KR20230012547A - 의학적 장애의 치료를 위한 시클린-의존성 키나제 억제 화합물 - Google Patents

의학적 장애의 치료를 위한 시클린-의존성 키나제 억제 화합물 Download PDF

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KR20230012547A
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제이 콥랜드 스트럼
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쥐원 쎄라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료를 위한 세포 주기 억제 화합물 분야에 속하며, 의료 요법을 위한 선택적 CDK2 억제제 및 그의 제약상 허용되는 염 및 조성물을 포함한다.

Description

의학적 장애의 치료를 위한 시클린-의존성 키나제 억제 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 5월 19일에 출원된 미국 가출원 63/027,113, 및 2020년 9월 30일에 출원된 미국 가출원 63/085,672를 우선권 주장한다. 이들 출원의 전문은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 발명은 암 및 종양의 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비정상적 세포 증식을 수반하는 장애의 치료를 위한 피리미딘-기재 화합물의 분야에 속한다.
정상 조직에서, 세포 증식은 일반적으로 조직을 보충하는 데 요구되는 세포로 제한된다. 세포가 최종적으로 분화되면, 이들은 특수 기능을 갖고 더 이상 분열하지 않는다. 대부분의 조직은 비-분열 세포로 구성된다. 따라서, 정상 세포 증식은 필요한 세포만이 분열하는 것을 보장하도록 엄격하게 제어된다. 또한, 세포 분열과 프로그램화된 세포 사멸 (아폽토시스) 사이에 주의깊은 균형이 존재한다.
때때로 세포 주기로 지칭되는 세포 분열은 4개의 기를 갖는다: G1 기 (DNA 복제에 요구되는 다양한 효소의 합성), S 기 (염색체의 2개의 동일한 세트를 생산하는 DNA 복제), G2 (미세관의 생산을 포함한 상당한 단백질 합성) 및 M 기 (핵 분열, 세포질 분열 및 새로운 세포 막의 형성). 세포 분열은 또한 세포가 수용체 단백질, 염증성 인자 및 아폽토시스촉진 및 항아폽토시스 신호를 통하는 것을 포함한 수많은 세포외 신호로부터의 정보를 해석하도록 하는 세포 신호전달 네트워크의 복잡한 시스템을 포함한다. 기능장애 신호는 유전자 돌연변이, 감염, 독소를 포함한 환경 요인에 대한 노출, 시스템 스트레스, 자가면역 장애, 및 염증으로부터의 것을 포함한다.
세포 증식의 과정이 기능장애가 될 때 양성 성장, 신생물, 종양발생, 발암, 자가면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부 및 섬유화 장애를 포함한 다양한 장애가 발생할 수 있다.
다수의 광범위한 항신생물제가 개발되었다. 세포골격 약물, 예컨대 파클리탁셀은 튜불린을 표적화하여 유사분열 세포 분열을 정지시키고, 난소, 유방, 폐, 췌장 및 고환 종양을 비롯한 다양한 암을 치료하는 데 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Jordan, Wilson, Nature Reviews Cancer (2004) 4: 253-265] 참조). 유기금속-기재 약물, 예컨대 시스플라틴은 림프종, 육종, 배세포 종양, 및 방광암, 소세포 폐암 및 난소암을 비롯한 일부 암종을 치료하는 데 사용되어 왔다. 시스플라틴은 질소함유 염기에 결합하고, 궁극적으로 아폽토시스를 유발하는 광범위한 DNA 가교를 유발하는 능력을 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Siddick, Oncogene (2003) 22: 7265-7279] 참조). 삽입제 및 알킬화제는 또한 다양한 신생물의 치료를 위해 클리닉에서 광범위하게 사용되어 왔지만, 이들 약물과 연관된 전반적 독성이 장기 요법을 필요로 하는 환자에 대해 중요한 우려를 제기한다.
팔보시클립 (PD-033299; 이브런스)은 레트로졸과 조합하여 에스트로겐-양성, HER2-음성 유방암의 치료를 위해 화이자(Pfizer)에 의해 판매된다. 화합물은 CDK4 및 CDK6을 억제한다. 팔보시클립의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00001
아베마시클립 (LY2835219)은 현재 다양한 유형의 암의 치료를 위한 인간 임상 시험에서 CDK4/6 억제제이다. 이는 IV기 비소세포 폐 암종에 대해 III상 시험 중이고; 유방암을 갖는 여성에 대해 풀베스트란트와 조합하여 사용되며; 유방암의 1차 치료를 위해 아나스트로졸 또는 레트로졸과 조합하여 사용된다. 아베마시클립의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00002
리보시클립 (Lee011; 키스칼리)은 일부 전이성 유방암을 치료하기 위해 아로마타제 억제제와 조합하여 사용하도록 승인된 CDK4/6 억제제이고, 특정의 다른 종양의 치료를 위해 임상 시험 중에 있다. 리보시클립의 구조는 다음과 같다:
Figure pct00003
레로시클립은 다중 종양학 적응증에서 다른 표적화 요법과 조합하여 사용하기 위한 G1 테라퓨틱스(G1 Therapeutics)에 의해 임상 개발 중인 경구 선택적 CDK4/6 억제제이다. 레로시클립은 현재 2가지 1/2상 임상 시험에서 평가되고 있다: 에스트로겐 수용체-양성, HER2-음성 (ER+, HER2-) 유방암 (NCT02983071)을 갖는 환자에 대해 풀베스트란트 (파슬로덱스(Faslodex)®)와 조합한 시험 및 EGFRm 비소세포 폐암에서 오스미르티닙 (타그리소(Tagrisso)®)과 조합한 시험. 레로시클립은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00004
트릴라시클립은 조혈 줄기 및 전구 세포 (HSPC) 및 면역계 기능을 보존함으로써 화학요법을 받는 환자의 결과를 개선시키도록 설계된 혁신 신약 골수보존 요법으로서 사용하기 위한 G1 테라퓨틱스에 의해 임상 개발 중인 선택적 CDK4/6 억제제이다. 트릴라시클립은 화학요법 전에 투여되는 단기-작용 정맥내 CDK4/6 억제제이고, 에토포시드 및 카르보플라틴의 화학치료 요법과 조합한 1차 SCLC 시험 (NCT02499770); 및 동일한 화학치료 요법 및 체크포인트 억제제 테센트릭(Tecentriq)® (아테졸리주맙)과 조합한 1차 SCLC 시험을 포함한 4가지 무작위화 2상 임상 시험에서 현재 평가되고 있다. 트릴라시클립은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00005
다양한 다른 피리미딘-기재 작용제가 과다증식성 질환의 치료를 위해 개발되었다. 타바레스(Tavares) 및 스트룸(Strum)에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 미국 특허 번호 8,822,683; 8,598,197; 8,598,186; 8,691,830; 8,829,102; 8,822,683; 9,102,682; 9,260,442; 9,481,691; 9,499,564; 9,957,276; 10,189,849; 10,189,850; 및 10,189,851은 하기 화학식의 것들을 비롯한 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 시클린 의존성 키나제 억제제의 부류를 기재한다 (가변기는 그에 정의된 바와 같음):
Figure pct00006
또한 G1 테라퓨틱스에 양도된 미국 특허 번호 9,464,092; 9,487,530; 9,527,857; 10,076,523; 10,085,992; 및 10,434,104는 암의 치료에서의 상기 피리미딘-기재 작용제의 용도를 기재한다.
타바레스에 의해 출원되고 또한 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2013/148748 (U.S.S.N. 61/617,657) (발명의 영문명칭 "Lactam Kinase Inhibitors"), WO 2013/163239 (U.S.S.N. 61/638,491) (발명의 영문명칭 "Synthesis of Lactams") 및 WO 2015/061407은 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성 및 락탐 키나제 억제제로서의 그의 용도를 기재한다.
다른 특허 공보는 다음을 포함한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144326은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용하는 화학요법 동안 정상 세포의 보호를 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144596은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용하여 이온화 방사선에 대해 조혈 줄기 및 전구 세포를 보호하기 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144847은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용한 비정상적 세포 증식의 HSPC-보존 치료를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144740은 고도로 활성인 항신생물성 및 항증식성 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161285는 방사선보호에 사용하기 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161287은 화학요법 동안 세포의 보호를 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161283은 RB-양성 비정상적 세포 증식의 HSPC-보존 치료에 사용하기 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161288은 항신생물제 및 항증식제로서 사용하기 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2016/040858은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제와 다른 항신생물제의 조합물의 사용을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2016/040848은 CDK4/6 억제제 및 토포이소머라제 억제제로 특정 Rb-음성 암을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2018/005860, WO 2018/005533, 및 WO 2018/005863은 다양한 CDK 억제제를 기재한다. 소렌티노(Sorrentino) 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2018/106739는 특정 투여 요법과 함께 CDK4/6 억제제의 사용을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2018/156812는 EGFR-유도된 암을 치료하기 위한 CDK4/6 억제제의 용도를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2019/199883은 화학요법 저항성 암을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 베엘렌 (Beelen) 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2019/136451은 G1T38의 투여를 위한 투여 요법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2019/136244는 CDK를 억제하기 위한 추가의 화합물을 기재한다. 스트룸에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2019/222521은 CDK를 억제하기 위한 추가의 화합물을 기재한다. 슈나이더(Schneider) 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2020/041770은 CDK 억제 화합물을 제조하기 위한 합성 방법을 기재한다. 소렌티노 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2020/097625는 에리불린과 조합한 CDK4/6 억제제의 용도를 기재한다. 스트룸에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2020/206034는 CDK를 억제하기 위한 추가의 화합물을 기재한다. 정(Jung) 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2020/206035는 CDK를 억제하기 위한 추가의 화합물을 기재한다. 로버츠(Roberts) 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2020/257536은 CDK4/6 억제제를 사용한 종양 치료의 증진을 위한 환자 선택을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2021/072319는 섬유모세포 성장 인자 매개 암을 치료하기 위한 CDK4/6 억제제의 용도를 기재한다.
숙주, 예를 들어 인간에서 비정상적 세포 증식을 치료하기 위한 세포 주기 억제 화합물 분야에서의 연구에도 불구하고, 이들 질환의 심각성을 고려하면, 이러한 의료 필요를 충족시킬 수 있는 신규 화합물을 확인할 필요가 남아있다.
따라서, 본 발명의 목적은 숙주, 예를 들어 인간에서 바람직하지 않은 세포 주기를 억제하는 신규 화합물, 방법, 조성물 및 제조 방법을 제공하는 것이며, 여기서 화합물은 비정상적 세포 증식을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면은 자연적으로 또는 다른 요법에 저항성이 된 세포에서 세포 주기 장애를 치료하는 데 사용될 수 있는 화합물, 방법 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X의 치료 활성 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물 또는 그의 염, 조성물 또는 그의 동위원소 유사체는 종양 또는 암을 포함한 비정상적 세포 증식을 수반하는 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에서 상기 장애를 치료하기 위한 유효량으로 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 CDK2에 대해 우선적 활성을 갖는 것을 비롯하여 다양한 시클린 의존성 키나제에 대해 활성이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK1, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 및/또는 CDK9보다 CDK2의 억제에 선택적이다. 이러한 발견에 기초하여, 종양 또는 암을 포함한 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본원에 기재된 화합물 중 하나 또는 그의 조합 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 종양 또는 암을 포함한 증식성 장애를 갖는 환자의 치료를 위한 화합물 및 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 항증식성 장애는 암, 종양, 신생물, 양성 성장, 자가면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부 및 섬유화 장애로부터 선택된다. 전형적인 실시양태에서, 환자는 인간이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 높은 경구 생체이용률, 예를 들어 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% F (무손상 약물로서 체순환에 도달하는 약물의 분율) 초과의 경구 생체이용률을 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 높은 대사 안정성을 가지며, 예를 들어 본 발명의 화합물은 인간 마이크로솜에서 약 30분, 45분, 1시간, 1.5시간 또는 2시간 초과의 안정성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CDK4/6 억제제 저항성 증식성 장애, 예를 들어 종양 또는 암을 갖는 환자를 치료하는 유리한 방법을 제공한다. 선택적 CDK4/6 억제제의 개발에도 불구하고, 망막모세포종 (Rb) 단백질 손실 또는 시클린 E의 높은 발현 수준을 갖는 MYC-유도된 종양 유형, 예컨대 삼중 음성 유방암 (TNBC) 및 소세포 폐암 (SCLC)은 기존의 선택적 CDK4/6 억제제에 대한 고유 또는 1차 저항성으로 인해 치료하기 어렵다. 또한, 특정 암은 Rb-양성임에도 불구하고 선택적 CDK4/6 억제제의 효과에 대해 고유 저항성이다. 또한, 무손상 Rb-경로를 갖는 특정 암은 다른 유전자 또는 표현형 이상의 존재로 인해 선택적 CDK4/6 억제제에 대해 고유 저항성일 수 있다. 예를 들어, 자궁암의 40%, 난소암의 20%, 방광암의 15%, 전립선암의 20%, 및 유방암의 15%가 무손상 Rb에도 불구하고 시클린 E의 상향조절로 인해 선택적 CDK4/6 억제에 대해 고유 저항성일 수 있는 것으로 추정된다. 예를 들어, 문헌 [Knudsen et al., The Strange Case of CDK4/6 Inhibitors: Mechanisms, Resistance, and Combination Strategies. Trends Cancer. 2017 Jan; 3(1): 39-55]을 참조한다. 또한, 특정 암, 예를 들어 ER+ 유방암은, 예를 들어 CDK2를 통한 G1에서 S로의 세포 주기 진행을 가능하게 하는 시클린 E의 상향조절에 의해 선택적 CDK4/6 억제제 요법의 과정 동안 선택적 CDK4/6 억제제에 대한 저항성을 획득할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 선택적 CDK4/6 억제제에 대해 고유 저항성이거나, 그에 대해 저항성을 획득하기 쉽거나, 또는 그에 대해 저항성이 된 암 세포에서 세포-주기 진행을 효과적으로 억제한다.
본원에 기재된 활성 화합물은, 예를 들어 CDK2 및/또는 CDK4 및/또는 CDK6 또는 그의 조합의 억제를 통해 시클린-의존성 키나제 (CDK)의 억제제로서 작용하여 복제 세포에서 세포-주기 억제를 제공한다. 그러나, 선택적 CDK4/6 억제제와 달리, 본원의 특정 활성 화합물은 또 다른 CDK, 예를 들어 CDK2를 우선적으로 억제하는 능력에 의해 선택적 CDK4/6 억제제 저항성이거나 또는 이것이 된 세포를 억제할 수 있으며, 따라서 추가의 세포-주기 억제 메카니즘을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 선택적 CDK2 억제제를 제공한다. 이러한 특징은 Rb-음성이거나 또는 Rb-음성이 된 다른 증식성 장애 또는 암의 세포-주기 진행을 억제하여 CDK4/6 세포-주기 제어를 회피하는 데 특히 유용하다.
