'-플루오로페닐)3-(3'4'-메틸렌디옥시페녹시메틸)-피페리딘은 유용한 약제학적 조성물로 상업적으로 요구되는 점성 오일이고 물에 잘 녹지 않는 약제이다. 전에 문헌에 기술된 적이 없는 파로세틴의 고형물 분산액 또는 이의 산 부가염은 결정성 물질을 제조하기 위한 필요성 또는 비용없이 우수한 처리량과 생리학적 수용가능성을 갖는 상업적 규모로 고형물 생성을 제공한다.
우수한 용해와 생체 이용률을 갖는 약제학적 조성물이 약제학적으로 활성인성분의 고형물 분산액으로부터 제형화될 수 있다. 약제학적인 고형물 분산액에 요 구되는 잇점은 조절된 방출 제형에서 잠재적인 사용, 다형 전환으로부터 약제의 안정화시키는 것, 약품 물질의 나쁜 취급 특성을 개선시키며 투여 중에 특정 약물이 분해되는 것을 보호하는 것을 포함한다. 약제학적으로 활성인 성분의 고형물 분산액은 많은 약제학적으로 수용가능한 캐리어로부터 형성될 수 있다. 미국 특허 제 4,933,360호는 약제학적 활성성분으로서 클로로탈리돈과 약제학적으로 수용가능한 캐리어로서 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 포함하는 새로운 방법과 생성물을 기술하고 있다. 이 기술은 일반적으로 더블유.엘.치오우(W.L.Chiou)등, J. Pharm, Sci. 60(28)(1971)과 에스. 리겔만(S.Riegelman)등, 미국특허 제 4,151,273호에 기술되어 있다. 치오우 논문에서 정의된 바와같이, 용어 "고상 분산"은 불활성 캐리어 또는 용융(융해), 용매 또는 조합된 용해-용매법에 의해 제조된 고상의 매트릭스에 하나 이상의 활성 성분을 분산시키는 것을 의미한다. 통상적인 기계적 혼합에 의해 고형물 캐리어 또는 희석액에 활성 성분을 분산시키는 것은 이 용어의 정의내에 포함되지 않는다.
"용매법"에서, 활성성분은 통상적으로 일반적인 유기용매에 활성성분과 약제학적으로 수용가능한 캐리어를 함유하는 물리적 혼합물을 용해한 후 증발에 의해 용매를 제거하므로서 수용성 캐리어에 분산된다. 결과로 생긴 고형물 분산액은 회수되어 통상적인 방법을 사용하여 제형화된 적당한 약제학적 조성물의 제조에 사용된다.
융해 또는 "용융" 공정에 의한 고형물 분산액의 제조는 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 잘 녹지않는 약물의 조합을 포함하는데 여기에서 두 성분은 약물과 캐리어 모두의 용융점 또는 그 이상의 온도에서 용융된다. 융해공정에서 약물과 캐리어는 우선 물리적으로 혼합된 후 모두 용융된다. 용융혼합물은 빠르게 냉각되어 응고된 덩어리를 제공하고 이것은 이어서 분쇄되어 분말로 된다. 펠릿을 제조하기 위해 사용된 스프레이-응고 기술은 만니톨을 함유하는 분산액의 경우 카니그(Kanig)(J.Pharm. Sci. 53,188(1964)) 및 페닐부타존-우레아의 경우 크레우쉬너(Kreuschner) 등 (Acta Pharm. Tech. 26, 159(1980))에 의해 기술되었다.
일반적으로, 알려진 용융(융해), 용매, 용융용매 및 동시침전 기술과 관련될 수 있는 문제는 과량의 용매 사용, 쉽게 용융(융해) 또는 동시용해 될 수 있는 캐리어/약물의 조합을 확인하는 것, 약물 및/또는 캐리어의 분해를 가져올 수 있는 용액 또는 융해에 영향을 미치는 열의 사용 및 동시 침전에 영향을 미치는 조건과 성질을 확인하는 것을 포함한다. 약물의 염은 유기 용매 또는 약물과 약제학적으로 수용가능한 캐리어를 모두 용해시킬 수 있는 용매를 확인해야 하는 특정 문제가 존재할 수 있다.
미국 특허 제 4,007,196호는 5-하이드록시트립타민(5HT)흡수 억제제로서 그리고 항우울제로서 치료용의 파로세틴을 기술하고 있다. 파로세틴은 잘 알려져 있고 의약제로서 널리 판매되고 있다. 미국특허 제 4,007,196호에 기술된 바와같이 파로세틴은 유리염기로서 얻어진 후 이의 말레이트 염으로 전환된다. 그러나, 파로세틴은 물에 잘 녹지 않는 약물로서 유용한 약제학적 조성물로 제형화하기 어렵다.
미국특허 제 4,721,723호는 염기도 때문에 파로세틴이 산부가염 형태로 치료 제로서 사용되는 것이 바람직하다고 기술하고 있다. 유리염기는 치료용의 최종 복용 형태로 취급 및 제형화하기 어려운 점성 오일이다. 따라서, 미국특허 4,721,723호는 나쁜 취급 특성을 갖는 흡습성 고형물인 무수 파로세틴 하이드로클로라이드보다 우수한 취급 특성을 갖는 새로운 물질로서 결정성 파로세틴 하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 더 기술하고 있다.
일반적으로, 염기성 화합물의 하이드로클로라이드 염은 이의 생리학적 수용가능성 때문에 치료용으로 바람직하다. 추가적으로, 약제학적 활성 성분이 상당한 양의 결합되거나 결합되지 않은 유기용매를 함유해서는 않된다. 일단 염이 형성되면 파로세틴 염이 쉽게 약제학적 조성물로 제형화되도록 여과 또는 다른 방법으로 용매로부터 분리되어야 한다. 물을 포함하는 많은 용매는 파로세틴 하이드로클로라이드의 용매 화합물(solvates) 또는 포접화합물(clathrates)을 형성하는데 여기에서 용매는 진공오븐 건조와 같은 통상적인 건조 기술에 의해 제거될 수 없다. 미국 특허 제 4,721,723호는 헤미하이드레이트 용매 형태의 파로세틴 하이드로클로라이드를 기술하고 있는 반면에 국제출원공개번호 WO96/24595는 결합된 유기용매가 거의 없는 파로세틴 하이드로클로라이드의 제조에 있어서 전구물질로서 프로판-2-올 용매 화합물이외의 파로세틴 하이드로클로라이드 용매 화합물을 기술하고 있다. 또한, 국제출원공개번호 WO96/24595는 결합된 용매가 거의 없는 4개의 신규한 파로세틴 하이드로클로라이드 안하이드레이트도 기술하고 있다. 그러나, 상기 공보들 중 어떤 것도 고형물 분산액에서 파로세틴 하이드로클로라이드의 미결정성 무수물의 안정성 또는 흡습성을 기술하고 있지 않다.
