KR100209201B1 - 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제 및 그의 제조방법 - Google Patents

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에가시라 구니오
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후꾸야마 마사루
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Abstract

본 발명은(a) 약제활성 물질로서 하기 일반식[I]으로 표시되는 실질적으로 수불용성의 1,4-디히드로피리딘 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고체 분산 물질; 및 (b) 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 고체 분산 물질을 포함하는 약제 고체 분산(SD) 정제에 관한 것이다:
상기 식에서, Ar은 치환된 아릴 또는 벤조푸라잔일기이고, R1은 치환되거나 또는 비치환된 알킬기이며, R2는 치환되거나 또는 비치환된 알킬 또는 알켄일기 또는 치환된 피페리딜기이고, R3및 R4는 서로 독립해서 치환되거나 또는 비치환된 알킬기이며, 또 5-위치에 있는 치환기 R1OCO-는 디알킬포스포네이트 또는 알킬렌 디옥시포스포릴기에 의해 치환될 수 있음.
본 발명은 또한 상기 고체 분산 정제를 제조하는 방법에도 관한 것이다.

Description

1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 고체 분산 정제및 그의 제조방법
제1도는 습윤 과립상 압축 정제(비교예 1)를 개에게 경구투여(10mg의 FRC8653/체중, n=6)했을때 FRC8653의 시간 경과에 따른 혈액수준의 추이를 도시한 그래프.
제2도는 본 발명의 HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제의 용해도와 비교하여, FRC8653, HPC 및 HP55를 동시에 혼합하여 제조한 HPC/HP55(3/7) SD 정제(비교예 2)의 용해특징을 도시한 그래프.
제3도는 FRC8653 및 HPC로 구성된 고체 분산계 및 FRC8653만으로 구성된 고체 분산계의 DSC곡선을 도시한 그래프.
(1): FRC8653/HPC(1/5); (2): FRC8653/HPC(1/4)
(3): FRC8653/HPC(1/3) (4): FRC8653/HPC(1/2)
(5): FRC8653/HPC(1/1) (6): FRC8653
제4도는 HPC.SD 정제로부터 FRC8653의 용해 특징을 도시한 그래프.
제5도는 HPC.SD 정제가 개에게 경구투여될 때, FRC8653의 시간경과에 따른 혈액수준의 추이를 도시한 그래프.
제6도는 FRC8653 및 HP55로 구성된 고체 분산계 및 FRC8653만으로 구성된 고체 분산계의 DSC곡선을 도시한 그래프.
(1): FRC8653/HP55(1/5); (2): FRC8653/HP55(1/4)
(3): FRC8653/HP55(1/3) (4): FRC8653/HP55(1/2)
(5): FRC8653/HP55(1/1) (6): FRC8653
제7도는 HPC.SD 정제로부터 및 HPC/HP55 혼합 SD 정제로부터의 FRC8653의 용해 특징을 도시한 그래프.
제8도는 HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제가 개에게 경구투여(10mg의 FRC8653/체중, n=6)될 때, FRC8653의 시간 경과에 따른 혈액수준의 추이를 도시한 그래프.
제9도는 산성 또는 중성의 pH에서, HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제로부터 FRC8653의 용해도(제9a도) 및 HPC/HP55 혼합(0/10) SB 정제로부터의 FRC8653의 용해(제9b도)를 도시한 그래프.
제10도는 HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제 및 HPC/HPSS 혼합(3/7) SD 과립 사이의 % 용해를 비교도시한 그래프.
본 발명은 실질적으로 수 불용성의 1,4-디히드로피리딘 유도체를 약제활성물질로 함유하는 신규 고체 분산(SD) 정제, 및 이 SD 정제의 제조방법에 관한 것이다.
특정 약물 또는 약제활성 물질은 탁월한 약리 효과에도 불구하고 물에서의 용해도가 매우 적어서 포유류 소화관을 통하여 흡수되기 어렵다. 대체로, 이러한 약물은 실제로 사용될 수 없거나 또는 다량으로 투여되어야한다. 혈관확장 작용을 갖는 1,4-디히드로피리딘 유도체는 그러한 약물중의 하나이고, 또 이 화합물은 물에 실질적으로 거의 녹지않으므로 경구투여시, 체내 흡수량이 매우 적어 생체유용성이 낮게되는 실질적인 문제가 있다.