본 발명의 특정 측면은 하기 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이다:
Figure pct00007
여기서:
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 N, CH, CR2, 및 CR4로부터 선택되고; 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR2이고; 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하가 N이 되도록 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -OR14, NR14R15, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 알킬-히드록실, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 헤테로사이클을 임의로 구성할 수 있고; 여기서 2개의 R1을 이들이 부착되어 있는 원자와 조합함으로써 형성된 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R2는 독립적으로 -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 각각의 R2는 독립적으로 -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, -S(=NR14)2R6, -S(=NR14)(O)R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -OR14, -NR14R15, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R6, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-아릴, 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 할로겐, 시아노, -OR14, -NR14R15, -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, -OR14, 또는 -NR14R15이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, NR7R7, 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고; 수소, NR7R7, 및 OR7을 제외한 각각의 R6은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 수소를 제외한 각각의 R7은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2알킬, NR12R13, 알킬-헤테로아릴, 알킬-아릴, 및 OR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, -S(O)알킬, 헤테로아릴, 알킬-아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R6, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-아릴 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R50은 독립적으로 수소, -NR14R15, OR14, 및 R4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적 실시양태에서, 화학식 I은 하기 화학식, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이다:
Figure pct00008
여기서, 각각의 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, -OR14 및 -NR14R15로부터 선택되고, 다른 모든 가변기들은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 측면에서, 하기 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이 제공된다:
Figure pct00009
여기서:
X11, X12, X13, X14, 및 X15는 독립적으로 N, CH, 및 CR4로부터 선택되고; 여기서 X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 2개 이하가 N이 되도록 선택되고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
R19는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, -OR14, 또는 -NR14R15이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK4 및/또는 CDK6 억제보다 CDK2 또는 CDK9 억제에 대한 선호도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK2에 대해 증가된 활성을 갖는 CDK 억제제이다.
이들 화합물은 비정상적 세포 증식의 상태의 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에서 비정상적 세포 증식의 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 숙주에서 섬유화 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 숙주에서 류마티스 관절염 또는 건선을 치료하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 숙주에서 자가면역 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여를 포함하는, 숙주에서 종양 또는 암을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 암은 Rb-양성 종양 또는 암이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 암은 Rb-음성 종양 또는 암이다. 특정 측면에서, 암은 유방암, 전립선암 (안드로겐-저항성 전립선암 포함), 결장, 예컨대 전이성 결장, 생식기계의 또 다른 암, 예컨대 자궁내막암, 난소암 또는 고환암, 소세포 폐 암종, 교모세포종 및 두경부암으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종 이상의 조합물을 또 다른 활성 화합물과 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 숙주, 예컨대 인간에서 비정상적 세포 증식 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 측면에서, 제2 화합물은 화학요법제이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 제2 활성 화합물은 체크포인트 억제제, 예컨대 항-PD1, 항-PD-L1, 항-CTLA, 항-LAG-3, 항-Tim 등 항체, 소분자, 펩티드, 뉴클레오티드, 또는 이필리무맙 (예르보이(Yervoy)), 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)), 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)), 세미플리맙 (립타요(Libtayo)), 아테졸리주맙 (테센트릭), 아벨루맙 (바벤시오(Bavencio)) 및 두르발루맙 (임핀지(Imfinzi))을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 조정제이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종은 여성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 유방암, 난소암, 자궁내막암 또는 자궁암의 치료를 위한 유효량으로, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조정제), SERD (선택적 에스트로겐 수용체 분해제), 완전 에스트로겐 수용체 분해제, 또는 부분 또는 완전 에스트로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐 억제제의 유효량과 조합하여 또는 교대로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물 중 1종은 남성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위한 유효량으로, 선택적 안드로겐 수용체 조정제, 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 완전 안드로겐 수용체 분해제, 또는 부분 또는 완전 안드로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대, 테스토스테론) 억제제의 유효량과 조합하여 또는 교대로 투여된다. 특정 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-저항성이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 시클린 의존성 키나제 ("CDK")를 억제한다. 예를 들어, 본 발명에 기재된 화합물은 대상체의 CDK 복제 의존성 건강한 세포, 예를 들어 HSPC 또는 신장 상피 세포에 대한 용량-의존성 G1-정지 효과를 제공한다. 본원에 제공된 방법은 화학요법제 노출 동안, 예를 들어 DNA-손상 화학요법제가 대상체에서 CDK 복제 의존성 건강한 세포에 대한 DNA-손상 효과를 가질 수 있는 시간 주기 동안 표적화된 CDK 복제 의존성 건강한 세포에 대한 화학보호를 제공하기에 충분하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법을 사용한 화합물의 투여는 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 트롬보포이에틴, 인터류킨 (IL)-12, steel 인자 및 에리트로포이에틴 (EPO) 또는 그의 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 조혈 성장 인자의 사용과 조합된다. 특정 실시양태에서, 화합물은 조혈 성장 인자의 투여 전에 투여된다. 특정 실시양태에서, 조혈 성장 인자 투여는 HSPC에 대한 화합물의 영향이 소멸되도록 적시에 이루어진다다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 BTK 억제제와 조합하여 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 EGFR 억제제와 조합하여 투여된다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CDK4/6 억제제 저항성 암을 갖는 환자를 치료하는 유리한 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 선택적 CDK4/6 억제에 대해 고유 저항성인 암을 갖는 환자를 치료하는 데 사용된다. 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 선택적 CDK4/6 억제제에 대한 저항성을 획득한 암을 갖는 환자를 치료하는 데 사용된다. 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 암에서 세포-주기 억제의 치료 유효성을 연장시키기 위해 CDK4/6 억제 반응성 암을 갖는 환자에게 선택적 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여된다.
마찬가지로, 선택적 CDK4/6 억제제 억제에 대해 초기에 감수성인 암, 예컨대 ER+ 유방암은 CDK2를 통한 G1에서 S로의 세포 주기 진행을 가능하게 하는 시클린 E의 상향조절에 의해 선택적 CDK4/6 억제에 대한 저항성을 획득할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 CDK4/6 억제제에 대한 선행 노출로 인해 또는 종양의 자연적 진행을 통해 시간 경과에 따라 선택적 CDK4/6 억제제 저항성이 발생한 암을 갖는 환자를 치료하는 데 유효량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 선택적 CDK4/6 억제에 대해 초기에 반응성이거나 또는 선택적 CDK4/6 억제에 감수성인 암을 갖는 환자를 치료하기 위해 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 방법을 포함하며, 이는 선택적 CDK4/6 억제제의 억제 효과에 대한 획득 저항성을 지연시킴으로써 CDK4/6 반응성 암에 대한 선택적 CDK4/6 억제제 치료의 효능을 연장시킨다.
특정한 측면에서, 본 발명은 선택적 CDK4/6 억제제에 대한 획득 저항성이 발생한 암 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 상기 암을 갖는 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암에서 저항성이 발생한 선택적 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 레로시클립, 트리라시클립, SH6390 및 리보시클립으로부터 선택된다.
특정 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 선택적 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여함으로써 암 환자를 치료하는 방법이며, 여기서 환자는 선택적 CDK4/6 억제제 치료 나이브이다. 본 발명의 화합물을 선택적 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여함으로써, 선택적 CDK4/6 억제제 획득 저항성의 발병에서의 지연이 실현될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, SHR6390 및 레로시클립으로부터 선택된다.
본 발명의 특정 측면에서, 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 이전에 선택적 CDK4/6 억제제를 제공받았고, 암은 선택적 CDK4/6 억제제 저항성이 되었다. 본 발명의 화합물을 투여함으로써, 선택적 CDK4/6 억제제 저항성의 발생 후에, 본 방법은 암을 치료하기 위한 세포-주기 억제의 계속적인 사용을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 암에서 저항성이 발생한 선택적 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, SHR6390 및 레로시클립으로부터 선택된다.
한 대안적 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, Rb-양성 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이다:
a) 상기 환자에게 선택적 CDK4/6 억제제를 투여하는 단계;
b) 암에서 환자의 시클린 E 수준을 모니터링하는 단계; 및
c) 선택적 CDK4/6 억제제의 억제 효과에 대해 암에 저항성을 부여하는 시클린 E 수준의 증가의 검출 시 환자에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물을 투여하는 단계. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, SHR6390 및 레로시클립으로부터 선택된다.
한 대안적 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이다:
a) 암의 Rb-상태를 결정하는 단계;
b) Rb-상태가 양성인 경우, 환자에게 선택적 CDK4/6 억제제를 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 조합하여 투여하는 단계;
c) Rb-상태가 음성인 경우, 환자에게 선택적 CDK4/6 억제제 없이 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 조합하여 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, SHR6390 및 레로시클립으로부터 선택된다.
한 대안적 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 비정상적 세포 증식, 예컨대 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이다:
a) 상기 환자에게 선택적 CDK4/6 억제제를 투여하는 단계;
b) 선택적 CDK4/6 억제제에 대한 환자의 암의 반응을 모니터링하는 단계;
c) 환자의 암이 선택적 CDK4/6 억제제에 비-반응성이 되는 것의 검출 시 환자에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물을 투여하는 단계.
일부 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물과 조합하여 투여되는 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, SHR6390 및 레로시클립으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 비-반응성은 질환 진행이다.
또 다른 대안적 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 비정상적 세포 증식, 예를 들어 암을 갖는 환자를 치료하는 방법이다.
a) 상기 환자에게 선택적 CDK4/6 억제제를 투여하는 단계;
b) 암에서 선택적 CDK4/6 억제제 저항성의 발생을 나타내는 하나 이상의 세포 신호를 모니터링하는 단계;
c) 하나 이상의 세포 신호가 암에서 선택적 CDK4/6 억제제 저항성의 발생을 나타내는 경우, 환자에게 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물을 투여하는 단계. 일부 실시양태에서, 투여되는 선택적 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, SHR6390 및 레로시클립으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암에서 선택적 CDK4/6 억제제 저항성의 발생을 나타내는 하나 이상의 세포 신호는 시클린 E 발현의 증가, CCNE1/2 증폭, E2F 증폭, CDK2 증폭, CDK6의 증폭, CDK4의 증폭, p16 증폭, WEE1 과다발현, DM2 과다발현, CDK7 과다발현, FZR1의 상실, HDAC 활성화, FGFR 경로의 활성화, PI3K/AKT/mTOR 경로의 활성화, ER 또는 PR 발현의 상실, AP-1의 보다 높은 전사 활성, 상피-중간엽 이행, Smad 3 억제, 자가포식 활성화, Rb1-상실 및 불활성화 RB1 돌연변이로부터 선택된다.
또 다른 대안적 측면에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물, 및 선택적 CDK4/6 억제제, 예를 들어 비제한적으로 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, SHR6390 및 레로시클립으로부터 선택된 것을 포함하는 제약상 허용되는 조성물이다.
또 다른 실시양태에서, 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물, 및 선택적 CDK4/6 억제제의 조합물을 추가의 활성 화합물과 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함하는, 숙주, 예컨대 인간에서 비정상적 세포 증식 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 측면에서, 추가의 활성 화합물은 화학요법제이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 추가의 활성 화합물은 체크포인트 억제제, 예컨대 항-PD1, 항-PD-L1, 항-CTLA, 항-LAG-3, 항-Tim 등 항체, 소분자, 펩티드, 뉴클레오티드, 또는 다른 억제제, 예컨대 제한 없이 이필리무맙 (예르보이), 펨브롤리주맙 (키트루다), 니볼루맙 (옵디보), 세미플리맙 (립타요), 아테졸리주맙 (테센트릭), 아벨루맙 (바벤시오) 및 두르발루맙 (임핀지)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 조정제이다.
또 다른 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제와 조합된 본 발명의 화합물은 여성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 유방암, 난소암, 자궁내막암 또는 자궁암의 치료를 위한 유효량으로, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조정제), SERD (선택적 에스트로겐 수용체 분해제), 완전 에스트로겐 수용체 분해제, 또는 부분 또는 완전 에스트로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐 억제제의 유효량과 조합하여 또는 교대로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제와 조합된 본 발명의 화합물은 남성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위한 유효량으로, 선택적 안드로겐 수용체 조정제, 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 완전 안드로겐 수용체 분해제, 또는 부분 또는 완전 안드로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대, 테스토스테론) 억제제의 유효량과 조합하여 또는 교대로 투여된다. 일부 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-저항성이다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제와 조합된 본 발명의 화합물은 BTK 억제제와 조합하여 유효량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CDK4/6 억제제와 조합된 본 발명의 화합물은 EGFR 억제제와 조합하여 유효량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 CDK2, CDK4, CDK6 및/또는 CDK9를 억제한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 CDK2 억제제이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 CDK4 억제제이다. 특정 실시양태에서, 화합물은 CDK6 억제제이다. 특정 실시양태에서 화합물은 CDK9 억제제이다.
따라서 본 발명은 적어도 하기 특색을 포함한다:
(a) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(b) 종양 또는 암을 비롯한 비정상적 세포 증식 장애를 치료하기 위한 유효량으로 유용한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(c) CDK4/6 억제제인 화합물을 사용한 치료, 예를 들어 팔보시클립, 아베마시클립 또는 리보시클립을 사용한 치료에 저항성인 암의 치료에 유용한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염;
(d) 비정상적 세포 증식 장애, 예컨대 종양 또는 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
(e) CDK4/6 억제제인 화합물을 사용한 치료, 예를 들어 팔보시클립, 아베마시클립 또는 리보시클립을 사용한 치료에 저항성인 암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도;
(f) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 종양 또는 암을 포함한 비정상적 세포 증식 장애를 치료하는 치료 용도를 위해 의도된 의약의 제조 방법;
(q) 유효 숙주-치료량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 제제;
(r) 라세미체를 비롯한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 (적절한 경우)로서의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물;
(s) 단리된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 비롯한 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 (적절한 경우) 풍부한 형태 (즉, 85, 90, 95, 97 또는 99% 초과로 순수함)의 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물;
(t) 본원에 기재된 바와 같은 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 치료 생성물의 제조 방법;
(u) 경구 전달을 위한 제약상 허용되는 담체 중 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 고체 투여 형태;
(v) 정맥내 전달을 통한 것을 포함한 전신 전달을 위한 제약상 허용되는 담체 중 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비경구 투여 형태; 및
(w) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 항신생물 요법을 위해 의도된 의약의 제조 방법.
I. 화합물
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
여기서, y는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 나머지 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이다:
Figure pct00012
Figure pct00013
여기서, 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이다:
Figure pct00014
여기서, 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이다:
Figure pct00015
여기서, 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이다:
Figure pct00016
Figure pct00017
여기서, 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이다:
Figure pct00018
여기서, 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00019
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00020
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00021
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
"알킬"의 실시양태
특정 실시양태에서, "알킬"은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, 또는 C1-C2 알킬이다.
