KR19990044653A - 다리페나신을 함유하는 약학 제제 - Google Patents

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토마스 프란시스 돌란
마이클 존 험프리
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무어 제임스 더블유
화이자 리써치 앤드 디벨로프먼트 캄파니 엔브이 에스에이
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Abstract

본 발명은 다리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 함유하고; 10 중량% 이상의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자의 하위 위장관으로 전달할 수 있는 투여 형태를 특징으로 하는, 환자의 위장관에 투여하기에 적합한 약학 투여 형태를 제공한다. 이 제제는 원치 않는 부작용을 최소화하고 다리페나신의 생체이용효율을 증가시킨다.

Description

다리페나신을 함유하는 약학 제제
다리페나신은 (S)-2-{1-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)에틸]-3-피롤리디닐}-2,2-디페닐아세트아미드로서, 유럽 특허 제 0388054 호의 실시예 1B 및 실시예 8에 개시되어 있으며, 3-(S)-(-)-(1-카바모일-1,1-디페닐메틸)-1-[2-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)에틸]피롤리딘으로 지칭되어 있다. 다리페나신은 요실금증 및 과민성 배변 증후군의 치료에 바람직하며, 하기 일반식의 구조를 갖는다:
임상 연구 결과, 다리페나신의 주요 대사물질은 하기 일반식의 3'-하이드록시 유도체임을 발견하였다:
이 대사물질은 다리페나신에 비해 무스카린성 M1 수용체 보다는 M3 수용체에 대해 6배 미만의 선택성을 나타내므로, 이 대사물질은 다리페나신보다 원치않는 부작용, 즉 구강 건조증, 착란 및 시야가 흐려지는 증상을 발생시키기가 쉽다.
본 발명은 다리페나신 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 약학 투여 형태에 관한 것이다.
본 발명에 이르러, 다리페나신 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하위 위장관에 전달하면(예를 들면 서방성 제제로) 전신 순환계내의 다리페나신과 대사물질의 비율이 증가함을 발견하였다. 이것은 다리페나신의 생체이용효율을 증가시켜 원치 않는 임의의 부작용을 최소화한다. 일반적으로 투여된 약물의 방출 속도가 느리면 간 효소에 느리게 전달되어 투여된 약물의 대사 정도를 보다 증가시키기 때문에 이것은 놀랄만한 것이다.
따라서, 본 발명에 따라 다리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하고, 10 중량% 이상의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자의 하위 위장관에 전달하기에 적합한 투여 형태를 특징으로 하는, 환자의 위장관에 투여하기에 적합한 약학 투여 형태가 제공된다.
본 발명의 투여 형태는 지속적으로 방출되는 형태 또는 방출이 지연되는 형태일 수 있기 때문에, 환자에게 투여 형태를 투약한 다음 지속적인 시간 동안 또는 지속적인 시간이 흐른 후에 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자의 위장관에 방출시킨다. 그러나 투여 형태가 직장으로 투여되는 경우, 종래의 직장 투여 제형을 사용할 수도 있다.
"하위 위장관"이라는 용어는 회맹부 경계 부분과 직장을 포함하는 부분 사이의 위장관을 의미한다.
"환자"라는 용어는, 본 발명의 제제가 인간이 아닌 동물의 치료에도 사용될 수도 있지만 주로 인간 환자를 의미한다.
본 발명의 투여 형태가 25 중량% 이상, 보다 바람직하게는 50 중량% 이상의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하위 위장관에 전달하도록 하는 것이 바람직하다.
다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 90 중량% 이하가 투여되고 4시간 후 방출되는 것이 바람직하고, 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 90 중량% 이하가 투여되고 8시간 후 방출되는 것이 더욱 바람직하고, 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 90 중량% 이하가 투여되고 16시간 후 방출되는 것이 가장 바람직하다.
