CN110913861A - G1t38的形态学形式及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了2'‑((5‑(4‑异丙基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑7',8'‑二氢‑6'H‑螺[环己烷‑1,9'‑吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3‑d]嘧啶]‑6'‑酮的二HCl盐的出人意料稳定的、高度结晶形式，其用于有利的治疗药物功效和剂型稳定性。

Description

G1T38的形态学形式及其制造方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年6月29日提交的美国临时申请62/526,937的权益。出于所有目的，该申请的全部内容通过引用在此并入。
技术领域
本发明提供了G1T38的二HCl盐的有利的、分离的形态学形式，所述G1T38为(2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮)。
背景技术
转让给G1治疗公司的美国专利号8,822,683；8,598,197；8,829,102和9,102,683以及相应的WO 2012/061156描述了一类N-(杂芳基)-吡咯并[3,2-d]嘧啶-2-胺细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，包括2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮(化合物1)，其具有下式
Figure BDA0002342022240000011
该化合物当前称为“G1T38”。G1T38的二HCl盐(化合物2)目前正处于美国食品药品监督管理局(FDA)受理的美国Ib/2a期人体临床试验中，用于治疗内分泌治疗失败后的雌激素阳性、HER2阴性的乳腺癌。在75位女性的1a期毒性试验中也对G1T38进行了有利的评估，并发现对其耐受性良好且无明显不良事件。
Figure BDA0002342022240000021
G1T38诱导多种CDK4/6依赖性致瘤细胞系(包括乳腺癌、黑色素瘤、白血病和淋巴瘤细胞)中的细胞增殖抑制，并在体外和体内抑制RB磷酸化。G1T38的其他有利治疗特性，包括小鼠异种移植肿瘤中对血浆的肿瘤选择性，最近在同行评审期刊上发表的一篇文章中得到突出显示(Bisi等人,Preclinical development of G1T38:A novel,potent andselective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6for use as an oralantineoplastic in patients with CDK 4/6sensitive tumors”,Oncotarget,2017年3月15日)。还参见美国专利号9,527,857。
描述该一般类别化合物的其他出版物包括以下。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2014/144326描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂在化疗期间保护正常细胞的化合物和方法。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2014/144596描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂保护造血干细胞和祖细胞免受电离辐射的化合物和方法。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2014/144847描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂的HSPC保留的异常细胞增殖治疗。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2014/144740描述了高活性的抗肿瘤和抗增殖的基于嘧啶的CDK 4/6抑制剂。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2015/161285描述了用于辐射防护的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2015/161287描述了用于在化疗期间保护细胞的类似的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2015/161283描述了类似的基于三环嘧啶的CDK抑制剂，其用于RB阳性异常细胞增殖的HSPC保留治疗。由Strum等人提交并且转让给G1治疗公司的WO2015/161288描述了类似的基于三环嘧啶的CDK抑制剂，其用作抗肿瘤剂和抗增殖剂。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2016/040858描述了基于嘧啶的CDK4/6抑制剂与其他抗肿瘤剂的组合的用途。由Strum等人提交并转让给G1治疗公司的WO2016/040848描述了用CDK4/6抑制剂和拓扑异构酶抑制剂治疗某些Rb阴性癌症的化合物和方法。
其他生物学活性的稠合螺内酰胺及其合成描述于例如以下出版物中。Griffith,D.A.等人(2013)."Spirolactam-Based Acetyl-CoA Carboxylase Inhibitors:TowardImproved Metabolic Stability of a Chromanone Lead Structure."Journal ofMedicinal Chemistry 56(17):7110-7119，其描述了代谢稳定的螺内酰胺，其中内酰胺存在于稠合环上以抑制乙酰CoA羧化酶。由Bell等人提交的WO2013/169574描述了作为CGRP受体拮抗剂的脂肪族螺内酰胺，其中内酰胺存在于螺环上。由Bell等人提交的WO2007/061677描述了作为CGRP受体拮抗剂的芳族螺内酰胺，其中内酰胺存在于螺环上。由Bell等人提交的WO2008/073251描述了作为CGRP受体拮抗剂的受约束的螺内酰胺化合物，其中内酰胺存在于螺环上。由Bell等人提交的WO2006/031606描述了作为CGRP受体拮抗剂的羧酰胺螺内酰胺化合物，其中螺内酰胺存在于螺环上。由Bell等人提交的WO2006/031610、WO2006/031491和WO2006/029153描述了苯胺螺内酰胺化合物，其中螺内酰胺存在于螺环上。由Bhunai等人提交的WO2008/109464描述了螺内酰胺化合物，其中内酰胺存在于螺环上，所述螺环任选地进一步稠合。
考虑到G1T38对患有诸如肿瘤或癌症的增殖性病症的患者的治疗重要性，提供一种可增加治疗活性和/或稳定性的有利的递送手段将是有益的。
发明内容
已经发现化合物2，G1T38(2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮)的二HCl盐可以高纯度、有利的形态学形式制备，其在本文中称为形式B。
化合物2的形式B是出乎意料的、高度稳定的、高度结晶形式的固体化合物2，其对于治疗功效和药物制剂的制造是有益的。如实施例4中所讨论的，形式B在60℃的热应力下稳定7天。此外，在25℃和60％相对湿度下的长期稳定性研究表明，分离的化合物2形式B稳定至少1年(实施例7)。在一个实施方式中，分离的化合物2形式B稳定至少约6、7、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或24个月。
Figure BDA0002342022240000041
通过改变温度、冷却程序和分离程序进行了许多结晶和浆料实验(实施例2，表1-4)。从这些实验中发现了11种独特的化合物2形式，但只有形式A、形式B和形式D适于评估。其他形式导致弱结晶形式、溶剂合物、不稳定的水合物或无水物。在这三种固体形式中，发现形式B是用于治疗剂型的出乎意料优越的高度结晶稳定材料。在动态蒸气吸附实验中，化合物2在暴露于90％相对湿度后仍保持形式B(实施例3)。
形式B具有用作固体剂型中的活性药物成分的有利性质，并且在这种制剂中可以具有提高的功效。在一个实施方式中，形式B通过自HCl和丙酮中重结晶来制备，如下文更详细地描述。在一个实施方式中，形式B的特征在于基本上类似于图7中所示的XRPD图谱。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自6.5°±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°和22.4±0.2°的至少三个2θ值。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含至少9.5±0.2°的2θ值。在一些实施方式中，分离的化合物2形式B的特征在于在4.6±0.2°2θ处不存在至少一个峰。在一些实施方式中，分离的化合物2形式B的特征在于在5.0±0.2°2θ处不存在峰。在一个实施方式中，分离的形式B的特征在于在热重红外(TG-IR)分析中在31℃和120℃之间具有7.5％的重量损失。在一个实施方式中，分离的形式B的特征在于在约105±20℃、约220±20℃和约350±20℃，例如在105℃、220℃和350℃或92℃、219℃和341℃下具有差示扫描量热法(DSC)起始吸热。
因此，本发明一般性提供了分离的化合物2形态学形式B、含有这种形态学形式的药物组合物、使用所述分离的形态学形式抑制或降低宿主中CDK4或CDK6活性的方法，以及使用本文所述的形态学形式治疗患有pRb阳性癌症例如雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)或前列腺癌的宿主，以及制备这种形态学形式的方法。
化合物2形式B可以例如通过在浓HCl和丙酮中重结晶化合物1来制备。在一个实施方式中，将化合物1溶于浓HCl中并加热。然后加入丙酮，并通过冷却和过滤分离产物。
在一个实施方式中，通过将化合物2形式D重结晶来生产化合物2形式B。在一个替代实施方式中，通过重复重结晶来生产化合物2形式B。在一个实施方式中，通过水：丙酮(1：2)(v/v)浆料，随后真空干燥，由不纯的化合物2形式B纯化纯的化合物2形式B。
化合物2形式A的稳定性低于形式B。当将MeOH、EtOH和1-BuOH用作单一溶剂结晶中的溶剂时产生形式A，还使用水和MeOH作为主要溶剂，在二元溶剂结晶中产生形式A。使用正庚烷和环己烷的浆料实验也产生形式A。
化合物2形式D的稳定性低于形式B。在一个实施方式中，通过在室温下搅拌化合物2在乙腈中的浆料来产生形式D。在另一个实施方式中，通过在加热之前将化合物1溶解在浓HCl中来制备产生D。然后使溶液冷却，仅在结晶开始后加入丙酮以驱动沉淀完成。然后通过过滤分离沉淀物。在一个替代实施方式中，通过在加热之前将化合物1溶解在浓HCl中来产生形式D。然后使溶液冷却，仅在结晶发生后加入丙酮，并通过过滤收集所有固体。
在替代实施方式中，提供了化合物2的两种或更多种形式的组合，例如形式B和D；形式B和A；或形式A和D。在一个替代实施方式中，提供了三种形式的分离的组合，例如，形式A、B和D。
在一个实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含分离的化合物2形态学形式B和药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂，例如但不限于抗雌激素、抗雄激素、抗肿瘤药、芳香酶抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CYP17抑制剂、细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂、促性腺激素释放激素超激动剂(GnRH激动剂)、促黄体激素释放激素(LH-RH)激动剂、促黄体激素释放激素(LH-RH)拮抗剂、雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂、核苷或核苷酸类似物或前药、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径抑制剂、迅速加速纤维肉瘤(RAF)激酶抑制剂、肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B(Akt)抑制剂或拓扑异构酶抑制剂。在一个实施方式中，所述一种或多种另外的治疗剂选自来曲唑、阿那曲唑、氟维司群、他莫昔芬、依托泊苷、恩杂鲁胺、pictilisib、依西美坦或其组合。
在另一个实施方式中，化合物2形态学形式B与WO 2017/100712、WO 2017/100715、US 2017/0166550或US 2017/0166551中描述的SERD组合使用。在又一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含分离的化合物2形态学形式B、药学上可接受的赋形剂以及WO 2017/100712、WO 2017/100715、US 2017/0166550或US 2017/0166551中所述的SERD。
在本发明的一个方面中，提供了一种用于治疗CDK4/6依赖性细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的宿主施用治疗有效量的分离的化合物2形式B。
还提供了分离的形态学形式B在制备用于治疗宿主中的pRb阳性癌症例如雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、前列腺癌或其他细胞异常增殖的药物中的用途。
附图说明
图1为形式A、形式B和形式C的XRPD图谱的比较。这三种形式是如实施例2所述和表1-4所示通过结晶和浆料实验获得的。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图2为形式D、形式E和形式F的XRPD图谱的比较。这三种形式是通过如实施例2所述和表1-4所示的结晶和浆料实验获得的。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图3为形式G和形式H的XRPD图谱的比较。这两种形式是通过如实施例2所述和表1-4所示的结晶和浆料实验获得的。形式G为无水物，形式H为n-PrOH溶剂合物。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图4A为动态蒸气吸附分析，其显示了形式A的水分吸附实验的结果(实施例3)。发现该材料不稳定，并且在实验结束时对干燥样品的XRPD分析揭示了一种新的形式-形式K。形式A在60％RH(相对湿度)下吸附14.9wt％，在90％RH下吸附15.8wt％。x轴为以百分比测量的相对湿度，y轴为以百分比测量的材料中水的重量。
图4B为动态蒸气吸附分析，其显示了形式D的水分吸附实验的结果(实施例3)。发现该材料不稳定，并且在实验结束时对干燥样品的XRPD分析揭示了新的形式-形式K。形式D在60％RH(相对湿度)下吸附4.4wt％，在90％RH下吸附4.4wt％。x轴为以百分比测量的相对湿度，y轴为以百分比测量的材料中水的重量。
图4C为动态蒸气吸附分析，其显示了形式B的水分吸附实验的结果(实施例3)。该材料是稳定的，并且在实验结束时对干燥样品的XRPD分析确认为形式B。形式B在60％RH(相对湿度)下吸附5.8wt％，在90％RH下吸附5.9wt％。x轴为以百分比测量的相对湿度，y轴为以百分比测量的材料中水的重量。
图5A为在水分吸附实验之前(顶部)和在水分吸附实验之后(底部)的形式A的XRPD图谱的比较。在水分吸附实验之后，XRPD分析揭示形式A是不稳定的,并且已经转化为新的形式-形式K(实施例3)。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图5B为在水分吸附实验之前(顶部)和在水分吸附实验之后(底部)的形式D的XRPD图谱的比较。在水分吸附实验之后，XRPD分析表明形式D是不稳定的,并且已经转化为新的形式-形式K(实施例3)。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图6为稳定性研究(实施例4)后的形式A、形式B和形式C的XRPD图谱与参考形式A、形式B和形式C的比较。顶部的三个图谱为形式A、形式B和形式C的参考形式。7天的稳定性研究后，形式A转化为新形式(研究后的形式A)，但在室温下平衡3天后，新形式又变回形式A(3天后的形式A)。形式B和形式C在稳定性研究期间保持不变。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图7为纯形式B的XRPD图谱。在实施例6中列出了标有条的峰。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图8为如实施例6中表征的不纯形式B材料和纯形式B材料的XRPD图谱的比较。不纯形式B材料具有在大约4.0度和5.6度处的两个峰，其在纯形式B材料中缺失。x轴为以度测量的2θ，y轴为相对强度，作为比较两种形式B材料的手段。
图9为不纯形式B、来自实施例8中所述的浆料实验的样品1和4以及纯形式B的比较。纯形式B为实施例6中表征的形式B。进行了许多实验以将不纯形式B转化为纯形式B材料，包括采用1：1(v/v)0.1M HCl：丙酮(样品1)和1：2(v/v)0.5M HCl：丙酮(样品4)进行浆料实验。酸性丙酮水性混合物无法将不纯材料转化为纯材料。样品1和4的XRPD图谱与纯形式B的XRPD图谱不一致，因为仍存在约4.0度的峰。x轴为以百分比测量的相对湿度，y轴为以百分比测量的材料中水的重量。
图10为不纯的形式B的样品、来自实施例8中所述的浆料实验的样品3和5以及纯形式B的比较。进行了许多实验以将不纯形式B转化为纯形式B材料，包括采用75:25(v/v)0.1MHCl：丙酮(样品3)和50:50(v/v)0.5M HCl：丙酮(样品5)进行浆料实验。酸性丙酮水性混合物无法将不纯材料转化为纯材料。纯形式B为实施例6中表征的形式B。不纯形式B为在浆料实验中用作起始材料的材料，不纯形式B样品2为用作参考的第二种不纯形式。x轴为以百分比测量的相对湿度，y轴为以百分比测量的材料中水的重量。
图11为不纯形式B、来自实施例8中所述的浆料实验的样品6、7和11以及纯形式B的比较。进行了许多实验以将不纯形式B转化为纯形式B材料，包括采用在室温下搅拌的1：2(v/v)水：丙酮进行浆料实验。样品6、7和11的不纯形式B的浓度和样品搅拌的时间长度有所变化(详细信息在表12中给出)。所有三个条件均将不纯形式B转化为纯形式B，因为来自样品6、7和11的XRPD图谱与纯形式B XRPD图谱相匹配。纯形式B为实施例6中表征的形式B，不纯形式B为在浆料实验中用作起始材料的材料。x轴为以百分比测量的相对湿度，y轴为以百分比测量的材料中水的重量。
图12为不纯形式B、来自实施例8中所述的浆料实验的样品12和14以及纯形式B的比较。采用1：3(v/v)水：丙酮(样品14)和1：2水：丙酮随后加入丙酮(样品12)进行浆料实验以改善重结晶过程的收率。样品12和14的XRPD图谱与形式B的XRPD图谱不一致，因为仍存在约4.0度处的峰。纯形式B为实施例6中表征的形式B，不纯形式B为在浆料实验中用作起始材料的材料。x轴为以百分比测量的相对湿度，y轴为以百分比测量的材料中水的重量。
图13为来自纯形式B，样品11的TG-IR实验的图(实施例8)。TG数据显示在33-137℃下重量损失6.4％。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以百分比测量的材料重量。
图14为来自纯形式B，样品11(实施例8)的TG-IR实验的IR数据。X轴为以cm-1测量的波数和以分钟测量的时间。y轴为吸光度。
图15将在TG-IR实验中在2.691分钟和5.382分钟处获得的纯形式B，样品11的IR光谱与水和氯化氢的IR光谱进行比较。在TG-IR实验期间，仅水而无氯化氢作为挥发物释放。x轴为以cm-1测量的波数，y轴为吸光度。
图16为在约40℃的真空烘箱中干燥15小时的样品8的比较(实施例8，表15)。真空程序后的XRPD与纯形式B的XRPD图谱不相关。干燥样品8为新的结晶形式。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图17为样品11和样品23的XRPD图谱，它们均在真空烘箱中干燥，但与纯形式B的XRPD图谱相比在不同条件下(实施例8，表15)。样品11和23均表现出形式B的XRPD图谱。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图18为来自不纯形式B、纯形式B和如实施例8所述从不纯形式B转化的材料的XRPD图谱的比较。经转化材料的XRPD图谱与纯形式B材料对齐。纯形式B是实施例6中表征的形式B，不纯形式B是在转化程序中用作起始材料的材料。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图19为如实施例8所述从不纯形式B转化为纯形式B材料的批次的TGA数据。TGA数据显示在31-120℃下重量损失7.6％，还显示120-350℃重量损失约20％。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以百分比测量的材料重量。
图20为形式I和形式J的XRPD图谱。x轴为以度数测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
