TW202340215A - Ｆｇｆｒ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於FGFR抑制劑(7 R,8a S)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇之鹽及固體形式，包括其製備方法，其中該等化合物、鹽及固體形式可用於治療FGFR介導之疾病，諸如癌症。

Description

FGFR抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
本發明係關於FGFR抑制劑(7 R,8a S)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇之鹽及固體形式，包括其製備方法，其中該等化合物、鹽及固體形式可用於治療FGFR介導之疾病，諸如癌症。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)係結合於纖維母細胞生長因子(FGF)配位體之受體酪胺酸激酶。存在四種FGFR蛋白(FGFR1-4)，其能夠結合配位體且與包括組織發育、血管生成、傷口癒合及代謝調控之多種生理過程之調控相關。結合配位體後，受體發生二聚及磷酸化，引起對蛋白激酶活性之刺激及許多細胞內對接蛋白之募集。此等相互作用促進包括Ras-MAPK、AKT-PI3K及磷脂酶C之一系列細胞內信號傳導路徑之活化，該等路徑對細胞生長、增殖及存活很重要(Eswarakumar等人 Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005, 16, 139-149中評述)。經由FGF配位體或FGFR之過度表現或活化FGFR中之突變的該路徑之異常活化可導致腫瘤發展、進展及對習知癌症療法之抗性。在人類癌症中，已描述引起非配位體依賴性受體活化之基因改變，包括基因擴增、染色體易位及體細胞突變(以下中進行評述：Knights及Cook, Pharmacology & Therapeutics, 2010, 125, 105-117；Turner及Grose, Nature Reviews Cancer, 2010, 10, 116-129)。對數千個腫瘤樣本進行之大規模DNA定序揭露，在許多癌症中FGFR基因發生改變(Helsten等人 Clin Cancer Res. 2016, 22, 259-267)。此等活化突變中之一些與導致骨骼發育不良症候群之生殖系突變一致(Gallo等人 Cytokine & Growth Factor Reviews 2015, 26, 425-449)。導致人類疾病中之異常配位體依賴性信號傳導之機制包括FGF之過度表現及導致受體具有更雜亂之配位體結合能力的FGFR剪接變化。因此，開發靶向FGFR之抑制劑可用於臨床治療FGF或FGFR活性升高之疾病。
FGF/FGFR所涉及之癌症類型包括但不限於：癌瘤(例如，膀胱、乳房、結腸直腸、子宮內膜、胃、頭頸部、腎、肺、卵巢、前列腺)；造血系統惡性病(例如，多發性骨髓瘤、極性骨髓性白血病及骨髓增生性贅瘤)；及其他贅瘤(例如，膠質母細胞瘤及肉瘤)。除在致癌性贅瘤中之作用外，FGFR活化亦已參與骨骼及軟骨細胞病症，包括(但不限於)軟骨發育不全及顱縫線封閉過早症候群。
目前正在開發FGFR抑制劑用於治療癌症。舉例而言，分子(7 R,8a S)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇及其他小分子FGFR抑制劑在例如美國專利公開案第2021/0106588號中報導。因此，需要新的FGFR抑制分子之固體形式及鹽來製備具有與例如促進安全、有效及高品質藥品之製造有關之合適特性的醫藥學上有用之調配物及劑型。
本發明係針對(7 R,8a S)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇(化合物1)及其鹽之固體形式。
本發明進一步針對化合物1之鹽。本發明進一步針對化合物1之磷酸鹽、化合物1之鹽酸鹽、化合物1之 L-(+)-酒石酸鹽、化合物1之丙二酸鹽、化合物1之甲烷磺酸鹽、化合物1之己二酸鹽、化合物1之反丁烯二酸鹽、化合物1之順丁烯二酸鹽、化合物1之蘋果酸鹽及化合物1之琥珀酸鹽。
本發明進一步針對本文所述之鹽之結晶形式。
本發明進一步針對用於製備化合物1及其鹽之方法。
本發明進一步針對包含本文所述之鹽或結晶形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明進一步針對使用本文所述之鹽及固體形式的治療方法。本揭示案亦提供本文所述之鹽及固體形式用於製造供療法中使用之藥物的用途。本揭示案亦提供本文所述之鹽及固體形式，其用於療法中。
本發明進一步針對用於製備本文所述之鹽及固體形式的方法。
本發明係針對尤其(7 R,8a S)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇(化合物1)之鹽及固體形式，其結構如下所示： 化合物1。
化合物1描述於美國專利公開案第2021/0106588號中，該公開案之全部內容以引用之方式併入本文中。
化合物1及其鹽可呈一或多種固體形式分離。本文所述之固體形式(例如結晶形式)具有許多優點，例如其具有所需性質，例如易於處理、易於加工、儲存穩定性及易於純化。此外，結晶形式可用於改善藥品之效能特徵，例如溶出曲線、貨架期及生體可用率。
在一些實施例中，化合物1之鹽為化合物1之酸鹽。在一些實施例中，酸係選自磷酸、鹽酸、 L-(+)-酒石酸、丙二酸、甲烷磺酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸及琥珀酸。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之磷酸鹽。化合物1之磷酸鹽在本文中稱為「化合物1磷酸鹽」、「化合物1磷酸鹽形式」、「化合物1磷酸」或「化合物1磷酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇磷酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之鹽酸鹽。化合物1之鹽酸鹽形式在本文中稱為「化合物1鹽酸鹽」、「化合物1鹽酸鹽形式」、「化合物1鹽酸」或「化合物1鹽酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇鹽酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之 L-(+)-酒石酸鹽。化合物1之 L-(+)-酒石酸鹽形式在本文中稱為「化合物1 L-酒石酸鹽」、「化合物1 L-(+)-酒石酸鹽形式」、「化合物1 L-(+)-酒石酸」或「化合物1 L-酒石酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇 L-酒石酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之丙二酸鹽(例如，丙二酸鹽)。化合物1之丙二酸鹽形式在本文中稱為「化合物1丙二酸鹽」、「化合物1丙二酸鹽形式」、「化合物1丙二酸」或「化合物1丙二酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇丙二酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之甲烷磺酸鹽。化合物1之甲烷磺酸鹽形式在本文中稱為「化合物1甲磺酸鹽」、「化合物1甲烷磺酸鹽形式」、「化合物1甲烷磺酸」或「化合物1甲磺酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇甲磺酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之己二酸鹽。化合物1之己二酸鹽形式在本文中稱為「化合物1己二酸鹽」、「化合物1己二酸鹽形式」、「化合物1己二酸」或「化合物1己二酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇己二酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之反丁烯二酸鹽。化合物1之反丁烯二酸鹽形式在本文中稱為「化合物1反丁烯二酸鹽」、「化合物1反丁烯二酸鹽形式」、「化合物1反丁烯二酸」或「化合物1反丁烯二酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇反丁烯二酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之順丁烯二酸鹽。化合物1之順丁烯二酸鹽形式在本文中稱為「化合物1順丁烯二酸鹽」、「化合物1順丁烯二酸鹽形式」、「化合物1順丁烯二酸」或「化合物1順丁烯二酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇順丁烯二酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之蘋果酸鹽(例如， L-(-)-蘋果酸鹽)。化合物1之蘋果酸鹽形式在本文中稱為「化合物1蘋果酸鹽」、「化合物1 L-蘋果酸鹽鹽」、「化合物1蘋果酸鹽形式」、「化合物1蘋果酸」、「化合物1蘋果酸鹽」或「化合物1 L-蘋果酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇 L-蘋果酸鹽。
在一些實施例中，本發明之鹽為化合物1之琥珀酸鹽。化合物1之琥珀酸鹽形式在本文中稱為「化合物1琥珀酸鹽」、「化合物1琥珀酸鹽形式」、「化合物1琥珀酸」或「化合物1琥珀酸鹽」。該鹽之替代名稱為(7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇琥珀酸鹽。
本發明之鹽可呈一或多種固體形式分離。如本文所用，片語「固體形式」係指處於非晶形狀態或結晶狀態(「結晶形式」或「結晶固體」)之本發明之鹽，由此處於結晶狀態之本發明之鹽可視情況在晶格內包括溶劑或水以例如形成溶劑化或水合結晶形式。在一些實施例中，本發明之鹽處於如本文所述之結晶狀態。如本文所用，術語「水合」意指在晶格中包括一或多個水分子之結晶形式。示例「水合」結晶形式包括半水合物、單水合物、二水合物及其類似物。其他水合形式如通道水合物及其類似物亦包括在該術語之含義內。
在一些實施例中，本發明之鹽可藉由任何適合製備酸加成鹽之方法來製備。舉例而言，化合物(例如，化合物1)之游離鹼可在溶劑中或在熔體中與所需之酸組合。可替代地，可藉由陰離子交換將化合物之酸加成鹽轉化為不同的酸加成鹽。在溶劑系統中製備之本發明之鹽可藉由自溶劑中沈澱分離。沈澱及/或結晶可藉由例如蒸發、降低溫度、添加反溶劑或其組合來誘導。
在一些實施例中，本發明之鹽為結晶，包括無水、水合、非溶劑化或溶劑化之結晶形式。示例水合物包括半水合物、單水合物、二水合物及其類似物。在一些實施例中，結晶鹽為無水及非溶劑化的。「無水」意謂結晶鹽在晶格結構中不含結合水，亦即化合物不形成結晶水合物。
在一些實施例中，本發明之鹽實質上分離。「實質上分離」意謂該鹽與形成或偵測到其之環境至少部分或實質上分離。部分分離可包括例如富集本發明之鹽之組合物。實質上分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97%重量或至少約99重量%之該鹽的組合物。
發現本發明之鹽形式高度結晶，此為一種理想之特性，可促進例如必要時藉由結晶及重結晶來純化藥物。此外，結晶形式往往更穩定，且在調配藥物時更容易研磨或微粉化。結晶鹽在溶解度方面亦往往具有優異之特性，且更適合以透明酸/鹼比率可再現地製造，便於製備用於口服及靜脈內應用之液體調配物。
如本文所用，術語「結晶」或「結晶形式」係指化合物之結晶固體形式，包括但不限於單組分或多組分結晶形式，例如包括溶劑合物、水合物、籠合物及共晶體。如本文所用，「結晶形式」意指結晶物質之某一晶格組態。同一物質之不同結晶形式通常具有不同晶格(例如晶胞)，此歸因於各結晶形式所特有之不同物理特性。在一些情況中，不同晶格組態具有不同水含量或溶劑含量。可藉由固態表徵方法，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)來鑑定不同晶格。其他表徵方法如微差掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸汽吸附(DVS)、固態NMR及其類似方法進一步幫助鑑定結晶形式且有助於測定穩定性及溶劑/水含量。
物質之結晶形式包括溶劑化(例如，水合)及非溶劑化(例如，無水)形式。水合形式為在晶格中包括水之結晶形式。水合形式可為化學計量之水合物，其中水以，諸如半水合物、單水合物、二水合物等之某種水/分子比率存在於晶格中。水合形式亦可為非化學計量的，其中水含量可變且視諸如濕度之外部條件而定。
結晶形式最常藉由XRPD表徵。XRPD反射圖(峰)通常被認為是特定結晶形式之指紋。熟知XRPD峰之相對強度可有很大變化，此尤其取決於樣品製備技術、晶體大小分佈、濾波器、樣品安裝程序及所採用之特定儀器。在一些情況中，視儀器類型或設置而定(例如，是否施用Ni濾波器)，可能觀察到新峰或現有峰可能消失。如本文所用，術語「峰」係指相對高度/強度為最大峰高度/強度之至少約4%之反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2-θ值。因此，峰分配(諸如本文所報導峰分配)可變化＋/－約0.2° (2-θ)，且如本文在XRPD之背景中所用之術語「實質上」意欲涵蓋上文所提及之變化。
同樣，與DSC、TGA或其他熱實驗相關之溫度讀數可能變化約±3℃，視儀器、特定設置、樣品製備等而定。例如，在DSC下已知觀測到之溫度將視溫度變化速率以及樣品製備技術及所採用之特定儀器而定。因此，如上所示，本文報導之與DSC溫度記錄圖相關之值可變化±3℃。因此，本文報導之具有「實質上」如任何圖中所示之DSC溫度記錄圖的結晶形式應理解為以適應此類變化。
本文揭示之鹽及化合物可包括其中存在之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之化合物亦包括在中間體或最終化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之化合物之一或多個構成原子可經天然或非天然豐度之原子之同位素替代或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本揭示案之化合物中之一或多個氫原子可經氘替代或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個或8個氘原子。用於將放射性同位素摻入有機化合物中之合成方法為所屬領域已知的。
如本文所用，且除非另有說明，否則術語「約」在與數值或值範圍結合使用時被提供用於描述特定固體形式(例如，特定溫度或溫度範圍，諸如描述熔化、脫水或玻璃轉化；質量變化，諸如隨溫度或濕度變化之質量變化；溶劑或水含量，例如根據質量或百分比；或峰位置，諸如在藉由例如 13C NMR、DSC、TGA及XRPD進行之分析中)，指示該值或值範圍可能在所屬領域普通技術人員認為合理之程度上有所偏離，同時仍描述該特定固體形式。具體而言，術語「約」在此背景中使用時，指示數值或值範圍可能相對於所敘述之值或值範圍變化5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%，同時仍描述該特定固體形式。術語「約」在提及2-θ度數值時係指+/-0.2° 2-θ。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範圍內，適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，術語「熔點」係指在例如DSC實驗中觀測到之吸熱事件或吸熱事件。吸熱事件係樣品以例如熱的形式(如DSC實驗中)自其周圍吸收能量的過程或反應。放熱事件係樣品釋放能量之過程或反應。熱吸收及釋放之過程可用DSC偵測。在一些實施例中，術語「熔點」用於描述特定DSC溫度記錄圖上揭露之主要吸熱事件。
如本文所用，術語「室溫」為所屬領域中所理解，且通常係指約為進行反應之房間溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
如本文所用之術語「升高溫度」為所屬領域中所理解，且通常係指高於室溫，例如高於30℃之溫度，例如反應溫度。 化合物 1 之固體形式 化合物 1 形式 I
本文提供化合物1之固體形式，其為結晶，稱為形式I，或化合物1形式I，其在下文實施例中描述。
本文亦提供用於製備形式I之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1形式I自化合物1與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為水。在一些實施例中，重結晶溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，重結晶溶劑為質子性溶劑與極性非質子性溶劑之混合物。在一些實施例中，重結晶溶劑為水與四氫呋喃之混合物。在一些實施例中，沈澱在降低溫度下進行。在一些實施例中，降低溫度為約10℃至約30℃。在一些實施例中，降低溫度為室溫。
在一些實施例中，形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有在以下處之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有在約4.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約9.3° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約12.3° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約14.7° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式I具有在約16.3° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7、約16.3、約17.8、約19.4、約20.5、約21.9、約24.4及約25.1° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7、約16.3、約17.8、約19.4、約20.5、約21.9、約24.4及約25.1° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7、約16.3、約17.8、約19.4、約20.5、約21.9、約24.4及約25.1° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7、約16.3、約17.8、約19.4、約20.5、約21.9、約24.4及約25.1° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7、約16.3、約17.8、約19.4、約20.5、約21.9、約24.4及約25.1° 2-θ。在一些實施例中，形式I具有在以下處之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7、約16.3、約17.8、約19.4、約20.5、約21.9、約24.4及約25.1° 2-θ。
在一些實施例中，形式I具有特徵峰實質上如圖1中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式I展現在約70℃及約190℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I展現在約70℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I展現在約190℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I具有實質上如圖2中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I具有實質上如圖3中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ；且形式I展現在約70℃及約190℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ；且形式I展現在約70℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ；且形式I展現在約190℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，形式I可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，形式I可以大於99%之純度分離。 化合物 1 形式 II
本文提供化合物1之固體形式，其為結晶，稱為形式II，或化合物1形式II，其在下文實施例中描述。表徵形式II之資料與甲醇溶劑合物一致。
本文亦提供用於製備形式II之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1形式II自化合物1與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇溶劑。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，沈澱在升高溫度下進行。在一些實施例中，升高溫度為約30℃至約50℃。在一些實施例中，升高溫度為約40℃。
在一些實施例中，形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.7、約13.6、約20.8及約23.2° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.7、約13.6、約20.8及約23.2° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.7、約13.6、約20.8及約23.2° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.7、約13.6、約20.8及約23.2° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.7、約13.6、約20.8及約23.2° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有在以下處之特徵XRPD峰：約7.4、約12.7、約13.6、約20.8及約23.2。在一些實施例中，形式II具有在約7.4° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約12.7° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約13.6° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約20.8° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，形式II具有在約23.2° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.5、約12.7、約13.6、約14.5、約15.7、約16.9、約20.8、約23.2及約25.9° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.5、約12.7、約13.6、約14.5、約15.7、約16.9、約20.8、約23.2及約25.9° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.5、約12.7、約13.6、約14.5、約15.7、約16.9、約20.8、約23.2及約25.9° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.5、約12.7、約13.6、約14.5、約15.7、約16.9、約20.8、約23.2及約25.9° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.5、約12.7、約13.6、約14.5、約15.7、約16.9、約20.8、約23.2及約25.9° 2-θ。在一些實施例中，形式II具有在以下處之特徵XRPD峰：約7.4、約12.5、約12.7、約13.6、約14.5、約15.7、約16.9、約20.8、約23.2及約25.9° 2-θ。
在一些實施例中，形式II具有特徵峰實質上如圖4中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，形式II展現在約162℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式II具有實質上如圖5中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，形式II具有實質上如圖6中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.7、約13.6、約20.8及約23.2° 2-θ；且形式II展現在約162℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，形式II可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，形式II可以大於99%之純度分離。 磷酸鹽
化合物1磷酸鹽可藉由任何適合製備磷酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與磷酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)在溶劑中組合且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之磷酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之磷酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.05莫耳當量之磷酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為質子性溶劑。在一些實施例中，溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，溶劑為乙醇。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為質子性溶劑與極性非質子性溶劑之混合物。在一些實施例中，溶劑為甲醇與四氫呋喃之混合物。 化合物 1 磷酸鹽形式 I
本文提供化合物1磷酸鹽之固體形式，其為結晶，稱為化合物1磷酸鹽形式I，其在下文實施例中描述。
本文亦提供用於製備化合物1磷酸鹽形式I之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1磷酸鹽重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1磷酸鹽形式I自化合物1磷酸鹽與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，重結晶溶劑為甲醇。在一些實施例中，重結晶溶劑為乙醇。在一些實施例中，重結晶溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，重結晶溶劑為質子性溶劑與極性非質子性溶劑之混合物。在一些實施例中，重結晶溶劑為甲醇與四氫呋喃之混合物。在一些實施例中，沈澱在降低溫度下進行。在一些實施例中，降低溫度為約10℃至約30℃。在一些實施例中，降低溫度為約室溫。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有在以下處之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有在約8.2° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有在約9.6° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有在約13.8° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有在約15.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有在約22.6° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0、約16.1、約16.6、約18.4、約19.3、約20.1及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0、約16.1、約16.6、約18.4、約19.3、約20.1及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0、約16.1、約16.6、約18.4、約19.3、約20.1及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0、約16.1、約16.6、約18.4、約19.3、約20.1及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0、約16.1、約16.6、約18.4、約19.3、約20.1及約22.6° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有在以下處之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0、約16.1、約16.6、約18.4、約19.3、約20.1及約22.6° 2-θ。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有特徵峰實質上如圖9中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I展現在約63℃及約246℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I展現在約63℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I展現在約246℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有實質上如圖10中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有實質上如圖11中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ；且化合物1磷酸鹽形式I展現在約63℃及約246℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ；且化合物1磷酸鹽形式I展現在約63℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ；且化合物1磷酸鹽形式I展現在約246℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式I可以大於99%之純度分離。 化合物 1 磷酸鹽形式 II
本文提供化合物1磷酸鹽之固體形式，其為結晶，稱為化合物1磷酸鹽形式II，其在下文實施例中描述。
本文亦提供用於製備化合物1磷酸鹽形式II之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1磷酸鹽重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1磷酸鹽形式II自化合物1磷酸鹽與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為二甲基甲醯胺。在一些實施例中，重結晶溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，重結晶溶劑為二甲亞砜。在一些實施例中，沈澱在升高溫度下進行。在一些實施例中，升高溫度為約40℃至約60℃。在一些實施例中，升高溫度為約50℃。在一些實施例中，升高溫度為約15℃至約35℃。在一些實施例中，升高溫度為約25℃。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有在以下處之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有在約3.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有在約6.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有在約12.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有在約18.3° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有在約23.5° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約11.6、約12.9、約15.6、約16.9、約18.3、約23.5及約26.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約11.6、約12.9、約15.6、約16.9、約18.3、約23.5及約26.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約11.6、約12.9、約15.6、約16.9、約18.3、約23.5及約26.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約11.6、約12.9、約15.6、約16.9、約18.3、約23.5及約26.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約11.6、約12.9、約15.6、約16.9、約18.3、約23.5及約26.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有在以下處之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約11.6、約12.9、約15.6、約16.9、約18.3、約23.5及約26.8° 2-θ。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有特徵峰實質上如圖12中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II展現在約151℃及約250℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II展現在約151℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II展現在約250℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有實質上如圖13中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有實質上如圖14中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ；且化合物1磷酸鹽形式II展現在約151℃及約250℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ；且化合物1磷酸鹽形式II展現在約151℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ；且化合物1磷酸鹽形式II展現在約250℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式II可以大於99%之純度分離。 化合物 1 磷酸鹽形式 III