본 발명은 고형물 분산액에 물에 잘 녹지 않는 약물인 파로세틴을 도입하기 위한 새로운 방법과 그것을 함유하는 약제학적 조성물에서 이것의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 무수 파로세틴 하이드로클로라이드의 고형물 분산액은 파로세틴의 유리염기를 사용하는 융해공정 및 무수 파로세틴 하이드로클로라이드의 용융점보다 매우 낮은 용융점을 갖는 약제학적으로 수용가능한 캐리어를 사용하여 파로세틴 하이드로클로라이드의 용융점 보다 사실상 낮은 온도에서 건성 염화수소 개스에 의해 제조될 수 있다는 것이 발견되었다. 결과로 생긴 고형물 분산액은 유기 용매가 거의 없고 무수성이며 개선된 취급특성을 갖는다.
또한, 무수 파로세틴 염, 바람직하게는 염산 염의 고형물 분산액이 약제학으로 수용가능한 캐리어, 파로세틴 유리 염기, 비수성 용매 및 산 부가 염의 용액 또는 개스를 사용하는 새로운 용매 공정에 의해 제조될 수 있는 것으로 발견되었다.
고형물 분산액에서 파로세틴 하이드로클로라이드의 비결정성 안하이드레이트를 제조하는 것은 파로세틴 유리 염기의 제형화를 개선시키고 상업적인 복용 형태로 쉽게 제형화되는 고형물을 제공하고 취급의 목적을 위해 결정성 물질을 제조하는 추가적인 단계를 제거하며 이러한 단계와 관련된 제조비용을 잠재적으로 감소시킨다.
발명의 요약
용매 또는 융해 공정을 사용하여 제조되는 물에 잘 녹지 않는 약물의 고형물 분산액이 기술된다. 이러한 분산액은 약물의 유리염기, 특히 파로세틴 유리염기, 오일로 제조되어 낮은 온도에서 융해 공정을 가능하게 하고, 용매 공정을 위한 유기 용매량을 감소시키며 및 고형물 분산액 제조중에 파로세틴 염의 형성을 가능하게 한다.
제 1실시예에서, 본 발명은 파로세틴과 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어의 수용성 고상 분산액을 제조하기 위한 방법을 제공하는데 이 방법은
(a) 수용성의 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어와 비수성 용매의 용액을 형성하고 ;
(b) 수용성의 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어 대 파로세틴의 중량비가 약 4:1-1:1의 범위로 되도록 용액에 파로세틴 유리염기를 용해시키며 ;
(c) 최소한 1당량의 비독성 무기 또는 유기산과 용액에 있는 파로세틴 유리염기를 접촉시켜, 용액에서 약제학적으로 수용가능한 파로세틴 염을 형성하고 ;
(d) 진공하에서 증발에 의해 비수성 용매를 제거하는 것을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 폴리머성 캐리어가 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈인 수용성 고상 분산액을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
보다 바람직한 실시예에서 본 발명은 파로세틴과 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어의 수용성 고상 분산액을 제조하기 위한 방법을 제공하는데 이 방법은,
(a) 폴리에틸렌 글리콜과 에탄올의 용액을 형성하고 ;
(b) 폴리에틸렌 글리콜 대 파로세틴의 중량비가 약 4:1-1:1의 범위로 되도록 용액에 파로세틴 유리염기를 용해시키며 ;
(c) 최소한 1당량의, 메탄올 또는 에탄올에 용해된 건성 염화수소와 용액에있는 파로세틴 유리염기를 접촉시켜 용액에서 약제학적으로 수용가능한 파로세틴 염화수소를 형성하고 ;
(d) 진공하에서 증발에 의해 비수성 용매를 제거하는 것을 포함한다.
보다 더 바람직한 실시예에서, 본 발명은 파로세틴과 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어의 수용성 고상 분산액을 제조하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은
(a) 폴리비닐피롤리돈과 에탄올의 용액을 형성하고,
(b) 폴리비닐피롤리돈 대 파로세틴의 중량비가 약 4:1-1:1 범위로 되도록 용액에 파로세틴 유리염기를 용해시키며 ;
(c) 최소한 1당량의, 메탄올 또는 에탄올에 용해된 건성 염화수소와 용액에있는 파로세틴 유리염기를 접촉시켜 용액에서 약제학적으로 수용가능한 파로세틴 염화수소를 형성하고 ;
(d) 진공하에서 증발에 의해 비수성 용매를 제거하는 것을 포함한다.
제 2실시예에서 본 발명은 파로세틴과 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어의 수용성 고상 분산액을 제조하기 위한 방법을 제공하는데 이 방법은
(a) 수용성의 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어 대 파로세틴 유리염기의 중량비가 약 4:1-1:1이 되도록 파로세틴 유리염기와 수용성의 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어를 접촉시켜 친밀감 있는 혼합물을 형성하고 ;
(b) 혼합물을 가열하여 폴리머성 캐리어와 파로세틴 유리염기의 용융된 균질 용융물을 형성하고 ;
(c) 최소한 1당량의 건성 염화수소와 폴리머성 캐리어 및 파로세틴 유리염기의 용융된 균질 용융물을 접촉시켜 용융된 균질 용융물에 있는 약제학적으로 수용가능한 파로세틴 염화수소를 형성하며 ;
(d) 용융된 균질 용융물을 냉각시켜 수용성의 고상 분산액을 형성하는 것을 포함한다.
바람직한 제 2실시예에서 본 발명은 파로세틴과 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어의 수용성 고상 분산액을 제조하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은
(a) 폴리에틸렌 글리콜 대 파로세틴 유리염기의 중량비가 약 4:1-1:1의 범위로 되도록 파로세틴 유리염기와 폴리에틸렌 글리콜을 접촉시켜 친밀감 있는 혼합물을 형성하고 ;
(b) 혼합물을 가열하여 폴리에틸렌 글리콜과 파로세틴 유리염기의 용융된 균질 용융물을 형성하고 ;
(c) 최소한 1당량의 건성 염화수소와 폴리에틸렌 글리콜 및 파로세틴 유리염기의 용융된 균질 용융물을 접촉시켜 용융된 균질 용융물에 있는 약제학적으로 수용가능한 파로세틴 염화소수를 형성하며 ;
(d) 용융된 균질 용융물을 냉각시켜 수용성 고상 분산액을 형성하는 것을 포함한다.