图21为来自代表性批次的形式B材料的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从25-400℃升高样品(3.9mg)的温度来收集DSC数据。在113℃(1)、231℃(2)、262℃(3)和348℃(4)下观察到吸热。吸热1(积分＝-237mJ；归一化＝-60J/g)表现出113℃的起始和140℃的终止。吸热2(积分＝-182mJ；归一化＝-46J/g)表现出219℃的起始和239℃的终止。吸热3(积分＝177mJ；归一化＝45J/g)表现出250℃的起始和271℃的终止。吸热4(积分＝-728mJ；归一化＝-186J/g)表现出341℃的起始和350℃的终止。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图22为来自代表性批次的形式A的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(4.4mg)的温度来收集DSC数据。在110℃(1)、275℃(2)和344℃(3)下观察到吸热。吸热1(积分＝-670mJ；归一化＝-151J/g)表现出84℃的起始。吸热2(积分＝-480mJ；归一化＝-108J/g)表现出242℃的起始。吸热3表现出344℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图23为来自代表性批次的形式B的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(2.6mg)的温度来收集DSC数据。在95℃(1)、225℃(2)、254℃(3)和348℃(4)下观察到吸热。吸热1(积分＝-256mJ；归一化＝-97J/g)表现出75℃的起始。吸热2(积分＝-265mJ；归一化＝-101J/g)表现出199℃的起始。吸热3(积分＝-140mJ；归一化＝-53J/g)表现出239℃的起始。吸热4(积分＝-94mJ；归一化＝-36J/g)表现出344℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图24为来自代表性批次的形式C的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(2.5mg)的温度来收集DSC数据。在95℃(1)、235℃(2)、257℃(3)和344℃(4)下观察到吸热。吸热1(积分＝-88mJ；归一化＝-36J/g)表现出77℃的起始。吸热2(积分＝-58mJ；归一化＝-23J/g)表现出216℃的起始。吸热3(积分＝-31mJ；归一化＝-12J/g)表现出247℃的起始。吸热4(积分＝-379mJ；归一化＝-154J/g)表现出338℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图25为来自代表性批次的形式D的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(2.5mg)的温度来收集DSC数据。在103℃(1)、260℃(2)和345℃(3)下观察到吸热。吸热1(积分＝-370mJ；归一化＝-149J/g)表现出73℃的起始。吸热2(积分＝-271mJ；归一化＝-109J/g)表现出228℃的起始。吸热3(积分＝-321mJ；归一化＝-129J/g)表现出340℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图26为来自代表性批次的形式E的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(2.5mg)的温度来收集DSC数据。在70℃(1)、219℃(2)、275℃(3)和345℃(4)下观察到吸热。吸热1(积分＝-495mJ；归一化＝-194J/g)表现出38℃的起始。吸热2(积分＝25mJ；归一化＝10J/g)表现出209℃的起始。吸热3(积分＝-208mJ；归一化＝-81J/g)表现出242℃的起始。吸热4(积分＝-339mJ；归一化＝-133J/g)表现出340℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图27为来自代表性批次的形式F的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(3.0mg)的温度来收集DSC数据。在73℃(1)、214℃(2)、277℃(3)、303℃(4)和329℃(5)下观察到吸热。吸热1(积分＝-991mJ；归一化＝-323J/g)表现出43℃的起始。吸热2(积分＝-121mJ；归一化＝-39J/g)表现出205℃的起始。吸热3(积分＝98mJ；归一化＝32J/g)表现出265℃的起始。吸热4(积分＝-15mJ；归一化＝-5J/g)表现出297℃的起始。吸热5(积分＝-283mJ；归一化＝-92J/g)表现出318℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图28为来自代表性批次的形式G的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(2.8mg)的温度来收集DSC数据。在81℃(1)、120℃(2)、260℃(3)和347℃(4)下观察到吸热。吸热1(积分＝-167mJ；归一化＝-59J/g)表现出56℃的起始。吸热2(积分＝-183mJ；归一化＝-65J/g)表现出103℃的起始。吸热3(积分＝-251mJ；归一化＝-89J/g)表现出235℃的起始。吸热4(积分＝-164mJ；归一化＝-58J/g)表现出344℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图29为来自代表性批次的形式H的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(2.7mg)的温度来收集DSC数据。在110℃(1)、225℃(2)、274℃(3)和346℃(4)下观察到吸热。吸热1(积分＝-300mJ；归一化＝-110J/g)表现出109℃的起始。吸热2(积分＝-41mJ；归一化＝-15J/g)表现出210℃的起始。吸热3(积分＝-138mJ；归一化＝-50J/g)表现出242℃的起始。吸热4(积分＝-301mJ；归一化＝-110J/g)表现出346℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图30为来自代表性批次的形式A的DSC数据。通过以10℃/分钟的速率从30-350℃升高样品(6.0mg)的温度来收集DSC数据。在121℃(1)、242℃(2)、290℃(3)和348℃(4)下观察到吸热。吸热1(积分＝-541mJ；归一化＝-90J/g)表现出93℃的起始。吸热2(积分＝133mJ；归一化＝22J/g)表现出233℃的起始。吸热3(积分＝-272mJ；归一化＝-45J/g)表现出268℃的起始。吸热4(积分＝-1131mJ；归一化＝-198J/g)表现出344℃的起始。x轴为以摄氏度测量的温度，y轴为以毫瓦(mW)测量的热流。
图31为形式I和形式J的XRPD图谱。x轴为以度测量的2θ，y轴为以计数测量的强度。
具体实施方式
无法预先预测化合物是否以一种以上的固体形式存在，或者如果确实存在一种或多种，则任何固体形式的各种性质可能是什么，或者所述性质是否对治疗剂型有利。作为一个实例，药物利托那韦以一种多晶形形式具有活性，而以另一种形式则无活性，且无活性形式更稳定。
化合物的固体形式可以通过分析方法来表征，所述分析方法例如X射线粉末衍射图谱(XRDP)、热重分析(TGA)、具有IR排气(off-gas)分析的TGA、差示扫描量热法(DSC)、熔点、FT-拉曼光谱法、动态蒸汽吸附(DVS)、偏振光显微镜(PLM)或本领域已知的其他技术。
从浆料和结晶实验中发现了化合物2的11种形式。在这十一种形式中，发现形式A、形式B和形式D具有适合进一步开发的特性。水分吸附实验表明，形式B是一种出乎意料优异的结晶稳定固体。
形态学形式B
本发明提供了分离的化合物2的形态学形式B。
在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱为图7中所示的图谱或与之基本相似。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.7±0.2°和22.4±0.2°的至少三个2θ值。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含具有9.5±0.4°的2θ值的峰。
在一个实施方式中，形式B的特征在于在热重红外(TG-IR)分析中在31℃和120℃之间具有7.5％的重量损失。
在一个实施方式中，分离的化合物2形式B在4.0±0.2°和5.6±0.2°2θ之一或两者处不具有峰，或者在4.0±0.2°和5.6±0.2°2θ之一或两者处的峰不超过200、150、100或75计数/秒(CPS)。
形式B可以使用选择性结晶来制备。该方法可以通过任选地在一种或多种包含形式B的种子的存在下，将包含合适的溶剂(一种或多种)和化合物2的溶液处理至提供形式B结晶的条件来进行。可以在任何合适的溶剂中进行选择性结晶。例如，它可以在非质子溶剂或其混合物中进行。选择性结晶可以在例如约40℃至约65℃范围内的温度下进行。在另一个实施方式中，选择性结晶可以在例如约45℃至约60℃或约45℃至约55℃范围内的温度下进行。
在一个实施方式中，化合物2形式B通过在盐酸溶液中重结晶来产生。将化合物1溶解在HCl水溶液中，并加热至至少55±10℃。将溶液搅拌约45分钟，并通过串联过滤器过滤。将丙酮缓慢添加到热溶液中以诱导结晶。然后将溶液的温度降至25±5℃或更低，并搅拌至少2小时。通过过滤收集所得固体以得到形式B。
在一个替代实施方式中，化合物2形式B自化合物2形式D重结晶。通过将化合物1溶解在HCl水溶液中并将溶液加热至约55±10℃来首先形成化合物2形式D。将溶液搅拌约45分钟，并将所得溶液通过串联过滤器过滤。然后将溶液的温度降至约25±5℃，并将溶液搅拌至少2小时。在结晶开始后约一小时的时程中，在约25±5℃的温度下加入丙酮以驱动结晶完成。将溶液另外搅拌约2小时，并通过过滤收集所得固体，得到化合物2形式D。然后将形式D溶解在浓HCl中，并将溶液加热。在形成任何固体之前，将丙酮加入热溶液中。随着溶液冷却，通过过滤收集固体以得到形式B。
在一个实施方式中，不纯的化合物2形式B在30℃下在水：丙酮(1：2)(v/v)浆料中转化为纯的形式B。随后缓慢过滤，形成湿饼。将湿饼在环境条件下干燥约3.5小时，随后在环境温度下真空干燥。
在某些实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自以下的全部或至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个2θ值：
a.6.5、8.1、9.4、9.6、10.2、10.6、11.2、12.2、12.9、13.0、13.3、
13.4、14.0、14.4、14.6、15.0、15.9、16.2、16.4、16.5、16.8、
18.1、18.4、18.5、18.6、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、20.6、21.3、21.4、21.8、22.0、22.2、22.3、22.4、22.5、22.8、23.0、23.1、23.4、23.8、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、25.4、25.6、25.7、25.9、26.0、26.1、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.2、27.3、27.5、27.6、27.7、27.9、28.3、28.4、28.5、28.7、28.9、29.0、29.1、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.9、31.2、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、33.1、33.2、33.3、33.6、33.7、33.8、34.0、34.1、34.2、34.3、34.6、34.7、34.8、35.0 35.2、35.3、35.5、35.6、35.9、36.0、36.2、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9和40.0°2θ；或
b.6.5、9.4、9.5、9.6、10.2、10.6、13.3、13.4、14.0、14.4、14.6、15.0、16.2、16.4、16.5、16.8、18.1、18.4、18.5、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、22.3、22.4、22.5、22.8、23.0、23.1、23.4、23.8、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.2、27.3、27.5、27.6、27.7、27.9、28.3、28.4、28.5、28.7、28.9、29.0、29.1、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9和30.0°2θ；或
c.6.5、9.4、9.5、9.6、10.2、10.6、13.3、13.4、14.0、14.4、14.6、15.0、16.2、16.4、16.5、16.8、18.1、18.4、18.5、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、22.3、22.4、22.5、22.8、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9、27.9、29.0、29.1、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9和30.0°2θ；或
d.6.5、9.4、9.5、9.6、10.2、10.6、13.3、13.4、14.0、14.4、14.6、15.0、16.2、16.4、16.5、16.8、18.1、18.4、18.5、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、22.3、22.4、22.5、22.8、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
e.6.5、9.4、9.5、9.6、10.2、10.6、14.0、14.4、14.6、15.0、16.2、16.4、16.5、18.1、18.4、18.5、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、22.3、22.4、22.5、22.8、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
f.6.5、9.5、14.0、14.4、14.6、18.1、18.4、18.5、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、22.3、22.4、22.5、22.8、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
g.9.5、14.6、18.1、18.4、18.5、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、22.3、22.4、22.5、22.8、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
h.9.5、14.6、18.1、18.4、18.5、18.6、18.9、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、20.4、22.3、22.4、22.5、22.8、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
i.9.5、14.6、18.1、18.4、18.5、18.6、18.9、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、22.3、22.4、22.5、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
j.9.5、18.1、18.4、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、22.3、22.4、22.5、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
k.9.5、18.1、18.4、19.3、19.7、22.3、22.4、22.5、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
l.9.5、18.1、18.4、19.3、19.7、22.4、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.7、27.9和27.9°2θ；或
m.9.5、18.1、18.4、19.3、19.7、22.4、26.6、27.7、27.9和27.9°2θ；或
n.9.5、18.1、18.4、19.3、19.7、22.4、26.6和27.7°2θ；或
o.9.5、18.1、19.3、19.7、22.4、26.6和27.7°2θ；或
p.9.5、18.1、19.3、22.4、26.6和27.7°2θ；或
q.以上任何一个峰列表，其中°2θ为±0.1；或
r.以上任何一个峰列表，其中°2θ为±0.2；
s.以上任何一个峰列表，其中°2θ为±0.3；
t.以上任何一个峰列表，其中°2θ为±0.4；
u.以上任何一个峰列表，其中9.5处的峰的°2θ为±0.4；
v.以上任何一个峰列表，其中9.5处的峰的°2θ为±0.4并且其余峰为±0.1°2θ；
w.以上任何一个峰列表，其中9.5处的峰的°2θ为±0.4并且其余峰为±0.2°2θ；
在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于在4和6°2θ之间不具有大于200CPS的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于在4和6°2θ之间不具有大于150CPS的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于在4和6°2θ之间不具有大于100CPS的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于在4和6°2θ之间不具有大于75CPS的峰。
在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于不具有大于150CPS的约4.0°2θ的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于不具有大于100CPS的约4.0°2θ的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于不具有大于75CPS的约4.0°2θ的峰。
在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于不具有大于150CPS的约5.6°2θ的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于不具有大于100CPS的约5.6°2θ的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于不具有大于75CPS的约5.6°2θ的峰。
在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于不具有大于150CPS的约5.3°2θ的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于不具有大于100CPS的约5.3°2θ的峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于上述XRPD图谱，并且其特征还在于在4和6°2θ之间不具有大于75CPS的约5.3°2θ的峰。
在另一个实施方式中，以上CPS计数是基线校正的。
在以下实施例2和实施例8中进一步描述了用于制备形式B的方法。
形态学形式D
在一个实施方式中，形式D的特征在于在约100±20℃、约270±20℃和约347±20℃，例如108.3℃、266.1℃和347.0℃或95℃、257℃和344℃下的DSC起始吸热。
形式D可以使用选择性结晶来制备。该方法可以通过任选地在一种或多种包含形式D的种子的存在下，将包含合适的溶剂(一种或多种)和化合物2的溶液处理至提供形式D结晶的条件来进行。可以在任何合适的溶剂中进行选择性结晶。例如，它可以在非质子溶剂或其混合物中进行。在一个实施方式中，溶剂是乙腈。选择性结晶可以在例如约5℃至约55℃范围内的温度下进行。
在一个实施方式中，通过将化合物1溶解在2M HCl水溶液(10体积)中并将溶液加热至55±10℃来形成化合物2形式D。将溶液搅拌约45分钟，并将所得溶液通过串联过滤器过滤。然后将溶液的温度降至25±5℃，并将溶液搅拌至少2小时。在结晶开始后的一小时时程内，在25±5℃的温度下添加丙酮(30体积)以驱动结晶完成。将溶液另外搅拌2小时，并通过过滤收集所得固体以得到化合物2形式D。
在一个替代实施方式中，通过将化合物1溶解在2M HCl水溶液(10体积)中并将溶液加热至55±10℃来形成化合物2形式D。将溶液搅拌45分钟，并将所得溶液通过串联过滤器过滤。将溶液冷却至25±5℃，并将溶液搅拌至少2小时。通过过滤收集所得固体，并添加丙酮以得到化合物2形式D。
在一个实施方式中，再次重结晶形式D以产生形式B。
在以下实施例2中进一步描述了用于制备形式D的方法。
形态学形式A
在一个实施方式中，形式A的特征在于在约7.4±0.2和9.0±0.2 2θ处的XRPD峰。在另一个实施方式中，形式A的特征在于在约110±20℃、约275±20℃和约350±20℃，例如在110.3℃、275.6℃和344.8℃或103℃、260℃和345℃下的DSC起始吸热。
形式A可以使用选择性结晶来制备。该方法可以通过任选地在一种或多种包含形式A的种子的存在下，将包含合适的溶剂(一种或多种)和化合物2的溶液处理至提供形式D结晶的条件来进行。可以在任何合适的溶剂中进行选择性结晶。例如，它可以在质子溶剂或其混合物中进行。在一个实施方式中，溶剂是MeOH、EtOH或1-BuOH。选择性结晶可以在例如约5℃至约75℃范围内的温度下进行。在一个实施方式中，结晶在约60℃的温度下进行。
在以下实施例2中进一步描述了用于制备形式A的方法。
化学说明和术语
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。
术语“一(a)”和“一(an)”不表示数量限制，而是表示存在至少一个所引用的项目。术语“或”表示“和/或”。除非本文另有说明，否则数值范围的列举仅旨在用作个别指代落入该范围内的每个单独值的简写方法，并且每个单独值均并入说明书中，如同其在本文中单独叙述一样。所有范围的端点都包括在该范围内并且可以独立组合。
除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法可以以任何合适的顺序执行。除非另外要求，否则任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在用于说明，并不构成对本发明范围的限制。
“活性剂”是化合物(包括本文公开的化合物)、成分或混合物，当其单独或与另一种化合物、成分或混合物组合施用于患者时，直接或间接地赋予所述患者生理作用。间接的生理作用可能是通过代谢产物或其他间接机制发生的。
“氘代”和“氘代的”是指氢被氘替代，使得氘以超过自然丰度存在并因此是“富集的”。50％的富集是指在指定位置氘而非氢的含量为50％。为了清楚起见，证实了如本文所用的术语“富集的”不表示相对于自然丰度富集的百分比。在其他实施方式中，在指定的一个或多个氘代位置上将具有至少80％、至少90％或至少95％的氘富集。在其他实施方式中，在指定的一个或多个指示氘代位置上将具有至少96％、至少97％、至少98％或至少99％的氘富集。在没有相反指示的情况下，本文所述化合物的指定位置的氘富集为至少90％。
“剂型”是指活性剂的施用单位。剂型的非限制性实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂(liquid)、静脉输液(intravenous fluid)、乳剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式等。
“药物组合物”为包含至少一种活性剂如本文公开的活性化合物之一的化合物或盐以及至少一种其他物质如载体的组合物。药物组合物任选地含有一种以上的活性剂。“药物组合”或“组合疗法”是指施用至少两种活性剂，并且在一个实施方式中，施用三种或四种或更多种活性剂，这些活性剂可组合成单一剂型或以分开的剂型一起提供，任选地将活性剂与说明书一起用于治疗病症。
“药学上可接受的盐”包括所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其无机和有机、适当无毒、酸或碱加成盐来进行修饰。本发明化合物的盐可自含碱性或酸性部分的母体化合物，通过常规化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜的碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜的酸反应来制备。此类反应通常在水中或在有机溶剂中或在这两者的混合物中进行。药学上可接受的盐可为纯晶体的形式或单一形态学形式，或者可以非晶或无定形、玻璃质(glassy)或玻璃状(vitreous)形式或其混合物使用。在一个替代实施方式中，所述活性化合物可以溶剂合物的形式提供。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等。药学上可接受的盐包括自例如无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规无毒酸盐包括源自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和自有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟基乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等制得的盐。其它合适的盐的列表可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中。
术语“载体”是指与活性化合物一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备通常是安全的、足够无毒的、并且在生物学上或其他方面均非不期望的药物组合物/组合的赋形剂。如本申请中所使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或多种这样的赋形剂。
“患者”或“宿主”是人或非人动物，其包括但不限于需要医学治疗的猿猴、禽、猫、犬、牛、马或猪。医学治疗可以包括对现有状况(例如疾病或病症)的治疗，或者预防性或诊断性治疗。在一个特别实施方式中，患者或宿主是人类患者。在一个替代实施方式中，治疗患者例如宿主以预防本文所述的病症或疾病。
如本文所用的术语“分离的”是指基本上纯的形式的材料。分离的化合物不具有实质上影响该化合物性质的另一种成分。在特定实施方式中，分离的形式是至少50、60、70、80、90、95、98或99％纯的。
治疗方法
在一方面，提供了一种治疗包括人在内的宿主中的增殖性病症的方法，其包括施用任选地在药学上可接受的载体中的如本文所述的分离的化合物2形态学形式B。病症的非限制性实例包括肿瘤、癌症、与异常细胞增殖有关的病症、炎性病症、免疫病症和自身免疫病症。