本文提供化合物1磷酸鹽之固體形式，其為結晶，稱為化合物1磷酸鹽形式III，其在下文實施例中描述。表徵化合物1磷酸鹽形式III之資料與乙腈溶劑合物一致。
本文亦提供用於製備化合物1磷酸鹽形式III之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1磷酸鹽重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1磷酸鹽形式III自化合物1磷酸鹽與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為乙腈。在一些實施例中，沈澱在降低溫度下進行。在一些實施例中，降低溫度為約40℃至約60℃。在一些實施例中，降低溫度為約50℃。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約16.2及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約16.2及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約16.2及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有在以下處之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約16.2及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有在約3.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有在約5.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有在約16.2° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有在約22.5° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約5.7、約8.1、約12.4、約14.0、約16.2、約17.0、約20.3及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約5.7、約8.1、約12.4、約14.0、約16.2、約17.0、約20.3及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約5.7、約8.1、約12.4、約14.0、約16.2、約17.0、約20.3及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約5.7、約8.1、約12.4、約14.0、約16.2、約17.0、約20.3及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約5.7、約8.1、約12.4、約14.0、約16.2、約17.0、約20.3及約22.5° 2-θ。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有在以下處之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約5.7、約8.1、約12.4、約14.0、約16.2、約17.0、約20.3及約22.5° 2-θ。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有特徵峰實質上如圖15中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III展現在約203℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有實質上如圖16中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有實質上如圖17中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約16.2及約22.5° 2-θ；且化合物1磷酸鹽形式III展現在約203℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽形式III可以大於99%之純度分離。 鹽酸鹽
化合物1鹽酸鹽可藉由任何適合製備鹽酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與鹽酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)在溶劑中組合且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約5莫耳當量之鹽酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之鹽酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之鹽酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.1莫耳當量之鹽酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2.2莫耳當量之鹽酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，溶劑為質子性溶劑。在一些實施例中，溶劑為鹵化溶劑。在一些實施例中，溶劑為氯化溶劑。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，溶劑為極性非質子性溶劑與質子性溶劑之混合物。在一些實施例中，溶劑為鹵化溶劑與C 1-6烷基醇之混合物。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷與甲醇之混合物。 化合物 1 鹽酸鹽形式 I
本文提供化合物1鹽酸鹽之固體形式，其為結晶，稱為化合物1鹽酸鹽形式I，其在下文實施例中描述。
本文亦提供用於製備化合物1鹽酸鹽之形式I之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1鹽酸鹽重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1鹽酸鹽形式I自化合物1鹽酸鹽與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為丙酮。在一些實施例中，沈澱在升高溫度下進行。在一些實施例中，升高溫度為約55℃至約80℃。在一些實施例中，降低溫度為約65℃至約70℃。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有在以下處之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有在約5.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有在約6.4° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有在約7.8° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有在約10.1° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有在約15.1° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有在約24.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1、約15.7、約19.8、約21.0、約24.0、約25.2、約26.2及約26.4° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1、約15.7、約19.8、約21.0、約24.0、約25.2、約26.2及約26.4° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1、約15.7、約19.8、約21.0、約24.0、約25.2、約26.2及約26.4° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1、約15.7、約19.8、約21.0、約24.0、約25.2、約26.2及約26.4° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1、約15.7、約19.8、約21.0、約24.0、約25.2、約26.2及約26.4° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有在以下處之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1、約15.7、約19.8、約21.0、約24.0、約25.2、約26.2及約26.4° 2-θ。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有特徵峰實質上如圖18中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I展現在約124℃及約204℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I展現在約124℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I展現在約204℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有實質上如圖19中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有實質上如圖20中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ；且化合物1鹽酸鹽形式I展現在約124℃及約204℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ；且化合物1鹽酸鹽形式I展現在約124℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ；且化合物1鹽酸鹽形式I展現在約204℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式I可以大於99%之純度分離。 化合物 1 鹽酸鹽形式 II
本文提供化合物1鹽酸鹽之固體形式，其為結晶，稱為化合物1鹽酸鹽形式II，其在下文實施例中描述。
本文亦提供用於製備化合物1鹽酸鹽形式II之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1鹽酸鹽重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1鹽酸鹽形式II自化合物1鹽酸鹽與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為丙酮。在一些實施例中，沈澱在升高溫度下進行。在一些實施例中，升高溫度為約55℃至約80℃。在一些實施例中，升高溫度為約65℃至約70℃。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有在以下處之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有在約4.4° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有在約6.6° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有在約7.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有在約9.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有在約11.1° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有在約13.8° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1、約13.8、約14.8、約15.3、約18.1、約23.7、約24.8、約25.7及約26.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1、約13.8、約14.8、約15.3、約18.1、約23.7、約24.8、約25.7及約26.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1、約13.8、約14.8、約15.3、約18.1、約23.7、約24.8、約25.7及約26.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1、約13.8、約14.8、約15.3、約18.1、約23.7、約24.8、約25.7及約26.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1、約13.8、約14.8、約15.3、約18.1、約23.7、約24.8、約25.7及約26.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有在以下處之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1、約13.8、約14.8、約15.3、約18.1、約23.7、約24.8、約25.7及約26.2° 2-θ。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有特徵峰實質上如圖21中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II展現在約137℃及約230℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II展現在約137℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II展現在約230℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有實質上如圖22中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有實質上如圖23中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ；且化合物1鹽酸鹽形式II展現在約137℃及約230℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ；且化合物1鹽酸鹽形式II展現在約137℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ；且化合物1鹽酸鹽形式II展現在約230℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽形式II可以大於99%之純度分離。 L-(+)- 酒石酸鹽
化合物1 L-(+)-酒石酸鹽可藉由任何適合製備 L-(+)-酒石酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與 L-(+)-酒石酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)在溶劑中組合且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之 L-(+)-酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之 L-(+)-酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.2莫耳當量之 L-(+)-酒石酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為鹵化溶劑。在一些實施例中，溶劑為氯化溶劑。在一些實施例中，溶劑為二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃、甲醇及二氯甲烷中之一或多者的混合物。 化合物 1 L-(+)- 酒石酸鹽之結晶形式
本文亦提供用於製備化合物1 L-(+)-酒石酸鹽之結晶形式之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1 L-(+)-酒石酸鹽重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1 L-(+)-酒石酸鹽自化合物1 L-(+)-酒石酸鹽與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為丙酮。在一些實施例中，沈澱在降低溫度下進行。在一些實施例中，降低溫度為約10℃至約30℃。在一些實施例中，沈澱在室溫下進行。
在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有在以下處之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有在約11.7° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有在約13.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有在約15.2° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有在約21.8° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有在約23.8° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約12.6、約13.9、約15.2、約15.6、約17.0、約18.5、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約12.6、約13.9、約15.2、約15.6、約17.0、約18.5、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約12.6、約13.9、約15.2、約15.6、約17.0、約18.5、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約12.6、約13.9、約15.2、約15.6、約17.0、約18.5、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約12.6、約13.9、約15.2、約15.6、約17.0、約18.5、約21.8及約23.8° 2-θ。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有在以下處之特徵XRPD峰：約11.7、約12.6、約13.9、約15.2、約15.6、約17.0、約18.5、約21.8及約23.8° 2-θ。
在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有特徵峰實質上如圖24中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽展現在約70℃及約129℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽展現在約70℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽展現在約129℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有實質上如圖25中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有實質上如圖26中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ；且化合物1 L-(+)-酒石酸鹽1展現在約70℃及約129℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ；且化合物1 L-(+)-酒石酸鹽展現在約70℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ；且化合物1 L-(+)-酒石酸鹽展現在約129℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，化合物1 L-(+)-酒石酸鹽可以大於99%之純度分離。 丙二酸鹽
化合物1丙二酸鹽可藉由任何適合製備丙二酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與丙二酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)在溶劑中組合且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之丙二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之丙二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.2莫耳當量之丙二酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃與甲醇之混合物。
化合物1丙二酸鹽可結晶，提供結晶固體形式。本文亦提供用於製備化合物1丙二酸鹽之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1丙二酸鹽重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1丙二酸鹽自化合物1丙二酸鹽與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為丙酮。在一些實施例中，沈澱在降低溫度下進行。在一些實施例中，降低溫度為約10℃至約30℃。在一些實施例中，沈澱在室溫下進行。
在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在以下處之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在約4.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在約9.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在約13.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在約17.1° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在約17.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在約18.8° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在約22.7° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.1、約13.9、約14.0、約17.1、約17.9、約18.8、約20.7及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.1、約13.9、約14.0、約17.1、約17.9、約18.8、約20.7及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.1、約13.9、約14.0、約17.1、約17.9、約18.8、約20.7及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.1、約13.9、約14.0、約17.1、約17.9、約18.8、約20.7及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.1、約13.9、約14.0、約17.1、約17.9、約18.8、約20.7及約22.7° 2-θ。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有在以下處之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.1、約13.9、約14.0、約17.1、約17.9、約18.8、約20.7及約22.7° 2-θ。
在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有特徵峰實質上如圖27中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽展現在約57℃及約173℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽展現在約57℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽展現在約173℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有實質上如圖28中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有實質上如圖29中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ；且化合物1丙二酸鹽展現在約57℃及約173℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ；且化合物1丙二酸鹽展現在約57℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ；且化合物1丙二酸鹽展現在約173℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽可以大於99%之純度分離。 甲烷磺酸鹽
化合物1甲磺酸鹽可藉由任何適合製備甲烷磺酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與甲烷磺酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)在溶劑中組合且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之甲烷磺酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之甲烷磺酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.2莫耳當量之甲烷磺酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃與甲醇之混合物。
化合物1甲磺酸鹽可結晶，提供結晶固體形式。本文亦提供用於製備化合物1甲磺酸鹽之方法，其包括在重結晶溶劑中使化合物1甲磺酸鹽重結晶。在一些實施例中，重結晶包括使化合物1甲磺酸鹽自化合物1甲磺酸鹽與重結晶溶劑之混合物中沈澱。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，重結晶溶劑為丙酮。在一些實施例中，沈澱在降低溫度下進行。在一些實施例中，降低溫度為約10℃至約30℃。在一些實施例中，降低溫度為約室溫。
在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有在以下處之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有在約4.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有在約5.7° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有在約8.0° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有在約9.9° 2-θ處之特徵XRPD峰。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有在約22.2° 2-θ處之特徵XRPD峰。
在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9、約11.8、約19.6、約20.0、約20.6及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少兩個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9、約11.8、約19.6、約20.0、約20.6及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少三個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9、約11.8、約19.6、約20.0、約20.6及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少四個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9、約11.8、約19.6、約20.0、約20.6及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少五個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9、約11.8、約19.6、約20.0、約20.6及約22.2° 2-θ。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有在以下處之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9、約11.8、約19.6、約20.0、約20.6及約22.2° 2-θ。
在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有特徵峰實質上如圖30中所示之XRPD圖案。
在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽展現在約93℃及約178℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽展現在約93℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽展現在約178℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有實質上如圖31中所描繪之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有實質上如圖32中所描繪之TGA溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ；且化合物1甲磺酸鹽展現在約93℃及約178℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ；且化合物1甲磺酸鹽展現在約93℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ；且化合物1甲磺酸鹽展現在約178℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽可以至少約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%或約99%之純度分離。在一些實施例中，化合物1甲磺酸鹽可以大於99%之純度分離。 己二酸鹽
化合物1己二酸鹽可藉由任何適合製備己二酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與己二酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)組合在溶劑中且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之己二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之己二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.2莫耳當量之己二酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。 反丁烯二酸鹽
