CN117337293A - 固体形式的eif4e抑制剂 - Google Patents

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W·D·克拉克
D·M·克罗
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Abstract

本发明涉及7‑(5‑氯‑2‑(3‑(5‑氰基‑6‑((1‑(3,3‑二氟环丁基)哌啶‑4‑基)(甲基)氨基)‑2‑甲基‑4‑氧代吡啶并[3,4‑d]嘧啶‑3(4H)‑基)丙‑1‑炔‑1‑基)苯基)‑N‑(甲磺酰基)噻吩并[3,2‑b]吡啶‑3‑甲酰胺的固体形式，涉及包含所述固体形式的药物组合物，以及涉及使用所述固体形式和所述药物组合物治疗癌症的方法。

Description

固体形式的EIF4E抑制剂
技术领域
本发明涉及7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的固体形式，涉及包含所述固体形式的药物组合物，以及涉及使用所述固体形式和药物组合物治疗癌症的方法。
背景技术
化合物7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺是真核起始因子4e(eIF4e)的抑制剂，由下式(I)表示：
7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的制备在第WO 2021/003157 A1号国际公开的实施例4A中有所公开(参见下文描述)，该文献的内容通过引用全文纳入本文。
在该过程中，在0℃下，向7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸(7,1.70g,2.377mmol)和甲磺酰胺(8,0.564g,5.94mmol)在二氯甲烷(17.0mL)中的溶液加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳酰亚胺盐酸盐(0.737g,4.754mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(0.725g,5.94mmol)。室温搅拌反应混合物14h(小时)。完成后，用10％柠檬酸(10体积)。随后在大气压下浓缩有机层到小体积(8体积)，然后投入乙腈(12体积)。在大气压下浓缩有机混合物至终体积(8体积)。将所得的黄色浆料冷却到40℃，然后投入水(2体积)，并且在1小时的过程中将混合物冷却到20℃。将所得的浆料在20℃下再保持2小时，随后过滤以提供作为黄色固体的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺。
真核起始因子4E(eIF4E)是一般的翻译因子，但其具有优先增强信使RNA(mRNA)的翻译的潜力，其导致产生恶性相关的蛋白质。这种选择性可能与为了翻译在mRNA的5'-非翻译区(5'-UTR)中含有广泛二级结构的mRNA而对eIF4E及其结合伴侣的需求增加有关。这些mRNA包括编码某些控制细胞周期进程和肿瘤发生的蛋白质的mRNA。在正常细胞状况下，由于活性eIF4E的可用性有限，因此这些恶性相关mRNA的翻译受到抑制；然而，当eIF4E过度表达或过度激活时，它们的水平可增加。已经发现，在许多类型的肿瘤和癌细胞系中的eIF4E水平升高，包括结肠癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌、胃肠道癌、头颈癌、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤和神经母细胞瘤。
因此，鉴于eIF4E在调节癌症通路调控中的作用，它是通过小分子抑制剂调节的有吸引力的靶点，这些小分子抑制剂例如7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(式(I))。本发明提供了具有期望性质的式(I)的固体形式，所述期望性质包括但不限于稳定性、高结晶度、高纯度、高生物性能和可制造性。
发明内容
本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(式(I))的固体形式。在一些方面和实施方式中，本发明提供了式(I)水合物的结晶形式(例如形式1和形式2)，如本文进一步所述。在另一些方面和实施方式中，本发明提供了式(I)的无定形形式，如本文进一步所述。
在一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有：
(1)包括下述的粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)：(a)以°2θ±0.2°2θ计的选自表1的峰的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个峰；或者(b)与图1基本相同的2θ值的峰；
(2)包括下述的拉曼(Raman光谱)：(a)以cm-1±2cm-1计的选自表2中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm-1)值；或者(b)与图2基本相同的波数(cm-1)值；
(3)包括下述的13C固态NMR谱(ppm)：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表3中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或者(b)与图3基本相同的共振(ppm)值；或者
(4)包括下述的19F固态NMR谱(ppm)：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表4中的值的一个或两个共振(ppm)值；或者(b)与图4基本相同的共振(ppm)值；
或者(1)(a)-(b)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)和(4)(a)-(b)的任何组合，条件是它们彼此不矛盾。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有在7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ的2θ值包含峰的粉末X射线衍射(PXRD)图谱。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有包含1694和1680cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值的拉曼光谱。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有包含47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的13C固态NMR谱。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有包含-93.2和-80.4ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的19F固态NMR谱。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有：(a)包含处于7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ的2θ值的峰的粉末X射线衍射(PXRD)图谱；(b)包含1694和1680cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值的拉曼光谱；(c)包含47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的13C固态NMR谱；或者(d)包含-93.2和-80.4ppm±0.2ppm的共振(ppm)值的19F固态NMR谱；或者(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合。
在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包括根据本文所述的方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)用于癌症治疗的用途。
在另一个方面中，本发明提供了包含根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)的药物组合物用于癌症治疗的用途。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)在制造用于癌症治疗的药物中的用途。
在一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式2)，其具有：包含下述的粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)：(a)以°2θ±0.2°2θ计的选自表5的峰的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个峰；或者(b)与图5基本相同的2θ值的峰。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其具有：
(1)包括下述的粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)：与图6基本相同的2θ值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个的峰；
(2)包括下述的拉曼光谱：(a)以cm-1±2cm-1计的选自表6中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm-1)值；或者(b)与图7基本相同的波数(cm-1)值；
(3)包括下述的13C固态NMR谱(ppm)：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表7中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或者(b)与图8基本相同的共振(ppm)值；或者
(4)包括下述的19F固态NMR谱(ppm)：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表8中的值的一个或两个共振(ppm)值；或者(b)与图9基本相同的共振(ppm)值；
或者(1)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)和(4)(a)-(b)的任何组合，条件是它们彼此不矛盾。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其具有包含1590、1570和1519cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值的拉曼光谱。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其具有包含152.4、50.2和41.5ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的13C固态NMR谱。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其具有包含-97.4和-81.4ppm±0.5ppm的共振(ppm)值的19F固态NMR谱。
