JP2023528257A - 医学的障害を治療するためのサイクリン依存性キナーゼ阻害化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、異常細胞増殖を伴う障害の治療のための細胞周期阻害化合物の分野にあり、医学的治療のための選択的ＣＤＫ２阻害剤、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及び組成物を含む。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２０年５月１９日付で出願された米国仮特許出願第６３／０２７，１１３号及び２０２０年９月３０日付で出願された米国仮特許出願第６３／０８５，６７２号の利益を主張する。これらの出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、癌及び腫瘍の治療を含むがこれに限定されない、異常細胞増殖を伴う障害の治療のためのピリミジン系化合物の領域にある。
正常な組織では、細胞増殖は一般に組織の補充に必要な細胞に限定される。細胞が最終的に分化すると、それらの細胞は特殊な機能を持ち、もはや分裂することはない。ほとんどの組織は、分裂しない細胞でできている。このように、正常な細胞増殖は、必要な細胞だけが分裂することを確実にするため厳密に制御されている。また、細胞分裂とプログラムされた細胞死（アポトーシス）の間には、慎重なバランスが存在している。
細胞分裂は、細胞周期と呼ばれることもあり、４つの段階、すなわち、Ｇ１期（ＤＮＡ複製に必要な各種酵素の合成）、Ｓ期（２つの同一の染色体の組を生じるＤＮＡ複製）、Ｇ２期（微小管の生成を含む重要なタンパク質合成）、及びＭ期（核分裂、細胞質分裂、及び新たな細胞膜の形成）を有する。また、細胞分裂は、細胞が、受容体タンパク質、炎症因子、並びにアポトーシス促進シグナル及び抗アポトーシスシグナル等を介する、多数の細胞外シグナルからの情報を解釈することを可能にする細胞シグナル伝達ネットワークの複雑な系も含む。機能不全シグナルには、遺伝子突然変異、感染、毒素を含む環境因子への曝露、系のストレス、自己免疫障害及び炎症によるものが含まれる。
細胞増殖のプロセスが機能不全に陥った場合、良性腫瘍、新生物、腫瘍形成、発癌、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害を含む様々な障害が生じる可能性がある。
多数の広域スペクトル抗新生物剤（anti-neoplastic agents）が開発されている。パクリタキセルのような細胞骨格薬は、有糸細胞分裂を停止させるためにチューブリンを標的とし、卵巣、乳房、肺、膵臓及び精巣の腫瘍を含む様々な癌の治療に使用される（例えば、非特許文献１を参照されたい）。シスプラチン等の有機金属ベースの薬物はリンパ腫、肉腫、胚細胞腫瘍、並びに膀胱癌、小細胞肺癌及び卵巣癌を含む幾つかの癌の治療に使用されている。シスプラチンは窒素塩基を結合し、最終的にアポトーシスにつながる大規模なＤＮＡ架橋を引き起こす能力を有する（例えば、非特許文献２を参照されたい）。インターカレーション剤及びアルキル化剤も様々な新生物の治療に臨床で広く使用されているが、これらの薬物と関連する全体的毒性が長期療法を必要とする患者についての重大な懸念を生じる。
パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９；Ｉｂｒａｎｃｅ）は、エストロゲン陽性ＨＥＲ２陰性乳癌の治療用に、レトロゾールと組み合わせてPfizerから販売されている。この化合物は、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を阻害する。パルボシクリブの構造は、以下の通りである：
Figure 2023528257000001
アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）は、現在、様々な種類の癌の治療剤としてヒト臨床試験が行われているＣＤＫ４／６阻害剤である。ステージＩＶの非小細胞肺癌を対象とした第ＩＩＩ相試験、乳癌を有する女性を対象としたフルベストラントとの併用、乳癌の第１選択治療としてアナストロゾール又はレトロゾールのいずれかと併用する試験が実施されている。アベマシクリブの構造は以下の通りである：
Figure 2023528257000002
リボシクリブ（Ｌｅｅ０１１；Ｋｉｓｑａｌｉ）は、一部の転移性乳癌の治療においてアロマターゼ阻害剤との併用が承認されているＣＤＫ４／６阻害剤であり、他の特定の腫瘍の治療において臨床試験が行われている。リボシクリブの構造は以下の通りである：
Figure 2023528257000003
レロシクリブは経口選択的ＣＤＫ４／６阻害剤であり、複数の腫瘍学の適応症における他の標的治療剤と組み合わせた使用について、G1 Therapeuticsによって臨床開発中である。レロシクリブは現在、エストロゲン受容体陽性ＨＥＲ２陰性（ＥＲ＋、ＨＥＲ２－）乳癌を有する患者に対するフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標））との併用試験（ＮＣＴ０２９８３０７１）、及びＥＧＦＲｍ非小細胞肺癌におけるオスミルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（商標））との併用試験の２つの第１／２相臨床試験において評価が行われている。レロシクリブは、以下の構造を有する：
Figure 2023528257000004
トリラシクリブは、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤であり、造血幹細胞及び前駆細胞（ＨＳＰＣ）、並びに免疫系の機能を維持することにより、化学療法を受ける患者の予後を改善するために設計されたファーストインクラス（first-in-class）の骨髄保存療法としての用途について、G1 Therapeuticsによって臨床開発されている。トリラシクリブは、化学療法の前に投与される短時間作用型の静脈内ＣＤＫ４／６阻害剤であり、現在、エトポシド及びカルボプラチンの化学療法レジメンとの組合せによるファーストラインＳＣＬＣ試験（ＮＣＴ０２４９９７７０）、及び同じ化学療法レジメンとチェックポイント阻害剤Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標）（アテゾリズマブ）との組合せによるファーストラインＳＣＬＣ試験を含む４件の無作為化第２相臨床試験において評価されている。トリラシクリブは、以下の構造を有する：
Figure 2023528257000005
様々な他のピリミジン系の薬剤が過剰増殖性疾患の治療のために開発されている。Tavares and Strumによって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献１、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２及び特許文献１３は、以下の式（可変部分はそれらの明細書中で規定される）のものを含むＮ－（ヘテロアリール）－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミンサイクリン依存性キナーゼ阻害剤群を記載している：
Figure 2023528257000006
特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８及び特許文献１９もG1 Therapeuticsに譲渡されており、癌の治療における上記のピリミジン系薬剤の使用について記載している。
Tavaresによって出願され、同様にG1 Therapeuticsに譲渡された「ラクタムキナーゼ阻害剤（Lactam Kinase Inhibitors）」と題する特許文献２０、「ラクタムの合成（Synthesis of Lactams）」と題する特許文献２１、及び特許文献２２は、Ｎ－（ヘテロアリール）－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミンの合成及びラクタムキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を記載している。
他の特許公報として以下が挙げられる。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２３は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、化学療法中に正常な細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２４は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、電離放射線に対して造血幹細胞及び前駆細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２５は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２６は、非常に活性な抗新生物性及び抗増殖性のピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２７は、放射線防護における使用に対する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２８は、化学療法中の細胞の保護に対する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２９は、ＲＢ陽性の異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療における使用に対する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３０は、抗新生物剤及び抗増殖剤としての使用に対する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３１は、他の抗新生物剤とのピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤の併用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３２は、ＣＤＫ４／６阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤で或る特定のＲｂ陰性癌を治療する化合物及び方法を記載している。Strumによって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３３、特許文献３４、及び特許文献３５は、様々なＣＤＫ阻害剤を記載している。Sorrentino et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３６は、特定の用量レジメンによるＣＤＫ４／６阻害剤の使用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３７は、ＥＧＦＲ駆動型癌を治療するためのＣＤＫ４／６阻害剤の使用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３８は、化学療法耐性癌を治療するための化合物及び方法を記載している。Beelen et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３９は、Ｇ１Ｔ３８の投与のための投与方式を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献４０は、ＣＤＫを阻害する追加の化合物を記載している。Strumによって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献４１は、ＣＤＫを阻害する追加の化合物を記載している。Schneider et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献４２は、ＣＤＫ阻害化合物を調製するための合成方法を記載している。Sorrentino et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献４３は、ＣＤＫ４／６阻害剤とエリブリンとを組み合わせた使用を記載している。Strumによって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献４４は、ＣＤＫを阻害する追加の化合物を記載している。Jung et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献４５は、ＣＤＫを阻害する追加の化合物を記載している。Roberts et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献４６は、ＣＤＫ４／６阻害剤による腫瘍治療の強化のための患者選択を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献４７は、線維芽細胞増殖因子媒介癌を治療するためのＣＤＫ４／６阻害剤の使用を記載している。
米国特許第８，８２２，６８３号 米国特許第８，５９８，１９７号 米国特許第８，５９８，１８６号 米国特許第８，６９１，８３０号 米国特許第８，８２９，１０２号 米国特許第９，１０２，６８２号 米国特許第９，２６０，４４２号 米国特許第９，４８１，６９１号 米国特許第９，４９９，５６４号 米国特許第９，９５７，２７６号 米国特許第１０，１８９，８４９号 米国特許第１０，１８９，８５０号 米国特許第１０，１８９，８５１号 米国特許第９，４６４，０９２号 米国特許第９，４８７，５３０号 米国特許第９，５２７，８５７号 米国特許第１０，０７６，５２３号 米国特許第１０，０８５，９９２号 米国特許第１０，４３４，１０４号 国際公開第２０１３／１４８７４８号（米国特許出願第６１／６１７，６５７号） 国際公開第２０１３／１６３２３９号（米国特許出願第６１／６３８，４９１号） 国際公開第２０１５／０６１４０７号 国際公開第２０１４／１４４３２６号 国際公開第２０１４／１４４５９６号 国際公開第２０１４／１４４８４７号 国際公開第２０１４／１４４７４０号 国際公開第２０１５／１６１２８５号 国際公開第２０１５／１６１２８７号 国際公開第２０１５／１６１２８３号 国際公開第２０１５／１６１２８８号 国際公開第２０１６／０４０８５８号 国際公開第２０１６／０４０８４８号 国際公開第２０１８／００５８６０号 国際公開第２０１８／００５５３３号 国際公開第２０１８／００５８６３号 国際公開第２０１８／１０６７３９号 国際公開第２０１８／１５６８１２号 国際公開第２０１９／１９９８８３号 国際公開第２０１９／１３６４５１号 国際公開第２０１９／１３６２４４号 国際公開第２０１９／２２２５２１号 国際公開第２０２０／０４１７７０号 国際公開第２０２０／０９７６２５号 国際公開第２０２０／２０６０３４号 国際公開第２０２０／２０６０３５号 国際公開第２０２０／２５７５３６号 国際公開第２０２１／０７２３１９号
Jordan, Wilson, Nature Reviews Cancer (2004) 4:253-265 Siddick, Oncogene (2003) 22: 7265-7279
宿主、例えばヒトにおける異常細胞増殖を治療するための細胞周期阻害化合物の分野における研究にもかかわらず、これらの疾患の深刻さを考えると、依然としてこの医療ニーズを満たすことができる新たな化合物を特定する必要がある。
したがって、本発明の目的は、宿主、例えばヒトにおける望ましくない細胞周期を阻害するための新たな化合物、方法、組成物及び製造プロセスを提供することであり、この化合物は、異常細胞増殖を治療するために使用することが可能である。自然に耐性であるか又は他の治療法に耐性となった細胞における細胞周期障害を治療するために使用できる化合物、方法及び組成物を提供することは、本発明の更に別の態様である。
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、若しくは式Ｘの治療的に活性な化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を提供する。或る特定の実施の形態においては、活性化合物又はその塩、組成物、若しくはその同位体類縁体は、それを必要とする宿主、典型的にはヒトにおいて、腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖を伴う医学的障害を治療するために有効量で使用される。
或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、様々なサイクリン依存性キナーゼに対して活性であり、例えば、ＣＤＫ２に対して優先的な活性を有することを含む。或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、及び／又はＣＤＫ９よりもＣＤＫ２の阻害について選択的である。この発見に基づき、腫瘍又は癌を含む増殖性障害を有する患者の治療のための化合物及び方法が提示され、これは、それを必要とする患者に、任意に薬学的に許容可能な担体中の本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の１つ又は組合せを有効量投与することを含む。或る特定の実施の形態においては、抗増殖性障害は、癌、腫瘍、新生物、良性腫瘍、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応、及び線維性障害から選択される。典型的な実施の形態においては、患者はヒトである。
或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、高い経口バイオアベイラビリティ、例えば、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は９５％Ｆ（インタクト薬物として全身循環に達する薬物の割合）を超える経口バイオアベイラビリティを有する。或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は高い代謝安定性を有し、例えば、本発明の化合物は、ヒトミクロソームにおいて、約３０分、４５分、１時間、１．５時間、又は２時間を超える安定性を示し得る。
本発明はまた、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性の増殖性障害、例えば腫瘍又は癌を有する患者を治療する有利な方法を提供し、これは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、若しくは式Ｘの化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体を有効量投与することを含む。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の開発にもかかわらず、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）及び小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）等の、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の喪失又はサイクリンＥの高い発現レベルを伴うＭＹＣ駆動型腫瘍タイプは、既存の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に対する内因性耐性又は一次耐性のために治療が困難である。さらに、或る特定の癌は、Ｒｂ陽性であるにもかかわらず、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の効果に対して内因性耐性である。さらに、インタクトなＲｂ経路を有する或る特定の癌は、或いは、他の遺伝子又は表現型の異常の存在により、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に内因性耐性である可能性がある。例えば、子宮癌の４０％、卵巣癌の２０％、膀胱癌の１５％、前立腺癌の２０％、及び乳癌の１５％は、Ｒｂはインタクトでも、サクイリンＥのアップレギュレーションにより、選択的ＣＤＫ４／６阻害に内因性耐性となり得ると推定される。例えば、Knudsen et al., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer. 2017 Jan; 3(1): 39-55を参照されたい。さらに、或る特定の癌、例えばＥＲ＋乳癌は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤治療の過程で、例えばＣＤＫ２を通じてＧ１からＳへの細胞周期進行を可能にするサイクリンＥのアップレギュレーションによって、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に対する耐性を獲得することが可能である。或る特定の実施の形態においては、本明細書に記載の化合物は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に対して内因性耐性である、耐性を獲得しやすい、又は耐性になった癌細胞における細胞周期の進行を効果的に阻害する。
本明細書に記載の活性化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の阻害剤として作用し、例えば、ＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６、又はそれらの組合せの阻害を通じて、複製細胞における細胞周期の阻害を提供する。しかしながら、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤とは異なり、本明細書の或る種の活性化合物は、活性化合物が別のＣＤＫ、例えばＣＤＫ２を優先的に阻害する能力によって、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性である、又はそうなった細胞を阻害することができ、したがって追加の細胞周期阻害機構を提供する。一実施の形態においては、本発明は、選択的ＣＤＫ２阻害剤を提供する。この特性は、Ｒｂ陰性である又はＲｂ陰性になったためにＣＤＫ４／６による細胞周期制御を逃れる癌又は他の増殖性障害の細胞周期進行の阻害に特に有用である。
本発明の或る特定の態様においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、又は式Ｖ：
Figure 2023528257000007
 （式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ２、及びＣＲ４から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の少なくとも１個はＣＲ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の２個以下はＮであるように選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、アルキル－ヒドロキシル、及び複素環からなる群から選択され、２個のＲ１は、それらが結合する環原子とともに、３員、４員、５員、６員、７員若しくは８員のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有する４員、５員、６員、７員若しくは８員の複素環を任意に構成することができ、２個のＲ１が、それらが結合する原子と結合することによって形成されたシクロアルキル又は複素環は、Ｒ５０から独立して選択された１個又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ２は、独立して、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、
又は各Ｒ２は、独立して、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（＝ＮＲ１４）２Ｒ６、－Ｓ（＝ＮＲ１４）（Ｏ）Ｒ６及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、－ＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－アリール、及び－アルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、又は－ＮＲ１４Ｒ１５であり、
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ７、及びＯＲ７からなる群から選択され、水素、ＮＲ７Ｒ７、及びＯＲ７以外のＲ６の各々は１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
各Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、水素以外のＲ７は各々、１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－アリール、及びＯＲ１２からなる群から選択され、
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、－Ｓ（Ｏ）アルキル、ヘテロアリール、アルキル－アリール、シクロアルキル、複素環、及びアルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－アリール、及び－アルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ５０は、独立して、水素、－ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、及びＲ４からなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
代替の実施の形態においては、式Ｉは、以下：
Figure 2023528257000008
 （式中、各Ｒ５は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、及び－ＮＲ１４Ｒ１５から選択され、他の全ての可変部分は、本明細書で規定される通りである）であるか、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物である。
本発明の或る特定の態様においては、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、若しくは式Ｘ：
Figure 2023528257000009
 （式中、
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５は、独立してＮ、ＣＨ、及びＣＲ４から選択され、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５の２個以下はＮであるように選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、水素以外は各々、１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
Ｒ１９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、又は－ＮＲ１４Ｒ１５である）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物が提供される。
或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、ＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６阻害よりもＣＤＫ２又はＣＤＫ９の阻害の方が優先される。或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、ＣＤＫ２に対する活性が増大したＣＤＫ阻害剤である。
これらの化合物は、それを必要とする宿主、典型的にはヒトにおける異常細胞増殖の状態を治療するために使用することができる。
別の実施の形態においては、宿主における線維性障害の治療方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、方法が提供される。
別の実施の形態においては、宿主における関節リウマチ及び乾癬の治療方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、方法が提供される。
更に別の実施の形態においては、宿主における自己免疫障害の治療方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、方法が提供される。
或る特定の実施の形態においては、宿主における腫瘍又は癌の治療方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の投与を含む、方法が提供される。この実施の形態の或る態様においては、癌は、Ｒｂ陽性の腫瘍又は癌である。この実施の形態の別の態様においては、癌は、Ｒｂ陰性の腫瘍又は癌である。或る特定の態様においては、癌は、乳癌、前立腺癌（アンドロゲン耐性前立腺癌を含む）、転移性結腸癌を含む結腸癌、子宮内膜癌、卵巣癌又は精巣癌等の生殖器系の別の癌、小細胞肺癌、神経膠芽腫、並びに頭部及び／又は頸部の癌から選択される。
更に別の実施の形態においては、ヒト等の宿主における異常細胞増殖の障害の治療方法であって、別の活性化合物と組み合わせて又は交互に、有効量の本明細書に記載の１つ以上の活性化合物の組合せを投与することを含む、方法が提供される。本発明の或る特定の態様においては、第２の化合物は、化学療法剤である。この実施の形態の別の態様においては、第２の活性化合物は、限定されるものではないが、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ、抗ＬＡＧ－３、抗Ｔｉｍ等のチェックポイント阻害剤、抗体、低分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤（限定されるものではないが、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）及びデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）が挙げられる）を含む免疫モジュレーターである。
更に別の実施の形態においては、本明細書に記載の活性化合物の１つは、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のため、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に、有効量で投与される。
別の実施の形態においては、本明細書に記載の活性化合物の１つは、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のため、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に、有効量で投与される。或る特定の実施の形態においては、前立腺癌又は精巣癌は、アンドロゲン耐性である。
或る特定の実施の形態においては、本明細書に記載される化合物は、サイクリン依存性キナーゼ（「ＣＤＫ」）を阻害する。例えば、本発明に記載の化合物は、被験体のＣＤＫ複製依存性健常細胞、例えばＨＳＰＣ又は腎臓上皮細胞に対して、用量依存的なＧ１期停止効果を提供する。本明細書で提供される方法は、化学療法剤の曝露中、例えば、ＤＮＡ損傷化学療法剤が被験体のＣＤＫ複製依存性健常細胞に対してＤＮＡ損傷効果を発揮できる期間中、標的とするＣＤＫ複製依存性健常細胞に化学保護を与えるのに十分である。
或る特定の実施の形態においては、本明細書に記載の方法を用いた化合物の投与は、限定されるものではないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン、インターロイキン（ＩＬ）－１２、スチール因子、及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）、又はそれらの誘導体を含む造血成長因子の使用と組み合わされる。或る特定の実施の形態においては、該化合物は、造血成長因子の投与前に投与される。或る特定の実施の形態においては、造血成長因子の投与は、ＨＳＰＣに対する化合物の効果が消失するようにタイミングを合わせて行われる。
或る特定の実施の形態においては、本明細書に記載の化合物は、ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて投与される。別の実施の形態においては、本明細書に記載の化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与される。
本発明はまた、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性癌を有する患者を治療する有利な方法を提供し、これは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ若しくは式Ｘの化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体を有効量投与することを含む。或る特定の態様においては、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ４／６阻害に対して内因性耐性を持つ癌を有する患者を治療するために使用される。或る特定の態様においては、本発明の化合物は、１つ以上の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に対する耐性を獲得した癌を有する患者を治療するために使用される。或る特定の態様においては、本発明の化合物は、癌における細胞周期阻害の治療効果を延長するため、ＣＤＫ４／６阻害に応答する癌を有する患者に対して、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。
同様に、ＥＲ＋乳癌等、当初はＣＤＫ４／６阻害剤の選択的阻害に感受性があった癌が、ＣＤＫ２を通じてＧ１からＳへの細胞周期進行を可能にするサイクリンＥのアップレギュレーションにより、選択的ＣＤＫ４／６阻害に対する耐性を獲得する可能性もある。したがって、本発明の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤への事前の曝露又は腫瘍の自然な進行のいずれかにより、経時的に選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性を発達させた癌を有する患者を治療するために有効量で使用することが可能である。したがって、本発明は、当初に選択的ＣＤＫ４／６阻害に応答する癌又は選択的ＣＤＫ４／６阻害に感受性がある癌を有する患者を治療するために本発明の化合物を有効量投与する方法を含み、これは、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の阻害効果に対する獲得耐性を遅らせることによってＣＤＫ４／６応答性癌に対する選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の治療効果を延長させる。
特定の態様においては、本発明は、有効量の本発明の化合物を患者に投与することによって、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に対する獲得耐性を発達させた癌を有する患者を治療する方法を提供する。幾つかの実施の形態においては、癌が耐性を発達させた選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、レロシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨ６３９０、及びリボシクリブから選択される。
或る特定の態様においては、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することにより、癌を有する患者を治療する方法であって、患者が選択的ＣＤＫ４／６阻害剤治療ナイーブである、方法である。本発明の化合物を、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与することにより、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の獲得耐性発現の遅延を実現することができる。幾つかの実施の形態においては、本発明の化合物と組み合わせて投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ６３９０、及びレロシクリブから選択される。
本発明の或る特定の態様においては、治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、癌を有する患者を治療する方法であって、患者は以前に選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を受けており、癌は選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性となっている、方法が提供される。選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性を発達させた後に、本発明の化合物を投与することにより、本方法は、癌の治療に細胞周期阻害を継続的に使用することを可能にする。幾つかの実施の形態においては、癌が耐性を発達させた選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ６３９０、及びレロシクリブから選択される。
代替的な一態様においては、本発明は、Ｒｂ陽性癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を患者に投与すること、
ｂ）患者の癌におけるサイクリンＥレベルをモニタリングすること、及び、
ｃ）選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の阻害効果に対する癌に耐性を付与するサイクリンＥレベルの増加の検出時に、患者に式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を投与することを含む、方法である。幾つかの実施の形態においては、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ６３９０、及びレロシクリブから選択される。
代替的な一態様においては、本発明は、癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）癌のＲｂ－状態を決定すること、
ｂ）Ｒｂ－状態が陽性の場合、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物と組み合わせて、患者に投与すること、
ｃ）Ｒｂ－状態が陰性である場合、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を含まない、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を患者に投与することを含む、方法である。
幾つかの実施の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物と組み合わせて投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ６３９０、及びレロシクリブから選択される。
代替的な一態様においては、本発明は、癌等の異常細胞増殖を有する患者を治療する方法であって、
ａ）選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を患者に投与すること、
ｂ）選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に対する患者の癌の応答をモニタリングすること、
ｃ）患者の癌が選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に非応答性となったことの検出時に、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を患者に投与することを含む、方法である。
幾つかの実施の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物と組み合わせて投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ６３９０、及びレロシクリブから選択される。幾つかの実施の形態においては、非応答性は、疾患の進行である。
別の代替的な態様においては、本発明は、異常細胞増殖、例えば癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を患者に投与すること、
ｂ）癌における選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性の発達を示す１つ以上の細胞シグナルをモニタリングすること、
ｃ）１つ以上の細胞シグナルが癌における選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性の発達を示す場合、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を患者に投与することを含む、方法である。幾つかの実施の形態においては、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ６３９０、及びレロシクリブから選択される。
幾つかの実施の形態においては、癌における選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性の発達を示す１つ以上の細胞シグナルは、サイクリンＥ発現の増加、ＣＣＮＥ１／２増幅、Ｅ２Ｆ増幅、ＣＤＫ２増幅、ＣＤＫ６の増幅、ＣＤＫ４の増幅、ｐ１６増幅、ＷＥＥ１過剰発現、ＤＭ２過剰発現、ＣＤＫ７過剰発現、ＦＺＲ１欠損、ＨＤＡＣ活性化、ＦＧＦＲ経路の活性化、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化、ＥＲ又はＰＲ発現の喪失、ＡＰ－１の転写活性の上昇、上皮間葉転換、Ｓｍａｄ３の抑制、オートファジー活性化、Ｒｂ１欠損、及び不活性化ＲＢ１変異から選択される。
別の代替的な態様においては、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物と、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、限定されるものではないが、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ６３９０、及びレロシクリブから選択される１つを含む、薬学的に許容可能な組成物である。
更に別の実施の形態においては、ヒト等の宿主における異常細胞増殖の障害の治療方法であって、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物と選択的ＣＤＫ４／６阻害剤との組合せを、追加の活性化合物と組み合わせて又は交互に、有効量投与することを含む、方法が提供される。本発明の或る特定の態様においては、追加の活性化合物は化学療法剤である。この実施の形態の別の態様においては、追加の活性化合物は、限定されるものではないが、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ、抗ＬＡＧ－３、抗Ｔｉｍ等のチェックポイント阻害剤、抗体、低分子、ペプチド、ヌクレオチド、又は他の阻害剤（限定されるものではないが、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）及びデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）が挙げられる）を含む免疫モジュレーターである。
更に別の実施の形態においては、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のため、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に、有効量で投与される。
別の実施の形態においては、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のため、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に、有効量で投与される。幾つかの実施の形態においては、前立腺癌又は精巣癌は、アンドロゲン耐性である。
幾つかの実施の形態においては、ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた本発明の化合物は、ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて有効量で投与される。別の実施の形態においては、ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせた本発明の化合物は、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて有効量で投与される。
或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、及び／又はＣＤＫ９を阻害する。或る特定の実施の形態においては、化合物は、ＣＤＫ２阻害剤である。或る特定の実施の形態においては、化合物は、ＣＤＫ４阻害剤である。或る特定の実施の形態においては、化合物は、ＣＤＫ６阻害剤である。或る特定の実施の形態においては、化合物は、ＣＤＫ９阻害剤である。
したがって、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｂ）腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖の障害を治療するために有効な量において有用な、本明細書に記載の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｃ）ＣＤＫ４／６阻害剤である化合物による治療、例えばパルボシクリブ、アベマシクリブ、又はリボシクリブによる治療に対して耐性である癌の治療に有用な、本明細書に記載の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩；
（ｄ）腫瘍又は癌等の異常細胞増殖の障害の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用；
（ｅ）ＣＤＫ４／６阻害剤である化合物による治療、例えばパルボシクリブ、アベマシクリブ、又はリボシクリブによる治療に対して耐性である癌の治療のための医薬品の製造における、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の使用；
（ｆ）腫瘍又は癌を含む異常細胞増殖の障害を治療する治療用途が意図される医薬品を製造する方法であって、その製造において、本明細書に記載の本発明の化合物を使用することを特徴とする、医薬品を製造する方法；
（ｑ）本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効な宿主治療量を、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬製剤；
（ｒ）ラセミ体を含むエナンチオマー又はジアステレオマー（適切な場合）の混合物としての本明細書に記載される本発明の化合物；
（ｓ）エナンチオマーとして又はジアステレオマーとして（単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー（すなわち、８５％、９０％、９５％、９７％又は９９％を超える純度）として、を含む）（適切な場合）濃縮された形態の本明細書に記載の本発明の化合物；
（ｔ）本明細書に記載される、有効量の本発明の化合物を含む治療用製品の調製プロセス；
（ｕ）経口送達用の薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の固形剤形；
（ｖ）静脈内送達を含む全身送達のための薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の非経口剤形；及び、
（ｗ）抗新生物療法が意図される医薬品を製造する方法であって、その製造において本明細書に記載の本発明の化合物を用いることを特徴とする、方法。
１．化合物
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：
Figure 2023528257000010
 のもの、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物であり、式中、ｙは０、１、２、３、又は４であり、残りの可変部分は本明細書に規定される通りである。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：
Figure 2023528257000011
 のもの、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物であり、式中、可変部分は本明細書に定義される通りである。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：
Figure 2023528257000012
 のもの、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物であり、式中、可変部分は本明細書に定義される通りである。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：
Figure 2023528257000013
 のもの、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物であり、式中、可変部分は本明細書に定義される通りである。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：
Figure 2023528257000014
 のもの、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物であり、式中、可変部分は本明細書に定義される通りである。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、式：
Figure 2023528257000015
 のもの、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物であり、式中、可変部分は本明細書に定義される通りである。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000016
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000017