제 3실시예에서, 본 발명은 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어와 파로세틴을 포함하는 고상 분산액을 제공한다.
제 4실시예에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제 및 파로세틴과 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어를 포함하는 고상 분산액을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
제 5실시예에서, 본 발명은 온혈 동물에서 우울증을 치료하기 위한 방법을 제공하는데 이 방법은 상기 동물에 파로세틴과 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어 포함하는 고상 분산액을 투여하는 것을 포함하고, 상기 분산액에서 파로세틴 하이드로클로라이드의 양은 우울증 치료에 효과인 양이다.
파로세틴은 (-)-트랜스-4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메틸렌디옥시페녹시메틸)-피페리딘으로 알려진, 미국특허 제 4,007,196호의 실시예 2에 기술된 화합물과 이것의 약제학적으로 수용가능한 염의 일반명을 의미한다. 따라서, 여기에 사용된 용어 파로세틴은 "파로세틴 유리염기" 또는 "파로세틴 염"으로 칭한다. 용어 "파로세틴 유리염기" 또는 간단히 "유리염기"는 구체적으로 표준 온도와 압력에서 점성 오일인 물질로서의 파로세틴을 말한다. 용어 "파로세틴 염"은 파로세틴의 산 부가 생성물을 기술하기 위해 사용된다. 예를들면, 염화수소의 경우 산 부가 생성물은 "파로세틴 하이드로클로라이드" 또는 간단히 "하이드로클로라이드 염"으로 불린다.
여기에 기술된 화합물 파로세틴은 2개의 비대칭 중심을 갖는다. 달리 언급되지 않으면 (-)-트랜스 이성질체가 바람직한 에난티오머이다. 그러나, 모든 키 랄, 디아스테레오머 및 라세믹 형태도 본 발명에 포함된다. 광학적으로 활성인 출발물질로부터 라세믹 형태의 분해에 의한 또는 합성에 의한, 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법이 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 특정 입체화학물질 또는 이성질체 형태가 상세하게 언급되지 않는다면 모든 키랄, 디아스테러오머 및 라세믹 형태가 사용되는 것을 의미한다.
여기에 사용된 용어 "비수성 용매"는 하기 중 어떤 것을 말한다 : 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 초임계 액체 CO2, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 케톤(예를들면, 제한되는 것은 아니지만 디메틸케톤, 메틸에틸케톤 및 디에틸케톤), 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 에스테르(예를들면, 제한되는 것은 아니지만 에틸 아세테이트), 에테르(예를들면, 제한되는 것은 아니지만 디에틸에테르와 디프로필에테르), 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 펜탄, 헥산, 헵탄, 트리클로로에텐 또는 이의 적절한 혼합물.
바람직하게 용매는 (a) 활성 성분과 캐리어 모두를 용해시킬 수 있고 (b) 활성 성분과 캐리어에 대해 화학적으로 불활성이어야하며 (c) 통상적인 기술을 사용하는 증발에 의해 제거될 수 있도록 충분히 휘발성이어야 한다. 1-4개의 탄소원자를 갖는 알칸올이 일반적으로 용매법에 의해 고상 분산액을 제조하기에 유용할 것으로 기대된다. 본 발명에서는 하기의 추가적인 특성이 중요한 것으로 발견되었다. 유기용매는 (d) 활성성분의 유리염기와 약제학적으로 수용가능한 염 모두를 용해시킬 수 있어야 하고 ; (e) 활성 성분의 유리염기와 산성화된 유기 용매와의 반응 후 형성된 염 모두에 대해 화학적으로 불활성이어야 하며 ; (f) 유리염기를 염으로 완전히 또는 거의 완전히 전환시킬 수 있도록 충분한 산을 용해시킬 수 있어야 한다.
여기에 사용된 용어 "약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어" 또는 "폴리머성 캐리어"는 하기 중 어떤 것을 말한다 : 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리프로필렌, 덱스트란, 덱스트린, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 키토산, 코(락틱/글리코라이드) 코폴리머, 폴리(오르토에스테르), 폴리(안하이드레이트), 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐 아세테이트, 렉틴, 카르보폴, 실리콘 엘라스토머, 폴리아크릴성 폴리머, 말토덱스트린, 락토오스, 프락토스, 이노시롤, 트레하로스, 말토스, 라피노스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알파-, 베타-, 및 감마-사이클로덱스트린 또는 이들의 적절한 혼합물.
본 발명에서는 하기의 추가적인 특성이 중요한 것으로 발견되었다. 약제학적으로 수용가능한 캐리어는 (a) 약제 물질의 유리염기와 염 형태 모두와 혼화할 수 있어야 하고, (b) 용매가 증발에 의해 제거된 후 균질한 미결정성 고상 분산액에서 염을 유지시킬 수 있어야 하며, (c) 활성성분의 유리염기, 유리염기의 염 및 산성화된 유기 용매에 대해 화학적으로 불활성이어야 한다.
여기에 사용된 용어 "약제학적으로 수용가능한 염"은 파로세틴이 화합물의 산 부가 염을 제조하므로서 변성된 파로세틴의 유도체를 말한다. 약제학적으로 수용가능한 염의 예로는 제한되는 것은 아니지만 염기성 피페리딘 잔류물등의 미네랄 또는 유기산 염등을 포함한다. 파로세틴의 약제학적으로 수용가능한 염은 예를들면 비독성 무기 또는 유기산으로부터의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를들면, 이러한 통상적인 비독성 염은 염산, 브롬화 수소산, 황산, 설퍼민산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것과 아세트산, 프로피온산, 호박산, 글리콜산, 스테아린산, 유산, 능금산, 타르타르산, 구연산, 아스코르빈산, 파모인산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 페닐아세트산, 글루타민산, 벤조산, 살리실산, 설퍼닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, 옥살산, 이세티온산등과 같은 유기산으로부터 제조된 염을 포함한다.
파로세틴의 약제학적으로 수용가능한 염은 다양한 수단에 의한 산분자의 도입 또는 전달을 포함하는 본 발명의 방법에 따라 제조될 수 있다. 융해법에서, 산성 분자는 순수한 형태로 도입된다. 용액법에서, 산성분자는 순수한 형태 또는 나중에 제거되는 비수성 용매에 의해 도입될 수 있다. 일반적으로, 염은 화학량론적 양 또는 과량의 소정의 염 형성 무기산 또는 유기산과 유리염기를 반응시키므로서 제조된다.