在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包括根据本文所述的方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予包含治疗有效量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)用于癌症治疗的用途。
在另一个方面中，本发明提供了包含根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)的药物组合物用于癌症治疗的用途。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)在制造用于癌症治疗的药物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的本文所述的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的固体形式，所述方法还包括给予另一种抗癌剂。
附图说明
图1示出了结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)的PXRD图谱。
图2示出了结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)的FT-拉曼光谱。
图3示出了结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)的13C固态NMR谱。井号标记的峰是旋转边峰。
图4示出了结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)的19F固态NMR谱。井号标记的峰是旋转边峰。
图5示出了结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式2)的PXRD图谱。
图6示出了无定形的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)的PXRD图谱。
图7示出了无定形的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)的FT-拉曼光谱。
图8示出了无定形的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)的13C固态NMR谱。
图9示出了无定形的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)的19F固态NMR谱。
图10示出了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-羧酸的PXRD图谱。
具体实施方式
本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(式(I))的固体形式。在一些方面和实施方式中，本发明提供了式(I)水合物的结晶形式(例如形式1和形式2)，如本文进一步所述。在另一些方面和实施方式中，本发明提供了式(I)的无定形形式，如本文进一步所述。本发明还提供了包含所述固体形式的药物组合物，以及使用该固体形式和药物组合物来治疗癌症的方法。
定义
如本文所用，单数形式的“一个”、“一种”和“该(所述)”包括复数指代物，另有说明的除外。例如，“一种”取代基包括一种或多种取代基。
术语“约”意为当本领域技术人员在考虑该术语时，其具有落在平均值的可接受的标准误差范围内，通常例如是正或负(±)10％，另有说明的除外。
如本文所用的术语“基本相同”意为考虑特定方法的典型变化。例如，参考粉末X射线衍射(PXRD)峰位置，术语“基本相同”意为考虑峰位置和强度的典型变化。本领域技术人员应理解，峰位置(2θ)会显示出一些变化，通常不超过±0.2°。进一步地，本领域技术人员应理解，相对峰强度会显示出仪器间变化性，以及因为结晶程度、优选的取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素所导致的变化性，这些应仅作为定性量度。类似地，拉曼光谱波数(cm-1)值显示出变化性，通常不超过±2cm-1，而13C和19F固态NMR谱(ppm)显示出变化性，通常不超过±0.2ppm。
本文所用术语“无定形”是指(1)在三个维度上缺乏有序性，和/或(2)在小于三个维度上表现出有序性，仅在短距离内(例如，小于)有序的固体物质。无定形固体得到通常包含一个或两个宽峰的扩散PXRD图谱。
本文所用的术语“结晶”意为具有规则重复排列的分子或外表面平面。晶型在热力学稳定性、物理参数、x射线结构和制备过程方面可能有所不同。
术语“多晶型物”或“多晶型的”是指与同一化合物的其他晶型相比具有不同空间晶格排列的化合物晶型。
术语“溶剂化物”描述了包含化合物[例如，药品的活性药物成分(API)]和化学计量或非化学计量的一种或多种溶剂分子(例如，水或乙醇)的分子复合物。当溶剂与化合物紧密结合时，所得到的复合物将具有明确的化学计量并且与湿度无关。然而当溶剂与化合物弱结合时，如在通道型溶剂化物和吸湿性化合物中，溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这些情况中，复合物常常会是非化学计量的。
术语“水合物”描述了包含化合物和化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。
表述“基本纯”意为描述为基本纯的结晶或无定形形式包含小于5重量％，优选小于3重量％，更优选小于1重量％的杂质，包括化合物的任何其他物理形式。
当在诊断患有或疑似患有癌症的对象中应用“肿瘤”表述时，“肿瘤”是指任何大小的恶性或潜在恶性肿瘤或组织块，包括原发性肿瘤和继发性肿瘤。实体瘤是异常的组织的生长或组织块，通常不包含囊肿或液体区域。实体瘤的实例有肉瘤、癌和淋巴瘤。白血病(血液癌症)通常不形成实体瘤[美国国家癌症研究所，《癌症术语词典》(Dictionary ofCancer Terms)]。
“肿瘤负荷”或“肿瘤负载”是指分布在全身的肿瘤物质的总量。肿瘤负荷是指全身(包括淋巴结和骨髓)的癌细胞总数或肿瘤的总大小。肿瘤负荷可以通过本领域已知的多种方法来确定，例如使用卡尺，或者在体内使用成像技术，例如超声、骨扫描、计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)扫描。
术语“肿瘤大小”是指肿瘤的总尺寸，其可以测量为肿瘤的长度和宽度。肿瘤大小可以通过本领域已知的各种方法来确定，例如通过在从对象中移除时测量肿瘤的尺寸，例如使用卡尺，或者在体内使用成像技术，例如骨扫描、超声、CR或MRI扫描。
术语“患者”或“对象”是指需要治疗或参与临床试验、流行病学研究或用作对照的任何单个对象，包括人类和哺乳动物兽医患者，例如牛、马、狗和猫。在一些实施方式中，对象是人。
本文所用的术语“癌症的治疗”或“治疗癌症”是指向患有癌症或诊断患有癌症的对象给予本发明的化合物，以实现至少一种积极的治疗效果，例如，减少癌细胞数量、减小肿瘤大小、降低癌细胞浸润到周围器官的速率、或降低肿瘤转移或肿瘤生长的速率，逆转、减轻、抑制应用该术语的障碍或病症，或者该障碍或病症的一种或多种症状的进展或预防它们。除非另有说明，本文所用的术语“医治/处理”是指如上文所定义的“治疗”的治疗行为。术语“治疗”还包括辅助治疗和新辅助治疗。
如本文所用的术语“完全响应”或“CR”意为响应于治疗，所有癌症迹象消失(例如，所有目标病变消失)。这不一定意味着癌症得到了治愈。
如本文所用，术语“无病生存期”(DFS)是指在癌症的初步治疗结束后患者在没有该癌症的任何迹象或症状的情况下生存的时长。
如本文所用的术语“响应持续时间”(DoR)是指肿瘤持续响应治疗而癌症不生长或扩散的时长。证明DoR改善的治疗可以持久、有意义地延迟疾病进展。
如本文所使用的，术语“客观响应”和“总体响应”是指可测量的响应，包括完全响应(CR)或部分响应(PR)。术语“总体响应率”(ORR)是指完全响应(CR)率和部分响应(PR)率之和。
如本文所用，术语“总生存期”(OS)是指从疾病例如癌症的诊断日期或开始治疗开始，被诊断患有该疾病的患者仍然存活的时长。OS通常是指接受某种治疗的患者与对照组(即，采用另一种药物或安慰剂)的患者相比预期寿命的延长。
如本文所用，术语“部分响应”或“PR”是指响应于治疗，一种或多种肿瘤或病变的大小减小，或者体内癌症的程度减小。例如，在一些实施方式中，PR是指以基线最长直径SLD为参照，目标病变的最长直径(SLD)总和减少至少30％。
如本文所用，术语“无进展生存期”或“PFS”是指治疗期间和治疗后所治疗的疾病(例如，癌症)不恶化的时长。PFS也称为“肿瘤进展时间”，其可包括患者经历CR或PR的时间，以及患者经历SD的时间。
如本文所用，术语“进行性疾病”或“PD”是指正在生长、扩散或日益恶化的癌症。在一些实施方式中，PR是指以从治疗开始以来记录的最小SLD作为参照，目标病变的SLD增加至少20％，或者指存在一个或多个新病变。
如本文所用，术语“稳定疾病”(SD)是指在范围或严重性上既不减少也不增加的癌症。
如本文所用，术语“持续响应”是指在治疗停止后对减少肿瘤生长的持续作用。例如，与给药阶段开始时的大小相比，肿瘤大小可以是相同大小或更小。在一些实施方式中，持续响应的持续时间至少与治疗持续时间相同，是治疗持续时间的至少1.5倍、2倍、2.5倍或3倍时长，或更长。
治疗癌症的方法的抗癌效果，包括如本文所用的“客观响应”、“完全响应”、“部分响应”、“进展性疾病”、“稳定疾病”、“无进展生存期”、“响应持续时间”，可以利用RECISTv1.1，由研究人员来定义和评估[Eisenhauer等人，New response evaluation criteriain solid tumors:Revised RECIST guideline(实体瘤中的新响应评估标准：修订的RECIST指南(版本1.1)，Eur J of Cancer，2009；45(2)：228-47)。
术语“治疗方案”、“给药计划”和“给药方案”可以互换使用，是指单独给予或与附加的抗癌剂组合给予本文所述的结晶形式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)或无定形形式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)的剂量和时间。
“改善”是指在用化合物或药物，例如本文所述的结晶形式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)或无定形形式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)后，相比于未给予该化合物，减轻到某种程度或改善一种或多种症状。“改善”还包括缩短或减少症状的持续时间。即，减少到某种程度，优选消除症状。
参考以下对本发明的实施方式及其中包括的实施例的详细描述，可以更容易地理解本发明。应理解，本文使用的术语仅用于描述特定的实施方式，而不旨在限制。还应理解，除非本文具体限定，否则本文使用的术语按照相关领域中已知的传统含义给出。
本文所述的发明可以在没有任何本文未具体公开的要素的情况下实施。因此，例如，在本文的各种情况下，术语“包含”、“基本由……组成”和“由……组成”中的任一者可被另外两个术语中的任一者替换。
固体形式