특정 실시양태에서, "알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"알킬"의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 및 이소헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 sec-부틸, sec-펜틸, 및 sec-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 tert-부틸, tert-펜틸, 및 tert-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 네오펜틸, 3-펜틸 및 활성 펜틸을 포함한다.
특정 실시양태에서, "알킬"은 "치환된 알킬"이다.
특정 실시양태에서, "알케닐"은 "치환된 알케닐"이다.
특정 실시양태에서, "알키닐"은 "치환된 알키닐"이다.
"할로알킬"의 실시양태
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 C1-C10 할로알킬, C1-C9 할로알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C7 할로알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C5 할로알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C3 할로알킬, 및 C1-C2 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 1개의 탄소 및 1개의 할로겐을 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 1개의 탄소 및 2개의 할로겐을 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 1개의 탄소 및 3개의 할로겐을 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"할로알킬"의 비제한적 예는
Figure pct00022
을 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00023
을 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00024
을 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00025
을 포함한다.
"아릴"의 실시양태
특정 실시양태에서, "아릴"은 6개의 탄소 방향족 기 (페닐)이다.
특정 실시양태에서, "아릴"은 10개의 탄소 방향족 기 (나프틸)이다.
특정 실시양태에서, "아릴"은 헤테로사이클에 융합된 6개 탄소 방향족 기이고; 여기서 부착 지점은 아릴 고리이다. "아릴"의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하고; 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어,
Figure pct00026
은 "아릴" 기이다.
그러나,
Figure pct00027
은 "헤테로사이클" 기이다.
특정 실시양태에서, "아릴"은 시클로알킬에 융합된 6개 탄소 방향족 기이고, 여기서 부착 지점은 아릴 고리이다. "아릴"의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어,
Figure pct00028
은 "아릴" 기이다.
그러나,
Figure pct00029
은 "시클로알킬" 기이다.
특정 실시양태에서, "아릴"은 "치환된 아릴"이다.
"헤테로아릴"의 실시양태
특정 실시양태에서, "헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 기이다.
특정 실시양태에서, "헤테로아릴"은 질소 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 함유하는 5원 방향족 기이다.
5원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 및 티아트리아졸을 포함한다.
5원 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00030
특정 실시양태에서, "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 기 (즉, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐)이다.
1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00031
특정 실시양태에서, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 9원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 인돌, 벤조푸란, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 아자인다졸, 퓨린, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00032
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00033
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00034
특정 실시양태에서, "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 10원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린 및 나프티리딘을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00035
특정 실시양태에서, "헤테로아릴"은 "치환된 헤테로아릴"이다.
"시클로알킬"의 실시양태
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 C3-C8 시클로알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C5 시클로알킬, C3-C4 시클로알킬, C4-C8 시클로알킬, C5-C8 시클로알킬, 또는 C6-C8 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 7개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 8개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 9개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 10개의 탄소를 갖는다.
"시클로알킬"의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실을 포함한다.
"시클로알킬"의 추가의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있다.
예를 들어,
Figure pct00036
은 "시클로알킬" 기이다.
그러나,
Figure pct00037
은 "아릴" 기이다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 "치환된 시클로알킬"이다.
"헤테로사이클"의 실시양태
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 2개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 황 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 1,3-디아제티딘, 옥세탄 및 티에탄을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 피라졸리딘 및 이미다졸리딘을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 1,2-옥사티올란, 및 1,3-옥사티올란을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 티안, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있다.
예를 들어,
Figure pct00038
은 "헤테로사이클" 기이다.
그러나,
Figure pct00039
은 "아릴" 기이다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00040
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00041
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00042
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00043
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00044
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00045
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00046
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 "치환된 헤테로사이클"이다.
"-알킬-아릴"의 실시양태
특정 실시양태에서, "-알킬-아릴"은 아릴 기로 치환된 1개의 탄소 알킬 기를 지칭한다.
"-알킬-아릴"의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00047
특정 실시양태에서, "-알킬-아릴"은
Figure pct00048
이다.
특정 실시양태에서, "-알킬-아릴"은 아릴 기로 치환된 2개의 탄소 알킬 기를 지칭한다.
"-알킬-아릴"의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00049
특정 실시양태에서 "알킬-아릴"은 아릴 기로 치환된 3개의 탄소 알킬 기를 지칭한다.
임의적인 치환기
특정 실시양태에서, 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 1개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 1 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 2개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 1개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 2개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 기는 4개의 치환기로 치환된다.
R1의 실시양태
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 아릴이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 페닐이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 H이고, 다른 R1은 알킬이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R1은 히드록실이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R1은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R1은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R1은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, 적어도 2개의 R1은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, 적어도 2개의 R1은 알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1은 조합하여 5원 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 1개의 R50 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 2개의 R50 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 NH2로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 OR14로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 OH로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 CH3으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1은 조합하여 6원 시클로알킬을 형성한다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 1개의 R50 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 2개의 R50 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 NH2로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 OR14로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 OH로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬은 CH3으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1은 조합하여 5원 헤테로사이클을 형성한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 1개의 R50 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 2개의 R50 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 NH2로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 OR14로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 OH로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 CH3으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1은 조합하여 6원 헤테로사이클을 형성한다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 1개의 R50 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 2개의 R50 치환기로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 NH2로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 OR14로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 OH로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 알킬로 치환된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클은 CH3으로 치환된다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1은 조합하여 하기로부터 선택된 5-원 스피로사이클를 형성한다:
Figure pct00050
특정 실시양태에서, 2개의 R1은 조합하여 하기로부터 선택된 6-원 스피로사이클를 형성한다:
Figure pct00051
Figure pct00052
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 수소이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 알킬이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 -NR12R13이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 아릴이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -OR14, 또는 NR14R15이고, 여기서 R14는 독립적으로 수소, 알킬, -C(O)R6, 및 -C(O)알킬로부터 선택되고; 여기서 R15는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 -OR14이고, 여기서 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 및 -C(O)R6으로부터 선택되고; 여기서 R6은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 NR14R15이고; 여기서 R14는 독립적으로 수소, 알킬, -C(O)R6, 및 -C(O)알킬로부터 선택되고; 여기서 R15는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 헤테로사이클을 구성한다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7 또는 8-원 시클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6, 7 또는 8-원 헤테로사이클을 구성하고; 여기서 2개의 R1을 이들이 부착되어 있는 원자와 조합함으로써 형성된 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
R2의 실시양태:
특정 실시양태에서, R2는 -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 또는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 또는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)R6이다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)NH2이다.
특정 실시양태에서, R2는 -C(O)CH3이다.
특정 실시양태에서, R2는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, R2는 -S(O)2NH2이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00053
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00054
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00055
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00056
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00057
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00058
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00059
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00060
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00061
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00062
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00063
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00064
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00065
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00066
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00067
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00068
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00069
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00070
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00071
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00072
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00073
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00074
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00075
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00076
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00077
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00078
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00079
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00080
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00081
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00082
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00083
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00084
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00085
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00086
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00087
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00088
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00089
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00090
이다.
특정 실시양태에서, R2는
Figure pct00091
이다.
R3의 실시양태:
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 -NR12R13이다.
특정 실시양태에서, R3은 -S(O)알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 -SO2알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R3은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R3은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R3은 알킬-아릴이다.
특정 실시양태에서, R3은 알킬-헤테로아릴이다.
R4의 실시양태:
특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
특정 실시양태에서, R4는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 -NR12R13이다.
특정 실시양태에서, R4는 -S(O)알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 -SO2알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R4는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R4는 헤테로아릴이다.
R5의 실시양태:
특정 실시양태에서, R5는 수소이다.
특정 실시양태에서, R5는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R5는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R5는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R5는 시아노이다.
특정 실시양태에서, R5는 -OR14이다.
특정 실시양태에서, R5는 -NR14R15이다.
R6의 실시양태:
특정 실시양태에서, R6은 수소이다.
특정 실시양태에서, R6은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R6은 알케닐 또는 알키닐이다.
특정 실시양태에서, R6은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R6은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R6은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R6은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R6은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 아릴이다.
특정 실시양태에서, R6은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R6은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R6은 NR7R7이다.
특정 실시양태에서, R6은 NH2이다.
특정 실시양태에서, R6은 OH이다.
특정 실시양태에서, R6은 OCH3이다.
R7의 실시양태:
특정 실시양태에서, 각각의 R7은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R7은 수소이다.
특정 실시양태에서, R7은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R7은 알케닐 또는 알키닐이다.
특정 실시양태에서, R7은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R7은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R7은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R7은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R7은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 아릴이다.
특정 실시양태에서, R7은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R7은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
R8의 실시양태:
특정 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 알킬, NR12R13, 및 OR12로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R8은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R8은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R8은 알킬이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 알킬이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R8은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 아릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 -S(O)2알킬이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 NR12R13이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 알킬-헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 알킬-아릴이다.
특정 실시양태에서, 적어도 1개의 R8은 OR12이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2알킬, NR12R13, 알킬-헤테로아릴, 알킬-아릴, 및 OR12로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R8은 독립적으로 수소, 알킬, NR12R13, 알킬-헤테로아릴, 알킬-아릴, 및 OR12로부터 선택된다.
R12 및 R13의 실시양태:
특정 실시양태에서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, 및 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 둘 다는 수소이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 둘 다는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 수소이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 -C(O)알킬이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 -C(S)알킬이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 -SO2알킬이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 -S(O)알킬이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 알킬-아릴이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R12 및 R13 중 하나는 알킬-헤테로아릴이다.
R14 및 R15의 실시양태:
특정 실시양태에서, 각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 및 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 둘 다는 수소이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 둘 다는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 수소이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 -C(O)알킬이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 -C(S)알킬이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 -SO2알킬이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 -S(O)알킬이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 알킬-아릴이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R14 및 R15 중 하나는 알킬-헤테로아릴이다.
R17 및 R18의 실시양태:
특정 실시양태에서, 각각의 R17은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R17은 수소이다.
특정 실시양태에서, R17은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R17은 알케닐 또는 알키닐이다.
특정 실시양태에서, R17은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R17은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R17은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R17은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R17은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 아릴이다.
특정 실시양태에서, R17은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R17은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R18은 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R18은 수소이다.
특정 실시양태에서, R18은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R18은 알케닐 또는 알키닐이다.
특정 실시양태에서, R18은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R18은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R18은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R18은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R18은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 아릴이다.
특정 실시양태에서, R18은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R18은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
R19의 실시양태:
특정 실시양태에서, R19는 수소이다.
특정 실시양태에서, R19는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R19는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R19는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R19는 시아노이다.
특정 실시양태에서, R19는 -OR14이다.
특정 실시양태에서, R19는 -NR14R15이다.
R50의 실시양태:
특정 실시양태에서, 각각의 R50은 독립적으로 아미노, -NHR14, -NR14R15, 히드록실, OR14, 및 R4로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 1개의 R50 기가 존재하고, 이는 -NR14R15이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R50 기가 존재하고, 이는 OR14이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R50 기가 존재하고, 이는 R4이다.
X1, X2, X3, X4 및 X5의 실시양태
특정 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5 각각은 독립적으로 CH이다.
특정 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 N이다.
특정 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개는 N이다.
특정 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR4이고; 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 할로겐, 시아노, -OR14, -NR14R15, -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 또는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR4이고; 여기서 R4는 OR14, -NR14R15, -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, S(O)R6, 또는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR4이고; 여기서 R4는 OR14, -NR14R15, -NR14S(O)2R6, S(O)R6, 또는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR4이고; 여기서 R4는 수소, 할로알킬 또는 할로겐이다.
X11, X12, X13, X14 및 X15의 실시양태
특정 실시양태에서, X11, X12, X13, X14, 및 X15 각각은 독립적으로 CH이다.
특정 실시양태에서, X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 적어도 1개는 N이다.
특정 실시양태에서, X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 2개는 N이다.
특정 실시양태에서, X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 적어도 1개는 CR4이고; 여기서 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 할로겐, 시아노, -OR14, -NR14R15, -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 또는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 적어도 1개는 CR4이고; 여기서 R4는 OR14, -NR14R15, -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, S(O)R6, 또는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 적어도 1개는 CR4이고; 여기서 R4는 OR14, -NR14R15, -NR14S(O)2R6, S(O)R6, 또는 -S(O)2R6이다.
특정 실시양태에서, X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 적어도 1개는 CR4이고; 여기서 R4는 수소, 할로알킬 또는 할로겐이다.
추가의 실시양태
1. 특정 실시양태에서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이 제공된다:
Figure pct00092
Figure pct00093
여기서:
X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 N, CH, CR2, 및 CR4로부터 선택되고; 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR2이고; 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하가 N이 되도록 선택되고;
X11, X12, X13, X14, 및 X15는 독립적으로 N, CH, CR2, 및 CR4로부터 선택되고; 여기서 X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 2개 이하가 N이 되도록 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -OR14, NR14R15, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 알킬-히드록실, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 헤테로사이클을 임의로 구성할 수 있고; 여기서 2개의 R1을 이들이 부착되어 있는 원자와 조합함으로써 형성된 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R2는 독립적으로 -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, -S(=NR14)2R6, -S(=NR14)(O)R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 수소, -OR14, -NR14R15, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R6, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-아릴, 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 할로겐, 시아노, -OR14, -NR14R15, -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, -OR14, 또는 -NR14R15이고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, NR7R7, 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 수소, NR7R7, 및 OR7을 제외한 각각의 R6은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 수소를 제외한 각각의 R7은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2알킬, NR12R13, 알킬-헤테로아릴, 알킬-아릴, 및 OR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, -S(O)알킬, 헤테로아릴, 알킬-아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R6, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-아릴, 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
R19는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, -OR14, 또는 -NR14R15이고;
각각의 R50은 독립적으로 수소, -NR14R15, OR14, 및 R4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
2. 특정 실시양태에서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물이 제공된다:
Figure pct00094
여기서, 각각의 R2는 독립적으로 -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
3. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00095
4. 실시양태 1에 있어서, R5가 히드록실인 화합물.
5. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00096
6. 실시양태 1에 있어서, 1개의 R1이 수소인 화합물.
7. 실시양태 1에 있어서, R1이 둘 다 수소인 화합물.
8. 실시양태 1에 있어서, R1 중 어느 것도 수소가 아닌 화합물.
9. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00097
10. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00098
11. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00099
12. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00100
13. 실시양태 10-12 중 어느 하나에 있어서, X11이 CH인 화합물.
14. 실시양태 10-12 중 어느 하나에 있어서, X11이 N인 화합물.
15. 실시양태 10-12 중 어느 하나에 있어서, X11이 CR4인 화합물.
16. 실시양태 10-15 중 어느 하나에 있어서, X12가 CH인 화합물.
17. 실시양태 10-15 중 어느 하나에 있어서, X12가 N인 화합물.
18. 실시양태 10-15 중 어느 하나에 있어서, X12가 CR4인 화합물.