위장관내 조건은, 40 메쉬(개구 381 ㎛)의 바구니를 가지고, 회전 속도가 100 rpm이고, 용해 매질이 37℃의 물인 장치 1(미국 약전(USP) XXII, 1578 페이지에 기술됨)을 사용하여 시험관내에서 재현할 수 있을 것이라고 생각된다. 따라서, 본 발명의 서방성 제제는 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 함유하고; 40 메쉬(개구 381 ㎛)의 바구니를 가지고, 회전 속도가 100 rpm이고, 용해 매질이 37℃의 물인 장치 1(USP XXII, 1578 페이지에 기술됨)에서 지속적인 시간동안 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하기에 적합함을 특징으로 하는, 환자의 위장관에 투여하기에 적합한 약학 투여 형태로서 정의될 수 있다.
특정 경구 투여 형태는
(a) 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매트릭스에 넣어져 있고, 매트릭스로부터 확산 또는 침식에 의해 방출되는 경구 투여 형태;
(b) 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 다중입자 코어에 존재하는 경구 투여 형태;
(c) 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하는 개구가 제공된 불투과성 피막이 있는 경구 투여 형태;
(d) 수용성이 낮은 피막이 있는 경구 투여 형태;
(e) 반투과성 피막이 있는 경구 투여 형태;
(f) 다리페나신이 이온 교환 수지 착체로서 존재하는 경구 투여 형태; 및
(g) 다리페나신이 위장관의 특정 지점에서 방출되는 박동성 기구
를 들 수 있다.
당 분야의 숙련자들이라면 지속적으로 방출시킬 수 있는 일부 상기 수단을 조합할 수도 있음(예를 들어, 활성 화합물을 함유하는 매트릭스를 다중입자로 성형하고/성형하거나 개구가 제공된 불투과성 피막으로 피복시킬 수도 있음)을 알 것이다.
차례로 각 부류를 다루면 다음과 같다:
(a) 바람직한 매트릭스 시스템에서는 활성 화합물의 수성 환경으로의 방출을 지연시키는 역할을 하는 다른 물질의 매트릭스내에 활성 화합물을 넣거나 또는 분산시킨다. 적당한 매트릭스 물질로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필 셀룰로즈를 들 수 있다. 본 발명에 따른 매트릭스 제제는 바람직하게는 고분자량(즉, 85,000 내지 95,000 질량 단위)의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈를 포함한다.
(b) 다중입자 코어에서는 활성 물질이, 보강제, 희석제 및 담체를 또한 포함하는 다수의 입자내에 존재한다. 적당한 보강제, 희석제 및 담체로는 미정질 셀룰로즈(바람직하게는 입경이 50 ㎛임) 및 락토즈(바람직하게는 입경이 110 메쉬(개구 137.5 ㎛)에 상당함)를 들 수 있다. 전형적으로 블렌딩된 성분은 습윤 부형제로 형성되고 압출 및 구형화되어 비드(bead)를 형성한 후 건조된다.
(c) 불투과성 피복제를 활성 화합물을 함유하는 정제에 피복한다. "불투과성"이라는 용어는 제제의 의도된 방출 기간 동안 피막을 통해 활성 화합물이 거의 이동할 수 없음을 의미한다. 적절한 물질로는 필름-형성 중합체 및 왁스(예: 폴리(에틸렌-코비닐 아세테이트), 폴리(비닐 클로라이드), 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트와 같은 열가소성 중합체)를 들 수 있고, 피막의 두께는 바람직하게는 100 ㎛보다 크다. 개구는 드릴링(drilling)에 의해 형성되거나 또는 피복된 제제가 원추형인 경우 끝을 절단하여 형성될 수도 있다.
(d) 수용성이 낮은 피복제로는 중합체를 들 수 있다. 이러한 중합체의 용해도는 pH-의존성으로, 예를 들어 pH < 5에서는 실질적으로 불용성이나(따라서 위에서는 용해되지 않는다), pH > 5에서는 수용성일 수도 있다. pH에 민감한 바람직한 중합체로는 셀락, 프탈레이트 유도체(셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트), 폴리아크릴산 유도체 및 비닐 아세테이트과 크로톤산 공중합체를 들 수 있다.