化合物1反丁烯二酸鹽可藉由任何適合製備反丁烯二酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與反丁烯二酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)組合在溶劑中且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之反丁烯二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之反丁烯二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.2莫耳當量之反丁烯二酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。 順丁烯二酸鹽
化合物1順丁烯二酸鹽可藉由任何適合製備順丁烯二酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與順丁烯二酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)組合在溶劑中且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之順丁烯二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之順丁烯二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.2莫耳當量之順丁烯二酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。 蘋果酸鹽
化合物1蘋果酸鹽可藉由任何適合製備蘋果酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與 L-(-)-蘋果酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)組合在溶劑中且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之 L-(-)-蘋果酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之 L-(-)-蘋果酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.2莫耳當量之 L-(-)-蘋果酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。 琥珀酸鹽
化合物1琥珀酸鹽可藉由任何適合製備琥珀酸加成鹽之方法製備。舉例而言，化合物1可與琥珀酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)組合在溶劑中且可藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之琥珀酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之琥珀酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.2莫耳當量之琥珀酸組合。在一些實施例中，溶劑為極性溶劑。在一些實施例中，溶劑為C 1-6烷基醇。在一些實施例中，溶劑為甲醇。 用於製備化合物 1 或其鹽之方法
本文亦提供用於製備化合物1或其鹽之方法。本文提供之用於製備化合物1或其鹽之方法與所屬領域中當前揭示之方法相比具有一定優勢。舉例而言，本文所述之方法展示良好可擴展性及產量。
本申請案進一步提供一種製備化合物1之方法，其中該方法可適合擴大規模。製備化合物1之方法描述於US 2021/0106588中，其全部內容以引用之方式併入本文中。與US 2021/0106588中描述之方法相比，本文提供之方法具有使其適合擴大規模之某些優點。例如，本文提供之方法提供高產率、優質產品，且不需要藉由管柱層析法純化。此外，在US 2021/0106588中揭示之化合物1合成中使用之胺保護基(例如Boc保護基)對所揭示之反應條件不穩定，因為可觀測到及分離脫除保護基之胺化合物。相反，本發明合成之三級丁基保護基對各種反應條件穩定。
本文提供一種用於製備化合物1或其鹽之方法： 化合物1， 該方法包括： (i)   將具有下式之化合物7： 化合物7， 或其鹽用H1鹵化，其中H1為鹵化劑，提供化合物5： 化合物5， 或其鹽，其中X為鹵基； (ii)  使化合物5或其鹽與具有下式之化合物6： 化合物6， 或其鹽在CA1及B2存在下偶合，其中CA1為催化劑且B2為鹼，提供化合物3： 化合物3， 或其鹽； (iii)    使化合物3或其鹽與具有下式之化合物4： 化合物4， 或其鹽在B1存在下接觸，其中B1為鹼，提供化合物2： 化合物2， 或其鹽；以及 (iv)    將化合物2或其鹽用A1脫除保護基，其中A1為酸，提供化合物1或其鹽。
化合物7或其鹽可藉由包括以下之方法製備： (i)   將具有下式之化合物10： 化合物10， 或其鹽在2-甲氧基乙腈存在下用鎂處理，提供具有下式之化合物8： 化合物8， 或其鹽； (ii)         使化合物8或其鹽與具有下式之化合物9： 化合物9， 或其鹽在A2存在下接觸，其中A2為酸，提供化合物7或其鹽。
化合物9或其鹽可藉由包括以下之方法製備： (i)   將具有下式之化合物13： 化合物13， 或其鹽在A3存在下用乙酸三級丁酯處理，其中A3為酸，提供具有下式之化合物12： 化合物12， 或其鹽； (ii)   將化合物12或其鹽在二碳酸二-三級丁酯及CA2存在下還原，其中CA2為催化劑，提供具有下式之化合物11： 化合物11， 或其鹽； (iii)  使具有下式之化合物11： 化合物11， 或其鹽與B3、接著N,N-二甲基甲醯胺反應，其中B3為鹼，提供化合物9或其鹽。
本文提供一種用於製備化合物1或其鹽之方法，其包括將化合物2或其鹽用A1脫除保護基，其中A1為酸。在一些實施例中，A1為無機酸。在一些實施例中，A1為硫酸。在一些實施例中，脫除保護基在S1存在下進行，其中S1為質子性溶劑。在一些實施例中，S1為水。在一些實施例中，脫除保護基包括使用相對於化合物2約1至約20莫耳當量之A1。在一些實施例中，脫除保護基包括使用相對於化合物2約10至約15莫耳當量之A1。在一些實施例中，脫除保護基包括使用相對於化合物2約12莫耳當量之A1。在一些實施例中，脫除保護基在約90℃至約120℃之溫度下進行。
化合物2或其鹽可藉由包括以下之方法製備：使化合物3或其鹽與化合物4或其鹽在B1存在下接觸，其中B1為鹼。在一些實施例中，存在相對於化合物3約1至約5莫耳當量之化合物4。在一些實施例中，存在相對於化合物3約1至約2莫耳當量之化合物4。在一些實施例中，存在相對於化合物3約1.1莫耳當量之化合物4。在一些實施例中，B1為有機鋰鹼。在一些實施例中，B1為正丁基鋰。在一些實施例中，方法進一步包括用B1處理化合物4，然後使化合物3與化合物4接觸。在一些實施例中，接觸在S2存在下進行，其中S2為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，S2為四氫呋喃。在一些實施例中，接觸包括使用相對於化合物3約1至約10莫耳當量之B1。在一些實施例中，接觸包括使用相對於化合物3約1至約5莫耳當量之B1。在一些實施例中，接觸包括使用相對於化合物3約4.0莫耳當量之B1。在一些實施例中，接觸在約10℃至約40℃之溫度下進行。在一些實施例中，接觸在室溫下進行。
化合物3或其鹽可藉由包括以下之方法製備：使化合物5或其鹽與化合物6或其鹽在CA1及B2存在下偶合，其中CA1為催化劑且B2為鹼。在一些實施例中，使化合物5及6偶合包括相對於化合物5約1至約5莫耳當量之化合物6。在一些實施例中，使化合物5及6偶合包括使用相對於化合物5約1至約2莫耳當量之化合物6。在一些實施例中，使化合物5及6偶合包括使用相對於化合物5約1.1莫耳當量之化合物6。在一些實施例中，CA1為鈀催化劑。在一些實施例中，CA1為雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (Pd-132)。在一些實施例中，存在相對於化合物5約0.0001至約0.01莫耳當量之CA1。在一些實施例中，存在相對於化合物5約0.001莫耳當量之CA1。在一些實施例中，B2為無機鹼。在一些實施例中，B2為磷酸鹽鹼。在一些實施例中，B2為磷酸鉀單水合物。在一些實施例中，偶合在S3存在下進行，其中S3為極性非質子性溶劑與質子性溶劑之混合物。在一些實施例中，S3為四氫呋喃與水之混合物。在一些實施例中，使化合物5及6偶合包括使用相對於化合物5約1至約10莫耳當量之B2。在一些實施例中，使化合物5及6偶合包括使用相對於化合物5約1至約5莫耳當量之B2。在一些實施例中，使化合物5及6偶合包括使用相對於化合物5約2.5莫耳當量之B2。在一些實施例中，使化合物5及6偶合在約20℃至約100℃之溫度下進行。在一些實施例中，使化合物5及6偶合在約56℃至約76℃之溫度下進行。
在一些實施例中，X為Br。在一些實施例中，化合物5具有化合物5a之結構： 。
化合物5或其鹽可藉由包括以下之方法製備：將化合物7或其鹽用H1鹵化，其中H1為鹵化劑。在一些實施例中，H1為溴化試劑。在一些實施例中，H1為N-溴琥珀醯亞胺。在一些實施例中，鹵化在S4存在下進行，其中S4為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，S4為乙腈。在一些實施例中，鹵化包括使用相對於化合物7約1至約10莫耳當量之H1。在一些實施例中，鹵化包括使用相對於化合物7約1至約2莫耳當量之H1。在一些實施例中，鹵化包括使用相對於化合物7約1莫耳當量之H1。在一些實施例中，鹵化在約40℃至約70℃之溫度下進行。在一些實施例中，鹵化在約55℃之溫度下進行。
化合物7或其鹽可藉由包括以下之方法製備：使化合物8或其鹽與化合物9或其鹽在A2存在下接觸，其中A2為酸。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸包括相對於化合物8約0.1至約10莫耳當量之化合物9。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸包括使用相對於化合物8約0.2至約5莫耳當量之化合物9。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸包括使用相對於化合物8約1莫耳當量之化合物9。在一些實施例中，A2為磺酸。在一些實施例中，A2為甲烷磺酸。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸在S5存在下進行，其中S5為質子性溶劑。在一些實施例中，S5為乙醇。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸包括使用相對於化合物8約1至約10莫耳當量之A2。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸包括使用相對於化合物8約1至約2莫耳當量之A2。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸包括使用相對於化合物8約1.2莫耳當量之A2。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸在約55℃至約75℃之溫度下進行。在一些實施例中，使化合物8與化合物9接觸在約65℃之溫度下進行。
化合物8或其鹽可藉由包括以下之方法製備：將化合物10或其鹽在2-甲氧基乙腈存在下用鎂處理。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理在碘存在下進行。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理在S6存在下進行，其中S6為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，S6為四氫呋喃。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理包括使用相對於化合物10約1至約10莫耳當量之鎂。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理包括使用相對於化合物10約1至約5莫耳當量之鎂。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理包括使用相對於化合物10約1.1莫耳當量之鎂。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理包括使用相對於化合物10約0.0001至約0.01莫耳當量之碘。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理包括使用相對於化合物10約0.0012莫耳當量之碘。在一些實施例中，處理化合物10及2-甲氧基乙腈在S7存在下進一步進行，其中S7為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，S7為四氫呋喃。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理在約55℃至約75℃之溫度下進行。在一些實施例中，將化合物10用鎂處理在約65℃之溫度下進行。在一些實施例中，處理化合物10及2-甲氧基乙腈包括使用相對於化合物10約1至約10莫耳當量之2-甲氧基乙腈。在一些實施例中，處理化合物10及2-甲氧基乙腈包括使用相對於化合物10約1至約5莫耳當量之2-甲氧基乙腈。在一些實施例中，處理化合物10及2-甲氧基乙腈包括使用相對於化合物10約1莫耳當量之2-甲氧基乙腈。在一些實施例中，處理化合物10及2-甲氧基乙腈在約20℃至約30℃之溫度下進行。
化合物9或其鹽可藉由包括以下之方法製備：使化合物11或其鹽與B3、接著N,N-二甲基甲醯胺反應，其中B3為鹼。在一些實施例中，B3為有機鋰鹼。在一些實施例中，B3為正丁基鋰。在一些實施例中，使化合物11與B3及N,N-二甲基甲醯胺在S8存在下進行反應，其中S8為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，S8為四氫呋喃。在一些實施例中，使化合物11與B3反應包括使用相對於化合物11約1至約10莫耳當量之B3。在一些實施例中，使化合物11與B3反應包括使用相對於化合物11約1至約5莫耳當量之B3。在一些實施例中，使化合物11與B3反應包括使用相對於化合物11約2.2莫耳當量之B3。在一些實施例中，使化合物11與N,N-二甲基甲醯胺反應包括使用相對於化合物11約1至約10莫耳當量之N,N-二甲基甲醯胺。在一些實施例中，使化合物11與N,N-二甲基甲醯胺反應包括使用相對於化合物11約1至約5莫耳當量之N,N-二甲基甲醯胺。在一些實施例中，使化合物11與N,N-二甲基甲醯胺反應包括使用相對於化合物11約1.3莫耳當量之N,N-二甲基甲醯胺。在一些實施例中，使化合物11與B3反應在約65℃至約85℃之溫度下進行。在一些實施例中，使化合物11與B3反應在約76℃之溫度下進行。在一些實施例中，使化合物11與N,N-二甲基甲醯胺反應在約65℃至約85℃之溫度下進行。在一些實施例中，使化合物11與N,N-二甲基甲醯胺反應在約76℃之溫度下進行。
化合物11或其鹽可藉由包括以下之方法製備：將化合物12或其鹽在二碳酸二-三級丁酯及CA2存在下還原，其中CA2為催化劑。在一些實施例中，還原化合物12在氫氣氛圍下進行。在一些實施例中，還原化合物12在約30至約50 psi氫氣下進行。在一些實施例中，還原化合物12在約40 psi氫氣下進行。在一些實施例中，CA2為氫化催化劑。在一些實施例中，CA2為10%鈀/碳。在一些實施例中，還原化合物12在S9存在下進行，其中S9為質子性溶劑。在一些實施例中，S9為甲醇。在一些實施例中，將化合物12在二碳酸二-三級丁酯存在下還原包括使用相對於化合物12約1至約10莫耳當量之二碳酸二-三級丁酯。在一些實施例中，將化合物12在二碳酸二-三級丁酯存在下還原包括相對於化合物12使用約1至約5莫耳當量之二碳酸二-三級丁酯。在一些實施例中，將化合物12在二碳酸二-三級丁酯存在下還原包括使用相對於化合物12約1.1莫耳當量之二碳酸二-三級丁酯。在一些實施例中，將化合物12在二碳酸二-三級丁酯存在下還原在約10℃至約40℃之溫度下進行。在一些實施例中，將化合物12在二碳酸二-三級丁酯存在下還原在室溫下進行。
化合物12或其鹽可藉由包括以下之方法製備：將化合物13或其鹽在A3存在下用乙酸三級丁酯處理，其中A3為酸。在一些實施例中，A3為無機酸。在一些實施例中，A3為硫酸。在一些實施例中，處理化合物13在S10存在下進行，其中S10為極性非質子性溶劑。在一些實施例中，S10為1,4-二噁烷。在一些實施例中，處理化合物13包括使用相對於化合物13約1至約10莫耳當量之乙酸三級丁酯。在一些實施例中，處理化合物13包括使用相對於化合物13約1至約5莫耳當量之乙酸三級丁酯。在一些實施例中，處理化合物13包括使用相對於化合物13約3莫耳當量之乙酸三級丁酯。在一些實施例中，處理化合物13包括使用相對於化合物13約1至約10莫耳當量之A3。在一些實施例中，處理化合物13包括使用相對於化合物13約1至約5莫耳當量之A3。在一些實施例中，處理化合物13包括使用相對於化合物12約1.4莫耳當量之A3。在一些實施例中，處理化合物13在約50℃至約70℃之溫度下進行。在一些實施例中，處理化合物13在約60℃之溫度下進行。 中間物
本文提供具有下式之化合物： ， 或其鹽。
本文提供具有下式之化合物： ， 或其鹽。
本文提供具有下式之化合物： ， 或其鹽。
應瞭解，本發明為清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述之某些特徵亦可在單一實施例中以組合形式提供(儘管該等實施例意欲經組合如同以多重依賴性形式書寫一般)。相反，本發明為簡便起見而在單一實施例之上下文中描述之各種特徵亦可單獨或以任何適宜子組合提供。
如本文所用，術語「反應」、「接觸」或「治療」在描述某些製程時如所屬領域中已知來使用且一般係指將化學試劑置於一起，其方式使得容許該等化學試劑在分子水準上相互作用以達成化學或物理轉變。在一些實施例中，反應涉及兩種試劑，其中相對於第一試劑使用一或多個當量之第二試劑。本文所述之製程之反應步驟可在適於製備所鑑定產物之時間及條件下進行。
如本文在化學反應中使用之術語「保護」及「脫除保護基」係指在製程中包括化學基團且在該製程之稍後步驟中移除此類基團。術語製備化合物1之及其鹽可涉及各種化學基團之保護及脫除保護基。保護及脫除保護基之需要及適當保護基之選擇可由所屬領域之技術人員容易地確定。保護基之化學闡述於例如以下中：Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007)；Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000)；Smith等人, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第6版 (Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」, J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297；及Wuts等人, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, (Wiley, 2006)。保護基之實例包括胺基保護基。如本文所用，「胺基保護基」係指用於保護胺之任何保護基。示例胺基保護基包括但不限於苯基磺醯基、苄氧羰基(Cbz)、2,2,2-三氯乙氧羰基(Troc)、2-(三甲基矽烷基)乙氧羰基(Teoc)、2-(4-三氟甲基苯基磺醯基)乙氧羰基(Tsc)、三級丁氧基羰基(BOC)、1-金剛烷氧羰基(Adoc)、2-金剛烷基羰基(2-Adoc)、2,4-二甲基戊-3-基氧基羰基(Doc)、環己氧基羰基(Hoc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙氧羰基(TcBOC)、乙烯基、2-氯乙基、2-苯基磺醯基乙基、烯丙基、苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯基-4-吡啶基甲基、N’,N’-二甲基肼基、甲氧基甲基、三級丁氧基甲基(Bum)、苄氧基甲基(BOM)或2-四氫哌喃基(THP)、三(C 1-4烷基)矽烷基(例如，三(異丙基)矽烷基)、1,1-二乙氧基甲基或N-新戊醯基氧基甲基(POM)。胺基保護基之另一實例為三級丁基。
術語「無機鹼」係指由無機化合物形成且可在水溶液中接受氫離子形成共軛酸離子之鹼酸。無機鹼可為強鹼或弱鹼。無機鹼酸之實例包括但不限於過氯酸鉀、磷酸鉀單水合物及其類似物。
術語「有機鋰鹼」係指含有碳-鋰鍵之有機金屬化合物。有機鋰鹼之實例包括三級丁基鋰、正丁基鋰、二級丁基鋰及其類似物。
術語「磷酸鹽鹼」係指鹼性磷酸根陰離子。磷酸鹽鹼之實例包括磷酸鉀單水合物、磷酸氫鉀單水合物及其類似物。
術語「無機酸」係指由無機化合物形成且可在水溶液中形成氫離子且共軛酸離子之酸。無機酸可為強酸或弱酸。無機酸之實例包括但不限於鹽酸、過氯酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似物。
術語「磺酸」係指具有磺基或具有通式R-S(O) 2-OH之基團之酸，其中R為烷基或芳基。磺酸之實例包括硫酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及其類似物。
在一些實施例中，如本文所述之反溶劑係指相對於溶液中之另一種溶劑或溶劑混合物，化合物1或其鹽溶解度較低之溶劑。舉例而言，反溶劑包括但不限於苯、環己烷、戊烷、己烷、庚烷(例如，正庚烷)、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷或萘。
本文所述之製程之反應可在合適溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。合適溶劑在進行反應之溫度(例如，範圍可為溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之溫度)下可實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物反應。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可選擇適合於特定反應步驟之溶劑。在一些實施例中，反應可在溶劑不存在下進行，諸如當至少一種試劑為液體或氣體時。
合適溶劑可包括鹵化溶劑，諸如四氯化碳、溴二氯甲烷、二溴氯甲烷、溴仿、氯仿、溴氯甲烷、二溴甲烷、丁基氯、二氯甲烷(二氯甲烷)、四氯乙烯、三氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯乙烷、2-氯丙烷、I,I,I-三氟甲苯、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷、六氟苯、1,2,4-三氯苯、1,2-二氯苯、氯苯、氟苯、其混合物及其類似物。
合適醚溶劑包括：二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1,3-二噁烷、1,4-二噁烷、呋喃、四氫呋喃(THF)、二乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、茴香醚、三級丁基甲基醚、其混合物及其類似物。
合適極性質子性溶劑可包括例如且不限於水、甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、三級戊醇、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、環己醇、苄醇、苯酚或甘油。極性質子性溶劑可為醇，諸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及其類似物。
合適非質子性溶劑可包括例如且不限於2-丁酮、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮(DMI)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、甲醯胺、N-甲基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、乙腈、二甲亞碸、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、乙基甲基酮、乙酸乙酯、環丁砜、N,N-二甲基丙醯胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯、六甲基磷醯胺及其類似物。
合適烴溶劑包括苯、環己烷、戊烷、己烷、甲苯、環庚烷、甲基環己烷、庚烷、乙基苯、間二甲苯、鄰二甲苯或對二甲苯、辛烷、二氫茚、壬烷或萘。
如本文所用，術語「還原劑」係指在氧化還原反應中將電子供給另一化合物之化合物。還原劑失去電子後會被氧化。還原劑之實例包括但不限於硼氫化物、三乙醯氧基硼氫化物、硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫/鈀、鈀/碳及其類似物。
如本文所用，術語「鹵化劑」係指將一或多個鹵素原子轉移至與其反應之化合物的化合物。鹵化劑之實例包括但不限於三氯甲烷磺醯氯、次氯酸三級丁酯、 N-氯代琥珀醯亞胺、 N-氯代鄰苯二甲醯亞胺、 N-溴琥珀醯亞胺、N-溴鄰苯二甲醯亞胺、三溴化磷、 N-碘琥珀醯亞胺、 N-碘鄰苯二甲醯亞胺及其類似物。
如本文所用，術語「溴化試劑」係指將一或多個溴原子轉移至與其反應之化合物的化合物。溴化試劑之實例包括但不限於 N-溴琥珀醯亞胺、 N-溴鄰苯二甲醯亞胺、三溴化磷及其類似物。
術語「氫化催化劑」係指適合催化分子氫與另一種化合物或元素之間的反應(例如，氫化反應)之催化劑。氫化催化劑之實例包括但不限於銥、鎳、鈀、鉑、銠、釕及其類似物。
本文所述之製程之反應可在空氣中或在惰性氛圍下進行。通常，可使用所屬領域之技術人員所熟知之空氣敏感性合成技術來進行含有實質上與空氣反應之試劑或產物的反應。
可根據所屬領域中已知之任何合適方法來監測反應。舉例而言，可藉由光譜法，諸如核磁共振譜法(例如 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)或質譜法，或藉由層析，諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析來監測產物形成。藉由反應獲得之化合物可藉由所屬領域已知之任何合適方法純化。例如，在合適吸附劑(例如矽膠、氧化鋁及其類似物)上之層析(中壓)、HPLC或製備型薄層層析；蒸餾；升華、研磨或重結晶。化合物之純度一般藉由物理方法確定，諸如量測熔點(在固體之情況下)、獲得NMR譜或進行HPLC分離。若熔點降低，若NMR譜中不需要之信號減少，或者若HPLC跡線中之外來峰被移除，則可稱該化合物已純化。在一些實施例中，化合物實質上為純化的。
如本文所用，表述「周圍溫度」及「室溫」為所屬領域中所理解，且通常係指約為進行反應之房間溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。 使用方法
本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可抑制FGFR酶之活性。舉例而言，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可用於抑制需要抑制酶之細胞中或個體或患者中FGFR酶之活性，其係藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本揭示案之化合物及其鹽及固體形式來實施。本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可用於抑制需要抑制酶之細胞中或個體或患者中FGFR3酶之活性，其係藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之本揭示案中之一或多者來實施。本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可用於抑制需要抑制酶之細胞中或個體或患者中FGFR2酶之活性，其係藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本揭示案之化合物及其鹽及固體形式來實施。本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可用於抑制需要抑制酶之細胞中或個體或患者中FGFR3及FGFR2酶之活性，其係藉由向細胞、個體或患者投與抑制量之本揭示案之化合物或其鹽或固體形式來實施。
在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式對酶FGFR3之選擇性抑制活性超過FGFR1。在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式對FGFR3之選擇性超過FGFR1 10倍至25倍或25倍至50倍。在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式對酶FGFR3之選擇性抑制活性超過FGFR4。在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式對FGFR3之選擇性超過FGFR4 10倍至25倍、25倍至50倍或50倍至100倍。在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式對酶FGFR3之選擇性抑制活性超過FGFR2。在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式對FGFR3之選擇性超過FGFR2 1.5倍至2倍或2倍至3倍。
在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式對酶FGFR3之選擇性抑制活性超過FGFR1。不受特定理論之束縛，咸信FGFR1引起某些副作用，諸如FGFR1驅動之低磷酸鹽血症。本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可能優於非選擇性FGFR抑制劑(例如，對例如FGFR1及FGFR3具有相似抑制活性之化合物及其鹽及固體形式)，因為本揭示案之化合物及其鹽及固體形式幾乎不會引起FGFR1驅動之低磷酸鹽血症副作用，且可能允許更高之最大劑量同時避免與FGFR1相關之副作用。
作為FGFR抑制劑，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可用於治療與FGFR酶或FGFR配位體之異常表現或活性相關聯的各種疾病。抑制FGFR之化合物及其鹽及固體形式可用於提供預防腫瘤生長或誘發腫瘤中之細胞凋亡之方式，其尤其藉由抑制血管生成來預防。因此，預期本揭示案之化合物及其鹽及固體形式將證明可用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。具體而言，具有受體酪胺酸激酶活化突變體或受體酪胺酸激酶上調之腫瘤可能對該抑制劑尤其敏感。
在某些實施例中，本揭示案提供一種用於治療有需要之患者的FGFR介導之病症的方法，其包括向該患者投與根據本發明之化合物或其鹽或固體形式或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物及其鹽及固體形式治療之疾病及適應症包括但不限於血液系統癌症、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、生殖泌尿道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌症及皮膚癌。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物及其鹽及固體形式治療之癌症係選自腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、甲狀腺癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、極性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤((Burkett's lymphoma))。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物及其鹽及固體形式治療之癌症係選自肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B細胞淋巴瘤、極性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、膠質母細胞瘤、黑色素瘤及橫紋肌肉瘤。
在一些實施例中，癌症係選自腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、子宮內膜癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、白血病及多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，可使用本揭示案之化合物及其鹽及固體形式治療之癌症係選自肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、間皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰臟癌、睪丸癌、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、膠質母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、子宮癌及橫紋肌肉瘤。
特徵在於FGFR2及/或FGFR3改變之癌症包括膀胱癌(FGFR3突變或融合)、膽管癌(FGFR2融合)及胃癌(FGFR2擴增)。
本發明之化合物及其鹽及固體形式可用於治療具有FGFR2/3改變(包括突變、融合、重排及擴增)之癌症患者。在膽管癌、尿路上皮癌、多發性骨髓瘤、胃腺癌、神經膠質瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌及乳癌之亞組中發現FGFR2/3改變。另外，本發明之化合物及其鹽及固體形式可用於靶向因獲得看家突變(FGFR3中之V555M/L/F/I、FGFR2中之V564M/L/F/I)而對泛FGFR抑制劑治療有進展之患者。本發明之化合物及其鹽及固體形式亦可用於治療其中FGFR2/3信號傳導與對其他靶向療法之抗性有關之癌症，例如，其具有克服ER陽性乳癌中之CDK4/6抑制劑抗性之潛能。