예컨대 니페디핀(1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(o-니트로페닐) -3,5-피리딘디 카르복시산 디메틸에스테르; 참조: 미합중국 특허 제3,644,627호)은 협심증의 발병을 처리하기 위한 약물로 흔히 사용되어왔으나, 체내 흡수율이 낮은 결점이 있어서 다양한 신속 흡수형(또는 신속한 작용) 경구 니페디핀 제제가 제안되어왔다. 이러한 제제의 예는 니페디핀 및 폴리비닐 피롤리돈의 혼합물을 유기 용매에 용해시킨 다음 증발에 의해 용매를 제거함으로써 제조한 고체(일본국 공개 특허 제54-2316호 공보), 및 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해된 니페디핀 용액이 충전된 연질캡슐(일본국 공개 특허 제48-28621호 공보)이다.
한편, 니페디핀이 항고혈압제로서 사용되는 경우, 신속한 작용보다는 그 효과의 지속이 더욱 필요하다. 이 경우, 서서히 흡수되는 유형의 니페디핀 제제가 바람직하다. 이러한 니페디핀 제제의 예는 니페디핀 함유 과립 및 실질적으로 수 불용성 물질과 장의 고분자 물질로 구성된 코팅을 니페디핀 함유 과립의 표면상에 형성하는 것에 의해 수득한 과립의 혼합 과립을 포함한다(일본국 공개 특허 제58-46019호 공보).
서서히 흡수되는 전통적 유형의 니페디핀 제제에 대해서는, 혈액내에서 그 수준이 일정 시간 동안 일정한 유효 수준으로 유지되는 것이 필요하였다.
그러나 전통적인 비지속 방출 제제인 것을 특징으로 하고 동시에 체내에서 흡수율을 향상시키는 약물의 고유 체내 흡수를 유지시킬 수 있는 의약 제제가 개발되면, 이 의약 제제는 활성 성분의 혈액내 수준 유지와 관련하여 생기는 부작용과 같은 결점을 제거할 수 있는 면에서 보다 이상적일 수 있다.
본 발명의 목적은 상술한 바와 같이 바람직한 체내 흡수를 유지하면서 그의 흡수율을 향상시킬 수 있는 약제활성물질로서 실질적으로 수 불용성의 1,4-디히드로피리딘 유도체를 함유하는 약제고체 분산(SD) 정제를 제공하는데 있다.
본 발명은(a) 약제활성 물질로서 하기 일반식[I]으로 표시되는 실질적으로 수불용성의 1,4-디히드로피리딘 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고체 분산 물질: 및 (b) 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 고체 분산 물질을 포함하는 약제고체 분산(SD) 정제에 관한 것이다:
상기 식에서, Ar은 치환된 아릴 또는 밴조푸라잔일기이고, R1은 치환되거나 또는 비치환된 알킬기이며, R2는 치환되거나 또는 비치환된 알킬 또는 알켄일기 또는 치환된 피페리딜기이고, R3및 R4는 서로 독립해서 치환되거나 또는 비치환된 알킬기이며, 또 5-위치에 있는 치환기 R1OCO-는 디알킬포스포네이트 또는 알킬렌 디옥시포스포릴기에 의해 치환될 수 있음.
본 발명의 SD 정제는 활성물질의 고유 체내 흡수율을 변화시키지 않고 활성 물질의 생물유용성을 향상시킨다.
본 발명은(a) 약제활성 물질로서 하기 일반식[1]으로 표시되는 실질적으로 수불용성의 1,4-디히드로피리딘 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고체 분산 물질; 및 (b) 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 고체 분산 물질을 포함하는 약제고체 분산(SD) 정제를 제공한다:
상기 식에서, Ar은 치환된 아릴 또는 벤조푸라잔일기이고, R1은 치환되거나 또는 비치환된 알킬기이며, R2는 치환되거나 또는 비치환된 알킬 또는 알켄일기 또는 치환된 피페리딜기이고, R3및 R4는 서로 독립해서 치환되거나 또는 비치환된 알킬기이며, 또 5-위치에 있는 치환기 R1OCO-는 디알킬포스포네이트 또는 알킬렌 디옥시포스포릴기에 의해 치환될 수 있음.
본 발명에 따른 SD 정제에서, 수용성 고분자 히드록시프로필 셀룰로오스와 장의 고분자 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈례이트는 결합제(담체)로서 또 1,4-디히드로피리딘 유도체는 약물 또는 약제활성물질로서 필수적이다.