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000018
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
「アルキル」の実施形態
或る特定の実施形態においては、「アルキル」はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１若しくはＣ２アルキルである。
或る特定の実施形態においては、「アルキル」は、１個の炭素を含む。
或る特定の実施形態においては、「アルキル」は、２個の炭素を含む。
或る特定の実施形態においては、「アルキル」は、３個の炭素を含む。
或る特定の実施形態においては、「アルキル」は、４個の炭素を含む。
或る特定の実施形態においては、「アルキル」は、５個の炭素を含む。
或る特定の実施形態においては、「アルキル」は、６個の炭素を含む。
「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３－ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、「アルキル」は、「置換アルキル」である。
或る特定の実施形態においては、「アルケニル」は、「置換アルケニル」である。
或る特定の実施形態においては、「アルキニル」は、「置換アルキニル」である。
「ハロアルキル」の実施形態
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」はＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びＣ１若しくはＣ２ハロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例としては、
Figure 2023528257000019
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000020
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000021
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000022
 が挙げられる。
「アリール」の実施形態
或る特定の実施形態においては、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
或る特定の実施形態においては、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
或る特定の実施形態においては、「アリール」は、結合点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。
例えば、
Figure 2023528257000023
 は、「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2023528257000024
 は、「複素環」基である。
或る特定の実施形態においては、「アリール」は、結合点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点は芳香環上にある。
例えば、
Figure 2023528257000025
 は、「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2023528257000026
 は、「シクロアルキル」基である。
或る特定の実施形態においては、「アリール」は、「置換アリール」である。
「ヘテロアリール」の実施形態
或る特定の実施形態においては、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。
或る特定の実施形態においては、「ヘテロアリール」は、窒素及び酸素から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の原子を含む５員の芳香族基である。
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。
５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000027
 が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。
１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、
Figure 2023528257000028
 が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000029
 が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000030
 が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000031
 が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する１０員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000032
 が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、「ヘテロアリール」は、「置換ヘテロアリール」である。
「シクロアルキル」の実施形態
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３若しくはＣ４シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル又はＣ６～Ｃ８シクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルが挙げられる。
「シクロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の結合点はシクロアルキル環上にある。
例えば、
Figure 2023528257000033
 は、「シクロアルキル」基である。
しかしながら、
Figure 2023528257000034
 は、「アリール」基である。
或る特定の実施形態においては、「シクロアルキル」は、「置換シクロアルキル」である。
「複素環」の実施形態
或る特定の実施形態においては、「複素環」は、１個の窒素と３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環（cyclic ring）を指す。
或る特定の実施形態においては、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態においては、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態においては、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態においては、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン及び１，３－オキサチオランが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の結合点は複素環上にある。
例えば、
Figure 2023528257000035
 は、「複素環」基である。
しかしながら、
Figure 2023528257000036
 は、「アリール」基である。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023528257000037
 も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000038
 が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000039
 が挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023528257000040
 も挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023528257000041
 も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000042
 が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023528257000043
 が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、「複素環」は、「置換複素環」である。
「－アルキル－アリール」の実施形態
或る特定の実施形態においては、「－アルキル－アリール」は、アリール基で置換された炭素数１のアルキル基を指す。
「－アルキル－アリール」の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023528257000044
或る特定の実施形態においては、「－アルキル－アリール」は、
Figure 2023528257000045
 である。
或る特定の実施形態においては、「－アルキル－アリール」は、アリール基で置換された炭素数２のアルキル基を指す。
「アルキル－アリール」の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023528257000046
或る特定の実施形態においては、「アルキル－アリール」は、アリール基で置換された炭素数３のアルキル基を指す。
任意の置換基
或る特定の実施形態においては、１つ又は２つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、１つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態においては、１つ又は２つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、２つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態においては、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、１つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態においては、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、２つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態においては、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、３つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態においては、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の基は、４つの置換基で置換される。
Ｒ１の実施形態
或る特定の実施形態においては、一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がアリールである。
或る特定の実施形態においては、一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がフェニルである。
或る特定の実施形態においては、一方のＲ１がＨであり、他方のＲ１がアルキルである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ１がヒドロキシルである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ１がハロゲンである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ１がハロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ１がフッ素である。
或る特定の実施形態においては、少なくとも２つのＲ１がフッ素である。
或る特定の実施形態においては、少なくとも２つのＲ１がアルキルである。
或る特定の実施形態においては、２つのＲ１が結合して、５員シクロアルキルを形成する。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、１つのＲ５０置換基で置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、２つのＲ５０置換基で置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、ＮＨ２で置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、ＯＲ１４で置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、ＯＨで置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、アルキルで置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、ＣＨ３で置換される。
或る特定の実施形態においては、２つのＲ１が結合して、６員シクロアルキルを形成する。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、１つのＲ５０置換基で置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、２つのＲ５０置換基で置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、ＮＨ２で置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、ＯＲ１４で置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、ＯＨで置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、アルキルで置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキルは、ＣＨ３で置換される。
或る特定の実施形態においては、２つのＲ１が結合して５員複素環を形成する。或る特定の実施形態においては、複素環は、１つのＲ５０置換基で置換される。或る特定の実施形態においては、複素環は、２つのＲ５０置換基で置換される。或る特定の実施形態においては、複素環は、ＮＨ２で置換される。或る特定の実施形態においては、複素環はＯＲ１４で置換される。或る特定の実施形態においては、複素環はＯＨで置換される。或る特定の実施形態においては、複素環はアルキルで置換される。或る特定の実施形態においては、複素環はＣＨ３で置換される。
或る特定の実施形態においては、２つのＲ１が結合して６員複素環を形成する。或る特定の実施形態においては、複素環は、１つのＲ５０置換基で置換される。或る特定の実施形態においては、複素環は、２つのＲ５０置換基で置換される。或る特定の実施形態においては、複素環は、ＮＨ２で置換される。或る特定の実施形態においては、複素環はＯＲ１４で置換される。或る特定の実施形態においては、複素環はＯＨで置換される。或る特定の実施形態においては、複素環はアルキルで置換される。或る特定の実施形態においては、複素環はＣＨ３で置換される。
或る特定の実施形態においては、２つのＲ１が結合して、以下から選択される５員スピロ環を形成する：
Figure 2023528257000047
或る特定の実施形態においては、２つのＲ１が結合して、以下から選択される６員スピロ環を形成する：
Figure 2023528257000048
或る特定の実施形態においては、１つのＲ１は水素である。
或る特定の実施形態においては、１つのＲ１はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、１つのＲ１は、－ＮＲ１２Ｒ１３である。
或る特定の実施形態においては、１つのＲ１はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、１つのＲ１は複素環である。
或る特定の実施形態においては、１つのＲ１がアリールである。
或る特定の実施形態においては、１つのＲ１がヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１４、又はＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び－Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、水素及びアルキルから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は－ＯＲ１４であり、Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ６から選択され、Ｒ６は、独立して、水素及びアルキルから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１は、ＮＲ１４Ｒ１５であり、Ｒ１４は、独立して、水素、アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、及び－Ｃ（Ｏ）アルキルから選択され、Ｒ１５は、独立して、水素及びアルキルから選択される。
或る特定の実施形態においては、２つのＲ１が、それらが結合する還原子とともに、３員、４員、５員、６員、７員若しくは８員のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有する４員、５員、６員、７員若しくは８員の複素環を構成する。
或る特定の実施形態においては、２つのＲ１が、それらが結合する還原子とともに、３員、４員、５員、６員、７員若しくは８員のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有する４員、５員、６員、７員若しくは８員の複素環を構成し、２つのＲ１が、それらが結合する原子と結合することによって形成されたシクロアルキル又は複素環は、Ｒ５０から独立して選択された１個又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。
Ｒ２の実施形態：
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000049
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000050
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000051
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000052
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000053
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000054
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000055
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000056
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000057
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000058
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000059
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000060
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000061
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000062
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000063
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000064
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000065
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000066
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000067
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000068
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000069
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000070
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000071
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000072
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000073
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000074
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000075
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000076
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000077
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000078
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000079
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000080
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000081
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000082
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000083
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000084
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000085
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000086
 である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ２は、
Figure 2023528257000087
 である。
Ｒ３の実施形態：
或る特定の実施形態においては、Ｒ３は水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３は、－ＮＲ１２Ｒ１３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３は、－Ｓ（Ｏ）アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３は、－ＳＯ２アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３は複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３がアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３がヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３がアルキル－アリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ３がアルキル－ヘテロアリールである。
Ｒ４の実施形態：
或る特定の実施形態においては、Ｒ４は水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ４はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ４は、－ＮＲ１２Ｒ１３である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ４は、－Ｓ（Ｏ）アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ４は、－ＳＯ２アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ４はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ４は複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ４がアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ４がヘテロアリールである。
Ｒ５の実施形態：
或る特定の実施形態においては、Ｒ５は水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５は、シアノである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５は－ＯＲ１４である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５が－ＮＲ１４Ｒ１５である。
Ｒ６の実施形態：
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、アルケニル又はアルキニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換された複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６はアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、ＮＲ７Ｒ７である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、ＮＨ２である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、ＯＨである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ６は、ＯＣＨ３である。
Ｒ７の実施形態：
或る特定の実施形態においては、各Ｒ７は、独立して、水素及びアルキルから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７は水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７は、アルケニル又はアルキニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換された複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７は、複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７はアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ７は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたヘテロアリールである。
Ｒ８の実施形態：
或る特定の実施形態においては、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、及びＯＲ１２から選択される。
或る特定の実施形態においては、各Ｒ８はハロゲンである。
或る特定の実施形態においては、各Ｒ８はハロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、各Ｒ８はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はハロゲンである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はハロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、各Ｒ８はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８は、複素環である。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はアリールである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８は－Ｓ（Ｏ）２アルキルである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はＮＲ１２Ｒ１３である。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はアルキル－ヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はアルキル－アリールである。
或る特定の実施形態においては、少なくとも１つのＲ８はＯＲ１２である。
或る特定の実施形態においては、各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－アリール及びＯＲ１２から選択される。
或る特定の実施形態においては、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－アリール、及びＯＲ１２から選択される。
Ｒ１２及びＲ１３の実施形態：
或る特定の実施形態においては、各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、及びアルキルから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３はいずれも水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３はいずれもアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、－Ｃ（Ｏ）アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、－Ｃ（Ｓ）アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つはアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、－ＳＯ２アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、－Ｓ（Ｏ）アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、ヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、アルキル－アリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、シクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１２及びＲ１３のうちの１つは、アルキル－ヘテロアリールである。
Ｒ１４及びＲ１５の実施形態：
或る特定の実施形態においては、各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、及びアルキルから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５はいずれも水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５はいずれもアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、－Ｃ（Ｏ）アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、－Ｃ（Ｓ）アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つはアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、－ＳＯ２アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、－Ｓ（Ｏ）アルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、ヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、アルキル－アリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、シクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１４及びＲ１５のうちの１つは、アルキル－ヘテロアリールである。
Ｒ１７及びＲ１８の実施形態：
或る特定の実施形態においては、各Ｒ１７は、独立して、水素及びアルキルから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７は水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７は、アルケニル又はアルキニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換された複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７は、複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７はアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１７は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたヘテロアリールである。
或る特定の実施形態においては、各Ｒ１８は、独立して、水素及びアルキルから選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８は水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８は、アルケニル又はアルキニルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換された複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８は、複素環である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８はアリールである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１８は、１個、２個、３個、又は４個のＲ８基で任意に置換されたヘテロアリールである。
Ｒ１９の実施形態：
或る特定の実施形態においては、Ｒ１９は水素である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１９はアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１９はハロアルキルである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１９はハロゲンである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１９はシアノである。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１９は－ＯＲ１４である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ１９は－ＮＲ１４Ｒ１５である。
Ｒ５０の実施形態：
或る特定の実施形態においては、各Ｒ５０は、独立して、アミノ、－ＮＨＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、ヒドロキシル、ＯＲ１４、及びＲ４から選択される。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５０基は１つであり、それは－ＮＲ１４Ｒ１５である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５０基は１つであり、それはＯＲ１４である。
或る特定の実施形態においては、Ｒ５０基は１つであり、それはＲ４である。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の実施形態
或る特定の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の各々は、独立してＣＨである。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうちの２つは、Ｎである。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうち少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうち少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４はＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５のうち少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４はＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４は水素、ハロアルキル、又はハロゲンである。
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５の実施形態
或る特定の実施形態においては、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５の各々は、独立してＣＨである。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５のうちの２つは、Ｎである。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５のうち少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５のうち少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４はＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５のうち少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４はＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である。
或る特定の実施形態においては、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５の少なくとも１つはＣＲ４であり、Ｒ４は水素、ハロアルキル、又はハロゲンである。
追加実施形態
１．或る特定の実施形態において、式：
Figure 2023528257000088
Figure 2023528257000089
（式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ２、及びＣＲ４から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の少なくとも１個はＣＲ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の２個以下はＮであるように選択され、
Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５は、独立してＮ、ＣＨ、ＣＲ２、及びＣＲ４から選択され、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５の２個以下はＮであるように選択され、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、アルキル－ヒドロキシル、及び複素環からなる群から選択され、２個のＲ１は、それらが結合する環原子とともに、３員、４員、５員、６員、７員若しくは８員のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有する４員、５員、６員、７員若しくは８員の複素環を任意に構成することができ、２個のＲ１が、それらが結合する原子と結合することによって形成されたシクロアルキル又は複素環は、Ｒ５０から独立して選択された１個又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
各Ｒ２は、独立して、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（＝ＮＲ１４）２Ｒ６、－Ｓ（＝ＮＲ１４）（Ｏ）Ｒ６及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、－ＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－アリール及び－アルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、又は－ＮＲ１４Ｒ１５であり、
各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ７、及びＯＲ７からなる群から選択され、水素、ＮＲ７Ｒ７、及びＯＲ７以外のＲ６の各々は１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
各Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、水素以外のＲ７は各々、１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－アリール、及びＯＲ１２からなる群から選択され、
各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、－Ｓ（Ｏ）アルキル、ヘテロアリール、アルキル－アリール、シクロアルキル、複素環、及びアルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－アリール、及び－アルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、水素以外は各々、１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
Ｒ１９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、又は－ＮＲ１４Ｒ１５であり
各Ｒ５０は、独立して、水素、－ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、及びＲ４からなる群から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物が提供される。
２．或る特定の実施形態において、式：
Figure 2023528257000090
 （式中、各Ｒ２は、独立して、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物が提供される。
３．式：
Figure 2023528257000091
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
４．Ｒ５がヒドロキシルである、実施形態１に記載の化合物。
５．式：
Figure 2023528257000092
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
６．１個のＲ１が水素である、実施形態１に記載の化合物。
７．Ｒ１がいずれも水素である、実施形態１に記載の化合物。
８．Ｒ１がいずれも水素ではない、実施形態１に記載の化合物。
９．式：
Figure 2023528257000093
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１０．式：
Figure 2023528257000094
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１１．式：
Figure 2023528257000095
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１２．式：
Figure 2023528257000096
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１３．Ｘ１１がＣＨである、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ｘ１１がＮである、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ｘ１１がＣＲ４である、実施形態１０～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１６．Ｘ１２がＣＨである、実施形態１０～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｘ１２がＮである、実施形態１０～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｘ１２がＣＲ４である、実施形態１０～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ｘ１３がＣＨである、実施形態１０～１８のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ｘ１３がＮである、実施形態１０～１８のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｘ１３がＣＲ４である、実施形態１０～１８のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｘ１４がＣＨである、実施形態１０～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｘ１４がＮである、実施形態１０～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｘ１４がＣＲ４である、実施形態１０～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２５．Ｘ１５がＣＨである、実施形態１０～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｘ１５がＮである、実施形態１０～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｘ１５がＣＲ４である、実施形態１０～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２８．式：
Figure 2023528257000097
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２９．Ｒ３が水素である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ３がアルキルである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｒ３が－ＮＲ１４Ｒ１５である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ３が－ＮＨ２である、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３３．式：
Figure 2023528257000098
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
３４．式：
Figure 2023528257000099
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
３５．式：
Figure 2023528257000100
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
３６．式：
Figure 2023528257000101
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
３７．式：
Figure 2023528257000102
 の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
３８．２個のＲ１が、それらが結合する炭素とともに、３員環～８員環を形成する、実施形態１又は実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の化合物。
３９．２個のＲ１が、それらが結合する炭素とともに、６員炭素環を形成する、実施形態１又は実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の化合物。
４０．１個のＲ１がハロゲンである、実施形態１又は実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の化合物。
４１．１個のＲ１がハロアルキルである、実施形態１又は実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の化合物。
４２．１個のＲ１がヒドロキシルである、実施形態１又は実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の化合物。
４３．Ｒ１がアルキル、アリール、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択される、実施形態１又は実施形態３３～３７のいずれか１つに記載の化合物。