19. 실시양태 10-18 중 어느 하나에 있어서, X13이 CH인 화합물.
20. 실시양태 10-18 중 어느 하나에 있어서, X13이 N인 화합물.
21. 실시양태 10-18 중 어느 하나에 있어서, X13이 CR4인 화합물.
22. 실시양태 10-21 중 어느 하나에 있어서, X14가 CH인 화합물.
23. 실시양태 10-21 중 어느 하나에 있어서, X14가 N인 화합물.
24. 실시양태 10-21 중 어느 하나에 있어서, X14가 CR4인 화합물.
25. 실시양태 10-24 중 어느 하나에 있어서, X15가 CH인 화합물.
26. 실시양태 10-24 중 어느 하나에 있어서, X15가 N인 화합물.
27. 실시양태 10-24 중 어느 하나에 있어서, X15가 CR4인 화합물.
28. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00101
29. 실시양태 1-28 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소인 화합물.
30. 실시양태 1-28 중 어느 하나에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
31. 실시양태 1-28 중 어느 하나에 있어서, R3이 -NR14R15인 화합물.
32. 실시양태 1-28 중 어느 하나에 있어서, R3이 -NH2인 화합물.
33. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00102
34. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00103
35. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00104
36. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00105
37. 실시양태 1에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00106
38. 실시양태 1 또는 실시양태 33-37 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R1이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-8원 사이클을 형성하는 것인 화합물.
39. 실시양태 1 또는 실시양태 33-37 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R1이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 6-원 카르보사이클을 형성하는 것인 화합물.
40. 실시양태 1 또는 실시양태 33-37 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R1이 할로겐인 화합물.
41. 실시양태 1 또는 실시양태 33-37 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R1이 할로알킬인 화합물.
42. 실시양태 1 또는 실시양태 33-37 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R1이 히드록실인 화합물.
43. 실시양태 1 또는 실시양태 33-37 중 어느 하나에 있어서, R1이 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
44. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, R2가 -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 또는 -S(O)2R6인 화합물.
45. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, R2가 -C(O)R6인 화합물.
46. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, R2가 -S(O)2R6인 화합물.
47. 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
48. 실시양태 1-46 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 NR7R7 및 OR7로부터 선택되는 것인 화합물.
49. 실시양태 1-43 중 어느 하나에 있어서, R2가 -S(O)2NH2인 화합물.
50. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00107
이
Figure pct00108
인 화합물.
51. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, X1이 CH인 화합물.
52. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, X1이 N인 화합물.
53. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, X1이 CR2인 화합물.
54. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, X1이 CR4인 화합물.
55. 실시양태 1-54 중 어느 하나에 있어서, X2가 CH인 화합물.
56. 실시양태 1-54 중 어느 하나에 있어서, X2가 N인 화합물.
57. 실시양태 1-54 중 어느 하나에 있어서, X2가 CR2인 화합물.
58. 실시양태 1-54 중 어느 하나에 있어서, X2가 CR4인 화합물.
59. 실시양태 1-58 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00109
이
Figure pct00110
인 화합물.
60. 실시양태 1-58 중 어느 하나에 있어서, X3이 CH인 화합물.
61. 실시양태 1-58 중 어느 하나에 있어서, X3이 N인 화합물.
62. 실시양태 1-58 중 어느 하나에 있어서, X3이 CR2인 화합물.
63. 실시양태 1-58 중 어느 하나에 있어서, X3이 CR4인 화합물.
64. 실시양태 60-63 중 어느 하나에 있어서,
Figure pct00111
이
Figure pct00112
인 화합물.
65. 실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, X4가 CH인 화합물.
66. 실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, X4가 N인 화합물.
67. 실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, X4가 CR2인 화합물.
68. 실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, X4가 CR4인 화합물.
69. 실시양태 1-68 중 어느 하나에 있어서, X5가 CH인 화합물.
70. 실시양태 1-68 중 어느 하나에 있어서, X5가 N인 화합물.
71. 실시양태 1-68 중 어느 하나에 있어서, X5가 CR2인 화합물.
72. 실시양태 1-68 중 어느 하나에 있어서, X5가 CR4인 화합물.
73. 실시양태 1-72 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R4가 OR14인 화합물.
74. 실시양태 1-72 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R4가 할로겐인 화합물.
75. 실시양태 1-72 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R4가 알킬인 화합물.
76. 실시양태 1-72 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R3이 알킬인 화합물.
77. 특정 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00113
및
Figure pct00114
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
78. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00115
79. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00116
80. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00117
81. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00118
82. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00119
83. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00120
84. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00121
85. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00122
86. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00123
87. 실시양태 77에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00124
88. 실시양태 1에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
89. 비정상적 세포 증식과 연관된 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 실시양태 1-88 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 세포 증식과 연관된 장애의 치료 방법이 제공된다.
90. 실시양태 89에 있어서,숙주가 인간인 방법.
91. 실시양태 89 또는 90에 있어서, 장애가 염증성 장애인 방법.
92. 실시양태 89 또는 90에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 방법.
93. 실시양태 89 또는 90에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 방법.
94. 실시양태 89 또는 90에 있어서, 장애가 종양인 방법.
95. 실시양태 89 또는 90에 있어서, 장애가 암인 방법.
96. 실시양태 89 또는 90에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 방법.
97. 특정 실시양태에서, 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향을 감소시키는 방법으로서, 여기서 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포이고, 방법은 인간에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 실시양태 1-88 중 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법이 제공된다.
98. 제약상 허용되는 담체 중 실시양태 1-88 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
99. 실시양태 98에 있어서, 비정상적 세포 증식과 연관된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
100. 실시양태 99에 있어서, 장애가 염증성 장애인 제약 조성물.
101. 실시양태 99에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 제약 조성물.
102. 실시양태 99에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 제약 조성물.
103. 실시양태 99에 있어서, 장애가 종양인 제약 조성물.
104. 실시양태 99에 있어서, 장애가 암인 제약 조성물.
105. 실시양태 99에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 제약 조성물.
106. 실시양태 98에 있어서, 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향을 감소시키기 위한 제약 조성물로서, 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포인 제약 조성물.
107. 특정 실시양태에서, 비정상적 세포 증식과 연관된 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 화합물은 실시양태 1-88 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물이 제공된다.
108. 실시양태 107에 있어서, 장애가 염증성 장애인 화합물.
109. 실시양태 107에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 화합물.
110. 실시양태 107에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 화합물.
111. 실시양태 107에 있어서, 장애가 종양인 화합물.
112. 실시양태 107에 있어서, 장애가 암인 화합물.
113. 실시양태 107에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 화합물.
114. 특정 실시양태에서, 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물로서, 여기서 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포이고, 화합물은 실시양태 1-88 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 화합물이 제공된다.
115. 특정 실시양태에서, 비정상적 세포 증식과 연관된 장애의 치료에서의 화합물의 용도로서, 여기서 화합물은 실시양태 1-88 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 용도가 제공된다.
116. 실시양태 115에 있어서, 장애가 염증성 장애인 용도.
117. 실시양태 115에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 용도.
118. 실시양태 115에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 용도.
119. 실시양태 115에 있어서, 장애가 종양인 용도.
120. 실시양태 115에 있어서, 장애가 암인 용도.
121. 실시양태 115에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 용도.
122. 특정 실시양태에서, 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향을 감소시키는 데 있어서의 화합물의 용도로서, 여기서 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포이고, 화합물은 실시양태 1-88 중 어느 하나 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 용도.
코어의 실시양태
특정 실시양태에서,
Figure pct00129
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00130
특정 실시양태에서,
Figure pct00131
은 로부터 선택된다:
Figure pct00132
특정 실시양태에서,
Figure pct00133
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00134
특정 실시양태에서,
Figure pct00135
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00136
특정 실시양태에서,
Figure pct00137
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00138
Figure pct00139
특정 실시양태에서,
Figure pct00140
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00141
Figure pct00142
특정 실시양태에서,
Figure pct00143
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00144
Figure pct00145
특정 실시양태에서,
Figure pct00146
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00147
특정 실시양태에서,
Figure pct00148
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00149
특정 실시양태에서,
Figure pct00150
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00151
Figure pct00152
추가의 실시양태
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00153
Figure pct00154
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00155
Figure pct00156
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00157
Figure pct00158
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00159
Figure pct00160
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00161
Figure pct00162
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00163
Figure pct00164
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00165
Figure pct00166
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00167
Figure pct00168
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
본 발명의 화합물의 비제한적 예
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00169
Figure pct00170
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00171
Figure pct00172
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00173
Figure pct00174
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00175
Figure pct00176
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00180
Figure pct00181
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00182
Figure pct00183
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00184
Figure pct00185
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00194
Figure pct00195
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00196
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00197
Figure pct00198
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00203
Figure pct00204
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
Figure pct00205
Figure pct00206
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
II. 용어
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 임의의 화학식의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드, 이성질체; 예컨대 회전이성질체를 각각이 구체적으로 기재된 바와 같이 포함한다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 기능하도록 의도되며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 범위 내에 포함되고, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "동위원소 유사체"는 동위원소의 천연 존재비 초과의 양으로 원자의 적어도 1개의 동위원소 치환을 갖는 화합물을 지칭한다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만 질량수가 상이한 원자, 즉 양성자의 수가 동일하지만 중성자의 수가 상이한 원자이다. 화합물 1의 동위원소 유사체의 비제한적 예는
Figure pct00207
을 포함한다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부한 양으로 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 원자는 생체내 대사 영역에서 또는 그 근처에서 그의 동위원소에 의해 대체되어 알파, 베타 또는 감마 효과를 생성한다.
본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 및 125I를 포함한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용될 수 있다. 특히, 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)는 목적하는 결과를 달성하는 기재된 구조의 어디에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 이상 풍부화된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 풍부화된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 1개 이상의 수소 원자의 중수소 원자로의 치환이 임의의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 또는 화학식 X에서 제공될 수 있다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18, 및 R19 중 임의의 것으로부터 선택된 기 내에서 발생한다. 예를 들어, 임의의 기가 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나 또는 예를 들어 치환을 통해 이를 함유하는 경우, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H, 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합하여 사이클을 형성하는 경우, 여기서 비치환된 탄소는 중수소화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 한 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 화합물의 용매화된 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1종 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO인 것들을 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
두 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토 (C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
"알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각이 독립적 종으로서 기재됨을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각이 독립적 종으로서 기재됨을 의미하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알킬 기는 임의로 치환된다. 용어 "알킬"은 또한 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포함한다. 예를 들어, "알크"를 포함하는 용어가 사용되는 경우, 문맥에 의해 명백하게 배제되지 않는 한, "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭"이 정의의 일부로 간주될 수 있다. 예를 들어 및 비제한적으로, 문맥에 의해 명백하게 배제되지 않는 한, 용어 알킬, -O-알킬, 할로알킬 등은 모두 알킬의 시클릭 형태를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 "치환된 알킬"은 기재된 치환기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 치환기가 명백하게 기재되지 않은 경우, "치환된 알킬"은 F, Cl, Br, I, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -SH, -S알킬, -COOH, -COO알킬, -CO알킬, -COH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -OC(O)알킬, -NHC(O)알킬, -N알킬C(O)알킬, 니트로, 아미노, -NH알킬, N(알킬)2, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬, 알킬-헤테로사이클, 헤테로사이클, -COO아릴, -CO아릴, -CONH아릴, -CON(알킬)(아릴), -OC(O)아릴, -NHC(O)아릴, -N알킬C(O)아릴, -COO헤테로아릴, -CO헤테로아릴, -CONH헤테로아릴, -CON(알킬)(헤테로아릴), -OC(O)헤테로아릴, -NHC(O)헤테로아릴, -N알킬C(O)헤테로아릴, -COO헤테로사이클, -CO헤테로사이클, -CONH헤테로사이클, -CON(알킬)(헤테로사이클), -OC(O)헤테로사이클, -NHC(O)헤테로사이클, 및 -N알킬C(O)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"알케닐"은 쇄를 따라 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같은 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알케닐 기를 나타낸다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 알케닐 기하구조, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 알케닐 기하구조를 구현한다. 대안적 실시양태에서, 알케닐 기는 임의로 치환된다. 용어 "알케닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다. 본원에 사용된 "치환된 알케닐"은 알킬에 대해 상기 기재된 기로 치환될 수 있다.
"알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같은 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 대안적 실시양태에서, 알키닐 기는 임의로 치환된다. 용어 "알키닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다. 본원에 사용된 "치환된 알키닐"은 알킬에 대해 상기 기재된 기로 치환될 수 있다.
"할로" 및 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 수까지 상기 기재된 1개 이상의 할로 원자로 치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼 ("C6-14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 나타낸다. 1개 이상의 융합된 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기는 4 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기일 수 있다. 본원에 사용된 "치환된 아릴"은 기재된 치환기로 치환된 아릴 기를 지칭한다. 치환기가 명확하게 기재되지 않은 경우, "치환된 아릴"은 F, Cl, Br, I, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -SH, -S알킬, -COOH, -COO알킬, -CO알킬, -COH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -OC(O)알킬, -NHC(O)알킬, -N알킬C(O)알킬, 니트로, 아미노, -NH알킬, N(알킬)2, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬, 알킬-헤테로사이클, 헤테로사이클, -COO아릴, -CO아릴, -CONH아릴, -CON(알킬)(아릴), -OC(O)아릴, -NHC(O)아릴, -N알킬C(O)아릴, -COO헤테로아릴, -CO헤테로아릴, -CONH헤테로아릴, -CON(알킬)(헤테로아릴), -OC(O)헤테로아릴, -NHC(O)헤테로아릴, -N알킬C(O)헤테로아릴, -COO헤테로사이클, -CO헤테로사이클, -CONH헤테로사이클, -CON(알킬)(헤테로사이클), -OC(O)헤테로사이클, -NHC(O)헤테로사이클, 및 -N알킬C(O)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 아릴 기를 지칭한다
용어 "헤테로시클릴" 및 "헤테로사이클"은 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황, 붕소, 실리콘 및 산소로부터 선택될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 3-10원 고리, 및 또한 5-16원 비시클릭 고리계 (가교 융합된 및 스피로-융합된 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함한다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리는 포함하지 않는다. 포화 헤테로사이클 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]를 포함한다. 부분 포화 헤테로사이클 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로사이클 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 "치환된 헤테로사이클"은 기재된 치환기로 치환된 헤테로사이클 기를 지칭한다. 치환기가 명백하게 기재되지 않은 경우, "치환된 헤테로사이클"은 옥소, F, Cl, Br, I, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -SH, -S알킬, -COOH, -COO알킬, -CO알킬, -COH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -OC(O)알킬, -NHC(O)알킬, -N알킬C(O)알킬, 니트로, 아미노, -NH알킬, N(알킬)2, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬, 알킬-헤테로사이클, 헤테로사이클, -COO아릴, -CO아릴, -CONH아릴, -CON(알킬)(아릴), -OC(O)아릴, -NHC(O)아릴, -N알킬C(O)아릴, -COO헤테로아릴, -CO헤테로아릴, -CONH헤테로아릴, -CON(알킬)(헤테로아릴), -OC(O)헤테로아릴, -NHC(O)헤테로아릴, -N알킬C(O)헤테로아릴, -COO헤테로사이클, -CO헤테로사이클, -CONH헤테로사이클, -CON(알킬)(헤테로사이클), -OC(O)헤테로사이클, -NHC(O)헤테로사이클, 및 -N알킬C(O)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로사이클 기를 지칭한다.