(e) 반투과성 막 피막은 막을 가로질러 또는 막 내부의 액체로 채워진 코어를 통해 활성 화합물을 분산시킨다. 적절한 피복 물질로는 셀룰로즈 에스테르 또는 에테르와 같은 중합체 및 아크릴계 중합체를 들 수 있다. 바람직한 물질로는 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 및 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트를 들 수 있다.
(f) 다리페나신 수지산염은 음이온성 이온 교환 수지 비드(예: 폴리스티렌 설폰산 나트륨)를 다리페나신의 산 부가 염으로 처리함으로써 제조할 수도 있다.
(g) 박동성 기구는 위장관의 다양한 지점에 약제를 방출시킨다. 이것은 방출을 개시하는 삼투성 포텐셜(미국 특허 제 3,952,741 호 참고), 또는 pH의 변화 또는 미생물성 변질로 인한 중합체 물질의 침식에 좌우될 수 있다. 적절한 중합체 물질은 펙틴(루빈스타인(Rubinstein) 등의 문헌[Pectic salt as a colonic delivery system, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1991)] 참고), 메타크릴레이트-갈락토만난(레만(Lehman) 등의 문헌[1991, Methacrylate-galactomannan coating for colonic specific drug delivery, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1991)] 참고), 아조결합을 함유하는 물질(코펙코바(Kopeckova) 등의 문헌[Bioadhesive polymers for colon specific drug delivery, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1991)] 참고), 콘드로이틴(신토브(Sintov) 등의 문헌[Colonic administration of indomethacin using modified chondroitin in a cannulated dog model, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1991)] 참고), 덱스트란 하이드로겔(브뢴스테드(Bronsted) 등의 문헌[A novel hydrogel system designed for controlled drug delivery to the colon, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1993)] 참고), 메타아크릴산 공중합체(시에프케(Siefke) 등의 문헌[β-Cyclodextrin matrix films for colon specific drug delivery, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1993)] 참고) 및 아밀로즈(밀로제비크(Milojevik) 등의 문헌[In vitroandin vivoevaluation of amylose coated pellets for colon specific drug delivery, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.] 참고)를 들 수 있다. 또한 다층 정제(가자니가(Gazzaniga) 등의 문헌[Time dependent oral delivery system for colon specific release, Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. (1993)] 참고) 또는 캡슐내 하이드로겔 플러그(빈스(Binns) 등의 문헌[Application of a pH-independent PEG-based hydrogel to afford pulsatile drug delivery] 참고)를 사용하여 위장관의 특정 지점에 전달할 수도 있다.
바람직하게는 본 발명의 투여 형태에서 다리페나신은 브롬화수소 염의 형태이다(다리페나신이 이온 교환 수지 착체로 존재하는 경우는 제외됨).
바람직한 경구 제제는 무수 이염기성 칼슘 포스페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 고분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 매트릭스내 다리페나신 브롬화수소로 본질적으로 구성된 정제이다. 정제는 종래의 방법에 따라 착색 피복될 수도 있다. 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈는 정제의 56 내지 58 중량%를 구성하고, 마그네슘 스테아레이트는 정제의 약 1%를 구성하며, 다리페나신 브롬화수소 및 무수 이염기성 칼슘 포스페이트는 나머지를 구성한다. 다리페나신 브롬화수소의 함량은 전달할 투여량에 따라, 정제 1개당 4 ㎎ 내지 54 ㎎일 수 있다. 이러한 정제는 하루에 한 번 투여하기에 적당할 것이다.