４４．Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
４５．Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
４６．Ｒ２が－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
４７．各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールから選択される、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の化合物。
４８．各Ｒ６が、独立して、ＮＲ７Ｒ７及びＯＲ７から選択される、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の化合物。
４９．Ｒ２が－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
５０．
Figure 2023528257000103
 が、
Figure 2023528257000104
 である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
５１．Ｘ１がＣＨである、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物。
５２．Ｘ１がＮである、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物。
５３．Ｘ１がＣＲ２である、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物。
５４．Ｘ１がＣＲ４である、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の化合物。
５５．Ｘ２がＣＨである、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
５６．Ｘ２がＮである、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
５７．Ｘ２がＣＲ２である、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
５８．Ｘ２がＣＲ４である、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の化合物。
５９．
Figure 2023528257000105
 が、
Figure 2023528257000106
 である、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６０．Ｘ３がＣＨである、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６１．Ｘ３がＮである、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６２．Ｘ３がＣＲ２である、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６３．Ｘ３がＣＲ４である、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６４．
Figure 2023528257000107
 が、
Figure 2023528257000108
 である、実施形態６０～６３のいずれか１つに記載の化合物。
６５．Ｘ４がＣＨである、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の化合物。
６６．Ｘ４がＮである、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の化合物。
６７．Ｘ４がＣＲ２である、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の化合物。
６８．Ｘ４がＣＲ４である、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の化合物。
６９．Ｘ５がＣＨである、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物。
７０．Ｘ５がＮである、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物。
７１．Ｘ５がＣＲ２である、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物。
７２．Ｘ５がＣＲ４である、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物。
７３．Ｒ４がＯＲ１４である、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の化合物。
７４．Ｒ４がハロゲンである、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の化合物。
７５．Ｒ４がアルキルである、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の化合物。
７６．Ｒ３がアルキルである、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の化合物。
７７．或る特定の実施形態においては、上記化合物が、
Figure 2023528257000109
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
７８．構造：
Figure 2023528257000110
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
７９．構造：
Figure 2023528257000111
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８０．構造：
Figure 2023528257000112
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８１．構造：
Figure 2023528257000113
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８２．構造：
Figure 2023528257000114
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８３．構造：
Figure 2023528257000115
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８４．構造：
Figure 2023528257000116
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８５．構造：
Figure 2023528257000117
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８６．構造：
Figure 2023528257000118
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８７．構造：
Figure 2023528257000119
 の実施形態７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８８．構造：
Figure 2023528257000120
Figure 2023528257000121
Figure 2023528257000122
Figure 2023528257000123
の実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
８９．異常細胞増殖に関連する障害の治療方法であって、それを必要とする宿主に、任意に薬学的に許容可能な担体中の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物を有効量投与することを含む、方法が提供される。
９０．上記宿主がヒトである、実施形態８９に記載の方法。
９１．上記障害が炎症性障害である、実施形態８９又は９０に記載の方法。
９２．上記障害が線維性障害である、実施形態８９又は９０に記載の方法。
９３．上記障害が自己免疫障害である、実施形態８９又は９０に記載の方法。
９４．上記障害が腫瘍である、実施形態８９又は９０に記載の方法。
９５．上記障害が癌である、実施形態８９又は９０に記載の方法。
９６．上記障害が関節リウマチである、実施形態８９又は９０に記載の方法。
９７．或る特定の実施形態において、癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減する方法であって、上記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、該方法が、上記ヒトに、任意に薬学的に許容可能な担体中の実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物を有効量投与することを含む、方法が提供される。
９８．薬学的に許容可能な担体中に、実施形態１～８８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
９９．異常細胞増殖に関連する障害を治療するための、実施形態９８に記載の医薬組成物。
１００．上記障害が炎症性障害である、実施形態９９に記載の医薬組成物。
１０１．上記障害が線維性障害である、実施形態９９に記載の医薬組成物。
１０２．上記障害が自己免疫障害である、実施形態９９に記載の医薬組成物。
１０３．上記障害が腫瘍である、実施形態９９に記載の医薬組成物。
１０４．上記障害が癌である、実施形態９９に記載の医薬組成物。
１０５．上記障害が関節リウマチである、実施形態９９に記載の医薬組成物。
１０６．癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減するための実施形態９８に記載の医薬組成物であって、上記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞である、医薬組成物。
１０７．或る特定の実施形態においては、異常細胞増殖に関連する障害を治療するための医薬品の製造に使用するための化合物であって、上記化合物が実施形態１～８８のいずれかから選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、化合物が提供される。
１０８．上記障害が炎症性障害である、実施形態１０７に記載の化合物。
１０９．上記障害が線維性障害である、実施形態１０７に記載の化合物。
１１０．上記障害が自己免疫障害である、実施形態１０７に記載の化合物。
１１１．上記障害が腫瘍である、実施形態１０７に記載の化合物。
１１２．上記障害が癌である、実施形態１０７に記載の化合物。
１１３．上記障害が関節リウマチである、実施形態１０７に記載の化合物。
１１４．或る特定の実施形態においては、癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減するための医薬品の製造に使用するための化合物であって、上記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、上記化合物が実施形態１～８８のいずれかから選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、化合物が提供される。
１１５．或る特定の実施形態においては、異常細胞増殖に関連する障害の治療における化合物の使用であって、上記化合物が実施形態１～８８のいずれかから選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、使用が提供される。
１１６．上記障害が炎症性障害である、実施形態１１５に記載の使用。
１１７．上記障害が線維性障害である、実施形態１１５に記載の使用。
１１８．上記障害が自己免疫障害である、実施形態１１５に記載の使用。
１１９．上記障害が腫瘍である、実施形態１１５に記載の使用。
１２０．上記障害が癌である、実施形態１１５に記載の使用。
１２１．上記障害が関節リウマチである、実施形態１１５に記載の使用。
１２２．或る特定の実施形態においては、癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減することにおける化合物の使用であって、上記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、上記化合物が実施形態１～８８のいずれかから選択されるか、又はその薬学的に許容可能な塩である、使用。
コアの実施形態
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000124
 は、
Figure 2023528257000125
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000126
 は、
Figure 2023528257000127
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000128
 は、
Figure 2023528257000129
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000130
 は、
Figure 2023528257000131
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000132
 は、
Figure 2023528257000133
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000134
 は、
Figure 2023528257000135
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000136
 は、
Figure 2023528257000137
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000138
 は、
Figure 2023528257000139
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000140
 は、
Figure 2023528257000141
 から選択される。
或る特定の実施形態においては、
Figure 2023528257000142
 は、
Figure 2023528257000143
 から選択される。
追加実施形態
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000144
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000145
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000146
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000147
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000148
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000149
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000150
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000151
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
本発明の化合物の非限定的な例
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000152
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000153
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000154
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000155
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000156
Figure 2023528257000157
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000158
Figure 2023528257000159
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000160
Figure 2023528257000161
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000162
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000163
Figure 2023528257000164
Figure 2023528257000165
Figure 2023528257000166
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000167
Figure 2023528257000168
Figure 2023528257000169
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000170
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000171
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000172
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000173
Figure 2023528257000174
Figure 2023528257000175
Figure 2023528257000176
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000177
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、
Figure 2023528257000178
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
ＩＩ． 専門用語
化合物は標準命名法を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載されるいずれかの式の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ－オキシド、回転異性体等の異性体を、それぞれが具体的に記載されるかのように包含する。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。他に規定のない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
「同位体類縁体」という用語は、原子の少なくとも１つの同位体置換が、その同位体の自然存在量より多い化合物を指す。同位体とは、原子番号が同じであるが質量数が異なる原子、すなわち、陽子の数は同じで中性子の数が異なる原子である。化合物１の同位体類縁体の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023528257000179
本発明は、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を、その同位体の自然存在量よりも多い量、すなわち濃縮された状態で有する、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を含む。幾つかの実施形態においては、原子をｉｎ ｖｉｖｏ代謝の領域又はその近傍でその同位体に置き換え、アルファ、ベータ又はガンマ効果を生じさせる。
本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態においては、同位体標識された化合物を代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイを含む検出若しくは画像化技法、例えば陽電子断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）又は患者の放射線治療に使用することができる。特に、１８Ｆ標識化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物は概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は、部分的であってもよく、又は完全であってもよい。部分的な重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態においては、同位体は、目的の任意の位置に同位体が９０％、９５％又は９９％以上濃縮される。非限定的な一実施形態においては、重水素は所望の位置に９０％、９５％、又は９９％濃縮される。
非限定的な一実施形態においては、重水素原子に対する１つ以上の水素原子の置換は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘのいずれかにおいて提供され得る。非限定的な一実施形態においては、重水素原子に対する水素原子の置換は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ1８、及びＲ１９のいずれかから選択される基内で生じる。例えば、これらの基のいずれかが、例えば置換によって、メチル、エチル、又はメトキシであるか、それらを含む場合、アルキル残基は重水素化され得る（非限定的な実施形態においては、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ、又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態においては、２つの置換基が組み合わされて環（cycle）を形成する場合、非置換の炭素が重水素化され得る。
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態においては、本発明は溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
２個の文字又は記号の間にない横線（「－」）は、置換基に対する結合点を示すために使用される。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２は、ケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素によって結合される。
「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態においては、アルキル基は、１個～約１２個の炭素原子、より一般的には１個～約６個の炭素原子、又は１個～約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態においては、アルキルは１個～約８個の炭素原子を含む。或る特定の実施形態においては、アルキルはＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５、又はＣ１～Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、及び２，３－ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態においては、アルキル基は任意に置換される。「アルキル」という用語は、シクロアルキル又は炭素環基も包含する。例えば、「アルキ（alk）」を含む用語が使用される場合には、文脈により明らかに除外されない限り、「シクロアルキル」又は「炭素環式（の）」がその定義の一部とされ得る。例えば、限定されずに、アルキル、－Ｏ－アルキル、ハロアルキル等の用語は、文脈により明らかに除外されない限り、いずれもアルキルの環状形態を含むとされ得る。
本明細書で使用される場合、「置換アルキル」は、記載される置換基で置換されたアルキル基を指す。置換基が明示的に記載されていない場合、「置換アルキル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、－Ｏ－アルキル、－ＳＨ、－Ｓアルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯアルキル、－ＣＯアルキル、－ＣＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨアルキル、－ＣＯＮ（アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、－ＮアルキルＣ（Ｏ）アルキル、ニトロ、アミノ、－ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－シクロアルキル、アルキル－複素環、複素環、－ＣＯＯアリール、－ＣＯアリール、－ＣＯＮＨアリール、－ＣＯＮ（アルキル）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）アリール、－ＮアルキルＣ（Ｏ）アリール、－ＣＯＯヘテロアリール、－ＣＯヘテロアリール、－ＣＯＮＨヘテロアリール、－ＣＯＮ（アルキル）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮアルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリ－ル、－ＣＯＯ複素環、－ＣＯ複素環、－ＣＯＮＨ複素環、－ＣＯＮ（アルキル）（複素環）、－ＯＣ（Ｏ）複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）複素環、及び－ＮアルキルＣ（Ｏ）複素環から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されたアルキル基を指す。
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４－メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」アルケニル配置も含む。代替的な実施形態においては、アルケニル基は任意に置換される。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。本明細書で使用される場合、「置換アルケニル」は、アルキルについて上記される基で置換されてもよい。
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。代替的な実施形態においては、アルキニル基は任意に置換される。「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。本明細書で使用される場合、「置換アルキニル」は、アルキルについて上記される基で置換されてもよい。
「ハロ」及び「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル（Perhaloalkyl）」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態においては、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態においては、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態においては、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のシクロアルキル基又は複素環基と融合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の融合したシクロアルキル基又は複素環基は、４員～７員の飽和又は部分不飽和のシクロアルキル基又は複素環基であり得る。本明細書で使用される場合、「置換アリール」は、記載される置換基で置換されたアリール基を指す。置換基が明示的に記載されていない場合、「置換アリール」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、－Ｏ－アルキル、－ＳＨ、－Ｓアルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯアルキル、－ＣＯアルキル、－ＣＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨアルキル、－ＣＯＮ（アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、－ＮアルキルＣ（Ｏ）アルキル、ニトロ、アミノ、－ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－シクロアルキル、アルキル－複素環、複素環、－ＣＯＯアリール、－ＣＯアリール、－ＣＯＮＨアリール、－ＣＯＮ（アルキル）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）アリール、－ＮアルキルＣ（Ｏ）アリール、－ＣＯＯヘテロアリール、－ＣＯヘテロアリール、－ＣＯＮＨヘテロアリール、－ＣＯＮ（アルキル）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮアルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリ－ル、－ＣＯＯ複素環、－ＣＯ複素環、－ＣＯＮＨ複素環、－ＣＯＮ（アルキル）（複素環）、－ＯＣ（Ｏ）複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）複素環、及び－ＮアルキルＣ（Ｏ）複素環から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されたアリール基を指す。
「ヘテロシクリル」及び「複素環」という用語は、飽和した及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを含み、ここで、ヘテロ原子は窒素、硫黄、ホウ素、ケイ素及び酸素から選択され得る。複素環は単環式の３員～１０員の環、及び５員～１６員の二環式の環系（架橋した融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る）を含む。複素環は－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－部分を含有する環を含まない。飽和複素環基の例としては、１個～４個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環（heteromonocyclic）基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和した複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１λ’－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「置換複素環」は、記載される置換基で置換された複素環基を意味する。置換基が明示的に記載されていない場合、「置換複素環」は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、－Ｏ－アルキル、－ＳＨ、－Ｓアルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯアルキル、－ＣＯアルキル、－ＣＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨアルキル、－ＣＯＮ（アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、－ＮアルキルＣ（Ｏ）アルキル、ニトロ、アミノ、－ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－シクロアルキル、アルキル－複素環、複素環、－ＣＯＯアリール、－ＣＯアリール、－ＣＯＮＨアリール、－ＣＯＮ（アルキル）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）アリール、－ＮアルキルＣ（Ｏ）アリール、－ＣＯＯヘテロアリール、－ＣＯヘテロアリール、－ＣＯＮＨヘテロアリール、－ＣＯＮ（アルキル）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮアルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリ－ル、－ＣＯＯ複素環、－ＣＯ複素環、－ＣＯＮＨ複素環、－ＣＯＮ（アルキル）（複素環）、－ＯＣ（Ｏ）複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）複素環、及び－ＮアルキルＣ（Ｏ）複素環から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換された複素環基を指す。
「複素環」には、複素環ラジカルがアリール又は炭素環ラジカルと融合／縮合している基も含まれ、その結合点は複素環の環である。例えば、１個～５個の窒素原子を含む部分不飽和縮合複素環基、例えば、インドリン、イソインドリン、１個又は２個の酸素原子と１個～３個の窒素原子を含む部分不飽和縮合複素環基、１個又は２個の硫黄原子と１個～３個の窒素原子を含む部分不飽和縮合複素環基、及び１個又は２個の酸素又は硫黄原子を含む飽和縮合複素環基が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に第四級アンモニウム化された（quarternized）安定芳香環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル）等の１個～４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２－フリル、３－フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２－チエニル、３－チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態においては、「ヘテロアリール」基は、８員、９員、又は１０員の二環式環系である。８員、９員、又は１０員の二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル及びベンゾトリアゾリルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「置換ヘテロアリール」は、記載される置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。置換基が明示的に記載されていない場合、「置換ヘテロアリール」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ヒドロキシ、－Ｏ－アルキル、－ＳＨ、－Ｓアルキル、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯアルキル、－ＣＯアルキル、－ＣＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨアルキル、－ＣＯＮ（アルキル）２、－ＯＣ（Ｏ）アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、－ＮアルキルＣ（Ｏ）アルキル、ニトロ、アミノ、－ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、シアノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－シクロアルキル、アルキル－複素環、複素環、－ＣＯＯアリール、－ＣＯアリール、－ＣＯＮＨアリール、－ＣＯＮ（アルキル）（アリール）、－ＯＣ（Ｏ）アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）アリール、－ＮアルキルＣ（Ｏ）アリール、－ＣＯＯヘテロアリール、－ＣＯヘテロアリール、－ＣＯＮＨヘテロアリール、－ＣＯＮ（アルキル）（ヘテロアリール）、－ＯＣ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ヘテロアリール、－ＮアルキルＣ（Ｏ）ヘテロアリ－ル、－ＣＯＯ複素環、－ＣＯ複素環、－ＣＯＮＨ複素環、－ＣＯＮ（アルキル）（複素環）、－ＯＣ（Ｏ）複素環、－ＮＨＣ（Ｏ）複素環、及び－ＮアルキルＣ（Ｏ）複素環から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
「スルホニル」という用語は、単独で使用されるか又はアルキルスルホニルのように他の用語に結び付けて使用されるかに関わらず、それぞれ二価ラジカル－ＳＯ２－を表す。
「アルキル－複素環」は、複素環置換基を有する本明細書に規定されるアルキル基である。例としては、限定されるものではないが、ピペリジルメチル及びモルホリニルエチルが挙げられる。
「アルキル－アリール」は、アリール置換基を有する本明細書に規定されるアルキル基である。アルキル－アリール基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023528257000180
「アルキル－ヘテロアリール」は、ヘテロアリール置換基を有する本明細書に規定されるアルキル基である。アルキル－ヘテロアリール基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023528257000181
本明細書で使用される「カルボシクリル」、「炭素環式（の）」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香族環系に、全ての炭素環原子、及び３個～１４個の環炭素原子（「Ｃ３～１４シクロアルキル」）、及び０個のヘテロ原子を含む、飽和された又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族ではない）基である。幾つかの実施形態においては、シクロアルキル基は３個～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）を有する。幾つかの実施形態においては、シクロアルキル基は３個～９個の環炭素原子（「Ｃ３～９シクロアルキル」）を有する。幾つかの実施形態においては、シクロアルキル基は３個～８個の環炭素原子（「Ｃ３～８シクロアルキル」）を有する。幾つかの実施形態においては、シクロアルキル基は３個～７個の環炭素原子（「Ｃ３～７シクロアルキル」）を有する。幾つかの実施形態においては、シクロアルキル基は３個～６個の環炭素原子（「Ｃ３～６シクロアルキル」）を有する。幾つかの実施形態においては、シクロアルキル基は４個～６個の環炭素原子（「Ｃ４～６シクロアルキル」）を有する。幾つかの実施形態においては、シクロアルキル基は５個～６個の環炭素原子（「Ｃ５～６シクロアルキル」）を有する。幾つかの実施形態においては、シクロアルキル基は５個～１０個の環炭素原子（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）を有する。例示的なＣ３～６シクロアルキル基として、限定されず、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３～８シクロアルキル基として、限定されず、上述のＣ３～６シクロアルキル基と並んで、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３～１０シクロアルキル基として、限定されず、上述のＣ３～８シクロアルキル基と並んで、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例で説明するように、或る特定の実施形態においては、シクロアルキル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素－炭素二重若しくは三重結合を含有していてもよい。代替的な実施形態においては、「シクロアルキル」には、シクロアルキル環が上記に規定されるように１つの複素環、アリール又はヘテロアリール環と融合し、結合点がシクロアルキル環上にあり、そのような場合に、炭素数が炭素環式環系中の炭素数を指したままである、環系も含まれる。代替的な実施形態においては、シクロアルキルは、いずれの場合も１つ以上の置換基で任意に置換される。或る特定の実施形態においては、シクロアルキル基は非置換Ｃ３～１４シクロアルキルである。
「アルキル－シクロアルキル」は、シクロアルキル置換基を有する本明細書に規定されるアルキル基である。アルキル－シクロアルキル基の非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023528257000182
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二重結合により結合した酸素原子を企図する。
本明細書で使用される場合、「内因性耐性（intrinsic resistance）」は、一次耐性（primary resistance）としても知られ、初期のＣＤＫ４／６阻害剤治療による阻害効果に癌が応答しない状態を意味する。ＣＤＫ４／６阻害剤の内因性耐性に関連する変異及び条件としては、限定されるものではないが、サイクリン依存性キナーゼ１（ＣＤＫ１）の活性増加；サイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）の活性増加；網膜芽腫腫瘍抑制タンパク質（Ｒｂ）の喪失、欠損又は非存在（Ｒｂヌル）；高レベルのｐ１６Ｉｎｋ４ａ発現；高レベルのＭＹＣ発現；サイクリンＥ１、サイクリンＥ２及びサイクリンＡの発現増加；並びにそれらの組合せが挙げられる。癌は、網膜芽細胞腫腫瘍抑制タンパク質又は網膜芽細胞腫ファミリーメンバータンパク質（単数又は複数）（限定されるものではないが、ｐ１０７及びｐ１３０等）の発現低下を特徴とする場合がある。或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の阻害に対して内因性耐性である腫瘍又は癌は、その細胞集団が、全体として、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に曝露されても実質的なＧ１細胞周期停止を経験しない腫瘍又は癌である。或る特定の実施形態においては、ＣＤＫ４／６阻害剤の阻害に対して内因性耐性である腫瘍又は癌は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に曝露したときに、その細胞の２５％、２０％、１５％、１０％、又は５％未満がＧ１細胞周期停止を経験する細胞集団を有する、腫瘍又は癌である。
本明細書で使用される場合、「獲得耐性」は、少なくとも１つの選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の阻害効果に対して当初感受性であったか又は感受性である癌が、その選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の効果に対して経時的に非応答性又は低応答性になる状態を指す。いかなる理論にも束縛されることを望むものではないが、ＣＤＫ４／６阻害剤に対する獲得耐性は、ＣＤＫ４／６阻害剤治療レジメン開始後に発達する１つ以上の追加の変異又はバイパスシグナル伝達における遺伝子変化により起こると考えられている。例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤に対する獲得耐性の非限定的な例示的原因は、「内因性耐性」に関連する１つ以上の遺伝子異常の発達の結果であり得る。さらに、ＣＤＫ４／６阻害剤に対する獲得耐性の他の非限定的な例示的原因として、サイクリンＥの発現の増加；ＣＣＮＥ１／２増幅；Ｅ２Ｆ増幅；ＣＤＫ２増幅；ＣＤＫ６の増幅；ＣＤＫ４の増幅；ｐ１６増幅；ＷＥＥ１過剰発現；ＭＤＭ２過剰発現；ＣＤＫ７過剰発現；ＦＺＲ１欠損；ＨＤＡＣ活性化；ＦＧＦＲ経路の活性化；ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の活性化；ＥＲ又はＰＲ発現の喪失；ＡＰ－１の転写活性の上昇；上皮間葉転換；Ｓｍａｄ３抑制；オートファジー活性化；Ｒｂ１欠損若しくは不活性化ＲＢ１変異；又はそれらの組合せが挙げられる。ＣＤＫ４／６耐性機構の総説は、例えば、引用することにより本明細書の一部をなす、Pandey et al., Molecular mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A review. Int. J. Cancer:00,1-10 (2019)に見ることができる。或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の阻害に対して耐性を獲得した腫瘍又は癌は、その細胞集団が、全体として、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に曝露されてももはや実質的なＧ１細胞周期停止を経験せず、結果として疾患の進行を引き起こす腫瘍又は癌である。或る特定の実施形態においては、ＣＤＫ４／６阻害剤の阻害に対して耐性を獲得した腫瘍又は癌は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に曝露したときにその細胞の５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％又は５％未満がＧ１細胞周期停止を経験して、疾患の進行に至る細胞集団を有する、腫瘍又は癌である。
選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に対する内因性耐性の判定は、例えば、網膜芽細胞腫（Ｒｂ）腫瘍抑制タンパク質の喪失又は非存在（Ｒｂヌル）を判定することにより、当業者に知られた標準的アッセイのいずれかを介して判定することができる。例えば、癌におけるＲｂ状態は、限定されるものではないが、例えば、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＩＨＣ（免疫組織化学）、及びＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）により決定することができる。アッセイの選択は、用いられる組織、細胞株、又は代替組織の試料に依存し、例えば、ウェスタンブロット及びＥＬＩＳＡは、例えば、あらゆる種類の組織、細胞株又は代替組織に用いることができるが、ＩＨＣ法は、本明細書に記載の方法で用いる組織が腫瘍生検である場合に、より適切であろう。ＦＡＣｓ解析は、細胞株及び単離末梢血単核細胞等の単一細胞懸濁液の試料に最も適用可能である。例えば、米国特許出願公開第２００７０２１２７３６号「癌の予後指標としての機能的免疫組織化学細胞周期分析（Functional Immunohistochemical Cell Cycle Analysis as a Prognostic Indicator for Cancer）」を参照されたい。
或いは、分子遺伝学的検査により網膜芽細胞腫遺伝子の状態を判断することもできる。網膜芽細胞腫の分子遺伝学的検査としては、Lohmann and Gallie "Retinoblastoma. Gene Reviews" (2010)、又はParsam et al. "A comprehensive, sensitive and economical approach for the detection of mutations in the RB1 gene in retinoblastoma" Journal of Genetics, 88(4), 517-527 (2009)の記載の通りのものが挙げられる。
ＣＤＫ１又はＣＤＫ２の活性の増加、高レベルのＭＹＣ発現、サイクリンＥの増加及びサイクリンＡの増加は、ウェスタンブロット、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＩＨＣ（免疫組織化学）、及びＦＡＣＳ（蛍光活性化セルソーティング）を含むがこれらに限定されない、当業者に知られている任意の標準アッセイを介して決定することができる。アッセイの選択は、用いられる組織、細胞株、又は代替組織の試料に依存し、例えば、ウェスタンブロット及びＥＬＩＳＡは、例えば、あらゆる種類の組織、細胞株又は代替組織に用いることができるが、ＩＨＣ法は、方法で用いる組織が腫瘍生検である場合に、より適切であろう。ＦＡＣｓ解析は、細胞株及び単離末梢血単核細胞等の単一細胞懸濁液の試料に最も適用可能である。
ＣＤＫ４／６阻害剤の獲得耐性に寄与すると考えられているマーカーを測定するために、多くの方法を利用することができる。現行の方法として、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫細胞化学、質量分析が挙げられる。代替法としては、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織試料中の目的のタンパク質の相対量を決定するための免疫蛍光法（ＩＦ）及び画像解析の使用が挙げられる。遺伝子の発現レベルの決定に最も頻繁に使用される方法は、免疫組織化学（ＩＨＣ）であるが、ウェスタンブロットでは、全発現量だけでなくアイソフォーム特異的な発現を評定することもできる。目的の遺伝子に由来するｍＲＮＡは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ－ＰＣＲ）によっても測定することができる。
免疫組織化学（ＩＨＣ）及び免疫細胞化学（ＩＣＣ）は、発現を局在化させるために用いられる技術であり、特異的なエピトープと抗体の相互作用に依存する。ＩＨＣは組織切片を使用することを指すのに対し、ＩＣＣは培養細胞または細胞懸濁液を使用することを指す。どちらの方法でも、蛍光性又は発色性であり得る分子標識を用いて陽性染色を可視化する。簡潔には、試料は細胞の完全性を保つために固定され、次いで、抗体の非特異的結合を防ぐためにブロッキング試薬とのインキュベーションに供される。その後、試料を一次抗体及び二次抗体とインキュベートし、シグナルを顕微鏡解析のために可視化する。
ウェスタンブロット手法は、細胞から抽出した複雑な混合タンパク質から特定のタンパク質を同定するために、サイズによる分離、固体支持体への転写、並びに適切な一次抗体及び二次抗体を用いた標的タンパク質の可視化という３つの要素を使用する。この方法の最も一般的なバージョンが免疫ブロッティングである。この手法は、組織のホモジネート又は抽出物の所与の試料中の特定のタンパク質を検出するために使用される。タンパク質の試料を、まずＳＤＳ－ＰＡＧＥで電気泳動し、分子量に応じてタンパク質を分離させる。次いで、タンパク質を膜に転写し、そこで標的タンパク質に特異的な抗体を用いてプローブする。