상술한 일반식[I]에서, 치한되거나 또는 비치환된 알킬기의 예는 디알킬아미노, 피페라딘일, 알콕시 또는 -ONO2, 바람직하게는 저급 알킬기, 보다 바람직하게는 C1-C4알킬기와 같은 치환기를 갖거나 또는 갖지않는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이고; 치환되거나 또는 비치환된 알켄일기의 예는 페닐, 바람직하게는 저급 알켄일기, 보다 바람직하게는 C1-C4알켄일기와 같은 치환기를 갖거나 또는 갖지 않는 알켄일기이며; 또 치환된 아릴기의 예는 할로겐. 니트로 또는 푸라잔일과 같은 치환기를 갖는 페닐기이다.
1,4-디히드로피리딘 유도체의 예는 협심증을 처리하기 위한 약물 및 혈관 확장 작용을 갖는 약물로 공지된 니페디핀 및, 및 그의 유도체 예컨대 니솔디핀(이소부틸메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸 -4-(o-니트로페닐) -3,5-피리딘디카르복실레이트), 니카르디핀(2-벤질메틸아미노)에틸메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐) -3,5-피리딘디카르복실레이트 HCl), 니모디핀(이소프로필 2-메톡시에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-피리딘카르복실레이트), 니트렌디핀(에틸메틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐) -3,5-피리딘디카르복실레이트), 닐파디핀(5-이소프로필-3-메틸-2-시아노-1,4-디히드로-6-메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트, 마니디핀(2- [4-(디페닐메틸) -1-피페진일]에틸 메틸(+-)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐) -3,5-피리딘디카르복실레이트 디히드로클로라이드), FRC8653(2-메톡시에틸 (E)-3-페닐-2-프로펜-1-일(+/-) -1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카르복실레이트, 일본국 공개 특허 제60-233058호 공보)이다. 또한 이들 유도체는 염산, 황산, 인산, 시트르산, 옥살산, 푸마르산, 말레산 또는 타르타르산과의 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기산 부가염 형태일 수 있다.
본 발명의 SD 정제는(a) 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산 부가염 1중량부를 기준하여 4중량부 이상 또는 바람직하게는 4 내지 5중량부의 히드록시프로필 셀룰로오스를 함유하는 고체 분산 물질을(b) 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산 부가염 1중량부를 기준하여 2중량부 이상 및 바람직하게는 2 내지 5중량부의 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트를 함유하는 고체 분산 물질과 혼합한 다음 생성한 혼합물을 고체 분산 정제형태로 압축하는 것에 의해 제조할 수 있다. 고체 분산 물질(a) 대 고체 분산 물질(b)의 혼합비는 체내 고유 흡수율을 변화시키지 않고 활성 물질의 흡수율을 향상시키도록 선정된다. 바람직한 비율은(a)/(b)=2.5/7.5 내지 3.5/6.5(중량/중량), 보다 바람직하게는(a)/(b)=3/7이다.
고체 분산 뭍질이라는 용어는 일반식[I]으로 표시되는 실질적으로 수 불용성의 1,4-디히드로피리딘 유도체가 단분자 형태로 불활성 담체에 분산된 고체를 의미한다(참조. W.L, Chiou 및 S.Riegelman, J.Pharm.Sci.,60, 1281(1971)). 이 경우, 활성물질은 담체에 무정형 형태로 존재한다. 무정형인지의 여부는 열 분석에 의해 측정될 수 있다.
실질적으로 수 불용성이라는 용어는 일반식[I]으로 표시되는 1,4-디히드로피리딘 유도체가 물에 거의 녹지않거나 또는 실질적으로 불용성이라는 것을 의미한다.
더구나, 본 발명의 SD 정제는 고체 분산 물질(a) 및 (b)중에 한개 이상의 부형제, 분해제 또는 윤활제 또는 그의 조합물을 함유할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 만니톨, 수크로오스, 옥수수 녹말. 결정성 셀룰로오스, 및 천연 또는 합성 알루미늄 실리케이트 및 바람직하게는 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트가 있다. 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트가 사용되면, 고체 분산 물질(a) 또는(b)에 흔히 첨가되며, 그 양은 고체 분산 물질(a)중의 약제활성 물질 1중량부에 대하여 11중량부 이상, 바람직하게는 11 내지 12중량부이고: 또 고체 분산 물질(b)중의 활성물질 1중량부에 대하여 5.5중량부 이상, 바람직하게는 5.5 내지 12중량부이다.