바람직하게는 본 발명의 투여 형태는 경구 투여에 적합하지만 직장 투여에 적합할 수도 있다. 직장용 좌제 제제는 종래의 방법을 사용하여 경화유 또는 왁스에 활성 성분을 분산시켜 제조할 수도 있다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 과민성 배변 증후군 및 요실금증을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이러한 치료가 필요한 환자의 하위 위장관에 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 전달함을 포함한다. 이 방법은 이러한 치료가 필요한 환자의 위장관에 본 발명의 투여 형태를 투여함으로써 수행될 수도 있다.
본 발명은 다음의 물질을 사용하는 하기 실시예로 설명된다:
메토셀(MethocelTM) K4M - 수 평균 분자량이 89,000인 고분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈. USP에서 2208로 분류되고, 2%의 수용액에서 공칭 점도가 4000 cps이다. 메톡시의 함량은 19 내지 24%이고 하이드록시프로폭시의 함량은 7 내지 12%이다;
메토셀 E4M - 수 평균 분자량이 93,000인 고분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈. USP에서 2910으로 분류되고, 2%의 수용액에서 공칭 점도가 4000 cps이다. 메톡시의 함량은 28 내지 30%이고 하이드록시프로폭시의 함량은 7 내지 12%이다;
메토셀 K100LV - 저 분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈. USP에서 2208로 분류되고, 2%의 수용액에서 공칭 점도가 100 cps이다. 메톡시의 함량은 19 내지 24%이고 하이드록시프로폭시의 함량은 7 내지 12%이다;
클루셀 EF(Klucel EFTM) - 수 평균 분자량이 60,000인 하이드록시프로필 셀룰로즈;
에토셀(EthocelTM) - 에틸 셀룰로즈;
아비셀(AvicelTM) PH101 - 평균 입경이 50 ㎛인 미정질 셀룰로즈;
락토즈 레귤라(Lactose Regular) - 입경이 110 메쉬(개구 137.5 ㎛)에 상당하는 락토즈;
패스트 플로(Fast FloTM) 락토즈 - 분무 건조된 락토즈;
엠콤프레스(EmcomPressTM) - 이염기성 칼슘 포스페이트(무수); 및
에어로실(Aerosil) 200 - 콜로이드성 무수 실리카.
실시예 1(비교예)
신속하게 방출시키는 매트릭스 정제
성분 규격 ㎎ / 단위(이론) g / 배치 (실제)
다리페나신 브롬화 수소 화이자(Pfizer) 23.810 30.19
메토셀 K4M 유럽약전(Ph Eur) 12.000 15.00
메토셀 K100LV 프리미엄(Premium) USP 28.000 35.00
페스트 플로 락토즈 Ph Eur 134.190 167.70
마그네슘 스테아레이트 Ph Eur 2.000 2.50
총 200.000 ㎎
메토셀 K4M, K100LV 프리미엄(Premium), 다리페나신 및 페스트-플로 락토즈를 터뷸라(Turbula) 블렌더에서 10분동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 혼합물을 30 메쉬(개구 500 ㎛)의 스크린(screen)을 사용하여 체질하고, 추가로 10 분동안 다시 블렌딩시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 30 메쉬(개구 500 ㎛)의 스크린을 통해 체질하고, 혼합물에 첨가한 후 추가로 5분동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 8㎜ 둥근형의 일반적인 볼록 공구를 사용하는 정제화 기계에서 블렌드를 압축시켜 1250개의 정제를 제조하였다.
실시예 2
중간 속도로 방출시키는 매트릭스 정제
성분 규격 ㎎ / 단위(이론) g / 배치 (실제)
다리페나신 브롬화수소 화이자 23.810 30.19
메토셀 K4M Ph Eur 30.000 37.50
메토셀 E4M Ph Eur 30.000 37.50
패스트 플로 락토즈 Ph Eur 114.190 142.70
마그네슘 스테아레이트 Ph Eur 2.000 2.50
총 200.000 ㎎
메토셀 K4M, E4M, 다리페나신 및 페스트-플로 락토즈를 적당한 블렌더에서 10분동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 혼합물을 30 메쉬(개구 500 ㎛)의 스크린을 사용하여 체질하고, 추가로 10 분동안 다시 블렌딩시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 30 메쉬(개구 500 ㎛)의 스크린을 통해 체질하고, 혼합물에 첨가한 후 추가로 5분동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 8㎜ 둥근형의 일반적인 볼록 공구를 사용하는 정제화 기계상에서 블렌드를 압축시켜 1250개의 정제를 제조하였다.