本文所述的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(式(I))的结晶形式和无定形形式可以通过以下方法表征：(1)粉末X射线衍射(PXRD)(2θ)；(2)拉曼光谱(cm-1)；(3)13C固态NMR谱(ppm)；(4)19F固态NMR谱(ppm)；或者方法(1)、(2)、(3)和(4)的任何组合。
在通过PXRD表征的本文的各个方面和实施方式中，采用辐射在1.5418λ收集PXRD峰。
所述固体形式可以通过额外的技术进一步表征，例如傅立叶(Fourier)变换红外光谱(FTIR)、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)(Tg℃)或差示热分析(DTA)。
因此，在一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)。在一些实施方式中，形式1通过其粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征。在另一些实施方式中，形式1通过其拉曼光谱表征。在另一些实施方式中，形式1通过其13C固态NMR谱表征。在另一些实施方式中，形式1通过其19F固态NMR谱表征。
在另外的实施方式中，7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)通过这些方法的任何组成表征。本文提供了包含下述中的两者或更多者的示例性组合：粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)；拉曼光谱波数值(cm-1)；13C固态NMR谱(ppm)；或19F固态NMR谱(ppm)。在一些实施方式中，结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)通过PXRD和拉曼光谱表征。在另一些实施方式中，结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)通过PXRD和13C固态NMR表征。在一些实施方式中，结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)通过PXRD和19F固态NMR表征。在一些实施方式中，结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)通过19F固态NMR和拉曼光谱表征。在一些实施方式中，结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)通过19F固态NMR和13C固态NMR表征。在另一些实施方式中，结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)通过PXRD、拉曼光谱和13C固态NMR表征。在另一些实施方式中，结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)通过PXRD、拉曼光谱和19F固态NMR表征。
在一个方面中，本发明提供了通过粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱在7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处包含峰。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱在7.8、6.4、5.2和17.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处包含峰。在另一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其PXRD图谱包含：(a)以°2θ±0.2°2θ计，选自表1的峰的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个峰；或者(b)与图1基本相同的2θ值处的峰。
在另一个方面中，本发明提供了通过拉曼光谱表征的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其拉曼光谱包含下述波数(cm-1)值：1590、1570和1519cm-1±2cm-1。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其拉曼光谱包含：(a)以cm-1±2cm-1计的选自表2中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm-1)值；或者(b)与图2基本相同的波数(cm-1)值。
在另一个方面中，本发明提供了通过13C固态NMR谱表征的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其13C固态NMR谱包含47.3ppm±0.2ppm的共振(ppm)值。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其13C固态NMR谱包含47.3ppm±0.2ppm的共振(ppm)值；以及选自125.4和153.6ppm±0.2ppm的一个或两个共振(ppm)值。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其13C固态NMR谱包含下述共振(ppm)值：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm。
在另一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其13C固态NMR谱(ppm)包含：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表3中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或者(b)与图3基本相同的共振(ppm)值。
在另一个方面中，本发明提供了通过19F固态NMR谱表征的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其19F固态NMR谱包含-93.2ppm±0.2ppm的共振(ppm)值。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其19F固态NMR谱包含下述共振(ppm)值：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
在另一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其19F固态NMR谱(ppm)包含：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表4中的值的一个或两个共振(ppm)值；或者(b)与图4基本相同的共振(ppm)值。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有：
(a)在下述2θ值处包含峰的粉末X射线衍射(PXRD)图谱：7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ；
(b)包括下述波数(cm-1)值的拉曼光谱：1694和1680cm-1±2cm-1；
(c)包括下述共振(ppm)值的13C固态NMR谱(ppm)：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm；或者
(d)包括下述共振(ppm)值的19F固态NMR谱(ppm)：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm；或者
(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，其具有：
(a)在下述2θ值处包含峰的粉末X射线衍射(PXRD)图谱：7.8、6.4、5.2和17.2°2θ±0.2°2θ；
(b)包括下述波数(cm-1)值的拉曼光谱：1694和1680cm-1±2cm-1；
(c)包括下述共振(ppm)值的13C固态NMR谱(ppm)：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm；或者
(d)包括下述共振(ppm)值的19F固态NMR谱(ppm)：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm；或者
(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合。
在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包括根据本文所述的方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予一定量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)，以及一定量的额外的抗癌剂，其中，形式1的量和额外的抗癌剂的量一起对治疗癌症有效。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予包含治疗有效量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的结晶形式(形式1)的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予包含一定量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)的药物组合物，以及一定量的额外的抗癌剂，其中，形式1的量和额外的抗癌剂的量一起对治疗癌症有效。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)用于癌症治疗的用途。
在另一个方面中，本发明提供了包含根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)的药物组合物用于癌症治疗的用途。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)在癌症治疗中的用途。
在另一个方面中，本发明提供了包含根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)的药物组合物在癌症治疗中的用途。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)在制造用于癌症治疗的药物中的用途。
在另一个方面中，本发明提供了包含根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)的药物组合物在制造用于癌症治疗的药物中的用途。
在一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式2)，其具有：包括下述的粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)：(a)以°2θ±0.2°2θ计，选自表5的峰的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个峰；或者(b)与图5基本相同的2θ值处的峰。