적당한 염의 목록은 레밍톤(Remington)의 Pharmaceutical Sciences, 17판 Mack Publishing Company, 이스톤, 펜실베니아, 1985, p1418 에서 발견되는데 이 것은 여기에 참고로 도입된다.
여기에 사용된 용어 "건성 염화 수소 개스"는 사용하기 전에 건조된 압축 개스를 함유하는 실린더에서 상업적으로 이용가능한 염화수소 개스를 말한다. 일반적으로, 건성 염화 수소 개스는 진한 황산 또는 유사한 건조제를 통해 염화 수소개스를 거품나게 하므로서 상업적으로 제조된다.
여기에 사용된 모든 참고문헌의 발표는 여기에 참고로 도입된다.
본 발명의 목적은 물에 잘 녹지 않는 약제 또는 고형물 분산액을 제조하기 위해 융해 및/또는 용매법으로 제조된 약제 조합물의 수용성 고형물 분산액을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법은 예로서 제시된 것이고, 본 발명을 제한하지 않는 것으로서 하기의 설명에 의해 보다 쉽게 이해될 것이다.
용매법에 의한 고형물 분산액을 제조하기 위한 일반적인 방법은 (1) 약제학적으로 수용가능한 캐리어와 비수성 용매를 포함하는 용액을 형성하므로서 진행된다. 바람직한 폴리머성 캐리어는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머 및 폴리에틸렌 글리콜 중 하나이상으로부터 선택되는데 보다 바람직한 폴리머성 캐리어는 약 1,000-20,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 약 2,500-3,000,000의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈이다. 가장 바람직한 폴리머성 캐리어는 약 10,000-450,000의 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈이다. 바람직한 비수성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이 소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올 및 sec-부탄올로부터 선택된 알콜로서 보다 바람직한 용매는 메탄올 또는 에탄올이고, 가장 바람직한 용매는 에탄올이다. 비수성 용매가 건성이거나 무수인 것도 바람직하다. 폴리머성 캐리어와 비수성 용매의 용액을 형성할 때 온도가 어떤 물질의 분해 또는 감성을 가져오지 않는다면 요구되는 것은 아니지만 용액의 가열도 허용가능한 것으로 이해된다.
상기 용액을 형성할 때 공정은 (2) 형성된 용액에 물에 잘 녹지 않는 약제의 유리염기를 용해시키므로서 진행된다. 가열은 요구되는 것은 아니지만 단계(1)에서와 같이 허용가능하다. 잘 녹지 않는 약제의 첨가는 한 약제로 제한되는 것이 아니라 최소한 하나의 약제가 유리염기 형태로 물에 잘 녹지 않은 약제일 경우 하나 이상의 약제의 조합물을 포함하는 것으로 이해된다. 유리 염기 형태의 물에 잘 녹지 않는 약제가 파로세틴인 것이 바람직하다. 수용성의 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어 대 파로세틴의 중량비는 약 5:1-1:1 ; 바람직하게는 약 4:1-1:1 ; 보다 바람직하게는 약 3:1-1.5:1 ; 가장 바람직하게는 약 2:1의 범위이다.
폴리머성 캐리어, 비수성 용매 및 물에 잘 녹지 않는 약제의 유리염기 첨가 순서는 상호교환가능하다고 이해된다. 예를들면, 유리 염기 약제가 비수성 용매내에 용해된 후에 폴리머성 캐리어가 첨가될 수 있다.
유리염기 약제의 용해시 공정은 (3) 유리 염기를 약제학적으로 수용가능한 염으로 전환시키므로서 진행된다. 유리염기 염, 바람직하게는 파로세틴 염은 비독성 및 약제학적으로 수용가능한 것이 바람직한 무기산 또는 유기산의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 산은 개스, 액체 또는 비수성 용매에 용해된 고체로서 첨가된다. 바람직한 산은 건성 염화수소이고 파로세틴 유리염기과 캐리어의 용액에 첨가된 산의 몰 양은 파로세틴 유리 염기에 대해 화학량론 비율 또는 특히 개스로서 첨가될 때 파로세틴 유리염기의 몰 양을 초과할 수 있다. 예를들면, 첨가된 염화수소의 바람직한 범위는 제한되는 것은 아니지만 파로세틴 유리염기 몰 양의 약 1.0-1.8배이다. 건성 염화수소는 개스로서 쉽게 첨가되지만 염화수소를 첨가하기 위한 바람직한 방법은 비수성 용매, 바람직하게는 염화수소가 포화된 메탄올 또는 에탄올에 용해된 염화수소형태이다. 산 부가시 형성된 유리염기염은 폴리머성 캐리어를 갖는 용액에 용해된 상태로 남아 있는 것으로 이해된다.
마지막으로, 유리 염기 염 형성시 공정은 (4) 폴리머성 캐리어에서 유리 염기 염의 고상 분산액을 형성하기 위해 비수성 용매를 회수하므로서 진행된다. 진공하에서 증발하는 방법이 바람직하지만 균질의 고상 분산액을 제공하는 어떤 비수성 용매 제거방법도 가능하다. 바람직한 진공하에서의 증발방법은 회전증발, 정전 진공건조 및 이들의 조합을 포함한다. 약제학적 제형화 기술에 통상의 기술을 가진 사람은 온도가 물질의 감성 또는 분해를 일으킬 정도로 높지 않다면 비수성 용매가 제거되는 적당한 온도를 측정할 수 있는 것으로 이해된다 ; 그러나, 증발은 약 20-50℃에서 일어나는 것이 바람직하다. 비수성 용매의 증발은 균질하고 비수성 용매가 거의 없는 고상 분산액을 제공하는 것이 바람직하다. 거의 없다는 것은고상 분산액이 20중량%이하의 잔류 비수성 용매, 바람직하게는 10중량%이하, 보다 바람직하게는 5중량%이하, 가장 바람직하게는 1중량%이하를 함유한다는 것을 의미한다.
파로세틴 유리염기 대 약제학적으로 수용가능한 캐리어의 비율은 광범위한 범위에 거쳐 다양한데 궁극적으로 투여되는 약제학적 복용 형태에 요구되는 파로세틴의 농도에 좌우된다. 그러나, 고형물 분산액에서 파로세틴의 바람직한 범위는 총 고형물 분산액 중량의 약 16-50%, 보다 바람직하게는 약 20-50%, 보다 더 바람직하게는 약 25-40%, 가장 바람직하게는 총 분산액 중량의 약 33%이다.