示例性血液系統癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如極性淋巴母細胞性白血病(ALL)、極性骨髓性白血病(AML)、極性前骨髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、被套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如，原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、8p11骨髓增生性症候群)、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞極性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、緣帶淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
示例性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤(rhabdomyoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdosarcoma)、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤及畸胎瘤。
示例性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化之小細胞、未分化之大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、乳突細胞及非乳突細胞癌、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
示例性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(外分泌胰臟癌、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、vip瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
示例性生殖泌尿道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤[腎母細胞瘤]、腎細胞癌)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睪丸癌(精細胞瘤、畸胎瘤、胚癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)及尿路上皮癌。
示例性肝癌包括肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管上皮癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
示例性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。
示例性神經系統癌症包括頭骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜癌(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、膠質母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、神經外胚層腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、神經母細胞瘤、萊爾米-杜克洛病(Lhermitte-Duclos disease)及松果體腫瘤。
示例性婦科癌症包括乳癌(導管癌、小葉癌、乳房肉瘤、三陰性乳癌、HER2陽性乳癌、發炎性乳癌、乳突癌)、子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒層-泡膜細胞腫瘤、賽爾托利-萊迪希氏細胞腫瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、陰門癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤))及輸卵管癌(癌瘤)。
示例性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
示例性頭頸癌包括膠質母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻旁癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌、眼腫瘤、唇及口腔腫瘤以及頭頸部鱗癌。
本揭示案之化合物及其鹽及固體形式亦可用於抑制腫瘤轉移。
除致癌性贅瘤外，本發明之化合物及其鹽及固體形式可用於治療骨骼及軟骨細胞病症，包括(但不限於)軟骨發育不全、 軟骨生成減退、侏儒症、致死性發育不全(TD) (臨床形式TD I及TD II)、亞佩爾氏症候群(Apert syndrome)、克魯宗症候群(Crouzon syndrome)、傑-維二氏症候群(Jackson-Weiss syndrome)、貝-史二氏環形皮紋症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、普法艾佛症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫線封閉過早症候群。在一些實施例中，本揭示案提供治療罹患骨骼及軟骨細胞病症之患者的方法。
在一些實施例中，本文所述之化合物及其鹽及固體形式可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、HIV或結核病。
如本文所用，術語「8p11骨髓增生症候群」意指與嗜酸性球增多症及FGFR1異常相關之骨髓/淋巴贅瘤。
如本文所用，術語「細胞」欲指活體外、離體或活體內細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品之一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞係生物體(諸如哺乳動物)中之活細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示部分在一起。舉例而言，使FGFR酶與本文所述之化合物或其鹽或固體形式「接觸」包括將本文所述之化合物或其鹽或固體形式投與具有FGFR之個體或患者(諸如人類)，以及例如將本文所述之化合物或其鹽或固體形式引入含有含FGFR酶之細胞或經純化製劑之樣品中。
如本文所用，術語「個體」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起由研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑之量，諸如如本文揭示之其固體形式或鹽中之任一者的量。任一個別情形下之適當「有效」量可使用所屬領域之技術人員已知之技術確定。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷範圍內，適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱之彼等化合物或其鹽或固體形式、材料、組合物及/或劑型。
如本文所用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑通常係安全、無毒且在生物上及其他方面皆非不合需要，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分係如本文所定義之「醫藥學上可接受」的。參見例如 Remington: The Science 及 Practice of Pharmacy,第21版 ;Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 ;Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press及the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 ;Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation及 Formulation, 第 2 版 ;Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制疾病；例如，抑制正經歷或展現疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中的該疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理及/或症狀進一步發展)；或改善疾病；例如，改善正經歷或展現疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中的該疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病理及/或症狀)，諸如降低疾病嚴重性。
應瞭解，本發明為清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述之某些特徵亦可在單一實施例中以組合形式提供(儘管該等實施例意欲經組合如同以多重依賴性形式書寫一般)。相反，本發明為簡便起見而在單一實施例之上下文中描述之各種特徵亦可單獨或以任何適宜子組合提供。 組合療法
一或多種額外醫藥劑或治療方法(諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、放射線、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞介素療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑)可與本文所述之化合物或其鹽或固體形式組合使用來治療FGFR相關之疾病、病症或疾患、或如本文所述之疾病或疾患。該等藥劑可呈單一劑型與本發明之化合物或其鹽或固體形式組合，或該等藥劑可作為單獨劑型同時或依序投與。
本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與一或多種其他激酶抑制劑組合使用來治療受多條信號傳導路徑影響之疾病，諸如癌症。舉例而言，組合可包括用於治療癌症之以下激酶之一或多種抑制劑：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，如本文所述之FGFR抑制劑之固體形式可與PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關之激酶(諸如PI3K、Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶)之抑制劑組合。
在一些實施例中，本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與酶或蛋白質受體(諸如HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2及DCLK1)之一或多種抑制劑組合使用來治療疾病及病症。示例性疾病及病症包括癌症、感染、發炎及神經退化性病症。
在一些實施例中，本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與靶向表觀遺傳調控因子之治療劑組合使用。表觀遺傳調控因子之實例包括溴結構域抑制劑、組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯基酶、組蛋白乙醯基酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯基酶抑制劑包括例如伏立司他(vorinostat)。
為治療癌症及其他增生性疾病，本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與靶向療法組合使用，該等靶向療法包括JAK激酶抑制劑(魯索替尼(Ruxolitinib)、額外JAK1/2及JAK1選擇性激酶抑制劑、巴瑞克替尼(baricitinib)或INCB39110)、Pim激酶抑制劑(例如，LGH447、INCB053914及SGI-1776)、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性及廣譜PI3K抑制劑(例如，INCB50465及INCB54707))、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、MEK抑制劑、CSF1R抑制劑(例如，PLX3397及LY3022855)、TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3、Axl及Mer；例如，INCB81776)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、週期蛋白依賴性激酶抑制劑、BRAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(Bortezomib)、卡非佐米(Carfilzomib))、HDAC-抑制劑(帕比司他(panobinostat)、伏立司他)、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松(dexamethasone)、溴及及額外末端家族成員抑制劑(例如，溴結構域抑制劑或BET抑制劑、諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329或INCB57643)、LSD1抑制劑(例如，GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、精胺酸酶抑制劑(例如，INCB1158)、吲哚胺2,3-雙加氧酶抑制劑(例如，艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205)、PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)或瑞卡帕尼(rucaparib))、BTK抑制劑(諸如依魯替尼(ibrutinib))、c-MET抑制劑(例如 ，卡馬替尼(capmatinib))、ALK2抑制劑(例如，INCB00928)；或其組合。
為治療癌症及其他增生性疾病，本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與化學治療劑、核受體之促效劑或拮抗劑、或其他抗增生劑組合使用。本文所述之化合物及其鹽及固體形式亦可與醫學療法(諸如手術或放射療法，例如γ-放射線、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近程療法及全身性放射性同位素)組合使用。
合適化學治療劑之實例包括中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿倫珠單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、艾米多西(amidox)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、艾弗迪隆(aphidicolon)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞克替尼、苯達莫司汀(bendamustine)、比卡魯胺(bicalutamide)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米(bortezomib)、佈立尼佈(brivanib)、佈帕西佈(buparlisib)、靜脈內白消安(busulfan intravenous)、口服白消安、卡普睪酮(calusterone)、坎托斯塔(camptosar)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西地尼佈(cediranib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克替尼(dacomitinib)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin)、地托-地尼介白素(denileukin diftitox)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地多西(didox)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、屈洛昔芬(droloxafine)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)、表阿黴素(epirubicin)、埃博黴素(epothilones)、厄洛替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、艾達拉尼(idelalisib)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛那法尼(lonafarnib)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、美法崙(melphalan)、巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、胺甲喋呤(methoxtrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、光輝黴素(mithramycin)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸諾龍(nandrolone phenpropionate)、諾維本(navelbene)、奈昔木單抗(necitumumab)、奈拉濱(nelarabine)、來那替尼(neratinib)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼拉帕尼(niraparib)、諾莫單抗(nofetumomab)、奧捨瑞林(oserelin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、匹拉西佈(pilaralisib)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆(porfimer)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎那克林(quinacrine)、蘭尼單抗(ranibizumab)、拉布立酶(rasburicase)、瑞戈非尼(regorafenib)、雷洛昔芬(reloxafine)、雷利米得(revlimid)、利妥昔單抗(rituximab)、瑞卡帕尼、魯索替尼、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、順丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬(tamoxifen)、替加氟(tegafur)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯、替扎他濱(tezacitabine)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、替吡法尼(tipifarnib)、拓撲替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、曲安呯(triapine)、曲美多(trimidox)、曲普瑞林(triptorelin)、尿嘧啶氮芥、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立司他、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
癌細胞生長及存活可受多條信號傳導路徑之功能障礙的影響。因此，組合不同酶/蛋白質/受體抑制劑來治療此類疾患係有用的，該等酶/蛋白質/受體抑制劑對其調節活性之標靶展現不同偏好。靶向超過一個信號傳導路徑(或參與給定信號傳導路徑之超過一種生物分子)可降低細胞群體中產生藥物抗性之可能性及/或降低治療毒性。
一或多種其他醫藥劑(諸如化學治療劑、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑、腫瘤免疫劑、代謝酶抑制劑、趨化介素受體抑制劑及磷酸酶抑制劑)以及靶向療法(例如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK、CDK2及CDK4/6激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399中所述之彼等激酶抑制劑)可與本揭示案之治療方法及方案組合使用來治療癌症及實體腫瘤。其他藥劑(諸如治療性抗體)可與本揭示案之治療方法及方案組合使用來治療癌症及實體腫瘤。一或多種額外醫藥劑可同時或依序投與患者。
如本文所揭示之治療方法可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑療法組合使用來治療疾病，諸如癌症及本文所述之其他疾病或病症。舉例而言，本揭示案之治療方法及方案可與以下激酶之一或多種抑制劑組合來治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多種或選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。可與本揭示案之治療方法及方案組合治療癌症之抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米替尼(pemigatinib) (INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如厄洛替尼、吉非替尼、凡德他尼、奧西替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗、奈昔木單抗或帕尼單抗)、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐珠單抗、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉菲尼、阿西替尼、瑞戈非尼、普納替尼、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、來瓦替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼、瑞卡帕尼、維利帕尼或尼拉帕尼)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼(ruxolitinib)、 巴瑞克替尼、衣康替尼 (itacitinib ， INCB39110)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如INCB50465及INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化介素受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴結構域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如卡馬替尼)、抗CD19抗體(例如他法替他單抗)、ALK2抑制劑(例如INCB00928)；或其組合。
在一些實施例中，本文所述之治療方法與投與PI3Kδ抑制劑組合。在一些實施例中，本文所述之治療方法與投與JAK抑制劑組合。在一些實施例中，本文所述之治療方法與投與JAK1或JAK2抑制劑(例如，巴瑞克替尼或魯索替尼)組合。在一些實施例中，本文所述之治療方法與投與JAK1抑制劑組合。在一些實施例中，本文所述之治療方法與投與相比於JAK2有選擇性之JAK1抑制劑組合。
可在組合療法中投與之示例抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(例如抗HER2)、蘭尼單抗(例如抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(AVASTIN TM，例如抗VEGF)、帕尼單抗(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(例如抗EGFR)、瑞圖宣(rituxan，例如抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下藥劑中之一或多者可與本揭示案之治療方法組合投與患者且呈現為非限制性清單：細胞生長抑制劑、順鉑、多柔比星、泰索帝(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷、伊立替康、坎托斯塔(camptostar)、拓撲替康、太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、胺甲喋呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA TM(吉非替尼)、TARCEVA TM(厄洛替尼)、針對EGFR之抗體、內含子、ara-C、阿德力霉素(adriamycin)、癌得星(cytoxan)、吉西他濱、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、異環磷醯胺、美法崙、氮芥苯丁酸、哌泊溴烷、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷醯胺、白消安(busulfan)、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑、甲醯四氫葉酸、ELOXATIN™ (奧沙利鉑)、噴司他丁、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、多柔比星、表阿黴素、伊達比星、光輝黴素、去氧助間型黴素、絲裂黴素-C (mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷17.α.-炔雌醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮(testosterone)、普賴松、氟甲睪酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮、睪內酯、乙酸甲地孕酮、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、普賴蘇濃(prednisolone)、安西諾隆(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥基助孕酮、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑、羥基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲蜜胺、阿瓦斯汀(avastin)、HERCEPTIN TM(曲妥珠單抗)、BEXXAR TM(托西莫單抗)、VELCADE TM(硼替佐米)、ZEVALIN TM(替伊莫單抗)、TRISENOX TM(三氧化砷)、XELODA TM(卡培他濱)、長春瑞濱、卟吩姆、ERBITUX TM(西妥昔單抗)、噻替派、六甲蜜胺、美法崙、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群、依西美坦、異環磷醯胺(ifosfomide)、利妥昔單抗、C225 (西妥昔單抗)、Campath (阿倫珠單抗)、氯法拉濱、克拉屈濱、艾弗迪隆、瑞圖宣、舒尼替尼、達沙替尼、替扎他濱、Sml1、氟達拉濱、噴司他丁(pentostatin)、曲安呯、地多西、曲美多、艾米多西、3-AP及MDL-101,731。
本揭示案之治療方法及方案可進一步與其他治療癌症之方法，例如化學療法、輻射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術組合使用。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及其類似物。化合物及其鹽及固體形式可與一或多種抗癌藥物(諸如化學治療劑)組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克、阿地介白素、阿倫珠單抗、阿曲諾英、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑(anastrazole)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿扎胞苷、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、巴瑞克替尼、博萊黴素、硼替佐米、靜脈內白消安、口服白消安、卡普睪酮、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、氮芥苯丁酸、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、達肝素鈉、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱、地尼介白素(地尼介白素)、地托-地尼介白素、右雷佐生、多西他賽、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依庫珠單抗、艾卡哚司他、表阿黴素、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗奧佐米星、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺、乙酸甲地孕酮、美法崙、巰基嘌呤、胺甲喋呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸諾龍、奈拉濱、諾莫單抗、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽、帕尼單抗、培門冬酶、聚乙二醇化非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、丙卡巴肼、奎那克林、拉布立酶、利妥昔單抗、魯索替尼、索拉菲尼、鏈脲黴素、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立司他及唑來膦酸鹽。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、沙利度胺、雷利米得及DNA損傷劑，諸如美法崙、多柔比星、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物。
示例類固醇包括皮質類固醇，例如地塞米松或普賴松。
示例Bcr-Abl抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼、達沙替尼、博舒替尼(bosutinib)及普納替尼以及醫藥學上可接受之鹽。其他示例的適合Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國序列號60/578,491中所揭示之屬及種之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適示例Flt-3抑制劑包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、利尼伐尼(linifanib)、舒尼替尼、馬來酸舒尼替尼、索拉菲尼、奎紮替尼(quizartinib)、克萊拉尼(crenolanib)、帕利替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215以及其醫藥學上可接受之鹽。其他合適示例Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適示例RAF抑制劑包括達拉菲尼(dabrafenib)、索拉菲尼及威羅菲尼(vemurafenib)以及其醫藥學上可接受之鹽。其他合適示例RAF抑制劑包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適示例FAK抑制劑包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098以及其醫藥學上可接受之鹽。其他合適示例FAK抑制劑包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適示例CDK4/6抑制劑包括帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、來羅西尼(lerociclib)及阿貝西尼(abemaciclib)以及其醫藥學上可接受之鹽。其他合適示例CDK4/6抑制劑包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼)組合使用，尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑有抗性之患者。
在一些實施例中，本揭示案之治療方法可與化學治療劑組合使用來治療癌症，且與對單獨化學治療劑之反應相比可改善治療反應，而不加重其毒性效應。在一些實施例中，本揭示案之治療方法可與本文所提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之額外醫藥劑可包括(但不限於)美法崙、美法崙加普賴松[MP]、多柔比星、地塞米松及Velcade (硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米(carfilzomib)。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(pomalidomide，POM)。累加或協同效應係組合本揭示案之治療方法與另一藥劑之期望結果。
該等藥劑可呈單一或連續劑型與本治療方法之化合物1或其鹽或固體形式及/或結合至人類PD-1或人類PD-L1之抗體或其抗原結合片段組合，或該等藥劑可作為單獨劑型同時或依序投與。
在一些實施例中，皮質類固醇(諸如地塞米松)與本揭示案之治療方法組合投與患者，其中地塞米松以與連續方式相反之間歇性方式投與。