在本文所述的结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶(形式1或2)的各个方面和实施方式中，结晶形式可以是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的基本纯的结晶形式(形式1或形式2)。
本文所述的结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1或2)的各个实施方式可以与其他这样的实施方式组合，条件是各实施方式不互相矛盾。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)。在一些实施方式中，形式3通过其粉末X射线衍射(PXRD)图谱表征。在另一些实施方式中，形式3通过其拉曼光谱表征。在另一些实施方式中，形式3通过其13C固态NMR谱表征。在另一些实施方式中，形式3通过其19F固态NMR谱表征。在另一些实施方式中，形式3通过这些方法的任何组合表征。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其具有：
(1)包括下述的粉末X射线衍射(PXRD)图谱(2θ)：与图6基本相同的2θ值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个的峰；
(2)包括下述的拉曼光谱：(a)以cm-1±2cm-1计的选自表6中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个波数(cm-1)值；或者(b)与图7基本相同的波数(cm-1)值；
(3)包括下述的13C固态NMR谱(ppm)：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表7中的值的一个、两个、三个、四个、五个或超过五个共振(ppm)值；或者(b)与图8基本相同的共振(ppm)值；或者
(4)包括下述的19F固态NMR谱(ppm)：(a)以ppm±0.2ppm计的选自表8中的值的一个或两个共振(ppm)值；或者(b)与图9基本相同的共振(ppm)值；
或者(1)、(2)(a)-(b)、(3)(a)-(b)和(4)(a)-(b)的任何组合，条件是它们不互相矛盾。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其具有包含1590、1570和1519cm-1±2cm-1的波数(cm-1)值的拉曼光谱。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的无定形形式(形式1)，其13C固态NMR谱包含152.4ppm±0.5ppm的共振(ppm)值。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的无定形形式(形式1)，其13C固态NMR谱包含152.4ppm±0.5ppm的共振(ppm)值；以及选自50.2和41.5ppm±0.5ppm的一个或两个共振(ppm)值。
在一个实施方式中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其13C固态NMR谱包含具有包含152.4、50.2和41.5ppm±0.5ppm的共振(ppm)值。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其19F固态NMR谱包含-81.4ppm±0.5ppm的共振(ppm)值。
在另一个方面中，本发明提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，其19F固态NMR谱包含-97.4和-81.4ppm±0.5ppm的共振(ppm)值。
在另一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，其包含根据本文所述的方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予治疗有效量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予一定量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)，以及一定量的额外的抗癌剂，其中，7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)的量和额外的抗癌剂的量一起对治疗癌症有效。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予包含治疗有效量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：向对象给予包含一定量的根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)的药物组合物，以及一定量的额外的抗癌剂，其中，7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)的量和额外的抗癌剂的量一起对治疗癌症有效。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)用于癌症治疗的用途。
在另一个方面中，本发明提供了包含根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)的药物组合物用于癌症治疗的用途。
在另一个方面中，本发明提供了根据本文所述方面或实施方式的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式(形式3)在制造用于癌症治疗的药物中的用途。
在本文所述的无定形形式的各个方面和实施方式中，所述无定形形式可以是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的基本纯的无定形形式(形式3)。
本文所述的无定形7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式3)的各个实施方式可以与其他这样的实施方式组合，条件是各实施方式不互相矛盾。
治疗方法和药物组合物
多种癌症，包括实体瘤、淋巴瘤和白血病，适用于本文公开的方法和本文所述的用途。可以治疗的癌症类型包括但不限于：乳腺、前列和结肠癌的腺癌；所有形式的肺癌支气管癌；骨髓瘤；黑色素瘤；肝癌；成神经细胞瘤；乳头状瘤；APUDO瘤；迷离瘤；鳃瘤；恶性类癌综合征；类癌性心脏病；和癌(例如，Walker氏癌、基底细胞癌、基底鳞状细胞癌、布朗-皮尔斯(Brown-Pearce)癌、导管癌、埃利希(Ehrlich)瘤、Krebs 2、默克尔(Merkel)细胞癌、粘液癌、非小细胞肺癌、燕麦细胞癌、乳头状癌、硬癌、细支气管癌、支气管癌、鳞状细胞癌和移行细胞癌)。可以治疗的其他类型的癌症包括：组织细胞紊乱；白血病；恶性组织细胞增生症；霍奇金(Hodgkin)病；免疫增殖性小；非霍奇金淋巴瘤；T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤；浆细胞瘤；网状内皮增生症；黑色素瘤；软骨母细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；巨细胞瘤；组织细胞瘤；脂肪瘤；脂肪肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨肉瘤；脊索瘤；颅咽管瘤；无性细胞瘤；错构瘤；间叶瘤；中肾瘤；肌肉瘤；成釉细胞瘤；牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤；和滋养细胞肿瘤。
可以使用本文描述的方法和用途治疗的其他癌症包括但不限于：腺瘤；胆管瘤；胆脂瘤；圆柱瘤；囊腺癌；囊腺瘤；颗粒细胞瘤；雌雄母细胞瘤；肝癌；汗腺瘤；胰岛细胞瘤；莱迪(Leydig)细胞瘤；乳头状瘤；支持细胞瘤；卵泡膜细胞瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；肌母细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节神经瘤；神经胶质瘤；髓母细胞瘤；脑膜瘤；神经鞘瘤；成神经细胞瘤；神经上皮瘤；神经纤维瘤；神经瘤；副神经节瘤；和非嗜铬性副神经节瘤。
在一些实施方式中，可以使用本文描述的方法和用途治疗的癌症包括但不限于：血管角化瘤；血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞增多；血管瘤硬化；血管瘤病；血管瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；叶状囊肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；肿瘤；神经纤维瘤病；和宫颈发育不良。
在本文所述的方法和用途的一些实施方式中，所述癌症是晚期或转移性癌症。在本文所述的方法和用途的一些实施方式中，所述癌症是早期或非转移性癌症。
在本文所述的方法和用途的一些实施方案中，所述癌症选自：结肠癌、直肠癌、结直肠癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、头颈癌、骨髓增生异常综合征、脑癌(包括星形细胞瘤、脑膜瘤和胶质母细胞瘤、CNS癌症和恶性胶质瘤)、肝细胞癌(包括肝细胞癌)、甲状腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC))、急性和慢性白血病、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、胰腺癌(包括胰腺癌)、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肾癌(包括肾细胞癌)、宫颈癌、尿路上皮癌、前列腺癌(包括去势抵抗性前列腺癌)、卵巢癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌、三阳性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和激素受体阴性乳腺癌)。
在一些实施方式中，所述癌症选自：结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌。
在本文所述的方法和用途的一些实施方式中，所述乳腺癌是BRCA1或BRCA2突变乳腺癌。
在本文所述的方法和用途的一些实施方式中，所述乳腺癌是PIK3CA突变乳腺癌。
在本文所述的方法和用途的一些实施方式中，乳腺癌对一种或多种标准护理药剂的治疗具有难治性或耐药性，或导致其有所进展。在一些这样的实施方式中，乳腺癌对用抗雌激素治疗具有难治性或耐药性或导致其有所进展，抗雌激素例如芳香酶抑制剂、SERD(选择性雌激素受体降解剂)或SERM(选择性雌激素受体调节剂)。
在本文所述的方法和用途的一些实施方式中，乳腺癌是激素受体(HR)阳性(HR+)乳腺癌，即，乳腺癌是雌激素受体(ER)阳性(ER+)和/或孕激素受体(PR)阳性(PR+)的。
在一些实施方式中，乳腺癌是激素受体(HR)阴性(HR)，即乳腺癌是雌激素受体(ER)阴性(ER-)和孕激素受体(PR)阴性(PR-)的。
在一些实施方式中，乳腺癌是人表皮生长因子受体(HER2)阳性(HER2+)的。
在一些实施方式中，乳腺癌是人表皮生长因子受体(HER2)阴性(HER2-)的。在一些实施方式中，乳腺癌是雌激素受体α(ERα)阴性的。
在一些实施方式中，乳腺癌是三阴性乳腺癌(TNBC)，即乳腺癌是ER-、PR-和HER2-的。