또 다른 방법으로, 고형물 분산액의 제조를 위한 일반적인 방법은 융해 과정에 의해 수행될 수 있는데 여기에서는 수용성의 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어가 물에 잘 녹지 않는 약제, 바람직하게는 파로세틴 유리염기 또는 약제의 조합물과 혼합되어 친밀감 있는 혼합물을 형성한다. 혼합물은 약제학적으로 수용가능한 캐리어 또는 물에 잘 녹지 않는 약제 또는 약제 조합물 중 가장 높은 용융점의 온도 또는 그 근처에서 가열되어 용융물을 형성한다. 바람직한 폴리머성 캐리어는 폴리에틸렌 글리콜이다. 수용성의 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어 대 물에 잘 녹지 않는 약제의 바람직한 중량비는 약 5:1-1:1 ; 바람직하게는 약 4:1-1:1 ; 보다 바람직하게는 약 3:1-1.5:1 ; 가장 바람직하게는 약 2:1 범위이다.
물에 잘 녹지 않는 약제의 첨가는 최소한 하나의 약제가 유리염기형태로 물에 잘 녹지 않는 약제라면 한 약제로 제한되는 것이 아니라 하나 이상의 약제 조합물을 포함하는 것으로 이해된다. 유리 염기 형태로 물에 잘 녹지 않는 약제는 파로세틴인 것이 바람직하다.
또 다른 방법으로, 수용성의 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어는 용융상태로 가열되고 그때에 유리염기로서의 물에 잘 녹지 않는 약제가 용융된 캐리 어에 첨가되어 용융된 균질의 용융물을 형성한다.
상기 용융된 균질의 용융물을 형성할 때 공정은 (2) 약제의 염 형성을 이루도록 용융된 약제/캐리어 혼합물에 건성 염화수소를 확산시키므로서 진행된다.
마지막으로, 유리 염기 염 형성시 공정은 (4) 수용성 고상 분산액을 형성하기 위해 통상적인 방법으로 용융된 균질의 용융물을 냉각시키므로서 진행된다.
파로세틴 유리염기 대 약제학적으로 수용가능한 캐리어의 비율은 광범위한 범위에 거쳐 다양한데 궁극적으로 투여된 약제학적 복용형태에 요구되는 파로세틴의 농도에 좌우된다. 그러나, 고형물 분산액에서 파로세틴의 바람직한 범위는 총 고형물 분산액 중량의 약 16-50%, 보다 바람직하게는 약 20-50%, 보다 더 바람직하게는 약 25-40%, 가장 바람직하게는 총 분산액 중량의 약 33%이다.
또 다른 방법으로, 고형물 분산액의 일반적인 제조방법은 융해법과 용매법의 조합에 의해 진행될 수 있다.
상세하게는, 물에 잘 녹지 않는 약제는 파로세틴이고 ; 융해법의 경우 바람직한 약제학적으로 수용가능한 캐리어는 폴리에틸렌 글리콜이고 ; 용매법의 경우 바람직한 약제학적으로 수용가능한 캐리어는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜이고, 바람직한 용매는 에탄올이고, 바람직한 약제학적으로 수용가능한 염은 염화수소이며, 염화수소를 첨가하기 위한 바람직한 방법은 에탄올성 염화수소 형태이며 용매를 회수하기 위한 바람직한 방법은 증발과 정전 진공건조의 조합에 의해 약 20-25℃에서 증발시키는 것이다.
본 발명은 약제학적으로 수용가능한 부형제와 파로세틴 하이드로클로라이드 및 약제학적으로 수용가능한 폴리머성 캐리어의 고상 분산액을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 수용가능한 부형제의 예로는 희석제, 결합제, 분해제, 착색제, 향신료, 윤활제 및/또는 방부제를 포함한다. 약제학적 조성물은 혼합, 충전, 그래뉼화 및 압축과 같은 통상적인 혼합방법에 의해 제형화될 수 있다. 이들 제제는 예를들면 이미 임상적으로 항 진정제에 대해 사용되는 방법과 유사한 방법인 통상적인 방법으로 사용될 수 있다.
조성물은 1-200mg, 보다 일반적으로는 5-100mg, 예를들면 12.5, 20, 25 또는 30mg과 같이 10-50mg을 함유하는 단위 복용량 조성물로 제시된다. 이러한 조성물은 투여된 활성제의 총량이 5-400mg 범위가 되도록 매일 1-6번, 예를들면 2,3 또는 4번 취해진다.
바람직한 단위 복용량 형태는 정제 또는 캡슐을 포함한다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 우울증 치료방법을 제공하는데 이 방법은 효과적인 양의 약제학적으로 수용가능한 파로세틴 하이드로클로라이드의 고상 분산액을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 우울증 치료에 사용하기 위한 파로세틴 하이드로클로라이드의 고상 분산액을 더 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 실시예 1-16은 고상 분산액 제조를 나타내는 반면에 실시예 17과 18은 약제학적 조성물을 나타낸다.
실시예 1
PEG-8000/파로세틴 유리염기, 2:1중량 기준 : 융해법
50mL 배모양 둥근 바닥 플라스크(작은 마그네틱 교반 바, 고무 격막 및 유리 피펫이 장치된)에 PEG-8000(2.009g)과 파로세틴 유리염기(0.75g)를 첨가했다. 플라스크를 수조에 담그고 이를 PEG의 용융을 이루는 온도로 가열했다. 일단 자유롭게 유동하면 유리 피펫을 용융물 수준 아래로 조심스럽게 낮추고 염화수소개스(진한 염산으로 건조됨) 흐름으로 피펫을 통해 30분동안 거품을 일게했다. 이 과정동안 교반을 유지했다. 개스 유입 후 피펫과 교반 바를 제거하고 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 고형화된 생성물을 플라스크로부터 조심스럽게 긁어 모았다. 소정의 입자크기를 얻기 위해 물질을 임의적으로 연마/분쇄했다.
1H NMR 분석(CDCl3)은 PEG와 파로세틴 하이드로클로라이드의 혼합물과 완전히 일치했고 PEG의 예상된 공명(3.63,m)과 파로세틴 하이드로클로라이드의 특성 신호(2.03, br.d)를 나타낸다.