실시예 3
서서히 방출시키는 매트릭스 정제
성분 규격 ㎎ / 단위(이론) g / 배치 (실제)
다리페나신 브롬화수소 화이자 23.810 30.19
무수 이염기성 칼슘 포스페이트 USP 59.790 74.70
메토셀 K4M Ph Eur 114.400 143.00
마그네슘 스테아레이트 Ph Eur 2.000 2.50
총 200.000
메토셀 K4M, 다리페나신 및 무수 이염기성 칼슘 포스페이트를 터뷸라 블렌더에서 10분동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 혼합물을 30 메쉬(개구 500 ㎛) 스크린을 사용하여 체질하고, 추가로 10 분동안 다시 블렌딩시켰다. 마그네슘 스테아레이트를 30 메쉬(개구 500 ㎛)의 스크린을 통해 체질하고, 혼합물에 첨가한 후 추가로 5분동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 8㎜의 둥근형의 일반적인 볼록 공구를 사용하는 정제화 기계상에서 블렌드를 압축시켜 1250개의 정제를 제조하였다.
실시예 4
캡슐화 피복된 다중입자 코어
(a) 피복되지 않은 코어의 제조
성분 규격 ㎎ / 단위(이론) g / 배치 (실제)
다리페나신 브롬화 수소 화이자 119.048 119.76
아비셀 PH101 Ph Eur 359.499 359.50
락토즈 레귤라 Ph Eur 359.499 359.50
푸마르산 국립의약품집(NF) 161.954 161.95
정제수 Ph Eur (500.000) 500.0
총 1000.000 g 1000.71
아비셀 PH101, 락토즈 레귤라, 다리페나신 및 푸마르산을 아펙스(Apex) 2L Y 콘(cone)에서 10분동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 혼합물을 30 메쉬(개구 500 ㎛) 스크린을 사용하여 체질하고, 10 분동안 다시 블렌딩시켰다. 정제수를 첨가하여 압출가능한 습윤 부형제를 형성하였다. 생성된 습윤 부형제를 니카(Nica) E 140 압출기(1㎜의 스크린)를 사용하여 압출하고, 그 다음 칼레바(Caleva) 구형화기(spheroniser)를 사용하여 구형화시켜 다중입자 비드를 형성하였다. 그 다음, 1시간 동안 50℃의 베드(bed)를 사용하여 비드를 건조시켜 과량의 수분을 제거하였다.
(b) 최종 제제의 제조
성분 규격 ㎎ / 단위(이론) g / 배치 (실제)
다리페나신 피복되지 않은 코어 화이자 200.000 150.30
에틸 셀룰로즈 N-10 NF 17.750 13.32
클루셀 EF NF 7.250 5.44
에틸 아세테이트 NF 237.500 178.2
이소프로필 알콜 NF 237.500 178.1
총 225.000
크기 2의 백색 젤라틴 캡슐 셀에 충전시켰다.
에틸 아세테이트 및 이소프로필 알콜을 적당한 용기에서 교반시켜 완전히 혼합하였다. 이러한 혼합물에 클루셀 EF 및 에틸 셀룰로즈 N10을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하였다. 피복되지 않은 비드를 유동상 제피기에 첨가하고, 40℃의 유입 온도를 사용하여 클루셀 EF 및 에틸셀룰로즈 N10을 함유하는 용액으로 비드를 피복시켰다. 피복이 완료되면, 약 50℃의 베드 온도를 사용하여 10분동안 비드를 건조시켰다. 피복된 비드를 투여전에 캡슐 셀에 충전시켰다.