在一些实施方式中，乳腺癌选自是HR+/HER2-乳腺癌、HR+/HER2+乳腺癌、HR-/HER2+乳腺癌和三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些这样的实施方式中，乳腺癌是雄激素依赖性乳腺癌或AR+乳腺癌。在一些这样的实施方式中，所述乳腺癌是BRCA1或BRCA2突变乳腺癌。
在一些实施方式中，本发明的方法和用途可以进一步包括一种或多种额外的抗癌剂。在一些实施方式中，所述额外的抗癌剂是化疗剂或免疫抑制组分的抑制剂。
在一些实施方式中，化疗剂包括但不限于：染色质功能抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、微管抑制药物、DNA损伤剂、抗代谢剂(例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和糖修饰类似物)、DNA合成抑制剂、DNA相互作用剂(例如嵌入剂)和DNA修复抑制剂。
示例性的化疗剂包括不限于下组：抗代谢物/抗癌剂，例如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物、叶酸拮抗剂和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨)；抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物，如长春花生物碱(长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、微管破坏剂，如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和异长春花碱、表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)、DNA损伤药物(放线菌素、安吖啶、蒽环类、博莱霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环磷氮芥(cytoxan)、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、六甲基三聚氰胺奥沙利铂、异磷酰胺、美法仑、美氯乙胺、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普卡霉素、丙卡巴肼、紫杉醇、紫杉醇酯、替莫唑胺、替尼泊苷、三亚乙基硫代磷酰胺和依托泊苷(VP 16))；抗生素，例如放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素(亚德里亚霉素)、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博莱霉素、普卡霉素(神光霉素)和丝裂霉素；酶(L-天冬酰胺酶，其系统性地代谢L-天冬酰胺并剥夺没有合成自身天冬酰胺能力的细胞)；抗血小板剂、抗增殖/抗有丝分裂烷化剂例如氮芥类(氮芥、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺和塞替派)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链佐星)，三氮烯-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药，例如叶酸类似物(甲氨蝶呤)；铂配位络合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素、激素类似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐和其他凝血酶抑制剂)；纤溶剂(例如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗、抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂(环孢素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯)；抗血管生成化合物(TNP470、金雀异黄素)和生长因子抑制剂(血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗、利妥昔单抗)；嵌合抗原受体、细胞周期抑制剂和分化诱导剂(维A酸)；mTOR抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(阿霉素(亚德里亚霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、放线菌素、依尼泊苷、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康)、皮质类固醇(可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼松龙、泼尼松和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂、毒素，如霍乱毒素、蓖麻毒素、假单胞菌外毒素、百日咳博德特氏菌腺苷酸环化酶毒素、或白喉毒素、以及半胱天冬酶激活剂；和染色质干扰物。
免疫抑制组分的抑制剂可以是免疫检查点分子或基因、代谢酶、免疫抑制细胞因子、Treg细胞或其任何组合的抑制剂。如本文所使用的，术语“免疫抑制组分”是指提供抑制信号以帮助控制或抑制免疫应答的一种或多种细胞、蛋白质、分子、化合物或复合物。例如，免疫抑制组分包括部分或完全阻断免疫刺激；减少、预防或延迟免疫激活；或增加、激活或上调免疫抑制的分子。如本文所用的“控制或抑制免疫应答”意指减少抗原呈递、T细胞活化、T细胞增殖、T细胞效应子功能、细胞因子分泌或产生以及靶细胞裂解中的任何一种或多种。这种调节、控制或抑制可以促进或允许过度增殖性疾病或障碍(例如，癌症、慢性感染)的持续存在。
免疫检查点分子包括免疫检查点配体和免疫检查点受体，所述免疫检查点配体例如PD-L1、PD-L2、CD80、CD86、B7-H3、B7-H4、HVEM、腺苷、GAL9、VISTA、CEACAM-1、CEACAM-3、CEACAM-5、PVRL2，所述免疫检查点受体例如PD-1、CTLA-4、BTLA、KIR、LAG3、TIM3、A2aR、CD244/2B4、CD160、TIGIT、LAIR-1和PVRIG/CD112R。代谢酶包括精氨酸酶和吲哚胺2,3-加双氧酶(IDO)，并且免疫抑制细胞因子包括IL-10、IL-4、IL-1RA和IL-35。在某些实施方式中，免疫抑制组分的抑制剂是小分子、反义分子、核酶、RNAi分子(例如，siRNA)、抗体或其抗原结合片段、或融合多肽(例如，Fc融合蛋白)。
PD-1特异性抗体可以是匹迪利珠单抗、纳武单抗、派姆单抗、MEDI0680(以前称为AMP-514)、AMP-224、萨善利单抗(PF-06801591)或BMS-936558。
PD-L1特异性抗体可以是MDX-1105(BMS-936559)、度伐利尤单抗(以前称为MEDI4736)、阿特珠单抗(以前称为MPDL3280A)或阿维单抗(以前称为MSB0010718C)。PD-L1特异性化合物可以是BMS-1001或BMS-1166。
CTLA4抑制剂可以是CTLA4特异性抗体，例如曲美木单抗或伊匹单抗，或CTLA4-Ig融合蛋白(例如阿巴西普、贝拉西普)。
LAG3抑制剂可以是LAG525、IMP321、IMP701、9H12或BMS-986016。
IDO抑制剂可以是左旋1-甲基色氨酸、依帕司他(INCB024360；Liu等人，Blood115:3520-30,2010)、依布硒啉(Terentis等人，Biochem.49:591-600,2010)、吲哚莫德、NLG919(Mautino等人，美国癌症研究协会2013年第104届年会；2013年4月6-10日)、1-甲基-色氨酸(1-MT)-替拉-扎明或其任何组合。
在本文所述的各个方法和用途的一些实施方式中，患者或对象是成年人。在一些实施方式中，对象是任何绝经状态的女性或者是男性。在一些实施方式中，对象是绝经后的女性或者是男性。在一些实施方式中，该对象是绝经后的女性。在一些实施方式中，对象是绝经前或围绝经期女性。在一些实施方式中，对象是用黄体生成素释放激素(LHRH)激动剂治疗的绝经前或围绝经期女性。在一些所述实施方式中，对象是男性。在一些实施方式中，对象是用LHRH或促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂治疗的男性。
在本文所述的各个方法和用途的一些实施方案中，本发明涉及新辅助治疗、辅助治疗、一线治疗、二线治疗、二线或更后线治疗、或者三线或更后线治疗。在本文进一步描述的每种情况下，癌症可以是局部的、晚期的或转移性的，并且干预可以发生在沿着疾病连续带的点(即，在癌症的任何阶段)。
有效治疗癌症患者的本发明化合物的治疗方案可根据多种因素而变化，例如患者的疾病状态、年龄和体重，以及治疗引发对象的抗癌反应的能力。虽然本发明的任何方面的实施方式可能无法在每个对象中有效地实现积极的治疗效果，但它应该在统计学上显著数量的受试者中实现这一效果，如通过本领域已知的任何统计测试所确定的，例如学生t检验、chi2检验、根据Mann和Whitney的U检验、Kruskal-Wallis检验(H检验)、Jonckheere-Terpstrat检验和Wilcon on检验。
本文所述的方法和用途在某些肿瘤中的功效可以通过与其他批准的或实验性的癌症治疗组合来增强，所述其他批准的或实验性的癌症治疗例如放射、手术、化疗剂、靶向治疗、抑制在肿瘤中失调的其他信号传导通路的药剂，以及其他免疫增强剂，例如PD-1或PD-L1拮抗剂等。本发明的方法和用途可以进一步包括一种或多种额外的抗癌剂。
本发明的结晶或无定形形式的给予可以通过能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给予。
可调整剂量方案以提供最佳所需响应。例如，本发明的结晶或无定形形式可以作为单次推注给予，随着时间以多次分开的剂量给予，或者可以根据治疗情况的紧急性按比例减少或增加剂量。为了易于给予和剂量均匀性，将治疗剂配制为剂量单位形式可以特别有利。本文所用的剂量单位形式是指作为单一剂量用于待治疗/处理的哺乳动物对象的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性化合物，该预定量经计算能够产生与所需药物载体相关的所需治疗效果。本发明剂量单位形式的规格可以决定于并直接取决于(a)固体形式的独特特性和可达到的具体治疗或预防作用，和(b)就治疗个体敏感性而言混配该活性化合物技术中固有的局限性。
因此，基于本文提供的公开内容，本领域技术人员应理解，剂量和给药方案可根据治疗领域公知的方法来调整。也就是说，可以容易地确定最大耐受剂量，并且也可以确定向对象提供可检测的治疗益处的有效量，以及给予每种药剂以向对象提供可检测的治疗益处的时间要求。因此，虽然本文例示了某些剂量和给药方案，但这些实施例决不限制在实施本发明时可以向对象提供的剂量和给药方案。
应注意，剂量值可根据待缓解的病症类型和严重程度而变化，并可包括单剂量或多剂量。还应当理解，对于任何特定对象，具体的剂量方案应根据个体需要和给予或监督化合物或药物组合物给予的人的专业判断随时间调整，同时考虑以下因素：障碍或病症的严重程度、给药速率、化合物的处置以及处方医师的裁量。本文提出的剂量范围仅是示例性的，并不旨在限制所要求保护的固体形式或药物组合物的范围或实施。例如，可以基于药代动力学或药效学参数来调整剂量，这些参数可以包括临床效应，例如毒性效应和/或实验室值。因此，本发明涵盖由技术人员确定的患者内剂量递增。确定化疗剂的适当剂量和给药方案是相关领域公知的，并且一旦提供本文公开的教导，本领域技术人员将理解涵盖在该教导内。