化合物2形态学形式B当以有效量施用于宿主(包括人)时可用作剂量形式的治疗剂，以治疗肿瘤、癌症(实体、非实体、弥漫性、血液癌症等)、异常细胞增殖、免疫疾病、炎性疾病、血液疾病、骨髓增生或淋巴组织增殖性病症如B细胞或T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、AML、ALL、ACL、肺癌、胰腺癌、结肠癌、皮肤癌、黑色素瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征或移植后淋巴组织增殖性病症；自身免疫疾病、例如狼疮、克罗恩病、艾迪生病、乳糜泻(Celiac disease)、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎或I型糖尿病；心脏疾病、包括高胆固醇血症；传染病、包括病毒和/或细菌感染；炎性病症、包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎或肝炎。
示例性的增殖性疾病包括但不限于良性生长、赘生物、肿瘤、癌症(Rb阳性或Rb阴性)、自身免疫疾病、炎性疾病移植物抗宿主排斥和纤维化病症。
可根据本发明治疗的癌症的非限制性实例包括但不限于听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞瘤、血管肉瘤)、阑尾癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆道癌(如胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(如乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(如脑膜瘤；胶质瘤如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、类癌、宫颈癌(如宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(如结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮细胞瘤(例如卡波西氏肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(如子宫癌、子宫肌瘤)、食道癌(例如、食道腺癌、巴雷特腺癌)、尤文氏肉瘤、眼癌(例如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)、熟悉的嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃癌(例如胃腺癌)、胃肠道间质肿瘤(GIST)、头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌(OSCC)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))、造血系统癌症(例如白血病如急性淋巴细胞白血病(ALL)-也称为急性淋巴细胞白血病或急性淋巴白血病(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞白血病(AML)(例如B-细胞AML、T细胞AML)、慢性粒细胞白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(如B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(如B细胞NHL、如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL))(如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”)、毛细胞白血病(HCL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；T细胞NHL如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如、霉菌病真菌、Sezary综合征)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外天然杀伤性T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤)；如上所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合；和多发性骨髓瘤(MM))、重链疾病(例如α链疾病、γ链疾病、μ链疾病)、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如肾胚细胞瘤、又名肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)、肺癌(如支气管肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(如系统性肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增殖性病症(MPD)(如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、腺源性骨髓增生异常)(AMM)又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多症(HES))、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(例如神经纤维瘤病(NF)1型或2型，神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(例如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌)、骨肉瘤、卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌、胰腺癌(例如胰腺腺癌、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)、阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特(Paget)病)、松果体瘤、原发性神经外胚层肿瘤(PNT)、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、直肠癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌(如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(如阑尾癌)、软组织肉瘤(如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(如精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)、甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)、尿道癌、阴道癌和外阴癌(例如外阴佩吉特病)。
在另一个实施方式中，该病症是骨髓增生异常综合征(MDS)。
在某些实施方式中，癌症是造血系统癌症。在某些实施方式中，造血系统癌症是淋巴瘤。在某些实施方式中，造血系统癌症是白血病。在某些实施方式中，白血病是急性髓细胞白血病(AML)。
在某些实施方式中，增殖性病症是骨髓增殖性肿瘤。在某些实施方式中，骨髓增殖性肿瘤(MPN)是原发性骨髓纤维化(PMF)。
在某些实施方式中，癌症是实体瘤。如本文所用，实体瘤是指通常不包含囊肿或液体区域的异常组织块。不同类型的实体瘤以形成它们的细胞类型命名。实体瘤类别的实例包括但不限于肉瘤、癌和淋巴瘤，如本文以上所述。实体瘤的其他实例包括但不限于鳞状细胞癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和黑色素瘤。
在某些实施方式中，用化合物2形态学形式B治疗的疾病是与异常细胞增殖有关的疾病。
异常细胞增殖，特别是过度增殖，可以由多种因素引起，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫疾病以及良性或恶性肿瘤诱导。
有许多与细胞过度增殖有关的皮肤病。例如牛皮癣是人类皮肤的良性疾病，通常以增厚鳞片覆盖的斑块为特征。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其他过度增殖性细胞疾病包括血管增殖性疾病、纤维化疾病、自身免疫疾病、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增殖性疾病包括血管生成和血管发生性疾病。血管组织中斑块发展过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化病变的形成中发挥作用。
纤维化疾病通常是由于细胞外基质的异常形成导致。纤维化病症的实例包括肝硬化和系膜增殖性细胞疾病。肝硬化的特征在于细胞外基质成分的增加，导致肝瘢痕的形成。肝硬化可引起肝的硬化等疾病。导致肝瘢痕的细胞外基质增加也可由病毒感染如肝炎引起。脂肪细胞似乎在肝硬化中发挥主要作用。
系膜疾病是由系膜细胞的异常增殖引起的。系膜过度增殖性细胞疾病包括各种人类肾病，例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是一种自身免疫性疾病，其被认为与自身反应性T细胞的活性有关，并且由针对胶原蛋白和IgE产生的自身抗体所引起。
其他可包括异常细胞增殖成分的疾病包括Bechet综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、血管炎、脂质组织细胞增多症、脓毒性休克和一般炎症。
在某些实施方式中，本发明化合物及其药学上可接受的衍生物或含有这些化合物的药学上可接受的制剂也可用于预防和治疗HBV感染和其他相关病症，例如抗HBV抗体阳性和HBV阳性病症、HBV引起的慢性肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持续性肝炎和疲劳。这些化合物或制剂也可以预防性地用于预防或延缓抗HBV抗体或HBV抗原阳性或已暴露于HBV的个体的临床疾病的进展。
在某些实施方式中，所述病症与免疫反应相关。
皮肤接触性超敏反应和哮喘只是可与显著的发病率有关的免疫反应的两个实例。其他包括特应性皮炎、湿疹、干燥综合征、包括继发于干燥综合征的干燥性角膜结膜炎、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病症可能导致以下任何一种或多种症状或迹象：瘙痒、肿胀、发红、水疱、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、龟裂、脱发、疤痕或涉及皮肤、眼睛或粘膜的渗出。
在特应性皮炎和一般的湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤，对这些疾病的发病机制有重要作用。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘的气道和干燥性角膜结膜炎中产生泪液的腺体。
在一个非限制性实施方式中，本发明化合物用作局部药剂，用于治疗接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、干燥综合征(包括继发于干燥综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。该新方法还可用于减少恶性白细胞在诸如蕈样真菌病等疾病中对皮肤的浸润。通过将化合物局部施用于眼睛，这些化合物还可用于治疗患有水性缺陷性干眼状态(例如免疫介导的角膜结膜炎)的患者。
在整个说明书中使用术语“瘤形成”或“癌症”来指导致癌症或恶性肿瘤的形成和生长的病理过程，即通过细胞增殖生长异常组织(实体)或细胞(非实体)，通常比正常更快，并且在引发新生长的刺激停止后继续生长。恶性肿瘤显示部分或完全缺乏结构组织和与正常组织的功能协调，并且大多数侵入周围组织，可转移至若干部位，可能在尝试移除后复发并且可能导致患者死亡，除非进行充分治疗。如本文所用，术语瘤形成用于描述所有癌症疾病状态，并且包括或包含与恶性血源性、腹水和实体瘤相关的病理过程。可以通过本公开的化合物单独或与至少一种另外的抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤、特别是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增殖性病症；肉瘤，包括尤因氏肉瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、胶质瘤、神经母细胞瘤、神经节细胞瘤、神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤、和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、威尔姆斯肿瘤和畸胎癌。可以使用根据本发明公开的化合物治疗的其他癌症包括，例如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三联体(雌激素、黄体酮和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、黄体酮和HER-2中的两种均为阴性)、单阴性(雌激素、黄体酮和HER-2之一为阴性)、雌激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A乳腺癌、管腔B乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、黄体酮受体阴性乳腺癌、黄体酮受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、原位导管癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食道癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤多形性胶质母细胞瘤(GBM)、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC))、炎性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、浸入性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌骨癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、原位小叶癌、低级星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、雄性乳腺癌、髓样癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、Merkel细胞癌、间充质软骨肉瘤、间充质间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤、转移性鳞状颈癌、混合性胶质瘤、单发性畸胎瘤、口腔癌粘液癌、粘膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、真菌性真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑色素瘤、少突胶质细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特病、胰腺癌、乳头状癌、鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松质母细胞瘤、垂体腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊髓癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、肾小管癌、未确诊癌、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、T细胞谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-B ALL、前B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年型单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性积液淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿；B细胞幼淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，未分类的；脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链疾病，例如α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病；浆细胞骨髓瘤、骨的孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症有关的DLBCL；老年人爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆细胞性淋巴瘤；HHV8相关多中心引起的大B细胞淋巴瘤；Castleman病；B细胞淋巴瘤，未分类的，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征；或B细胞淋巴瘤，无法分类的，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征；和经典霍奇金淋巴瘤。
在另一方面，提供了增加BIM表达(例如BCLC2L11表达)的方法以诱导细胞中的细胞凋亡，包括使本发明化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药与细胞接触。在某些实施方式中，该方法是体外方法。在某些实施方式中，该方法是体内方法。BCL2L11表达在细胞中受到严格调节。BCL2L11编码一种促凋亡蛋白BIM。BCL2L11在许多癌症中被下调，并且BIM在许多癌症，包括慢性粒细胞白血病(CML)和非小细胞肺癌(NSCLC)中被抑制，并且BCL2L11表达的抑制可赋予对酪氨酸激酶抑制剂的抗性。参见例如Ng等人,Nat.Med.(2012)18:521–528。
在又一方面，提供了治疗与血管发生相关的病症的方法，所述病症例如糖尿病病症(例如糖尿病性视网膜病)、炎性疾病(例如类风湿性关节炎)、黄斑变性、肥胖症、动脉粥样硬化或增殖性疾病，所述方法包括向有需要的受试者施用本发明化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在某些实施方式中，与血管发生相关的病症是黄斑变性。在某些实施方式中，提供了治疗黄斑变性的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在某些实施方式中，与血管发生相关的病症是肥胖症。如本文所用，本文所用的“肥胖症”和“肥胖”是指世界卫生组织定义的I类肥胖、II类肥胖、III类肥胖和肥胖前(例如“超重”)。在某些实施方式中，提供了治疗肥胖症的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在某些实施方式中，与血管发生相关的病症是动脉粥样硬化。在某些实施方式中，提供了治疗动脉粥样硬化的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在某些实施方式中，与血管发生相关的病症是增殖性疾病。在某些实施方式中，提供了治疗增殖性疾病的方法，其包括向有需要的受试者施用本发明的化合物或其药学上可接受的组合物、盐、同位素类似物或前药。
在一个替代实施方式中，以有效量施用化合物2形式A或D以治疗增殖性疾病。
在另一个替代实施方式中，以有效量施用化合物2形式C、E、G或H以治疗增殖性疾病。
减少与化疗相关的副作用的方法
在某些实施方式中，本发明的分离的化合物2形式B降低了受试者中化学治疗剂毒性对CDK4/6复制依赖性健康细胞的影响，所述健康细胞例如造血干细胞和造血祖细胞(一起称为HSPC)和/或肾上皮细胞，所述受试者通常是人，其将要、正在或已经暴露于化学治疗剂(通常是DNA损伤剂)。
在一个实施方式中，受试者已暴露于化学治疗剂，并且使用本文所述的分离的化合物2形式B，受试者的CDK4/6-复制依赖性健康细胞在暴露后处于G1阻滞中以减轻例如DNA损伤。在一个实施方式中，化学治疗剂暴露后至少1/2小时、至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少7小时、至少8小时、至少10小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时或更长时间施用化合物。
在一个实施方式中，分离的化合物2形式B可以允许在医学相关的化学疗法中进行剂量强化(例如可以在固定时间段内施用更多的治疗)，这将转化为更好的功效。因此，当前公开的方法可以产生毒性较小且更有效的化疗方案。
在一些实施方式中，使用本文描述的分离的化合物2形式B可以导致减少的或基本上没有脱靶效应，例如与CDK4和/或CDK6之外的激酶如CDK2的抑制有关的脱靶效应。此外，在某些实施方式中，本文所述的分离的化合物2形式B的使用不应诱导CDK4/6复制非依赖性细胞中的细胞周期停滞。
在一些实施方式中，本文所述的分离的化合物2形式B的使用降低了不期望的脱靶效应的风险，包括但不限于长期毒性、抗氧化作用和雌激素作用。抗氧化作用可通过本领域已知的标准测定来确定。例如没有显著抗氧化作用的化合物是不显著清除自由基如氧自由基的化合物。可以将化合物的抗氧化作用与具有已知抗氧化活性的化合物(例如染料木黄酮)进行比较。因此，没有显著抗氧化活性的化合物可以是相对于染料木黄酮具有小于约2、3、5、10、30或100倍抗氧化活性的化合物。雌激素活性也可以通过已知的测定来确定。例如非雌激素化合物是不显著结合并激活雌激素受体的化合物。基本上没有雌激素作用的化合物可以是相对于具有雌激素活性的化合物例如染料木黄酮具有小于约2、3、5、10、20或100倍的雌激素活性的化合物。
在一个替代实施方式中，以有效量施用化合物2形式A或D以降低将会、正在或已经暴露于化学治疗剂(通常是DNA损伤剂)的受试者(通常是人)中化学治疗剂毒性对CDK4/6复制依赖性健康细胞，例如造血干细胞和造血祖细胞(统称为HSPC)，和/或肾上皮细胞的影响。
在一个替代实施方式中，以有效量施用化合物2形式C、E、G或H以降低将会、正在或已经暴露于化学治疗剂(通常是DNA损伤剂)的受试者(通常是人)中化学治疗剂毒性对CDK4/6复制依赖性健康细胞，例如造血干细胞和造血祖细胞(统称为HSPC)，和/或肾上皮细胞的影响。
治疗T细胞、B细胞和/或NK细胞异常增殖的方法
在某些方面，本发明包括使用任选地在药物组合物中的有效量的分离的化合物2形式B或其药学上可接受的盐、前药或同位素变体以治疗具有选定癌症、肿瘤、过度增殖性病症、或者炎症疾病或免疫疾病的宿主(通常是人)。化合物2形式B也对T细胞增殖具有高活性。鉴于针对T细胞癌症和异常增殖的药物的缺乏，此类用途的鉴定代表了对这些疾病的药物治疗的实质性改进。
T细胞、B细胞和/或NK细胞的异常增殖可导致多种疾病，例如癌症、增殖性疾病和炎症/免疫疾病。患有任何这些病症的宿主，例如人，可以用有效量的如本文所述的分离的化合物2形式B治疗，以实现症状减轻(姑息剂)或潜在疾病减少(疾病调节剂)。
实例包括T细胞或NK细胞淋巴瘤，例如但不限于：外周T细胞淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤，例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤，例如蕈样真菌病、Sezary综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病；原发性皮肤侵袭性表皮性CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δT细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞性NK细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；鼻NK/T细胞淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；例如在实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；T细胞幼淋巴细胞白血病；T细胞大颗粒淋巴细胞白血病；NK细胞的慢性淋巴组织增殖性病症；侵袭性NK细胞白血病；儿童全身性EBV+T细胞淋巴增殖性病症(与慢性活动性EBV感染有关)；水疱病样淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关T细胞淋巴瘤；肝脾T细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。