실시예 5
이온 교환 수지 제제
성분 g / 배치
다리페나신 브롬화수소 60.39
나트륨 폴리스티렌 설포네이트 187.00
이나트륨 에데테이트 이수화물 1.53
물 2000.00
이나트륨 에데테이트 및 나트륨 폴리스티렌 설포네이트를 물에 현탁시켰다. 그 다음, 이 현탁액을 교반하면서 50℃까지 가열시켰다. 그 다음, 다리페나신 브롬화수소를 현탁액에 첨가하고, 추가로 50℃에서 2시간 동안 현탁액을 교반하였다. 그 다음, 다리페나신 폴리스티렌 설포네이트를 여거하고 브롬 이온이 제거될 때까지 세척하였다. 그 다음, 다리페나신 수지산염을 약 16 시간 동안 25℃의 진공에서 건조시켰다.
실시예 6(비교예)
즉시 방출시키는 캡슐 7.5 ㎎
성분 규격 ㎎ / 단위(이론) g / 배치 (실제)
다리페나신 브롬화 수소 화이자 8.929 547.46
락토즈 Ph Eur 104.453 6267.20
옥수수 전분 Ph Eur 34.818 2089.10
에어로실 200 Ph Eur 0.300 18.00
마그네슘 스테아레이트 Ph Eur 1.500 84.88
총 150.000
락토즈 1467.2 g을 모든 다리페나신 브롬화수소에 첨가하고, 20분 동안 아펙스 8L 더블 콘 텀블링 블렌더(double cone tumbling blender)에서 블렌딩시켰다. 그 다음, 이것을 피츠밀(Fitzmill)(전방 해머 사용, 고속)을 통해 분쇄시켜 1㎜의 스크린을 통과시키고, 밀을 나머지 락토즈(4800.0 g)로 세척해냈다. 그 다음 이 락토즈, 즉 에어로실 200 및 옥수수 전분을 초기에 제조된 다리페나신 브롬화수소/락토즈 예비 블렌드에 첨가하고, 가드너(Gardner) 28L 더블 콘 텀블링 블렌더에서 20분 동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 피츠밀(전방 칼날 사용, 저속)을 사용하여 1㎜의 스크린을 통과시키고, 그 다음 28L 블렌더를 사용하여 추가로 20분 동안 블렌딩시켰다. 그 다음, 마그네슘 스테아레이트(88.88 g)를 첨가하고, 5분동안 28L 블렌더를 사용하여 계속 블렌딩시켰다. 그 다음, 최종 블렌드를 제네시(Zanasi) 캡슐 충전기를 사용하여 크기가 2인 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화시켰다.
실시예 7
시험관내에서의 방출 속도 측정
용해 방법
실시예 1 내지 실시예 4의 제제를 회전 바구니 장치(장치 1, USPXXII, 1578 페이지)를 사용하여 용해시켰다. 이 제제를 회전 속도가 100rpm이고 37℃±0.5℃의 물 900 ㎖가 있는 바구니(40 메쉬, 개구 381 ㎛)에 넣었다. 특정한 시간 간격마다, 용해 매질의 표면과 용기 벽으로부터 1㎝ 이상 떨어져 있는 바구니 꼭대기 사이의 중간 대역으로부터 10㎖씩을 수거하였다. 처음 7㎖는 버리고, 나머지 용액을 후속 분석을 위해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 바이알(vial)로 옮겼다.
실시예 5의 제제로부터의 다리페나신의 방출을 USPXXIII 장치 4(1794 페이지)에 따라 측정하였다. 방출 정도를 평가하기 위해서 유량이 250 ㎖/시간인 다음 pH의 37℃ 용액을 사용하였다: pH 1.5에서 0-1 시간; pH 2.5에서 1-2 시간; pH 4.5에서 2-3.5 시간; pH 6.9에서 3.5-5 시간; pH 7.2에서 5-24 시간.