本发明的结晶或无定形形式的剂量可以在下述范围内：约1至2000mg/天、约10至约1000mg/天、约10至约500mg/天、约10至约250mg/天、约10至约100mg/天、或约10至约50mg/天。可以在一个或多个剂量中给予治疗有效剂量。
“药物组合物”是指作为活性成分的一种或多种本文所述的治疗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的混合物。在一些实施方式中，药物组合物包含两种或更多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
如本文所用的“药学上可接受的载体”是指不对生物体造成显著刺激并且不消除活性化合物或治疗剂的生物活性和性质的载体或稀释剂。
药学上可接受的载体可以包括任何常规药学载体或赋形剂。载体和/或赋形剂的选择在很大程度上取决于一些因素，例如具体的给药模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。
在一个实施方式中，本发明提供了一种药物组合物，其包含结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物(形式1)，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
在一个实施方式中，本发明涉及一种药物组合物，其包含无定形的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(形式3)，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(例如水合物和溶剂化物)。如果需要，药物组合物可以含有附加成分，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给予，含有各种赋形剂例如柠檬酸的片剂可以与各种崩解剂例如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐以及粘合剂例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和淀粉类型、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉通常可用于压片。类似类型的固体药物组合物也可用于软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊。因此，材料的非限制性实例包括乳糖(lactose或milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当口服给予含水悬浮液或酏剂时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料组合，如果需要，还可与乳化剂或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合一起。
本发明的药物组合物例如可以是适合口服给予的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉末剂、缓释制剂、溶液、混悬液，用于肠胃外注射的无菌溶液、混悬液或乳液，用于局部给予的软膏或乳膏或用于直肠给予的栓剂。药物组合物可以为适合单次给予精确剂量的单位剂型。药物组合物应包括常规药物载体或赋形剂和作为活性成分的本发明的化合物。此外，它可以包括其他药用制剂或药剂、载体、佐剂等。
示例性肠胃外给予形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或悬浮液，例如丙二醇水溶液或右旋糖溶液。如果需要，可以适当缓冲该剂型。
制备具有特定量活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的，或对于本领域技术人员而言是显而易见的。例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences(《雷明顿药物科学》)，美国宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Company)，第19版(1995)。
可以口服给予本发明的结晶和无定形形式。口服给予可以涉及吞咽以使治疗剂进入胃肠道，或者可以采用含服或舌下给予，由此治疗剂直接从口腔进入血流。
适合口服给予的制剂包括固体制剂，例如片剂，含有颗粒、液体或粉末的胶囊，锭剂(包括液体填充的)，咀嚼剂，多颗粒和纳米颗粒，凝胶，固溶体，脂质体，膜剂(包括口腔粘贴剂)、胚珠制剂、喷雾剂和液体制剂。
液体制造包括悬液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可用作软胶囊或硬胶囊中的填充剂，并且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可以通过固体例如袋剂的重构来制备。
本发明的结晶和无定形形式还可以用于快速溶解、快速崩解的剂型，例如Liang和Chen，Expert Opinion in Therapeutic Patents(治疗性专利专家意见),11(6),981-986(2001)中描述的那些，所述文献的公开内容通过引用全文纳入本文。
对于片剂形式，7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺结晶或无定形式可以占剂型的1重量％至80重量％，更典型地，占剂型的5重量％至60重量％。除了活性剂之外，片剂一般包含崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。一般而言，崩解剂可占剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。
粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘合性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和二水合磷酸氢钙。
片剂还可任选地包含表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80，以及助流剂，例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂的量通常为片剂的0.2重量％至1重量％。
片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠、以及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常以片剂的0.25重量％至10重量％、优选0.5重量％至3重量％的量存在。
其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和遮味剂。
示例性片剂可含有约1重量％至约80重量％活性剂、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂，和约0.25重量％至约10重量％润滑剂。
片剂掺混物可以直接压制或通过辊压制形成片剂。片剂掺混物或掺混物的部分可以在压片之前进行湿法造粒、干法造粒或熔融造粒、熔解凝结或挤出。最终的制剂可以包括一层或多层并且可以是包衣或未包衣的；或者胶囊化的。
片剂的配制在H.Lieberman和L.Lachman的“Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(药物剂型：片剂)卷1”，Marcel Dekker出版社，纽约州纽约市，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中有详细论述，所述文献的公开内容通过引用全文纳入本文。
用于吸入器或吹入器的胶囊(例如，由明胶或HPMC制成)、泡罩和药筒可配制为包含治疗剂、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能调节剂(例如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可以是无水的或一水合物的形式，优选一水合物的形式。其他合适的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
用于口服给予的固体制剂可以配制为速释和/或修饰释放。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
合适的修饰释放制剂见述于第6,106,864号美国专利。其他合适的释放技术，例如高能分散体以及渗透和包衣颗粒的细节可以在Verma等人的Current Status of DrugDelivery Technologies and Future Directions(药物递送技术的当前状态和未来方向)，Pharmaceutical Technology On-line，(2001)25：1-14中找到。WO 00/35298中描述了使用咀嚼胶来实现控制释放。这些参考文献的公开内容各自通过引用全文纳入本文。
本发明的结晶和无定形形式也可以直接给予到血流、肌肉或内脏器官中。适合肠胃外给予的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外给予的合适装置包括针头(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3至9)，但是，对于一些应用，它们可以更合适地配制为无菌非水溶液或作为干燥形式，以待与合适的载剂(例如无菌、无热原水)结合使用。
使用本领域技术人员熟知的标准制药技术可以容易地完成在无菌条件下制备肠胃外制剂，例如通过冻干制备。
通过使用适当的配制技术，例如包含溶解度增强剂，可以潜在地增加用于制备肠胃外溶液的治疗剂的溶解度。
本发明的结晶和无定形形式可以是适合于给予药物组合物的试剂盒的形式。此类试剂盒可包含药物组合物形式的活性剂以及药学上可接受的载体，所述药物组合物包含活性剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物。试剂盒包含用于单独保留药物组合物的装置，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包。这种试剂盒的一个实例是用于包装片剂、胶囊等的熟悉的泡罩包装。为了协助合规，试剂盒通常包括给药说明，并且可以提供记忆辅助工具。试剂盒还可包含用于给药的其他材料，例如稀释剂、过滤器、IV袋和线、针头和注射器等。
编号的实施方式
实施方式1是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱在7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处包含峰。
实施方式2是实施方式1的结晶形式，其PXRD图谱还包括在17.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰。
实施方式3是实施方式1或实施方式2的结晶形式，其拉曼光谱包括下述波数(cm-1)值：1694和1680cm-1±2cm-1。