분해제의 예는 아라비아 고무, 알긴산 나트륨, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 섬유상 글루콘산 칼슘등이고, 또 윤활제의 예는 활석, 스테아르산 마그네슘등이다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 SD 정제는 코팅제로써 막 코팅될 수 있다. 코팅제의 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스등이다. 코팅제는 예컨대 산화 티탄과 같은 불투명제 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 SD 정제는 FRC8653에 의해 밝혀진 바와 같이, 활성물질이 위장내에서 소망하는 수준 이상으로 신속하게 용해되지 않으면서 완전히 용해되고; 활성 물질의 고유 체내 흡수(제1도)가 변하지 않으며(제8도); 또 히드록시프로필 셀룰로오스 고체 분산 정제(실시예 2)에서와 같이 높은 체내 흡수율을 갖는 이점이 있고, 이들 이점들은 협심증 치료의약으로서 시판되고 있는 신속 흡수 또는 신속 작용 유형의 제제인 니페지핀 고체 분산 미립자(Kanebo Inc. Japan 제조)와는 상이하다. 본 발명의 이점은 1,4-디히드로피리딘 유도체를 경구 투여한 후 최대 혈액수준에 도달하기까지 걸리는 시간(tmax)이 1.3시간(제8도)이고, 혈액 수준-시간의 곡선 아래의 면적(AUC)이 64.5 ng.hr/ml(실시예 5)이며, 분해 시간이 4 내지 6분 사이(실시예 5)이고, 또 100% 용해에 필요한 시간이 150분(제7도)이라는 사실에 기초로한다. 흡수 또는 체내 흡수라는 용어는 활성물질의 고유한 체내 흡수, 즉 전통적인 비 지속형 방출 제제의 특징이 있는 체내 흡수를 의미하며, 이 흡수는 활성물질의 혈액수준의 시간경과에 따른 추이로 표시될 수 있다. 여기서, 전통적인 의약 제제는 비 지속형 방출 제제로 칭한다.
본 발명의 SD 정제는 위장내에서 의약이 분해하는 동안 PH에 대한 의존성이 덜한 것(제9도)을 특징으로 한다.
상술한 특징을 갖는 본 발명에 따른 SD 정제는 독특하고 또 실질적으로 수 불용성의 하기 일반식[I]으로 표시되는 1,4-디히드로피리딘 유도체, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 3개의 필수 성분을 동시에 혼합하여 수득한 고체 분산 물질(비교예 2), 또는 고체 분산 물질(a) 또는(b) 단독(실시예 5)과는 상이하다. 특히, 본 발명에 따른 SD 정제가 활성물질의 고유 흡수를 변화시키는 않는다는 사실은 활성물질의 혈액내 수준을 유지하는 것과 관련하여 유발되는 부작용을 피할 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 1,4-디히드로피리딘 유도체 함유 SD 정제는, (i) 특허 청구 범위 제1항에서 정의된 바와 같은 일반식[I]으로 표시되는 약제활성 물질인 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 유기 용매에 용해시키고, 필요에 따라 부형제 및 분해제로부터 선정된 한개 이상의 보조제를 부가 혼합한 다음 증발에 의해 혼합물로 부터 유기 용매를 제거하여 고체 분산 물질(a)온 제조하고 (ii) 상술한 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 유기 용매에 용해시키고, 필요에 따라 부형제 및 분해제로부터 선정된 한개 이상의 보조제를 부가혼합한 다음 증발에 의해 혼합물로부터 유기 용매를 제거하여 고체 분산 물질(b)를 제조하며; (iii) 상기 고체 분산 물질(a), 상기 고체 분산 물질(b), 및 한개 이상의 임의의 윤활제를 함께 혼합하고; 또 (iv) 생성한 혼합물을 압축하여 정제를 형성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
고체 분산 물질이 부형제를 함유하면, 마그내슘 메타실리케이트 알루미네이트가 부형제로 바람직하다. 이 경우, 고체 분산 물질(a) 및 (b)는 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 산 부가염 대 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트의 중량비가(a)에서는 1:11 이상, 바람직하게는 1:11 내지 1:12이고, 또(b)에서는 1.5.5 이상, 바람직하게는 1:5.5 내지 1:12가 되도록 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트를 함유할 수 있다.
유기 용매는 예컨대 메탄을 및 에탄올과 같은 저급 알코올, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화된 탄화수소, 또는 그의 혼합물을 포함한다.
정제로 성형하는 것은 통상의 방법으로 실행할 수 있다.
따라서, 상술한 방법은 또한 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 SD 정제가 동물, 특히 사람에게 투여되면, 투여량은 일반적으로 환자의 나이, 중상 및 체중, 공지 활성 물질에 대해 결정된 공지 허용가능 투여량등에 따라서 선정한다.