在一个实施方式中，本文公开的分离的化合物2形式B或其盐、前药或同位素变体可以有效量使用以治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖病症或异常的宿主，例如人。例如可将如本文所述的分离的化合物2形式B施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的宿主。例如改宿主可患有非霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：AIDS相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；母细胞性NK细胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小型非裂开细胞淋巴瘤)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化的淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
或者，本文公开的分离的化合物2形式B或其盐、前药或同位素变体可以有效量使用以治疗患有霍奇金淋巴瘤的宿主，例如人，所述霍奇金淋巴瘤例如但不限于：结节性硬化症经典霍奇金氏病淋巴瘤(CHL)；混合细胞CHL；淋巴细胞耗竭CHL；富含淋巴细胞的CHL；淋巴细胞支配型霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞支配型HL。
或者，本文公开的分离的化合物2形式B或其盐、前药或同位素变体可以有效量使用以治疗患有特定B细胞淋巴瘤或增殖性疾病的宿主，例如人，所述特定B细胞淋巴瘤或增殖性疾病例如但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞淋巴瘤；纵隔大B细胞淋巴瘤；淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性积液淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿；B细胞幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，无法分类的；脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；毛细胞白血病变种；淋巴浆细胞淋巴瘤；重链疾病，例如α重链疾病、γ重链疾病、μ重链疾病；浆细胞骨髓瘤；骨的孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症有关的DLBCL；老年人爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆母细胞性淋巴瘤；HHV8相关多中心引起的大B细胞淋巴瘤；Castleman病；无法分类的，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤；或无法分类的，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征的B细胞淋巴瘤。
在一个实施方式中，本文公开的分离的化合物2形式B或其盐、前药或同位素变体可以有效量使用以治疗患有白血病的宿主，例如人。例如该宿主可患有淋巴细胞或骨髓来源的急性或慢性白血病，例如但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性髓性白血病(CML)；幼年髓单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性早幼粒细胞白血病(AML亚型)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T细胞慢性白血病。在一个实施方式中，患者患有急性髓性白血病，例如未分化的AML(M0)；成髓细胞白血病(M1；有/无最小细胞成熟)；成髓细胞白血病(M2；具有细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])；髓单核细胞白血病(具有嗜酸性粒细胞增多的M4或M4变体[M4E])；单核细胞白血病(M5)；红白血病(M6)；或成巨核细胞白血病(M7)。
在一个替代实施方式中，以有效量施用化合物2形式A或D以治疗患有选定的癌症、肿瘤、过度增殖性病症或者炎性或免疫病症的宿主，通常是人。鉴于用于T细胞癌和异常增殖的药物很少，此类用途的鉴定代表了对这些疾病的医学治疗的实质性改进。
在一个替代实施方式中，以有效量施用化合物2形式C、E、G或H以治疗患有选定的癌症、肿瘤、过度增殖性病症或者炎性或免疫病症的宿主，通常是人。鉴于用于T细胞癌和异常增殖的药物很少，此类用途的鉴定代表了对这些疾病的医学治疗的实质性改进。
药物组合物和剂型
本文所述的分离的化合物2形式B或替代盐、同位素类似物或前药可以有效量施用于宿主，以使用实现所需治疗结果的任何合适方法治疗本文所述的任何病症。当然，施用的分离的化合物2形式B的量和时机将取决于所治疗的宿主、监督医学专家的指示、暴露的时程、施用方式、特定活性化合物的药代动力学特性以及处方医师的判断。因此，由于宿主间的可变性，下面给出的剂量是指导，医师可以滴定化合物的剂量以实现医师认为适合宿主的治疗。在考虑所需的治疗程度时，医师可以平衡多种因素，例如宿主的年龄和体重、先前存在的疾病的存在以及其他疾病的存在。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如丸剂、胶囊、片剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、医疗器械、栓剂、口腔或舌下制剂。一些剂型例如片剂和胶囊，被细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性组分，例如有效量以达到所需目的。
本文所述的分离的化合物2形式B的治疗有效剂量将由保健医师根据患者的病症、大小和年龄以及递送途径来确定。在一个非限制性实施方式中，约0.1mg/kg至约200mg/kg的剂量具有治疗功效，所有重量均基于活性化合物的重量计算。在一些实施方式中，剂量可以是提供直至约10nM、50nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM或40μM的活性化合物的血清浓度所需的分离的化合物2形式B的量。
在某些实施方式中，药物组合物的剂型为含有约0.1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约100mg至约800mg，或约200mg至约600mg的活性化合物和任选的约0.1mg至约2000mg，约10mg至约1000mg，约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的分离的化合物2形式B(以活性化合物或其盐的形式测量)的单位剂型。剂型的实例具有至少5、10、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg的活性化合物或其盐。药物组合物还可以包括分离的化合物2形式B和另外的活性剂的摩尔比，其比例实现所需的结果。
本文公开的或如本文所述使用的化合物可以口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、通过植入、包括眼部植入、经皮、通过口腔施用、直肠、肌肉内、吸入、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或直肠或通过其他方式施用，在含有常规的药学上可接受的载体的剂量单位制剂中。
根据当前公开的方法，口服施用可以为任何期望的形式，其中分离的化合物2形式B以固体形式稳定。在某些实施方式中，分离的化合物2形式B以固体微粒或纳米颗粒递送。当通过吸入施用时，分离的化合物2形式B可以是具有任何所需粒径的多个固体颗粒或液滴的形式，例如约0.01、0.1或0.5至约5、10、20或更多微米，任选约1至约2微米。如本发明中公开的分离的化合物2形式B具有良好的药代动力学和药效学特性，例如当通过口服或静脉途径施用时。
药物制剂可以在任何药学上可接受的载体中包含本文所述的分离的化合物2形式B或替代的其药学上可接受的盐。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，或者它可以具有其自身的药物益处。与化合物一起使用的载体的量足以提供针对每单位剂量化合物施用的实际量的材料。
载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可以在多于一类中列出，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂，而在其它制剂中可以用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉末黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石和植物油。任选的活性剂可以包括在药物组合物中，其不会实质干扰本发明化合物的活性。
取决于预期的施用方式，药物组合物可以是分离的化合物2形式B在其中稳定的固体形式或半固体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末剂等，优选适合单次施用精确剂量的单位剂型。该组合物将包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，此外，还可包括其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
因此，本公开的组合物可以作为药物制剂施用，包括适合口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道施用的那些，或为适于通过吸入或吹入施用的形式。优选的施用方式是口服，使用方便的日剂量方案，其可根据痛苦程度进行调整。对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
在又一个实施方式中，使用渗透增强剂赋形剂，包括聚合物，例如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；和硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-硫代乙醇酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
对于口服施用，组合物通常采取片剂或胶囊的形式。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可包括一种或多种常用的载体，例如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可与口服无毒、药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成胶类如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
除活性化合物或其盐外，药物制剂还可含有其他添加剂，例如pH调节添加剂。特别地，有用的pH调节剂包括酸例如盐酸，碱或缓冲剂例如乳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或葡糖酸钠。此外，制剂可含有抗微生物防腐剂。有用的抗微生物防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和苯甲醇。当将制剂置于经设计用于多剂量使用的小瓶中时，通常使用抗微生物防腐剂。可以使用本领域熟知的技术冻干本文所述的药物制剂。
对于口服施用，药物组合物可以采用片剂、丸剂、胶囊、粉剂等形式。含有各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可以与各种崩解剂如淀粉(例如土豆或木薯淀粉)和某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石通常非常有用于制片目的。类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
还提供了药物制剂，其提供本文所述化合物的控制释放，包括通过使用如本领域已知的可降解聚合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与宿主(例如人宿主)接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的益处/风险比相称，并且对于它们的预期用途有效的那些盐，以及在可能的情况下，本发明公开的主体物质的化合物的两性离子形式。
在一个替代实施方式中，化合物2形态学形式B不是HCl盐，而是下面描述的盐。
在一个实施方式中，下面的组合部分中描述的另外的治疗剂以药学上可接受的盐，例如下面描述的盐的形式施用。
因此，术语“盐”是指本发明公开的化合物的相对无毒的、无机酸加成盐和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中制备，或者通过使纯化的游离碱形式的化合物与合适的有机酸或无机酸分别反应并分离由此形成的盐来制备。碱性化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种不同的盐。通过使游离碱形式与足量的所需酸接触以常规方式产生盐来制备碱性化合物的酸加成盐。通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱，可以再生游离碱形式。游离碱形式可以在某些物理性质方面(例如在极性溶剂中的溶解度)与它们各自的盐形式不同。药学上可接受的碱加成盐可以采用金属或胺，例如碱金属和碱土金属氢氧化物或有机胺而形成。用作阳离子的金属的实例包括但不限于钠、钾、镁、钙等。合适的胺的实例包括但不限于N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。通过使游离酸形式与足量的所需碱接触以常规方式产生盐来制备酸性化合物的碱加成盐。通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸，可以再生游离酸形式。游离酸形式可以在某些物理性质方面(例如在极性溶剂中的溶解度)与它们各自的盐形式不同。
盐可由无机酸硫酸、焦硫酸、硫酸氢酸、亚硫酸、亚硫酸氢酸、硝酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、偏磷酸、焦磷酸、氯化物、溴化物、碘化物如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷等制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐和羟乙基磺酸盐等。盐也可以由有机酸制备，例如脂族单和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。代表性的盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还考虑了氨基酸的盐、例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。参见例如Berge等人,J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19，其通过引用并入本文。
适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂的形式提供。这些可以通过将公开的活性化合物与一种或多种常规固体载体(例如可可脂)混合，然后将所得混合物成型来制备。
适用于局部施用于皮肤的制剂优选采取软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式，其保持分离的化合物2形式B的稳定性。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂及其两种或更多种的组合。
适用于透皮施用的制剂可以作为离散的贴剂存在，其适于与接受者的表皮保持长时间的紧密接触。适用于透皮施用的制剂也可以通过离子电渗疗法递送(参见例如Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))，并且通常采取任选缓冲的活性化合物的水溶液的形式。在一个实施方式中，提供微针贴片或装置用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许药物以临床相关的速率递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。
在一个替代实施方式中，化合物2形式B是HCl盐，例如单盐酸盐，每个化合物2单元约1个盐酸盐单元、每个化合物2单元约1.5个盐酸盐单元或每个化合物2单元约2个盐酸盐单元的HCl盐。
在一个实施方式中，“约”是指±1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。在一个实施方式中，化合物2形式B的每个化合物2分子具有约2个HCl离子。
适用于施用至肺部的制剂可以通过各种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)来递送。最常用于呼吸输送的装置包括雾化器、计量吸入器和干粉吸入器。有若干类型的雾化器可供选择，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛网雾化器。合适的肺部递送装置的选择取决于参数，例如药物及其制剂的性质、作用部位和肺的病理生理学。
组合疗法
分离的化合物2形态学形式B可以有效量单独使用，或与本发明的另一化合物或其他生物活性剂组合使用，以治疗患有如本文所述的病症的诸如人的宿主。
本文所述的分离的化合物2形式B可以有效量单独使用，或与本发明的另一化合物或另一生物活性剂组合使用，以治疗患有如本文所述病症的诸如人的宿主。
术语“生物活性剂”用于描述除了根据本发明的所选化合物之外的药剂，其可以与本发明化合物组合或交替使用以实现期望的治疗结果。在一个实施方式中，本发明化合物和生物活性剂以它们在重叠时间段内在体内具有活性的方式施用，例如具有时间段重叠的Cmax、Tmax、AUC或其他药代动力学参数。在另一个实施方式中，将分离的化合物2形式B和生物活性剂施用于有需要的宿主，其不具有重叠的药代动力学参数，然而，一种对另一种的治疗功效具有治疗影响。
在该实施方式的一个方面中，生物活性剂是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，包括作为非限制性实例的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞活化的V域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面中，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。
PD-1抑制剂通过与PD-1受体结合阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制，其包括例如纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、pidilizumab、AMP-224(AstraZeneca和Medlmmune)、PF-06801591(Pfizer)、MEDI0680(AstraZeneca)、PDR001(Novartis)、REGN2810(Regeneron)、SHR-12-1(江苏恒瑞医药公司和Incyte公司)、TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(Curis Inc.)。PD-L1抑制剂通过与PD-L1受体结合而阻断PD-1和PD-L1的相互作用，并进而抑制免疫抑制，其包括例如阿特朱单抗(Tecentriq)、度伐单抗(AstraZeneca和Medlmmune)、KN035(Alphamab)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。结合CTLA-4并抑制免疫抑制的CTLA-4检查点抑制剂包括但不限于伊匹单抗、替西木单抗(AstraZeneca和Medlmmune)、AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。LAG-3检查点抑制剂包括但不限于BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、IMP321(Prima BioMed)、LAG525(Novartis)和PD-1和LAG-3双重抑制剂MGD013(MacroGenics)。TIM-3抑制剂的实例是TSR-022(Tesaro)。
在另一个实施方式中，如本文所述的分离的化合物2形式B可以以有效量与有效量雌激素抑制剂组合或交替施用，用于治疗雌性生殖系统的异常组织，例如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌、所述雌激素抑制剂包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂、或其他形式的部分或完全雌激素拮抗剂或激动剂。雷洛昔芬和他莫昔芬等部分抗雌激素保留了一些雌激素样作用，包括雌激素样刺激子宫生长以及在某些情况下实际上刺激肿瘤生长的乳腺癌进展过程中的雌激素样作用。相反，氟维司群是一种完全抗雌激素，对子宫没有雌激素样作用，对他莫昔芬耐药肿瘤有效。抗雌激素化合物的非限制性实例在转让给Astra Zeneca的WO2014/19176、WO2013/090921、WO2014/203129、WO2014/313232和转让给Olema Pharmaceuticals的US2013/0178445以及美国专利号9,078,871、8,853,423和8,703,810、以及US 2015/0005286、WO2014/205136和WO2014/205138中提供。抗雌激素化合物的其他非限制性实例包括：SERMS如双炔失碳酯、巴多昔芬、溴代三醇(broparestriol)、氯烯雌酚、克罗米芬柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂，如氨鲁米特、睾丸酮、阿那曲唑、依西美坦、法倔唑、福美坦和来曲唑；和抗促性腺激素，如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、黄体酮和螺内酯。可以根据本发明使用的其他雌激素配体描述于美国专利号4,418,068；5,478,847；5,393,763；和5,457,117、WO2011/156518、美国专利号8,455,534和8,299,112、美国专利号9,078,871；8,853,423；8,703,810；US2015/0005286；以及WO2014/205138、US2016/0175289、US2015/0258080、WO2014/191726、WO2012/084711、WO2002/013802、WO2002/004418、WO2002/003992、WO2002/003991、WO2002/003990、WO2002/003989、WO2002/003988、WO2002/003986、WO2002/003977、WO2002/003976、WO2002/003975、WO2006/078834、US 6821989、US2002/0128276、US 6777424、US 2002/0016340、US 6326392、US 6756401、US 2002/0013327、US6512002、US 6632834、US 2001/0056099、US 6583170、US 6479535、WO1999/024027、US6005102、EP 0802184、US 5998402、US 5780497、US 5880137、WO2012/048058和WO2007/087684。