"헤테로사이클"은 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 또는 카르보사이클 라디칼과 융합/축합된 기를 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로사이클 고리이다. 예를 들어, 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어 인돌린, 이소인돌린, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화 축합 헤테로시클릭 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 안정한 방향족 고리계를 나타내며, 여기서 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릴 기, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, "헤테로아릴" 기는 8, 9 또는 10원 비시클릭 고리계이다. 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다. 본원에 사용된 "치환된 헤테로아릴"은 기재된 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 치환기가 명백하게 기재되지 않은 경우, "치환된 헤테로아릴"은 F, Cl, Br, I, 시아노, 히드록시, -O-알킬, -SH, -S알킬, -COOH, -COO알킬, -CO알킬, -COH, -CONH2, -CONH알킬, -CON(알킬)2, -OC(O)알킬, -NHC(O)알킬, -N알킬C(O)알킬, 니트로, 아미노, -NH알킬, N(알킬)2, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 시클로알킬, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴, 알킬-시클로알킬, 알킬-헤테로사이클, 헤테로사이클, -COO아릴, -CO아릴, -CONH아릴, -CON(알킬)(아릴), -OC(O)아릴, -NHC(O)아릴, -N알킬C(O)아릴, -COO헤테로아릴, -CO헤테로아릴, -CONH헤테로아릴, -CON(알킬)(헤테로아릴), -OC(O)헤테로아릴, -NHC(O)헤테로아릴, -N알킬C(O)헤테로아릴, -COO헤테로사이클, -CO헤테로사이클, -CONH헤테로사이클, -CON(알킬)(헤테로사이클), -OC(O)헤테로사이클, -NHC(O)헤테로사이클, 및 -N알킬C(O)헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 지칭한다.
용어 "술포닐"은, 단독으로 사용되든 알킬술포닐과 같은 다른 용어에 연결되어 사용되든, 각각 2가 라디칼 -SO2-를 나타낸다.
"알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 예는 피페리딜메틸 및 모르폴리닐에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알킬-아릴"은 아릴 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 알킬-아릴 기의 비제한적 예는
Figure pct00208
을 포함한다.
"알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 알킬-헤테로아릴 기의 비제한적 예는
Figure pct00209
Figure pct00210
을 포함한다.
본원에 사용된 "카르보시클릴", "카르보시클릭", "카르보사이클" 또는 "시클로알킬"은 비-방향족 고리계 내에 모든 탄소 고리 원자 및 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C3-14 시클로알킬") 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 방향족이 아님) 기이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-9 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). 예시적인 C3-6 시클로알킬 기는 비제한적으로 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기, 및 또한 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-8 시클로알킬 기뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10) 등을 포함한다. 상기 예가 예시하는 바와 같이, 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화될 수 있거나, 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 대안적 실시양태에서, "시클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 고리가 1개의 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 나타낸다. 대안적 실시양태에서, 각 경우의 시클로알킬은 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 특정 실시양태에서, 시클로알킬기는 비치환된 C3-14 시클로알킬이다.
"알킬-시클로알킬"은 시클로알킬 치환기를 갖는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기이다. 알킬-시클로알킬 기의 비제한적 예는
Figure pct00211
을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 이중 결합으로 부착된 산소 원자를 고려한다.
1차 저항성으로도 공지된 "고유 저항성"은 본원에 사용된 바와 같이 암이 초기 CDK4/6 억제제 치료의 억제 효과에 반응하지 않는 상태를 지칭한다. CDK4/6 억제제 고유 저항성과 연관된 돌연변이 및 상태는 시클린-의존성 키나제 1 (CDK1)의 증가된 활성; 시클린-의존성 키나제 2 (CDK2)의 증가된 활성; 망막모세포종 종양 억제 단백질 (Rb)의 상실, 결핍 또는 부재 (Rb-무효); 높은 수준의 p16Ink4a 발현; 높은 수준의 MYC 발현; 시클린 E1, 시클린 E2 및 시클린 A의 증가된 발현; 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암은 망막모세포종 종양 억제 단백질 또는 망막모세포종 패밀리 구성원 단백질 또는 단백질들 (예컨대, 비제한적으로 p107 및 p130)의 감소된 발현을 특징으로 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제 억제에 대해 고유 저항성인 종양 또는 암은 그의 세포 집단이 전체적으로 선택적 CDK4/6 억제제에 노출되었을 때 실질적인 G1 세포-주기 정지를 경험하지 않는 종양 또는 암이다. 특정 실시양태에서, CDK4/6 억제제 억제에 대해 고유 저항성인 종양 또는 암은 그의 세포의 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만이 선택적 CDK4/6 억제제에 노출되었을 때 G1 세포-주기 정지를 경험하는 세포 집단을 갖는 종양 또는 암이다.
본원에 사용된 "획득 저항성"은 적어도 1종의 선택적 CDK4/6 억제제의 억제 효과에 대해 초기에 감수성이었거나 초기에 감수성인 암이 시간 경과에 따라 그 선택적 CDK4/6 억제제의 효과에 대해 비-반응성 또는 덜-반응성이 되는 상태를 지칭한다. 임의의 한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, CDK4/6 억제제에 대한 획득 저항성은 CDK4/6 억제제 치료 요법의 개시 후에 발생하는 우회 신호전달에서의 하나 이상의 추가의 돌연변이 또는 유전자 변경으로 인해 발생하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, CDK4/6 억제제에 대한 획득 저항성의 비제한적 예시적인 원인은 "고유 저항성"과 연관된 1종 이상의 유전자 이상의 발생의 결과일 수 있다. 또한, CDK4/6 억제제에 대한 획득 저항성의 다른 비제한적 예시적인 원인은 시클린 E 발현의 증가; CCNE1/2 증폭; E2F 증폭; CDK2 증폭; CDK6의 증폭; CDK4의 증폭; p16 증폭; WEE1과다발현; MDM2과다발현; CDK7과다발현; FZR1의 상실; HDAC 활성화; FGFR 경로의 활성화; PI3K/AKT/mTOR 경로의 활성화; ER 또는 PR 발현의 상실; AP-1의 보다 높은 전사 활성; 상피-중간엽 이행; Smad 3 억제; 자가포식 활성화; Rb1-상실 또는 불활성화 RB1 돌연변이; 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. CDK4/6 저항성 메카니즘의 개략적 검토는, 예를 들어 문헌 [Pandey et al., Molecular mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors in breast cancer: A review. Int. J. Cancer:00,1-10 (2019)] (본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제 억제에 대해 획득 저항성을 갖는 종양 또는 암은 그의 세포 집단이 전체적으로 선택적 CDK4/6 억제제에 노출되었을 때 더 이상 실질적인 G1 세포-주기 정지를 경험하지 않아 질환 진행을 유발하는 종양 또는 암이다. 특정 실시양태에서, CDK4/6 억제제 억제에 대해 획득 저항성을 갖는 종양 또는 암은 그의 세포의 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10% 또는 5% 미만이 선택적 CDK4/6 억제제에 노출되었을 때 G1 세포-주기 정지를 경험하여 질환 진행을 유발하는 세포 집단을 갖는 종양 또는 암이다.
예를 들어, 망막모세포종 (Rb) 종양 억제 단백질의 상실 또는 부재 (Rb-무효)를 결정함으로써 선택적 CDK4/6 억제제에 대한 고유 저항성을 결정하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 표준 검정을 통해 결정될 수 있다. 예를 들어, 암에서의 Rb-상태는, 예를 들어 웨스턴 블롯, ELISA (효소 결합 면역흡착 검정), IHC (면역조직화학) 및 FACS (형광 활성화 세포 분류) (이에 제한되지는 않음)에 의해 결정될 수 있다. 검정의 선택은 이용되는 조직, 세포주 또는 대용 조직 샘플에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 웨스턴 블롯 및 ELISA는 임의의 또는 모든 유형의 조직, 세포주 또는 대용 조직과 함께 사용될 수 있는 반면에, IHC 방법은 본원에 기재된 방법에 이용되는 조직이 종양 생검인 경우에 보다 적절할 것이다. FACs 분석은 단일 세포 현탁액, 예컨대 세포주 및 단리된 말초 혈액 단핵 세포인 샘플에 가장 적용가능할 것이다. 예를 들어, US 20070212736 "Functional Immunohistochemical Cell Cycle Analysis as a Prognostic Indicator for Cancer"를 참조한다.
대안적으로, 분자 유전자 검사가 망막모세포종 유전자 상태의 결정에 사용될 수 있다. 망막모세포종에 대한 분자 유전자 검사는 문헌 [Lohmann and Gallie "Retinoblastoma. Gene Reviews" (2010) or Parsam et al. "A comprehensive, sensitive and economical approach for the detection of mutations in the RB1 gene in retinoblastoma" Journal of Genetics, 88(4), 517-527 (2009)]에 기재된 바와 같이 다음을 포함한다.
CDK1 또는 CDK2의 증가된 활성, 높은 수준의 MYC 발현, 증가된 시클린 E 및 증가된 시클린 A는 웨스턴 블롯, ELISA (효소 결합 면역흡착 검정), IHC (면역조직화학) 및 FACS (형광 활성화 세포 분류)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 표준 검정을 통해 결정될 수 있다. 검정의 선택은 이용되는 조직, 세포주 또는 대용 조직 샘플에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 웨스턴 블롯 및 ELISA는 임의의 또는 모든 유형의 조직, 세포주 또는 대용 조직과 함께 사용될 수 있는 반면에, IHC 방법은 방법에 이용되는 조직이 종양 생검인 경우에 보다 적절할 것이다. FACs 분석은 단일 세포 현탁액, 예컨대 세포주 및 단리된 말초 혈액 단핵 세포인 샘플에 가장 적용가능할 것이다.
CDK4/6 억제제 획득 저항성에 기여하는 것으로 여겨지는 마커를 측정하기 위해 수많은 방법이 이용될 수 있다. 현재의 방법은 면역조직화학 (IHC), 면역세포화학, 질량 분광측정법을 포함한다. 대안적 방법은 포르말린-고정, 파라핀-포매 (FFPE) 조직 샘플에서 관심 단백질의 상대 존재비를 결정하기 위한 면역형광 (IF) 및 영상 분석의 사용을 포함한다. 유전자 발현 수준을 결정하기 위해 가장 빈번하게 사용되는 방법은 면역조직화학 (IHC)이지만, 웨스턴 블롯은 전체 및 이소형-특이적 발현의 평가를 허용한다. 관심 유전자로부터의 mRNA는 또한 역전사 폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)에 의해 측정될 수 있다.
면역조직화학 (IHC) 및 면역세포화학 (ICC)은 발현을 국재화하는 데 사용되는 기술이고, 특이적 에피토프-항체 상호작용에 의존적이다. IHC는 조직 절편의 사용을 지칭하는 반면에, ICC는 배양된 세포 또는 세포 현탁액의 사용을 기재한다. 두 방법에서, 양성 염색은 형광성 또는 발색성일 수 있는 분자 표지를 사용하여 가시화된다. 간략하게, 샘플을 고정시켜 세포 완전성을 보존한 다음, 차단 시약과 함께 인큐베이션하여 항체의 비-특이적 결합을 방지한다. 샘플을 후속적으로 1차 및 2차 항체와 함께 인큐베이션하고, 신호를 현미경 분석을 위해 가시화하였다.
웨스턴 블롯 기술은 세포로부터 추출된 단백질의 복합 혼합물로부터 특이적 단백질을 확인하기 위해 3가지 요소를 사용한다: 크기에 의한 분리, 고체 지지체로의 전달, 및 가시화하기 위해 적절한 1차 및 2차 항체를 사용한 표적 단백질의 마킹. 이 방법의 가장 통상적인 버전은 이뮤노블롯팅이다. 이 기술은 조직 균질물 또는 추출물의 주어진 샘플에서 특이적 단백질을 검출하는 데 사용된다. 단백질의 샘플을 먼저 SDS-PAGE에 의해 전기영동하여 분자량을 기준으로 단백질을 분리한다. 이어서, 단백질을 막으로 옮기고, 여기서 표적 단백질에 특이적인 항체를 사용하여 프로빙한다.
게놈 변경 및 mRNA 발현은 형광 계내 혼성화 (FISH), 표적화된 서열분석, 및 마이크로어레이 분석을 통해 결정될 수 있다. 통상적으로 돌연변이된 유전자, 뿐만 아니라 차등 발현된 및 공동-발현된 유전자가 확인될 수 있다.
형광 계내 혼성화 (FISH)는 조직 또는 세포 내의 RNA 서열의 검출 및 국재화에 사용되는 세포유전학 기술이다. 이는 유전자 발현의 공간적-시간적 패턴을 규정하는 데 특히 중요하다. FISH는 관심 RNA의 상보적 서열에 결합하는 형광 프로브에 의존한다. 일련의 혼성화 단계를 수행하여 관심 표적의 신호 증폭을 달성한다. 이어서, 형광 현미경을 사용하여 상기 증폭을 관찰한다. 이 기술은 포르말린-고정 파라핀 포매 (FFPE) 조직, 동결 조직, 신선한 조직, 세포 및 순환 종양 세포에 사용될 수 있다.
표적화된 RNA-서열분석 (RNA-Seq)은 관심 특이적 전사체를 선택하고 서열분석하는 고도로 정확한 방법이다. 이는 정량적 및 정성적 정보 둘 다를 제공한다. 표적화된 RNA-Seq는 농축 또는 앰플리콘-기반 접근법을 통해 달성될 수 있으며, 이들 둘 다는 관심 유전자의 집중 세트에서 유전자 발현 분석을 가능하게 한다. 농축 검정은 또한 포르말린-고정 파라핀-포매 (FFPE) 조직을 비롯한 많은 샘플 유형에서 공지된 및 신규 유전자 융합 파트너 둘 다를 검출하는 능력을 제공한다. RNA 풍부화는 정량적 발현 정보뿐만 아니라 작은 변이체 및 유전자 융합체의 검출을 제공한다.