실시예 6의 제제를 회전 바구니 장치(장치 1, USPXXII, 1578 페이지)를 사용하여 용해시켰다. 이 제제를 회전 속도가 100rpm이고 37℃±0.5℃의 물 900 ㎖가 있는 바구니(40 메쉬, 개구 381 ㎛)에 넣었다. 특정한 시간 간격마다, 용해 매질의 표면과 용기 벽으로부터 1㎝ 이상 떨어져 있는 바구니 꼭대기 사이의 중간 대역으로부터 20 ㎖씩을 수거하였다. 각 분취량을 여과하고(0.45 ㎛, 아크로디스크(Acrodisc)), 처음 5㎖의 여액은 버렸다. 그 다음, HPLC 분석하기 전에 5㎖의 나머지 여액을 물/메탄올의 1:1(v/v) 용액을 사용하여 25 ㎖까지 희석시켰다.
분석
실시예 1 내지 실시예 5의 제제에 대하여, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 BDS 하이퍼실(Hypersil) C18 컬럼을 사용하여 수행하였다. 사용된 이동상은 pH 3.5의 수성 0.03 M 칼륨 이수소 오르토포스페이트/메탄올(1000:800 v/v)이었으며, 37℃에서의 유량이 1.5 ㎖/분이고, 샘플의 크기는 20 ㎕였다. 여기 파장 288 ㎚(슬릿 폭: 18 ㎚), 방출 파장 320 ㎚(슬릿 폭: 18 ㎚)에서 작동하는 형광에 의해 검출하였다.
실시예 6의 제제에 대하여, HPLC를 노바팩(Novapack) C18 컬럼을 사용하여 수행하였다. 이동상은 pH 6.0의 트리에틸아민(0.2% v/v)을 함유하는 수성 0.01M 나트륨 아세테이트/메탄올/아세토니트릴(45:54:1)이고, 유량은 1.0 ㎖/분이며, 샘플 크기는 50 ㎕였다. 230 ㎚에서 자외선 분광분석법을 사용하여 검출하였다.
결과
실시예 1 제제(비교예)
시간(시) 방출율(%)(범위)
1 65(52-81)
2 80(72-92)
4 91(87-96)
실시예 2 제제
시간(시) 방출율(%)(범위)
1 41(38-46)
4 77(73-81)
8 95(94-96)
실시예 3 제제
시간(시) 방출율(%)(범위)
1 6(5-7)
8 42(36-44)
16 67(59-70)
실시예 4 제제
시간(시) 방출율(%)(범위)
1 11(9-15)
4 58(50-70)
8 98(95-103)
실시예 5 제제
시간(시) 방출율(%)(범위)
1 11(10-12)
2 25(24-27)
6 55(51-59)
12 79(77-82)
18 90(89-91)
24 94(93-95)
실시예 6 제제(비교예)
시간(시) 방출율(%)
0.25 94
0.5 99
0.75 98
실시예 8
임상 약동학적 연구
즉시 방출시키는 제제와 비교하여 지속적으로 방출시키는 제제로서 공급되는 경우의 다리페나신 및 그의 3'-하이드록시 대사물질의 생체이용효율을 연구하기 위하여, 4가지 방법으로 다중 투여 교차 연구를 실행하였다. 13명의 정상적인 남성에게 6일 동안 각각 과량의 실시예 1 내지 실시예 3의 제제를 투여했을 뿐만 아니라 하루에 3번 실시예 6의 제제를 투여하였다. 약제 및 대사물질의 분석을 위한 혈장 샘플을 각 실험 기간의 마지막 투여날에 24시간에 걸쳐 채취하였다. 약동학적 변수(24시간에 걸쳐 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC), 최대 농도 및 투여 후 24시간에서의 농도)를 약제 및 대사물질 둘다에 대해 구하였다. 하기의 표는 다리페나신 및 대사물질의 AUC 값의 비(AUC다리페나신:AUC대사물질) 및 즉시 방출시키는 캡슐과 비교한, 지속적으로 방출시키는 제제의 다리페나신의 상대적인 생체이용효율(F다리페나신의 상대적 효율) 및 대사물질의 상대적인 생체이용효율(F대사물질의 상대적 효율)을 보여주고 있다.