实施方式4是实施方式1至3中任一实施方式的结晶形式，其13C固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm。
实施方式5是实施方式1至4中任一实施方式的结晶形式，其19F固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
实施方式6是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其拉曼光谱包含下述波数(cm-1)值：1694和1680cm-1±2cm-1。
实施方式7是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其13C固态NMR谱包含下述共振(ppm)值:47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm。
实施方式8是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其19F固态NMR谱包含下述共振(ppm)值:-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
实施方式9是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其具有：(a)在下述2θ值处包含峰的粉末X射线衍射(PXRD)图谱：7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ；(b)包括下述波数(cm-1)值的拉曼光谱：1694和1680cm-1±2cm-1；(c)包括下述共振(ppm)值的13C固态NMR谱(ppm)：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm；或者(d)包括下述共振(ppm)值的19F固态NMR谱(ppm)：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm；或者(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合。
实施方式10是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其具有：(a)在下述2θ值处包含峰的粉末X射线衍射(PXRD)图谱：7.8、6.4、5.2和17.2°2θ±0.2°2θ；(b)包括下述波数(cm-1)值的拉曼光谱：1694和1680cm-1±2cm-1；(c)包括下述共振(ppm)值的13C固态NMR谱(ppm)：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm；或者(d)包括下述共振(ppm)值的19F固态NMR谱(ppm)：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm；或者(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合。
实施方式11是实施方式1至10中任一实施方式的结晶形式，其中，所述结晶形式是基本纯的。
实施方式12是实施方式1至11中任一实施方式的结晶形式，其中，所述结晶形式是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式(形式1)。
实施方式13是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其具有与图5基本相同的粉末X射线衍射(PXRD)图谱。
实施方式14是实施方式13的结晶形式，其PXRD峰列表与表5基本相同。
实施方式15是实施方式1-2、9-10或13-14中任一实施方式的结晶形式，其PXRD峰使用辐射在1.5418λ收集。
实施方式16是一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方式1至15中任一实施方式的结晶形式，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方式17是治疗对象的癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象给予治疗有效量的实施方式1至15中任一实施方式的结晶形式。
实施方式18是实施方式17的方法，其中，所述癌症选自：结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌。
实施方式19是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式。
实施方式20是实施方式19的无定形形式，其具有与图6基本相同的粉末X射线衍射(PXRD)图谱。
实施方式21是实施方式19或实施方式20的无定形形式，其拉曼光谱包括下述波数(cm-1)值：1590、1570和1519cm-1±2cm-1。
实施方式22是实施方式19-21中任一实施方式的无定形形式，其13C固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：152.4、50.2和41.5ppm±0.5ppm。
实施方式23是实施方式19-22中任一实施方式的无定形形式，其19F固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：-97.4和-81.4ppm±0.5ppm。
实施方式24是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式，其拉曼光谱包含下述波数(cm-1)值：1590、1570和1519cm-1±2cm-1。
实施方式25是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式，其13C固态NMR谱包含下述共振(ppm)值：152.4、50.2和41.5ppm±0.5ppm。
实施方式26是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式，其19F固态NMR谱包含下述共振(ppm)值：-97.4和-81.4ppm±0.5ppm。
实施方式27是7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式，其具有：(a)与图6基本相同的粉末X射线衍射(PXRD)图谱；(b)包括下述波数(cm-1)值的拉曼光谱：1590、1570和1519cm-1±2cm-1；(c)包括下述共振(ppm)值的13C固态NMR谱(ppm)：152.4、50.2和41.5ppm±0.2ppm；或者(d)包括下述共振(ppm)值的19F固态NMR谱(ppm)：-97.4和-81.4ppm±0.2ppm；或者(a)、(b)、(c)和(d)的任何组合。
实施方式28是一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方式19至27中任一实施方式的无定形形式，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
实施方式29是治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的实施方式19至27中任一实施方式的无定形形式。
实施方式30是实施方式29的方法，其中，所述癌症选自：结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌。
实施方式31是实施方式17-18或29-30中任一实施方式的方法，其还包括给予另一抗癌剂。
实施例
提供的下列实施例和制备例进一步说明和例示了本发明的方面和实施方式。应当理解，本发明的范围不受以下实施例的范围限制。
总仪器方法
(a)粉末X射线衍射
使用配备Cu辐射源的Bruker(布鲁克)AXSD8 Endeavor衍射仪进行粉末X射线衍射分析。将发散狭缝设置为15mm连续照明。由PSD-Lynx Eye检测器检测衍射辐射，检测器PSD开口设置为2.99度。将X射线管电压设置为40kV，电流设置为40mA。采用0.01度的步长和1.0秒的步长时间，在Cu波长下，在θ-θ测角仪中收集从3.0到40.0°2θ的数据。防散射屏设置为1.5mm的固定距离。数据收集期间旋转样品。通过将样品放入硅低背景样品架中来准备样品，并且在收集过程中旋转样品。使用Bruker DIFFRAC Plus软件收集数据，并通过EVA diffract plus软件进行分析。在寻峰之前不处理PXRD数据文件。使用EVA软件中的寻峰算法，使用阈值为1所选择的峰进行初步峰指认。为了保证有效性，手动进行调整；目视检查自动指认的输出，并将峰位置调整至峰最大值。一般选择相对强度≥5％的峰。通常，不选择未解析或与噪声一致的峰。与USP中规定的PXRD峰位置相关的典型误差最高至+/-0.2°2θ(USP-941)。
(b)ssNMR谱
固态NMR(ssNMR)分析是在安装在Bruker-BioSpin Avance III 500MHz(1H频率)NMR波谱仪中的CPMAS探针上进行的。使用15.0kHz的魔角旋转速率。
使用质子解耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验收集13C ssNMR谱。在光谱采集期间应用80-100kHz的相位调制质子解耦场。交叉极化接触时间设置为2ms。在针对7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的形式1和形式3的循环延迟为17秒和3.15秒的情况下，收集光谱。调整扫描数以获得足够的信噪比。13C化学位移尺度是采用13C CPMAS实验参照结晶金刚烷外标，将其高场共振设置为29.5ppm(根据纯TMS确定)。
使用质子解耦魔角旋转(MAS)实验收集19F ssNMR谱。在光谱采集期间应用80-100kHz的相位调制质子解耦场。在形式1的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺和形式3的7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式3的循环延迟分别为45秒和3秒的情况下，收集波谱。调整扫描数以获得足够的信噪比。19F化学位移尺度是采用19F MAS实验参照三氟乙酸(50％/50％v/v在H2O中)外标，将其共振设置为-76.54ppm。
使用Bruker-BioSpin TopSpin 3.6版软件进行自动拾峰。一般来说，用2％相对强度的阈值进行初步选峰。目视检查自动拾峰的输出以确保有效性，并在必要时进行手动调整。尽管本文报告了具体的固态NMR峰值，但由于仪器、样品和样品制备的差异，这些峰值确实是存在范围的。由于峰位置固有的变化，这是固态NMR领域的贯常。对于结晶固体，13C化学位移x轴值的典型变化约为正或负0.2ppm；对于无定形固体，13C化学位移x轴值的典型变化约为正或负0.5ppm本文报告的固态NMR峰高是相对强度。固态NMR强度可根据实验参数的实际设置和样品的热历史而变化。
(c)FT-拉曼光谱
使用连接到FT-IR仪的Thermo Scientific(赛默飞世尔科技公司)iS50FT-拉曼附件收集拉曼光谱。该光谱仪配备有CaF2分束器、1064nm二极管激光器和室温InGaAs检测器。在数据采集之前，使用聚苯乙烯参照进行校准验证。
在玻璃NMR管中准备粉末样品，并使用300mW的激光功率，以2cm-1分辨率获取3700-100cm-1范围内的光谱。调整扫描数以确保良好的信噪比，并应用Happ-Genzel切趾函数以最大限度地减少光谱像差。