마이크로어레이 분석에서, mRNA 분자는 전형적으로 실험 샘플 및 참조 샘플 둘 다로부터 수집된다. 예를 들어, 참조 샘플은 건강한 개체로부터 수집될 수 있고, 실험 샘플은 암과 같은 질환을 갖는 개체로부터 수집될 수 있다. 이어서, 2개의 mRNA 샘플을 상보적 DNA (cDNA)로 전환시키고, 각각의 샘플을 상이한 색상의 형광 프로브로 표지한다. 실험 cDNA 샘플은 적색 형광 염료로 표지될 수 있는 반면에, 참조 cDNA는 녹색 형광 염료로 표지될 수 있다. 이어서, 2개의 샘플을 함께 혼합하고, 마이크로어레이 슬라이드에 혼성화시킨다. 혼성화 후, 마이크로어레이를 스캐닝하여 슬라이드 상에 프린팅된 각각의 유전자의 발현을 측정한다. 특정 유전자의 발현이 참조 샘플에서보다 실험 샘플에서 더 높은 경우, 마이크로어레이 상의 상응하는 스팟은 적색으로 나타난다. 대조적으로, 실험 샘플에서의 발현이 참조 샘플에서보다 더 낮은 경우, 스팟은 녹색으로 나타난다. 마지막으로, 2개의 샘플에서 동일한 발현이 존재하는 경우, 스팟은 황색으로 나타난다. 마이크로어레이를 통해 수집된 데이터는 유전자 발현 프로파일을 생성하는 데 사용될 수 있으며, 이는 특정한 상태 또는 치료에 반응하여 많은 유전자의 발현의 동시 변화를 나타낸다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여 사용된 용어 "선택적 CDK4/6 억제제"는 표준 인산화 검정에서 동일한 정도의 CDK2 활성을 억제하는 데 필요한 IC50 몰 농도보다 적어도 약 300, 또는 400, 또는 500, 또는 1000, 또는 1500, 또는 1800, 또는 2000, 또는 5000, 또는 10,000배 적은 IC50 몰 농도로 CDK4 활성, CDK6 활성, 또는 CDK4 및 CDK6 활성 둘 다를 억제하는 화합물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물과 관련하여 사용된 용어 "N-옥시드"는 질소 상에서 산화가 일어나는 분자의 산화된 형태를 지칭한다. 본원에 기재된 임의의 분자 상의 임의의 질소는 산화될 수 있다.
비제한적 실시양태로서, 화합물 1의 N-옥시드는 하기일 수 있다:
Figure pct00212
특정 실시양태에서, 임의의 활성 화합물은 그를 필요로 하는 환자에게 N-옥시드 형태로 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물의 N-옥시드 또는 활성 화합물의 전구체는 제조 반응식에 사용된다. 다른 실시양태에서, N-옥시드는 본원의 활성 화합물 중 하나의 투여의 대사물이고, 독립적인 활성을 가질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여, 관심 화합물을 산화제, 예를 들어 적합한 퍼옥시산 또는 퍼옥시드로 처리하여 N-옥시드 화합물을 생성함으로써 N-옥시드를 형성할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기, 예를 들어 피리미딘 기를 온화한 반응 조건 하에 금속 촉매의 존재 하에서 산화제, 예컨대 과탄산나트륨으로 처리하여 N-옥시드 화합물을 생성할 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화학을 수행하기 위해 적절한 보호기가 필요할 수 있음을 이해할 것이다. 문헌 [Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006]을 참조한다.
III. 치료 방법
특정 측면에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 중수소화 유도체 및/또는 제약상 허용되는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함한 숙주에서 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 장애의 비제한적 예는 종양, 암, 비정상적 세포 증식과 관련된 장애, 염증성 장애, 면역 장애 및 자가면역 장애를 포함한다. 특정 실시양태에서, 장애는 CDK2, CDK4, CDK6 또는 CDK9에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 장애는 CDK2에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 장애는 CDK4에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 장애는 CDK6에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 장애는 CDK9에 의해 매개된다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물은 종양, 암 (고형, 비-고형, 미만성, 혈액 등), 비정상적 세포 증식, 면역 장애, 염증성 장애, 혈액 장애, 골수- 또는 림프증식성 장애, 예컨대 B- 또는 T-세포 림프종, 다발성 골수종, 유방암, 전립선암, AML, ALL, CLL, 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 신세포 암종 (RCC), 담관암종, 폐암, 췌장암, 결장암, 피부암, 흑색종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비스코트-알드리치 증후군 또는 이식후 림프증식성 장애; 자가면역 장애, 예를 들어 루푸스, 크론병, 애디슨병, 복강 질환, 피부근염, 그레이브스병, 갑상선염, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 반응 관절염 또는 제I형 당뇨병; 심장 기능부전의 질환, 예컨대 고콜레스테롤혈증; 감염성 질환, 예컨대 바이러스 및/또는 박테리아 감염; 염증성 상태, 예컨대 천식, 만성 소화성 궤양, 결핵, 류마티스 관절염, 치주염, 궤양성 결장염 또는 간염을 치료하기 위해 인간을 비롯한 숙주에게 유효량으로 투여되는 경우에 치료제로서 유용하다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 유방암을 치료하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 유방암은 HR+ 및 HER2-이다. 특정 실시양태에서, 유방암은 HR- 및 HER2+이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비소세포 폐암 (NSCLC)을 치료하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, NSCLC는 EGFR 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, NSCLC는 EGFR 돌연변이를 갖고, EGFR 억제제는 실패하였다 (예를 들어, 2차 요법). 특정 실시양태에서, ALK 억제제는 실패하였다 (예를 들어, 2차 요법). 특정 실시양태에서, NSCLC는 KRAS 돌연변이를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전립선암을 치료하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성이다. 특정 실시양태에서, 선행 화학요법제는 이미 실패하였다 (예를 들어, 2차 요법).
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 림프종을 치료하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 림프종은 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 림프종 (MZL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 여포성 림프종 (FL), 또는 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)이다. 특정 실시양태에서, 선행 화학요법제는 이미 실패하였다 (예를 들어, 2차 요법).
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 흑색종을 치료하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 흑색종은 BRAF 돌연변이를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 RAS 돌연변이된 암을 치료하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, RAS 돌연변이된 암은 결장암 (CLC)이다. 특정 실시양태에서, RAS 돌연변이된 암은 췌장암이다. 특정 실시양태에서, RAS 돌연변이된 암은 담관암종이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 위장 기질 종양 (GIST)을 치료하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 이마티닙 또는 수니티닙으로의 치료는 이미 실패하였다 (예를 들어, 2차 요법).
예시적인 증식성 장애는 양성 성장, 신생물, 종양, 암 (Rb 양성 또는 Rb 음성), 자가면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부, 및 섬유화 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 암의 비제한적 예는 청신경종, 선암종, 부신암, 항문암, 혈관육종 (예를 들어, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관육종), 충수암, 양성 모노클로날 감마글로불린병증, 담도암 (예를 들어, 담관암종), 방광암, 유방암 (예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유방암, 유방의 수질 암종), 뇌암 (예를 들어, 수막종; 신경교종, 예를 들어 성상세포종, 핍지교종; 수모세포종), 기관지암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 선암종), 융모막암종, 척삭종, 두개인두종, 결장직장암 (예를 들어, 결장암, 직장암, 결장직장 선암종), 상피 암종, 상의세포종, 내피육종 (예를 들어, 카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종), 자궁내막암 (예를 들어, 자궁암, 자궁 육종), 식도암 (예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종), 유잉 육종, 안암 (예를 들어, 안내 흑색종, 망막모세포종), 가족성 과다호산구증가증, 담낭암, 위암 (예를 들어, 위 선암종), 위장 기질 종양 (GIST), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종, 구강암 (예를 들어, 경구 편평 세포 암종 (OSCC), 인후암 (예를 들어, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)), 조혈암 (예를 들어, 백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병 (ALL)-또한 급성 림프모구성 백혈병 또는 급성 림프성 백혈병으로 공지됨 (예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML) (예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수구성 백혈병 (CML) (예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL); 림프종, 예컨대 호지킨 림프종 (HL) (예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종 (NHL) (예를 들어, B-세포 NHL, 예컨대 미만성 대세포 림프종 (DLCL) (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 (CLL/SLL), 외투 세포 림프종 (MCL), 변연부 B-세포 림프종 (예를 들어, 점막-연관 림프성 조직 (MALT) 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 비장 변연부 B-세포 림프종), 원발성 종격 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종 (즉, "발덴스트롬 마크로글로불린혈증"), 모발상 세포 백혈병 (HCL), 면역모세포성 대세포 림프종, 전구체 B-림프모구성 림프종 및 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대 전구체 T-림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) (예를 들어, 균상 식육종, 세자리 증후군), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, 결절외 자연 킬러 T-세포 림프종, 장병증 유형 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 역형성 대세포 림프종); 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종 (MM)), 중쇄 질환 (예를 들어, 알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환), 혈관모세포종, 염증성 근섬유모세포성 종양, 면역세포성 아밀로이드증, 신장암 (예를 들어, 신모세포종, 일명 윌름스 종양, 신세포 암종), 간암 (예를 들어, 간세포성암 (HCC), 악성 간세포암), 폐암 (예를 들어, 기관지원성 암종, 소세포 폐암 (SCLC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 폐의 선암종), 평활근육종 (LMS), 비만세포증 (예를 들어, 전신 비만세포증), 골수이형성 증후군 (MDS), 중피종, 골수증식성 장애 (MPD) (예를 들어, 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET), 원인불명 골수 화생 (AMM), 일명 골수섬유증 (MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병 (CML), 만성 호중구성 백혈병 (CNL), 과다호산구성 증후군 (HES)), 신경모세포종, 신경섬유종 (예를 들어, 제1형 또는 제2형 신경섬유종증 (NF), 슈반세포종증), 신경내분비암 (예를 들어, 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양), 골육종, 난소암 (예를 들어, 낭선암종, 난소 배아성 암종, 난소 선암종), 유두상 선암종, 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물 (IPMN), 도세포 종양), 음경암 (예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병), 송과체종, 원시 신경외배엽 종양 (PNT), 전립선암 (예를 들어, 전립선 선암종), 직장암, 횡문근육종, 타액선암, 피부암 (예를 들어, 편평 세포 암종 (SCC), 각화극세포종 (KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)), 소장암 (예를 들어, 충수암), 연부 조직 육종 (예를 들어, 악성 섬유성 조직구종 (MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양 (MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종), 피지선 암종, 한선 암종, 활막종, 고환암 (예를 들어, 정상피종, 고환 배아성 암종), 갑상선암 (예를 들어, 갑상선의 유두상 암종, 유두상 갑상선 암종 (PTC), 수질성 갑상선암), 요도암, 질암 및 외음부암 (예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 장애는 골수이형성 증후군 (MDS)이다.
특정 실시양태에서, 암은 조혈암이다. 특정 실시양태에서, 조혈암은 림프종이다. 특정 실시양태에서, 조혈암은 백혈병이다. 특정 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수구성 백혈병 (AML)이다.
특정 실시양태에서, 증식성 장애는 골수증식성 신생물이다. 특정 실시양태에서, 골수증식성 신생물 (MPN)은 원발성 골수섬유증 (PMF)이다.
특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 본원에 사용된 고형 종양은 통상적으로 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 비정상적 덩어리를 지칭한다. 다양한 유형의 고형 종양은 이들을 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 부류의 예는 본원에 상기 기재된 바와 같은 육종, 암종 및 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 추가의 예는 편평 세포 암종, 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 간암, 췌장암 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X으로 치료되는 상태는 비정상적 세포 증식과 관련된 장애이다.
비정상적 세포 증식, 특히 과다증식은 유전자 돌연변이, 감염, 독소에 대한 노출, 자가면역 장애, 및 양성 또는 악성 종양 유도를 비롯한 매우 다양한 인자의 결과로서 발생할 수 있다.
세포 과다증식과 연관된 수많은 피부 장애가 존재한다. 예를 들어, 건선은 일반적으로 두꺼워진 각질로 덮인 플라크를 특징으로 하는 인간 피부의 양성 질환이다. 상기 질환은 원인 불명의 표피 세포의 증식 증가에 의해 유발된다. 만성 습진은 또한 표피의 유의한 과다증식과 연관된다. 피부 세포의 과다증식에 의해 유발되는 다른 질환은 아토피성 피부염, 편평 태선, 사마귀, 심상성 천포창, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종을 포함한다.
다른 과다증식성 세포 장애는 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 자가면역 장애, 이식편-대-숙주 거부, 종양 및 암을 포함한다.
혈관 증식성 장애는 혈관신생 및 혈관형성 장애를 포함한다. 혈관 조직 내 플라크의 발생 과정에서 평활근 세포의 증식은, 예를 들어 재협착, 망막병증 및 아테롬성동맥경화증을 유발한다. 세포 이동 및 세포 증식 둘 다는 아테롬성동맥경화성 병변의 형성에서 역할을 한다.
섬유화 장애는 종종 세포외 매트릭스의 비정상적 형성으로 인한 것이다. 섬유화 장애의 예는 간 경변증 및 혈관간 증식성 세포 장애를 포함한다. 간 경변증은 세포외 매트릭스 구성성분의 증가로 간 반흔이 형성되는 것을 특징으로 한다. 간 경변증은 간의 경변증과 같은 질환을 유발할 수 있다. 간 반흔을 유발하는 증가된 세포외 매트릭스는 또한 바이러스 감염, 예컨대 간염에 의해 유발될 수 있다. 지방세포가 간 경변증에서 주요 역할을 하는 것으로 보인다.
혈관간 장애는 혈관간 세포의 비정상적 증식에 의해 유발된다. 혈관간 과다증식성 세포 장애는 다양한 인간 신질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증을 포함한다.
증식성 요인을 갖는 또 다른 질환은 류마티스 관절염이다. 류마티스 관절염은 일반적으로 자가반응성 T 세포의 활성과 연관되고, 콜라겐 및 IgE에 대해 생산된 자가항체에 의해 유발되는 것으로 생각되는 자가면역 질환으로 간주된다.
비정상적 세포 증식성 요인을 포함할 수 있는 다른 장애는 일반적으로 베체트 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈성 심장 질환, 투석후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍 증후군, 혈관염, 지질 조직구증, 패혈성 쇼크 및 염증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체 또는 이들 화합물을 함유하는 제약상 허용되는 제제는 또한 HBV 감염 및 다른 관련 상태, 예컨대 항-HBV 항체 양성 및 HBV-양성 상태, HBV에 의해 유발된 만성 간 염증, 간경변증, 급성 간염, 전격성 간염, 만성 지속성 간염 및 피로의 예방 및 치료에 유용하다. 이들 화합물 또는 제제는 또한 항-HBV 항체 또는 HBV-항원 양성이거나 또는 HBV에 노출된 개체에서 임상 질병의 진행을 예방 또는 지연시키기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상태는 면역 반응과 연관된다.