즉시 방출시키는 캡슐과 비교한, 다리페나신과 대사물질의 AUC 비율 및 상대적인 생체이용효율(F 상대적 효율 )
제제 실시예 6(즉시 방출) 실시예 1 실시예 2 실시예 3
AUC다리페나신/AUC대사물질 0.66 0.58 0.82 1.03
F다리페나신의 상대적 효율 적용불가능 0.88 1.10 1.17
F대사물질의 상대적 효율 적용불가능 0.98 0.82 0.70
이러한 결과는, 본 발명에 따라 지속적으로 방출시키는 제제로 다리페나신이 투여되는 경우 대사물질에 비해 다리페나신의 상대적인 생체이용효율이 증가함을 나타낸다.

Claims (19)

  1. 다리페나신 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하고; 10 중량% 이상의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 환자의 하위 위장관으로 전달하기에 적합함을 특징으로 하는 약학적인 투여 형태.
  2. 제 1 항에 있어서,
    50 중량% 이상의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하위 위장관에 전달하기에 적합한 투여 형태.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    환자에게 투여 형태를 투여한 다음 지속적인 시간 동안 또는 지속적인 시간이 흐른 후 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 환자의 위장관에 방출되기에 적합한 투여 형태.
  4. 제 3 항에 있어서,
    투여한지 4시간 후에 90 중량% 이하의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 방출되는 투여 형태.
  5. 제 4 항에 있어서,
    투여한지 8시간 후에 90 중량% 이하의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 방출되는 투여 형태.
  6. 제 5 항에 있어서,
    투여한지 16시간 후에 90 중량% 이하의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 방출되는 투여 형태.
  7. 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 함유하고; 40 메쉬(개구 381 ㎛)의 바구니를 가지고, 회전 속도가 100 rpm이고, 용해 매질이 37℃의 물인 장치 1(미국약전(USP), XXII, 1578 페이지에 기술됨)에서 지속적인 시간 동안 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 방출시키기에 적합함을 특징으로 하는, 환자의 위장관에 투여하기에 적합한 약학 투여 형태.
  8. 제 7 항에 있어서,
    투여한지 4시간 후에 90 중량% 이하의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 방출되는 투여 형태.
  9. 제 7 항에 있어서,
    투여한지 8시간 후에 90 중량% 이하의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 방출되는 투여 형태.
  10. 제 7 항에 있어서,
    투여한지 16시간 후에 90 중량% 이하의 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 방출되는 투여 형태.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    다리페나신이 그의 브롬화수소 염 형태인 투여 형태.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여에 적합한 투여 형태.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 매트릭스에 넣어져 있고, 매트릭스로부터 확산에 의해 방출되는 투여 형태.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    매트릭스 물질이 고분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈인 투여 형태.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    직장 투여에 적합한 투여 형태.
  16. 제 15 항에 있어서,
    좌제인 투여 형태.
  17. 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 고분자량의 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 혼합함을 포함하는, 제 14 항에 정의된 투여 형태의 제조 방법.
  18. 과민성 배변 증후군 및 요실금증의 치료가 필요한 환자의 하위 위장관에 다리페나신 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 전달함을 포함하는 과민성 배변 증후군 및 요실금증의 치료 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    과민성 배변 증후군 및 요실금증의 치료가 필요한 환자의 하위 위장관에 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 정의된 투여 형태를 투여함을 포함하는 방법.
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