ゲノム変化及びｍＲＮＡ発現は、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、ターゲットシーケンス、及びマイクロアレイ解析によって決定することができる。一般的な変異遺伝子、並びに差次的に発現された遺伝子及び共発現された遺伝子を同定することができる。
蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）は、組織又は細胞内のＲＮＡ配列の検出及び局在化に用いられる細胞遺伝学的手法である。特に、遺伝子発現の空間的－時間的パターンを定義するのに重要である。ＦＩＳＨは、目的のＲＮＡの相補的な配列に結合する蛍光プローブに依拠する。一連のハイブリダイゼーション工程を行うことで、目的の標的のシグナル増幅を達成する。次いで、この増幅を蛍光顕微鏡で見る。この手法は、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織、凍結組織、新鮮組織、細胞、及び循環腫瘍細胞に使用することができる。
ターゲットＲＮＡ－シーケンス（ＲＮＡ－Ｓｅｑ）は、目的の特定の転写産物を選択し、配列決定する高精度な方法である。ＲＮＡ－Ｓｅｑは、定量的な情報と定性的な情報の両方を提供する。ターゲットＲＮＡ－Ｓｅｑは、エンリッチメント又はアンプリコンベースのいずれかのアプローチによって達成することができ、どちらも目的の遺伝子セットに焦点を当てた遺伝子発現解析を可能にする。また、エンリッチメントアッセイは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織を含む多くの試料タイプにおいて、既知及び新規の両方の遺伝子融合パートナーを検出する能力を提供する。ＲＮＡエンリッチメントは、定量的な発現情報だけでなく、小さな変異体及び遺伝子融合の検出も提供する。
マイクロアレイ解析では、典型的には、実験試料と基準試料の両方からｍＲＮＡ分子を収集する。例えば、基準試料は健康な個体から収集され、実験試料は癌等の疾患を持つ個体から収集され得る。次いで、２つのｍＲＮＡ試料を相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）に変換し、それぞれの試料を異なる色の蛍光プローブで標識する。実験用ｃＤＮＡ試料は赤色蛍光色素で標識され、一方、基準ｃＤＮＡは緑色蛍光色素で標識されてもよい。次いで、２つの試料を混合し、マイクロアレイスライドにハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーション後、マイクロアレイをスキャンし、スライドに印刷された各遺伝子の発現量を測定する。特定の遺伝子の発現が基準試料よりも実験試料において高い場合、マイクロアレイ上の対応するスポットが赤くなる。一方、実験試料における発現が基準試料より低い場合、スポットは緑色になる。最後に、２つの試料で同じように発現していれば、そのスポットは黄色になる。マイクロアレイにより収集したデータを、特定の条件又は治療に応答して多くの遺伝子の発現が同時に変化することを示す遺伝子発現プロファイルを作成するために使用することができる。
本明細書に記載の化合物に関連して用いられる「選択的ＣＤＫ４／６阻害剤」という用語は、ＣＤＫ４活性、ＣＤＫ６活性、又はＣＤＫ４とＣＤＫ６の両方の活性を、標準的なリン酸化アッセイでＣＤＫ２活性を同程度に阻害するのに必要なＩＣ５０モル濃度より少なくとも約３００倍、又は４００倍、又は５００倍、又は１０００倍、又は１５００倍、又は１８００倍、又は２０００倍、又は５０００倍、又は１００００倍低いＩＣ５０モル濃度で阻害する化合物を含む。
本明細書に記載される化合物に関連して用いられる「Ｎ－オキシド」という用語は、酸化が窒素上で起こる分子の酸化形態を指す。本明細書に記載された分子のいずれかにある任意の窒素が酸化され得る。
非限定的な実施形態として、化合物１のＮ－オキシドは、以下であってもよい：
Figure 2023528257000183
或る特定の実施形態においては、活性化合物のいずれかは、それを必要とする患者にＮ－オキシドの形態で提供することができる。或る特定の実施形態においては、活性化合物又は活性化合物の前駆物質のＮ－オキシドが、製造スキームで使用される。他の実施形態においては、Ｎ－オキシドは、本明細書の活性化合物の１つの投与の代謝物であり、独立した活性を有し得る。当業者には既知の手法により、目的の化合物を酸化剤、例えば適切なペルオキシ酸又は過酸化物で処理することによってＮ－オキシドを形成して、Ｎ－オキシド化合物を生成させることができる。例えば、ヘテロアリール基、例えばピリミジン基を、金属触媒の存在下、過炭酸ナトリウム等の酸化剤で温和な反応条件で処理し、Ｎ－オキシド化合物を生成させることができる。当業者であれば、化学を実施するために適切な保護基が必要な場合があることを理解するであろう。Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006を参照されたい。
ＩＩＩ．治療方法
或る特定の態様においては、ヒトを含む宿主における増殖性障害を治療する方法であって、任意に薬学的に許容可能な担体中の本明細書に記載の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、若しくは式Ｘの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、重水素化誘導体、及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を有効量投与することを含む、方法が提供される。障害の非限定的な例としては、腫瘍、癌、異常細胞増殖に関連する障害、炎症性障害、免疫障害、及び自己免疫障害が挙げられる。或る特定の実施形態においては、障害は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、又はＣＤＫ９によって媒介される。或る特定の実施形態においては、障害は、ＣＤＫ２によって媒介される。或る特定の実施形態においては、障害は、ＣＤＫ４によって媒介される。或る特定の実施形態においては、障害は、ＣＤＫ６によって媒介される。或る特定の実施形態においては、障害は、ＣＤＫ９によって媒介される。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物は、有効量を、ヒトを含む宿主に投与する場合に、腫瘍、癌（固形癌、非固形癌、びまん性癌、血液癌等）、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、血液障害、Ｂ細胞リンパ腫又はＴ細胞リンパ腫等の骨髄増殖性障害又はリンパ増殖性障害、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、胆管癌、肺癌、膵臓癌、結腸癌、皮膚癌、黒色腫、ワルデンシュトレーム・マクログロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、又は移植後リンパ増殖性障害；自己免疫障害、例えば、ループス、クローン病、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、甲状腺炎、多発性硬化症、悪性貧血、反応性関節炎、Ｉ型糖尿病；高コレステロール血症を含む心臓機能不全の疾患；ウイルス感染症及び／又は細菌感染症を含む感染性疾患；喘息、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、歯周炎、潰瘍性大腸炎又は肝炎を含む炎症状態を治療するための治療剤として有用である。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、乳癌を治療するために使用される。或る特定の実施形態においては、乳癌は、ＨＲ＋及びＨＥＲ２－である。或る特定の実施形態においては、乳癌は、ＨＲ－及びＨＥＲ２＋である。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を治療するために使用される。或る特定の実施形態においては、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異を有する。或る特定の実施形態においては、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲ変異を有し、ＥＧＦＲ阻害剤が失敗している（例えば、第２選択療法）。或る特定の実施形態においては、ＡＬＫ阻害剤が失敗している（例えば、第２選択療法）。或る特定の実施形態においては、ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳ変異を有する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、前立腺癌を治療するために使用される。或る特定の実施形態においては、前立腺癌は、去勢抵抗性である。或る特定の実施形態においては、先行する化学療法剤が既に失敗している（例えば、第２選択療法）。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、リンパ腫を治療するために使用される。或る特定の実施形態においては、リンパ腫は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。或る特定の実施形態においては、先行する化学療法剤が既に失敗している（例えば、第２選択療法）。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、黒色腫を治療するために使用される。或る特定の実施形態においては、黒色腫は、ＢＲＡＦ変異を有する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、ＲＡＳ変異癌を治療するために使用される。或る特定の実施形態においては、ＲＡＳ変異癌は、結腸癌（ＣＬＣ）である。或る特定の実施形態においては、ＲＡＳ変異癌は、膵臓癌である。或る特定の実施形態においては、ＲＡＳ変異癌は胆管癌である
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を治療するために使用される。或る特定の実施形態においては、イマチニブ又はスニチニブによる治療が既に失敗している（例えば、第２選択療法）。
例示的な増殖性障害としては、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌（Ｒｂ陽性又はＲｂ陰性）、自己免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応及び線維性障害が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って治療することができる癌の非限定的な例としては、聴神経腫瘍、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫（例えばリンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（lymphangioendotheliosarcoma）、血管肉腫）、虫垂癌、良性単クローン性ガンマグロブリン血症、胆道癌（例えば、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（例えば乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌）、脳癌（例えば、髄膜腫；神経膠腫、例えば星状細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌（例えば、子宮頸部腺癌）、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、大腸癌（例えば結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮癌、上衣腫、内皮肉腫（endotheliosarcoma）（例えばカポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、眼癌（例えば眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）、家族性過好酸球増加症（familiar hypereosinophilia）、胆嚢癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、頭頸部扁平上皮癌）、口部癌（oral cancer）（例えば口腔扁平上皮癌（ＯＳＣＣ）、咽喉癌（例えば喉頭癌、咽頭癌、鼻咽腔癌、口腔咽頭癌））、造血器癌（例えば、急性リンパ芽球性白血病又は急性リンパ性白血病としても知られる急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）等の白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）等のＢ細胞ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺緑帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、「ワルデンストレームマクログロブリン血症」）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫等のリンパ腫；並びに前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫）等のＴ細胞ＮＨＬ；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合；並びに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えばα鎖病、γ鎖病、μ鎖病）、血管芽腫、炎症性筋繊維芽細胞性腫瘍、免疫球性アミロイドーシス、腎癌（例えば腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝癌（例えば肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）、肺癌（例えば気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、中皮腫、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ））、神経芽細胞腫、神経繊維腫（例えば神経線維腫症（ＮＦ）１型又は２型、神経鞘腫症）、神経内分泌癌（例えば膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫、卵巣癌（例えば嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、乳頭腺癌、膵癌（例えば膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）、松果体腫、原始神経外胚葉腫瘍（ＰＮＴ）、前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）、直腸癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌（例えば扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、小腸癌（例えば、虫垂癌）、軟部組織肉腫（例えば悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌（例えば精上皮腫、精巣胎児性癌）、甲状腺癌（例えば甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）、尿道癌、膣癌及び外陰癌（例えば、外陰部のページェット病）が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態においては、障害は骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。
或る特定の実施形態においては、癌は造血器癌である。或る特定の実施形態においては、造血器癌はリンパ腫である。或る特定の実施形態においては、造血器癌は白血病である。或る特定の実施形態においては、白血病は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
或る特定の実施形態においては、増殖性障害は骨髄増殖性腫瘍である。或る特定の実施形態においては、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）である。
或る特定の実施形態においては、癌は固形腫瘍である。固形腫瘍は本明細書で使用される場合、通常は嚢胞又は液体領域を含有しない異常な組織塊を指す。種々のタイプの固形腫瘍が、それらを形成する細胞のタイプにちなんで名付けられる。固形腫瘍の種類の例としては、本明細書で上記される肉腫、癌及びリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。固形腫瘍の付加的な例としては、扁平上皮癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、肝癌、膵癌及び黒色腫が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘで治療される病態は、異常細胞増殖に関係する障害である。
異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍の誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
線維性障害は、細胞外基質の異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。
増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な誘導体、又はこれらの化合物を含有する薬学的に許容可能な配合物はＨＢＶ感染、並びに抗ＨＢＶ抗体陽性及びＨＢＶ陽性病態、ＨＢＶに起因する慢性肝炎症、肝硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、並びに倦怠感等の他の関連病態の予防及び治療にも有用である。これらの化合物又は配合物は、抗ＨＢＶ抗体若しくはＨＢＶ抗原陽性であるか、又はＨＢＶに曝露された個体における臨床疾患を予防するか、又はその進行を遅らせるために予防的に使用することもできる。
或る特定の実施形態においては、病態は免疫応答と関連する。
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。
非限定的な一実施形態においては、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。これらの化合物は、化合物を眼に局所的に投与することによって、涙液減少型ドライアイ状態（免疫介在性角結膜炎等）を患う患者におけるその治療にも使用することができる。
「新形成（neoplasia）」又は「癌」という用語は、本明細書全体を通して、癌性又は悪性新生物、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常組織（固形）又は細胞（非固形）の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、周辺組織に侵入しやすく、幾つかの部位に転移する場合があり、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす恐れがある。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本開示化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、頭部、腎臓、頚部の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。
本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファローピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
別の態様においては、本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体と細胞とを接触させることを含む、細胞においてアポトーシスを誘導するためにＢＩＭ発現（例えば、ＢＣＬＣ２Ｌ１１発現）を増大する方法が提供される。或る特定の実施形態においては、方法はｉｎ ｖｉｔｒｏ方法である。或る特定の実施形態においては、方法はｉｎ ｖｉｖｏ方法である。ＢＣＬ２Ｌ１１発現は、細胞において厳重に調節されている。ＢＣＬ２Ｌ１１は、アポトーシス促進性タンパク質であるＢＩＭをコードする。ＢＣＬ２Ｌ１１は多くの癌で下方調節され、ＢＩＭは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む多くの癌で阻害され、そのＢＣＬ２Ｌ１１発現の抑制がチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を与える。例えば、Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528を参照されたい。
また別の態様においては、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体を投与することを含む、例えば糖尿病状態（例えば、糖尿病性網膜症）、炎症状態（例えば、関節リウマチ）、黄斑変性、肥満、アテローム性動脈硬化症又は増殖性障害等の血管新生と関連する病態を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態においては、血管新生と関連する病態は黄斑変性である。或る特定の実施形態においては、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体を投与することを含む、黄斑変性を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態においては、血管新生と関連する病態は肥満である。本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「肥満」及び「肥満の」は、世界保健機関によって規定されるクラスＩ肥満、クラスＩＩ肥満、クラスＩＩＩ肥満及び肥満予備群（pre-obesity）（例えば、「過体重」である）を指す。或る特定の実施形態においては、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体を投与することを含む、肥満を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態においては、血管新生と関連する病態はアテローム性動脈硬化症である。或る特定の実施形態においては、治療を必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が提供される。
或る特定の実施形態においては、血管新生と関連する病態は増殖性障害である。或る特定の実施形態においては、それを必要とする被験体に本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体を投与することを含む、増殖性障害を治療する方法が提供される。
ＩＶ． 化学療法に関係する副作用を低減する方法
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、化学療法剤（通例、ＤＮＡ損傷剤）に曝露される、曝露されている又は曝露された被験体、通例ヒトにおける造血幹細胞及び造血前駆細胞（ともにＨＳＰＣと称される）、及び／又は腎上皮細胞等のＣＤＫ４／６複製依存性健常細胞に対する化学療法剤の毒性の影響を減少させる。
或る特定の実施形態においては、被験体は化学療法剤に曝露されており、例えばＤＮＡ損傷を軽減するために、本明細書に記載される化合物を用いて、被験体のＣＤＫ４／６複製依存性健常細胞を曝露後にＧ１期停止にする。或る特定の実施形態においては、化学療法剤への曝露の少なくとも１／２時間、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも７時間、少なくとも８時間、少なくとも１０時間、少なくとも１２時間、少なくとも１４時間、少なくとも１６時間、少なくとも１８時間、少なくとも２０時間又はそれ以上後に化合物を投与する。
或る特定の実施形態においては、化合物は医療関連の化学療法において用量強化（例えば、より多くの療法を一定期間中行うことができる）を可能とすることができ、これはより良好な効力につながる。したがって、本開示の方法は、より低毒性であり、より効果的な化学療法レジメンをもたらすことができる。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物の使用は、例えばＣＤＫ４及び／又はＣＤＫ６及び／又はＣＤＫ２以外のキナーゼの阻害に関係するオフターゲット効果を低減するか又は実質的になくすことができる。さらに、或る特定の実施形態においては、本明細書に記載される化合物の使用は、ＣＤＫ４／６複製非依存性細胞において細胞周期の停止を誘導しないものとする。
一部の実施形態においては、本明細書に記載される化合物の使用は長期毒性、抗酸化効果及びエストロゲン様効果を含むが、これらに限定されない望ましくないオフターゲット効果のリスクを低減する。抗酸化効果は、当該技術分野で既知の標準的なアッセイによって決定することができる。例えば、顕著な抗酸化効果を有しない化合物は、酸素ラジカル等のフリーラジカルを顕著に除去しない化合物である。化合物の抗酸化効果は、ゲニステイン等の既知の抗酸化活性を有する化合物と比較することができる。このため、顕著な抗酸化活性を有しない化合物は、ゲニステインと比べて約２倍、３倍、５倍、１０倍、３０倍又は１００倍小さい抗酸化活性を有する化合物であり得る。エストロゲン様活性も既知のアッセイにより決定することができる。例えば、非エストロゲン化合物は、顕著にエストロゲン受容体を結合せず、活性化しない化合物である。実質的にエストロゲン様効果を有しない化合物は、エストロゲン様活性を有する化合物、例えばゲニステインと比べて約２倍、３倍、５倍、１０倍、２０倍又は１００倍小さいエストロゲン様活性を有する化合物であり得る。
Ｖ． Ｔ細胞、Ｂ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖を治療する方法
或る特定の態様においては、本発明は選択された癌、腫瘍、過剰増殖性病態、又は炎症性障害若しくは免疫障害を有する宿主、通例ヒトを治療するための任意に医薬組成物中の有効量の本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくはその同位体類縁体の使用を含む。開示の化合物の幾つかがＴ細胞増殖に対して極めて高活性である。Ｔ細胞癌及び異常増殖に対する薬物の少なさを考えると、かかる使用の特定は、これらの疾患の薬物療法における大幅な改善となる。
Ｔ細胞、Ｂ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖は癌、増殖性障害及び炎症性／免疫疾患等の広範な疾患を生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えばヒトを有効量の本明細書に記載される化合物で治療して、症状の減少（緩和剤（palliative agent））又は基礎疾患の減少（疾患修飾剤（disease modifying agent））を達成することができる。
例としては、Ｔ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫、例えば、限定されるものではないが、末梢性Ｔ細胞リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫、例えば未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫若しくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ－δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫、及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾（正：Hepatosplenic）γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器若しくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、本明細書に開示される化合物、又はその塩若しくはその同位体類縁体はリンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。
代替的には、本明細書に開示される化合物、又はその塩若しくはその同位体類縁体は、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞型ＣＨＬ；リンパ球減少型ＣＨＬ；リンパ球豊富型ＣＨＬ；リンパ球優位型ホジキンリンパ腫；又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
代替的には、本明細書に開示される化合物、又はその塩若しくはその同位体類縁体は、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞型リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病－亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫等の特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖性障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
或る特定の実施形態においては、本明細書に開示される化合物、又はその塩若しくはその同位体類縁体は、白血病を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病等のリンパ球又は骨髄起源の急性又は慢性白血病を患っていてもよい。或る特定の実施形態においては、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を有する／有しない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を有する）；前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３亜型（Ｍ３Ｖ））；骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増多症を伴うＭ４亜型（Ｍ４Ｅ））；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）を患う。
ＶＩ． 医薬組成物及び投薬形態
本明細書に記載される活性化合物、又はその塩若しくはその同位体類縁体は、所望の治療結果を達成する任意の好適なアプローチを用いて、本明細書に記載される障害のいずれかを治療するために宿主に有効量で投与することができる。投与される活性化合物の量及びタイミングは当然ながら、治療される宿主、管理専門医の指示、曝露の時間経過、投与方法、特定の活性化合物の薬物動態特性及び処方医師の判断によって決まる。このため、宿主間の変動から下記の投与量は指針であり、医師は化合物の用量を決定し、医師が宿主に適切であると考える治療を達成することができる。所望の治療の程度を考えるに当たり、医師は宿主の年齢及び体重、既存疾患の存在、並びに他の疾患の存在等の様々な要因を釣り合わせることができる。
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入配合物、坐剤、口腔若しくは舌下配合物、非経口配合物、又は点眼液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
本明細書に記載される任意の活性化合物の治療上有効な投与量は、医療関係者により患者の状態、大きさ及び年齢、並びに送達経路に応じて決定される。非限定的な一実施形態においては、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの投与量が治療効力を有し、塩を用いる場合を含む全ての重量が活性化合物の重量に基づいて算出される。或る特定の実施形態においては、投与量は約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ若しくは２００ｍｇ／ｋｇ、又はそれ以上である。一部の実施形態においては、投与量は約１０ｎＭ、５０ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、３０μＭ又は４０μＭまでの活性化合物の血清濃度をもたらすのに必要とされる化合物の量であり得る。
或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、単位投薬形態中に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの付加的な活性薬剤とを含有する投薬形態にある。投薬形態の例は少なくとも５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む。医薬組成物はまた、所望の結果を達成する比率のモル比の活性化合物及び付加的な活性薬剤を含み得る。
幾つかの実施形態においては、本明細書に開示又は記載されるように使用される化合物は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）投与される。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示又は記載されるように使用される化合物は、少なくとも２１日間、少なくとも２４日間、少なくとも２８日間、少なくとも３５日間、少なくとも４５日間、少なくとも６０日間、少なくとも７５日間、少なくとも９０日間、少なくとも１２０日間、少なくとも１８０日間、又はそれ以上にわたり、少なくとも１日１回投与される。
本明細書に開示される又は本明細書に記載されるように使用される化合物は、経口で、局部的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼液、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、筋肉内、吸入、大動脈内（intra-aortal）、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位配合物中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。
本開示の方法に従い、経口投与は固体、ゲル、又は溶液、懸濁液若しくはエマルションを含む液体等の任意の所望の形態とすることができる。一部の実施形態においては、化合物又は塩は吸入により、静脈内に又は筋肉内にリポソーム懸濁液として投与される。吸入により投与する場合、活性化合物又は塩は任意の所望の粒径、例えば約０．０１ミクロン、０．１ミクロン又は０．５ミクロン～約５ミクロン、１０ミクロン、２０ミクロン又はそれ以上、任意に約１ミクロン～約２ミクロンの粒径を有する複数の固体粒子又は小滴の形態であり得る。本発明に開示される化合物は、例えば経口又は静脈内経路によって投与した場合に良好な薬物動態及び薬力学特性を示した。
医薬配合物は、本明細書に記載される活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩を任意の薬学的に許容可能な担体中で含むことができる。溶液が所望される場合、水が場合によっては水溶性の化合物又は塩に最適な担体であり得る。水溶性の化合物又は塩に関して、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はそれらの混合物等の有機ビヒクルが好適である場合もある。後者の場合には、有機ビヒクルは相当量の水を含有し得る。いずれの場合の溶液も当業者に既知の好適な方法で、例示としては０．２２ミクロンフィルターを通した濾過により滅菌することができる。減菌に続いて、溶液をパイロジェン除去（depyrogenated）ガラスバイアル等の適切な容器に分注することができる。分注は任意に無菌方法によって行われる。次いで、滅菌クロージャーをバイアルに取り付け、必要に応じてバイアルの内容物を凍結乾燥することができる。
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の配合物で滑剤として、他の配合物で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性薬剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
付加的に、湿潤剤又は乳化剤、生理的緩衝物質、界面活性剤等のような補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生理的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、所望のｐＨ、すなわち生理的に許容可能な範囲のｐＨを有する配合物をもたらす任意の溶液であり得る。緩衝溶液の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、ハンクス緩衝生理食塩水等が挙げられる。
意図される投与方法に応じて、医薬組成物は固体、半固体又は液体投薬形態、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に好適な単位投薬形態であり得る。組成物は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた有効量の選択薬物を含み、加えて、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝液等を含んでいてもよい。
このため、本開示の組成物は経口（口腔及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局部、経肺、膣内若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に好適なものを含む医薬配合物として、又は吸入若しくは送気による投与に好適な形態で投与することができる。好ましい投与方法は、苦痛の程度によって調整することができる簡便な毎日投与レジメンを用いた静脈内又は経口投与である。
固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等のような賦形剤に例えば溶解し、分散させ、それにより溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等のような少量の非毒性補助物質を含有していてもよい。かかる投薬形態を調製する実際の方法は既知であるか、又は当業者に明らかである。例えば、上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
また別の実施形態においては、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ－Ｌ－アルギニン、アミノ化ゼラチン）；ポリアニオン（Ｎ－カルボキシメチルキトサン、ポリ－アクリル酸）；並びにチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース－システイン、ポリカルボフィル－システイン、キトサン－チオブチルアミジン、キトサン－チオグリコール酸、キトサン－グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む透過促進賦形剤が使用される。
経口投与については、組成物は概して、錠剤、カプセル、ソフトジェルカプセルの形態をとり、又は水性若しくは非水溶液、懸濁液若しくはシロップとすることができる。錠剤及びカプセルが好ましい経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含んでいてもよい。ステアリン酸マグネシウム等の滑剤も通例、添加される。通例、本開示の組成物はラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせることができる。さらに、所望される又は必要な場合、好適な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色料が混合物に組み込まれていてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカント等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が挙げられる。これらの投薬形態に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
液体懸濁液を使用する場合、活性薬剤はエタノール、グリセロール、水等のような任意の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体、並びに乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせることができる。必要に応じて、着香料、着色料及び／又は甘味剤も添加することができる。本明細書の経口配合物に組み込まれる他の任意の成分としては、保存料、懸濁化剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
非経口配合物は、従来の形態で液体溶液若しくは懸濁液、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に好適な固体形態、又はエマルションのいずれかとして調製することができる。滅菌注射用懸濁液は当該技術分野で既知の技法に従い、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて配合するのが好ましい。滅菌注射用配合物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として通常用いられる。加えて、非経口投与は一定レベルの投与量が維持されるような徐放又は持続放出系の使用を伴い得る。
非経口投与は関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路を含み、酸化防止剤、緩衝液、制菌剤、及び配合物を意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水等張滅菌注射溶液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料を含み得る水性及び非水滅菌懸濁液を含む。或る特定の非経口経路による投与は、本開示の配合物を患者の身体に針又はカテーテルにより導入することを含んでいてもよく、滅菌注射器、又は連続注入システム等の幾つかの他の機械デバイスによって推進される。本開示によって提供される配合物は注射器、注入器、ポンプ、又は非経口投与のために当該技術分野で認められている任意の他のデバイスを用いて投与することができる。
活性化合物又はそれらの塩に加えて、医薬配合物はｐＨ調整添加剤等の他の添加剤を含有していてもよい。特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウム等の塩基又は緩衝液が挙げられる。さらに、配合物は抗菌保存料を含有していてもよい。有用な抗菌保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。抗菌保存料は通例、配合物を複数回投与用に設計されたバイアルに入れる場合に用いられる。本明細書に記載される医薬配合物は、当該技術分野で既知の技法を用いて凍結乾燥することができる。
経口投与については、医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の様々な賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の結合剤とともにデンプン（例えば、ジャガイモ又はタピオカデンプン）及び或る特定の複合ケイ酸塩（complex silicates）等の様々な崩壊剤と併せて用いることができる。付加的に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑剤が錠剤化目的に極めて有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を軟及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。これに関連した材料として、ラクトース、すなわち乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールも挙げられる。水性懸濁液及び／又はエリキシルが経口投与に所望される場合、本開示の主題（host matter）の化合物を様々な甘味剤、着香料、着色料、乳化剤及び／又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び様々な同様のそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
本明細書に記載される主題のまた別の実施形態においては、密閉容器内の単位投薬形態の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を含む注射用の安定した滅菌配合物が提供される。化合物又は塩は、好適な薬学的に許容可能な担体で再構成し、宿主へのその注射に好適な液体配合物を形成することが可能な凍結乾燥物の形態で提供される。化合物又は塩が実質的に不水溶性である場合、生理的に許容可能な十分な量の乳化剤を、化合物又は塩を水性担体に乳化するのに十分な量で用いることができる。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリン及びレシチンが挙げられる。
付加的な実施形態は、本明細書に開示される活性化合物のリポソーム配合物を含む。リポソーム懸濁液を形成する技術は当該技術分野で既知である。化合物が水溶性（aqueous-soluble）塩である場合、従来のリポソーム技術を用いて、これを脂質ベシクルに組み込むことができる。このような場合には、活性化合物の水溶性のために、活性化合物をリポソームの親水性の中心又はコアに実質的に取り込ませることができる。用いられる脂質層は任意の従来の組成とすることができ、コレステロールを含有していても、又はコレステロールを含まなくてもよい。対象の活性化合物が不水溶性である場合にも、従来のリポソーム形成技術を用いて、リポソーム構造を形成する疎水性の脂質二重層に塩を実質的に取り込ませることができる。いずれの場合にも、作製されるリポソームは、標準的な超音波処理及び均質化技術を用いる場合のようにサイズを減少させることができる。本明細書に開示される活性化合物を含むリポソーム配合物を凍結乾燥して凍結乾燥物を作製することができるが、この凍結乾燥物は水等の薬学的に許容可能な担体で再構成し、リポソーム懸濁液を再生することができる。
吸入によるエアロゾルとしての投与に好適な医薬配合物も提供される。これらの配合物は、所望の本明細書に記載される化合物若しくはその塩、又は化合物若しくは塩の複数の固体粒子の溶液又は懸濁液を含む。所望の配合物を小型チャンバーに入れ、噴霧化することができる。噴霧化は、圧縮空気又は超音波エネルギーによって化合物又は塩を含む複数の液滴又は固体粒子を形成することで達成することができる。液滴又は固体粒子は例えば、約０．５ミクロン～約１０ミクロン、任意に約０．５ミクロン～約５ミクロンの範囲の粒径を有し得る。或る特定の実施形態においては、固体粒子は分解性ポリマーの使用により制御放出をもたらす。固体粒子は、固体の化合物又はその塩を微粒子化等の当該技術分野で既知の任意の適切な方法で加工することによって得ることができる。任意に、固体粒子又は小滴のサイズは約１ミクロン～約２ミクロンであり得る。この点で、市販のネブライザーがこの目的を達成するために利用可能である。化合物は、米国特許第５，６２８，９８４号（その開示全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載の方法で吸入性粒子のエアロゾル懸濁液により投与することができる。
例えば当該技術分野で既知の分解性ポリマーの使用による本明細書に記載される化合物の制御放出をもたらす医薬配合物も提供される。
エアロゾルとしての投与に好適な医薬配合物が液体の形態である場合、配合物は水溶性の活性化合物を、水を含む担体中に含み得る。噴霧化に供した（hosted）場合に所望のサイズ範囲内の小滴の形成をもたらすように配合物の表面張力を十分に低下させる界面活性剤が存在していてもよい。
本明細書で使用される「薬学的に許容可能な塩」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに宿主（例えば、ヒト宿主）と接触させた使用に好適であり、妥当なベネフィット／リスク比に見合い、それらの用途に効果的な塩、及び可能であれば本開示の主題の化合物の双性イオン形態を指す。
このため、「塩」という用語は、本開示の化合物の比較的非毒性の無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中に、又はその遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機若しくは無機酸と別個に反応させ、それにより形成される塩を単離することによって調製することができる。塩基性化合物は、広範な種々の塩を様々な無機及び有機酸と形成することが可能である。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離塩基形態は、従来の方法で塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が異なり得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩は金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、又は有機アミンで形成することができる。カチオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離酸形態は、従来の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が幾らか異なり得る。