피부 접촉성 과민성 및 천식은 유의한 이환율과 연관될 수 있는 면역 반응의 단지 2가지 예이다. 다른 것은 아토피성 피부염, 습진, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염 및 약물 발진을 포함한다. 이들 상태는 다음 증상 또는 징후 중 어느 하나 이상을 유발할 수 있다: 가려움증, 종창, 발적, 물집, 딱지, 궤양화, 통증, 낙설, 균열, 탈모, 반흔형성, 또는 피부, 눈 또는 점막을 수반하는 유체의 삼출.
일반적으로 아토피성 피부염 및 습진에서, 피부 내로의 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤 (특히 단핵 세포, 림프구, 호중구 및 호산구의 침윤)은 중요하게는 이들 질환의 발병기전에 기여한다. 만성 습진은 또한 표피의 유의한 과다증식과 연관된다. 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤은 또한 피부 이외의 부위에서, 예컨대 천식 시 기도에서 및 건성 각결막염 시 눈의 눈물샘에서 발생한다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 습진성 피부염, 건선, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 천식, 알레르기성 천식, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염 및 약물 발진을 치료하는 데 국소 작용제로서 사용된다. 신규 방법은 또한 질환, 예컨대 균상 식육종에서 악성 백혈구에 의한 피부의 침윤을 감소시키는 데 유용할 수 있다. 이들 화합물은 또한 화합물을 눈에 국소로 투여함으로써, 수분-부족성 안구 건조 상태 (예컨대, 면역 매개 각결막염)를 앓고 있는 환자에서 이를 치료하는 데 사용될 수 있다.
용어 "신생물" 또는 "암"은 암성 또는 악성 신생물의 형성 및 성장을 유발하는 병리학적 과정, 즉, 세포 증식에 의해, 종종 정상보다 더 급속하게 성장하고 새로운 성장을 개시한 자극이 중지된 후에 계속 성장하는 비정상적 조직 (고형) 또는 세포 (비-고형)를 지칭하기 위해 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 편성 및 기능적 조정의 부분적 또는 완전한 결여를 나타내고, 대부분 주위 조직을 침습하고, 여러 부위로 전이될 수 있고, 제거 시도 후에 재발할 가능성이 있고, 적절하게 치료되지 않는 한 환자의 사망을 유발할 수 있다. 본원에 사용된 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 기재하는 데 사용되고, 악성 혈액성, 복수성 및 고형 종양과 연관된 병리학적 과정을 포함하거나 포괄한다. 본 개시된 화합물에 의해 단독으로 또는 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합하여 치료될 수 있는 예시적인 암은 편평-세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포성 암종 및 신세포 암종, 방광암, 두부암, 신장암, 경부암, 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비-호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 육종, 예컨대 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 교모세포종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 수막 육종, 신경섬유종 및 슈반세포종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 윌름스 종양 및 기형암종을 포함한다.
본 발명에 따른 개시된 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은, 예를 들어 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 선암종, 선육종, 부신암, 부신피질 암종, 항문암, 역형성 성상세포종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, B-세포 림프종, 담관암, 방광암, 골암, 골수암, 장암, 뇌암, 뇌간 신경교종, 유방암, 삼중 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2) 음성 유방암, 이중 음성 유방암 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 2종은 음성임), 단일 음성 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 1종은 음성임), 에스트로겐-수용체 양성, HER2-음성 유방암, 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 전이성 유방암, 관강내 A 유방암, 관강내 B 유방암, Her2-음성 유방암, HER2-양성 또는 음성 유방암, 프로게스테론 수용체-음성 유방암, 프로게스테론 수용체-양성 유방암, 재발성 유방암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 담관암종, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 림프종, 피부 흑색종, 미만성 성상세포종, 관 상피내 암종 (DCIS), 자궁내막암, 상의세포종, 상피양 육종, 식도암, 유잉 육종, 간외 담관암, 안암, 난관암, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 암, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양 다형성 교모세포종 (GBM), 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 혈관내피종, 호지킨 림프종, 하인두암, 침윤성 관 암종 (IDC), 침윤성 소엽성 암종 (ILC), 염증성 유방암 (IBC), 장암, 간내 담관암, 침습성/침윤성 유방암, 도세포암, 턱암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 평활근육종, 연수막 전이, 백혈병, 구순암, 지방육종, 간암, 소엽성 상피내 암종, 저등급 성상세포종, 폐암, 림프절암, 림프종, 남성 유방암, 수질 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중간엽 연골육종, 중간엽, 중피종 전이성 유방암, 전이성 흑색종 전이성 편평 경부암, 혼합 신경교종, 단배엽 기형종, 구강암 점액성 암종, 점막 흑색종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 비강암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 신경내분비 종양 (NET), 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 귀리 세포암, 안구암, 안구 흑색종, 핍지교종, 구강암(oral cancer), 구강암(oral cavity cancer), 구인두암, 골원성 육종, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 원발성 복막 암종, 난소 성삭 기질 종양, 파제트병, 췌장암, 유두상 암종, 부비동암(paranasal sinus cancer), 부갑상선암, 골반암, 음경암, 말초 신경암, 복막암, 인두암, 크롬친화세포종, 모양세포성 성상세포종, 송과체 부위 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체암, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 신우암, 횡문근육종, 타액선암, 연부 조직 육종, 골 육종, 육종, 부비동암(sinus cancer), 피부암, 소세포 폐암 (SCLC), 소장암, 척추암, 척주암, 척수암, 편평 세포 암종, 위암, 활막 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종/흉선 암종, 갑상선암, 설암, 편도암, 이행 세포암, 난관암, 관상 암종, 진단되지 않은 암, 요관암, 요도암, 자궁 선암종, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, T-세포 계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-세포 계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 프리-B ALL, 프리-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 만성 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT), 소세포 림프구성 림프종, 종격 대 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 비장 림프종/백혈병, 미분류성, 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종, T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종, 만성 염증과 연관된 DLBCL; 노인의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형, ALK+ 대 B-세포 림프종, 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성, 캐슬만병에서 발생하는 대 B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류 B-세포 림프종, 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류 B-세포 림프종을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 세포와 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 아폽토시스를 유도하는 BIM 발현 (예를 들어, BCLC2L11 발현)을 증가시키는 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 방법은 시험관내 방법이다. 특정 실시양태에서, 방법은 생체내 방법이다. BCL2L11 발현은 세포에서 엄격하게 조절된다. BCL2L11은 아폽토시스촉진 단백질인 BIM을 코딩한다. BCL2L11은 많은 암에서 하향조절되고, BIM은 만성 골수구성 백혈병 (CML) 및 비소세포 폐암 (NSCLC)을 포함한 많은 암에서 억제되며, BCL2L11 발현의 그러한 억제는 티로신 키나제 억제제에 대한 저항성을 부여할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Ng et al., Nat. Med. (2012) 18:521-528]을 참조한다.
또 다른 측면에서, 혈관신생과 연관된 상태, 예컨대 예를 들어 당뇨병성 상태 (예를 들어, 당뇨병성 망막병증), 염증성 상태 (예를 들어, 류마티스 관절염), 황반 변성, 비만, 아테롬성동맥경화증 또는 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 상태는 황반 변성이다. 특정 실시양태에서, 황반 변성의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 황반 변성을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 상태는 비만이다. 본원에 사용된 바와 같이, 본원에 사용된 "비만" 및 "비만한"은 세계 보건 기구에 의해 정의된 바와 같은 부류 I 비만, 부류 II 비만, 부류 III 비만 및 비만 전단계 (예를 들어, "과체중")을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 상태는 아테롬성동맥경화증이다. 특정 실시양태에서, 아테롬성동맥경화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 상태는 증식성 장애이다. 특정 실시양태에서, 증식성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 증식성 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
IV. 화학요법과 관련된 부작용을 감소시키는 방법
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제 (전형적으로 DNA-손상제)에 노출될 것이거나, 노출되고 있거나, 노출되었던 대상체, 전형적으로 인간에서 CDK4/6 복제 의존성 건강한 세포, 예컨대 조혈 줄기 세포 및 조혈 전구 세포 (함께 HSPC로 지칭됨), 및/또는 신장 상피 세포에 대한 화학요법제 독성의 영향을 감소시킨다.
특정 실시양태에서, 대상체는 화학요법제에 노출되었고, 본원에 기재된 화합물을 사용하여, 대상체의 CDK4/6-복제 의존성 건강한 세포는 노출 후 G1 정지에 놓여, 예를 들어 DNA 손상을 완화시킨다. 특정 실시양태에서, 화합물은 화학요법제 노출 후 적어도 ½시간, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 3시간, 적어도 4시간, 적어도 5시간, 적어도 6시간, 적어도 7시간, 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 적어도 14시간, 적어도 16시간, 적어도 18시간, 적어도 20시간 또는 그 초과로 투여된다.
특정 실시양태에서, 화합물은 의학적으로 관련된 화학요법에서 용량 강화를 가능하게 할 수 있으며 (예를 들어, 보다 많은 요법이 고정된 기간에 제공될 수 있음), 이는 보다 우수한 효능으로 해석될 것이다. 따라서, 본원에 개시된 방법은 덜 독성이고 더 효과적인 화학치료 요법을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 사용은, 예를 들어 CDK4 및/또는 CDK6 및/또는 CDK2 이외의 키나제의 억제와 관련된 오프-타겟 효과를 감소시키거나 또는 실질적으로 없앨 수 있다. 또한, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 사용은 CDK4/6 복제 비의존성 세포에서 세포 주기 정지를 유도하지 않아야 한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 사용은 장기간 독성, 항산화 효과 및 에스트로겐 효과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 바람직하지 않은 오프-타겟 효과의 위험을 감소시킨다. 항산화 효과는 관련 기술분야에 공지된 표준 검정에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 유의한 항산화 효과를 갖지 않는 화합물은 자유-라디칼, 예컨대 산소 라디칼을 유의하게 스캐빈징하지 않는 화합물이다. 화합물의 항산화 효과는 공지된 항산화 활성을 갖는 화합물, 예컨대 게니스테인과 비교될 수 있다. 따라서, 유의한 항산화 활성을 갖지 않는 화합물은 게니스테인에 비해 약 2, 3, 5, 10, 30 또는 100배 미만의 항산화 활성을 갖는 것일 수 있다. 에스트로겐 활성은 또한 공지된 검정을 통해 결정될 수 있다. 예를 들어, 비-에스트로겐 화합물은 에스트로겐 수용체에 유의하게 결합하지 않고 그를 활성화시키지 않는 것이다. 에스트로겐 효과가 실질적으로 없는 화합물은 에스트로겐 활성을 갖는 화합물, 예를 들어 게니스테인에 비해 약 2, 3, 5, 10, 20 또는 100배 미만의 에스트로겐 활성을 갖는 것일 수 있다.
V. T-세포, B-세포 및/또는 NK-세포의 비정상적 증식을 치료하는 방법
특정 측면에서, 본 발명은 선택된 암, 종양, 과다증식성 상태 또는 염증성 또는 면역 장애를 갖는 숙주, 전형적으로 인간을 치료하기 위한, 임의로 제약 조성물 중 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 동위원소 유사체의 용도를 포함한다. 개시된 화합물 중 일부는 T-세포 증식에 대해 고도로 활성이다. T-세포 암 및 비정상적 증식에 대한 약물의 부족을 고려하면, 이러한 용도의 확인은 이들 질환에 대한 의료 요법의 실질적인 개선을 나타낸다.
T-세포, B-세포 및/또는 NK-세포의 비정상적 증식은 광범위한 질환, 예컨대 암, 증식성 장애 및 염증성/면역 질환을 유발할 수 있다. 임의의 이들 장애를 앓는 숙주, 예를 들어 인간은 증상의 감소 (완화제) 또는 기저 질환의 감소 (질환 조절제)를 달성하기 위해 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료될 수 있다.
예는 T-세포 또는 NK-세포 림프종, 예를 들어 비제한적으로: 말초 T-세포 림프종; 역형성 대세포 림프종, 예를 들어 역형성 림프종 키나제 (ALK) 양성, ALK 음성 역형성 대세포 림프종, 또는 원발성 피부 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 피부 T-세포 림프종, 예를 들어 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 원발성 피부 CD30+ T-세포 림프증식성 장애; 원발성 피부 공격성 표피친화성 CD8+ 세포독성 T-세포 림프종; 원발성 피부 감마-델타 T-세포 림프종; 원발성 피부 소/중 CD4+ T-세포 림프종, 및 림프종성 구진증; 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL); 모구성 NK-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 혈비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 비강 NK/T-세포 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 예를 들어 실질 기관 또는 골수 이식 후에 나타나는 림프종; T-세포 전림프구성 백혈병; T-세포 거대 과립 림프구성 백혈병; NK-세포의 만성 림프증식성 장애; 공격성 NK 세포 백혈병; 소아기의 전신 EBV+ T-세포 림프증식성 질환 (만성 활성 EBV 감염과 연관됨); 히드로아 백시니폼-유사 림프종; 성인 T-세포 백혈병/림프종; 장병증-연관 T-세포 림프종; 간비장 T-세포 림프종; 또는 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 동위원소 유사체는 림프종 또는 림프구성 또는 골수구성 증식 장애 또는 이상을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하는 데 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 숙주에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 비-호지킨 림프종 예컨대, 비제한적으로: AIDS-관련 림프종; 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 모구성 NK-세포 림프종; 버킷 림프종; 버킷-유사 림프종 (소형 비-분할 세포 림프종); 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종; 피부 T-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 여포성 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 비강 T-세포 림프종; 소아 림프종; 말초 T-세포 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; T-세포 백혈병; 형질전환된 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 앓고 있을 수 있다.
대안적으로, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 동위원소 유사체는 호지킨 림프종, 예컨대, 비제한적으로: 결절성 경화성 전형적 호지킨 림프종 (CHL); 혼합 세포충실성 CHL; 림프구-고갈성 CHL; 림프구-충만성 CHL; 림프구 우세형 호지킨 림프종; 또는 결절성 림프구 우세형 HL을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하는 데 유효량으로 사용될 수 있다.
대안적으로, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 동위원소 유사체는 특이적 B-세포 림프종 또는 증식성 장애, 예컨대 비제한적으로: 다발성 골수종; 미만성 대 B 세포 림프종; 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT); 소세포 림프구성 림프종; 종격 대 B 세포 림프종; 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 비장 림프종/백혈병, 미분류성; 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 모발상 세포 백혈병-변이체; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환; 형질 세포 골수종; 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종; 만성 염증과 연관된 DLBCL; 노인의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종; 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형; ALK+ 대 B-세포 림프종; 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성에서 발생하는 대 B-세포 림프종; 캐슬만병; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류성 B-세포 림프종; 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류성 B-세포 림프종을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하는 데 유효량으로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 또는 그의 염 또는 그의 동위원소 유사체는 백혈병을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 림프구성 또는 골수 기원의 급성 또는 만성 백혈병, 예컨대 비제한적으로 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수 백혈병 (AML); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수 백혈병 (CML); 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML); 모발상 세포 백혈병 (HCL); 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형); 거대 과립 림프구성 백혈병; 또는 성인 T-세포 만성 백혈병을 앓고 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 급성 골수 백혈병, 예를 들어 미분화 AML (M0); 골수모구성 백혈병 (M1; 최소 세포 성숙의 존재/부재); 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙의 존재); 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]); 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]); 단핵구성 백혈병 (M5); 적백혈병 (M6); 또는 거핵모구성 백혈병 (M7)을 앓고 있다.