상술한 바로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 의약 제제는 정제형태이어야 하고, 따라서 고체 분산 물질(a)/(b)=3/7의 혼합 과립과는 상이한 특성을 초래한다(비교예 3).
본 발명에 따른 1,4-디히드로피리딘 유도체 함유 SD 정제는 활성물질이 위장에서 용해하는 동안 pH 의존성이 덜하며 또 활성물질의 고유 흡수율을 유지하면서 HPC.SD 정제와 같이 높은 체내 흡수율을 갖는 이점이 있다. 따라서 본 발명의 SD 정제는 물에 실질적으로 불용성인 1,4-디히드로피리딘 유도체의 생물유용성을 향상시킬 뿐만아니라 부작용을 피할 수 있다.
본 발명을 하기 비교예 및 작용 실시예에 의해 설명하며 여기서 FRC8653(일본국 공개 특허 제60-233058호 공보)는 일반식[I]으로 표시되는 1,4-디히드로피리딘 유도체의 예로 든 것이고, FRC8653은 일반식[I]중 Ar이 m-니트로페닐이고; R1이 메틸이며; R2가 신나밀이고: 또 R3및 R4가 메틸인 항고혈압제이다. 이 경우, 다른 유도체도 또한 본 발명의 의약 제제를 제조하는데 적용될 수 있다는 것을 알아야한다.
[비교예 1]
[습윤 과립 압축 정제]
한개의 정제(135mg)에 대하여, 5.0mg의 FRC8653(부피 평균 직경, 50㎛ 이하)를 하기 물질과 물에서 혼합하고, 과립화한 다음 건조시켜 습윤 과립을 수득하였다: 부형제로서, 적당량의 락토오스, 12.5mg의 옥수수 녹말 및 18.7㎎의 셀룰로오스 결정; 분해제로서 12.5mg의 치환도가 낮은 히드록시프로필 셀룰로오스; 및 결합제로서 3.7㎎의 히드록시프로필 셀룰로오스(니뽕 소다, 일본국; 이후 HPC로 칭함). 상기 습윤 과립에 1.3mg의 활석 및 1.2mg의 스테아르산 마그네슘을 윤활제로서 부가한 다음 정제로 성형시켰다. 생성한 정제를 코팅제인 5.0mg의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2910(6cs)(shin-Etsu Chemical Co., Japan) 및 1.25mg의 에틸 셀룰로오스(Hercules); 가소제인 0.625mg의 마크로골 600(Nippon Oil and Fats Co., Japan); 및 불투명제인 2.5mg의 산화 티탄의 용액을 사용하여 막 코팅하였다.
제조한 습윤 과립 압축 정제를 분해 및 용해에 대해 시험하였다. 그 결과, 일본국 공식 기준(Nikkoku)의 분해 시험에 의해 측정된 분해시간은 3.0 내지 5.5 분이었고, 또 일본국 공식 기준의 용해 시험(두번째 방법)에 의해 측정한 % 용해값은 10분에 약 20%, 30분에 약 35%, 60분에 약 50%, 90분에 약 60%, 또 150분에 약 70%이다.
이 경우에서. 일본국 공식 기준의 분해 시험에 사용하기 위한 제1시험 용액중의 0.5%(w/v) 폴리소르베이트 80의 시험 용액은 37℃의 물에서 FRC8653의 포화 용해도의 적어도 5배를 달성하기 위해 사용하였고, 시험 용액의 전체 부피는 500ml였고, 또 패들 회전수는 분당 100회였다.
더구나, 습윤 과립 압축 정제가 개체당 10mg(2정제)FRC8653의 양으로 개에게 경구투여되면, FRC8653의 혈액수준은 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 조건: ODS 칼럼; 아세토니트릴/물 시스템)를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 경구 투여한지 1.2시간에서 최대 혈액 수준은 5.3 ng/ml였다(제1도). 혈액 수준-시간 곡선으로부터 계산한 약물동력학 변수는 다음과 같았다: 최대 혈액 수준(tmax)에 도달하는데 걸린 시간, 1.2시간; 반감기(t1/2), 1.2시간; 및 혈액 수준-시간 곡선 아래의 면적(AUC), 14.1 ng.hr/ml. FRC8653을 에탄올과 니콜(HCO-60)의 혼합용매(1/1)에 용해시키고, 또 생성한 용액을 생리적 식염수를 사용하여 1:50으로 희석시키고, 또 AUC 값을 결정하기 위해 동물에 정맥주사하였다. 측정된 AUC를 기준으로 하여 생물유용성을 산출하였고, 겨우 5.3% 이었다.