在另一个实施方式中，本文所述的分离的化合物2形式B可以有效量与有效量的雄激素(例如睾酮)抑制剂组合或交替施用，用于治疗雄性生殖系统的异常组织例如前列腺癌或睾丸癌，该雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂、或其他形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一个实施方式中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。抗雄激素化合物的非限制性实例提供于WO2011/156518和美国专利号8,455,534和8,299,112中。抗雄激素化合物的其他非限制性实例包括：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托瑞米胺、醋酸阿比特龙和西咪替丁。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的乙酸阿比特龙(Zytiga)组合施用以治疗雄性生殖系统的异常组织。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的乙酸阿比特龙(Zytiga)组合施用以治疗前列腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的恩杂鲁胺组合施用以治疗前列腺癌。
在一个实施方式中，生物活性剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼、TAE684(NVP-TAE684)、GSK1838705A、AZD3463、ASP3026、PF-06463922、恩曲替尼(RXDX-101)和AP26113。
在一个实施方式中，生物活性剂是EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的实例包括厄洛替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、罗西替尼(CO-1686)、奥西替尼(Tagrisso)、奥莫替尼(Olita)、纳曲替尼(ASP8273)、纳扎替尼(EGF816)、PF-06747775(Pfizer)、埃克替尼(BPI-2009)、来那替尼(HKI-272；PB272)；阿替替尼(ACOOIO)、EAI045、tarloxotinib(TH-4000；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、替沙替尼(XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006、达克替尼(PF-00299804；Pfizer)、布加替尼(Alunbrig)、劳拉替尼和PF-06747775(PF7775)。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的二马来酸阿法替尼(Gilotrif)组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的艾乐替尼(Alecensa)组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的赛立替尼(Zykadia)组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的克唑替尼(Xalkori)组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的奥西替尼(Tagrisso)组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的布加替尼(Alunbrig)组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的洛拉替尼组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，生物活性剂是HER-2抑制剂。HER-2抑制剂的实例包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)和帕妥珠单抗。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的二甲苯磺酸拉帕替尼组合施用以治疗乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的二甲苯磺酸拉帕替尼组合施用以治疗HER2+乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的PF7775组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，生物活性剂是CD20抑制剂。CD20抑制剂的实例包括奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、奥法单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗和Ocrelizumab。
在一个实施方式中，生物活性剂是JAK3抑制剂。JAK3抑制剂的实例包括tasocitinib。
在一个实施方式中，生物活性剂是BCL-2抑制剂。BCL-2抑制剂的实例包括维奈托克、ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5)-氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)(navitoclax)、ABT-263((R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基)-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX 15-070(甲磺酸obatoclax、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-)二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-羧酸乙酯、尼洛替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、Apogossypolone(ApoG2)、HAl4-1、AT101、sabutoclax、藤黄酸或G3139(Oblimersen)。
在一个方面，提供了一种治疗方案，其包括与至少一种另外的化学治疗剂组合施用化合物2形态学形式B。可以施用本文公开的组合以在异常细胞增殖性病症的治疗中产生有益的、加成或协同作用。
在具体的实施方式中，治疗方案包括施用分离的化合物2形态学形式B与至少一种激酶抑制剂的组合。在一个实施方式中，所述至少一种激酶抑制剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。
可用于本发明的PI3k抑制剂是众所周知的。PI3激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素、去甲氧绿胶霉素、哌立福新、艾代拉里斯、Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、duvelisib、GS-9820、BKM120、GDC-0032(Taselisib)、(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁基氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-1-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯基氨基乙基)-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2)-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]奎宁)、AS252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2，4-二酮)、CZ24832(5-(2-氨基-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib(5-[2，6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶)-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪基-1-基)-2-羟基丙-1-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟基甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-)苯基-4H-色烯-2-基)吗啉代-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸酯)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N’-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(gedatolisib)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)(dactolisib)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS))-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5h]异苯并吡喃-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))LY294002、AZD8186、PF-4989216、pilaralisib、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441(KU-57788)、HS173、VS-5584(SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66、YM201636、CAY 10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226(NVP-BGT226)、AZD6482、voxtalisib、apitolisib、IC-87114、TGI100713、CH5132799、PKI-402、copanlisib(BAY 80-6946)、XL 147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-MA(3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、apitolisib(GDC-0980；RG7422)和WO2014/071109中描述的结构。在一个实施方式中，分离的化合物2形式B在单一剂型中与PIk3抑制剂组合。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的阿培利司组合施用以治疗实体瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的阿培利司组合施用以治疗女性生殖系统的异常组织。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的阿培利司组合施用以治疗乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的盐酸copanlisib(Aliqopa)组合施用以治疗淋巴瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的盐酸copanlisib(Aliqopa)组合施用以治疗滤泡性淋巴瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的艾代拉里斯(Zydelig)组合施用以治疗慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的艾达利西布(Zydelig)组合施用以治疗非霍奇金淋巴瘤，包括滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤或小淋巴细胞淋巴瘤。
用于本发明的BTK抑制剂是众所周知的。BTK抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)，基于二苯胺基嘧啶的抑制剂如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(Avila Therapeutics)(参见美国专利公开号2011/0117073，其全部内容并入本文)，达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]，LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-溴代苯基)丙烯酰胺)，GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]，CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺，CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)，CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)，CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)，GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)，GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)，HM-71224，ACP-196，ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)，PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)，QL-47(1-(1-丙烯酰基二氢吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)和RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)和其它能够抑制BTK活性的分子，例如Akinleye等人,Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59中公开的那些BTK抑制剂，其全部内容通过引用并入本文。在一个实施方式中，有效量的分离的化合物2形式B在单一剂型中与BTK抑制剂组合。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依鲁替尼(Imbruvica)组合施用以治疗慢性淋巴细胞性白血病。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依鲁替尼(Imbruvica)组合施用以治疗淋巴瘤，包括小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
用于本发明的Syk抑制剂是众所周知的，包括例如Cerdulatinib(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、entospletinib(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、fostamatinib([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基二氢磷酸酯)、fostamatinib二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-二甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺HCl)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-羧酸酰胺)、伊马替尼(格列卫；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、十字孢碱、GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3’-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))二酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、YM193306(参见Singh等人，Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319(参见Singh等人，Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、化合物D(参见Singh等人，Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、PRT060318(参见Singh等人，Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、木犀草素(参见Singh等人，Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、芹菜素(参见Singh等人，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、槲皮素(参见Singh等人，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、非瑟酮(参见Singh等人，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、杨梅素(参见Singh等人，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)、桑色素(参见Singh等人，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其全部内容并入本文)。在一个实施方式中，有效量的分离的化合物2形式B在单一剂型中与Syk抑制剂组合。
在一个实施方式中，至少一种另外的化学治疗剂是蛋白质细胞死亡-1(PD-1)抑制剂。PD-1抑制剂是本领域已知的，并且包括例如纳武单抗(BMS)、派姆单抗(Merck)、pidilizumab(CureTech/Teva)、AMP-244(Amplimmune/GSK)、BMS-936559(BMS)和MEDI736(Roche/Genentech)。在一个实施方式中，有效量的分离的化合物2形式B在单一剂型中与PD-1抑制剂组合。
在一个替代实施方式中，分离的化合物2形态学形式A或D可以有效量单独使用或与本发明的另一化合物或另一生物活性剂组合使用，以治疗患有如本文所述的病症的宿主如人。
在一个实施方式中，所述至少一种另外的化学治疗剂是B细胞淋巴瘤2(Bc1-2)蛋白抑制剂。BCL-2抑制剂是本领域已知的，包括例如ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基磺酰基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)、ABT-263((R)-4-(4-((4’-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1’-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯基硫代)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(obatoclax甲磺酸盐、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-羧酸乙酯、尼罗替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、阿朴棉子酮(ApoG2)或G3139(Oblimersen)。在一个实施方式中，有效量的分离的化合物2形式B在单一剂型中与至少一种BCL-2抑制剂组合。
在一个实施方式中，本文所述的组合可进一步与另外的治疗剂组合以治疗癌症。第二疗法可以是免疫疗法。如下面更详细讨论的，有效量的分离的化合物2形式B可以与抗体、放射性试剂或指导化合物至患病或异常增殖的细胞的其他靶向剂缀合。在另一个实施方式中，所述组合与另一种药物或生物制剂(例如抗体)组合使用，以采用组合或协同方法提高治疗功效。在一个实施方式中，组合可以与T细胞疫苗接种一起使用，其通常涉及用灭活的自身反应性T细胞免疫以消除如本文所述的癌细胞群。在另一实施方式中，组合与双特异性T细胞接头(BiTE)组合使用，所述双特异性T细胞接头是经设计用于同时结合如本文所述的内源性T细胞和癌细胞上的特异性抗原的抗体，其连接两种类型的细胞。
在一个实施方式中，生物活性剂是MEK抑制剂。MEK抑制剂是众所周知的，并包括例如曲美替尼/GSK1120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙酰胺)，司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基))氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)、refametinib/BAY869766/RDEA1 19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2，3-二羟丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基磺酰氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)、或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)、U0126-EtOH、PD184352(CI-1040)、GDC-0623、BI-847325、考比替尼、PD98059、BIX02189、BIX02188、binimetinib、SL-327、TAK-733、PD318088。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的binimetinib组合施用以治疗黑色素瘤，包括BRAF突变的黑色素瘤和NRAS突变的黑色素瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的考比替尼(Cotellic)组合施用以治疗黑色素瘤，包括BRAF突变的黑色素瘤和NRAS突变的黑色素瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的binimetinib组合施用以治疗卵巢癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的司美替尼组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的司美替尼组合施用以治疗甲状腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的曲美替尼(Mekinist)组合施用以治疗甲状腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的曲美替尼(Mekinist)组合施用以治疗黑色素瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的曲美替尼(Mekinist)组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，生物活性剂是Raf抑制剂。Raf抑制剂是已知的，包括例如Vemurafinib(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺)、索拉非尼甲苯磺酸盐(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸盐)、AZ628(3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-溴代二胺(2-溴-6,7-二氢-1H、5H-吡咯并[2,3-c]氮杂环庚三烯-4,8-二酮)、Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5)-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)、索拉非尼N氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲酰胺1-氧化物)、PLX-4720、达拉菲尼(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265、AZ628、SB590885、ZM336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496、LY3009120和GX818(Encorafenib)。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的达拉菲尼(Tafinlar)组合施用以治疗甲状腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的达拉菲尼(Tafinlar)组合施用以治疗黑色素瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的达拉菲尼(Tafinlar)组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的encorafenib组合施用以治疗黑色素瘤，包括BRAF突变的黑色素瘤。