本文所述之治療方法可與其他免疫原性劑組合，諸如癌性細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉染之細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本文所述之治療方法可與疫苗接種方案組合使用來治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自與人類癌症相關之病毒(諸如人類乳突狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))的蛋白質。在一些實施例中，本揭示案之治療方法及方案可與腫瘤特異性抗原(諸如自腫瘤組織自身分離之熱休克蛋白)組合使用。在一些實施例中，本文所述之治療方法可與樹突細胞免疫接種組合來活化有效抗腫瘤反應。
本揭示案之治療方法及方案可與使表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性大環肽組合使用。本揭示案之治療方法及方案亦可與活化宿主免疫反應性之大環肽組合。
在一些其他實施例中，本揭示案之治療方法與其他治療劑組合在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後向患者投與。本揭示案之治療方法及方案可與骨髓移植組合使用來治療多種造血來源之腫瘤。
如上文實施例中之任一者所論述，當向患者投與超過一種醫藥劑時，其可同時、單獨、依序或組合投與(例如對於超過兩種藥劑)。
安全且有效地投與大多數此等化學治療劑之方法為熟習所屬領域者已知。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」 (PDR，例如1996版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，該文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中，如同全文闡述一般。
在一些實施例中，本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與免疫檢查點抑制劑組合使用。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子之抑制劑：CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3 (例如，INCAGN2385)、TIM3 (例如，INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40 (例如，INCAGN1949)、GITR (例如，INCAGN1876)及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文提供之化合物及其鹽及固體形式可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為小分子PD-L1抑制劑。在一些實施例中，在美國專利公開案第US 20170107216號、第US 20170145025號、第US 20170174671號、第US 20170174679號、第US 20170320875號、第US 20170342060號、第US 20170362253號及第US 20180016260號(各出於所有目的以引用之方式整體併入)中描述之PD-L1分析中，小分子PD-L1抑制劑之IC50小於1 µM，小於100 nM，小於10 nM或小於1 nM。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012、尼沃魯單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab) (亦稱為MK-3475)、匹利珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210、PDR001、伊匹單抗(ipilumimab)或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為尼沃魯單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012 (瑞弗利單抗(retifanlimab))。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏托米單抗(utomilumab))。
在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可與INCB086550組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧比妥單抗或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD19抑制劑，例如抗CD19抗體。在一些實施例中，抗CD19抗體為他法替他單抗(tafasitamab)。
本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用來治療疾病，諸如癌症或感染。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如以下之免疫檢查點分子之抑制劑：CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文提供之化合物及其鹽及固體形式可與一或多種選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之藥劑組合使用。
在一些實施例中，本文提供之化合物及其鹽及固體形式可與例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱為4-1BB)之免疫檢查點分子的一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1或PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體為尼沃魯單抗、派姆單抗、阿替珠單抗(atezolizumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、阿替珠單抗、阿維魯單抗、替雷利珠單抗(tislelizumab)、司帕珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、西妥利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑為以下中揭示之抑制劑：美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號或第10,308,644號；美國公開案第2017/0145025號、第2017/0174671號、第2017/0174679號、第2017/0320875號、第2017/0342060號、第2017/0362253號、第2018/0016260號、第2018/0057486號、第2018/0177784號、第2018/0177870號、第2018/0179179號、第2018/0179201號、第2018/0179202號、第2018/0273519號、第2019/0040082號、第2019/0062345號、第2019/0071439號、第2019/0127467號、第2019/0144439號、第2019/0202824號、第2019/0225601號、第2019/0300524號或第2019/0345170號；或PCT公開案第WO 03042402號、第WO 2008156712號、第WO 2010089411號、第WO 2010036959號、第WO 2011066342號、第WO 2011159877號、第WO 2011082400號或第WO 2011161699號，各以引用之方式整體併入本文中。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為INCB086550。
在一些實施例中，抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗、瑞弗利單抗、派姆單抗、西米普利單抗、司帕珠單抗、卡瑞利珠單抗、西妥利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗、派姆單抗、西米普利單抗、司帕珠單抗、卡瑞利珠單抗、西妥利單抗、特瑞普利單抗或信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為尼沃魯單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西米普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為司帕珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西妥利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為特瑞普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體為JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體為LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體為HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體為TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼沃魯單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如，烏瑞魯單抗、烏托米單抗)。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、替雷利珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿替珠單抗(MPDL3280A；亦稱為RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿替珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為結合PD-L1之小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為結合且內化PD-L1之小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、美國序列號16/369,654 (於2019年3月29日申請)及美國序列號62/688,164中之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，各以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β之抑制劑。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或依法拉莫德(eftilagimod) α (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為奧來單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT抑制劑。在一些實施例中，TIGIT抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA抑制劑。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3抑制劑。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為恩妥珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR抑制劑。在一些實施例中，KIR抑制劑為利魯單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR抑制劑。在一些實施例中，A2aR抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、加魯替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47抑制劑。在一些實施例中，CD47抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70抑制劑。在一些實施例中，CD70抑制劑為庫薩土珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧比妥單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137 (亦稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞魯單抗。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托米單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR抑制劑。在一些實施例中，GITR之促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562 (他利昔單抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS促效劑。在一些實施例中，ICOS促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28促效劑。在一些實施例中，CD28促效劑為薩利珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為瓦利珠單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8促效劑。在一些實施例中，TLR7/8促效劑為MEDI9197。
本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個結構域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之抑制劑包括INCB1158。
如通篇所提供，額外化合物、抑制劑、藥劑等可呈單一或連續劑型與本發明之化合物或其鹽或固體形式組合，或其可作為單獨劑型同時或依序投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與一或多種用於治療諸如癌症之疾病的藥劑組合使用。在一些實施例中，藥劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(POM)。
抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
合適示例NRTI包括齊多夫定(zidovudine，AZT)；地達諾新(didanosine，ddl)；扎西他濱(zalcitabine，ddC)；司他夫定(stavudine，d4T)；拉夫米定(lamivudine，3TC)；阿巴卡韋(abacavir，1592U89)；阿德福韋酯[adefovir dipivoxil，雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(lobucavir，BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱[emitricitabine，(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱為β-L-D4C且命名為β-L-2', 3'-雙去氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧戊環)；及洛德腺苷(lodenosine，FddA)。典型合適NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine，BI-RG-587)；地拉韋啶(delaviradine，BHAP、U-90152)；依非韋倫(efavirenz，DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-胡桐素(calanolide) A (NSC-675451)及B。典型合適蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(saquinavir，Ro 31-8959)；利托那韋(ritonavir，ABT-538)；茚地那韋(indinavir，MK-639)；奈非那韋(nelfnavir，AG-1343)；安普那韋(amprenavir，141W94)；拉西那韋(lasinavir，BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)及Yissum項目號11607。
適於與本文所述之化合物及其鹽及固體形式組合使用來治療癌症之藥劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或輻射療法。本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與抗激素劑組合來有效地治療乳癌及其他腫瘤。合適實例為抗雌激素劑(包括(但不限於)他莫昔芬及托瑞米芬)、芳香酶抑制劑(包括但不限於來曲唑、阿那曲唑及依西美坦)、腎上腺皮質類固醇(例如普賴松)、助孕素(例如乙酸甲地孕酮)及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司群)。適用於治療前列腺癌及其他癌症之抗激素劑亦可與本文所述之化合物或其鹽或固體形式組合。此等抗激素劑包括抗雄激素藥(包括但不限於氟他胺、比卡魯胺及尼魯米特)、促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物(包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林及組胺瑞林)、LHRH拮抗劑(例如地加瑞克)、雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺)及抑制雄激素產生之藥劑(例如阿比特龍)。
本文所述之化合物及其鹽及固體形式可與針對膜受體激酶之其他藥劑組合或依次組合，尤其用於已對靶向療法形成原發性或獲得性抗性之患者。此等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3之抑制劑或抗體及針對癌症相關融合蛋白激酶(諸如Bcr-Abl及EML4-Alk)之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼及厄洛替尼，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括(但不限於)達克替尼、阿法替尼、拉帕替尼(lapitinib)及來那替尼。針對EGFR之抗體包括(但不限於)西妥昔單抗、帕尼單抗及奈昔木單抗。c-Met抑制劑可與FGFR抑制劑組合使用。此等c-Met抑制劑包括奧納珠單抗(onartumzumab)、提萬替尼(tivantnib)及INC-280。針對Abl (或Bcr-Abl)之藥劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼及普納替尼以及針對Alk (或EML4-ALK)之彼等藥劑(包括克唑替尼)。
血管生成抑制劑與FGFR抑制劑組合在一些腫瘤中可能有效。此等血管生成抑制劑包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐珠單抗及阿柏西普。VEGFR激酶之抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括(但不限於)舒尼替尼、索拉菲尼、阿西替尼、西地尼佈、帕唑帕尼、瑞戈非尼、佈立尼佈及凡德他尼。
細胞內信號傳導路徑之活化在癌症中係頻繁的，且靶向此等路徑之組分之藥劑已與受體靶向劑組合來增強效能且減小抗性。可與本文所述之化合物或其鹽或固體形式組合之藥劑的實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑之抑制劑、Raf-MAPK路徑之抑制劑、JAK-STAT路徑之抑制劑以及蛋白質伴護蛋白及細胞週期進展之抑制劑。
針對PI3激酶之藥劑包括(但不限於)匹拉西佈、艾達拉尼、佈帕西佈。mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)、西羅莫司(sirolimus)、替西羅莫司(temsirolimus)及依韋莫司)可與FGFR抑制劑組合。其他合適實例包括(但不限於)威羅菲尼及達拉菲尼(Raf抑制劑)以及曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)及GDC-0973 (MEK抑制劑)。一或多種JAK之抑制劑(例如魯索替尼、巴瑞克替尼、托法替尼(tofacitinib))、Hsp90 (例如坦螺旋黴素(tanespimycin))、週期蛋白依賴性激酶(例如帕博西尼)、HDAC (例如帕比司他)、PARP (例如奧拉帕尼)及蛋白酶體(例如硼替佐米、卡非佐米)亦可與本文所述之化合物或其鹽或固體形式組合。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性優於JAK2及JAK3。
適於與本文所述之化合物或其鹽或固體形式組合使用之其他藥劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤中之基於鉑之雙聯藥(順鉑或卡鉑加吉西他濱；順鉑或卡鉑加多西他賽；順鉑或卡鉑加太平洋紫杉醇；順鉑或卡鉑加培美曲塞)或吉西他濱加太平洋紫杉醇結合粒子(Abraxane®)。
合適化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥類(nitrogen mustards)、乙烯亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(Cytoxan TM)、異環磷醯胺、美法崙、氮芥苯丁酸、哌泊溴烷、三乙烯三聚氰胺、三乙烯硫代磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈脲黴素、達卡巴嗪及替莫唑胺。
適於與本文所述之化合物或其鹽或固體形式組合使用之其他藥劑包括類固醇，包括17α-炔雌醇、己烯雌酚、睪固酮、普賴松、氟甲睪固酮、甲基普賴蘇濃、甲基睪固酮、普賴蘇濃、安西諾隆、氯烯雌醚、羥基助孕酮、胺魯米特及乙酸甲羥孕酮。
適於與本文所述之化合物或其鹽或固體形式組合使用之其他藥劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況連同其他化學治療藥物，諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑；「達特茅斯方案(Dartmouth regimen)」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春花鹼及DTIC之組合；或替莫唑胺。本文所述之化合物及其鹽及固體形式亦可與免疫治療藥物(包括細胞介素，例如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF))組合。
合適化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑)，諸如胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁及吉西他濱。
合適化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴激素及表鬼臼毒素)，諸如長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博萊黴素、放線菌素D、道諾黴素、多柔比星、表阿黴素、伊達比星、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOL TM)、光輝黴素、去氧助間型黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷及替尼泊苷。
其他細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、環磷醯胺、異環磷醯胺及屈洛昔芬。
細胞毒性劑亦合適，諸如表鬼臼毒素；抗瘤酶；拓撲異構酶抑制劑；丙卡巴肼；米托蒽醌；鉑配位錯合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應調節劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；替加氟；及造血生長因子。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、針對共刺激分子之抗體(諸如CTLA-4抗體、4-1BB抗體、PD-L1抗體及PD-1抗體)或針對細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫細胞遷移之抗癌劑，諸如針對趨化介素受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括加強免疫系統之抗癌劑，諸如佐劑或過繼性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自與人類癌症有關之病毒(諸如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV))之蛋白質。可用腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
本揭示案之化合物及其鹽及固體形式可與骨髓移植組合使用來治療多種造血來源之腫瘤。
安全且有效地投與大多數此等化學治療劑之方法為所屬領域之技術人員已知。另外，其投與描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」 (PDR，例如1996版，Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，該文獻之揭示內容以引用之方式併入本文中，如同全文闡述一般。
如通篇所提供，額外化合物、抑制劑、藥劑等可呈單一或連續劑型與本發明之化合物或其鹽或固體形式組合，或其可作為單獨劑型同時或依序投與。 調配、劑型及投藥
当用作醫藥时，本揭示案之化合物或其固體形式或鹽可呈醫藥組合物形式投與。因此，本揭示案提供一種組合物，其包含本揭示案之化合物或其固體形式或鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可以醫藥領域中所熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視指示局部還是全身性治療以及欲治療之區域而定。投與可為局部(包括經真皮、表皮、眼部及黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺部(例如藉由吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、口服或非經腸。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可呈單一濃注劑型，或可例如藉由連續灌注幫來進行。用於局部投與之醫藥組合物及調配物可包括經真皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基底、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有本揭示案之化合物或其固體形式或鹽作為活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，組合物適合局部投與。在製造本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或封閉於此類載劑內，呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可為用作活性成分之媒劑、載劑或介質之固體、半固體或液體材料。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、粉劑、菱形糖、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物或其鹽或固體形式之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑。
在製備調配物時，可將活性化合物或其鹽或固體形式研磨以在與其他成分合併之前提供適當粒度。若活性化合物或其鹽或固體形式實質上不溶，則可將其研磨成小於200目之粒度。若活性化合物或其鹽或固體形式實質上為水溶性的，則可藉由研磨來調節粒度，以在調配物中提供實質上均勻之分佈，例如約40目。
本揭示案之化合物或其固體形式或鹽可使用已知研磨程序(諸如濕式研磨)來研磨以獲得適用於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。本發明化合物或其鹽或固體形式之精細(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程製備，例如參見WO 2002/000196。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。本發明之組合物可藉由採用所屬領域中已知之程序進行調配以在投與患者後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及本文所述之至少一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含本揭示案之化合物或其固體形式或鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如，Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如，Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如，Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式造粒製程來產生組合物。在一些實施例中，使用乾式造粒製程產生組合物。
組合物可調配成單位劑型，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)、更通常約100 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算產生所要治療效果之預定量之活性物質以及合適醫藥賦形劑。
用於調配醫藥組合物之組分具有高純度且實質上不含潛在有害之污染物(例如至少國家食品(National Food)級，通常至少分析級，且更通常至少醫藥級)。尤其對於人類消耗，組合物較佳根據如美國食品與藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration)之適用法規中所定義的優良製造實踐(Good Manufacturing Practice)標準製造或調配。舉例而言，合適調配物可為無菌及/或實質上等滲的及/或完全符合美國食品與藥品管理局之所有優良製造實踐法規。
活性化合物或其鹽或固體形式可在寬劑量範圍內有效且通常以治療有效量投與。然而，應理解，實際上投與之化合物或其鹽或固體形式之量通常將由醫師根據相關情況確定，該等相關情況包括欲治療之疾患、所選投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似物。
本發明化合物或其固體形式或鹽之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物或其鹽或固體形式之投與方式、患者之健康狀況及疾患以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本揭示案或其鹽或固體形式之比例或濃度可視多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物或其鹽或固體形式可呈含有約0.1%至約10% w/v化合物之生理緩衝水溶液提供，用於非經腸投與。劑量可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之整體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自衍生自活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推而來。
為製備固體組合物，諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明化合物或其鹽或固體形式之均勻混合物之固體預調配組合物。當稱此等預調配組合物為均勻時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，以使得組合物可容易地細分成同樣有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式混配以提供一種提供延長作用之優點的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內劑量及外劑量組分，後者呈前者上之包膜形式。兩種組分可藉由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗在胃中崩解且容許內組分完整地進入十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