[비교예 2]
한개 정제(135mg)에 대하여, FRC8653(부피 평균 직경, 50㎛ 이하) 5.0㎎, 결합제(담체)인 HPC 6,0mg, 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(Shin-Etsu Chemical 이후 HP55로 칭함) 14.0mg를 110.0mg의 메탄올/디클로메탄 혼합 용매에 동시에 용해시켜 제조한 용액을 부형제인 적당량의 락토오스, 15.7㎎의 셀룰로오스 결정, 3.5mg의 마크로골 400(Nippon Oil and Fats Co.) 및 55.0mg의 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 및 분해제인 12.0mg의 나트륨 크로스카르멜로스(Asahi Chemical Industry, Japan)와 교반하면서 혼합하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, 124.0mg의 HPC/HP55(3/7) 고체 분산(SD) 과립을 제조하였다. 이 과립에 윤활제인 0.5mg의 활석 및 0.5mg의 스테아르산 마그네슘을 부가한 다음 성형하여 정제로 만들었다. 생성한 정제를 앞서의 비교예에서와 동일한 조건하에서 막 코팅하여 HPC/HP 55(3/7) SD 정제를 제조하였다. 제2도에 도시한 바와 같이, 제조된 정제의 용해 시험의 결과는 3가지 필수 성분 죽 FRC8653, HPC 및 HP55를 단순히 혼합하는 것에 의해 제조하는 것이 본 발명의 의약 제조방법(실시예 5에서 제조된HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제)에 비해 현저히 용해도가 불량하다는 것을 나타낸다. 따라서 본 비교예의 제조법은 체내 흡수율이 훨씬 불량한 것으로 추정된다.
[실시예 1]
[담체인 HPC와 HP55를 사용한 혼합 고체 분산 정제(HPC/HP55 혼합 SD 정제)의 제조시 FRC8653에 대한 HPC 양의 측정]
FRC8653 1중량부를 기준하여 1, 2, 3, 4 또는 5중량부 비율의 HPC 및 FRC8653을 메탄올/디클로메탄의 혼합용매에 첨가하고 용해시킨 다음 용매를 제거하고 건조하였다. 수득한 시료를 열분석(DSC)하였다. 제3도에 도시한 바와 같이, FRC8653을 무정형으로 전환시키는 데 필요한 HPC 양은 1중량부의 FRC8653 당 4중량부 이상이었다
[실시예 2]
[HPC.SD 과립의 제조]
1개 정제(135mg)에 대하여, 5.0mg의 FRC8653(부피 평균 직경. 50㎛ 이하) 및 결합제(담체)인 20.0mg의 HPC를 75mg의 메탄올/디클로로메탄의 혼합 용매에 용해시켜 부형제인 적당량의 락토오스, 15.7㎎의 셀룰로오스 결정, 3.5mg의 마크로골 400(Nippon Oil and Fats Co.) 및 55.0mg의 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 및 분해제인 12.0mg의 나트륨 크로스카르멜로오스(Asahi Chemical Industry)에 첨가한다음 교반하면서 혼합하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, HPC,SD 과립 124.0mg을 제조하였다.
대조를 위하여, HPC.SD 정제를 하기 방식으로 제조하였고 또 그의 성능 또는 특성을 조사하였다.
상기 수득한 HPC.SD 과립에 윤활제인 0.5mg의 활석 및 0.5mg의 스테아르산 마그네슘을 첨가한 다음 성형하여 정제로 만들었다. 생성한 정제를 상기 비교예에서와 동일한 조건하에서 막 코팅하여 HPC.SD 정제를 제조하었다.
제조된 HPC.SD 정제의 분해 시간, % 용해, 혈액 수준 및 약물 동력학적 변수를 비교에 1에서와 동일한 방식으로 측정하였다. 그 결과, 분해 시간은 4.0 내지 5.5분 사이이며 이 값은 HPC.SD 정제의 양호한 분해를 의미하며, 100% 용해에 필요한 시간은 30분 정도로 짧으므로, 매우 높은 용해 속도를 의미한다(제4도). FRC8653가 개에게 경구투여될 때 혈액수준와 시간 경과에 따른 추이는 제5도에 도시한다. 도면으로부터 산출된 약물동력학적 변수는 다음과 같다: tmax, 30분 이하; t1/2, 1.9 시간: 및 AUC. 64.4 ng,hr/ml. 이러한 신속한 용해는 제1도에 도시한 바와 같이, FRC8653의 체내 고유 흡수율과는 분명히 차이가 있다.