塩は無機酸の硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（monohydrogenphosphate）、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びイセチオン酸塩等が挙げられる。塩は有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等からも調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとしたカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンを含み得る。アルギニン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も企図される。例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
滅菌注射用懸濁液は当該技術分野で既知の技法に従い、好適な担体、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて配合するのが好ましい。滅菌注射用配合物は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として通常用いられる。加えて、非経口投与は一定レベルの投与量が維持されるような徐放又は持続放出系の使用を伴い得る。
本開示による非経口投与用の調製物には、滅菌水性又は非水溶液、懸濁液又はエマルションが含まれる。非水溶媒又はビヒクルの例はプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。かかる投薬形態は保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有していてもよい。これらは例えば、細菌保持フィルターを通した濾過、滅菌剤を組成物に組み込むこと、組成物に照射すること、又は組成物を加熱することによって滅菌することができる。これらは滅菌水又は幾つかの他の滅菌注射用媒体を用いて使用直前に製造することもできる。
滅菌注射用溶液は、所要量の本開示の化合物の１つ以上を、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込み、続いて濾過減菌を行うことによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒及び上記に列挙したものからの所要の他の成分を含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌活性成分を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、先に滅菌濾過したその溶液から活性成分と任意の付加的な所望の成分との粉末を得る真空乾燥法及び凍結乾燥法である。このため例えば、注射による投与に好適な非経口組成物は、１．５重量％の活性成分を１０容量％のプロピレングリコール及び水に撹拌することによって調製される。溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。
直腸投与に好適な配合物は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは開示の活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
皮膚への局部適用に好適な配合物は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
経皮投与に好適な配合物は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に好適な配合物はイオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、典型的には任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。或る特定の実施形態においては、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
肺への投与に好適な配合物は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその配合物の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬投薬形態（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達による後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許第２０１４／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題する米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women's Hospital, Inc.）；「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び生分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。
ＶＩＩ． 併用療法
開示の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、又は式Ｘの化合物を、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために、単独で又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤（治療剤）と組み合わせて有効量で使用することができる。
本明細書に記載される開示の化合物は、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために、単独で又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤と組み合わせて有効量で使用することができる。
「生物活性剤」又は「治療剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による選択化合物以外の作用物質を記載するために使用される。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物及び生物活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は別の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態においては、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び生物活性剤がそれを必要とする宿主に投与される。
この実施形態の或る特定の態様においては、生物活性剤は、化学療法剤である。
この実施形態の別の態様においては、生物活性剤は、成長因子である。
本実施形態の或る特定の態様においては、生物活性剤は、非限定的な例としてＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は別の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様においては、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。
免疫チェックポイント阻害剤
本明細書に記載の方法で使用するための免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されるものではないが、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、及びＴ細胞活性化のＶ－ドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、又はそれらの組合せが挙げられる。幾つかの実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、限定されるものではないが、ホジキンリンパ腫、黒色腫、ＥＧＦＲ又はＡＬＫのゲノム腫瘍異常を伴うＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、尿路上皮癌、大腸癌、大腸癌、肝細胞癌、腎細胞癌、小細胞肺癌、膀胱癌、Ｂ細胞リンパ腫、胃癌、子宮頸癌、肝臓癌、進行メルケル細胞癌、食道扁平上皮癌、又は卵巣癌を含む癌を治療するために、本明細書に記載の化合物と組み合わせて有効量で投与される。
或る特定の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、ひいては免疫抑制を阻害するＰＤ－１阻害剤である。或る特定の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、セミプリマブ／ＲＥＧＮ２８１０（Ｌｉｂｔａｙｏ（商標）Regeneron）、ＭＧＡ０１２（MacroGenics）、ＢＧＢ－Ａ３１７（BeiGene）、ＳＨＲ－１２－１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro）及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Curis Inc.）から選択されるＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤である。
或る特定の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ホジキンリンパ腫、黒色腫、ＥＧＦＲ若しくはＡＬＫのゲノム腫瘍異常を伴うＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、尿路上皮癌、大腸癌、大腸癌、肝細胞癌、又は卵巣癌の治療のため本明細書に記載の化合物とともに有効量で投与されるＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（商標））である。ニボルマブは、ホジキンリンパ腫、黒色腫、ＥＧＦＲ若しくはＡＬＫのゲノム腫瘍異常を伴うＮＳＣＬＣを含む非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、小細胞肺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、扁平上皮癌、尿路上皮癌、大腸癌、進行性古典的ホジキンリンパ腫（ｃＨＬ）、大腸癌、尿路上皮癌、頭頸部扁平上皮癌、又は卵巣癌の用途についてＦＤＡの承認を受けている。この実施形態の別の態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、膀胱癌、尿路上皮癌、腎細胞癌、古典的ホジキンリンパ腫、胃癌、子宮頸癌、肝臓癌、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、進行メルケル細胞癌、食道扁平上皮癌又は尿路上皮癌の治療のために有効量で投与されるＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（商標））である。この実施形態の追加の態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）又は転移性黒色腫に対して有効量で投与されるＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤ピディリズマブ（Medivation）である。この実施形態の追加の態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、皮膚扁平上皮癌に対して有効量で投与されるＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ／Regeneron）である。
或る特定の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、ひいては免疫抑制を阻害するＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－Ｌ１阻害剤としては、限定されるものではないが、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＫＮ０３５ＣＡ－１７０（Curis Inc.）、及びＬＹ３３０００５４（Eli Lilly）が挙げられる。或る特定の実施形態においては、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブである。或る特定の実施形態においては、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０との相互作用を遮断して、免疫抑制を阻害する。
或る特定の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、転移性膀胱癌、小細胞肺癌、転移性黒色腫、転移性非小細胞肺癌、又は転移性腎細胞癌の治療のために有効量で投与されるＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（商標））である。この実施形態の別の態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、又は膀胱癌の治療のために有効量で投与されるデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（商標）；AstraZeneca及びMedImmune）である。或る特定の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、メルケル細胞癌又は尿路上皮癌の治療のために有効量で投与されるＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（商標）；EMD Serono／Pfizer）である。実施形態の更に別の態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１陽性固形腫瘍の治療のために有効量で投与されるＫＮ０３５（アルファマブ）である。
この実施形態の或る特定の態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ－４免疫チェックポイント阻害剤である。ＣＴＬＡ－４阻害剤としては、限定されるものではないが、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４、及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、ＣＴＬＡ－４免疫チェックポイント阻害剤は、転移性黒色腫、アジュバント黒色腫、又は非小細胞肺癌の治療に有効量で投与されるイピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（商標））である。
別の実施形態においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３免疫チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ－３免疫チェックポイント阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＢＭＳ－９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、ＰＤ－１とＬＡＧ－３のデュアル阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられる。この実施形態の更に別の態様においては、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ－３免疫チェックポイント阻害剤である。具体的なＴＩＭ－３阻害剤としては、限定されるものではないが、ＴＳＲ－０２２（Tesaro）が挙げられる。
本明細書に記載の本発明で使用するための他の免疫チェックポイント阻害剤としては、限定されるものではないが、ＭＧＡ２１７等のＢ７－Ｈ３／ＣＤ２７６免疫チェックポイント阻害剤、インドキシモド及びＩＮＣＢ０２４３６０等のインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）免疫チェックポイント阻害剤、リリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５）、癌胎児性抗原関連細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／又は－５）等のキラー免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。例示的な抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体は、国際公開第２０１０／１２５５７１号、国際公開第２０１３／０８２３６６号及び国際公開第２０１４／０２２３３２号に記載されており、例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７及び５Ｆ４であるか、又は例えば、米国特許出願公開第２００４／００４７８５８号、米国特許第７，１３２，２５５号、及び国際公開第９９／０５２５５２号に記載されるその組み換え体である。他の実施形態においては、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Zheng et al. PLoS One. 2010 September 2; 5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146）に記載されるＣＥＡＣＡＭ－５に結合するか、又は例えば国際公開第２０１３／０５４３３１号及び米国特許出願公開第２０１４／０２７１６１８号に記載されるＣＥＡＣＡＭ－１及びＣＥＡＣＡＭ－５と交差反応する。更に他のチェックポイント阻害剤は、例えば、Zhang et al., Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. 2011 Jan; 163(1):77-87に記載されるＢ及びＴリンパ球アテニュエーター分子（ＢＴＬＡ）に向けられた分子であり得る。
化学療法剤
本明細書で企図されるように、本明細書に記載されるＣＤＫ阻害剤は、任意の標準的な化学療法剤の治療様式と併用することができる。或る特定の実施形態においては、本明細書に記載のＣＤＫ阻害剤は、任意の標準的な化学療法剤治療様式と併用することができ、免疫チェックポイント阻害剤と更に併用することができる。
或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、免疫エフェクター細胞に対して毒性である。或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、細胞増殖を阻害する。或る特定の実施形態においては、投与される細胞傷害性化学療法剤は、ＤＮＡ損傷性化学療法剤である。或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ損傷性化学療法剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ合成阻害剤、ＤＮＡ複合体結合剤、チオレートアルキル化剤、グアニンアルキル化剤、チューブリン結合剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、抗癌酵素、ＲＡＣ１阻害剤、チミジル酸合成酵素阻害剤、オキサゾホスホリン化合物、シレンジタイド、カンプトテシン又はホモカンプトテシン等のインテグリン阻害剤、抗葉酸剤、又は葉酸代謝拮抗剤である。
幾つかの実施形態においては、追加の治療剤は、エロツズマブ、リツキシマブ、レナリドミド、シタラビン、ダラツムマブ、アダリムマブ、イデアリシブ、ギルテリチニブ、グラスデジブ、バラシクロビル、アカラブルチニブ、イブルチニブ、ミドスタウリン、ルキソリチニブ、ボルテゾミブ、ラパチニブ、ベンダムスチン、エンザルタミド、アザシタジン、オビヌツズマブ、デシタビン、エルダフィチニブ及びベネトクラックスから選択される。
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤は、トラスツズマブである。或る特定の実施形態においては、追加の治療剤はラパチニブである。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、２種類、３種類、又は４種類の追加の治療剤とともに投薬される。或る特定の実施形態においては、追加の２種類の治療剤が存在する。或る特定の実施形態においては、２種類の追加の治療剤は、ラパチニブ及びトラスツズマブである。
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤はオシメルチニブメシル酸塩（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（商標））である。
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤はアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｓａ（商標））である。
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤である。
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤は、アンドロゲン受容体リガンドである。
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤はＢＴＫ阻害剤であり、例えば、限定されるものではないが、イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））又はアカラブルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（商標））である。
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤は、ＭＥＫ阻害剤及びＲＡＦ阻害剤である
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤は、ＲＡＦ阻害剤である。
或る特定の実施形態においては、追加の治療剤は、レゴラフェニブである。
細胞傷害性化学療法剤
細胞傷害性、ＤＮＡ損傷性の化学療法剤は非特異的であり、特に高用量では、ＨＳＰＣ及び免疫エフェクター細胞等の正常で急速に分裂する細胞に対して毒性を示す傾向がある。本明細書で使用される場合、「ＤＮＡ損傷性」化学療法又は化学療法剤という用語は、望ましくない細胞、例えば癌細胞の成長又は増殖を減少又は除去するための細胞増殖抑制剤又は細胞毒性剤（すなわち、化合物）による治療を指し、該薬剤の細胞毒性効果は、核酸インターカレーション若しくは結合、ＤＮＡ若しくはＲＮＡアルキル化、ＲＮＡ若しくはＤＮＡ合成の阻害、別の核酸関連活性（例えば、タンパク質合成）の阻害、又は任意の他の細胞毒性効果の１つ以上の結果であり得る。かかる化合物は、限定されるものではないが、細胞を死滅させることができるＤＮＡ損傷化合物を含む。「ＤＮＡ損傷性」化学療法剤としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、ＤＮＡインターカレーター、タンパク質合成阻害剤、ＤＮＡ又はＲＮＡ合成の阻害剤、ＤＮＡ塩基類縁体、トポイソメラーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、及びテロメアＤＮＡ結合化合物が挙げられる。例えば、アルキル化剤としては、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン等のアルキルスルホン酸塩；ベンゾジゼパ、カルボクオン、メチュレデパ、及びウレデパ等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリエチロールメラミン等のエチレンイミン及びメチルメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；並びにカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン等のニトロソウレアが挙げられる。その他のＤＮＡ損傷性化学療法剤としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、及びストレプトゾシンが挙げられる。化学療法用抗代謝物としては、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスリジン、シタラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、アザチオプリン、アシクロビル、アデニンβ－１－Ｄ－アラビノシド、アメトプテリン、アミノプテリン、２－アミノプリン、アフィジコリン、８－アザグアニン、アザセリン、６－アザウラシル、２’－アジド－２’－デオキシヌクレオシド、５－ブロモデオキシシチジン、シトシンβ－１－Ｄ－アラビノシド、ジアズオキシノルシン、ジデオキシヌクレオシド、５－フルオロデキシシチジン、５－フルオロデキシウリジン及びヒドロキシウレアが挙げられる。
化学療法用タンパク質合成阻害剤としては、アブリン、オーリントリカルボン酸、クロラムフェニコール、コリシンＥ３、シクロヘキシミド、ジフテリア毒素、エデインＡ、エメチン、エリスロマイシン、エチオニン、フッ化物、５－フルオロトリプトファン、フシジン酸、グアニリルメチレン二リン酸及びグアニリルイミド二リン酸、カナマイシン、カスガマイシン、キロマイシン、並びにＯ－メチルスレオニンが挙げられる。追加のタンパク質合成阻害剤としては、モデクシン、ネオマイシン、ノルバリン、パクタマイシン、パロモマイシン、プロマイシン、リシン、志賀毒素、ショウドマイシン、スパルソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、チオストレプトン及びトリメトプリムが挙げられる。
ＤＮＡ合成の阻害剤としては、硫酸ジメチル、ナイトロジェンマスタード及びスルファマスタード等のアルキル化剤；アクリジン色素、アクチノマイシン、アントラセン、ベンゾピレン、臭化エチジウム、二ヨウ化プロピジウムインタートゥワイン（intertwining）等のインターカレーション剤；並びにジスタマイシン及びネトロプシン等のその他の薬剤が挙げられる。イリノテカン、テニポシド、クママイシン、ナリジキシン酸、ノボビオシン、及びオキソリニック酸等のトポイソメラーゼ阻害剤；コルセミド、ミトキサントロン、コルヒチン、ビンブラスチン、及びビンクリスチンを含む細胞分裂の阻害剤；並びにアクチノマイシンＤ、α－アマニチン及び他の真菌アマトキシン、コルジセピン（３’－デオキシアデノシン）、ジクロロリボフラノシルベンズイミダゾール、リファンピシン、ストレプトバリシン及びストレプトリジジンを含むＲＮＡ合成阻害剤もＤＮＡ損傷化合物として使用可能である。
或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、カンプトテシン又はエトポシド等のＤＮＡ複合体結合剤；ニトロソウレア、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＡＣＮＵ、又はフォテスムスチン等のチオレートアルキル化剤；テモゾロミド等のグアニンアルキル化剤、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、クリプトフィシン５２等のチューブリン結合剤、ハリコンドリンＢ等のハリコンドリン、ドラスタチン１０及びドラスタチン１５等のドラスタチン、ヘミアスタリンＡ及びヘミアスタリンＢ等のヘミアスタリン、コルヒチン、コンブレスタチン、２－メトキシエストラジオール、Ｅ７０１０、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ディスコデルモライド；シタラビン等のＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；アスパラギナーゼ等の抗癌酵素；６－チオグアニン等のＲａｃ１阻害剤；カペシタビン又は５－ＦＵ等のチミジル酸シンターゼ阻害剤；シトキサン等のオキサゾホスホリン化合物；シレンジタイド等のインテグリン阻害剤；プララトレキサート等の抗葉酸剤；ペメトレキセド等の葉酸代謝拮抗剤；又はジフロモテカン等のカンプトテシン若しくはホモカンプトテシンである。
或る特定の実施形態においては、トポイソメラーゼ阻害剤は、タイプＩ阻害剤である。別の実施形態においては、トポイソメラーゼ阻害剤は、タイプＩＩ阻害剤である。
現在開示されている選択的ＣＤＫ４／６阻害剤によって毒性作用が緩和され得る他のＤＮＡ損傷性化学療法剤としては、限定されるものではないが、シスプラチン、過酸化水素、カルボプラチン、プロカルバジン、イホスファミド、ブレオマイシン、プリカマイシン、タキソール、トランスプラチナ、チオテパ、オキサリプラチン等及び同様の作用型薬剤が挙げられる。或る特定の実施形態においては、ＤＮＡ損傷化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、カンプトテシン、及びエトポシドからなる群から選択される。
他の適切な化学療法剤としては、限定されるものではないが、放射性分子、毒素、細胞毒素又は細胞毒性剤とも呼ばれ、細胞の生存能力に有害な任意の薬剤、及び化学療法化合物を含む薬剤及びリポソーム又は他の小胞が挙げられる。一般的な抗癌医薬品として、以下が挙げられる：ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））、リポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、アラＣ、又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ（ペグアスパルガーゼ、又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、プレドニゾン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）。追加の適切な化学療法剤の例としては、限定されるものではないが、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、アルキル化剤、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シスジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗剤、アスパラギナーゼ、生ＢＣＧ（膀胱内）、ブレオマイシン硫酸、カリケアマイシン、サイトカラシンＢ、ダクチノマイシン（以前のアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、ダウノルビシンクエン酸塩、デニロイキンジフチトクス、ジヒドロキシアントラシンジオン、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、大腸菌（E.coli）Ｌ－アスパラギナーゼ、エルビニアＬ－アスパラギナーゼ、エトポシドシトロヴォルム因子、リン酸エトポシド、ゲムシタビンＨＣｌ、イダルビシンＨＣｌ、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣｌ、メルファランＨＣｌ、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、マイトタン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０、プロカルバジンＨＣｌ、ストレプトゾトシン、テニポシド、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、バルビシン、ビンブラスチン硫酸、ビンクリスチン硫酸、及びビノレルビン酒石酸塩が挙げられる。
本発明で使用するための追加の細胞毒性化学療法剤としては、エピルビシン、アブラキサン、タキソテール、エポチロン、タフルポシド、ビスモデギブ、アザシチジン、ドキシフルリジン、ビンデシン、及びビノレルビンが挙げられる。
或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、アロマターゼ阻害剤ではない。或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、ステロイドではない。或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤ではない。
或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、ＤＮＡ複合体結合剤である。或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、チューブリン結合剤である。或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、アルキル化剤である。或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、チオレートアルキル化剤である。
その他の化学療法剤
本明細書に記載されるように使用され得る追加の化学療法剤としては、２－メトキシエストラジオール又は２ＭＥ２、フィナスネート、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１－ＤＭ１、アチプリモイド、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、プリチデプシン、Ｐ２７６－００、チピファルニブ、レナリドミド、サリドマイド、ポマリドマイド、シンバスタチン、及びセレコキシブを挙げることができる。本発明で有用な化学療法剤としては、限定されるものではないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カーフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））、及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））が挙げられる。
企図される追加の化学療法剤としては、限定されるものではないが、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（Ｎｅｏｒａｌ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス－７、ビオリムス－９、ラパログ、例えばリダフォリムス、カンパス１Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２デュアル阻害剤、例えばビスタセルチブ（ＡＺＤ２０１４）、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸若しくはその塩（例えばナトリウム塩）、又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（商標））、ＯＫＴ３（Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、Ｔｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎ（商標）、ブレキナーナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ Ａｒａｖａ（商標）、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（商標））、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（商標））、ミゾリビン、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、アバタセプト、ベラタセプト、ＬＦＡ３ｌｇ、エタネルセプト（ImmuneXciteによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、ゴリムマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレフェセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））、アミフォスチン、メシル酸ドラセトロン、ドロナビノール、エポエチン－α、エチドロン酸、フィルグラスチム、フルコナゾール、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロン、ロイコボリンカルシウム、リドカイン、メスナ、オンダンセトロンＨＣｌ、ピロカルピンＨＣｌ、ポルフィマーナトリウム、バタラニブ、１－デヒドロテストステロン、アロプリノールナトリウム、ベタメタゾン、リン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、カルシウムロイコボリン、結合型エストロゲン、デクスラゾキサン、ジブロモマンニトール、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、フルタミド、フォリン酸、グルココルチコイド、リュープロリド酢酸、レバミゾール塩酸、メドロキシプロゲステロン酢酸、メゲストロール酢酸、メチルテストステロン、ニルタミド、オクトレオチド酢酸塩、パミドロネート二ナトリウム、プロカイン、プロプラノロール、テストラクトン、テトラカイン、クエン酸トレミフェン、並びにサルグラモスチムが挙げられる。
或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストリオール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン若しくはトレミフェン等のエストロゲン受容体リガンド；ビカルタミド、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン若しくはシメチジン等のアンドロゲン受容体リガンド；レトロゾール、アナストロゾール若しくはエキセメスタン等のアロマターゼ阻害剤；プレドニゾン等の抗炎症剤；アロプリノール等のオキシダーゼ阻害剤；抗癌性抗体；抗癌性モノクローナル抗体；ルカツムマブ若しくはダケツズマブ等のＣＤ４０に対する抗体；リツキシマブ等のＣＤ２０に対する抗体；アレムツズマブ等のＣＤ５２と結合する抗体；ボロシキマブ若しくはナタリズマブ等のインテグリンと結合する抗体；トシリズマブ等のインターロイキン－６受容体に対する抗体；アルデスロイキン等のインターロイキン－２模倣物；フィギツムマブのようなＩＧＦ１を標的とする抗体；マパツムマブのようなＤＲ４を標的とする抗体；レキサツムマブ若しくはデュラネルミン等、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２を標的とする抗体；アタシセプト等の融合タンパク質；アタシセプト等のＢ細胞阻害剤；カーフィルゾミブ、ボルテゾミブ若しくはマリゾミブ等のプロテアソーム阻害剤；タネスピマイシン等のＨＳＰ９０阻害剤；ボリノスタット、ベリノスタット若しくはパノビノスタット等のＨＤＡＣ阻害剤；タルマピモド等のＭＡＰＫリガンド；エンザスタウリン等のＰＫＣ阻害剤；トラスツズマブ、ラパチニブ若しくはペルツズマブ等のＨＥＲ２受容体リガンド；ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ若しくはバンデタニブ等のＥＧＦＲ阻害剤；ロミデプシン等の天然生成物；ベキサロテン、トレチノイン若しくはアリトレチノイン等のレチノイド；スニチニブ、レゴラフェニブ若しくはパゾパニブ等の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤；又はｚｉｖ－アフリベルセプト、ベバシズマブ若しくはドビチニブ等のＶＥＧＦ阻害剤である。
或る特定の実施形態においては、ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法剤、及び免疫チェックポイント阻害剤の組合せは、限定されるものではないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ、例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（商標）（フィルグラスチム）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（商標）（ペグフィルグラスチム）、又はレノグラスチムとして販売）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ、例えばモルグラモスチム及びサルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（商標））として販売））、Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖発達因子（ＭＧＤＦ）、例えばＲｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ（商標）及びＥｌｔｒｏｍｂｏｐａｇ（商標）として販売）、インターロイキン（ＩＬ）－１２、インターロイキン－３、インターロイキン－１１（脂肪形成阻害因子又はオプレベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、スチール因子、キットリガンド、又はＫＬ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）、並びにそれらの誘導体（エポエチン－αとして、例えばダーベポエチン、エポセプト、ナノキン、エポフィット、エポジェン、エプレックス、及びプロクリットとして販売；エポエチン－βとして、例えばネオレコモン、レコモン及びミセラとして販売）、エポエチンデルタ（例えばダイネポとして販売）、エポエチンオメガ（例えばエポマックスとして販売）、エポエチンゼータ（例えばシラポ及びレタクリートとして販売）、並びに例えばエポセプト、エポトラスト、エリプロセーフ、レポイチン、ビントール、エポフィット、エリキン、ウェポックス、エスポゲン、レリポイチン、シャンポエチン、ジロップ及びＥＰＩＡＯ）を含む造血成長因子の使用と更に組み合わされる。
本明細書で企図される追加の活性化合物として、特に乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療においては、限定されるものではないが、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解剤）、完全エストロゲン受容体分解剤又は別の形態の部分的若しくは完全エストロゲン拮抗薬を含むエストロゲン阻害剤と組み合わせた本明細書に記載のＣＤＫ９阻害剤が挙げられる。部分抗エストロゲンとしては、幾らかのエストロゲン様効果を保持する、ラロキシフェン及びタモキシフェンが挙げられる。完全抗エストロゲンとしてはフルベストラントが挙げられる。抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、AstraZenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号、Olema Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開第２０１３／０９０９２１号、国際公開第２０１４／２０３１２９号、国際公開第２０１４／２０３１３２号、及び米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号、G1 Therapeuticsに譲渡された国際公開第２０１７／１００７１２号、国際公開第２０１７／１００７１５号、国際公開第２０１８／０８１１６８号及び国際公開第２０１８／１４８５７６号、並びに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号及び同第８，７０３，８１０号、並びに米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、国際公開第２０１４／２０５１３６号及び国際公開第２０１４／２０５１３８号に提供される。抗エストロゲン化合物の追加の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アノルドリン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、ブロパレストリオール、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ドロキシフェン、エンドキシフェン、イドキシフェン、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ピペンドキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、及びフルベストラント等のＳＥＲＭＳ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；並びにリュープロレリン、セトロレリックス、アリルエストレノール、クロロマジノンアセテート、デルマジノンアセテート、ダイドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピン。抗エストロゲン化合物の追加の非限定的な例としては、以下が挙げられる：フルベストラント、リントデストラント（Ｇ１Ｔ４８）、ブリラネストラント（ＧＤＣ０８１０）、エラセストラント（ＲＡＤ１９０１）、エタクチル（ＧＷ５６３８）、ＧＷ７６０４、ＡＺＤ９４９６、ＧＤＣ－０９２７、ＧＤＣ９５４５（ＲＧ６１７１）、ＬＳＺ１０２及びＳＡＲ４３９８５９等のＳＥＲＤＳ。
或る特定の実施形態においては、国際公開第２０１７／１００７１２号において下記式のＳＥＲＤ化合物：
Figure 2023528257000184
 （式中、
ｍ４は０、１、２、３、又４はであり、
ｎ４は０、１、２、３、又は４であり、
ＸＡは、－Ｏ－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－、－ＣＦ２－、及びＣ３シクロアルキルから選択され、
環Ｂはフェニル、ナフチル、キノリニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式複素環であり、
環Ｃはフェニル、チエニル、５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール、又は７員、８員、９員若しくは１０員の二環式複素環であり、
Ｒ４１は、ヒドロキシル、水素、ハロゲン、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ５及び－ＯＳＯ２（Ｃ２～Ｃ６アルキル）から選択され、
Ｒ４２は、－ＣＨ＝ＣＨＣＯＯＨ、－ＮＨ（ＣＯ）ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ２～Ｃ６アルケニレン－ＣＯＯＨ、及び－Ｃ２～Ｃ６アルキニレン－ＣＯＯＨから選択され、
Ｒ４３は、いずれの場合にも独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び－Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルから選択され、
Ｒ４４は、いずれの場合にも独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル、－ＣＮ、－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）及び－Ｏ（Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキル）から選択される）又はその薬学的に許容可能な塩が記載される。
本発明で使用するためのＳＥＲＤＳの非限定的な例としては、以下が挙げられる：
Figure 2023528257000185
Figure 2023528257000186
Figure 2023528257000187
又はその薬学的に許容可能な塩。
或る特定の実施形態においては、ＳＥＲＤは、以下の通りである：
Figure 2023528257000188
 又はその薬学的に許容可能な塩。
或る特定の実施形態においては、ＳＥＲＤは、以下の通りである：
Figure 2023528257000189
 又はその薬学的に許容可能な塩。
或る特定の実施形態においては、ＳＥＲＤは、以下の通りである：
Figure 2023528257000190
 又はその薬学的に許容可能な塩。
本明細書で、特に前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療において企図される追加の化学療法剤としては、限定されるものではないが、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体分解剤、完全アンドロゲン受容体分解剤、又は別の形態の部分的若しくは完全なアンドロゲンアンタゴニストを含むがこれらに限定されないアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤が挙げられる。或る特定の実施形態においては、前立腺癌又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号、及び同第８，２９９，１１２号に提示される。抗アンドロゲン化合物の更なる非限定的な例として、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド（topilutamide）、アビラテロン酢酸エステル、及びシメチジンが挙げられる。
化学療法剤は、限定されるものではないが、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せを含む、キナーゼ阻害剤を含み得る。
ＰＩ３ｋ阻害剤はよく知られている。ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例として、限定されないが、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６、ドゥベリシブ、ＧＳ－９８２０、ＧＤＣ－００３２（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－（１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２としても知られている））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］ウレア）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）、及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られている））及び国際公開第２０１４／０７１１０９号に記載されている式を有する構造が挙げられる。