其中可納入本發明之化合物及其鹽及固體形式及組合物以經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液，適宜地矯味糖漿、水性或油性懸浮液及矯味乳液，利用可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏劑及類似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組合物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。液體或固體組合物可含有如上文所述之適合醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物藉由口服或鼻呼吸途徑投與來實現局部或全身作用。組合物可藉由使用惰性氣體來霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置呼吸或霧化裝置可附接至面罩、帳篷或間歇正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及一或多種選自例如以下之疏水性載劑：液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林(white Vaseline)及其類似物。乳膏之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如甘油單硬脂酸酯、PEG-甘油單硬脂酸酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。凝膠可使用異丙醇及水、適宜地與其他組分(諸如甘油、羥乙基纖維素及其類似物)組合調配。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%之本發明化合物。局部調配物宜包裝在例如100 g管中，該等管視情況與用於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之說明書相關聯。
投與患者之化合物或其鹽或固體形式或組合物之量將視所投與物、投與之目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀之量向已罹患疾病之患者投與組合物。有效劑量將視所治療之疾病狀況以及主治醫生根據諸如疾病嚴重性、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素所作出的判斷而定。
向患者投與之組合物可呈上文所述之醫藥組合物之形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。可包裝水溶液以按原樣使用或將其凍乾，將經凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH通常將介於3與11之間，更佳介於5至9之間且最佳介於7至8之間。應理解，使用前述賦形劑、載劑或穩定劑中之某一者將形成醫藥鹽。
本發明之化合物或其固體形式或鹽之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康狀況及疾患以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本發明之化合物或其固體形式或鹽之比例或濃度可視多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。劑量可能視諸如以下之變數而定：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之整體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之調配物及其投與途徑。有效劑量可自來源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線外推而來。 實例 實驗方法 X 射線粉末繞射 (XRPD)
XRPD係自Bruker D8 Advance ECO X射線粉末繞射儀(XRPD)獲得。XRPD之一般實驗程序為：(1)來自銅之1.5418 Å X射線輻射及LYNXEYE TM偵測器；(2) 40 kV、25 mA之X射線功率；及(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。XRPD之一般量測條件為：起始角度為3度；終止角度為30度；取樣為0.015度；且掃描速度為2度/分鐘。 微差掃描量熱法 (DSC)
DSC係自具有自動進樣器之TA Instruments微差掃描量熱法Discovery DSC2500獲得。DSC儀器條件如下：以10℃/min 20-300℃；Tzero鋁製樣品盤及蓋；及氮氣流量為50 mL/min。 熱重分析 (TGA)
TGA係自具有自動進樣器之TA Instruments熱重分析儀Discovery TGA5500獲得。TGA之一般實驗條件為：以10℃/min自25℃上升至300℃；氮氣吹掃流量為25 mL/min；鉑樣品架。 實例 1. 製備化合物 1 步驟 1. 1-(2,3- 二甲基苯基 )-2- 甲氧基乙 -1- 酮
將鎂屑(127.4 g，5.24 mol，1.12當量)與無水四氫呋喃(9.5 L)之混合物加熱至40℃。一旦溫度穩定，添加碘(1.5 g，5.9 mmol, 0.0012當量)。逐滴添加1-溴-2,3-二甲基苯(970 g，5.24 mol，1.12當量)。在添加10%起始物質後，碘顏色消失。反應放热。逐滴添加持續90分鐘且溫度緩慢增加至回流(65-67℃)。在65℃下攪拌一小時後，反應混合物在水浴中冷卻至室溫(18℃)。經30分鐘逐滴添加2-甲氧基乙腈(333 g，4.685 mol，1當量)，引起放热至26℃。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。水浴用冰/水浴替換且反應混合物冷卻至2℃。將濃HCl (37%，840 mL，10.1 mol，2.15當量)與冰(2.2 kg)及水 (2.2 L)混合且將冷溶液一次性添加至反應混合物中。反應混合物之溫度增加至27℃。在10分鐘後，移除冷卻浴且將反應混合物在室溫下攪拌五小時。添加乙酸乙酯(1200 mL)且分離各層。將水層用額外乙酸乙酯(2×600 mL)萃取。在減壓下蒸發合併之有機層。將庚烷(3 L)及二氧化矽(500 g)添加至殘餘物且將混合物攪拌10分鐘。過濾固體且用庚烷(2 L)及含10%乙酸乙酯之庚烷(5 L)洗滌。濾液在減壓下濃縮。所得到之紅色油狀物在Biotage 150上進一步純化，最初用庚烷中0至5%乙酸乙酯之梯度，接著乙酸乙酯中10%甲醇溶析。將純溶析份合併且在減壓下蒸發。油狀物在Büchi旋轉蒸發儀上在高真空下在40℃下進一步乾燥兩小時，得到呈黃色油狀之1-(2,3-二甲基苯基)-2-甲氧基乙-1-酮(617.5 g，74%產率)。LCMS C 11H 14O 2之計算值: 178.1；實驗值: 179.1 (M + H +)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.27 (m, 2 H), 7.14 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H). 3.48 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H)。 步驟 2. 1-( 三級丁基 )-4- 硝基 -1H- 吡唑
在室溫(16℃)下經五分鐘將硫酸(630 ml，1166 g，11.89莫耳，1.4當量)添加至4-硝基-1 H-吡唑(960 g，8.49莫耳，1當量)及乙酸三級丁酯(3.1 kg，3.68 L，26.68莫耳，3.1當量)於1,4-二噁烷(7 L)中之混合物。在添加期間反應混合物之溫度增加至38℃。幾分鐘內形成白色沈澱。將反應混合物升溫至60℃且在此溫度下攪拌五分鐘直至所有固體溶解。將反應混合物攪拌且冷卻至室溫隔夜。LCMS分析指示反應完成。反應混合物冷卻至0℃且pH用4 N氫氧化鈉(約10 L)調至10。將產物用乙酸乙酯(2×10 L)萃取。將合併之有機層用飽和鹽水(1 L)洗滌且經硫酸鈉(600 g)乾燥。溶液經過濾且溶劑在減壓下蒸發。在60℃下使殘餘物溶於庚烷(3 L)中。在攪拌下使溶液冷卻至室溫隔夜。固體經過濾，用庚烷(1 L)清洗且在30℃下真空乾燥，得到呈淡粉色固體狀之1-(三級丁基)-4-硝基-1 H-吡唑(1212 g，84.4%產率，＞97%純度)。濾液蒸發至乾。將庚烷(1 L)添加至殘餘物且將混合物在室溫下攪拌隔夜。固體經過濾，用庚烷(300 mL)清洗且在30℃下真空乾燥，得到呈淡粉色固體狀之額外1-(三級丁基)-4-硝基-1 H-吡唑(172 g，12%產率，＞97%純度)及組合產量(1384 g，96.4%產率)。LCMS C 7H 11N 3O 2之計算值: 169.1；實驗值: 170.1 (M + H +)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.23 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 1.62 (s, 9 H)。 步驟 3. (1-( 三級丁基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
使1-(三級丁基)-4-硝基-1 H-吡唑(100 g，0.591莫耳，1當量)、二碳酸二-三級丁酯(142 g，0.65莫耳，1.1當量)及10%鈀/碳(5 g，50%濕)於甲醇(1 L)中之混合物在40 psi下氫化。反應放热且溫度增加至45℃。將反應容器抽空且用新鮮氫氣填充三次以移除二氧化碳。在氫氣吸入減緩後，反應在室溫下進行隔夜。LCMS分析指示反應完成。反應混合物經Celite (200 g)過濾，將其用甲醇(2×500 mL)清洗。合併之濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用庚烷(1.5 L)稀釋且在減壓下濃縮至乾以移除殘餘甲醇及三級丁醇。將殘餘物用庚烷(600 mL)稀釋且在室溫下攪拌隔夜。將所得到之固體過濾，用庚烷(2×200 mL)清洗且在40℃下真空乾燥至恆定重量，得到呈灰白色固體狀之(1-(三級丁基)-1 H-吡唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(136 g，96%產率，98%純度)。LCMS C 12H 21N 3O 2之計算值: 239.2；實驗值: 240.2 (M + H +)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 1.53 (s, 9 H), 1.47 (s, 9 H)。 步驟 4. (1-( 三級丁基 )-5- 甲醯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
在維持內部溫度低於-65℃的同時經30分鐘添加2.5 N 正丁基鋰之己烷溶液(2400 mL，6.0莫耳，2.22當量)至(1-(三級丁基)-1 H-吡唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(647 g，2.7莫耳，1當量)於四氫呋喃(9.3 L)中之溶液中。在-76℃下攪拌三小時後，經3分鐘添加無水 N, N-二甲基甲醯胺(250 g，3.42莫耳，1.26當量)，維持內部溫度低於-65℃。將反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。添加飽和氯化銨(3100 mL)且將反應混合物攪拌15分鐘。分離各層且將有機層用飽和鹽水(950 mL)洗滌。水層用甲基-三級丁基醚(2×1.3 L)反萃取。合併之有機層在減壓下濃縮。將殘餘物用庚烷(2.6 L)稀釋且在減壓下濃縮。使殘餘物溶於二氯甲烷(400 mL)及庚烷(4 L)之混合物中且經矽膠(3 kg)純化，用庚烷中0至50%乙酸乙酯之梯度溶析。將含有所需產物之溶析份合併且在減壓下濃縮至乾。殘餘物在30℃下真空乾燥隔夜，得到呈淡粉色固體狀之(1-(三級丁基)-5-甲醯基-1 H-吡唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(559.4 g，77.4%產率，99.5%純度)。LCMS C 13H 21N 3O 3之計算值: 267.1；實驗值: 268.1 (M + H +)。 1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.35 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 1.71 (s, 9 H), 1.51 (s, 9 H)。 步驟 5. (2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 甲酸甲酯鹽酸鹽
向22 L燒瓶裝入(2 S,4 R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(2450 g 18.68 mol)及甲醇(14.5 L)且冷卻至0℃。經1小時逐滴添加亞硫醯氯(2434 g，20.55 mol，1.1當量)，穩定放热，增加至16℃。將容器移至加熱夾套且加熱至回流，保持2小時。反應器隔夜冷卻至室溫且反應在減壓下濃縮。在濃縮結束時藉由添加四氫呋喃(2×500 mL)幫助移除甲醇，得到呈灰色蠟狀固體狀之粗所需化合物(3666 g粗產物)。LCMS C 6H 11NO 3之計算值: 145.16；實驗值: 146.21 (M + H +)。 1H-NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 4.64-4.57 (m, 2H), 3.68 (s, 3 H), 3.49-3.43 (m, 1 H), 3.34-3.29 (m, 1 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 2.25-2.16 (m 1 H)。 步驟 6. (2S,4R)-1-(2- 氯乙醯基 )-4- 羥基吡咯啶 -2- 甲酸甲酯
向100 L反應器裝入(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(2157 g，11.88 mol)及四氫呋喃(65 L)。反應器冷卻至5℃。經10分鐘添加氯乙醯氯(1476 g，13.07 mol，1.1當量)。將反應器加熱至回流，保持3小時。藉由LCMS及NMR之分析指示反應完成。反應器冷卻至室溫且反應在減壓下濃縮，得到呈灰色固體狀之所需化合物(2879 g粗產物)。LCMS C 8H 12ClNO 4之計算值: 221.64；實驗值: 222.72 (M + H +)。 1H-NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 4.54-4.48 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.81-3.75 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.63-3.57 (m, 1 H), 2.32-2.23 (m, 1 H), 2.09-2.00 (m, 1 H) 步驟 7. (7R,8aS)-2- 苯甲基 -7- 羥基六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -1,4- 二酮
在室溫下將苄胺(2545 g，23.75 mol，2當量)及三乙胺(1201 g，11.87 mol，1當量)依序添加至(2 S,4 R)-1-(2-氯乙醯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸甲酯(2632 g，11.87 mol)於甲醇(10 L)中之溶液。在回流3小時後，LCMS分析指示反應完成。溶液冷卻至室溫且在減壓下濃縮成微棕色固體。使該物質溶於二氯甲烷(4 L)中且添加至含有水(4 L)之50 L分液漏斗。分離各層且將有機層依序用額外水(3×4 L)洗滌。有機相經硫酸鈉(500 g)乾燥且在減壓下濃縮。將粗物質與兩個其他反應合併以進一步純化。在室溫下在二氯甲烷(4 L)中濕磨，將合併之物質進一步純化且過濾。將固體用甲基三級丁基醚(1 L)洗滌，提供呈棕褐色固體狀之所需化合物(2845 g)。將來自濕磨之濾液濃縮且在Biotage 150管柱上用二氯甲烷(10 L)，接著二氯甲烷中10%甲醇(20 L)溶析來純化，得到額外1161 g呈棕褐色固體狀之所需化合物(4006 g，2步54%產率)。LCMS C 14H 16N 2O 3之計算值: 260.29；實驗值: 261.33 (M + H +)。 1H-NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 7.45-7.20 (m, 5 H), 4.62 (s, 2 H), 4.62-4.54 (m, 1 H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 2.19-2.08 (m, 1H)。 步驟 8. (7R,8aS)-2- 苯甲基八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
在-10℃下將1M鋁氫化鋰之THF溶液(11.2 L，11.2 mol，6當量)添加至(7 R,8 aS)-2-苯甲基-7-羥基六氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-1,4-二酮(486 g，1.87 mol，1當量)於THF (2.9 L)中之溶液。將反應混合物加熱至回流，保持16小時且接著冷卻-15℃。將乙酸乙酯(388 mL)緩慢添加至反應混合物，接著水(428 mL)、15%氫氧化鈉溶液(428 mL)及水(1285 mL)。將所得到之懸浮液在室溫下攪拌隔夜且經Celite墊過濾。將濾餅用THF (2×2 L)洗滌。濾液在減壓下濃縮且與乙酸乙酯(2×2 L)共蒸發以移除殘餘THF。殘餘物在室溫下自乙酸乙酯(430 mL)再結晶。固體藉由過濾來收集且用冷乙酸乙酯(180 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體狀之所需產物(259 g，59%產率)。LCMS C 14H 20N 2O之計算值: 232.3；實驗值: 233.2 (M + H +)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.34-7.21 (m, 5H), 4.69 (d, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.91 (dd, 1H), 1.68 (t, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H)。 步驟 9. (7R,8aS)- 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
向兩個經氮氣沖洗之2L帕爾搖瓶添加10%鈀/碳(50%濕，25.6 g，12.1 mmol，0.02當量)。添加甲醇(50 mL)以濕潤催化劑。將(7 R,8 aS)-2-苯甲基八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇(129 g，500 mmol，1當量)於甲醇(800 mL)中之溶液添加至各震盪器。使反應混合物在室溫下在25 psi氫氣下氫化24小時。反應混合物在燒結玻璃漏斗上經Celite墊(150 g)過濾。將濾餅用甲醇(2×450 mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘餘物用四氫呋喃(2×500 mL)稀釋且再每次在減壓下濃縮以移除殘餘甲醇。在室溫下將所得到之固體用THF (360 mL)濕磨，過濾且用四氫呋喃(100 mL)洗滌，得到呈淡黃色固體狀之所需化合物(145 g，92%產率)。GCMS C 7H 14N 2O之計算值: 142.2；實驗值: 142.1 (M+)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 4.69 (s, 1H), 4.06 (dd, J= 12.0, 6.2 Hx, 1H), 2.82 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 2.73 (dd, J= 15.8, 9.6 Hz, 3H), 2.57 (t, J= 11.6 Hz, 1H)2.27 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 2.12-1.96 (m 2H), 1.84 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 1.07 (td, J= 11.5, 4.1 Hz, 1H)。 13CNMR (100 MHz, DMSO- d6): 67.48, 63.85, 61.64, 53.26, 50.62, 45.25, 39.43。 步驟 10. 1-( 三級丁基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向22公升圓底燒瓶裝入1-(2,3-二甲基苯基)-2-甲氧基乙-1-酮(659.3公克，3.70莫耳，1.0當量)、(1-(三級丁基)-5-甲醯基-1 H-吡唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(989.1 g，3.70莫耳，1.0當量)及乙醇(3.3 L)。將混合物脫氣且再用氮氣填充。將混合物加熱至65℃，形成溶液。在65℃下經1.5小時向溶液中緩慢添加甲烷磺酸(427 g，4.44莫耳，1.2當量)。在酸添加期間，混合物變成橙色，變成紅色，變成深紅色，變成棕色。將反應混合物在65℃下攪動10小時，使反應完成(HPLC顯示以面積計約6% 1-(2,3-二甲基苯基)-2-甲氧基乙-1-酮且完全消耗(1-(三級丁基)-5-甲醯基-1 H-吡唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯)。在65℃下經30分鐘向混合物中逐漸添加水 (7.5 L)。在添加水期間產物1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶自溶液中逐漸結晶。在添加水後，使混合物冷卻至室溫(約20℃)且攪動超過3小時。將固體分離且用水(2次2 L)洗滌。濕餅在過濾器上藉由空氣通過該餅狀物隔夜而乾燥(或在真空烘箱中在50-60℃下)，得到1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶(99.4公克，84%產率，未校正)。LCMS C 19H 23N 3O之計算值: 309。HPLC-MS: 310 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.09 (d, 1H, J= 0.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 1.0 Hz), 7.20 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.13 (dd, 1H, J= 7.5 Hz), 7.03 (dd, 1H, J= 7.5 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.76 (s, 9H)。 步驟 11. 3- 溴 -1-( 三級丁基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向22公升圓底燒瓶裝入1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶(1316.5，4.15莫耳，1.0當量)及乙腈(10 L)。將混合物加熱至45℃且分八份添加 N-溴琥珀醯亞胺(NBS) (768公克，4.27莫耳，1.03當量)，同時維持反應溫度在45-60℃之間。將混合物在約55℃下攪動一小時，使反應完成(HPLC顯示以面積計0.1% 1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶)。在45-55℃下將水(10 L)逐漸添加至反應混合物。產物3-溴-1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶在添加水期間沈澱出。使混合物冷卻至室溫(約20℃)且攪動一小時。將固體分離。濕餅用水(2次3L)洗滌且藉由空氣通過該餅狀物隔夜而乾燥(或在真空烘箱中在50-60℃下)，得到所需產物3-溴-1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶(4147公克，97%產率，未校正)。C 19H 22BrN 3O之計算值: 387, 389。HPLC-MD: 388.2(M+H), 390.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.69 (s, 1H), 7.40 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.16 (dd, 1H, J= 7.5 Hz), 7.05 (dd, 1H, J= 7.5 Hz, J= 1.5 Hz), 3.89 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.75 (s 9H)。 步驟 12. 1-( 三級丁基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向22公升圓底燒瓶裝入3-溴-1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶(815 g，2.06莫耳，1.0當量)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1.3.2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(516 g，2.27莫耳，1.1當量)、磷酸鉀單水合物(1249 g，5.15莫耳，2.50當量)、1,4-二噁烷(6.6 L)及水(1.63 L)。氮氣鼓泡通過混合物5分鐘。將雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (Pd-132) (1.459 g，2.06 mmol，0.001當量)添加至反應器。氮氣鼓泡通過混合物5分鐘。在氮氣下將混合物加熱至回流且攪動1.5小時，使反應完成(HPLC未顯示可偵測之3-溴-1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶)。混合物冷卻至50-65℃且在50-65℃下將水(5 L)逐漸添加至反應混合物以使產物1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶沈澱。使懸浮液冷卻至室溫(約20℃)，攪動超過3小時，且分離固體。將濕餅用水(2×3 L)洗滌且藉由空氣通過該餅狀物隔夜而乾燥，得到1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶(833公克，Pd 70.2 ppm)。向22公升圓底燒瓶裝入1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶(833 g，Pd 70.2 ppm)及THF (7 L)。將混合物加熱至50℃。將活性木炭(84 g，10 wt%)添加至溶液且將混合物在50-60℃下攪動2小時。使混合物冷卻至約35℃且經 Celite床(250 g)過濾。將濾床用THF (1 L)清洗且將濾液與清洗液之組合溶液加熱至約60℃。在50-60℃下水(10 L)逐漸裝入溶液中以使1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶沈澱。使懸浮液冷卻至室溫(約20℃)，攪動超過3小時，且分離固體。將濕餅用水(2L)洗滌且藉由空氣通過餅狀物而乾燥(或在真空烘箱中在50-60℃下)，得到1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶(818公克，98%產率，未校正)。鈀含量：1.8 ppm。藉由KF之水含量：0.05%。C 24H 25FN 4O之計算值: 404.5 HPLC-MS: 405 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.18 (d, 1H, J= 7.5 Hz 8.6, J= 2.4 Hz), 8.82 (d, 1H, J= 2.4 Hz), 7.75 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H, J= 8.6 Hz , J= 2.7 Hz), 7.21-7.09 (m, 3H), 7.13 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.83 (s, 9H)。 步驟 13. (7R,8aS)-2-(5-(1-( 三級丁基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
在22公升圓底燒瓶中裝入(7 R,8 aS)-八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇(168公克，1.17莫耳，1.10當量)及THF (5.65 L)。將混合物加熱至50℃且接著冷卻至室溫(約20℃，混合物可略微混濁)。裝入正丁基鋰(2.5 M己烷溶液，1.1 kg，3.96莫耳)，同時藉由施加外部冷卻維持溫度低於40℃。在添加後，將混合物在室溫(約20℃)下攪動30分鐘，得到二鋰陰離子之懸浮液。
向另一22公升圓底燒瓶裝入1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶(435公克，1.07莫耳，1.0當量)及THF (5.65 L)。將混合物加熱至50℃且接著冷卻至室溫(約20℃)。在藉由施加外部冷卻使溫度低於35℃下將1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶之THF溶液添加至二鋰陰離子懸浮液中。在轉移後，將混合物在室溫(約20℃)下攪動1小時，使反應完成(HPLC顯示1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶低於以面積計0.2%)。在低於40℃下混合物藉由添加鹽水(900 mL)淬滅。混合物藉由添加2M鹽酸水溶液(1.3 L)來中和至pH 8-9 (目標pH 8.5)。分離THF相且用水(2次2 L)洗滌。有機相藉由旋轉蒸發儀蒸發且在50℃下將殘餘物在乙腈(3.2 L)及水(6.4 L)中再形成漿液，歷時超過1小時，得到懸浮液。使懸浮液冷卻至室溫(約20℃)且攪動2小時。將固體分離，將濕餅用乙腈-水(1/2，v/v) (2 L)及水(2L)洗滌，且固體在70℃下真空乾燥，得到(7 R,8a S)-2-(5-(1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇(562公克，99%產率，未校正)。C 31H 38N 6O 2之計算值: 526.7。HPLC-MS: 527.2 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.14 (dd, 1H, J= 1.9 Hz), 8.35 (dd, 1H, J= 8.9 Hz, J= 1.9 Hz), 7.67 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 7.23 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.17 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J= 8.9 Hz), 4.79 (dd, 1H, J= 4.7 Hz, J= 1.6 Hz), 4.41 (dd, 1H, J= 12.3, Hz, J= 2.8 Hz), 4.27 (t, 1H, J= 11.1 Hz), 3.89 (d, 3H, J= 1.6 Hz), 3.37 – 3.30 (m, 2H), 2.97 (d, 1H, J= 11.1 Hz), 2.84 (ddd, 1H, J= 14 Hz, J= 8.0 Hz, J= 3.0 Hz), 2.47 (t, 1H, J= 11.2 Hz), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.81 (s, 9H), 1.64 (dd, 2H, J= 9.4 Hz. J= 6.8 Hz)。 步驟 14. (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇 ( 化合物 1)
硫酸水溶液藉由添加硫酸(1.20千克，12.2莫耳，12.0當量)來製備以預先冷卻水(1.07 L)。向五公升圓底燒瓶裝入(7 R,8a S)-2-(5-(1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇(535公克，1.02莫耳，1.0當量)及預先製備之硫酸水溶液。以每分子超過1.5公升使氮氣鼓泡通過溶液。混合物在1小時內逐漸加熱至100℃ (注意：反應溫度緩慢升高以控制異丁烯氣體之放出速率且避免壓力增大)且將混合物在100℃下攪動1小時。藉由HPLC，反應轉化率為約70%。內部溫度逐漸增加至105℃且將混合物在105℃下攪動1小時(注意：藉由HPLC，反應轉化率為約10%)。經一小時，內部溫度逐漸自105℃增加至115℃。將混合物在115℃下攪動直至藉由HPLC確認反應完成(藉由HPLC，(7 R,8a S)-2-(5-(1-(三級丁基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇低於0.5%)。混合物冷卻至約50℃且裝入水(2.2 L)及THF (535 mL)。酸性溶液藉由添加5 M氫氧化鈉水溶液來中和至pH 8.0-9.0 (目標pH 8.5)，同時藉由外部冷卻維持內部溫度在50℃-60℃下(注意：在中和期間，(7 R,8a S)-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1 H-吡唑并[4,3- b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2- a]吡嗪-7-醇逐漸自混合物沈澱出)。將混合物在50℃-60℃下攪動超過2小時，冷卻至室溫(約20℃)，且攪動超過3小時。將固體分離，將濕餅用水(4 L)洗滌，且固體在70℃下真空乾燥，得到所需化合物1 (478公克，定量產率，未校正)。C 27H 30N 6O 2之計算值: 470.58。HPLC-MS: 471 (M+H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.1 (s, iH), 9.54 (d, 1H, J= 2.3 Hz), 8.41 (dd, 1H, J= 8.9 Hz, J= 2.3 Hz), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.17 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.95 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 4.82 (d, 1H, J= 4.7 Hz), 4.42 (dd, 1H, J= 11.7 Hz, J= 2.3 Hz), 4.25 (dd, 2H, J= 15.6 Hz, J= 4.5 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.36 – 3.29 (m, 1H), 3.01-2.93 (m, 1H), 2.84 (dt, 1H, J= 12.2 Hz, J= 3.3 Hz), 2.46 (d, 1H, J= 11.2 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.25 (d, 1H, J= 9.1 Hz), 2.18 (t, 1H, J= 11.5 Hz),1.97 (s, 3H), 1.64 (dd, 2H, J= 9.4 Hz. J= 6.5 Hz)。 實例 2. 製備化合物 1 磷酸鹽