通过设置最强峰的强度来对光谱进行标准化。然后使用OPUS v8.2软件(BrukerOptik公司)中的自动拾峰功能识别峰，对于7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式1结晶游离形式非化学计量[0.5-1]水合物，灵敏度设置为4％，对于7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式3无定形游离形式，灵敏度设置为2％。提取峰位置和相对峰强并制成表格。该实验配置的峰位置变化在±2cm-1以内。
由于FT-拉曼和色散拉曼是类似的技术，因此只要适当校准仪器，本文公开的FT-拉曼光谱的峰位置与使用色散拉曼测量观察到的峰位置一致。
实施例1
结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)- 2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-3-甲酰胺游离形式水合物(形式1)的制备和表征
在带有搅拌子的40mL小瓶中合并7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(952.3mg,1.20mmol)和乙腈(13.0mL)及1N NaOH(0.6mL,0.6mmol)。将混合物加热至回流。在这段时间期间，大多数但非全部固体溶解。混合物呈浑浊的淡橙色。使用预热的漏斗和滤纸过滤混合物。所得到的滤液呈浅橙色并且没有明显未溶解的固体。以1mL增量加入热水(4mL，～90℃)以产生黄色沉淀。使混合物冷却到室温。室温搅拌过夜后，收集黄色固体并用4:1乙腈/水(2×2.00mL)洗涤。取出少量固体用于PXRD和拉曼光谱分析后，剩余固体在过滤器筛板上干燥约2小时。512.4mg,54％。通过缓慢蒸发7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺在乙腈中的饱和溶液，生长适于单晶X射线衍射的晶体。
图1提供了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式1结晶游离形式的PXRD图谱。表1进一步提供了PXRD峰的列表。
表1：形式1结晶游离形式水合物的PXRD峰列表。
/>
表2示出了从7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式1的结晶游离形式的非化学计量[0.5-1]水合物收集的拉曼光谱中提取的峰列表。也可参见图2的相同形式的拉曼光谱。
表2
/>
表3示出了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式1结晶游离形式非化学计量[0.5-1]水合物的13C固态NMR峰列表。还可参见图3中相同形式的13C固态NMR谱。
表3
13C化学位移(ppm) 相对强度(％)
164.2 28
158.1 46
157.7 41
153.6 100
150.6 33
146.7 47
145.0 44
143.4 51
142.2 49
135.7 83
134.7 56
132.4 14
131.1 57
128.5 46
128.1 37
125.4 50
121.4 15
119.6 92
118.2 22
117.1 20
90.0 63
82.1 53
56.6 76
50.2 74
49.6 83
47.3 64
42.8 98
40.9 48
38.3 49
36.0 80
33.3 70
30.3 68
26.4 69
23.0 99
表4示出了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式1结晶游离形式非化学计量[0.5-1]水合物的19F固态NMR峰列表。还可参见图4中相同形式的13F固态NMR谱。
表4
19F化学位移(ppm) 相对强度(％)
-80.4 84
-93.2 100
实施例2
结晶7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)- 2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并 [3,2-b]吡啶-3-甲酰胺游离形式水合物(形式2)的制备和表征
将7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺与甲醇(～1mL)合并。将混合物在50℃下放置约1周。在这段时间期间，7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式2的晶体形成。用单晶X射线衍射表征该样品，示于图5。表5也示出了计算的从相同形式的粉末图谱获得的峰列表。
表5
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实施例3
无定形7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨 基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻 吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺游离形式(形式3)的制备和表征
在250mL圆底烧瓶中合并7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺(～400mg)和乙腈(30mL)。对该混合物超声处理5分钟后，加入水(5mL)并对混合物再次超声处理5分钟。对混合物进行过滤(0.20μm，PTFE过滤器)，然后置于Labcono FreezeZone-105℃冷冻干燥机上。将混合物留在冷冻干燥机上直到移除所有溶剂。图6和图7分别示出了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式3无定形游离形式的PXRD图谱和拉曼光谱。进一步地，表6是从相同形式中收集的拉曼光谱中提取的峰列表。
表6
/>
图8进一步示出了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式3无定形形式的13C固态NMR谱，并且表7示出了相同形式的13C固态NMR峰列表。
表7
13C化学位移(ppm) 相对强度(％)
158.8 42
152.4 44
151.9 44
144.2 30
142.0 33
135.7 59
135.0 65
128.9 54
119.9 53
117.2 27
89.4 18
81.5 17
56.3 23
50.2 100
41.5 98
34.8 57
30.2 68
22.4 38
图9还示出了7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺形式3无定形形式的19F固态NMR谱，并且表8示出了相同形式的19F固态NMR峰列表。
表8
19F化学位移(ppm) 相对强度(％)
-81.4 100
-97.4 75
***
可以对上述内容进行改变而不背离本发明的基本方面。尽管已经参照一个或多个具体实施方式充分详细描述了本发明，但是本领域普通技术人员应认识到可对本申请中具体公开的实施方式进行改变，而这些改良和改进在本技术的范围和精神内。

Claims (19)

1.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其粉末X射线衍射(PXRD)图谱在7.8、6.4和5.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处包含峰。
2.如权利要求1所述的结晶形式，其PXRD图谱还包括在17.2°2θ±0.2°2θ的2θ值处的峰。
3.如权利要求1或权利要求2所述的结晶形式，其拉曼光谱包括下述波数(cm-1)值：1694和1680cm-1±2cm-1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的结晶形式，其13C固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm。
5.如权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，其19F固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
6.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其13C固态NMR谱包含下述共振(ppm)值：47.3、125.4和153.6ppm±0.2ppm。
7.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺水合物的结晶形式，其19F固态NMR谱包含下述共振(ppm)值：-93.2和-80.4ppm±0.2ppm。
8.一种药物组合物，包含如权利要求1-7中任一项所述的结晶形式以及药学上可接受的载体或赋形剂。
9.一种治疗对象的癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象给予治疗有效量的如权利要求1-7中任一项所述的结晶形式。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述癌症选自：结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌。
11.一种7-(5-氯-2-(3-(5-氰基-6-((1-(3,3-二氟环丁基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代吡啶并[3,4-d]嘧啶-3(4H)-基)丙-1-炔-1-基)苯基)-N-(甲磺酰基)噻吩并[3,2-b]吡啶-3-甲酰胺的无定形形式。
12.如权利要求11所述的无定形形式，其具有与图6基本相同的粉末X射线衍射(PXRD)图谱。
13.如权利要求11或权利要求12所述的无定形形式，其拉曼光谱包括下述波数(cm-1)值：1590、1570和1519cm-1±2cm-1。
14.如权利要求11-13中任一项所述的无定形形式，其13C固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：152.4、50.2和41.5ppm±0.5ppm。
15.如权利要求11-14中任一项所述的无定形形式，其19F固态NMR谱包括下述共振(ppm)值：-97.4和-81.4ppm±0.5ppm。
16.一种药物组合物，其包含如权利要求11-15中任一项所述的无定形形式以及药学上可接受的载体或赋形剂。
17.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向对象给予治疗有效量的如权利要求11-15中任一项所述的无定形形式。
18.如权利要求17所述的方法，其中，所述癌症选自：结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、脑癌、CNS癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌。
19.如权利要求9-10或17-18中任一项所述的方法，其还包括给予另一抗癌剂。
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