ＢＴＫ阻害剤は、よく知られている。ＢＴＫ阻害剤の例として、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、アカラブルチニブ（Ｃａｌｑｕｅｎｃｅ（商標））、ＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号を参照されたい）等のジアニリノピリミジン系阻害剤、ダサチニブ（［Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド］）、ＬＦＭ－Ａ１３（アルファ－シアノ－ベータ－ヒドロキシ－ベータ－メチル－Ｎ－（２，５－イブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（［Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド］）、ＣＧＩ－５６０（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（小野薬品工業株式会社）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド）、ＱＬ－４７（１－（１－アクロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）、及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、ＢＧＢ－３１１１、並びにＢＴＫ活性を抑制することができる他の分子、例えば、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Akinleye et al, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59に開示されるそれらのＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
Ｓｙｋ阻害剤はよく知られており、例えば、セルデュラチニブ（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、ホスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェート）、ホスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、化合物Ｄ（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ルテオリン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、アピゲニン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ケルセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、フィセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、ミリセチン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、モリン（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす、Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）が挙げられる。
化学療法剤はＢ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）タンパク質阻害剤でもあり得る。ＢＣＬ－２阻害剤は当該技術分野において知られており、例えば、ＡＢＴ－１９９（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ－７３７（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）、ＡＢＴ－２６３（（Ｒ）－４－（４－（（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５－０７０（オバトクラックスメシル酸塩、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２－メトキシ－アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４－（４，９－ジオキソ－４，９－ジヒドロナフト［２，３－ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－フェニルエステル）、ポゴシン（pogosin）、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート、ニロチニブ－ｄ３、ＴＷ－３７（Ｎ－［４－［［２－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［［２－（１－メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（Apogossypolone）（ＡｐｏＧ２）、又はＧ３１３９（オブリメルセン（Oblimersen））が挙げられる。
本明細書において企図される方法において、使用される追加の化学療法剤として、限定されないが、ミダゾラム、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えばＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、又はそれらの組合せ）、ＲＡＦ阻害剤、アポトーシス化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＫ－２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ－０４６９１５０２、及びミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、若しくはＰ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、タンデュチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ－２０７６及びＫＷ－２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ－３阻害剤、又はそれらの組合せが挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の例として、限定されないが、トラメチニブ／ＧＳＫｌ１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡｌ１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２－イル）メチル）ベンズアミド）、又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤の例として、限定されないが、レオライシン（Reolysin）、及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられる。ＡＬＫ阻害剤の例として、限定されないが、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、及びＬＤＫ３７８が挙げられる。ＨＳＰ阻害剤として、限定されないが、ゲルダナマイシンすなわち１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラジシコールが挙げられる。
既知のＥＲＫ阻害剤としては、ＳＣＨ７７２９８４（Merck／Schering-Plough）、ＶＴＸ－１１ｅ（Vertex）、ＤＥＬ－２２３７９、Ｕｌｉｘｅｒｔｉｎｉｂ（ＢＶＤ－５２３、ＶＲＴ７５２２７１）、ＧＤＣ－０９９４、ＦＲ１８０２０４、ＸＭＤ８－９２、及びＥＲＫ５－ＩＮ－１が挙げられる。
Ｒａｆ阻害剤はよく知られており、例えば、ベムラフェニブ（Ｎ－［３－［［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－プロパンスルホンアミド）、ソラフェニブトシル酸塩（４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド；４－メチルベンゼンスルホン酸）、ＡＺ６２８（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２（４－メチル－３－（１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ－２６５（１－メチル－５－［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール－２－アミン）、２－ブロモアルジシン（２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］アゼピン－４，８－ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２－クロロ－５－（２－フェニル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノール）、及びソラフェニブＮ－オキサイド（４－［４－［［［［４－クロロ－３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２－ピリジンカルボキサミド－１－オキシド）が挙げられる。
本発明で有用な既知のトポイソメラーゼＩ阻害剤としては、（Ｓ）－１０－［（ジメチルアミノ）メチル］－４－エチル－４，９－ジヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオンモノヒドロクロリド（トポテカン）、（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４－（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（カンプトテシン）、（１Ｓ，９Ｓ）－１－アミノ－９－エチル－５－フルオロ－１，２，３，９，１２，１５－ヘキサヒドロ－９－ヒドロキシ－４－メチル－１０Ｈ，１３Ｈ－ベンゾ（デ）ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２－ｂ）キノリン－１０，１３－ジオン（エクサテカン）、（７－（４－メチルピペラジノメチレン）－１０，１１－エチレンジオキシ－２０（Ｓ）－カンプトテシン（ルルトテカン）、又は（Ｓ）－４，１１－ジエチル－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－４－ヒドロキシ－３，１４－ジオキソ１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］－インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９－イル－［１，４’－ビピペリジン］－１’－カルボキシレート（イリノテカン）、（Ｒ）－５－エチル－９，１０－ジフルオロ－５－ヒドロキシ－４，５－ジヒドロオキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１５（１Ｈ，１３Ｈ）－ジオン（ジフロモテカン）、（４Ｓ）－１１－（（Ｅ）－（（１，１－ジメチルエトキシ）イミノ）メチル）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１，１２－ジヒドロ－１４Ｈ－ピラノ（３’，４’：６，７）インドリジノ（１，２－ｂ）キノリン－３，１４（４Ｈ）－ジオン（ジマテカン）、（Ｓ）－８－エチル－８－ヒドロキシ－１５－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－１１，１４－ジヒドロ－２Ｈ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｇ］ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－９，１２（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ルルトテカン）、（４Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１１－［２－［（１－メチルエチル）アミノ］エチル］－１Ｈ－ピラノ［３，４：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（ベロテカン）、６－（（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－２，１０－ジヒドロキシ－１２－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１２，１３－ジヒドロ－５Ｈ－インドロ［２，３－ａ］ピロロ［３，４－ｃ］カルバゾール－５，７（６Ｈ）－ジオン（エドテカリン）、８，９－ジメトキシ－５－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチル）－２，３－メチレンジオキシ－５Ｈ－ジベンゾ（ｃ，ｈ）（１，６）ナフチリジン－６－オン（トポベイル）、ベンゾ［６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－１１（１３Ｈ）－オン（ロゼッタシン）、（Ｓ）－４－エチル－４－ヒドロキシ－１１－（２－（トリメチルシリル）エチル）－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）－ジオン（コシテカン）、テトラキス｛（４Ｓ）－９－［（［１，４’－ビピペリジニル］－１’－カルボニル）オキシ］－４，１１－ジエチル－３，１４－ジオキソ－３，４，１２，１４－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－４－イル｝Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’－｛メタンテトライルテトラキス［メチレンポリ（オキシエチレン）オキシ（１－オキソエチレン）］｝テトラグリシネートテトラヒドロクロリド（エチリノテカンペゴル）、１０－ヒドロキシ－カンプトテシン（ＨＯＣＰＴ）、９－ニトロカンプトテシン（ルビテカン）、ＳＮ３８（７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン）、及び１０－ヒドロキシ－９－ニトロカンプトテシン（ＣＰＴ１０９）、（Ｒ）－９－クロロ－５－エチル－５－ヒドロキシ－１０－メチル－１２－（（４－メチルピペリジン－１－イル）メチル）－４，５－ジヒドロオキセピノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２－ｂ］キノリン－３，１５（１Ｈ，１３Ｈ）－ジオン（エルモテカン）が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、アロマターゼ阻害剤ではない。或る特定の実施形態においては、化学療法剤は、エストロゲン又はアンドロゲン受容体のアゴニスト又はアンタゴニストではない。
成長因子
或る特定の実施形態においては、ＣＤＫ４／６阻害剤、化学療法剤、及びチェックポイント阻害剤の組合せは、限定されるものではないが、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ、例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（フィルグラスチム）、Ｎｅｕｌａｓｔａ（ペグフィルグラスチム）、又はレノグラスチムとして販売）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ、例えばモルグラモスチム及びサルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ）として販売））、Ｍ－ＣＳＦ（マクロファージコロニー刺激因子）、トロンボポエチン（巨核球増殖発達因子（ＭＧＤＦ）、例えば、Ｒｏｍｉｐｌｏｓｔｉｍ及びＥｌｔｒｏｍｂｏｐａｇとして販売）、インターロイキン（ＩＬ）－１２、インターロイキン－３、インターロイキン－１１（脂肪形成阻害因子又はオプレベキン）、ＳＣＦ（幹細胞因子、スチール因子、キットリガンド、又はＫＬ）及びエリスロポエチン（ＥＰＯ）、並びにそれらの誘導体（エポエチン－αとして、例えばダーベポエチン、エポセプト、ナノキン、エポフィット、エポジェン、エプレックス、及びプロクリットとして販売；エポエチン－βとして、例えばネオレコモン、レコモン及びミセラとして販売）、エポエチンデルタ（例えばダイネポとして販売）、エポエチンオメガ（例えばエポマックスとして販売）、エポエチンゼータ（例えばシラポ及びレタクリートとして販売）、並びに例えばエポセプト、エポトラスト、エリプロセーフ、レポイチン、ビントール、エポフィット、エリキン、ウェポックス、エスポゲン、レリポイチン、シャンポエチン、ジロップ及びＥＰＩＡＯ）を含む造血成長因子の使用と更に組み合わされる。
ＣＤＫ４／６阻害剤
本発明はまた、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤耐性癌を有する患者を治療する有利な方法を提供し、これは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、若しくは式Ｘの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な組成物、塩若しくは同位体類縁体を有効量投与することを含む。或る特定の態様においては、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ４／６阻害に対して内因性耐性を持つ癌を有する患者を治療するために使用される。或る特定の態様においては、本発明の化合物は、１つ以上の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤に対する耐性を獲得した癌を有する患者を治療するために使用される。或る特定の態様においては、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の治療効果を延長するために、選択的ＣＤＫ４／６阻害に応答する癌を有する患者に、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与される。或る特定の態様においては、本発明の化合物は、選択的ＣＤＫ４／６阻害応答性癌を有する患者に選択的ＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて投与され、該患者は選択的ＣＤＫ４／６阻害剤ナイーブである。本発明の化合物と組み合わせて使用するための選択的ＣＤＫ４／６阻害剤としては、限定されるものではないが、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、ＳＨＲ６３９０、及びレロシクリブが挙げられる。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ：
Figure 2023528257000191
 又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ：
Figure 2023528257000192
 又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ：
Figure 2023528257000193
 又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、レロシクリブ：
Figure 2023528257000194
 又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、トリラシクリブ：
Figure 2023528257000195
 又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＳＨＲ６３９０である。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、Tavares and Strumによって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献１、特許文献６、特許文献９、米国特許第９，４８１，５９１号、及び特許文献７に記載されている阻害剤から選択され、これらは以下の式（可変部分はそれらの明細書中で規定される）のものを含むＮ－（ヘテロアリール）－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミンサイクリン依存性キナーゼ阻害剤群を記載している：
Figure 2023528257000196
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、特許文献１４、特許文献１５、及び特許文献１６（これらもG1 Therapeuticsに譲渡されており、癌の治療における上記ピリミジン系薬剤の使用について記載する）に記載されている阻害剤から選択される。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、Tavaresによって出願され、同様にG1 Therapeuticsに譲渡された「ラクタムキナーゼ阻害剤（Lactam Kinase Inhibitors）」と題する特許文献２０、「ラクタムの合成（Synthesis of Lactams）」と題する特許文献２１、及び特許文献２２に記載された阻害剤から選択され、これらは、Ｎ－（ヘテロアリール）－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－アミンの合成及びラクタムキナーゼ阻害剤としてのそれらの使用を記載している。
或る特定の実施形態においては、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば、Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２３に記載された阻害剤から選択され、これは、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、化学療法中に正常な細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２４はピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、電離放射線に対して造血幹細胞及び前駆細胞を保護する化合物及び方法を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２５は、ピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を使用する、異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２６は、非常に活性な抗新生物性及び抗増殖性のピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２７は、放射線防護における使用に対する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２８は、化学療法中の細胞の保護に対する三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献２９は、ＲＢ陽性の異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存治療における使用に対する、三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３０は、抗新生物剤及び抗増殖剤としての使用に対する、三環のピリミジン系ＣＤＫ阻害剤を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３１は、他の抗新生物剤とのピリミジン系ＣＤＫ４／６阻害剤の併用を記載している。Strum et al.によって出願され、G1 Therapeuticsに譲渡された特許文献３２は、ＣＤＫ４／６阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤で或る特定のＲｂ陰性癌を治療する化合物及び方法を記載している。
ＶＩＩＩ． 実施例
実施例１
一般的方法：
立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、ラセミ体として描かれる。純粋な鏡像異性体を当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学的に活性な物質を得る方法の例として、少なくとも以下のものが挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離 － 個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手動で分離する技法。この技法は、別個の鏡像異性体の結晶が存在する場合、すなわち物質が集合体であり、結晶が視覚的に異なる場合に用いることができる；
ｉｉ）同時結晶化 － ラセミ体が固体状態で集合体である場合にのみ可能な、個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から別個に結晶化する技法；
ｉｉｉ）酵素的分割 － 鏡像異性体の酵素との反応速度の違いによるラセミ体の部分的又は完全な分離の技法；
ｉｖ）酵素的不斉合成 － 少なくとも１つの合成工程で酵素反応を用い、所望の鏡像異性体の鏡像異性体として純粋な又は濃縮された合成前駆体を得る合成的技法；
ｖ）化学的不斉合成 － キラル触媒又は不斉補助剤を用いて達成することができる非対称性（すなわち、キラリティー）を生成物に生じさせる条件下で、所望の鏡像異性体をアキラル前駆体から合成する合成的技法；
ｖｉ）ジアステレオマー分離 － ラセミ化合物を、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性体として純粋な試薬（不斉補助剤）と反応させる技法。次いで、得られるジアステレオマーを、この時点でより異なるそれらの構造差によりクロマトグラフィー又は結晶化によって分離し、不斉補助剤をその後除去することで、所望の鏡像異性体を得る；
ｖｉｉ）一次及び二次不斉転換 － ラセミ体に由来するジアステレオマーを平衡化して、所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの溶液の優位性をもたらすか、又は所望の鏡像異性体に由来するジアステレオマーの選択的な結晶化により平衡を乱すことで、最終的に原則として全ての物質が所望の鏡像異性体に由来する結晶性ジアステレオマーに変換する技法。次いで、所望の鏡像異性体をジアステレオマーから放出させる；
ｖｉｉｉ）速度論的分割 － この技法は、動的条件下でのキラル、非ラセミ試薬又は触媒との鏡像異性体の等しくない反応速度によりラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す；
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ選択的合成 － 所望の鏡像異性体が非キラル出発物質から得られ、立体化学的完全性が合成の過程で全く又は最小限にしか損なわれない合成的技法；
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー － ラセミ体の鏡像異性体を、固定相との相互作用の違いにより液体移動相中で分離する技法（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。異なる相互作用を引き起こすように、固定相がキラル物質でできていてもよく、又は移動相が付加的なキラル物質を含有していてもよい；
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー － ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着剤相を含有するカラムとの気体移動相中での相互作用の違いにより鏡像異性体を分離する技法；
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出 － 鏡像異性体を或る鏡像異性体の特定のキラル溶媒への選択的な溶解により分離する技法；
ｘｉｉｉ）キラル膜を通した輸送 － ラセミ体を薄膜障壁と接触させて設置する技法。障壁は通例、一方がラセミ体を含有する２つの混和性の流体を分離し、濃度差又は圧力差等の原動力が膜障壁を通した選択的な輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の１つの鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル的性質の結果として生じる。
擬似移動床クロマトグラフィーを含むキラルクロマトグラフィーが或る特定の実施形態で用いられる。広範なキラル固定相が市販されている。
代表的な合成例
一般
特に断りのない限り、全ての試薬を更に精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ装置で室温にてＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤ３ＯＤにおいて得た。複数のコンフォーマーが検出された場合、最も多いコンフォーマーの化学シフトを報告する。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの化学シフトは、残留溶媒の内部標準からδスケールで百万分率（ｐｐｍ）で記録した。分裂パターンは、ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒｓ、ブロードとして示される。ＬＣ－ＭＳの条件は以下の通りである。
一般的なＬＣ／ＭＳ法：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：溶媒Ａ：ギ酸水中０．１％
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
流量：１．０ｍＬ／分
ランタイム／勾配：２分（２０％～９０％Ｂ）、次いで９０％Ｂで３分
温度：３０℃。
一般的なＨＰＬＣ法：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ－Ｃ１８ ４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ
移動相：溶媒Ａ：ＴＦＡ水中０．０２％
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
流量：１．０ｍＬ／分
ランタイム／勾配：１０％Ｂで０．５分、勾配１０％～９０％Ｂで９．５分、次いで９０％Ｂで１０分、
温度：３０℃。
一般的な分取ＨＰＬＣ法：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ １００Ａ、２１．２×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相：溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ
流量：１０ｍＬ／分
ランタイム／勾配：２０％Ｂで１分、勾配２０％～８０％Ｂで３０分、次いで９０％Ｂで１０分、
温度：周囲
以下では、下記の略語を使用する：ＰＥ＝石油エーテル、ＥＡ＝酢酸エチル、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＤＭＰ＝デス－マーチン試薬、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ２Ｈ４．Ｈ２Ｏ＝ヒドラジン水和物、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、Ｂ２Ｐｉｎ２＝ビス（ピナコラト）ジボロン、ＡｃＯＫ＝酢酸カリウム、Ｎ２＝窒素ガス、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム、ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、ＮＡＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３＝炭酸ナトリウム、ＮａＳ２Ｏ３＝チオ硫酸ナトリウム、ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド、ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ＤＢＵ＝１，８－ジザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、ＣｕＩ＝ヨウ化（Ｉ）銅、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム（ＩＩ）、ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム、Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム、ＥＡ＝酢酸エチル、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム、ＣＰＢＡ＝メタ－クロロ過安息香酸。
スキーム１．４－（（６’－ヒドロキシ－８’－オキソ－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物１の合成
Figure 2023528257000197
工程１：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体１（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、４－アミノベンゼンスルホンアミド（６７．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（９５．８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＸ－ｐｈｏｓ（６２．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物１（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を得た。MS (ESI+): m/z 443 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ 9.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 6.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.90 - 5.85 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2 H), 1.95 - 1.62 (m, 6 H)。
スキーム２．４－（（７’－オキソ－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピロロ［１，５－ａ：２，３－ｄ’］ジピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物２の合成
Figure 2023528257000198
工程１：ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の中間体１（１２ｇ、７６．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）を滴下して加えた。反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応物を真空濃縮した。得られた残渣をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ約８に中和し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機相を濃縮して、中間体２（１２ｇ、７０．０８ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 172 [M + H]+。
工程２：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体３（１０ｇ、１４２．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（２３ｇ、１５１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で３０分かけて滴下して加えた。添加後、反応溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（２０ｇ、１２７．７１ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体４（１４ｇ、７３．６１ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：ＤＭＡｃ（１００ｍＬ）中の中間体５（２５ｇ、９０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体２（１２ｇ、７０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２０ｇ、２３８．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体６（１４ｇ、３４．１７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 410 [M + H]+ 。
工程４：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体６（１４ｇ、３４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＣｕＩ（６４７ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（６．９ｇ、６８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体４（８ｇ、４２．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分かけて、反応混合物に滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体７（５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 472 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体７（５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、６０℃でＴＢＡＦ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体８（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 472 [M+H]+。
工程６：ＤＣＭ（９ｍＬ）中の中間体８（１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応溶液を真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体９（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 352 [M+H]+。
工程７：ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の中間体９（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ａモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この混合物にトリエチルアミン（９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（２４０ｍｇ、０．０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体１０（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 291 [M+H]+。
工程８：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－アミノベンゼンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１０（５７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ＝１／１（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物２（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 427 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2 H), 1.60 - 1.50 (m, 4 H)。
スキーム３．４－（（３’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物３の合成
Figure 2023528257000199
工程１：Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（３０ｇ、３０５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、３０分かけて、ｎ－ＢｕＬｉ（１４７ｍｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ、３６７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体１（１０５ｇ、４５６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴下して加えた。添加後、反応物を徐々に－２０℃まで温め、反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）を油として得た。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＴＢＡＦ三水和物（７２ｇ、２２８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で加えた。添加後、反応物を－２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体３（３６ｇ、１４０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：中間体３の溶液に、中間体４、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１７．６ｇ、１７４．０５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ中で一晩混合した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体５（２８ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 403 [M + H]+。
工程４：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体５（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体６（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体７（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体７（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体８（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+。
工程６：ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中の中間体８（２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体９（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 392 [M + H]+。
工程７：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体９（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体１０（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣで精製し、中間体１１（４３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 528 [M + H]+。
工程８：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１１（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物３（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 428 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 1 H), 1.70 - 1.61 (m, 1 H)。
スキーム４．４－（（１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物４の合成
Figure 2023528257000200
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ三水和物（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。添加後、反応物を－１０℃で５分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して中間体２（２２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 266 [M + H]+。
工程２：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体３（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 344/346 [M + H]+。
工程３：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体３（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でデス－マーチン試薬（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体４（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 342/344 [M + H]+。
工程４：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体４（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ三水和物（１ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。添加後、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体５（２６０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
工程５：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体５（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物ジアミド水和物（hydrazinehydrate diamidhydrate）（２ｍＬ）及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体６（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 276/278 [M + H]+。
工程６：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体７（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣで精製し、化合物４（３．９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+): m/z 412 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 4 H)。
スキーム５．４－（（９’－オキソ－８’，９’－ジヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，１０’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｄ］［１，２，５］トリアゼピン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物６の合成
Figure 2023528257000201
工程１：メタノール中の中間体１（１０ｇ）の溶液に塩化チオニルを加え、次いで反応物を一晩撹拌した。精製後、中間体２（５．４７ｇ）を得た。
工程２：ＤＭＡＣ中の中間体２（５．４７ｇ）の溶液に炭酸水素ナトリウムを加え、次いで反応物を９０℃で一晩撹拌した。精製後、中間体３（６．２５ｇ）を得た。
工程３：ＴＨＦ中の中間体３（５００ｍｇ）の溶液にＤＩＥＡを加え、次いで化合物ｂ、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、及びＣｕＩを加えた。次いで反応物を３０℃で一晩撹拌した。精製後、中間体４（４１０ｍｇ）を得た。
工程４：ＴＨＦ中の中間体４（２０ｍｇ）の溶液にＴＢＡＦを加え、次いで反応物を６０℃で一晩撹拌した。精製後、中間体５（８ｍｇ）を得た。
工程５：ＤＭＦ中の中間体５（５０ｍｇ）の溶液に、化合物ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｘ－ｐｈｏｓ、及びＡｃＯＫを加えた。その後、反応物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳにより所望の生成物のＭＳピークを検出した。精製後、中間体６（１０ｍｇ）を得た。
スキーム６ 環状イミン中間体及び化合物２４の合成
Figure 2023528257000202
スキーム７．４－（（１’－メチル－３’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物１２の合成