[실시예 3]
[담체인 HPC 및 HP55를 사용한 HPC/HP55 혼합 SD 정제의 제조시 FRC8653에 대한 HP55의 양의 측정]
FRC8653 1중량부를 기준하여 1, 2, 3, 4 또는 5중량부 비율의 HP(Shin-Etsu Chemical Co.) 및 FRC8653운 메탄올/디클로메탄의 혼합용매에 첨가하고 용해시킨 다음 용매를 제거하고 건조시켜 열분석(DSC)하였다. 결과를 제6도에 도시한다.
FRC8653을 무정형으로 전환시키는 데 필요한 HP55의 양은 FRC8653 1중량부당 2중량부 이상이었다.
[실시예 4]
[HP55.SD 과립의 제조]
5.0mg의 FRC8653(부피 평균 직경, 50㎛ 이하) 및 결합제인 20.0mg의 HP55이 125mg의 메탄올/디클로로메탄의 혼합 용매에 응해된 용액을 부형제인 적당량의 락토오스, 15.7㎎의 셀룰로오스 결정, 3.5mg의 마크로골 400 및 55.0mg의 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트, 및 분해제인 12.0mg의 나트륨 크로스카르멜로오스(Asahi Chemical Industry)에 첨가한 다음 교반하면서 혼합하였다. 증발에 의해 용매를 제거한 후, HP55.SD 과립 124.0mg을 제조하였다.
[실시예 5]
실시예 2 내지 4에서 나타낸 방법에 따라서 제조한 HPC.SD 과립 및 HP55.SD 과립을 10/0, 7/3, 3/7 또는 0/10(중량비) 비율로 혼합하였다. HP.SD 정제의 제법(실시예 2)에서와 동일한 방식으로, 상술한 윤활제를 각 혼합물에 첨가한 다음 성형하여 정제로 만든 다음 막 코팅하여 HPC/HP55 혼합 SD 정제를 수득하였다.
생성한 HPC/HP55 혼합(10/0) SD 정제, HPC/HP55 혼합(7/3) SD 정제(본 발명), HPC/HPSS 혼합(3/7) SD 정제(본 발명) 및 HPC/HP55 혼합(O/IO) SD 정제에 대하여, 분해 및 용해를 측정하였다. 이들 SD 정제에 대한 측정된 분해 시간은 4.0 내지 6.0분 사이였고 이 값은 양호한 분해를 나타낸다. 제7도에 도시한 바와 같이, FRC8653의 % 용해는 HPC/HP55 혼합(10/0) SD 정제의 경우 30분에 100%였고, HPC/HP 55 혼합(3/7) SD 정제의 경우 2.5시간에 100%였으며; HPC/HP55 혼합(0/10) SD 정제의 경우 2.5시간에 86% 였고, 또 HPC/MP55 혼합(7/3) SD 정제의 경우 1.5시간에 100%였고, 단 용해 시험 시간은 각 제제가 경구 투여후 위에서 2.5 시간 동안 머무른다고 가정했을때 2.5시간 이하였다.
또한 상술한 % 용해를 기초로한 항고혈압 FRC8653 함유 의약 제제에 적합한 것으로 고려된 HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제를 체중당 FRC8653 10mg의 투여량으로 개에게 경구투여하고, FRC8653의 혈액 수준을 비교예 1에서와 동일한 조건하에 고 성능 액체크로마토그래피에 의해 측정하였다(제8도). 약물동력학 변수는 도면중의 혈액 수준-시간 곡선으로부터 구하였다. 그 결과, tmax는 1.3시간이었고, t1/2는 1.8시간, 또 AUC는 64.5 ng.hr/ml였다. tmax는 습윤 과립 압축 정제(비교예 1)의 값과 거의 동일하였고, 또 AUC는 HPC.SD 정제(실시예 2)의 그것과 동일하였다.
[실시예 6]
[산성 또는 중성 조건하에서 HPC/HP 55 혼합 (3/7) SD 정제의 용해 특성]
HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제및 HPC/HP55 혼합(0/10) SD 정제(각각 5mg의 FRC8653)에 대하여, FRC8653의 용해 특성은 pH 1.2의 시험용액 500ml(0.5%(w/v) 폴리소르베이트 80/일본국 공식 기준의 제1시험액) 및 pH 7.2의 시험용액(0.5%(w/v) 폴리소르베이트 80/인산 완충액)중에서 100 R.P.M의 패들 회전수에서 측정하였다(제9도).