在22公升圓底燒瓶中裝入化合物1(1.52 kg，3.21莫耳，1.0當量；來自實例1)、活性木炭(300公克)及IPA (18 L)。將混合物加熱至約65℃且在約65℃下攪拌四小時。使混合物冷卻至約40℃且經 Celite(500公克)過濾。在40℃-50℃下將濾床用預先溫熱之IPA (12 L)清洗。合併之濾液藉由旋轉蒸發儀濃縮且化合物1固體在IPA濃縮期間沈澱出。IPA減少至約4公升且添加甲醇(4公升)以使化合物1結晶。將固體分離且乾燥，得到呈化合物1形式II形式化合物1(1428公克，94%產率)。
在22公升圓底燒瓶中裝入化合物1(1.42千克，3.01莫耳，1.0當量)及THF (15 L)。將混合物加熱至約60℃。在約60℃下將甲醇(5 L)裝入溶液中。在約60℃下在1小時內將含磷酸(365公克，85%，3.16莫耳，1.05當量)之甲醇(4.5 L)逐漸裝入溶液中(注意：在磷酸添加期間化合物1磷酸鹽自混合物沈澱出)。將加料漏斗用甲醇(3 L)清洗至反應器。將所得到之懸浮液在約60℃下攪動3小時。使混合物冷卻至室溫(約20℃)且攪動超過3小時。將固體分離且將濕餅用甲醇(3 L)洗滌。將濕餅及甲醇(16 L)裝回至22公升圓底燒瓶。將混合物加熱至回流且在大氣壓下蒸餾出甲醇(16 L)，同時在蒸餾期間逐漸添加甲醇(16 L)至反應器。使混合物冷卻至室溫(約20℃)且攪動超過3小時。將固體分離且將濕餅用甲醇(2 L)洗滌。將濕餅及乙醇(12 L)裝入22公升圓底反應器中。將混合物加熱至回流且在回流下攪動20小時。使混合物冷卻至室溫(約20℃)且攪動超過3小時。將固體分離，將濕餅用乙醇(3 L)洗滌，且固體在70-80℃下乾燥，得到化合物1磷酸鹽形式I (1446公克，83%產率)。C 27H 30N 6O 2(化合物1)之計算值: 470.58。HPLC-MS: 471 (M+H)。 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) 9.15 (d, 1H, J= 2.2 Hz), 8.41 (dd, 1H, J= 8.9, 2.3 Hz), 8.1 (br(s), 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 7.16 (t, 1H, J= 7.4, 7.4  Hz), 7.10 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 6.94 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 4.41 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H, J= 12.2 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 3.06 (d, 1H, J= 12.2 Hz), 2.99 (dd, 1H, J= 12.2, 11.0), 2.67 (m, 1H), 2.56 (br (s), 1H), 2.43 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (br (s), 1H), 1.97 (s, 3H), 1.71 (m, 1H)。 13C NMR (125 MHz, DMSO- d6) 157.9, 152.4, 148.0, 145.7, 140.1, 138.6, 137.7, 136.1, 135.1, 134.7, 134.6, 129.2, 127.5, 124.9, 118.2, 106.8, 98.5,  67.5, 62.1, 60.0, 55.7, 49.9, 47.8, 43.4, 38.3, 20.0, 16.2。 實例 3. 化合物 1 形式 I
根據XRPD分析，確認化合物1形式I為結晶固體。XRPD圖案展示於圖1中且峰資料提供於表1中。化合物I形式I可如實例1中所述來製備。
DSC溫度記錄圖展示於圖2中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為22.5℃且峰值溫度為70.1℃之吸熱事件及開始溫度為180.4℃且峰值溫度為189.5℃之第二個吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖3中。在低於140℃時觀測到1.8%重量損失，主要由於脫水。 表 1. 化合物 1 形式 I 之 XRPD 資料
2-θ (°) H%
4.9 6.2
9.0 2.1
9.3 19.7
10.1 2.8
11.7 2.4
12.3 15.6
13.5 0.8
14.7 100
15.2 9.4
16.3 70.6
16.9 9.3
17.1 8.5
17.8 17.0
18.5 6.4
19.4 37.3
20.5 24.0
21.6 13.2
21.9 18.6
23.4 2.7
24.0 10.9
24.4 35.9
25.1 28.7
25.6 11.5
25.9 6.5
26.7 1.3
27.6 0.6
28.3 1.2
28.8 0.9
29.2 0.9
實例 4. 化合物 1 形式 II
根據XRPD分析，確認化合物1形式II為結晶固體。XRPD圖案展示於圖4中且峰資料提供於表2中。
DSC溫度記錄圖展示於圖5中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為147.8℃且峰值溫度為161.5℃之一個主要吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖6中。在低於180℃時觀測到6.9%重量損失，主要由於去溶劑化。咸信化合物1形式II為甲醇溶劑合物。 表 2. 化合物 1 形式 II 之 XRPD 資料
2-θ (°) H%
7.4 21.1
11.1 0.6
11.9 15.4
12.2 38.5
12.5 42.4
12.7 62.5
13.6 100
14.1 6.4
14.5 59.0
14.8 1.5
15.7 64.6
16.3 39.7
16.9 46.4
17.5 10.8
18.1 18.6
18.6 6.5
18.8 30.3
19.1 17.6
19.8 32.4
20.8 98.4
21.3 13.0
22.0 11.0
22.1 16.3
22.9 3.7
23.2 95.6
24.0 21.1
24.3 12.0
24.6 2.0
25.2 6.0
25.7 28.1
25.9 80.4
26.9 10.8
27.4 9.3
27.7 4.9
28.4 13.3
28.9 8.7
29.4 8.4
實例 5. 化合物 1 形式 II 之單晶結構測定 資料收集
將尺寸約為0.39 × 0.05 × 0.03 mm 3之無色針狀物以隨機方向安裝在聚合物環上。初步檢查及資料收集在Rigaku SuperNova繞射儀上進行，該繞射儀配備銅陽極微焦點密封X射線管(Cu Kα λ = 1.54184 Å)及Dectris Pilatus3 R 200K 混合像素陣列偵測器。
使用3.6940° ＜ θ＜ 77.2510°範圍內的7151次反射之設定角，藉由最小平方精修獲得用於資料收集之晶胞常數及方向矩陣。空間群由程式CrysAlisPro確定為 P2 1(國際表編號4)。
在室溫下，資料收集到最大繞射角(2θ) 155.208°。下面提供資料。
經驗式 C 28H 34N 6O 3
式量(g mol −1) 502.61
溫度(K) 298(2)
波長(Å) 1.54184
晶系 單斜
空間群 P2 1
晶胞參數   
a= 7.40169(13) Å α= 90°
b= 7.38781(11) Å β= 94.3636(15)°
c= 23.9007(4) Å γ= 90°
晶胞體積(Å 3) 1303.15(4)
晶胞式單元， Z 2
計算密度(g cm −3) 1.281
吸收係數(mm −1) 0.689
F(000) 536
晶體尺寸 (mm 3) 0.39 × 0.05 × 0.03
用於細胞量測之反射 7151
細胞量測之 θ範圍 3.6940°–77.2510°
收集到之總反射 13697
索引範圍 −9 ≤ h≤ 9；−9 ≤ k≤ 9；−29 ≤ l≤ 30
資料收集之 θ範圍 θ min= 3.710°, θ max= 77.604°
針對 θ max之完整度 98.5%
針對 θ 全= 67.684°之完整度 100%
吸收校正 多次掃描
透射係數範圍 0.573–1.000
精修法 F 2上之全矩陣最小平方法
獨立反射 5149 [ R int= 0.0325, R σ= 0.0353]
反射[ I＞2σ( I) ] 4457
反射/約束/參數 5149 / 1 / 350
F 2上之擬合優度 S= 1.05
最終殘差[ I＞2σ( I) ] R= 0.0435， R w= 0.1177
最終殘差[所有反射] R= 0.0507， R w= 0.1236
最大差異峰及孔(e Å −3) 0.342，−0.156
最大/均值偏移/標準不確定度 0.000 / 0.000
絕對結構測定 弗蘭克參數(Flack parameter)：0.09(15) 霍夫特參數(Hooft parameter)：0.15(12) 弗里德爾覆蓋率(Friedel coverage)：85.2%
計算之 X 射線粉末繞射 (XRPD) 圖案
使用汞及來自單晶結構之原子坐標、空間群及晶胞參數針對Cu輻射產生計算之XRPD圖案。圖8展示由單晶結構產生之化合物1形式II之計算XRPD圖案。 原子位移橢球及堆積圖
原子位移橢球圖係使用Mercury製作。原子由50%概率各向異性熱橢球表示。堆積圖及附加資料係用Mercury產生。氫鍵以虛線表示。對掌性中心之評估係用Platon進行。絕對組態係使用分子對掌性規則之規范進行評估。化合物1形式II之原子位移橢球圖展示於圖7中。 結果與討論
化合物1形式II之原子位移橢球圖展示於圖7中。在單晶結構之不對稱單元中觀測到之分子與所提出之分子結構一致。圖7中所示之不對稱單元含有含一個化合物1分子及一個甲醇分子。
絕對結構可經由分析晶體之反常X射線散射來確定。反常散射係經由弗里德爾對(Friedel pair)之間的強度差異來評估。對於量測到 θ max之反射資料，弗里德爾覆蓋率為85.2%。精修參數 x稱為弗蘭克參數，對倒反孿晶中兩種組分之相對豐度進行編碼。結構含有精修模型之分數1− x及其逆模型 x。假若獲得低標準不確定度，若求解之結構正確，則弗蘭克參數應接近0，且若逆模型正確，則弗蘭克參數應接近1。圖7中所示之化合物1形式II結構的量測弗蘭克參數為0.09，標準不確定度為0.15，表明具有足夠的倒反區分能力。
可藉由將貝葉斯統計(Bayesian statistics)應用於貝弗特差異(Bijvoet difference)來評估有關絕對結構之其他資訊。此分析為絕對結構之不同假設提供一系列概率。此分析產生霍夫特 y參數，其解釋方式與弗蘭克 x參數相同。此外，此分析得出絕對結構正確、不正確或外消旋孿晶之三種概率。對於當前資料集，(弗蘭克等效)霍夫特 y參數為0.15(12)，結構正確之概率為0.968，結構不正確之概率為0.9 × 10 -10且物質為外消旋孿晶之概率為0.032。
因此，在圖7中之模型中提供絕對組態。此結構含有位於C23及C26之兩個對掌性中心(參見圖7)，其分別以 S及 R組態鍵結。圖8展示由單晶結構產生之化合物1形式II之計算XRPD圖案。 實例 6. 化合物 1 磷酸鹽形式 I 之表徵
根據XRPD分析，確認化合物1磷酸鹽形式I (實例2之產物)為結晶固體。XRPD圖案展示於圖9中且峰資料提供於表3中。
DSC溫度記錄圖展示於圖10中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為22.9℃且峰值溫度為63.4℃之吸熱事件及開始溫度為232.0℃且峰值溫度為246.2℃之第二個吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖11中。觀測到主要由於脫水導致之3.1%重量損失及150-275℃之間3.2%重量損失。由於分解，在高於275℃時重量繼續損失。 表 3. 化合物 1 磷酸鹽形式 I 之 XRPD 資料
2-θ (°) H%
5.3 3.3
8.2 94.9
9.6 25.9
10.0 7.7
10.7 5.5
12.3 5.7
13.0 6.2
13.8 55.5
15.0 49.8
16.1 17.6
16.6 34.5
17.1 14.8
17.6 8.0
18.4 7.6
19.3 13.4
20.1 19.6
21.5 3.3
22.6 100
23.5 20.1
25.2 14.1
26.5 6.3
27.3 6.4
27.8 10.3
實例 7. 化合物 1 磷酸鹽之溶解度量測
使化合物1磷酸鹽樣品分別在25℃及50℃下在不同溶劑系統(表4)中飽和。藉由HPLC量測各種溶解度。結果總結在表4中。
在25℃及50℃下，化合物1磷酸鹽樣品在DMF及DMSO中具有相對良好之溶解度(＞ 10 mg/mL)。其微溶(1-10 mg/mL)於MeOH及MeOEtOH，以及在50℃下微溶於H 2O中。其在25℃及50℃下幾乎不溶於(＜ 1 mg/mL) CH 3CN、CHCl 3、DCM、1,4-二噁烷、MIBK、甲苯、THF、丙酮、 n-BuOH、MTBE、EtOH、EtOAc、甲酸乙酯、庚烷、乙酸異丁酯、IPAc、 n-PrOH、IPA及MEK中，以及在25℃下幾乎不溶於H 2O中。 表 4: 化合物 1 磷酸鹽 之溶解度
溶劑 溶解度
25℃ (mg/mL) 50℃ (mg/mL)
CH 3CN ＜0.01 0.01
CHCl 3 0.06 0.13
DCM 0.03 0.05 (40℃)
DMF 14.41 19.06
1,4-二噁烷 0.15 0.23
MeOH 2.26 2.44
MeOEtOH 4.14 5.57
MIBK 0.16 0.16
甲苯 ＜ 0.01 0.02
THF 0.06 0.07
丙酮 0.07 0.10
n-BuOH 0.36 0.47
MTBE 0.06 0.07
DMSO 33.74 44.99
EtOH 0.53 0.68
EtOAc 0.05 0.06
甲酸乙酯 0.12 0.14
庚烷 ＜ 0.01 ＜ 0.01
乙酸異丁酯 0.11 0.15
IPAc 0.02 0.03
n-PrOH 0.40 0.40
IPA 0.23 0.28
H 2O 0.26 1.10
2-丁酮 0.10 0.13
實例 8. 在 25℃ 及 50℃ 下化合物 1 磷酸鹽之相平衡
相平衡研究旨在為相鑑定提供有關主要晶體形式之資訊。基於在各種溶劑系統(表4)中之溶解度，在25℃ (表5)及50℃ (表6)下化合物1磷酸鹽在代表性溶劑組中達到平衡。向表5及表6中列出之溶劑，添加化合物1磷酸鹽直至獲得混濁溶液。接著，將約20 mg化合物1磷酸鹽添加至該混濁溶液。將混合物在25℃及50℃下分別攪拌48小時及24小時。過濾固體且藉由XRPD來分析。結果列於表5及表6中。
材料顯示為晶體形式I (與在25℃及50℃下在大多數測試溶劑中進行相平衡之起始物質化合物1磷酸鹽相同)。在一些測試溶劑中觀測到兩種新形式(形式II及形式III)。在DMF (在25℃及50℃下)、DMSO (在25℃及50℃下)及THF (在25°C下)中觀測到形式II。在50℃下在THF中觀測到形式I與形式II之混合物。在CH 3CN中在50°C下觀測到形式III。 表 5. 化合物 1 磷酸鹽在 25 ℃ 下進行相平衡之晶體形式
實驗編號 溶劑 固體形式
1 N/A I
2 CH 3CN I
3 CHCl 3 I
4 DCM I
5 DMF II
6 1,4-二噁烷 I
7 MeOH I
8 MeOEtOH I
9 MIBK I
10 甲苯 I
11 THF II
12 丙酮 I
13 n-BuOH I
14 MTBE I
15 DMSO II
16 EtOH I
17 EtOAc I
18 甲酸乙酯 I
19 庚烷 I
20 乙酸異丁酯 I
21 IPAc I
22 n-PrOH I
23 IPA I
24 H 2O 非晶形
25 2-丁酮 I
表 6. 化合物 1 磷酸鹽在 50℃ 下進行相平衡之晶體形式
實驗編號 溶劑 固體形式
1 N/A I
2 CH 3CN III
3 CHCl 3 I
4 DCM (40℃) I
5 DMF II
6 1,4-二噁烷 I
7 MeOH I
8 MeOEtOH I
9 MIBK I
10 甲苯 I
11 THF I+II
12 丙酮 I
13 n-BuOH I
14 MTBE I
15 DMSO II
16 EtOH I
17 EtOAc I
18 甲酸乙酯 I
19 庚烷 I
20 乙酸異丁酯 I
21 IPAc I
22 n-PrOH I
23 IPA I
24 H 2O 非晶形
25 2-丁酮 I
實例 9. 化合物 1 磷酸鹽在 25℃ 及 50℃ 下之蒸發
進行蒸發研究以鑑定不受控制之沈澱過程中之主要晶體形式。沒有產生任何顆粒狀固體(亦即，透明薄膜及油狀物)之實驗不進行進一步研究。XRPD用於研究蒸發樣品結晶形式在25℃及50℃下之固態形態。結果呈現於表7 (25℃)及表8 (50℃)中。
在25℃下，DMF中之蒸發實驗得到晶體形式II且在MeOH中產生形式I，MeOEtOH、 n-BuOH、EtOH、 n-PrOH、IPA及H 2O中之實驗均得到非晶形形式(表7)。 表 7. 來自化合物 I 磷酸鹽在 25℃ 下蒸發之晶體形式鑑定
實驗編號 溶劑 固體形式
1 N/A I
2 CH 3CN N/A
3 CHCl 3 N/A
4 DCM N/A
5 DMF II
6 1,4-二噁烷 N/A
7 MeOH I
8 MeOEtOH 非晶形
9 MIBK N/A
10 甲苯 N/A
11 THF N/A
12 丙酮 N/A
13 n-BuOH 非晶形
14 MTBE N/A
15 DMSO N/A
16 EtOH 非晶形
17 EtOAc N/A
18 甲酸乙酯 N/A
19 庚烷 N/A
20 乙酸異丁酯 N/A
21 IPAc N/A
22 n-PrOH 非晶形
23 IPA 非晶形
24 H 2O 非晶形
25 2-丁酮 N/A
N/A：不可用。乙醚透明溶液或沈澱量太少而無法藉由XRPD進行分析。
在50℃下，DMF及DMSO中之蒸發實驗產生晶體形式II，而MeOH、MeOEtOH、 n-BuOH、EtOH、 n-PrOH、IPA及H 2O中之所有實驗均產生非晶形形式(表8)。 表 8. 來自化合物 1 磷酸鹽在 50℃ 下蒸發之晶體形式鑑定
實驗編號 溶劑 固體形式
1 N/A I
2 CH 3CN N/A
3 CHCl 3 N/A
4 DCM* N/A
5 DMF II
6 1,4-二噁烷 N/A
7 MeOH 非晶形
8 MeOEtOH 非晶形
9 MIBK N/A
10 甲苯 N/A
11 THF N/A
12 丙酮 N/A
13 n-BuOH 非晶形
14 MTBE N/A
15 DMSO II
16 EtOH 非晶形
17 EtOAc N/A
18 甲酸乙酯 N/A
19 庚烷 N/A
20 乙酸異丁酯 N/A
21 IPAc N/A
22 n-PrOH 非晶形
23 IPA 非晶形
24 H 2O 非晶形
25 2-丁酮 N/A
*實驗在40℃下在DCM中進行 實例 10. 化合物 1 磷酸鹽之反溶劑添加
在室溫下分別在表9中列出之溶劑中製備化合物1磷酸鹽形式I之飽和及幾乎飽和溶液。逐滴添加反溶劑以誘導沈澱。反溶劑添加後沒有產生任何顆粒狀固體之實驗不進行進一步研究。結果呈現於表9中。
在反溶劑添加實驗中，自DMF/MTBE形成形式II與非晶形形式之混合物。形式III自DMF/CH 3CN、MeOEtOH/CH 3CN及DMSO/CH 3CN形成。在EtOH/庚烷中發現非晶形形式。 表 9. 化合物 1 磷酸鹽之反溶劑添加
實驗編號 溶劑 反溶劑 固體 形式
1 N/A N/A I
2 DMF MTBE II + 非晶形
3 DMF CH 3CN III
4 MeOH MTBE N/A
5 MeOH CH 3CN N/A
6 MeOEtOH MTBE N/A
7 MeOEtOH CH 3CN III
8 DMSO MTBE N/A
9 DMSO CH 3CN III
10 EtOH 庚烷 非晶形
11 EtOH MTBE N/A
12 EtOH EtOAc N/A
13 H 2O 丙酮 N/A
14 H 2O CH 3CN N/A
實例 11. 化合物 1 磷酸鹽之反向添加
在30℃下在表10中列出之溶劑中製備化合物1磷酸鹽形式I之飽和及幾乎飽和溶液且逐滴添加至更大體積之可混溶反溶劑。反向添加後沒有產生任何顆粒狀固體之實驗不進行進一步研究。結果呈現於表10中。
在反向添加實驗中(表10)，形式II在DMF/MTBE中及DMF/CH 3CN中形成。自MeOH/CH 3CN及MeOEtOH/CH 3CN產生形式III。自DMSO/CH 3CN觀測到形式III與非晶形形式之混合物。自DMSO/MTBE產生形式II、形式III及非晶形形式之混合物。非晶形形式在MeOEtOH/MTBE中及EtOH/庚烷中形成。 表 10. 化合物 1 磷酸鹽之反向添加
實驗編號 溶劑 反溶劑 固體 形式
1 N/A N/A I
2 DMF MTBE II
3 DMF CH 3CN II
4 MeOH MTBE N/A
5 MeOH CH 3CN III
6 MeOEtOH MTBE 非晶形
7 MeOEtOH CH 3CN III
8 DMSO MTBE II + III + 非晶形
9 DMSO CH 3CN III + 非晶形
10 EtOH 庚烷 非晶形
11 EtOH MTBE N/A
12 H 2O 丙酮 N/A
13 H 2O CH 3CN N/A
實例 12. 化合物 1 磷酸鹽飽和溶液之淬火冷卻
將在30℃下製備之化合物1磷酸鹽之飽和溶液淬火冷卻至約-20℃至-30℃，以誘導更高能量形式之沈澱。表11中列出之代表性溶劑係根據在25℃及50℃下測得之溶解度資料選擇。測試之溶劑未產生結晶固體。 表 11. 來自化合物 1 磷酸鹽之淬火冷卻實驗的晶體形式
實驗編號 溶劑 XRPD 固體形式
1 DMF N/A N/A
2 MeOH N/A N/A
3 MeOEtOH N/A N/A
4 EtOH N/A N/A
5 n-PrOH N/A N/A
實例 13. 化合物 1 磷酸鹽之飽和溶液在加熱及冷卻循環下之結晶
該實驗旨在進一步尋找比形式I更穩定之形式。在50℃下製備化合物1磷酸鹽之飽和溶液，且藉由使用程式化循環浴在浴中緩慢冷卻。將大約20 mg具有形式I之化合物1磷酸鹽添加至澄清溶液中，得到漿液。然後在2小時內將形成之漿液加熱至50℃，接著在2小時內冷卻至5℃。此過程重複3天，且過濾固體用於進一步分析。結果呈現於表12中。 表 12. 來自化合物 1 磷酸鹽之加熱及冷卻循環之晶體形式
實驗編號 溶劑 固體形式
1    I
2 DMF II
3 MeOH I
4 MeOEtOH I
5 EtOH I
6 n-PrOH I
實例 14. 化合物 1 磷酸鹽形式 II 來自 DMF 之化合物 1 磷酸鹽形式 II
將化合物1磷酸鹽(301 mg)與2 mL DMF混合於20 mL小瓶中，接著將混合物在50℃下攪拌24小時，固體經過濾，空氣乾燥且在50℃下進一步真空乾燥隔夜 。
樣品之 1H NMR顯示其含有約0.5莫耳DMF。將樣品在50℃下進一步真空乾燥隔夜。樣品之 1H NMR顯示其仍然含有約0.5莫耳DMF。XRPD圖案展示於圖12中且峰資料提供於表13中。
DSC溫度記錄圖展示於圖13中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為137.3℃且峰值溫度為151.2℃之吸熱事件及開始溫度為244.0℃且峰值溫度為250.4℃之第二個吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖14中。觀測到25-50℃之間1.6%重量損失及100-175℃之間9.2%重量損失。在高於225℃時重量繼續損失。
接著在室溫下使樣品在MTBE中形成漿液，歷時4小時，過濾且在50℃下乾燥隔夜。樣品之 1H NMR指示仍存在0.5莫耳DMF。 表 13. 來自 DMF 之化合物 1 磷酸鹽形式 II 之 XRPD 資料
2-θ 高度 I%
3.9 123 37.2
6.9 331 100
11.1 36 10.9
11.6 86 26
12.5 47 14.2
12.9 137 41.4
15.6 88 26.6
16.2 46 13.9
16.9 78 23.6
18.3 195 58.9
19.4 39 11.8
19.9 66 19.9
23.5 205 61.9
24.2 53 16
26.1 38 11.5
26.8 80 24.2
來自 THF 之化合物 1 磷酸鹽形式 II
自THF製備化合物1磷酸鹽形式II。將化合物1磷酸鹽(420 mg)與3 mL THF在20 mL小瓶中混合，接著將混合物在25℃下攪拌48小時，過濾固體且在40℃下真空乾燥隔夜，得到371 mg粉末。樣品之 1H NMR顯示該樣品含有1.25% THF (w/w)。樣品在60℃下進一步真空乾燥隔夜。
樣品之 1H NMR幾乎與樣品乾燥之前的 1H NMR一致。其含有1.25% THF。 來自 DMSO 之化合物 1 磷酸鹽形式 II
自DMSO製備化合物1磷酸鹽形式II。將化合物1磷酸鹽(1.2 g)與2 mL DMSO在20 mL小瓶中混合，接著將混合物在25℃下攪拌48小時。過濾固體且在40℃下乾燥隔夜，且接著其在60℃下進一步真空乾燥隔夜，得到511 mg粉末。
樣品之 1H NMR顯示其含有約38.3% DMSO。 自不同溶劑產生之形式 II 的概述
表14總結自不同溶劑及乾燥條件產生之形式II的XRPD。實驗顯示形式II為不穩定形式。 表 14. 來自不同溶劑且乾燥條件之化合物 1 磷酸鹽形式 II 之 XRPD
實驗編號 溶劑乾燥條件 固體形式
1 N/A I
2 DMF (50℃ ，隔夜 ) II
3 DMF (50℃ ， 2× 隔夜 ) II
4 DMF ， (50℃ ，隔夜 ) II
5 THF (40℃ ，隔夜 ) II
6 THF (60℃ ，隔夜 ) II
7 DMSO (40℃ ，隔夜 ) II
8 DMSO (60℃ ，隔夜 ) II
實例 15. 化合物 1 磷酸鹽形式 III
將化合物1磷酸鹽(155 mg)與3 mL CH 3CN在20 mL小瓶中混合，接著將混合物在50℃下攪拌24小時。過濾固體且在50℃下真空乾燥30小時，得到142 mg粉末 。
XRPD圖案展示於圖15中且峰資料提供於表15中。
DSC溫度記錄圖展示於圖16中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為193.0℃且峰值溫度為202.8℃之吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖17中。觀測到至150℃時2.3%重量損失，150-250℃之間3.3%重量損失及250-300℃之間3.9%重量損失。在高於300℃時重量繼續損失。
表徵化合物1磷酸鹽形式III之資料與乙腈溶劑合物一致。 表 15. 化合物 1 磷酸鹽形式 III 之 XRPD 資料
2-θ 高度 I%
3.9 123 45.6
5.0 156 57.8
5.7 52 19.3
8.1 55 20.4
12.4 72 26.7
14.0 79 29.3
16.2 156 57.8
17.0 57 21.1
18.5 48 17.8
20.3 63 23.3
22.5 270 100
24.2 41 15.2
實例 16 化合物 1 磷酸鹽形式之穩定性關係
化合物1磷酸鹽之三種形式(形式I、II及III)以及非晶形形式之相對穩定性藉由EtOH中及EtOH/H 2O (9/1)混合溶劑中之混合物實驗之相平衡進行研究及比較。如表16中總結，在50℃下化合物1磷酸鹽(形式I)與其他形式分別在EtOH中及EtOH/H 2O (9/1)混合溶劑中混合且形成漿液，歷時6小時。XRPD分析顯示在兩種情況下混合物均轉化成形式I。 表 16. 形式 混合物之相平衡 的 XRPD 結果
實驗編號 起始物質 形式 (ID) 溶劑 產物固體 形式
1 I II III非晶形 EtOH I
2 I II III非晶形 EtOH/H 2O (9/1) I
實例 17. 製備化合物 1 鹽酸鹽形式 I
在攪拌下在4 mL透明玻璃小瓶中使化合物1(85.45 mg)溶於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中。向溶液中添加33.3 µL 6 M鹽酸水溶液(1.1當量)且充分混合。在室溫下溶液無蓋蒸發隔夜，提供油狀物。向所得油狀物添加2 mL丙酮且在65-70℃下形成漿液，歷時1-2小時。將懸浮液在室溫下攪拌1小時。鹽酸鹽藉由過濾來收集，用丙酮洗滌且在50℃下真空乾燥1小時。藉由離子層析分析測得鹽酸與化合物1之間的鹽比率為1.53。
根據XRPD分析，確認鹽酸鹽為結晶固體。XRPD圖案展示於圖18中且峰資料提供於表17中。
DSC溫度記錄圖展示於圖19中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為96.4℃且峰值溫度為124.0℃之吸熱事件及開始溫度為186.8℃且峰值溫度為203.6℃之第二個吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖20中。觀測到低於125℃時8.3%重量損失及125-215℃之間2.3%重量損失。由於化合物分解，在高於215℃時重量繼續損失。 表 17. 化合物 1 鹽酸鹽形式 I 之 XRPD 資料
2-θ (°) H%
5.0 100
6.4 23.5
7.8 25.2
8.1 2.0
10.1 73.0
10.8 1.8
12.0 1.9
12.8 7.0
13.5 27.4
14.5 19.1
14.7 22.5
15.1 77.5
15.7 38.8
16.2 27.5
16.7 20.9
17.5 23.2
17.8 8.8
18.4 9.4
19.1 3.6
19.8 30.9
20.1 9.4
21.0 38.8
21.8 6.4
22.7 4.3
23.1 5.4
23.4 10.8
24.0 99.4
24.5 32.7
25.2 87.3
25.8 14.7
26.2 46.0
26.4 48.8
26.8 12.1
27.5 24.1
28.3 12.3
29.3 6.3
實例 18. 製備化合物 1 鹽酸鹽形式 II
在4 mL透明玻璃小瓶中在攪拌下使化合物1(101.88 mg)溶於2 mL 1:1二氯甲烷(DCM)/甲醇中。向溶液中添加6 M鹽酸水溶液(79.5 µL, 2.2當量)且充分混合。在室溫下溶液無帽蒸發隔夜，提供油狀物。向所得油狀物添加丙酮(2 mL)且在65-70℃下形成漿液，歷時1-2小時。將懸浮液在室溫下攪拌1小時。鹽酸鹽藉由過濾來收集，用丙酮洗滌且在50℃下真空乾燥1小時。藉由離子層析分析測得鹽酸與化合物1之間的鹽比率為2.13。
根據XRPD分析，確認鹽酸鹽為結晶固體。XRPD圖案展示於圖21中且峰資料提供於表18中。
DSC溫度記錄圖展示於圖22中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為94.8℃且峰值溫度為137.1℃之吸熱事件及開始溫度為195.2℃且峰值溫度為229.8℃之第二個吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖23中。觀測到低於150℃時10.8%重量損失及150-220℃之間2.9%重量損失。由於化合物分解，在高於220℃時，重量繼續損失。 表 18. 化合物 I 鹽酸鹽形式 II 之 XRPD 資料
2-θ (°) H%
4.4 27.7
5.5 3.8
6.6 40.3
7.0 24.5
9.0 32.7
11.1 36.8
12.3 3.6
13.1 33.2
13.5 32.4
13.8 61.2
14.6 8.3
14.8 57.7
15.3 46.4
16.0 7.5
16.4 24.0
16.7 24.8
17.1 15.2
17.3 12.2
18.1 43.7
18.3 26.1
19.3 12.0
20.1 11.4
20.3 12.7
20.6 37.0
20.8 9.1
21.3 10.3
21.8 10.2
21.9 12.4
22.4 22.5
22.7 26.8
23.7 44.0
24.0 34.2
24.8 75.0
25.3 34.6
25.7 100
26.2 40.9
26.9 29.3
27.2 26.7
27.8 14.8
28.3 32.6
29.1 13.1
29.5 20.1
實例 19. 製備化合物 1 L- 酒石酸鹽
在4 mL透明玻璃小瓶中使化合物1(98.06 mg)溶於THF (1 mL)、甲醇(1 mL)及二氯甲烷(DCM) (1 mL)中且在70℃下在攪拌下加熱。在溶液冷卻至室溫後，添加L-酒石酸(33.76 mg，1.21當量)且充分混合。溶液在室溫下無帽蒸發隔夜，提供固體。向所得固體添加丙酮(2 mL)且在室溫下攪拌2小時。L-酒石酸鹽藉由過濾來收集，用丙酮洗滌且在50℃下真空乾燥1小時。藉由NMR分析測得L-酒石酸與游離鹼之間的鹽比率為1.1。
根據XRPD分析，確認L-酒石酸鹽為結晶固體。XRPD圖案展示於圖24中且峰資料提供於表19中。
DSC溫度記錄圖展示於圖25中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為31.2℃且峰值溫度為70.4℃之吸熱事件及開始溫度為119.3℃且峰值溫度為129.1℃之第二個吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖26中。觀測到低於150℃時5.6%重量損失及150-300℃之間21.2%重量損失。 表 19. 化合物 1 L- 酒石酸鹽之 XRPD 資料
2-θ (°) H%