원소분석 : 2.009에 대해 계산됨. : 0.83(중량 기준) PEG-8000과 파로세틴 HCl:%C, 56.82 ; %H, 8.07 ; %N, 1.04 ; %Cl, 2.83. 발견 : %C, 56.71 ; %H, 8.28 ; %N, 1.00 ; %Cl, 3.44.
실시예 2
PEG-8000/파로세틴 유리염기, 2:1중량 기준 : 용액법
200mL 둥근 바닥 플라스크(작은 마그네틱 교반 바, 고무 격막이 장치된)에 PEG-8000(10.0g)과 메탄올(140mL)을 첨가했다. 파로세틴 유리염기(4.994g)를 첨가
하고 완전히 용해될때까지 약 5분동안 교반했다.
별개의 과정으로, 메탄올성 HCl를 메탄올의 정량 용액(50mL)에 개스성 HCl(9.81g)을 거품을 일게하므로서 제조했다. 이 표준용액(0.196g/mL)을 다른 실험을 위해 사용했다.
상기에서 제조된 메탄올성 HCl(50㎖)을 200mL 플라스크에 첨가하고 10분동안 교반을 계속했다. 교반바를 제거하고 플라스크를 회전 증발기에 위치시키고 35℃온도의 조(bath)에서 농축시켰다. 일단 진한 페이스트를 얻으면 플라스크를 정전 고압 진공하에 위치시키고 이를 18시간 유지했다. 이 경우 잔류 휘발물질 제거를 돕기위해 플라스크 옆에서 물질을 긁어 모았다. 생성물을 플라스크로부터 긁어 모으고 수용가능한 입자크기를 얻기 위해 연마/분쇄했다.
1H NMR 분석(CDCl3)은 PEG와 파로세틴 하이드로클로라이드의 혼합물과 완전히 일치했으며 PEG의 예상된 공명(3.63,m)과 파로세틴 하이드로클로라이드의 특성 신호(2.03, br.d)를 나타낸다. 어떤 잔류 메탄올도 검출되지 않았다.
원소분석 : 10.000에 대해 계산됨 :5.54(중량 기준) PEG-8000과 파로세틴 HCl: %C, 57.31; %H, 7.86; %N, 1.27; %Cl, 3.43. 발견: %C, 57.31; %H, 8.07 ; %N, 1.21; %Cl, 4.38.
실시예 3
PEG-8000/파로세틴 유리염기, 4:1중량 기준, 용액법
PEG-8000(4.013g)과 파로세틴 유리염기(1.015g), 메탄올성 HCl (0.19g/mL용 액 중 1mL) 및 실시예 2의 방법을 사용하여 중량기준 4:1의 PEG/파로세틴 하이드로클로라이드 고형물 분산액을 제조했다.
1H NMR 분석(CDCl3)은 PEG와 파로세틴 하이드로클로라이드의 혼합물과 완전히 일치했으며 PEG의 예상된 공명(3.63,m)과 파로세틴 하이드로클로라이드의 특성 신호(2.03, br.d)를 나타낸다. 어떤 잔류 메탄올도 검출되지 않았다.
원소분석 : 4.013에 대해 계산됨 : 1.126(중량 기준) PEG-8000과 파로세틴 HCl: %C, 56.23; %H, 8.32; %N, 0.78; %Cl, 2.11. 발견: %C, 56.11; %H, 8.60; %N, 0.72; %Cl, 2.63.
실시예 4
PEG-8000/파로세틴 유리염기, 1:1중량 기준, 에탄올성 HCl을 사용한 용액법
에탄올성 HCl용액을 무수 에탄올 용액(50mL)내로 HCl개스(3.23g)를 거품을 일게하므로서 제조했다.
에탄올성 HCl(3mL)이 첨가된 에탄올(15mL)과 메탄올(8mL)의 혼합물에 있는 PEG-800(2.07g)과 파로세틴 유리염기(2.066g) 및 실시예 2의 방법을 사용하여 PEG/파로세틴 하이드로클로라이드 1:1 중량기준의 고형물 분산액을 제조했다.
1H NMR 분석(CDCl3)은 PEG와 파로세틴 하이드로클로라이드의 혼합물과 완전히 일치했으며 PEG의 예상된 공명(3.63,m)과 파로세틴 하이드로클로라이드의 특성 신호(2.03, br.d)를 나타낸다. 5%잔류 에탄올(중량 기준)을 검출했다.
원소분석 : 2.007에 대해 계산됨 : 2.292(중량 기준) PEG-8000과 파로세틴 HCl: %C, 58.77; %H, 7.29; %N, 1.90; %Cl, 5.15 발견:%C, 59.18; %H, 7.72; %N, 1.98; %Cl, 4.95.
실시예 5
PVP 29/32K/ 파로세틴 유리염기, 2:1 중량 기준, 용액법
PVP 29/32K(2.077g), 파로세틴 유리염기(1.008g), 메탄올(28mL), 메탄올성 HCl(0.196g/mL 용액 중 1.0mL) 및 실시예 2의 방법을 사용하여 중량 기준 2:1의 PVP/파로세틴 하이드로클로라이드의 고형물 분산액을 제조했다.
1H NMR 분석(CDCl3)은 PVP와 파로세틴 하이드로클로라이드의 혼합물과 완전히 일치했으며 PVP의 예상된 공명(br.m 3.4-1.6 시리즈)과 파로세틴 하이드로클로라이드의 특성 신호(2.03, br.d)를 나타낸다. 4% 메탄올(wt 기준)을 검출했다.
원소분석 : 2.077에 대해 계산됨 ; 1.118(중량 기준) PVP와 파로세틴 HCl ; %C, 61.13 ; %H, 7.74 ; %N, 8.82 ; %Cl, 5,89, 발견 ; %C, 62.49 ; %H, 7.63 ; %N. 9.12 ; %Cl, 6.33.
실시예 6
PEG-8000/파로세틴 유리염기, 2:1 중량 기준 : 용액법
실시예 2에서와 같이 용매로서 메탄올 대신에 에탄올, 에탄올성 HCl (실시예 4에서 제조된 용액), PVP 29/32K/파로세틴 유리염기, 2.006 ; 1.048(중량 기준).
1H NMR 분석(CDCl3)은 PVP와 파로세틴 하이드로클로라이드의 혼합물과 완전히 일치했으며 PVP의 예상된 공명(br. m 3.4-1.6 시리즈)과 파로세틴 하이드로클로라이드의 특성 신호(2.03, br. d)를 나타낸다. 14%에탄올 (wt 기준)을 검출했다.