Figure 2023528257000203
工程１：２００ｍｇの１をＣｂｚ－Ｃｌ／ＮａＨ／ＴＨＦ／０℃／０．５時間を用いて２に変換した。精製後、２２０ｍｇの２を得た。
工程２：２１０ｍｇの２をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／３０分を用いて３に変換した。精製後、１５０ｍｇの３を得た。
工程３：１３０ｍｇの３をＮａＨ／ＴＨＦ／０℃／２時間を用いて４に変換した。出発原料は消費された。精製後、８０ｍｇの４を得た。
工程４及び工程５：２０ｍｇの４をＰｄ（ＯＡｃ）２／ｘ－ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／８５℃／４時間を用いて５に変換した。出発原料は消費された。ＴＬＣはクリーン（clean）であった。ＬＣ－ＭＳにより化合物１２のＭＳピークが有意に検出された。精製後、７．３ｍｇの化合物１２を得た。
スキーム８．（Ｒ）－４－（（６’－（フルオロメチル）－８’－オキソ－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物１８の合成
Figure 2023528257000204
工程６：５００ｍｇの６をＰｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／８０℃／４時間を用いて７に変換した。精製後、３１５ｍｇの７を得た。
工程７：７０ｍｇの７をＤＡＳＴ／ＴＨＦ／０℃～室温／３時間を用いて化合物１８に変換した。上記のもので精製した後、３．０ｍｇの化合物１８を得た。
スキーム９．（Ｓ）－４－（（６’－メチル－８’－オキソ－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物１９の合成
Figure 2023528257000205
工程１：２０ｇの１をＳＯＣｌ２／ＭｅＯＨ／還流～室温／一晩を用いて２に変換した。精製後、１７．７ｇの２を得た。
工程２：１７．７ｇの２をＮａＨＣＯ３／ＤＭＡｃ／７０℃／一晩を用いて３に変換した。精製後、２２ｇの３を得た。
工程３：５．５ｇの３をＣｕＩ／ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／ＴＥＡ／ＴＨＦ／室温／一晩を用いて４に変換した。精製後、４．５ｇの４を得た。
工程４：５００ｍｇの４をＣｓ２ＣＯ３／ＤＭＦ／室温／一晩を用いて５に変換した。精製後、１９５ｍｇの５を得た。
工程５：１６５ｍｇの５をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／３０分を用いて６に変換した。精製後、１００ｍｇの６を得た。
工程６：３０ｍｇの６をＰｄ（ＯＡｃ）２／ｘ－ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／８０℃／３時間を用いて化合物１９に変換した。ＴＬＣで主要な新スポットが観察された。精製後、３．４ｍｇの化合物１９を得た。Ｈ－ＮＭＲ及びＬＣ－ＭＳは良好である。
スキーム１０ Ｒ－４－（（６’－メチル－８’－オキソ－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物２２の合成
Figure 2023528257000206
化合物２２は、化合物１９と同様の方法で製造されるが、代わりに工程３でプロパルギルアミン試薬のＲ－エナンチオマーを使用する。
スキーム１１ ４－（（６’－アミノ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物４０の合成
Figure 2023528257000207
工程１：２．６ｇの１をＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／６０℃／一晩を用いて２に変換した。精製後、２ｇの２を得た。
工程２：２ｇの２をＮａＣｌ２Ｏ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／室温／一晩を用いて３に変換した。出発物質が一部残っていた。精製後、１．５ｇの３を得た。
工程３：１．５ｇの３をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／０．５時間を用いて４に変換した。精製後、１．０ｇの４を得た。
工程４：５００ｍｇの４をローソン試薬／ＴＨＦ／還流／２時間を用いて５に変換した。出発原料は消費された。精製後、２００ｍｇの５を得た。
工程５：２４０ｍｇの５をＭｅＩ／Ｋ２ＣＯ３／アセトン／室温／一晩を用いて６に変換した。精製後、１００ｍｇの６を得た。
工程６：９０ｍｇの６をａ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／９０℃／３時間を用いて７に変換した。精製後、６０ｍｇの７を得た。
工程７：４０ｍｇの７をＮＨ３／ＥｔＯＨ／７０℃／８時間を用いて化合物４０に変換した。精製後、１３．５ｍｇの化合物４０を得た。
スキーム１２ ４－（（８’－アミノ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物４１の合成
Figure 2023528257000208
工程１：５０ｇの不純物１をＳＯＣｌ２／ＭｅＯＨ／室温／一晩を用いて２に変換した。精製後、４５ｇの２を得た。
工程２：１５ｇの２をａ／ＤＭＦ／ＮａＨＣＯ３／６０℃／一晩を用いて３に変換した。精製後、１３ｇの３を得た。
工程３：１３ｇの３をｂ／ＣｕＩ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＴＥＡ／ＴＨＦ／室温／３時間を用いて４に変換した。精製後、１２ｇの４を得た。
工程４：６ｇの４をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／６０℃／３時間を用いて５に変換した。精製後、３ｇの５を得た。
工程５：３ｇの５をＳＯＣｌ２／ＤＣＭ／室温／３時間を用いて６に変換した。精製後、１ｇの６を得た。
工程６：６の９５０ｍｇをローソン試薬／トルエン／還流／４時間を用いて７に変換した。精製後、２５０ｍｇの７を得た。
工程７：７の２５０ｍｇをＭｅＩ／Ｋ２ＣＯ３／アセトン／室温／一晩を用いて８に変換した。精製後、２００ｍｇの８を得た。
工程８：１００ｍｇの８をａ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／９０℃／４時間を用いて９に変換した。精製後、６０ｍｇの９を得た。
工程９：３０ｍｇの９をＮＨ３／ＥｔＯＨ／８０℃／一晩を用いて化合物４１に変換した。精製後、５．２ｍｇの化合物４１を得た。
スキーム１３ ４－（（６’，８’－ジメチル－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物８５の合成
Figure 2023528257000209
工程１：５０ｇの１をＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ／室温／一晩を用いて２に変換した。精製後、４２．７ｇの２を得た。
工程２：４２．７ｇの２をａ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡＣ／６０℃／一晩を用いて３に変換した。精製後、７６．５ｇの３を得た。
工程３：１４．４ｇの３をｂ／ＣｕＩ／ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／Ｅｔ３Ｎ／ＴＨＦ／室温／一晩を用いて４に変換した。精製後、１６．３ｇの４を得た。
工程４：５ｇの４をデス－マーチン試薬／ＤＣＭ／０℃～室温／２時間を用いて５に変換した。精製後、３．６ｇの５を得た。
工程５：３．８ｇの５をＣＨ３ＭｇＢｒ／ＴＨＦ／－７８℃～室温／２時間を用いて６に変換した。精製後、３．８６ｇの６を得た。
工程６：４００ｍｇの６をデス－マーチン試薬／ＤＣＭ／０℃～室温／２時間を用いて７に変換した。精製後、３１０ｍｇの７を得た。
工程７：３１０ｍｇの７をＣｓ２ＣＯ３／ＤＭＳＯ／室温／４０℃／４時間を用いて８に変換した。精製後、１８０ｍｇの８を得た。
工程８：１８０ｍｇの８を、ａ（１．２当量）／ＡｃＯＫ（３当量）／Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１当量）／Ｘ－ｐｈｏｓ（０．４当量）／ＤＭＦ／８５℃／３．５時間を用いて９に変換した。精製後、２９０ｍｇの９を得た。
工程９：２９０ｍｇの９をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて１０に変換した。精製後、１００ｍｇの１０を得た。
工程１０：８０ｍｇの１０をＮａＢＨ４／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／室温／０．５時間を用いて化合物８５に変換した。精製後、１９．３ｍｇの化合物８５を得た。
スキーム１４ ４－（（８’－メチル－７’－オキソ－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピロロ［１，５－ａ：２，３－ｄ’］ジピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物４２の合成
Figure 2023528257000210
工程１：２０ｇの１をａ／ＮＨ４ＯＡｃ／ｔ－ＢｕＯＨ／１３５℃／３．５時間を用いて２に変換した。精製後、１９．７ｇの２を得た。
工程２：２０ｇの２をＢｏｃ２Ｏ／ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／室温／４時間を用いて３に変換した。精製後、２１ｇの３を得た。
工程３：２１ｇの３をＮａ２ＣＯ３／ＭｅＩ／ＤＭＦ／室温／２時間を用いて４に変換した。精製後、１９ｇの４を得た。
工程４：１４ｇの４をＭｅＩ／ＬＤＡ／ＨＭＰＡ／ＴＨＦ／－７８℃～室温／３時間を用いて５に変換した。精製後、１４ｇの不純物５を得た（出発物質４の一部とジメチル副生成物が混在）。
工程５：１４ｇの不純物５をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＲＴ／３時間を用いて６に変換した。簡単なワークアップの後、７．１ｇの粗製６を得た。
工程６：７．１ｇの６をｂ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡｃ／６０℃／一晩を用いて７に変換した。精製後、３．０ｇの７を得た。
工程７：２．８７ｇの７をｃ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣｕＩ／ＤＩＥＡ／ＴＨＦ／室温／２時間を用いて８に変換した。精製後、１．７８ｇの８を得た。
工程８：１．７ｇの８をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／０℃／５分を用いて９に変換した。精製後、１．４ｇの９を得た。
工程９：１．１５ｇの９をＤＢＵ／ＮＢＳ／アセトニトリル／０℃／１０分を用いて１０に変換した。ワークアップの後、１．５ｇの粗製１０を得た。
工程１０：１．５ｇの粗製１０をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／１０℃／１時間を用いて１１に変換した。精製後、４３０ｍｇの純粋な１１、及び３５０ｍｇの不純物１１を得た。
工程１１：４００ｍｇの１１をＨＣｌ（１０Ｎ）／７０℃／６時間を用いて１２に変換した。精製後、１５０ｍｇの１２を得た。
工程１２：１５０ｍｇの１２を塩化オキサリル／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて１３に変換した。次いで、反応物を濃縮し、ＮＨ３（ｇ）で処理した。精製後、１５５ｍｇの１３を得た。
工程１３：１５５ｍｇの１３をＮａＨ／ＤＭＡｃ／０℃～室温／３０分を用いて１４に変換した。精製後、８５ｍｇの１４を得た。
工程１４：１０ｍｇの１４をｄ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／６０℃／４時間を用いて化合物４２に変換した。精製後、３．２ｍｇの化合物４２を得た。
スキーム１５ ４－（（６’，８’－ジメチル－７’－オキソ－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピロロ［１，５－ａ：２，３－ｄ’］ジピリミジン］－２’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物４２の合成
Figure 2023528257000211
工程１：２０ｇの１をａ／ＮＨ４ＯＡｃ／ｔ－ＢｕＯＨ／１３５℃／３．５時間を用いて２に変換した。精製後、１９．７ｇの２を得た。
工程２：２０ｇの２をＢｏｃ２Ｏ／ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／室温／４時間を用いて３に変換した。精製後、２１ｇの３を得た。
工程３：２１ｇの３をＮａ２ＣＯ３／ＭｅＩ／ＤＭＦ／室温／２時間を用いて４に変換した。精製後、１９ｇの４を得た。
工程４：１４ｇの４をＭｅＩ／ＬＤＡ／ＨＭＰＡ／ＴＨＦ／－７８℃～室温／３時間を用いて５に変換した。精製後、１４ｇの不純物５を得た（出発物質４の一部とジメチル副生成物が混在）。
工程５：１４ｇの不純物５をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／３時間を用いて６に変換した。簡単なワークアップの後、７．１ｇの粗製６を得た。
工程６：７．１ｇの６をｂ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡｃ／６０℃／一晩を用いて７に変換した。精製後、３．０ｇの７を得た。
工程７：２．８７ｇの７をｃ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣｕＩ／ＤＩＥＡ／ＴＨＦ／室温／２時間を用いて８に変換した。精製後、１．７８ｇの８を得た。
工程８：１．７ｇの８をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／０℃／５分を用いて９に変換した。精製後、１．４ｇの９を得た。
工程９：１．１５ｇの９をＤＢＵ／ＮＢＳ／アセトニトリル／０℃／１０分を用いて１０に変換した。ワークアップの後、１．５ｇの粗製１０を得た。
工程１０：１．５ｇの粗製１０をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／１０℃／１時間を用いて１１に変換した。精製後、４３０ｍｇの純粋な１１、及び３５０ｍｇの不純物１１を得た。
工程１１：４００ｍｇの１１をＨＣｌ（１０Ｎ）／７０℃／６時間を用いて１２に変換した。精製後、１５０ｍｇの１２を得た。
工程１２：１５０ｍｇの１２を塩化オキサリル／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて１３に変換した。次いで、反応物を濃縮し、ＮＨ３（ｇ）で処理した。精製後、１５５ｍｇの１３を得た。
工程１３：１５５ｍｇの１３をＮａＨ／ＤＭＡｃ／０℃～室温／３０分を用いて１４に変換した。精製後、８５ｍｇの１４を得た。
工程１４：４０ｍｇの１４をＣＨ３Ｉ／ＮａＨ／ＤＭＡｃ／０℃～室温／３０分を用いて１５に変換した。精製後、３０ｍｇの１５を得た。
工程１５：３０ｍｇの１５をｄ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／６０℃／４時間を用いて化合物４２に変換した。精製後、５ｍｇの化合物４２を得た。
スキーム１６ ４－（（１’，３’－ジメチル－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－イル）アミノ）ベンゼンスルホンアミド 化合物４６の合成
Figure 2023528257000212
工程１：１００．０ｇの１をＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ／４０℃～室温／一晩を用いて２に変換した。ワークアップの後、８９ｇの２を得た。
工程２：４２．７ｇの２をａ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡＣ／６０℃／一晩を用いて３に変換した。精製後、７６．５ｇの３を得た。
工程３：２０ｇの３をｂ／ＴＥＡ／ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／ＣｕＩ／ＴＨＦ／室温／３時間を用いて４に変換した。精製後、１３ｇの４を得た。
工程４：１４．３９ｇの４をデス－マーチン試薬／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて５に変換した。精製後、１１ｇの５を得た。
工程５：１１．０ｇの５をＣＨ３ＭｇＩ／ＴＨＦ／－７５℃～室温／２時間を用いて６に変換した。精製後、９．０ｇの６を得た。
工程６：９．０ｇの６をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／－２０℃／２０分を用いて７に変換した。精製後、６．８ｇの７を得た。
工程７：６．８ｇの７をＮＢＳ／ＤＢＵ／ＭｅＣＮ／室温／２０分を用いて８に変換した。精製後、８．７ｇの８を得た。
工程８：８．７ｇの８をデス－マーチン試薬／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて９に変換した。精製後、５．８ｇの９を得た。
工程９：４．２ｇの９をＣｓ２ＣＯ３／ＤＭＳＯ／室温／１５分を用いて１０に変換した。精製後、１．４ｇの１０を得た。
工程１０：１．４ｇの１０をＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／Ｋ２ＣＯ３／室温／一晩を用いて１１に変換した。精製後、７００ｍｇの１１を得た。
工程１１：１００ｍｇの１１をＣＨ３Ｉ／ＮａＨ／ＤＭＦ／３０℃／１時間を用いて１２に変換した。精製後、１０７ｍｇの１２を得た。
工程１２：４０ｍｇの１２をｃ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／８０℃／一晩を用いて、化合物４６に変換した。精製後、２４．７ｍｇの化合物４６を得た。
スキーム１７ Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－アミン 化合物４７の合成
Figure 2023528257000213
工程１：２５．０ｇの１をＢｎＢｒ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ／室温／一晩を用いて２に変換した。精製後、４３ｇの２を得た。
工程２：４２ｇの２をＰＣＣ／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて３に変換した。精製後、３５．４ｇの３を得た。
工程３：２５．０ｇの４をａ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて５に変換した。精製後、２６．８ｇの５を得た。
工程４：２６．８ｇの５をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２．５時間を用いて６に変換した。精製後、１２．０ｇの６を得た。
工程５：６６０ｍｇの３を６／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＨＯＡｃ／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて７に変換した。精製後、２４０ｍｇの７及び１６０ｍｇの不純物８を得た。
Figure 2023528257000214
工程６：１００．０ｇの１’をＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ／４０℃～室温／一晩を用いて２’に変換した。ワークアップの後、８９ｇの２’を得た。
工程７：４２．７ｇの２’をｂ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡＣ／６０℃／一晩を用いて３’に変換した。精製後、７６．５ｇの３’を得た。
工程８：５．０ｇの３’をｃ／ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／ＣｕＩ／ＴＥＡ／ＴＨＦ／室温／一晩を用いて４’に変換した。精製後、４．８ｇの４’を得た。
工程９：４．８ｇの４’をデス－マーチン試薬／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて５’に変換した。精製後、４．０ｇの５’を得た。
工程１０：３．５ｇの５’をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／６０℃／１．５時間を用いて６’に変換した。精製後、６００ｍｇの６’を得た。
工程１１：６００ｍｇの６’をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて７’に変換した。精製後、２００ｍｇの７’を得た。
工程１２：１．３ｇの７’（ＴＬＣでは１週間で純度が少し下がった）をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／室温／３時間を用いて８’に変換した。精製後、３００ｍｇの８’を得た。
工程１３：３００ｍｇの８’をＣｂｚ－Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３／ＴＨＦ／室温／３０分を用いてｄに変換した。精製後、３００ｍｇのｄを得た。
Figure 2023528257000215
工程１４：２００ｍｇの７をＨ２／Ｐｄ／Ｃ／室温／一晩を用いて９に変換した。精製後、１００ｍｇの９を得た。
工程１５：５０ｍｇの９をｄ／ｔ－ＢｕＯＮａ／Ｘ－ｐｈｏｓ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／６０℃／１時間を用いて１１に変換した。ＬＣ－ＭＳにより所望の生成物のＭＳピークを検出した。精製後、１４．７ｍｇの１１を得た。
工程１６：１４．７ｍｇの１１をＨ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ／室温／１時間を用いて化合物４７に変換した。精製後、２．７のｍｇの化合物４７を得た。
スキーム１８ Ｎ－（（１ｓ，４ｓ）－４－（４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－アミン 化合物４８の合成
Figure 2023528257000216
工程１：２５．０ｇの１をＢｎＢｒ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＦ／室温／一晩を用いて２に変換した。精製後、４３ｇの２を得た。
工程２：４２ｇの２をＰＣＣ／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて３に変換した。精製後、３５．４ｇの３を得た。
工程３：２５．０ｇの４をａ／Ｋ２ＣＯ３／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて５に変換した。精製後、２６．８ｇの５を得た。
工程４：２６．８ｇの５をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２．５時間を用いて６に変換した。精製後、１２．０ｇの６を得た。
工程５：６６０ｍｇの３を６／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＨＯＡｃ／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて７に変換した。精製後、２４０ｍｇの７及び１６０ｍｇの不純物８を得た。
Figure 2023528257000217
工程６：１００．０ｇの１’をＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ／４０℃～室温／一晩を用いて２’に変換した。ワークアップの後、８９ｇの２’を得た。
工程７：４２．７ｇの２’をｂ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡＣ／６０℃／一晩を用いて３’に変換した。精製後、７６．５ｇの３’を得た。
工程８：５．０ｇの３’をｃ／ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／ＣｕＩ／ＴＥＡ／ＴＨＦ／室温／一晩を用いて４’に変換した。精製後、４．８ｇの４’を得た。
工程９：４．８ｇの４’をデス－マーチン試薬／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて５’に変換した。精製後、４．０ｇの５’を得た。
工程１０：３．５ｇの５’をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／６０℃／１．５時間を用いて６’に変換した。精製後、６００ｍｇの６’を得た。
工程１１：６００ｍｇの６’をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて７’に変換した。精製後、２００ｍｇの７’を得た。
工程１２：１．３ｇの７’（ＴＬＣでは１週間で純度が少し下がった）をＮａＢＨ４／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ／室温／３時間を用いて８’に変換した。精製後、３００ｍｇの８’を得た。
工程１３：３００ｍｇの８’をＣｂｚ－Ｃｌ／ＮａＨＣＯ３／ＴＨＦ／室温／３０分を使用してｄに変換した。精製後、３００ｍｇのｄを得た。
Figure 2023528257000218
工程１４：１７０ｍｇの８をＨ２／Ｐｄ／Ｃ／室温／一晩を用いて１０に変換した。精製後、９５ｍｇの１０を得た。
工程１５：６３ｍｇの１０をｄ／ｔ－ＢｕＯＮａ／Ｘ－ｐｈｏｓ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／６０℃／１時間を用いて１１に変換した。ＬＣ－ＭＳにより所望の生成物のＭＳピークを検出した。精製後、１０ｍｇの１１を得た。
工程１６：１２の１０ｍｇをＨ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ／室温／１時間を用いて化合物４８に変換した。出発原料は消費された。精製後、２．０ｍｇの化合物４８を得た。
スキーム１９ ６’－ヒドロキシ－２’－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－６’，７’－ジヒドロ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－８’－オン 化合物５０の合成
Figure 2023528257000219
工程１：１．７５ｇの１をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて２に変換した。精製後、１．１４ｇの２を得た。
工程２：５００ｍｇの２をホルムアルデヒド／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＴＥＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて３に変換した。精製後、５２０ｍｇの３を得た。
工程３：２．０ｇの４をＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／５０℃／３時間を用いて５に変換した。精製後、１．１ｇの５を得た。
工程４：５０ｍｇの５を３／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＤＭＦ／８５℃／２時間を用いて化合物５０に変換した。精製後、６．１ｍｇの化合物５０を得た。
スキーム２０ ７’－（（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物５２の合成
Figure 2023528257000220
工程１：Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（３０ｇ、３０５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、３０分かけて、ｎ－ＢｕＬｉ（１４７ｍｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ、３６７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１（１０５ｇ、４５６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴下して加えた。添加後、反応物を徐々に－２０℃まで温め、反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）を油として得た。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＴＢＡＦ三水和物（７２ｇ、２２８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で加えた。添加後、反応物を－２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、３（３６ｇ、１４０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：３の溶液に、ａ、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１７．６ｇ、１７４．０５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ中で一晩混合した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４（２８ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 403 [M + H]+。
工程４：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂ（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、６（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程６：ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中の６（２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、７（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 392 [M + H]+。
工程７：５０ｍｇの７をｃ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＤＭＦ／９０℃／３時間を用いて８に変換した。精製後、３０ｍｇの８を得た。
工程８：３０ｍｇの８をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて化合物５２に変換した。出発原料は消費された。精製後、５．６ｍｇの化合物５２を得た。
スキーム２１ ６’－ヒドロキシ－２’－（（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－６’，７’－ジヒドロ－８’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－８’－オン 化合物５３の合成
Figure 2023528257000221
工程１：２．０ｇの１をＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／５０℃／３時間を用いて２に変換した。精製後、１．１ｇの２を得た。
工程２：５０ｍｇの２をａ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＤＭＦ／８５℃／２時間を用いて化合物５３に変換した。精製後、２．２ｍｇの化合物５３を得た。
スキーム２２ ２’－（（４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’－オン 化合物５５の合成
Figure 2023528257000222
工程１：５５４ｍｇの１をＺｎ／ＮＨ４Ｃｌ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／４０℃／一晩を用いて２に変換した。出発原料は消費された。精製後、２４０ｍｇの３を得た。
工程２：５３ｍｇの２をａ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／８０℃／３時間を用いて３に変換した。ＴＬＣで主要な新スポットが観察された。精製後、４０ｍｇの３を得た。
工程３：１５ｍｇの３をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて化合物５５に変換した。ＴＬＣで主要な新スポットが観察された。精製後、１０ｍｇの化合物５５を得た。
スキーム２３ ２’－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’－オン 化合物５６の合成
Figure 2023528257000223
工程１：１．７５ｇの１をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて２に変換した。精製後、１．１４ｇの２を得た。
工程２：５００ｍｇの２をホルムアルデヒド／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＴＥＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて３に変換した。精製後、５２０ｍｇの３を得た。
工程３：５０ｍｇの３をａ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／８０℃／２時間を用いて化合物５６に変換した。精製後、３．２ｍｇの化合物５６を得た。
スキーム２４ ２’－（（４－（ピペラジン－１－イルスルホニル）フェニル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’－オン 化合物５７の合成
Figure 2023528257000224
工程１：５０ｍｇの１をａ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／８０℃／３時間を用いて２に変換した。ＴＬＣで主要な新スポットが観察された。精製後、６０ｍｇの２を得た。
工程２：４０ｍｇの２をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて化合物５７に変換した。精製後、１１．５ｍｇの化合物５７を得た。
スキーム２５ ２’－（（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’－オン 化合物５８の合成
Figure 2023528257000225
工程１：１８０ｍｇの１をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて２に変換した。ワークアップの後、２００ｍｇの粗製２を得た。
工程２：２００ｍｇの粗製２をホルムアルデヒド／ＴＥＡ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて３に変換した。精製後、１００ｍｇの３を得た。
工程３：５０ｍｇの３を３／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｘ－Ｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／８０℃／４時間を用いて化合物５８に変換した。精製後、２０ｍｇの化合物５８を得た。
スキーム２６ ３’－メチル－Ｎ－（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－アミン 化合物６０の合成
Figure 2023528257000226
工程１’：１．７５ｇの１’をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて２’に変換した。精製後、１．１４ｇの２’を得た。
工程２’：５００ｍｇの２’をホルムアルデヒド／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＴＥＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いてｃに変換した。精製後、５２０ｍｇのｃを得た。
工程１：１００．０ｇの１をＬｉＡｌＨ４／ＴＨＦ／４０℃～室温／一晩を用いて２に変換した。ワークアップの後、８９ｇの２を得た。
工程２：４２．７ｇの２をａ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡＣ／６０℃／一晩を用いて３に変換した。精製後、７６．５ｇの３を得た。
工程３：２０ｇの３をｂ／ＴＥＡ／ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２／ＣｕＩ／ＴＨＦ／室温／３時間を用いて４に変換した。精製後、１３ｇの４を得た。
工程４：１４．３９ｇの４をデス－マーチン試薬／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて５に変換した。精製後、１１ｇの５を得た。
工程５：１１．０ｇの５をＣＨ３ＭｇＩ／ＴＨＦ／－７５℃～室温／２時間を用いて６に変換した。精製後、９．０ｇの６を得た。
工程６：９．０ｇの６をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／－２０℃／２０分を用いて７に変換した。精製後、６．８ｇの７を得た。
工程７：６．８ｇの７をＮＢＳ／ＤＢＵ／ＭｅＣＮ／室温／２０分を用いて８に変換した。精製後、８．７ｇの８を得た。
工程８：８．７ｇの８をデス－マーチン試薬／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて９に変換した。精製後、５．８ｇの９を得た。
工程９：４．２ｇの９をＣｓ２ＣＯ３／ＤＭＳＯ／室温／１５分を用いて１０に変換した。精製後、１．４ｇの１０を得た。
工程１０：１．４ｇの１０をＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／Ｋ２ＣＯ３／室温／一晩を用いて１１に変換した。精製後、７００ｍｇの１１を得た。
工程１１：５０ｍｇの１１をｃ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／９０℃／２時間を用いて化合物６０に変換した。出発原料は消費された。精製後、７．９ｍｇの化合物６０を得た。
スキーム２７ ４－（（３’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－イル）アミノ）安息香酸 化合物６６の合成
Figure 2023528257000227
工程１：Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（３０ｇ、３０５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、３０分かけて、ｎ－ＢｕＬｉ（１４７ｍｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ、３６７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１（１０５ｇ、４５６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴下して加えた。添加後、反応物を徐々に－２０℃まで温め、反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）を油として得た。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＴＢＡＦ三水和物（７２ｇ、２２８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で加えた。添加後、反応物を－２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、３（３６ｇ、１４０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：３の溶液に、ａ、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１７．６ｇ、１７４．０５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ中で一晩混合した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４（２８ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 403 [M + H]+。
工程４：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂ（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、６（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程６：ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中の６（２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、７（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 392 [M + H]+。
工程７：１５ｍｇの７をｃ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／８０℃／４時間を用いて８に変換した。精製後、１５ｍｇの８を得た。
工程８：１５ｍｇの８をＨＣｌ／エーテル／室温／１時間を用いて化合物６６に変換した。分取ＴＬＣによる精製後、５ｍｇの不純物である化合物６６を得た。次いで、不純物である化合物６６を分取ＨＰＬＣで精製し、４．６ｍｇの化合物６６を得た。
スキーム２８ １－（４－（（３’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－イル）アミノ）フェニル）ウレア 化合物６７の合成
Figure 2023528257000228
工程１’：１ｇのベンゼン－１，４－ジアミンをシアンナトリウム／ＨＯＡｃ／Ｈ２Ｏ／５０℃／２時間を用いてｃに変換した。出発原料は消費された。精製後、３００ｍｇの３を得た。
工程１：Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（３０ｇ、３０５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で、３０分かけて、ｎ－ＢｕＬｉ（１４７ｍｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ、３６７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１（１０５ｇ、４５６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴下して加えた。添加後、反応物を徐々に－２０℃まで温め、反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）を油として得た。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＴＢＡＦ三水和物（７２ｇ、２２８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で加えた。添加後、反応物を－２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、３（３６ｇ、１４０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：３の溶液に、ａ、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１７．６ｇ、１７４．０５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ中で一晩混合した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４（２８ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 403 [M + H]+。
工程４：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂ（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、６（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程６：ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中の６（２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、７（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 392 [M + H]+。
工程７：３０ｍｇの７をｃ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／７０℃／３時間を用いて８に変換した。精製後、１２ｍｇの８を得た。
工程８：１２ｍｇの８をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／５時間を用いて化合物６７に変換した。精製後、２．２ｍｇの化合物６７を得た。
スキーム２９ １－メチル－３－（４－（（３’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－イル）アミノ）フェニル）ウレア 化合物６８の合成
Figure 2023528257000229
工程１’：１０ｇの１’を（Ｂｏｃ）２Ｏ／ＮａＨＣＯ３／ＴＨＦ／室温／一晩を用いて２’に変換した。精製後、１３．６ｇの２’を得た。
工程２’：２’の２００ｍｇをａ’／ＤＩＥＡ／ＴＨＦ／還流／６時間を用いて３’に変換した。精製後、１８０ｍｇの３’を得た。
工程３’：１００ｍｇの３’をＨＣｌ／ＥｔＯＨ／室温／２時間を用いてｃに変換した。精製後、５０ｍｇのｃを得た。
工程１：Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（３０ｇ、３０５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で３０分かけて、ｎ－ＢｕＬｉ（１４７ｍｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ、３６７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１（１０５ｇ、４５６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴下して加えた。添加後、反応物を徐々に－２０℃まで温め、反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）を油として得た。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＴＢＡＦ三水和物（７２ｇ、２２８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で加えた。添加後、反応物を－２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、３（３６ｇ、１４０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：３の溶液に、ａ、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１７．６ｇ、１７４．０５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ中で一晩混合した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４（２８ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 403 [M + H]+。
工程４：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂ（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、６（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程６：ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中の６（２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、７（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 392 [M + H]+。
工程７：５０ｍｇの７をｃ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｘ－ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／７５℃／４時間を用いて８に変換した。精製後、１４ｍｇの８を得た。
工程８：１４ｍｇの８をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／３時間を用いて化合物６８に変換した。分取ＴＬＣで３回精製した後、１．３ｍｇの化合物６８を得た。
スキーム３０ ８’－メチル－２’－（（４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピロロ［１，５－ａ：２，３－ｄ’］ジピリミジン］－７’（８’Ｈ）－オン 化合物７１の合成
Figure 2023528257000230
Figure 2023528257000231
工程１’：１ｇの１’をＣＨ２Ｏ／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＴＥＡ／ＤＣＭ／室温／３時間を用いて２’に変換した。精製後、９００ｍｇの２’を得た。
工程２’：９００ｍｇの２’をＨ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ／室温／３時間を用いてｄに変換した。精製後、７６０ｍｇのｄを得た。
工程１：２０ｇの１をａ／ＮＨ４ＯＡｃ／ｔ－ＢｕＯＨ／１３５℃／３．５時間を用いて２に変換した。精製後、１９．７ｇの２を得た。
工程２：２０ｇの２をＢｏｃ２Ｏ／ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／室温／４時間を用いて３に変換した。精製後、２１ｇの３を得た。