제9도로부터, HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제의 경우, 90분후 FRC8653의 % 용해는 pH 1.2에서 85%였고 또 pH 7.2에서는 95%이므로 pH 의존성이 덜한 반면, HPC/HP55 혼합(0/10) SD 정제의 경우 pH 1.2에서 65%이었고 또 pH 7.2에서는 100% 이라는 것을 알아내었다.
[비교예 3]
상기 실시예 2 및 4에서 나타낸 방법에 의해 제조된 HPC.SD 과립과 MP55.SD 과립을 3/7(중량/중량) 비율로 혼합하여 수득한 혼합 과립 124.0mg 및 실시예 5에서 제조된 HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제에 대한 % 용해 값은 비교예 1에서와 동일한 방식으로 측정하였다. 제10도에 도시한 바와 같이, 혼합 과립의 % 용해는 150분 내에 약 75%이었고, 또 이 값은 HPC,HP55 혼합(3,7) SD 정제의 100% 용해에 비해 열등하였다. 따라서, 혼합 과립의 체내 흡수는 본 발명에 따른 HPC/HP55 혼합(3/7) SD 정제의 체내 흡수율에 비하여 열등한 것으로 생각된다.

Claims (9)

  1. 약제활성 물질로서 하기 일반식[I]으로 표시되는 실질적으로 수 불용성의 1,4-디히드로피리딘 유도체, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 고체 분산 물질. 및 (b) 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 포함하는 고체 분산 물질을 포함하는 약제고체 분산(SD) 정제.
    상기 식에서, Ar은 치환된 아릴 또는 밴조푸라잔일기이고, R1은 치환되거나 또는 비치환된 알킬기이며, R2는 치환되거나 또는 비치환된 알킬 또는 알켄일기 또는 치환된 피페리딜기이고, R3및 R4는 서로 독립해서 치환되거나 또는 비치환된 알킬기이며, 또 5-위치에 있는 치환기 R1OCO-는 디알킬포스포네이트 또는 알킬렌 디옥시포스포릴기에 의해 치환될 수 있음.
  2. 제1항에 있어서, 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 대 히드록시프로필 셀룰로오스의 중량비가 1:4 내지 1:5이고, 또 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트의 증량비가 1:2 내지 1:5인 약제SD 정제.
  3. 제1항에 있어서, 고체 분산 물질(a) 대 고체 분산 물질(b)의 혼합비가 중량기준으로 2.5:7.5 내지 3.5:6.5인 약제SD 정제.
  4. 제1항에 있어서, 고체 분산 물질(a) 또는(b)가 부형제, 분해제 및 윤활제로부터 선정된 적당량의 한개 이상의 보조제를 더 포함하는 약제SD 정제.
  5. 제4항에 있어서, 보조제가 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트인 약재 SD 정제.
  6. 제5항에 있어서, 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 대 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트의 중량비가 1: 11 내지 1: 12 또는 1:5. 5 내지 1:12로 되는 비율로 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트가 고체 분산 물질(a) 또는(b)에 혼입되는 약제SD 정제.
  7. (i) 특허 청구 범위 제1항에서 정의된 바와 같은 하기 일반식[I]으로 표시되는 약제활성물질인 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 그의 산 부가염 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 유기 용매에 용해시키고, 필요에 따라 부형제 및 분해제로부터 선정된 한개 이상의 보조제를 부가 혼합한 다음 증발에 의해 혼합물로부터 유기 용매를 제거하여 고체 분산 물질(a)를 제조하고; (ii) 상술한 1,4-디히드로피리딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트를 유기 용매에 용해시키고, 필요에 따라 부형제 및 분해제로부터 선정된 한개 이상의 보조제를 부가혼합한 다음 증발에 의해 혼합물로부터 유기 용매를 제거하여 고체 분산 물질(b)를 제조하며; (iii) 상기 고체 분산 물질(a), 상기 고체 분산 물질(b), 및 한개 이상의 임의의 윤활제를 함께 혼합하고; 또 (iv) 생성한 혼합물을 압축하여 정제를 형성시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제6항중 어느 하나에 따른 약제SD 정제의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 정제를 코팅제를 사용하여 막코팅하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 유기 용매가 저급 알코올, 할로겐화 탄화수소 또는 그의 혼합물인 방법.
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