在一个实施方式中，另外的疗法是单克隆抗体(MAb)。一些单克隆抗体刺激破坏癌细胞的免疫反应。与B细胞天然产生的抗体相似，这些MAb“覆盖”癌细胞表面，通过免疫系统引发其破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(VEGF)，一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中其他细胞分泌的促进肿瘤血管发育的蛋白质。当与贝伐单抗结合时，VEGF不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。类似地，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)，曲妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2(HER-2)。与细胞表面生长因子受体结合的MAb阻止经靶向受体发送其正常的生长促进信号。它们还可能引发细胞凋亡并激活免疫系统以破坏肿瘤细胞。
另一组癌症治疗性MAb是免疫缀合物。这些MAb，有时称为免疫毒素或抗体-药物偶联物，由附着于细胞杀伤性物质的抗体组成，所述细胞杀伤性物质例如植物或细菌毒素、化疗药物或放射性分子。抗体锁定在癌细胞表面上的特异性抗原上，而细胞杀伤性物质被细胞摄取。FDA批准的以这种方式起作用的缀合MAb包括曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)，其靶向HER-2分子以向表达HER-2的转移性乳腺癌细胞递送抑制细胞增殖的药物DM1。
经工程改造以通过双特异性抗体(bsAb)或嵌合抗原受体(CAR)识别癌细胞的T细胞免疫疗法是有可能消除癌细胞的分裂和非/慢分裂亚群的方法。
双特异性抗体通过同时识别免疫效应细胞表面上的靶抗原和活化受体，提供了重定向免疫效应细胞以杀死癌细胞的机会。另一种方法是通过将细胞外抗体与细胞内信号传导结构域融合来产生嵌合抗原受体。嵌合抗原受体工程化T细胞能够以MHC非依赖性方式特异性杀灭肿瘤细胞。
在一些实施方式中，所述组合可以与其他化学治疗剂进一步组合施用于受试者。如果方便的话，本文所述的组合可以与另一种化学治疗剂同时施用，以简化治疗方案。在一些实施方式中，组合和其他化学治疗剂可以在单一制剂中提供。在一个实施方式中，本文所述化合物在治疗方案中与其他药剂组合使用。此类药剂可包括但不限于他莫昔芬、咪达唑仑、来曲唑、硼替佐米、阿那曲唑、戈舍瑞林、mTOR抑制剂、PI3激酶抑制剂、mTOR-PI3K双重抑制剂、MEK抑制剂、RAS抑制剂、ALK抑制剂、HSP抑制剂(例如HSP70和HSP90抑制剂或它们的组合)、BCL-2抑制剂、凋亡诱导化合物、AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206、GSK690693、哌立福新、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西瑞滨、AZD5363、和厚朴酚、PF-04691502和依帕他塞替尼、米替福新；PD-1抑制剂，包括但不限于纳武单抗、CT-011、MK-3475、BMS936558和AMP-514；或FLT-3抑制剂，包括但不限于P406、多韦替尼、Quizartinib(AC220)、Amuvatinib(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449；或它们的组合。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依帕他塞替尼组合施用以治疗乳腺癌，包括三阴性乳腺癌。
在一个实施方式中，生物活性剂是mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的实例包括但不限于vistusertib和雷帕霉素及其类似物、依维莫司(Afinitor)、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司和deforolimus。MEK抑制剂的实例包括但不限于tametinib/GSK1120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙酰胺)、selumetinob(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(1-({3，4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)、refametinib/BAY869766/RDEA119(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4)-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基))氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。
在一个实施方式中，生物活性剂是RAS抑制剂。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。
在一个实施方式中，生物活性剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、AP26113和LDK378。
在一个实施方式中，生物活性剂是HSP抑制剂。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和根赤壳菌素。在一个具体实施方式中，本文所述的化合物与来曲唑和/或他莫昔芬组合施用。可与本文所述化合物组合使用的其他化学治疗剂包括但不限于化学治疗剂，其不需要用于其抗肿瘤作用的细胞周期活性。
另外的生物活性化合物包括例如依维莫司、曲贝替定、白蛋白结合型紫杉醇(abraxane)、TLK 286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA 744、ON0910.Na、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、enzastaurin、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶(mek)抑制剂、VEGF捕获抗体、培美曲塞、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、洛拉曲塞、azd2171、batabulin、奥法木单抗、zanolimumab、edotecarin、粉防己碱、鲁比替康、替米利芬、oblimersen、ticilimumab、伊匹单抗、棉酚、Bio111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO140、CC8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdR1KRX-0402、甲硫蒽酮、LY317615、neuradiab、vitespan、Rta 744、Sdx102、他仑帕奈、阿曲生坦、XR311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5’-脱氧-5-氟尿嘧啶、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、seliciclib、PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙基]苯甲酰基]-、二钠盐、七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌啶甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦塔拉尼碱、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、乙酸甲地孕酮、CP-724714、TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕尼尼、卡奈替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、lonafamib、BMS-214662、tipifamib、氨磷汀、NVP-LAQ824、山莨菪碱异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨基乙酰亚胺、arnsacrine、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、柔红霉素、己烯雌酚、表阿霉素、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普力霉素、卟吩、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲佐菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、维甲酸、长春地辛、13-顺式维甲酸、苯丙氨酸芥末、尿嘧啶、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟脲苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧同型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、razoxin、马马司他、COL-3、癌立消、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白细胞介素-12、IM862、血管抑制素、维生素、屈洛昔芬、异丙氧嘧啶、螺内酯、非那雄胺、西咪替丁、曲妥珠单抗、丹尼多霉素二甲氧嘧啶、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、无Cremophor紫杉醇、多西紫杉醇、epithiloneB、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基三苯氧胺、pipendoxifene、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康、PTK787/ZK222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779，450、PEG-非格司亭、达贝泊汀、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、zolendronate、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白细胞介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白细胞介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲基强的松龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲基三聚氰胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢菌素、脂质体道诺霉素、Edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥吡坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、恩丹西酮、多拉司琼、托烷司琼、乙二醇化非格司亭、促红细胞生成素、血小板源性生长因子受体α(PDGFR-α)抗体、阿法依泊汀、阿法达贝泊汀和它们的混合物。
在一个实施方式中，可将有效量的本文所述的分离的化合物2形式B与选自以下的PARP抑制剂组合：甲苯磺酸尼拉帕利一水合物(Zejula)、奥拉帕尼(Lynparza)、樟脑磺酸瑞卡帕布(Rubraca)和talazoparib。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的甲苯磺酸尼拉帕利一水合物(Zejula)组合施用以治疗女性生殖系统的异常组织，包括卵巢上皮癌或输卵管癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的甲苯磺酸尼拉帕利一水合物(Zejula)组合施用以治疗腹膜癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的奥拉帕尼(Lynparza)组合施用以治疗女性生殖系统的异常组织，包括乳腺癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的奥拉帕尼(Lynparza)组合施用以治疗BRAC1或BRAC2突变的乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的奥拉帕尼(Lynparza)组合施用以治疗HER2-乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的奥拉帕尼(Lynparza)组合施用以治疗腹膜癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的樟脑磺酸瑞卡帕布(Rubraca)组合施用以治疗女性生殖系统的异常组织，包括乳腺癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的樟脑磺酸瑞卡帕布(Rubraca)组合施用以治疗腹膜癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的talazoparib组合施用以治疗女性生殖系统的异常组织，包括乳腺癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的talazoparib组合施用以治疗BRAC1或BRAC2突变的乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的奥拉单抗组合施用以治疗软组织肉瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的沃利替尼组合施用以治疗腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的沃利替尼组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的沃利替尼组合施用以治疗肾细胞癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的vistusertib组合施用以治疗晚期乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的vistusertib组合施用以治疗晚期乳腺癌。
在一个实施方式中，可将有效量的本文所述的分离的化合物2形式B与选自但不限于以下的化学治疗剂组合：甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0002342022240000731
达沙替尼
Figure BDA0002342022240000732
尼洛替尼
Figure BDA0002342022240000733
博舒替尼
Figure BDA0002342022240000734
曲妥珠单抗
Figure BDA0002342022240000735
帕妥珠单抗(PerjetaTM)、拉帕替尼
Figure BDA0002342022240000736
吉非替尼
Figure BDA0002342022240000737
厄洛替尼
Figure BDA0002342022240000738
西妥昔单抗
Figure BDA0002342022240000739
帕尼单抗
Figure BDA00023420222400007310
凡德他尼
Figure BDA00023420222400007311
维罗非尼
Figure BDA00023420222400007312
伏立诺他
Figure BDA00023420222400007313
罗米地辛
Figure BDA00023420222400007314
贝沙罗汀
Figure BDA00023420222400007315
阿利维甲酸
Figure BDA00023420222400007316
维甲酸
Figure BDA00023420222400007317
Carfilizomib(KyprolisTM)、Praltyrexate
Figure BDA00023420222400007318
贝伐单抗
Figure BDA00023420222400007319
Ziv-阿柏西普
Figure BDA00023420222400007320
索拉非尼
Figure BDA00023420222400007321
舒尼替尼
Figure BDA00023420222400007322
帕唑帕尼
Figure BDA00023420222400007323
瑞戈非尼
Figure BDA00023420222400007324
和卡博替尼(CometriqTM)。
在一个实施方式中，可将有效量的本文所述的分离的化合物2形式B与包括abemaciclib(Versenio)、帕布昔利布(Ibrance)或trilaciclib的CD4/6抑制剂组合。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的abemaciclib(Versenio)组合施用以治疗乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的abemaciclib(Versenio)组合施用以治疗HR+HER2-乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的帕布昔利布(Ibrance)组合施用以治疗乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的帕布昔利布(Ibrance)组合施用以治疗HR+HER2-乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的帕布昔利布(Ibrance)组合施用以治疗乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的帕布昔利布(Ibrance)组合施用以治疗转移性三阴性乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的帕布昔利布(Ibrance)组合施用以治疗小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的S-苹果酸卡博替尼(CometriqTM)组合施用以治疗甲状腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的S-马来酸卡博替尼(CometriqTM)组合施用以治疗肾细胞癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的达沙替尼(Sprycel)组合施用以治疗白血病，包括急性淋巴细胞白血病或慢性粒细胞性白血病。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的达沙替尼(Sprycel)组合施用以治疗前列腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的厄洛替尼
Figure BDA0002342022240000741
组合施用以治疗前列腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的吉非替尼
Figure BDA0002342022240000742
组合施用以治疗前列腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的甲磺酸伊马替尼(Gleevec)组合施用以治疗白血病，包括急性淋巴细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病、嗜酸性粒细胞增多综合症或慢性骨髓性白血病。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的曲妥珠单抗(Herceptin)组合施用以治疗腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的曲妥珠单抗(Herceptin)组合施用以治疗乳腺癌，包括HER2+乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的甲磺酸伊马替尼(Gleevec)组合施用以治疗肿瘤，包括但不限于隆突性皮肤纤维肉瘤和胃肠道间质肿瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的甲磺酸伊马替尼(Gleevec)组合施用以治疗骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的甲磺酸伊马替尼(Gleevec)组合施用以治疗全身性肥大细胞增多症。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的尼洛替尼(Tasigna)组合施用以治疗慢性粒细胞性白血病，包括费城染色体阳性的慢性髓性白血病(Ph+CML)。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的盐酸帕唑帕尼(Votrient)组合施用以治疗肾细胞癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的盐酸帕唑帕尼(Votrient)组合施用以治疗软组织肉瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的瑞戈非尼(Stivarga)组合施用以治疗结肠直肠癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的瑞戈非尼(Stivarga)组合施用以治疗胃肠道间质肿瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的瑞戈非尼(Stivarga)组合施用以治疗肝细胞癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的甲苯磺酸索拉非尼(Nexavar)组合施用以治疗癌症，包括肝细胞癌或肾细胞癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的苹果酸舒尼替尼(Sutent)组合施用以治疗胃肠道间质肿瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的苹果酸舒尼替尼(Sutent)组合施用以治疗胰腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的苹果酸舒尼替尼(Sutent)组合施用以治疗肾细胞癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的维罗非尼(Zelboraf)组合施用以治疗Erdheim-Chester疾病。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的维罗非尼(Zelboraf)组合施用以治疗黑色素瘤。