원소분석 : 2.006에 대해 계산됨 : 1.048 : 0.124(wt 기준) PVP/파로세틴 HCl/HCl : %C, 59.96 ; %H, 7.23 ; %N, 8.59 ; %Cl, 7.07. 발견 : %C, 61.39 ; %H, 7.32 ; %N, 8.67 ; %Cl, 7.96.
상기에 기술된 방법과 이의 변형을 사용하여 하기의 추가적인 실시예는 본 기술분야에 통상적인 지식을 가진자에 의해 제조될 수 있다 :
실시예 부형제 비율1 HCl 당량 방법2
7 PVP 1/1 1.0 용액
8 PVP 2/1 1.0 용액
9 PVP 3/1 1.0 용액
10 PEG 1/1 1.0 용액
11 PEG 2/1 1.0 용액
12 PEG 3/1 1.0 용액
13 PEG 4/1 1.0 용액
14 PEG 1/1 과량 융해
15 PEG 3/1 과량 융해
16 PEG 4/1 과량 융해
1-부형제 대 파로세틴 유리염기의 중량 기준.
2-용액법에 대해서는 실시예 2, 융해법에 대해서는 실시예 1 참조.
복용량 및 제형
본 발명의 방법은 포유동물 신체에서 제제의 작용부위와 활성제제의 접촉, 세로토닌 재흡수 억제를 생성시키는 어떤 방법에 의해서도 투여될 수 있다. 그들은 개별적인 치료제 또는 치료제와 조합하여, 약제와 결합하여 사용할 수 있는 통 상적인 방법에 의해 투여될 수 있다.
투여되는 본 발명의 신규한 화합물의 복용량은 물론 특정 제제의 약품 역학적 특성과 그 형태 및 투여 경로 ; 수용자의 연령, 건강 및 체중 ; 증상의 특성과 정도 ; 동시 치료의 종류 ; 치료 횟수 ; 및 원하는 효과와 같은 알려진 요소에 따라 다양할 것이다. 활성 성분의 1일 복용량은 체중 1Kg당 약 0.001-10mg이 될 것으로 기대된다.
복용 형태(투여하기 적당한 조성물)는 유니트 당 약 0.1-100mg의 활성성분을 함유한다. 이들 약제학적 조성물에서, 활성성분은 보통 조성물의 총 중량에 기초하여 약 0.5-50중량%로 존재할 것이다.
활성성분은 캡슐, 정제 및 분말과 같은 고형물 복용 형태로 투여될 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성성분과 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아린산 등과 같은 분말형 캐리어를 함유한다. 유사한 희석제를 압축된 정제를 제조하기 위해 사용할 수 있다. 정제와 캡슐 모두 1시간 이상 연속적인 약물 방출을 제공하기 위해 방출 지속 생성물로서 제조할 수 있다. 압축된 정제는 불쾌한 맛을 없애고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 설탕 코팅 또는 필름 코팅할 수 있거나 위장관에서 선택적인 분해를 위해 장 코팅할 수 있다.
적당한 약제학적 부형제는 이 분야의 표준 참고문헌인 레밍톤(Remington)의 Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company 에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물 투여를 위한 유용한 약제학적 복용 형태는 하기와 같이 설명될 수 있다 :
캡슐
많은 유니트 캡슐은 보통 2편의 경질 젤라틴 캡슐 각각에 10mg의 분말 활성 성분, 150mg의 락토오스, 50mg의 셀룰로오스 및 6mg의 마그네슘 스테아레이트를 충전하므로서 제조된다.
연질 젤라틴 캡슐
콩 오일, 면실유 또는 올리브 오일과 같은 소화가능한 오일에서 활성 성분의 혼합물을 제조하여 10mg의 활성성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하기 위해 젤라틴내로 대체 펌프로 주입한다. 캡슐을 세척하고 건조시킨다.
정제
복용량 유니트가 10mg의 활성성분, 0.2mg의 콜로이드 실리콘 디옥사이드, 5mg의 마그네슘 스테아레이트, 275mg의 미세결정 셀룰로오스, 11mg의 전분 및 98.8mg의 락토오스가 되도록 통상적인 과정에 의해 제조한다. 적당한 코팅물을 입맛에 맞거나 지연 흡수를 증가시키기 위해 도포할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 특정 실시예를 더 설명하는 것으로서 본 발명의 설명을 제한되는 것이 아니라 단지 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 17
실시예 8에 기술된 바와같은 고형물 분산액을 사용한 20mg 파로세틴 염기(HCl 염으로서의) 정제
성분 mg/정제 gm/1000 정제 배치
파로세틴 HCl★ 22.21 22.21
폴리비닐피롤리돈★ 40.00 40.00
2염기 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트 210.79 210.79
소듐 전분 글리콜레이트 24.00 24.00
마그네슘 스테아레이트 3.00 3.00
총 300mg 300mg
★ 실시예 8에 기술된 바와같은 파로세틴 HCl과 폴리비닐피롤리돈의 고형물 분산액에 대한 이론적인 양
과정 : 20메쉬 스크린을 통해 통과시키므로서 파로세틴 HCl/폴리비닐피롤리돈 고형물 분산액을 분쇄한다. 2염기 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 분쇄된 고형물 분산액을 혼합한다. 대략 17 Strong-Cobb 유니트의 정제 경도로 300mg의 중량으로 정제를 타정한다.
실시예 18
실시예 11에 기술된 바와같은 고형물 분산액을 사용한 20mg 파로세틴 염기(HCl 염으로서의) 정제
성분 mg/정제 gm/1000 정제 배치
파로세틴 HCl★ 22.21 22.21
폴리에틸렌 글리콜★ 40.00 40.00
2염기 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트 210.79 210.79
소듐 전분 글리콜레이트 24.00 24.00
마그네슘 스테아레이트 3.00 3.00
총 300mg 300mg
★ 실시예 11에 기술된 바와같은 파로세틴 HCl과 폴리에틸렌 글리콜의 고형물 분산액에 대한 이론적인 양
과정 : 20메쉬 스크린을 통해 통과시키므로서 파로세틴 HCl/폴리에틸렌 글리콜 고형물 분산액을 분쇄한다. 2염기 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 소듐 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 분쇄된 고형물 분산액을 혼합한다. 대략 17 Strong-Cobb 유니트의 정제 경도로 300mg의 중량으로 정제를 타정한다.