工程３：２１ｇの３をＮａ２ＣＯ３／ＭｅＩ／ＤＭＦ／室温／２時間を用いて４に変換した。精製後、１９ｇの４を得た。
工程４：１４ｇの４をＭｅＩ／ＬＤＡ／ＨＭＰＡ／ＴＨＦ／－７８℃～室温／３時間を用いて５に変換した。精製後、１４ｇの不純物５を得た（出発物質４の一部とジメチル副生成物が混在）。
工程５：１４ｇの不純物５をＴＦＡ／ＤＣＭ／ＲＴ／３時間を用いて６に変換した。簡単なワークアップの後、７．１ｇの粗製６を得た。
工程６：７．１ｇの６をｂ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡｃ／６０℃／一晩を用いて７に変換した。精製後、３．０ｇの７を得た。
工程７：２．８７ｇの７をｃ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣｕＩ／ＤＩＥＡ／ＴＨＦ／室温／２時間を用いて８に変換した。精製後、１．７８ｇの８を得た。
工程８：１．７ｇの８をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／０℃／５分を用いて９に変換した。精製後、１．４ｇの９を得た。
工程９：１．１５ｇの９をＤＢＵ／ＮＢＳ／アセトニトリル／０℃／１０分を用いて１０に変換した。ワークアップの後、１．５ｇの粗製１０を得た。
工程１０：１．５ｇの粗製１０をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／１０℃／１時間を用いて１１に変換した。精製後、４３０ｍｇの純粋な１１及び３５０ｍｇの不純物１１を得た。
工程１１：４００ｍｇの１１をＨＣｌ（１０Ｎ）／７０℃／６時間を用いて１２に変換した。精製後、１５０ｍｇの１２を得た。
工程１２：１２の１５０ｍｇを塩化オキサリル／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて１３に変換した。その後、反応物を濃縮し、ＮＨ３（ｇ）で処理した。精製後、１５５ｍｇの１３を得た。
工程１３：１５５ｍｇの１３をＮａＨ／ＤＭＡｃ／０℃～室温／３０分を用いて１４に変換した。精製後、８５ｍｇの１４を得た。
工程１４：８０ｍｇの１４をｄ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／７５℃／４時間を用いて化合物７１に変換した。精製後、１３．１ｍｇの化合物７１を得た。
スキーム３１ ２’－（（４－（４－イソプロピルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－８’－メチル－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピロロ［１，５－ａ：２，３－ｄ’］ジピリミジン］－７’（８’Ｈ）－オン 化合物７２の合成
Figure 2023528257000232
Figure 2023528257000233
工程１’：２００ｍｇの１’をアセトン／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＴＥＡ／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて２’に変換した。精製後、１５４ｍｇの不純物２’を得た。
工程２’：１５４ｍｇの２’をＨ２／Ｐｄ／Ｃ／ＭｅＯＨ／室温／一晩を用いてｄに変換した。精製後、１０５ｍｇのｄを得た。
工程１：３０ｇの１をＮＨ４ＯＡｃ／ａ／ｎ－ＢｕＯＨ／１３５℃／５時間を用いて２に変換した。精製後、３０ｇの２を得た。
工程２：３０ｇの２をＢｏｃ２Ｏ／ＮａＯＨ水溶液／１，４－ジオキサン／室温／一晩を用いて３に変換した。精製後、３１ｇの３を得た。
工程３：３１ｇの３をＭｅＩ／Ｎａ２ＣＯ３／ＤＭＦ／室温／２時間を用いて４に変換した。精製後、２６ｇの４を得た。
工程４：１４ｇの４をＭｅＩ／ＬＤＡ／ＨＭＰＡ／ＴＨＦ／－７８℃～室温／３時間を用いて５に変換した。精製後、１４ｇの不純物５を得た（出発物質４の一部とジメチル副生成物が混在）。
工程５：１４ｇの不純物５をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／３時間を用いて６に変換した。簡単なワークアップの後、７．１ｇの粗製６を得た。
工程６：７．１ｇの６をｂ／ＮａＨＣＯ３／ＤＭＡｃ／６０℃／一晩を用いて７に変換した。精製後、３．０ｇの７を得た。
工程７：２．８７ｇの７をｃ／Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２／ＣｕＩ／ＤＩＥＡ／ＴＨＦ／室温／２時間を用いて８に変換した。精製後、１．７８ｇの８を得た。
工程８：１．７ｇの８をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／０℃／５分を用いて９に変換した。精製後、１．４ｇの９を得た。
工程９：１．１５ｇの９をＤＢＵ／ＮＢＳ／アセトニトリル／０℃／１０分を用いて１０に変換した。ワークアップの後、１．５ｇの粗製１０を得た。
工程１０：１．５ｇの粗製１０をＴＢＡＦ／ＴＨＦ／１０℃／１時間を用いて１１に変換した。精製後、４３０ｍｇの純粋な１１及び３５０ｍｇの不純物１１を得た。
工程１１：７００ｍｇの１１をＨＣｌ／Ｈ２Ｏ／９０℃／５時間を用いて１２に変換した。精製後、５３０ｍｇの１２を得た。
工程１２：１５０ｍｇの１２を塩化オキサリル／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて１３に変換した。その後、反応物を濃縮し、ＮＨ３（ｇ）で処理した。精製後、１５５ｍｇの１３を得た。
工程１３：１５５ｍｇの１３をＮａＨ／ＤＭＡｃ／０℃～室温／３０分を用いて１４に変換した。精製後、８５ｍｇの１４を得た。
工程１４：３６ｍｇの１４をｄ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／７５℃／４時間を用いて化合物７２に変換した。精製後、７．２ｍｇの化合物７２を得た。
スキーム３２ ７’－（（４－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物７３の合成
Figure 2023528257000234
工程１：３００ｍｇの１をＭｓＣｌ／ＴＥＡ／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて２に変換した。精製後、１４６ｍｇの２を得た。
工程２：１４６ｍｇの２をＦｅ／ＨＯＡｃ／６０℃／一晩を用いて３に変換した。精製後、５８ｍｇの３を得た。
工程３：５８ｍｇの３をａ／Ｐａ（ＯＡｃ）２／ＫＯＡｃ／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＤＭＦ／８０℃／３時間を用いて４に変換した。精製後、１３０ｍｇの４を得た。
工程４：１３０ｍｇの４をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／３時間を用いて化合物７３に変換した。精製後、１５．４ｍｇの化合物７３を得た。
スキーム３３ ７’－（（４－（モルフォリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物７４の合成
Figure 2023528257000235
工程１：５０ｍｇの１をａ／ＡｃＯＫ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＤＭＦ／８５℃／３時間を用いて２に変換した。精製後、２６ｍｇの２を得た。
工程２：２６ｍｇの２をＴＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて化合物７４に変換した。精製後、１４．７ｍｇの化合物７４を得た。
スキーム３４ ７’－（（４－（４－イソプロピルピペリジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物７５の合成
Figure 2023528257000236
工程１：１ｇの１をａ／ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦ／室温／４時間を用いて２に変換した。精製後、１．９ｇの２を得た。
工程２：５００ｍｇの２をＺｎ粉／ＮＨ４Ｃｌ／ＴＨＦ／４０℃／２時間を用いて３に変換した。精製後、４００ｍｇの３を得た。
工程３：８０ｍｇの３をｂ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｘ－Ｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／８０℃／４時間を用いて４に変換した。精製後、３０ｍｇの４を得た。
工程４：３０ｍｇの４をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて化合物７５に変換した。精製後、１０ｍｇの化合物７５を得た。
スキーム３５ ７’－（（４－（４－エチルピペラジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物７６の合成
Figure 2023528257000237
工程１：２００ｍｇの１をＣＨ３ＣＨＯ／ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて２に変換した。精製後、２００ｍｇの２を得た。
工程２：２００ｍｇの２をＺｎ／ＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／４０℃／４時間を用いて３に変換した。精製後、１５０ｍｇの３を得た。
工程３：４０ｍｇの３をａ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／９０℃／２時間を用いて４に変換した。出発原料は消費された。精製後、１５ｍｇの４を得た。
工程４：１５ｍｇの４をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／３時間を用いて化合物７６に変換した。精製後、７．４ｍｇの化合物７６を得た。
スキーム３６ ７’－（（４－（４－（ジメチルアミノ）ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物７７の合成
Figure 2023528257000238
工程１：１ｇの１をａ／ＥＤＣｌ／ＨＯＢｔ／ＤＭＦ／室温／一晩を用いて２に変換した。精製後、２ｇの不純物２を得た。
工程２：３００ｍｇの２をＨ２／Ｐｄ／Ｃ／室温／一晩を用いて３に変換した。精製後、６５ｍｇの３を得た。
工程３：５０ｍｇのｂを３／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｘ－Ｐｈｏｓ／ＫＯＡｃ／ＤＭＦ／８０℃／４時間を用いて４に変換した。精製後、３０ｍｇの４を得た。
工程４：３０ｍｇの４をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて化合物７７に変換した。精製後、９．５ｍｇの化合物７７を得た。
スキーム３７ ７’－（（４－（ピペリジン－１－カルボニル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物７８の合成
Figure 2023528257000239
工程１：５０ｍｇの１をａ／ＡｃＯＫ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＤＭＦ／８５℃／２時間を用いて２に変換した。精製後、５７ｍｇの２を得た。
工程２：５７ｍｇの２をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて化合物７８に変換した。精製後、８．３ｍｇの化合物７８を得た。
スキーム３８ ７’－（（４－（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物７９の合成
Figure 2023528257000240
工程１：１０ｇの１をｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（１０当量）／ＣＣｌ４／還流／５時間を用いて２に変換した。精製後、５．４ｇの２を得た。
工程２：１．０ｇの２をＮａＮ３／イートン試薬／５０℃／３０分を使用して３に変換した。精製後、１．４ｇの不純物３を得た。
工程３：４００ｍｇの３をＰｄ／Ｃ／Ｈ２／一晩を用いて４に変換した。精製後、２６５ｍｇの４を得た。
スキーム３９ ７’－（（４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）アミノ）－１’，２’－ジヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－３’－オン 化合物４９の合成
Figure 2023528257000241
工程１’：１．７５ｇの１’を、ＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／１時間を用いて２’に変換した。精製後、１．１４ｇの２’を得た。
工程２’：５００ｍｇの２’をホルムアルデヒド／ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３／ＴＥＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いてｃに変換した。精製後、５２０ｍｇのｃを得た。
工程１：Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（３０ｇ、３０５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で３０分かけて、ｎ－ＢｕＬｉ（１４７ｍｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ、３６７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１（１０５ｇ、４５６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴下して加えた。添加後、反応物を徐々に－２０℃まで温め、反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）を油として得た。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＴＢＡＦ三水和物（７２ｇ、２２８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で加えた。添加後、反応物を－２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、３（３６ｇ、１４０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：３の溶液に、ａ、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１７．６ｇ、１７４．０５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ中で一晩混合した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４（２８ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 403 [M + H]+。
工程４：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂ（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、６（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程６：ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中の６（２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、７（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 392 [M + H]+。
工程７：５０ｍｇの７をｃ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－Ｐｈｏｓ／ＡｃＯＫ／ＤＭＦ／９０℃／３時間を用いて８に変換した。精製後、２０ｍｇの８を得た。
工程８：２０ｍｇの８をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／一晩を用いて化合物４９に変換した。精製後、７．８ｍｇの化合物４９を得た。
スキーム４０ ４－アミノ－Ｎ－（６’－オキソ－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－２’－イル）ベンゼンスルホンアミド 化合物９１の合成
Figure 2023528257000242
工程１：１０ｇの１を（Ｂｏｃ）２Ｏ／ＴＥＡ／ＴＨＦ／４０℃／一晩を用いて２に変換した。精製後、３．８ｇの２を得た。
工程２：８０ｍｇの２をａ／Ｃｓ２ＣＯ３／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／ＤＭＦ／８５℃／４時間を用いて３に変換した。精製後、１１ｍｇの３を得た。
工程３：１１ｍｇの３をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて化合物９１に変換した。精製後、１．５ｍｇの化合物９１を得た。
スキーム４１ ４－アミノ－Ｎ－（１’－メチル－３’－オキソ－２’，３’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，４’－ピリミド［５’，４’：４，５］ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアジン］－７’－イル）ベンゼンスルホンアミド 化合物９２の合成
Figure 2023528257000243
工程１：Ｎ２雰囲気下、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチニルトリメチルシラン（３０ｇ、３０５．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃で３０分かけて、ｎ－ＢｕＬｉ（１４７ｍｌ、ＴＨＦ中２．５ｍｏｌ、３６７．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、反応物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、この反応溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１（１０５ｇ、４５６．２６ｍｍｏｌ）の溶液を６０分かけて滴下して加えた。添加後、反応物を徐々に－２０℃まで温め、反応物を－２０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）を油として得た。
工程２：ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２（６０ｇ、１８２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＴＢＡＦ三水和物（７２ｇ、２２８．２０ｍｍｏｌ）の溶液を－２０℃で加えた。添加後、反応物を－２０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、３（３６ｇ、１４０．５５ｍｍｏｌ）を得た。
工程３：３の溶液に、ａ、ＣｕＩ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１７．６ｇ、１７４．０５ｍｍｏｌ）を室温にてＤＭＦ中で一晩混合した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、４（２８ｇ、６９．６４ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 403 [M + H]+。
工程４：Ｎ２雰囲気下、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４（２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂ（１．２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．２５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｍＬ、ＴＨＦ中１ｍｏｌ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、６（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 524 [M + H]+。
工程６：ＤＭＡｃ（３０ｍＬ）中の６（２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製し、７（３２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を得た。LC-MS (ESI+)：m/z 392 [M + H]+。
工程７：３００ｍｇの７をＣｂｚ－Ｃｌ／ＮａＨ／ＴＨＦ／０℃／２時間を用いて８に変換した。出発原料は消費された。精製後、３８０ｍｇの８を得た。
工程８：３８０ｍｇの８をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて９に変換した。出発原料は消費された。精製後、２２０ｍｇの９を得た。
工程９：２２０ｍｇの９をＭｅＩ／ＮａＨ／ＴＨＦ／０℃／３時間を用いて１０に変換した。出発原料は消費された。精製後、２００ｍｇの１０を得た。
工程１０：１００ｍｇの１０をｃ／Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｘ－ｐｈｏｓ／Ｃｓ２ＣＯ３／１，４－ジオキサン／８０℃／６時間を用いて１１に変換した。精製後、５５ｍｇの１１を得た。
工程１１：５３ｍｇの１１をＴＦＡ／ＤＣＭ／室温／２時間を用いて１２に変換した。精製後、３０ｍｇの１２を得た。
工程１２：２５ｍｇの１２をＰｄ／Ｃ／Ｈ２／ＭｅＯＨ／室温／２時間を用いて化合物９２に変換した。精製後、３．１ｍｇの化合物９２を得た。
実施例２．本発明の代表的な化合物
Figure 2023528257000244
Figure 2023528257000245
Figure 2023528257000246
Figure 2023528257000247
Figure 2023528257000248
Figure 2023528257000249
Figure 2023528257000250
Figure 2023528257000251
Figure 2023528257000252
Figure 2023528257000253
Figure 2023528257000254
Figure 2023528257000255
Figure 2023528257000256
Figure 2023528257000257
Figure 2023528257000258
Figure 2023528257000259
Figure 2023528257000260
Figure 2023528257000261
Figure 2023528257000262
Figure 2023528257000263
Figure 2023528257000264
Figure 2023528257000265
実施例３：ＣＤＫ阻害ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
本明細書に開示される選択された化合物を、これらのＣＤＫに対する阻害効果を決定するために、Nanosyn（カリフォルニア州サンタクララ）によりキナーゼアッセイで試験した。アッセイを、マイクロ流体キナーゼ検出技術（キャリパーアッセイプラットフォーム）を用いて実施した。化合物をＡＴＰのＫｍにおいて単一検体（singlicate）の１２点用量反応フォーマットで試験した。各アッセイの具体的な内容は、以下の通りである：
ＣＤＫ１／サイクリンＢ１：酵素濃度：０．０８ｎＭ；ＡＴＰ濃度：４０μＭ；インキュベーション時間：３時間
ＣＤＫ２／サイクリンＡ：酵素濃度：０．１ｎＭ；ＡＴＰ濃度：５０μＭ；インキュベーション時間：３時間
ＣＤＫ２／サイクリンＥ：酵素濃度：０．１５ｎＭ；ＡＴＰ濃度：１００μＭ；インキュベーション時間：３時間
ＣＤＫ４／サイクリンＤ１：酵素濃度：１ｎＭ；ＡＴＰ濃度：２００μＭ；インキュベーション時間：３時間
ＣＤＫ６／サイクリンＤ３：酵素濃度：２ｎＭ；ＡＴＰ濃度：３００μＭ；インキュベーション時間：３時間
ＣＤＫ９／サイクリンＴ１：酵素濃度：５ｎＭ；ＡＴＰ濃度：１０μＭ；インキュベーション時間：１７時間
Figure 2023528257000266
Figure 2023528257000267
Figure 2023528257000268
Figure 2023528257000269
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
本明細書における説明は、実施形態に対する理解を明確にする目的で図示及び例示して記載されている。本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、或る特定の変更及び修正がなされ得ることは、当業者には容易に明らかであろう。

Claims (122)

  1. 式：
    Figure 2023528257000270
    Figure 2023528257000271
    （式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、独立して、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ２、及びＣＲ４から選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の少なくとも１個はＣＲ２であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５の２個以下はＮであるように選択され、
    Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５は、独立してＮ、ＣＨ、ＣＲ２、及びＣＲ４から選択され、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、及びＸ１５の２個以下はＮであるように選択され、
    各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、アルキル－ヒドロキシル、及び複素環からなる群から選択され、２個のＲ１は、それらが結合する環原子とともに、３員、４員、５員、６員、７員若しくは８員のシクロアルキル、又はＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を有する４員、５員、６員、７員若しくは８員の複素環を任意に構成することができ、２個のＲ１が、それらが結合する原子と結合することによって形成されたシクロアルキル又は複素環は、Ｒ５０から独立して選択された１個又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
    各Ｒ２は、独立して、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｓ（＝ＮＲ１４）２Ｒ６、－Ｓ（＝ＮＲ１４）（Ｏ）Ｒ６及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素、－ＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－アリール及び－アルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
    各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、複素環、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択され、
    Ｒ５は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、又は－ＮＲ１４Ｒ１５であり、
    各Ｒ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ７Ｒ７、及びＯＲ７からなる群から選択され、水素、ＮＲ７Ｒ７、及びＯＲ７以外のＲ６の各々は１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
    各Ｒ７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、水素以外のＲ７は各々、１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
    各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）２アルキル、ＮＲ１２Ｒ１３、アルキル－ヘテロアリール、アルキル－アリール、及びＯＲ１２からなる群から選択され、
    各Ｒ１２及びＲ１３は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、－Ｓ（Ｏ）アルキル、ヘテロアリール、アルキル－アリール、シクロアルキル、複素環、及びアルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
    各Ｒ１４及びＲ１５は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｓ）アルキル、アリール、－ＳＯ２アルキル、ヘテロアリール、複素環、－アルキル－アリール、及び－アルキル－ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ１７及びＲ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、アルキル－アリール、アルキル－ヘテロアリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され、水素以外は各々、１個、２個、３個又は４個のＲ８基で任意に置換され、
    Ｒ１９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、－ＯＲ１４、又は－ＮＲ１４Ｒ１５であり
    各Ｒ５０は、独立して、水素、－ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１４、及びＲ４からなる群から選択される）
    の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
  2. 式：
    Figure 2023528257000272
     （式中、各Ｒ２は、独立して、－ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ６、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、及び－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６からなる群から選択される）
    の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体類縁体、及び／又は薬学的に許容可能な組成物。
  3. 式：
    Figure 2023528257000273
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒ５がヒドロキシルである、請求項１に記載の化合物。
  5. 式：
    Figure 2023528257000274
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  6. １個のＲ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１がいずれも水素である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１がいずれも水素ではない、請求項１に記載の化合物。
  9. 式：
    Figure 2023528257000275
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. 式：
    Figure 2023528257000276
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. 式：
    Figure 2023528257000277
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  12. 式：
    Figure 2023528257000278
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｘ１１がＣＨである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｘ１１がＮである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｘ１１がＣＲ４である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｘ１２がＣＨである、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｘ１２がＮである、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｘ１２がＣＲ４である、請求項１０～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｘ１３がＣＨである、請求項１０～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｘ１３がＮである、請求項１０～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｘ１３がＣＲ４である、請求項１０～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｘ１４がＣＨである、請求項１０～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｘ１４がＮである、請求項１０～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘ１４がＣＲ４である、請求項１０～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ１５がＣＨである、請求項１０～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｘ１５がＮである、請求項１０～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｘ１５がＣＲ４である、請求項１０～２４のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 式：
    Figure 2023528257000279
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  29. Ｒ３が水素である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ３がアルキルである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ３が－ＮＲ１４Ｒ１５である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ３が－ＮＨ２である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 式：
    Figure 2023528257000280
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  34. 式：
    Figure 2023528257000281
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  35. 式：
    Figure 2023528257000282
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  36. 式：
    Figure 2023528257000283
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  37. 式：
    Figure 2023528257000284
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  38. ２個のＲ１が、それらが結合する炭素とともに、３員環～８員環を形成する、請求項１又は請求項３３～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. ２個のＲ１が、それらが結合する炭素とともに、６員炭素環を形成する、請求項１又は請求項３３～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  40. １個のＲ１がハロゲンである、請求項１又は請求項３３～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  41. １個のＲ１がハロアルキルである、請求項１又は請求項３３～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  42. １個のＲ１がヒドロキシルである、請求項１又は請求項３３～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ１がアルキル、アリール、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択される、請求項１又は請求項３３～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｓ）Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ６、又は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、は請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ２が－Ｃ（Ｏ）Ｒ６である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ２が－Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 各Ｒ６が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、及びヘテロアリールから選択される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 各Ｒ６が、独立して、ＮＲ７Ｒ７及びＯＲ７から選択される、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ２が－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Figure 2023528257000285
     が、
    Figure 2023528257000286
     である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｘ１がＣＨである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｘ１がＮである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｘ１がＣＲ２である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｘ１がＣＲ４である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｘ２がＣＨである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｘ２がＮである、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｘ２がＣＲ２である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｘ２がＣＲ４である、請求項１～５４のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Figure 2023528257000287
     が、
    Figure 2023528257000288
     である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｘ３がＣＨである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｘ３がＮである、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｘ３がＣＲ２である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｘ３がＣＲ４である、請求項１～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Figure 2023528257000289
     が、
    Figure 2023528257000290
     である、請求項６０～６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｘ４がＣＨである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｘ４がＮである、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｘ４がＣＲ２である、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｘ４がＣＲ４である、請求項１～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｘ５がＣＨである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｘ５がＮである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｘ５がＣＲ２である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｘ５がＣＲ４である、請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 少なくとも１つのＲ４がＯＲ１４である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 少なくとも１つのＲ４がハロゲンである、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  75. 少なくとも１つのＲ４がアルキルである、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  76. 少なくとも１つのＲ３がアルキルである、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 或る特定の請求項では、前記化合物が、
    Figure 2023528257000291
     又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
  78. 構造：
    Figure 2023528257000292
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  79. 構造：
    Figure 2023528257000293
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  80. 構造：
    Figure 2023528257000294
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  81. 構造：
    Figure 2023528257000295
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  82. 構造：
    Figure 2023528257000296
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  83. 構造：
    Figure 2023528257000297
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  84. 構造：
    Figure 2023528257000298
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  85. 構造：
    Figure 2023528257000299
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  86. 構造：
    Figure 2023528257000300
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  87. 構造：
    Figure 2023528257000301
     の請求項７７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  88. 構造：
    Figure 2023528257000302
    Figure 2023528257000303
    Figure 2023528257000304
    Figure 2023528257000305
    若しくは
    の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  89. 異常細胞増殖に関連する障害の治療方法であって、それを必要とする宿主に、任意に薬学的に許容可能な担体中の請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物を有効量投与することを含む、方法。
  90. 前記宿主がヒトである、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記障害が炎症性障害である、請求項８９又は９０に記載の方法。
  92. 前記障害が線維性障害である、請求項８９又は９０に記載の方法。
  93. 前記障害が自己免疫障害である、請求項８９又は９０に記載の方法。
  94. 前記障害が腫瘍である、請求項８９又は９０に記載の方法。
  95. 前記障害が癌である、請求項８９又は９０に記載の方法。
  96. 前記障害が関節リウマチである、請求項８９又は９０に記載の方法。
  97. 癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減する方法であって、前記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞であり、該方法が、前記ヒトに、任意に薬学的に許容可能な担体中の請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む、方法。
  98. 請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
  99. 異常細胞増殖に関連する障害を治療するための、請求項９８に記載の医薬組成物。
  100. 前記障害が炎症性障害である、請求項９９に記載の医薬組成物。
  101. 前記障害が線維性障害である、請求項９９に記載の医薬組成物。
  102. 前記障害が自己免疫障害である、請求項９９に記載の医薬組成物。
  103. 前記障害が腫瘍である、請求項９９に記載の医薬組成物。
  104. 前記障害が癌である、請求項９９に記載の医薬組成物。
  105. 前記障害が関節リウマチである、請求項９９に記載の医薬組成物。
  106. 癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減するための請求項９８に記載の医薬組成物であって、前記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞である、医薬組成物。
  107. 異常細胞増殖に関連する障害を治療するための医薬品の製造に使用するための、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  108. 前記障害が炎症性障害である、請求項１０７に記載の化合物。
  109. 前記障害が線維性障害である、請求項１０７に記載の化合物。
  110. 前記障害が自己免疫障害である、請求項１０７に記載の化合物。
  111. 前記障害が腫瘍である、請求項１０７に記載の化合物。
  112. 前記障害が癌である、請求項１０７に記載の化合物。
  113. 前記障害が関節リウマチである、請求項１０７に記載の化合物。
  114. 癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減する医薬品の製造における、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞である、使用。
  115. 異常細胞増殖に関連する障害の治療における、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
  116. 前記障害が炎症性障害である、請求項１１５に記載の使用。
  117. 前記障害が線維性障害である、請求項１１５に記載の使用。
  118. 前記障害が自己免疫障害である、請求項１１５に記載の使用。
  119. 前記障害が腫瘍である、請求項１１５に記載の使用。
  120. 前記障害が癌である、請求項１１５に記載の使用。
  121. 前記障害が関節リウマチである、請求項１１５に記載の使用。
  122. 癌又は異常細胞増殖の治療を受けているヒトにおける健常細胞に対する化学療法の影響を低減することにおける、請求項１～８８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用であって、前記健常細胞が造血幹細胞又は造血前駆細胞である、使用。
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