在某些方面中，另外的治疗剂是抗炎剂、化学治疗剂、放射治疗剂、其他治疗剂或免疫抑制剂。
合适的化学治疗剂包括但不限于放射性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂)，其包括对细胞生存力有害的任何药剂、含有化学治疗化合物的药剂、脂质体或其他囊泡。一般抗癌药物包括：长春新碱
Figure BDA0002342022240000766
或脂质体长春新碱
Figure BDA0002342022240000765
柔红霉素(道诺霉素或
Figure BDA0002342022240000763
)或多柔比星
Figure BDA0002342022240000764
阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C或
Figure BDA0002342022240000761
)、L-天冬酰胺酶
Figure BDA0002342022240000762
或PEG-L-天冬酰胺酶(培门冬酶或
Figure BDA00023420222400007613
)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷
Figure BDA00023420222400007614
6-巯基嘌呤(6-MP或
Figure BDA00023420222400007612
)、甲氨蝶呤、环磷酰胺
Figure BDA00023420222400007611
泼尼松、地塞米松(Decadron)、伊马替尼
Figure BDA0002342022240000767
达沙替尼
Figure BDA0002342022240000768
尼罗替尼
Figure BDA0002342022240000769
博舒替尼
Figure BDA00023420222400007610
和普纳替尼(IclusigTM)。其他合适的化学治疗剂的实例包括但不限于：1-脱氢睾酮、5-氟尿嘧啶脱巴嗪、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷化剂、别嘌呤醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、安定霉素(AMC)、抗有丝分裂剂、顺式-二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、二氨基二氯铂、蒽环霉素、抗生素、抗代谢物、天冬酰胺酶、BCG活(膀胱内)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、钙绿霉素、卡里奇霉素、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙素、缀合雌激素、环磷酰胺、Cyclothosphamide、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、癌得星、达卡巴嗪、更生霉素、更生霉素(原放线菌素)、柔红霉素HCl、柠檬酸道诺霉素、denileukindiftitox、右雷佐生、dibromom annitol、二羟基炭疽菌素二酮、多西他赛、甲磺酸多拉司琼、阿霉素HCl、屈大麻酚、大肠杆菌-天冬酰胺酶、依米丁、重组人肾红细胞生成素-α、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、溴化乙锭、乙炔雌二醇、依替膦酸钠、依泊托苷citrororum因子、磷酸依泊托苷、非格司亭、氟脲苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、盐酸吉西他滨、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌素D、盐酸格拉司琼、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α-2b、伊立替康HCl、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑HCl、利多卡因、洛莫司汀、美登素、盐酸甲氨喋呤、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑HCl、硫醇嘌呤、美司那、甲氨蝶呤、甲基睾酮、光霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、恩丹西酮HCl、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、毛果芸香碱HCl、plimycin、具有卡莫司汀植入物的聚苯丙生20、卟吩姆钠、普鲁卡因、甲基苄肼HCl、普萘洛尔、利妥昔单抗、沙格司亭、链脲霉素、他莫昔芬、紫杉酚、替尼泊苷、tenoposide、睾内酯、丁卡因、苯丁酸氮芥、硫鸟嘌呤、噻替哌、拓扑替康HCl、柠檬酸托瑞米芬、曲妥单抗、维生素A酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的博舒替尼
Figure BDA0002342022240000781
组合施用以治疗慢性粒细胞性白血病(CML)。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的盐酸普纳替尼(Iclusig)组合施用以治疗白血病，包括急性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞性白血病。
可与本文公开的化合物组合施用的其他治疗剂可包括贝伐单抗、sutinib、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2ME2、finasunate、瓦塔拉尼、凡德他尼、阿柏西普、volociximab、伊瑞西珠单抗(MEdi-522)、西仑吉肽、厄洛替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多韦替尼、figitumumab、阿塞西普、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白松、阿利珠单抗、托珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、卢卡珠单抗、dacetuzumab、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、那他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、marizomib、tanespimycin、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、硫酸茚地那韦、贝利司他、帕比司他、mapatumumab、来沙木单抗、杜拉乐明、ABT-737、oblimersen、plitidepsin、他匹莫德、P276-00、enzastaurin、替吡法尼、哌立福新、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、塞来昔布、巴多昔芬、AZD4547、利妥木单抗、奥沙利铂(Eloxatin)、PD0332991、瑞博西尼(LEEO11)、阿米巴克(LY2835219)、HDM201、氟维司群(Faslodex)、依西美坦(Aromasin)、PIM447、鲁索替尼(INC424)、BGJ398、necitumumab、培美曲塞(Alimta)和雷莫芦单抗(IMC-1121B)。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依维莫司(Afinitor)组合施用以治疗乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依维莫司(Afinitor)组合施用以治疗HR+，HER2-乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依维莫司(Afinitor)组合施用以治疗胰腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依维莫司(Afinitor)组合施用以治疗胃肠道癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依维莫司(Afinitor)组合施用以治疗肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依维莫司(Afinitor)组合施用以治疗肾细胞癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的依维莫司(Afinitor)组合施用以治疗星形细胞瘤，包括室管膜下巨细胞星形细胞瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的氟维司群(Faslodex)组合施用以治疗乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的氟维司群(Faslodex)组合施用以治疗HR+，HER2-乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的雷莫芦单抗组合施用以治疗腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的雷莫芦单抗组合施用以治疗非小细胞肺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的雷莫芦单抗组合施用以治疗结肠直肠癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的瑞博西尼(Kisqali)组合施用以治疗乳腺癌。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的瑞博西尼(Kisqali)组合施用以治疗HR+和HER2-乳腺癌。
在本发明的一个方面中，可将本文所述的化合物与至少一种IDH1或IDH2抑制剂组合。在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的甲磺酸恩西地平(Idhifa)组合施用以治疗急性髓细胞性白血病。
在本发明的一个方面中，可将本文所述的化合物与至少一种成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶抑制剂组合。在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的erdafitinib组合施用以治疗尿路上皮癌，包括转移性尿路上皮癌。
在本发明的一个方面中，可将本文所述的化合物与至少一种ERK抑制剂组合。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的SCH772984组合施用以治疗黑色素瘤，包括BRAF突变的黑色素瘤或NRAS突变的黑色素瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的优立替尼组合施用以治疗黑色素瘤，包括葡萄膜黑色素瘤。
在一个实施方式中，将有效量的化合物2形式B与有效量的优立替尼组合施用以治疗胰腺癌。
在本发明的一个方面中，本文所述的化合物可以与至少一种免疫抑制剂组合。免疫抑制剂优选选自下组：钙调神经磷酸酶抑制剂、例如环孢菌素或子囊霉素、例如环孢菌素A
Figure BDA0002342022240000818
FK506(他克莫司)、吡美莫司；mTOR抑制剂、例如雷帕霉素或其衍生物、例如西罗莫司
Figure BDA00023420222400008114
依维莫司
Figure BDA00023420222400008113
替西罗莫司、佐他莫司、biolimus-7、biolimus-9；rapalog、例如地磷莫司、硫唑嘌呤、阿仑单抗1H；S1P受体调节剂、例如芬戈莫德或其类似物、抗IL-8抗体；霉酚酸或其盐、例如钠盐或其前药、例如麦考酚酸酯
Figure BDA0002342022240000815
OKT3(ORTHOCLONE
Figure BDA0002342022240000816
)、泼尼松、
Figure BDA0002342022240000817
布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特
Figure BDA00023420222400008111
CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗
Figure BDA0002342022240000819
达利珠单抗
Figure BDA00023420222400008110
咪唑立宾、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM981(吡美莫司、
Figure BDA00023420222400008112
)、CTLA41g(阿巴西普)、贝拉西普、LFA31g、依那西普(由Immunex以
Figure BDA0002342022240000811
销售)、阿达木单抗
Figure BDA0002342022240000812
英夫利昔单抗
Figure BDA0002342022240000813
抗LFA-1抗体、那他珠单抗
Figure BDA0002342022240000814
恩莫单抗、gavilimomab、抗胸腺细胞免疫球蛋白、siplizumab、阿法赛特依法利珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、亚沙可、磷酸可待因、苯乐来、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
在某些实施方式中，在用另一化学治疗剂治疗之前、在用另一化学治疗剂治疗期间、在施用另一化学治疗剂之后或其组合，将本文所述的化合物施用于受试者。
在一些实施方式中，有效量的分离的化合物2形式B可以施用于受试者，使得其他化学治疗剂可以以更高剂量(化疗剂量强度增加)或更频繁地(化疗剂量密度增加)施用。剂量密集化疗是一种化疗治疗方案，其中在治疗之间给予药物的时间少于标准化疗治疗方案。化疗剂量强度表示每单位时间施用的化疗的单位剂量。通过改变施用剂量、施用时间间隔或两者，可以增加或减少剂量强度。
在本发明的一个实施方式中，本文所述的化合物可以与另一药剂如非DNA破坏性的靶向抗肿瘤剂或造血生长因子剂以协调的方案施用。最近有报道称，造血生长因子的不及时施用会产生严重的副作用。例如EPO家族生长因子的使用与动脉高血压、脑痉挛、高血压脑病、血栓栓塞、缺铁、流感样综合征和静脉血栓形成有关。G-CSF家族生长因子与脾脏肿大和破裂、呼吸窘迫综合征、过敏反应和镰状细胞并发症有关。因此，在一个实施方式中，本文所述的化合物或方法的使用与造血生长因子的使用相结合，所述造血生长因子包括但不限于粒细胞集落刺激因子(G-CSF，例如以Neupogen(filgrastin)、非格司亭(peg-filgrastin)或来格司亭出售)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，例如以莫拉司亭和沙格司亭(Leukine)出售)、M-CSF(巨噬细胞集落刺激因子)、血小板生成素(巨核细胞生长发育因子(MGDF)，例如以罗米司亭和艾曲波帕出售)白细胞介素(IL)-12、白细胞介素-3、白细胞介素-11(脂肪形成抑制因子或奥普瑞白介素)、SCF(干细胞因子、钢因子、试剂盒-配体或KL)和促红细胞生成素(EPO)及其衍生物(以例如依泊亭-α出售，如Darbopoetin、Epocept、Nanokine、Epofit、Epogin、埃普莱克斯和普罗克瑞；依泊亭-β(例如以倍他依泊丁、罗可曼和Micera出售)；依泊亭-δ(例如以Dynepo出售)；依泊亭-Ω(以例如Epomax出售)；依泊亭-ζ(以例如Silapo和Reacrit出售)以及例如Epocept、EPOTrust、EryprOSafe、Repoeitin、Vintor、Epofit、Erykine、Wepox、Espogen、Relipoeitin、Shanpoietin、Zyrop和EPIAO)。在一个实施方式中，在施用造血生长因子之前，施用有效量的分离的化合物2形式B。在一个实施方式中，对造血生长因子施用进行定时，使得化合物对HSPC的作用消失。在一个实施方式中，在施用本文所述化合物后至少20小时施用生长因子。
如果需要，可以向受试者施用多剂量的本文所述化合物。或者，可以给予受试者单剂量的本文所述化合物。在本发明的一个方面中，本文公开的化合物可以有益地与任何需要放射疗法、化学疗法或其他治疗剂的治疗方案组合施用。在另外的实施方式中，本文公开的化合物可以有益地与靶向自身免疫疾病的治疗剂组合施用。
在一个替代实施方式中，在上述组合中施用化合物2形式A、C、D、E、G或H代替化合物2形式B，以治疗患有选定的癌症、肿瘤、过度增殖病症或者炎性或免疫病症的宿主，通常是人。
实施例
实施例1.化合物1向其HCl对应物化合物2的转化
方案1中提供了化合物2的代表性合成。
Figure BDA0002342022240000831
将化合物1(0.9kg，1.9摩尔，1当量)装至22L烧瓶中，并溶解在2M盐酸水溶液(3.78L)中。将溶液加热至50±5℃，搅拌30分钟，并将得到的混合物经硅藻土(Celite)过滤(或者，溶液可以通过0.45微米串联滤器过滤)以得到化合物2。用0.1M盐酸溶液冲洗烧瓶以收集任何另外的化合物2。然后将化合物2加热至50±5℃，同时缓慢加入丙酮(6.44L)。将溶液在50±5℃下搅拌30分钟，将温度降至20±5℃，并继续搅拌2小时。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，并干燥以得到820.90g化合物2(82.1％收率)。在一个实施方式中，使用乙醇代替丙酮。
实施例2.化合物2的形态学形式
自使用各种溶剂的结晶和浆料实验获得了化合物2的11种独特的XRPD图谱(形式A-形式K)。这些结晶实验的条件和XRPD结果在表1-4中给出。单一溶剂结晶(表1)产生弱结晶形式或形式A。使用水(表2)和MeOH(表3)作为主要溶剂的二元溶剂结晶产生弱结晶形式以及形式A、形式B、形式F、形式G和形式H。通过XRPD分析平衡1天和7天(表4)后从浆料实验中回收的固体，以确定结晶形式，7天后，观察到形式A、形式B、形式C、形式D和形式E。图1示出了形式A、形式B和形式C的XRPD图谱。图2示出了形式D、形式E和形式F的XRPD图谱。图3示出了形式G和形式H的XRPD图谱。
表1.单一溶剂结晶条件和结果
Figure BDA0002342022240000841
Figure BDA0002342022240000851
表2.使用水作为主要溶剂的二元溶剂结晶
Figure BDA0002342022240000852
表3.使用MeOH作为主要溶剂的二元溶剂结晶
Figure BDA0002342022240000853
Figure BDA0002342022240000861
Figure BDA0002342022240000871
表4.化合物2的浆料实验
Figure BDA0002342022240000872
实施例2.化合物2形态学形式的表征
表5中给出了化合物2的所有分离形式的表征数据的汇总。形式A、B和D评估为固态形式。
表5.化合物2形态学形式的表征数据
Figure BDA0002342022240000881
Figure BDA0002342022240000891
在一个实施方式中，形式A的特征在于在7.4±0.2°、9.0±0.2°或12.3±0.2°2θ处的至少一个XRPD峰。在一个实施方式中，形式B的特征在于在6.4±0.2°或9.5±0.2°2θ处的至少一个XRPD峰。在一个实施方式中，形式C的特征在于在5.3±0.2°或7.2±0.2°2θ处的至少一个XRPD峰。在一个实施方式中，形式D的特征在于在5.6±0.2°或8.2±0.2°2θ处的至少一个XRPD峰。在一个实施方式中，形式E的特征在于在5.5±0.2°或6.7±0.2°2θ处的至少一个XRPD峰。在一个实施方式中，形式E的特征在于在5.5±0.2°或6.7±0.2°2θ处的至少一个XRPD峰。在一个实施方式中，形式F的特征在于在7.2±0.2°2θ处的XRPD峰。在一个实施方式中，形式G的特征在于在6.7±0.2°2θ处的XRPD峰。在一个实施方式中，形式H的特征在于在6.6±0.2°2θ处的XRPD峰。
实施例3.形式A、形式B和形式D的动态蒸气吸附实验
在形式A、形式B和形式D上进行了动态蒸气吸附实验。表6提供了DVS实验的结果。
表6.形式A、B和D的水分吸附数据
Figure BDA0002342022240000901
在水分吸附实验中发现形式A是不稳定的。该材料在60％RH下吸附14.9wt％的水分，在90％RH下吸附15.8wt％的水分。水分吸附实验后，将样品在60℃和0％RH下干燥，干燥样品的XRPD分析结果显示新的形式(形式K)。形式A的DVS分析示于图4A中。在水分吸附实验中还发现形式D是不稳定的。该材料在60％RH下吸附4.4wt％的水分，在90％RH下吸附17.0wt％的水分。水分吸附实验后，将样品在60℃和0％RH下干燥，干燥样品的XRPD分析结果显示形式K。形式D的DVS分析示于图4B中。
与形式A和形式D不同，形式B在水分吸附实验中是稳定的。该材料在60％RH下吸附5.8wt％的水分，在90％RH下吸附5.9wt％的水分。在60℃和0％RH下干燥2小时后，XRPD图谱保持为形式B不变。形式B的DVS分析示于图4C中。
图5A是DVS分析之前的形式A的XRPD图谱与由DVS产生的新图谱(形式K)的比较。图5B是在DVS之前的形式D的XRPD图谱与DVS之后产生的图谱(形式K)的比较。
实施例4.在热应力下形式A、B和D的稳定性研究
将形式A、B和D储存于保持在60℃下的烘箱中7天。对于形式B或形式D，未观察到XRPD图谱变化。在稳定性研究结束时，对于形式A发现了新图谱，然而在室温下平衡三天后，新形式的XRPD揭示其已转化回形式A。图6将形式A、形式B和形式D的XRPD图谱与参考材料进行了比较。图6还示出了由将形式A暴露于热应力而产生的新图谱，以及在室温下另外三天之后形成的形式A图谱。
实施例5.从化合物2产生形式B的重结晶程序
进行重结晶研究以定义改善色谱纯度的程序。表7中的所有重结晶程序都涉及将化合物2溶解在浓HCl中，然后加入反溶剂丙酮。方法的差异是微妙的，但就其结果而言很重要。
重结晶方法1：将化合物1装入适当大小的烧瓶或反应器中，溶解在盐酸水溶液中，并加热至至少55±10℃。将溶液搅拌约45分钟，并将所得混合物通过串联过滤器过滤。在一个小时的时程中，在55±10℃下加入丙酮，并将溶液另外搅拌约一小时。将温度降至约25±5℃，并将溶液搅拌至少2小时。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤并干燥，得到化合物2形式B。
重结晶方法2：将化合物1装入适当大小的烧瓶或反应器中，溶解在盐酸水溶液中，并加热至至少55±10℃。将溶液搅拌约45分钟，并将所得混合物通过串联过滤器过滤。将温度降至约25±5℃，并将溶液搅拌至少2小时。在一个小时的时程中，在25±5℃下加入丙酮，并将溶液另外搅拌两小时。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤并干燥，得到化合物2形式D。
重结晶方法3：将化合物1装入适当大小的烧瓶或反应器中，溶解在盐酸水溶液中，并加热至至少55±10℃。将溶液搅拌约45分钟，并将所得混合物通过串联过滤器过滤。将温度降至约25±5℃，并将溶液搅拌至少2小时。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤并干燥，得到化合物2形式D。
表7.结晶程序对从化合物1清除色谱杂质的影响
重结晶方法1 重结晶方法2 重结晶方法3
RRT ％面积 ％面积 ％面积 ％面积
1.11 1.13 1.11 0.87 0.27
1.37 0.14 0.15 0.13 ND
1.62 0.14 ND 0.13 ND
在进行表7中所示的实验时，发现并非所有的重结晶方法均会生成优选的固态形式-形式B。具体而言，重结晶方法2和3生成了不同的固态形式(假定为形式D)，而重结晶1可重复地提供形式B。在一个实施方式中，通过重结晶程序2和3将化合物2转化为形式D，并且通过重结晶方法1将形式D转化为形式B。
实施例6.化合物2形态学形式B的XRPD分析