9.0 8.6
11.7 75.9
12.0 10.7
12.6 49.8
13.9 100
15.2 80.4
15.6 72.3
17.0 45.9
17.2 9.5
18.0 12.4
18.5 69.6
19.0 22.3
19.5 41.0
19.9 44.3
20.2 32.7
20.6 9.6
21.2 2.8
21.8 83.7
22.8 33.5
23.1 6.2
23.8 82.3
24.6 27.5
24.8 25.6
25.4 27.3
26.1 40.1
26.4 10.4
27.3 25.0
28.0 17.4
28.4 19.4
29.0 13.8
29.3 9.2
實例 20. 製備化合物 1 丙二酸鹽
在4 mL透明玻璃小瓶中在攪拌下使化合物1(75.53 mg)溶於3 mL 2:1四氫呋喃(THF)/甲醇中且在70℃下加熱以溶解。在溶液冷卻至室溫後，添加丙二酸(20.17 mg，1.24當量)且充分混合。在室溫下溶液無帽蒸發隔夜，提供油狀物。向所得油狀物添加丙酮(2 mL)，以析出固體且在室溫下攪拌2小時。丙二酸鹽藉由過濾來收集，用丙酮洗滌且在50℃下真空乾燥1小時。藉由NMR分析測得丙二酸與化合物1之間的鹽比率為1.2。
根據XRPD分析，確認丙二酸鹽為結晶固體。XRPD圖案展示於圖27中且峰資料提供於表20中。
DSC溫度記錄圖展示於圖28中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為22.2℃且峰值溫度為56.8℃之吸熱事件及開始溫度為164.3℃且峰值溫度為173.3℃之第二個吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖29中。觀測到50-200℃之間16.9%重量損失。 表 20. 丙二酸鹽之 XRPD 資料
2-θ (°) H%
4.0 19.1
4.6 13.2
6.7 1.4
8.1 7.4
9.0 14.0
9.2 6.1
10.4 7.8
11.1 3.5
11.7 12.8
12.2 2.7
13.1 24.0
13.9 27.6
14.0 25.4
14.4 5.7
15.1 13.5
15.7 13.0
16.3 13.3
17.1 100
17.9 67.5
18.2 11.5
18.5 12.6
18.8 75.2
19.4 21.8
19.6 14.1
19.9 11.8
20.7 34.1
21.2 8.4
22.4 29.7
22.7 61.1
23.1 5.1
23.8 12.8
24.2 12.6
24.5 23.3
24.9 16.8
25.2 14.9
26.1 5.7
27.2 21.9
28.0 15.7
28.2 10.3
29.0 7.4
實例 21. 製備化合物 1 甲磺酸鹽
在4 mL透明玻璃小瓶中在攪拌下使化合物1 (86.54 mg)溶於3 mL 2:1四氫呋喃(THF)/甲醇中且在70℃下加熱以溶解。在溶液冷卻至室溫後，添加14.4 µL甲烷磺酸(1.2當量)且充分混合。在室溫下溶液無帽蒸發隔夜，提供油狀物。向所得油狀物添加丙酮(2 mL)以析出固體且在室溫下攪拌2小時。甲磺酸鹽藉由過濾來收集，用洗滌丙酮且在50℃下真空乾燥1小時。藉由NMR分析測得甲烷磺酸與化合物1之間的鹽比率為2.4。
根據XRPD分析，確認甲磺酸鹽為結晶固體。XRPD圖案展示於圖30中且峰資料提供於表21中。
DSC溫度記錄圖展示於圖31中。DSC溫度記錄圖揭露開始溫度為41.4℃且峰值溫度為92.6℃之吸熱事件及開始溫度為167.3℃且峰值溫度為177.9℃之第二個吸熱事件。
TGA溫度記錄圖展示於圖32中。觀測到低於150℃時5.0%重量損失及150-300℃之間7.0%重量損失。 表 21. 甲磺酸鹽之 XRPD 資料
2-θ (°) H%
4.9 70.3
5.7 26.8
7.5 8.3
8.0 100
9.9 20.1
10.3 4.3
11.1 13.3
11.5 6.0
11.8 20.6
12.4 4.0
13.1 8.2
14.1 3.3
14.3 6.0
14.9 3.0
15.9 7.6
17.7 12.3
18.4 9.1
19.2 12.0
19.6 25.2
20.0 27.8
20.6 34.9
22.2 37.1
23.3 9.0
23.5 11.2
24.2 20.2
25.9 12.5
26.3 10.0
27.6 16.5
29.0 4.2
29.5 3.1
實例 22. 其他鹽
如下表所示，製備額外鹽，且觀測到其為非晶形。
鹽 固態
化合物1之己二酸鹽 非晶形
化合物1之反丁烯二酸鹽 非晶形
化合物1之順丁烯二酸鹽 非晶形
化合物1之蘋果酸鹽 非晶形
化合物1之琥珀酸鹽 非晶形
化合物1之三氟乙酸鹽 非晶形
實例 23. 化合物 1 之替代合成
下面提供一種替代合成，其依賴於Boc保護基之使用。 步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
在室溫下在室內真空下使攪拌之5-氯-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(20.00 g，68.4 mmol) (來自Ambeed)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(15.70 g，103 mmol) (來自Combi-Blocks，1.5當量)、XPhos Pd G2 (0.538 g，0.684 mmol) (1 mol %)及磷酸鉀單水合物(40.6 g，171 mmol) (2.5當量)於1,4-二噁烷(200 ml) (10體積)及水(40 ml) (2體積)中之混合物脫氣且再用氮氣填充三次。將其在回流(89℃)下加熱1小時。LCMS顯示反應完全進行。
使反應混合物冷卻至室溫，用DCM (200 mL)及水(100 mL)稀釋。分離DCM層，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色泡沫固體狀之粗產物5-氯-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯。
在室溫下向攪拌之以上粗產物於DCM (50 mL)中之溶液添加三氟乙酸(76 ml，1026 mmol) (15當量)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS顯示脫除N-Boc保護基。
反應混合物真空濃縮以移除DCM。殘餘物在冰浴中冷卻，接著用4 N NaOH (200 mL)緩慢鹼化至pH 14。將所得漿液在室溫下攪拌1小時。
固體藉由真空過濾來收集且用水洗滌。濕餅接著用IPA洗滌直至濾液變成淡黃色。其在室溫下在室內真空乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之所需產物5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H吡唑并[4,3-b]吡啶(17.0 g，藉由HPLC在220 nm下95.46%純，兩步94%產率)。LCMS: 254.2 (M + H +)。 步驟 2. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
在室溫下向攪拌之5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(16.8 g，63.3 mmol) (藉由HPLC在220 nm下95.46%純)於DMF (100 ml) (6體積)中之溶液添加n碘琥珀醯亞胺(17.99 g，76 mmol) (1.2當量)。將所得到之紅色溶液在60℃下加熱1小時30分鐘。LCMS顯示反應進行。
反應混合物冷卻至室溫。接著添加二碳酸二-三級丁酯(22.04 ml，95 mmol) (1.5當量)及三乙胺(17.74 ml，127 mmol) (2當量)。將反應混合物在60℃下加熱1小時。LCMS顯示進行N-Boc保護。
使反應混合物冷卻至室溫，緩慢添加水(200 mL)以使產物沈澱。將所得漿液在室溫下攪拌1小時。固體藉由真空過濾來收集且用水洗滌。接著濕餅用IPA (約60 mL)洗滌直至濾液變成淡黃色。其在室溫下在室內真空乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之所需產物5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(26.2 g，藉由HPLC在220 nm下98.80%純，兩步85%產率)。LCMS: 480.2 (M + H +)。 步驟 3. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸三級丁酯
在室溫下在室內真空下將攪拌之5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(20.00 g，41.4 mmol) (藉由HPLC在220 nm下99.21%純)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(14.58 g，62.1 mmol) (1.5當量)、Xphos Pd G2 (1.629 g，2.070 mmol) (5 mol %)及磷酸鉀單水合物(25.09 g，103 mmol) (2.5當量)於1,4-二噁烷(200 ml) (10體積)及水(40 ml) (2體積)中之混合物脫氣且再用氮氣填充三次。其接著在回流(89℃)下加熱1小時。LCMS及HPLC (254 nm)顯示反應進行，79.0%所需產物、8.4%脫除N-Boc保護基之產物及2.06%去碘副產物。
使反應混合物冷卻至室溫，添加水(200 mL)以使產物沈澱。將所得漿液在室溫下攪拌1小時。固體藉由真空過濾來收集且用水洗滌。將濕餅用IPA (約10 mL)洗滌。將其用DCM (500 mL)處理。將所得到之懸浮液用10 wt % N-乙醯基半胱胺酸水溶液(1/1莫耳比率或13 wt % K 3PO 4，200 mL)處理。其在40℃下加熱1小時，接著在室溫下1小時。分離DCM層，用水(2×200 mL)洗滌。分離DCM層，真空濃縮。將所得稠漿液用MeOH (400 mL)處理。將其真空濃縮以移除約210 mL MeOH。將所得漿液在室溫下攪拌10分鐘。固體藉由真空過濾來收集且用MeOH (約20 mL)洗滌。其在室溫下在室內真空乾燥隔夜，得到呈灰白色固體狀之所需產物5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯[17.5 g，藉由HPLC在220 nm下98.67%純，93%產率)。LCMS: 449.3 (M + H +)。藉由XRF，殘餘Pd含量為217 ppm。 步驟 4. (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
在室溫下向攪拌之5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(0.100 g，0.220 mmol) (藉由HPLC在220 nm下98.67%純)及(7R,8aS)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇草酸鹽(0.051 g，0.220 mmol) (1當量)於DMSO (1 ml) (10體積)中之懸浮液添加N,N-二異丙基乙胺(0.146 ml，0.880 mmol) (4當量)及4-(二甲基胺基)吡啶(5.49 mg，0.044 mmol) (0.2當量)。將反應混合物在100℃下加熱21小時。其在100℃下在15分鐘內變成澄清溶液。LCMS及HPLC (254 nm)顯示存在46.8%所需產物及47.9%脫除Boc保護基之起始物質。 步驟 5. (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
在室溫下向攪拌之5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-((7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸三級丁酯(3.158 g，5.48 mmol) (藉由HPLC在254 nm下98.97%純)於二氯甲烷(12.6 ml) (4體積)中之懸浮液添加三氟乙酸(10.17 ml，137 mmol) (25當量)。將所得溶液在室溫下攪拌1小時。LCMS及HPLC顯示反應進行，96.20%所需產物(B)及2.05%其異構體雜質。
在冰浴中將反應混合物用3 N NaOH (約25 mL，放热)鹼化至pH 11。將所得漿液在室溫下攪拌1小時。固體藉由真空過濾來收集且用水洗滌，得到呈淡棕色固體狀之粗產物，其藉由在回流(油浴溫度90℃)下在IPA (26 mL，相對於產物10體積)中再形成漿液進一步純化，歷時15分鐘。其接著緩慢冷卻至室溫且在室溫下攪拌1小時。固體藉由真空過濾來收集且用IPA洗滌。其在室溫下在室內真空乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之產物(1.318 g，藉由HPLC在220 nm下96.23%純與3.18%異構體，49.2%產率)。LCMS: 471.3 (M + H +)。濾液真空濃縮。殘餘物藉由在回流(油浴溫度90℃)下在EtOAc (12 mL)中歷時15分鐘再形成漿液來純化。其接著緩慢冷卻至室溫且在室溫下攪拌1小時。固體藉由真空過濾來收集且用1/1 EtOAc/MTBE洗滌。其在室溫下在室內真空乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體狀之產物(0.540 g，藉由HPLC在220 nm下97.28%純與1.26%異構體，20.4%產率)。LCMS: 471.3 (M + H +)。濾液真空濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera (利用40 g矽膠管柱)用0-30% MeOH/DCM溶析來純化，得到呈淡黃色泡沫固體狀之所需產物(0.750 g，藉由HPLC在220 nm下98.93%純與0.83%異構體，28.8%產率)。LCMS: 471.3 (M + H +)。總產物：2.608 g，98.4%總產率。
除本文所述之修改外，所屬領域之技術人員根據前面之描述將明瞭本發明之各種修改。此類修改亦旨在落入所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)以引用之方式整體併入本文中。
圖1展示化合物1形式I之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。 圖2展示化合物1形式I之微差掃描量熱法(DSC)溫度記錄圖。 圖3展示化合物1形式I之熱重分析(TGA)溫度記錄圖。 圖4展示化合物1形式II之XRPD圖案。 圖5展示化合物1形式II之DSC溫度記錄圖。 圖6展示化合物1形式II之TGA溫度記錄圖。 圖7展示化合物1形式II之原子位移橢球圖。 圖8展示化合物1形式II之計算XRPD圖案。 圖9展示化合物1磷酸鹽形式I之XRPD圖案。 圖10展示化合物1磷酸鹽形式I之DSC溫度記錄圖。 圖11展示化合物1磷酸鹽形式I之TGA溫度記錄圖。 圖12展示化合物1磷酸鹽形式II之XRPD圖案。 圖13展示化合物1磷酸鹽形式II之DSC溫度記錄圖。 圖14展示化合物1磷酸鹽形式II之TGA溫度記錄圖。 圖15展示化合物1磷酸鹽形式III之XRPD圖案。 圖16展示化合物1磷酸鹽形式III之DSC溫度記錄圖。 圖17展示化合物1磷酸鹽形式III之TGA溫度記錄圖。 圖18展示化合物1鹽酸鹽形式I之XRPD圖案。 圖19展示化合物1鹽酸鹽形式I之DSC溫度記錄圖。 圖20展示化合物1鹽酸鹽形式I之TGA溫度記錄圖。 圖21展示化合物1鹽酸鹽形式II之XRPD圖案。 圖22展示化合物1鹽酸鹽形式II之DSC溫度記錄圖。 圖23展示化合物1鹽酸鹽形式II之TGA溫度記錄圖。 圖24展示化合物1 L-酒石酸鹽之XRPD圖案。 圖25展示化合物1 L-酒石酸鹽之DSC溫度記錄圖。 圖26展示化合物1 L-酒石酸鹽之TGA溫度記錄圖。 圖27展示化合物1丙二酸鹽之XRPD圖案。 圖28展示化合物1丙二酸鹽之DSC溫度記錄圖。 圖29展示化合物1丙二酸鹽之TGA溫度記錄圖。 圖30展示化合物1甲磺酸鹽之XRPD圖案。 圖31展示化合物1甲磺酸鹽之DSC溫度記錄圖。 圖32展示化合物1甲磺酸鹽之TGA溫度記錄圖。

Claims (121)

  1. 一種化合物1之固體形式，其具有下式： ， 其中該固體形式為結晶的。
  2. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為化合物1形式I。
  3. 如請求項2之固體形式，其具有至少一個選自以下之特徵X射線粉末繞射(XRPD)峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7及約16.3° 2-θ。
  4. 如請求項2之固體形式，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約9.3、約12.3、約14.7、約16.3、約17.8、約19.4、約20.5、約21.9、約24.4及約25.1° 2-θ。
  5. 如請求項2之固體形式，其具有特徵峰實質上如圖1中所示之XRPD圖案。
  6. 如請求項2至5中任一項之固體形式，其展現在約70℃及約190℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  7. 如請求項2至5中任一項之固體形式，其具有實質上如圖2中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  8. 如請求項2至7中任一項之固體形式，其具有實質上如圖3中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  9. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為甲醇溶劑合物。
  10. 如請求項9之固體形式，其中該固體形式為化合物1形式II。
  11. 如請求項9或10之固體形式，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.7、約13.6、約20.8及約23.2° 2-θ。
  12. 如請求項9或10之固體形式，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約7.4、約12.5、約12.7、約13.6、約14.5、約15.7、約16.9、約20.8、約23.2及約25.9° 2-θ。
  13. 如請求項9或10之固體形式，其具有特徵峰實質上如圖4中所示之XRPD圖案。
  14. 如請求項9至13中任一項之固體形式，其展現在約162℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  15. 如請求項9至13中任一項之固體形式，其具有實質上如圖5中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  16. 如請求項9至15中任一項之固體形式，其具有實質上如圖6中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  17. 一種鹽，其為化合物1之酸加成鹽，其具有以下結構： ， 其中該酸為磷酸、鹽酸、L-酒石酸、丙二酸、甲烷磺酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸或琥珀酸。
  18. 如請求項17之鹽，其中該酸為磷酸。
  19. 如請求項18之鹽，其中該鹽為結晶的。
  20. 如請求項19之鹽，其中該鹽為化合物1磷酸鹽形式I。
  21. 如請求項20之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0及約22.6° 2-θ。
  22. 如請求項20之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約8.2、約9.6、約13.8、約15.0、約16.1、約16.6、約18.4、約19.3、約20.1及約22.6° 2-θ。
  23. 如請求項20之鹽，其具有特徵峰實質上如圖9中所示之XRPD圖案。
  24. 如請求項20至23中任一項之鹽，其展現在約63℃及約246℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  25. 如請求項20至23中任一項之鹽，其具有實質上如圖10中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  26. 如請求項20至25中任一項之鹽，其具有實質上如圖11中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  27. 如請求項19之鹽，其中該鹽為化合物1磷酸鹽形式II。
  28. 如請求項27之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約12.9、約18.3及約23.5° 2-θ。
  29. 如請求項27之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約6.9、約11.6、約12.9、約15.6、約16.9、約18.3、約23.5及約26.8° 2-θ。
  30. 如請求項27之鹽，其具有特徵峰實質上如圖12中所示之XRPD圖案。
  31. 如請求項27至30中任一項之鹽，其展現在約151℃及約250℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  32. 如請求項27至30中任一項之鹽，其具有實質上如圖13中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  33. 如請求項27至32中任一項之鹽，其具有實質上如圖14中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  34. 如請求項19之鹽，其中該鹽為乙腈溶劑合物。
  35. 如請求項19或34之鹽，其中該鹽為化合物1磷酸鹽形式III。
  36. 如請求項35之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約16.2及約22.5° 2-θ。
  37. 如請求項35之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約3.9、約5.0、約5.7、約8.1、約12.4、約14.0、約16.2、約17.0、約20.3及約22.5° 2-θ。
  38. 如請求項35之鹽，其具有特徵峰實質上如圖15中所示之XRPD圖案。
  39. 如請求項35至38中任一項之鹽，其展現在約203℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  40. 如請求項35至38中任一項之鹽，其具有實質上如圖16中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  41. 如請求項35至40中任一項之鹽，其具有實質上如圖17中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  42. 如請求項17之鹽，其中該酸為鹽酸。
  43. 如請求項42之鹽，其中該鹽為結晶的。
  44. 如請求項43之鹽，其中該鹽為化合物1鹽酸鹽形式I。
  45. 如請求項44之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1及約24.0° 2-θ。
  46. 如請求項44之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約5.0、約6.4、約7.8、約10.1、約15.1、約15.7、約19.8、約21.0、約24.0、約25.2、約26.2及約26.4° 2-θ。
  47. 如請求項44之鹽，其具有特徵峰實質上如圖18中所示之XRPD圖案。
  48. 如請求項44至47中任一項之鹽，其展現在約124℃及約204℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  49. 如請求項44至47中任一項之鹽，其具有實質上如圖19中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  50. 如請求項44至49中任一項之鹽，其具有實質上如圖20中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  51. 如請求項43之鹽，其中該鹽為化合物1鹽酸鹽形式II。
  52. 如請求項51之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1及約13.8° 2-θ。
  53. 如請求項51之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.4、約6.6、約7.0、約9.0、約11.1、約13.8、約14.8、約15.3、約18.1、約23.7、約24.8、約25.7及約26.2° 2-θ。
  54. 如請求項51之鹽，其具有特徵峰實質上如圖21中所示之XRPD圖案。
  55. 如請求項51至54中任一項之鹽，其展現在約137℃及約230℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  56. 如請求項51至54中任一項之鹽，其具有實質上如圖22中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  57. 如請求項51至56中任一項之鹽，其具有實質上如圖23中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  58. 如請求項17之鹽，其中該酸為 L-酒石酸。
  59. 如請求項58之鹽，其中該鹽為結晶的。
  60. 如請求項59之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約13.9、約15.2、約21.8及約23.8° 2-θ。
  61. 如請求項59之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約11.7、約12.6、約13.9、約15.2、約15.6、約17.0、約18.5、約21.8及約23.8° 2-θ。
  62. 如請求項59之鹽，其具有特徵峰實質上如圖24中所示之XRPD圖案。
  63. 如請求項59至62中任一項之鹽，其展現在約70℃及約129℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  64. 如請求項59至62中任一項之鹽，其具有實質上如圖25中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  65. 如請求項59至64中任一項之鹽，其具有實質上如圖26中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  66. 如請求項17之鹽，其中該酸為丙二酸。
  67. 如請求項66之鹽，其中該鹽為結晶的。
  68. 如請求項67之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.9、約17.1、約17.9、約18.8及約22.7° 2-θ。
  69. 如請求項67之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.0、約9.0、約13.1、約13.9、約14.0、約17.1、約17.9、約18.8、約20.7及約22.7° 2-θ。
  70. 如請求項67之鹽，其具有特徵峰實質上如圖27中所示之XRPD圖案。
  71. 如請求項67至70中任一項之鹽，其展現在約57℃及約173℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  72. 如請求項67至70中任一項之鹽，其具有實質上如圖28中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  73. 如請求項67至72中任一項之鹽，其具有實質上如圖29中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  74. 如請求項17之鹽，其中該酸為甲烷磺酸。
  75. 如請求項74之鹽，其中該鹽為結晶的。
  76. 如請求項75之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9及約22.2° 2-θ。
  77. 如請求項75之鹽，其具有至少一個選自以下之特徵XRPD峰：約4.9、約5.7、約8.0、約9.9、約11.8、約19.6、約20.0、約20.6及約22.2° 2-θ。
  78. 如請求項75之鹽，其具有特徵峰實質上如圖30中所示之XRPD圖案。
  79. 如請求項75至78中任一項之鹽，其展現在約93℃及約178℃之溫度下具有吸熱峰之DSC溫度記錄圖。
  80. 如請求項75至78中任一項之鹽，其具有實質上如圖31中所描繪之DSC溫度記錄圖。
  81. 如請求項75至80中任一項之鹽，其具有實質上如圖32中所描繪之TGA溫度記錄圖。
  82. 一種用於製備具有下式之化合物1或其鹽之方法， 化合物1， 該方法包括： 將具有下式之化合物2： 化合物2， 或其鹽用A1脫除保護基，其中A1為酸。
  83. 如請求項82之方法，其中A1為無機酸。
  84. 如請求項82或83之方法，其中A1為硫酸。
  85. 如請求項82至84中任一項之方法，其中該脫除保護基在S1存在下進行，其中S1為質子性溶劑。
  86. 如請求項85之方法，其中S1為水。
  87. 如請求項82至86中任一項之方法，其中化合物2或其鹽藉由包括以下之方法製備：使具有下式之化合物3： 化合物3， 或其鹽與具有下式之化合物4： 化合物4， 或其鹽在B1存在下接觸，其中B1為鹼。
  88. 如請求項87之方法，其中B1為有機鋰鹼。
  89. 如請求項87之方法，其中B1為正丁基鋰。
  90. 如請求項87至89中任一項之方法，其中該接觸在S2存在下進行，其中S2為極性非質子性溶劑。
  91. 如請求項90之方法，其中S2為四氫呋喃。
  92. 如請求項87至91中任一項之方法，其中化合物3或其鹽藉由包括以下之方法製備：使具有下式之化合物5： 化合物5， 或其鹽，其中X為鹵基，與具有下式之化合物6： 化合物6， 或其鹽在CA1及B2存在下偶合，其中CA1為催化劑且B2為鹼。
  93. 如請求項92之方法，其中CA1為鈀催化劑。
  94. 如請求項92或93之方法，其中CA1為雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (Pd-132)。
  95. 如請求項92至94中任一項之方法，其中B2為無機鹼。
  96. 如請求項92至95中任一項之方法，其中B2為磷酸鉀單水合物。
  97. 如請求項92至96中任一項之方法，其中X為Br。
  98. 如請求項92至97中任一項之方法，其中化合物5或其鹽藉由包括以下之方法製備：將具有下式之化合物7： 化合物7， 或其鹽在H1存在下鹵化，其中H1為鹵化劑。
  99. 如請求項98之方法，其中H1為溴化試劑。
  100. 如請求項98之方法，其中H1為N-溴琥珀醯亞胺。
  101. 如請求項98至100中任一項之方法，其中化合物7或其鹽藉由包括以下之方法製備：使具有下式之化合物8： 化合物8， 或其鹽與具有下式之化合物9： 化合物9， 或其鹽在A2存在下接觸，其中A2為酸。
  102. 如請求項101之方法，其中A2為磺酸。
  103. 如請求項101或102之方法，其中A2為甲烷磺酸。
  104. 如請求項101至103中任一項之方法，其中化合物8或其鹽藉由包括以下之方法製備：將具有下式之化合物10： 化合物10， 或其鹽在2-甲氧基乙腈存在下用鎂處理。
  105. 如請求項104之方法，其中該將化合物10用鎂處理在碘存在下進行。
  106. 如請求項101至105中任一項之方法，其中化合物9或其鹽藉由包括以下之方法製備：使具有下式之化合物11： 化合物11， 或其鹽與B3、接著N,N-二甲基甲醯胺反應，其中B3為鹼。
  107. 如請求項106之方法，其中B3為有機鋰鹼。
  108. 如請求項106或107之方法，其中B3為正丁基鋰。
  109. 如請求項106至108中任一項之方法，其中化合物11或其鹽藉由包括以下之方法製備：將具有下式之化合物12： 化合物12， 或其鹽在二碳酸二-三級丁酯及CA2存在下還原，其中CA2為催化劑。
  110. 如請求項109之方法，其中該將化合物12還原在氫氣氛圍下進行。
  111. 如請求項109或110之方法，其中CA2為氫化催化劑。
  112. 如請求項109至111中任一項之方法，其中CA2為10%鈀/碳。
  113. 如請求項109至112中任一項之方法，其中化合物12或其鹽藉由包括以下之方法製備：將具有下式之化合物13： 化合物13 或其鹽在A3存在下用乙酸三級丁酯處理，其中A3為酸。
  114. 如請求項113之方法，其中A3為無機酸。
  115. 如請求項113或114之方法，其中A3為硫酸。
  116. 一種化合物，其選自以下： 、 及 ， 或以上提及中之任一者之鹽。
  117. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至16中任一項之固體形式或如請求項17至81中任一項之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  118. 一種抑制FGFR3酶之方法，該方法包括使如請求項1至16中任一項之固體形式或如請求項17至81中任一項之鹽與該酶接觸。
  119. 如請求項118之方法，其中該接觸包括向患者投與該化合物。
  120. 一種治療患者之癌症之方法，該方法包括：向該患者投與治療有效量之如請求項1至16中任一項之固體形式或如請求項17至81中任一項之鹽。
  121. 如請求項120之方法，其中該癌症係選自腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、子宮內膜癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肺癌、卵巢癌、白血病及多發性骨髓瘤。
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