Claims (29)

  1. 파로세틴 염과 약제학적으로 수용 가능한 폴리머성 캐리어의 수용성 고상 분산액 제조하기 위한 방법에 있어서,
    (a) 수용성의 약제학적으로 수용 가능한 폴리머성 캐리어와 비수성 용매의 용액을 형성하는 단계로서, 여기서 상기 폴리머성 캐리어는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹에서 선택되며, 상기 비수성 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올 및 sec-부탄올로 이루어진 그룹에서 선택되는 알콜인 단계;
    (b) 상기 폴리머성 캐리어 대 파로세틴의 중량비가 약 4:1∼1:1의 범위로 되도록, 용액에 파로세틴 유리염기를 용해시키는 단계;
    (c) 용액에 있는 파로세틴 유리염기를 최소한 1당량의 비독성 무기 또는 유기산과 접촉시켜, 용액에서 약제학적으로 수용 가능한 비결정성 파로세틴 염 하이드레이트를 형성하는 단계; 및
    (d) 진공 하에서 증발에 의해 비수성 용매를 제거하는 단계;를 포함하는 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, 폴리머성 캐리어가 비수성 용매에 용해되기 전에 파로세틴 유리염기가 비수성 용매에 용해되는 방법.
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 비수성 용매가 에탄올인 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 산이 건성 염화 수소 개스 또는 비수성 용매에 용해된 건성 염화수소 형태의 염화수소인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 폴리머성 캐리어가 폴리비닐피롤리돈인 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 폴리머성 캐리어가 약 2,500-3,000,000의 평균 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈인 방법.
  9. 삭제
  10. 제 7항에 있어서, 비수성 용매가 에탄올인 방법.
  11. 제 7항에 있어서, 산이 건성 염화 수소 개스 또는 비수성 용매에 용해된 건성 염화수소 형태의 염화수소인 방법.
  12. 제 7항에 있어서, 상기 용매가 에탄올이고 상기 산은 건성 염화수소이며, 건성 염화수소는 메탄올 또는 에탄올에 용해되어 용액에서 약제학적으로 수용가능한 파로세틴 염화수소를 형성하는 방법.
  13. 제 12항의 방법에 의해 제조된, 상기 폴리머성 캐리어와 비결정성 파로세틴 하이드로클로라이드 안하이드레이트의 고상 분산액.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 폴리머성 캐리어가 폴리에틸렌 글리콜이고 상기 산이 비독성 무기 또는 유기산인 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 폴리머성 캐리어가 약 1,000-20,000의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜인 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 비수성 용매가 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올 및 sec-부탄올로부터 선택된 알콜인 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 비수성 용매가 에탄올인 방법.
  18. 제 14항에 있어서, 산이 건성 염화 수소 개스 또는 비수성 용매에 용해된 건성 염화수소 형태의 염화수소인 방법.
  19. 제 14항에 있어서, 상기 용매가 에탄올을 포함하고 상기 산이 건성 염화수소이고 건조한 염화수소는 메탄올 또는 에탄올에 용해되며 상기의 비수성 용매를 제거하는 것은 에탄올 및 존재한다면, 메탄올을 제거하는 것을 포함하는 방법.
  20. 제1항의 방법에 의해 제조된, 상기 폴리머성 캐리어와 비결정성 파로세틴 하이드로클로라이드 안하이드레이트의 고상 분산액.
  21. 파로세틴과 약제학적으로 수용 가능한 폴리머성 캐리어의 수용성 고상 분산액을 제조하기 위한 방법에 있어서,
    (a) 수용성의 약제학적으로 수용 가능한 폴리머성 캐리어 대 파로세틴 유리염기의 중량비가 약 4:1-1:1로 되도록 파로세틴 유리염기와 수용성의 약제학적으로 수용 가능한 폴리머성 캐리어를 접촉시켜 친밀감 있는 혼합물을 형성하는 단계로서, 여기서 상기 폴리머성 캐리어는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹에서 선택되는 단계;
    (b) 혼합물을 가열하여 폴리머성 캐리어와 파로세틴 유리염기의 융해된 균질 용융물을 형성하는 단계;
    (c) 폴리머성 캐리어 및 파로세틴 유리염기의 용융된 균질 용융물을 최소한 1당량의 건성 염화수소와 접촉시켜, 용융된 균질 용융물에 있는 약제학적으로 수용가능한 비결정성의 파로세틴 염화수소 안하이드레이트를 형성하는 단계; 및
    (d) 용융된 균질 용융물을 냉각시켜 수용성 고상 분산액을 형성하는 단계;를 포함하는 방법.
  22. 파로세틴과 약제학적으로 수용 가능한 폴리머성 캐리어의 수용성 고상 분산액을 제조하기 위한 방법에 있어서, 상기 폴리머성 캐리어는 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹에서 선택되며, 상기 방법은,
    (a) 폴리에틸렌 글리콜 대 파로세틴 유리염기의 중량비가 약 4:1-1:1의 범위로 되도록 파로세틴 유리염기와 폴리에틸렌 글리콜을 접촉시켜 친밀감 있는 혼합물을 형성하는 단계;
    (b) 혼합물을 가열하여 폴리에틸렌 글리콜과 파로세틴 유리염기의 용융된 균질 용융물을 형성하는 단계;
    (c) 폴리에틸렌 글리콜 및 파로세틴 유리염기의 용융된 균질 용융물을 최소한 1당량의 건성 염화수소와 접촉시켜, 용융된 균질 용융물에서 약제학적으로 수용 가능한 비결정성의 파로세틴 염화수소를 안하이드레이트 형성하는 단계; 및
    (d) 용융된 균질 용융물을 냉각시켜 수용성 고상 분산액을 형성하는 단계;를 포함하는 방법.
  23. 약제학적으로 수용 가능하며 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹에서 선택되는 폴리머성 캐리어와 완전 비결정성 파로세틴 염 안하이드레이트를 포함하는 고상 분산액.
  24. 제 23항의 고상 분산액과 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 제 20항의 고상 분산액과 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제 22항의 고상 분산액과 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  27. 약제학적으로 수용 가능하며 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹에서 선택되는 폴리머성 캐리어 및 비결정성 파로세틴 염 하이드로클로라이드 안하이드레이트를 포함하는, 온형동물에서 우울증 치료용 고상 분산액.
  28. 약제학적으로 수용 가능하며 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머 및 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 그룹에서 선택되는 폴리머성 캐리어 및 비결정성 파로세틴 하이드로클로라이드 안하이드레이트를 포함하는, 온혈동물에서 우울증 치료용 고상 분산액.
  29. 삭제
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