采用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪采集形式B的XRPD图谱，使用的是使用Optix长、细聚焦源产生的Cu辐射入射束。使用椭圆渐变的多层镜将Cu KαX射线聚焦通过样本到检测器上。在分析之前，对硅样本(NIST SRM 640e)进行分析，以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST验证的位置一致。将样品夹在3μm厚的薄膜之间，并分析透射几何形状。使用束流阻挡器、短的防散射扩展区和防散射刀口来最小化空气产生的背景。入射光束和衍射光束的Soller狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距样本240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和Data Collector软件2.2b版采集衍射图谱。每个图谱的数据采集参数显示在该报告的数据部分的图像上方，包括镜前的发散狭缝(DS)。
纯形式B的XRPD图谱连同标引方案(indexing solution)示于图7中。纯形式BXRPD图谱显示出尖锐的峰，表明样品由结晶材料组成。XRPD标引方案的允许峰位置为6.5、8.1、9.4、9.6、10.2、10.6、11.2、12.2、12.9、13.0、13.3、13.4、14.0、14.4、14.6、15.0、15.9、16.2、16.4、16.5、16.8、18.1、18.4、18.5、18.6、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、20.6、21.3、21.4、21.8、22.0、22.2、22.3、22.4、22.5、22.8、23.0、23.1、23.4、23.8、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、25.4、25.6、25.7、25.9、26.0、26.1、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.2、27.3、27.5、27.6、27.7、27.9、28.3、28.4、28.5、28.7、28.9、29.0、29.1、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.9、31.2、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、33.1、33.2、33.3、33.6、33.7、33.8、34.0、34.1、34.2、34.3、34.6、34.7、34.8、35.0 35.2、35.3、35.5、35.6、35.9、36.0、36.2、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9和40.0°2θ。
例如，形式B的XRPD可如下进行标引：6.47、8.08、9.42、9.59、10.18、10.62、11.22、12.17、12.91、12.97、13.27、13.37、14.03、14.37、14.63、15.02、15.93、16.20、16.35、16.43、16.47、16.81、18.10、18.35、18.41、18.50、18.55、18.6,0 18.91、19.11、19.15、19.24、19.34、19.43、19.51、19.61、19.65、19.76、19.85、19.90、20.44、20.61、21.34、21.43、21.84、21.95、22.17、22.28、22.30、22.33、22.44、22.54、22.76、22.81、22.97、23.00、23.11、23.42、23.80、24.11、24.22、24.34、24.38、24.40、24.48、24.56、24.57、25.40、25.56、25.57、25.59、25.72、25.74、25.94、25.99、26.11、26.28、26.29、26.37、26.51、26.58、26.61、26.73、26.81、26.92、27.15、27.19、27.23、27.31、27.49、27.57、27.61、27.71、27.88、27.94、28.27、28.41、28.53、28.71、28.74 28.86、28.94、28.98、29.03、29.06、29.08、29.25、29.30、29.38、29.51、29.57、29.61、29.70、29.73、29.75、29.90、29.95、30.31、30.38、30.42、30.54、30.55、30.66、30.73、30.85、30.87、30.89、31.23、31.51、31.55、31.61、31.70、31.76、31.77、31.80、31.81、31.82、31.82、31.90、31.91、31.95、32.17、32.21、32.23、32.25、32.36、32.37、32.43、32.53、32.54、32.56、32.61、32.73、32.80、32.82、33.05、33.13、33.17、33.22、33.28、33.30、33.60、33.65、33.71、33.76、33.77、33.99、34.01、34.01、34.05、34.10、34.17、34.29、34.55、34.60、34.62、34.63、34.68、34.75、34.76、35.03、35.16、35.19、35.21、35.25、35.31、35.46、35.61、35.63、35.85、35.86、35.90、35.97、36.19、36.45、36.56、36.58、36.67、36.68、36.70、36.71、36.77、36.85、36.87、36.90、37.09、37.19、37.27、37.28、37.29、37.32、37.33、37.37、37.38、37.48、37.48、37.50、37.51、37.54、37.61、37.64、37.65、37.68、37.69、37.71、37.74、37.74、37.76、37.81、37.83、37.93、37.94、38.15、38.19、38.32、38.36、38.39、38.46、38.59、38.63、38.69、38.76、38.79、38.85、38.87、38.88、38.96、38.98、39.02、39.05、39.19、39.27、39.33、39.36、39.39、39.43、39.44、39.53、39.53、39.6、39.61、39.70、39.71、39.72、39.82、39.87、39.9和39.98°2θ。
观察到的形式B的峰包括9.5±0.2、18.1±0.2、19.3±0.2、22.4±0.2、26.6±0.2和27.7±0.2°2θ。
标有条形的允许峰位置与观察到的峰之间的一致性表明一致的晶胞测定。图谱的成功标引表明样品主要由单晶相组成。表8给出了与指定的消光符号(extinctionsymbol)、晶胞参数和导出数量一致的空间群。
表8.化合物2形式B的XRPD参数
Figure BDA0002342022240000951
在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°的至少两个2θ值。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°的至少三个2θ值。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°的至少四个2θ值。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°的至少五个2θ值。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°的至少六个2θ值。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°的2θ值。在一个实施方式中，形式B的特征在于XRPD图谱包含至少9.5±0.4°的2θ值。
实施例7.在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下形式B的六个月和十二个月稳定性研究
将形式B在25℃/60％RH下储存12个月，并在40℃/75％RH下储存6个月。
表9显示了来自25℃/60％RH储存条件的结果，表10显示了40℃/75％RH下的结果。在两种条件下，形式B的纯度为99.5％，并且XRPD光谱在研究的最长时间点均符合参考光谱。
表9.在25℃/60％RH条件下的十二个月稳定性研究
Figure BDA0002342022240000961
表10.在40℃/75％RH条件下的六个月稳定性研究
Figure BDA0002342022240000971
实施例8.将不纯形式B材料转化为纯形式B材料
纯形式B分离自不纯形式B，不纯形式B材料的特征在于除形式B之外还含有残留量的未知形式。图8钟显示了不纯形式B和纯形式B的XRPD图谱差异(在下面描述的以下实验中，纯形式B是如实施例6中表征的形式B)。纯形式B的图谱在视觉上类似于不纯形式B的图谱，除了在约4.0和5.6°2-θ角处不存在峰。如XRPD分析中常见的，相对峰强度也存在差异，这可能是由于优选的方向和/或粒子统计效果所致。
首先进行溶解度研究、小型考察实验以及采用干燥条件的实验，以确认适合于转化为纯形式B的条件。对许多分离的形式B样品进行TG-IR表征。一旦确认条件，在125mg/mL浓度和30℃下在水：丙酮1：2(v/v)浆料中进行从不纯材料到纯材料的转化43小时，如以下更详细所述。
用于开发适用于重结晶条件的溶解度评估实验
使用包括目测观察在内的等分试样添加方法，尝试在各种主要为HCl的酸性含水丙酮溶剂混合物中评估不纯形式B的溶解度。将各种溶剂或稀释剂/有机溶剂混合物的等分试样在环境温度下采用搅拌(通常为声处理)加入到经测量量的不纯形式B中，直到通过目视观察判断实现完全溶解为止。基于用于得到溶液的总溶剂计算溶解度；由于所用溶剂部分的体积或溶出速度较慢，实际溶解度可能会更大。如果通过目测评估未发生溶出，则该值报告为“<”。如果在第一等分试样中发生溶出，则该值报告为“>”。由于所获得样品的浊度，难以辨别有效的溶解度评估。通常，不纯形式B在经测试的溶剂混合物中显示出非常有限的溶解度(3-7mg/mL)(表11)。
表11.不纯形式B的近似溶解度
Figure BDA0002342022240000981
Figure BDA0002342022240000991
a基于用于得到溶液的总溶剂计算溶解度；由于所用溶剂部分的体积或溶出速度较慢，实际溶解度可能会更大。值四舍五入为整数。如果通过目测评估确定未发生溶出，则该值报告为“<”。如果在添加第一个等分试样后通过目测评估确定发生溶出，则该值报告为“>”。
用于开发适用于重结晶的条件的小型考察实验
通过改变浆料浓度、温度、HCl酸摩尔浓度、含水丙酮混合物中的含量以及水含量，进行约16次小型浆料实验。在环境温度或升高的温度下，在给定的溶剂系统中，在目标计算浓度下，针对各种时间/持续时间进行不纯形式B的浆料。通过真空过滤分离固体，并进行XRPD分析。表12中详细列出了具体的实验条件，其中溶剂系统的比例按体积计。在环境温度下在酸性含水丙酮混合物中的浆料(样品1、2和4)无法将不纯形式B转化为纯形式B。图9将样品1和4的XRPD图谱与实验的起始原料(不纯形式B)的XRPD图谱进行了比较。图9还将样品1和4与先前在实施例6中表征的纯形式B材料进行了比较。
在酸性含水丙酮混合物中于50℃的升高温度下的浆料(样品3和5)产生了一种无序材料，该材料具有两个宽的低角峰材料，提示潜在的中间相。图10将样品3和5的XRPD图谱与实验的起始原料(不纯形式B)以及纯形式B进行了比较。出于比较目的，还将样品与第二个不纯形式B样品(图10中的不纯形式B样品2)进行了比较。与先前在实施例8中描述的不纯形式B相比，该第二种不纯形式B含有较大量的未知形式。当HCl的摩尔浓度从0.1M(样品3)增加到0.5M(样品5)时，这两个峰的强度也增加了。
以不纯形式B开始并改变水：丙酮比例、浆料浓度和时间，在水：丙酮溶剂系统中进行若干次浆料实验。基于最初的浆料结果，在环境温度下在1：2(v/v)的水：丙酮中进行实验，并在16小时(样品6)和20.5小时(样品7)后提取等分试样。该溶剂系统中的浆料在100-125mg/mL的浓度和环境温度下进行。所得材料的XRPD图谱与纯形式B一致(图11)。使用水：丙酮(1：2)溶剂系统导致78-79％的低收率，这是针对未经干燥的通过真空过滤分离的固体所计算的。
为改善收率，以150mg/mL的浓度使用水：丙酮1：3(v/v)(样品13和14)，然而，甚至在4天后仍未完成转化(图12)。因此，一个实验使用水：丙酮1：2(v/v)浆料进行了18小时，然后加入丙酮以达到水：丙酮1：4(v/v)的比例，随后浆化(slurry)4小时(样品12)。所得材料的XRPD图谱与形式B一致，然而，一个不希望的峰再次出现，从3.95°2θ移至4.2°2θ(图12)。
表12.小型浆料实验条件和结果
Figure BDA0002342022240001001
Figure BDA0002342022240001011
Lara受控实验室反应器浆料实验
进行了若干次放大实验，以证明将不纯形式B转化为纯形式B的可适用条件。使用配有Teflon锚式叶轮、Julabo温度控制单元和用于在整个实验过程中监控反应器温度的温度探针的1L圆底受控实验室反应器(Radleys Lara CLR)进行浆料转化实验。Julabo FP50温度控制单元含有Julabo Thermal C10流体，并使用K型PTFE温度探头测量反应器温度。采用Lara Control软件2.3.5.0版进行实验。该软件跟踪循环器温度、容器温度和搅拌速度，在整个实验过程中每十分之一秒记录一次读数。
向反应器容器中装入在471mL的水：丙酮1：2(v/v)溶剂系统中的不纯形式B的固体(58.86g)，达到125mg/mL浆料浓度(样品20-23)。将得到的浆料在30℃下以400rpm的搅拌速度搅拌直至43小时。经30分钟将浆料冷却至25℃，从反应器容器中取出，并立即缓慢地过滤(逐滴)至干地(dry land)。预先制备水：丙酮1：2(v/v)洗涤溶液，并用于一次性洗涤滤饼。
拉动(Pull)通常在第20小时进行，如果需要，可以在以后的时间点进行(表13)。放大实验显示，更大规模下需要更长的时间和稍高的温度(从环境温度到30℃)以将不纯形式B完全转化为纯形式B。样品22转化为纯形式B，而样品21和23未经分析。样品20产生形式B，但在4.2°2θ处也观察到宽峰。
表13.放大浆料实验条件和XRPD结果
Figure BDA0002342022240001021
化合物2形式B的TG-IR表征
TG分析使用TA Instrument Q5000热重分析仪进行。使用镍和铝镍合金进行温度校准。将样品置于铂盘中并插入TG炉中。在氮气吹扫下以10℃/分钟的速率将炉加热到350℃。
热重红外(TG-IR)分析在配有Ever-Glo中/远IR源、溴化钾(KBr)分束器和碲化汞镉(MCT-A)检测器的Magna-IR
Figure BDA0002342022240001032
傅立叶变换红外(FT-IR)分光光度计(ThermoNicolet)连接的TA Instruments Q5000 IR热重(TG)分析仪上进行。使用聚苯乙烯进行FT-IR波长验证，TG校准标准为镍和AlumelTM。将样品置于铂样品盘中，并将盘插入TG炉中。首先启动TG仪器，然后立即启动FT-IR仪器。TG仪器分别在90和10cc/分钟的氦气流量下进行吹扫和平衡。将炉在氦气下以20℃/分钟的速率加热到约140℃的最终温度。大约每32秒采集IR光谱，持续大约7.5分钟。每个IR光谱代表以4cm-1的光谱分辨率采集的32个共加扫描(co-added scan)。自搜索高分辨率Nicolet气相色谱谱库鉴定挥发物。
在纯形式B(来自小型浆料实验的样品11)上在环境温度下进行TG-IR实验20小时，以通过监测氯化氢的潜在释放来研究形式B在升高的温度下的稳定性。
TG数据显示在33-137℃下重量损失6.4％(图13)。时间和温度之间的相关性示于表14中。TG-IR实验期间采集的系列IR光谱示于图14和图15中。光谱表明，仅检测到水作为挥发物，未释放出氯化氢。
表14.针对化合物2形式B的TG-IR的时间和温度之间的相关性
Figure BDA0002342022240001031
Figure BDA0002342022240001041
化合物2形式B的干燥实验
将来自先前实验的不纯形式B和纯形式B样品(样品14、8、11、19、21和23)的称重量在环境温度或升高温度下使用来自约14英寸汞柱(in Hg)直至27-28英寸汞柱的各种真空水平进行真空干燥。在提交进行XRPD分析之前，对所得材料进行称重。
将两个样品(样品14和8)在40℃下真空干燥15小时(约29英寸汞柱)，显示重量损失约7.4％。通过XRPD分析样品之一(样品8)并获得新的晶体XRPD图谱(图16)，其与形式B不一致。
将样品11在环境温度下真空干燥0.5小时(约14英寸汞柱)，显示重量损失1.8％(自干燥前后样品称量进行计算)。所得材料的XRPD图谱与形式B一致，然而，观察到XRPD图谱中几个峰位置的微小移动(图17)。在环境温度下真空干燥1h(约27-28英寸汞柱)的样品23的XRPD图谱(图17)中观察到明显的峰位移，显示重量损失4.7％(自干燥前后样品称量进行计算)。
表15.化合物2形式B的干燥条件和结果
Figure BDA0002342022240001051
不纯形式B向纯形式B的转化
在水：丙酮1：2(v/v)浆料中，在125mg/mL浓度和30℃下进行不纯形式B向纯形式B的转化43小时。观察到非常缓慢的过滤，将湿滤饼在环境条件下风干3.5小时，然后在环境温度和15英寸汞柱下真空干燥0.5小时，然后在～27英寸汞柱下真空干燥3.5小时，得到49.26g(84％)。
如表16中所示，在转化的不同点获得XRPD图谱。加热42小时后，XRPD分析显示不纯形式B已完全转化为纯形式B。一旦将材料过滤并干燥，除XRPD分析外，还进行TG分析。
干燥后经转化批次显示的XRPD图谱与图7中的纯形式B的XRPD图谱一致，并且其峰与来自图7中所示图谱的允许峰位置对齐。图18比较了不纯形式B、如实施例6中表征的纯形式B以及如实施例8中所述从不纯形式B转化的纯形式B的图谱。
经转化批次的形式B的TGA数据显示在31和120℃之间重量损失7.5％(图19)。
表16.化合物2转化为形式B期间XRPD分析和TG分析的结果
Figure BDA0002342022240001061

Claims (23)

1.以下结构的二HCl盐的分离的结晶形式B：
Figure FDA0002342022230000011
其特征在于，X射线粉末衍射(XRPD)图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.4°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.3±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°的至少三个2θ值。
2.权利要求1所述的分离的结晶形式B，其中所述XRPD图谱包含选自6.5±0.2°、9.5±0.4°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.3±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°的至少四个2θ值。
3.权利要求1或2所述的分离的结晶形式B，其中所述XRPD图谱包含至少9.5±0.4°的2θ值。
4.权利要求1或2所述的分离的结晶形式B，其中所述XRPD图谱包含至少9.5±0.2°的2θ值。
5.权利要求1-4中任一项所述的分离的结晶形式B，其中所述XRPD图谱包含至少19.3±0.2°的2θ值。
6.权利要求1-5中任一项所述的分离的结晶形式B，其中所述XRPD图谱包含至少22.4±0.2°的2θ值。
7.权利要求1-6中任一项所述的分离的结晶形式B，其特征在于XRPD图谱具有图7的特征性2θ值。
8.权利要求1-7中任一项所述的分离的结晶形式B，其具有约105±20℃、约220±20℃和约350±20℃的差示扫描量热法(DSC)起始吸热。
9.权利要求1-7中任一项所述的分离的结晶形式B，其具有约105±10℃、约220±10℃和约350±10℃的差示扫描量热法(DSC)起始吸热。
10.用于固体剂量递送的药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂中的权利要求1-9中任一项所述的分离的结晶形式B。
11.权利要求10所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
12.权利要求11所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自抗雄激素、抗肿瘤药、芳香酶抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、CYP17抑制剂、细胞外信号调节激酶(ERK)抑制剂、促性腺激素释放激素超激动剂(GnRH激动剂)、促黄体激素释放激素(LH-RH)激动剂、促黄体激素释放激素(LH-RH)拮抗剂、雷帕霉素机制性靶标(mTOR)抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂、核苷或核苷酸类似物或前药、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)途径抑制剂、迅速加速纤维肉瘤(RAF)激酶抑制剂、肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂、选择性雌激素受体降解剂(SERD)、选择性雌激素受体调节剂(SERM)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B(Akt)抑制剂或拓扑异构酶抑制剂。
13.一种用于治疗与异常细胞增殖有关的病症的方法，其包括将有效量的权利要求1-12中任一项的化合物或组合物施用于有需要的宿主。
14.权利要求13所述的化合物或组合物的方法，其中所述宿主是人。
15.一种用于生产2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮二HCl盐的结晶形式B的方法，其包括以下步骤：
(i)将2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮的游离碱在HCl水溶液中加热至至少约45℃；
(ii)将所述溶液搅拌至少约15分钟并过滤所得溶液；
(iii)在至少约45℃的温度下加入溶剂，并将溶液搅拌至少约15分钟；
(iv)将所述溶液的温度降至约25℃或更低，并搅拌所述溶液至少约30分钟；和
(v)过滤所述溶液，并用另外的溶剂洗涤溶液以得到2'-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮二HCl盐的所述结晶形式B。
16.权利要求15所述的方法，其中使用的溶剂是丙酮。
17.权利要求15或16所述的方法，其中在步骤(ii)中将所述溶液搅拌约45分钟。
18.权利要求15-17中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中将所述溶液加热至至少约50℃。
19.权利要求15-17中任一项所述的方法，其中在步骤(i)中将所述溶液加热至约55℃。
20.权利要求15-19中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中将所述溶剂加热至至少约50℃。
21.权利要求15-20中任一项所述的方法，其中在步骤(iii)中将所述溶液搅拌至少约1小时。
22.权利要求15-21中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)中将所述溶液搅拌至少约1小时。
23.权利要求15-21中任一项所述的方法，其中在步骤(iv)中将所述溶液搅拌至少约2小时。
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Assignee: Jiahe biopharmaceutical (Cayman) Holdings Ltd.

Assignor: G1 Therapeutics, Inc.

Contract record no.: X2020990000427

Denomination of invention: Morphological form and manufacturing method of g1t38

License type: Exclusive License

Record date: 20200820

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