VI. 제약 조성물 및 투여 형태
본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 염 또는 그의 동위원소 유사체는 목적하는 치료 결과를 달성하는 임의의 적합한 접근법을 사용하여 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 투여되는 활성 화합물의 양 및 시기는 물론 치료될 숙주, 감독 의료 전문가의 지침, 노출의 시간 경과, 투여 방식, 특정한 활성 화합물의 약동학적 특성, 및 처방 의사의 판단에 좌우될 것이다. 따라서, 숙주 대 숙주 변동성으로 인해, 하기 주어진 투여량은 가이드라인이고 의사는 의사가 숙주에 적절한 것으로 간주하는 치료를 달성하기 위해 화합물의 용량을 적정할 수 있다. 목적하는 치료 정도를 고려함에 있어서, 의사는 다양한 인자, 예컨대 숙주의 연령 및 체중, 기존 질환의 존재, 뿐만 아니라 다른 질환의 존재의 균형을 맞출 수 있다.
제약 조성물은 임의의 제약상 유용한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 흡입 제제, 의료 장치, 좌제, 협측 또는 설하 제제, 비경구 제제 또는 안과용 용액으로서 제제화될 수 있다. 일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 목적하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
본원에 기재된 임의의 활성 화합물의 치료 유효 투여량은 환자의 상태, 크기 및 연령 뿐만 아니라 전달 경로에 따라 건강 관리 진료의에 의해 결정될 것이다. 한 비제한적 실시양태에서, 약 0.1 내지 약 200 mg/kg의 투여량은 치료 효능을 가지며, 모든 중량은 염이 사용되는 경우를 포함하여 활성 화합물의 중량을 기준으로 계산된다. 특정 실시양태에서, 투여량은 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 또는 200 mg/kg 또는 그 이상이다. 일부 실시양태에서, 투여량은 최대 약 10 nM, 50 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 5 μM, 10 μM, 20 μM, 30 μM 또는 40 μM의 활성 화합물의 혈청 농도를 제공하는 데 필요한 화합물의 양일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 단위 투여 형태 중에 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 활성 화합물 및 임의로 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 600 mg의 추가의 활성제를 함유하는 투여 형태로 존재한다. 투여 형태의 예는 적어도 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 또는 750 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는다. 제약 조성물은 또한 활성 화합물 및 추가의 활성제의 몰비를 목적하는 결과를 달성하는 비로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시되거나 기재된 바와 같이 사용된 화합물은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 또는 1일 3회 (TID) 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시되거나 기재된 바와 같이 사용된 화합물은 적어도 21일, 적어도 24일, 적어도 28일, 적어도 35일, 적어도 45일, 적어도 60일, 적어도 75일, 적어도 90일, 적어도 120일, 적어도 180일, 또는 그 초과 동안 적어도 1일 1회 투여된다.
본원에 개시되거나 본원에 기재된 바와 같이 사용된 화합물은 경구로, 국소로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 설하로, 안구 이식물을 포함한 이식물을 통해, 경피로, 협측 투여를 통해, 직장으로, 안과용 용액으로서, 안구 주사를 포함한 주사, 정맥내, 근육내, 흡입, 대동맥내, 두개내, 피하, 복강내, 피하, 경비, 설하, 또는 직장으로 또는 다른 수단에 의해, 통상적인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 안구 전달을 위해, 화합물은, 원하는 경우, 예를 들어 유리체내, 기질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구후, 안구주위, 맥락막상, 결막, 결막하, 상공막, 안구주위, 경공막, 안구후, 후공막근접, 각막주위 또는 누관 주사를 통해, 또는 점액, 뮤신 또는 점막 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로 또는 안구 장치를 통해 투여될 수 있다.
본원에 개시된 방법에 따라, 경구 투여는 임의의 목적하는 형태, 예컨대 고체, 겔 또는 액체, 예를 들어 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 염은 리포솜 현탁액으로서 흡입에 의해, 정맥내로 또는 근육내로 투여된다. 흡입을 통해 투여되는 경우, 활성 화합물 또는 염은 임의의 목적하는 입자 크기, 예를 들어 약 0.01, 0.1 또는 0.5 내지 약 5, 10, 20 또는 그 초과 마이크로미터, 및 임의로 약 1 내지 약 2 마이크로미터를 갖는 복수의 고체 입자 또는 액적의 형태일 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같은 화합물은, 예를 들어 경구 또는 정맥내 경로에 의해 투여되는 경우에 우수한 약동학적 및 약역학적 특성을 나타냈다.
제약 제제는 임의의 제약상 허용되는 담체 중에 본원에 기재된 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함할 수 있다. 용액이 바람직한 경우, 물은 때때로 수용성 화합물 또는 염에 대해 선택되는 담체일 수 있다. 수용성 화합물 또는 염과 관련하여, 유기 비히클, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 혼합물이 적합할 수 있다. 후자의 경우, 유기 비히클은 실질적인 양의 물을 함유할 수 있다. 이어서, 어느 경우든 용액은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 적합한 방식으로, 예를 들어 0.22-마이크로미터 필터를 통한 여과에 의해 멸균될 수 있다. 멸균 후, 용액을 적절한 용기, 예컨대 발열원이 제거된 유리 바이알에 분배할 수 있다. 분배는 임의로 무균 방법에 의해 수행된다. 그 후, 멸균된 마개를 바이알 상에 놓을 수 있고, 원하는 경우, 바이알 내용물을 동결건조시킬 수 있다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료될 환자에게 투여하기에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나 또는 그 자체로 제약 이익을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제 및 습윤제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 담체는 1종 초과의 부류로 열거될 수 있고, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로서 사용될 수 있고, 다른 제제에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의적인 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
추가로, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 생물학적 완충 물질, 계면활성제 등이 이러한 비히클 중에 존재할 수 있다. 생물학적 완충제는 약리학상 허용되고, 목적하는 pH, 즉, 생리학상 허용되는 범위의 pH를 갖는 제제를 제공하는 임의의 용액일 수 있다. 완충제 용액의 예는 염수, 포스페이트 완충 염수, 트리스 완충 염수, 행크 완충 염수 등을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 크림, 연고, 로션 등의 형태, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 조성물은 유효량의 선택된 약물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함할 것이고, 또한 다른 제약 작용제, 아주반트, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 조성물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 것 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 제약 제제로서 투여될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 정맥내 또는 경구이다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고체 담체는, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 제약 아주반트를 부형제, 예컨대 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 용해, 분산 등시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우, 투여될 제약 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이다; 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.
또 다른 실시양태는 중합체 예컨대: 다가양이온 (키토산 및 그의 4급 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아미노화 젤라틴); 다가음이온 (N-카르복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및 티올화 중합체 (카르복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카르보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타티온 접합체)를 포함한 침투 증진제 부형제의 사용이다.
경구 투여를 위해, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 연질겔 캡슐의 형태를 취할 것이거나, 또는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐이 바람직한 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 1종 이상의 통상적으로 사용되는 담체, 예컨대 락토스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 본 개시내용의 조성물은 경구, 비-독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체 현탁액이 사용되는 경우, 활성제는 임의의 경구, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등 및 유화제 및 현탁화제와 조합될 수 있다. 원하는 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제제로의 혼입을 위한 다른 임의적인 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 제제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중 가용화 또는 현탁액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 또한, 비경구 투여는 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내 및 피하 경로를 포함하고, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 특정 비경구 경로를 통한 투여는 멸균 시린지 또는 일부 다른 기계적 장치, 예컨대 연속 주입 시스템에 의해 추진되는 바늘 또는 카테터를 통해 본 개시내용의 제제를 환자의 신체 내로 도입하는 것을 수반할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 제제는 시린지, 시린지, 펌프, 또는 비경구 투여를 위해 관련 기술분야에서 인식되는 임의의 다른 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
활성 화합물 또는 그의 염 이외에도, 제약 제제는 다른 첨가제, 예컨대 pH-조정 첨가제를 함유할 수 있다. 특히, 유용한 pH-조정제는 산, 예컨대 염산, 염기 또는 완충제, 예컨대 락트산나트륨, 아세트산나트륨, 인산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 글루콘산나트륨을 포함한다. 추가로, 제제는 항미생물 보존제를 함유할 수 있다. 유용한 항미생물 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤질 알콜을 포함한다. 항미생물 보존제는 전형적으로 제제가 다중-용량 사용을 위해 설계된 바이알에 넣어지는 경우에 사용된다. 본원에 기재된 제약 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 동결건조될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 용액 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 다양한 부형제, 예컨대 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘을 함유하는 정제는 다양한 붕해제, 예컨대 전분 (예를 들어, 감자 또는 타피오카 전분) 및 특정 복합 실리케이트와 함께, 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가적으로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 활석은 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물은 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 이와 관련하여 물질은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 중합체량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 본원에 개시된 호스트 물질의 화합물은 다양한 감미제, 향미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁화제, 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 조합과 같은 희석제와 조합될 수 있다.
본원에 기재된 호스트 물질의 또 다른 실시양태에서, 밀봉된 용기 내에 단위 투여 형태로 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 또는 그의 염을 포함하는 주사가능한 안정한 멸균 제제가 제공된다. 화합물 또는 염은 적합한 제약상 허용되는 담체로 재구성되어 숙주에게 주사하기에 적합한 액체 제제를 형성할 수 있는 동결건조물의 형태로 제공된다. 화합물 또는 염이 실질적으로 수불용성인 경우, 생리학상 허용되는 충분한 양의 유화제가 수성 담체 중에 화합물 또는 염을 유화시키기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 특히 유용한 유화제는 포스파티딜 콜린 및 레시틴을 포함한다.
추가의 실시양태는 본원에 개시된 활성 화합물의 리포솜 제제를 포함한다. 리포솜 현탁액을 형성하는 기술은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 화합물이 수용성 염인 경우, 통상적인 리포솜 기술을 사용하여, 이는 지질 소포 내로 혼입될 수 있다. 이러한 경우, 활성 화합물의 수용해도로 인해, 활성 화합물은 리포솜의 친수성 중심 또는 코어 내에 실질적으로 동반될 수 있다. 사용되는 지질 층은 임의의 통상적인 조성을 가질 수 있고, 콜레스테롤을 함유할 수 있거나 또는 콜레스테롤-무함유일 수 있다. 관심 활성 화합물이 수불용성인 경우, 다시 통상적인 리포솜 형성 기술을 사용하여, 염은 리포솜의 구조를 형성하는 소수성 지질 이중층 내에 실질적으로 동반될 수 있다. 어느 경우에나, 생성된 리포솜은 표준 초음파처리 및 균질화 기술의 사용을 통해 크기가 감소될 수 있다. 본원에 개시된 활성 화합물을 포함하는 리포솜 제제는 동결건조되어 동결건조물을 생성할 수 있고, 이는 제약상 허용되는 담체, 예컨대 물로 재구성되어 리포솜 현탁액을 재생성할 수 있다.
흡입에 의한 에어로졸로서의 투여에 적합한 제약 제제가 또한 제공된다. 이들 제제는 본원에 기재된 목적 화합물 또는 그의 염, 또는 화합물 또는 염의 복수의 고체 입자의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 목적 제제를 소형 챔버에 놓고 분무할 수 있다. 연무화는 압축 공기 또는 초음파 에너지에 의해 달성되어 화합물 또는 염을 포함하는 복수의 액체 액적 또는 고체 입자를 형성할 수 있다. 액체 액적 또는 고체 입자는 예를 들어 약 0.5 내지 약 10 마이크로미터, 및 임의로 약 0.5 내지 약 5 마이크로미터 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 고체 입자는 분해성 중합체의 사용을 통해 제어 방출을 제공한다. 고체 입자는 고체 화합물 또는 그의 염을 관련 기술분야에 공지된 임의의 적절한 방식으로, 예컨대 마이크로화에 의해 가공함으로써 수득될 수 있다. 임의로, 고체 입자 또는 액적의 크기는 약 1 내지 약 2 마이크로미터일 수 있다. 이와 관련하여, 상업용 네뷸라이저가 이러한 목적을 달성하는 데 이용가능하다. 화합물은 미국 특허 번호 5,628,984 (그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제시된 방식으로 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 통해 투여될 수 있다.
관련 기술분야에 공지된 바와 같은 분해성 중합체의 사용을 통한 것을 포함한, 본원에 기재된 화합물의 제어 방출을 제공하는 제약 제제가 또한 제공된다.
에어로졸로서의 투여에 적합한 제약 제제가 액체의 형태인 경우, 제제는 물을 포함하는 담체 중에 수용성 활성 화합물을 포함할 수 있다. 연무화에 호스팅될 때 목적하는 크기 범위 내의 액적을 형성시키기에 충분하게 제제의 표면 장력을 낮추는 계면활성제가 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 숙주 (예를 들어, 인간 숙주)와 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비에 상응하고, 그의 의도된 용도에 효과적인 염, 뿐만 아니라 가능한 경우에 본원에 개시된 호스트 물질의 화합물의 쯔비터이온 형태를 지칭한다.
따라서, 용어 "염"은 본원에 개시된 화합물의 비교적 비-독성의 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 염기성 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 염 형태를 염기와 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중의 용해도에 있어서 그의 각각의 염 형태와 상이할 수 있다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물, 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 아민의 예는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 충분한 양의 목적하는 염기와 접촉시켜 통상적인 방식으로 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 특정 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 중 용해도에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 상이할 수 있다.
염은 무기 산 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 인 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트 및 이세티오네이트 염 등을 포함한다. 염은 또한 유기 산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 기재로 하는 양이온, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비-독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 또한, 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트, 갈락투로네이트 등이 고려된다. 예를 들어, 문헌 [Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] (본원에 참조로 포함됨)을 참조한다.
바람직하게는, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 또한, 비경구 투여는 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 개시내용에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 젤라틴, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트이다. 이러한 투여 형태는 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 멸균제를 조성물에 혼입함으로써, 조성물을 조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다. 이들은 또한 사용 직전에 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질을 사용하여 제조될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 필요한 양의 개시내용의 화합물 중 1종 이상을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분 + 그의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 따라서, 예를 들어 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 제조된다. 용액을 염화나트륨으로 등장성으로 만들고, 멸균하였다.
직장 투여에 적합한 제제는 전형적으로 단위 용량 좌제로서 제공된다. 이들은 개시된 활성 화합물을 1종 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부에의 국소 적용에 적합한 제제는 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 증진제, 및 그의 2종 이상의 조합을 포함한다.
경피 투여에 적합한 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접한 접촉을 유지하도록 적합화된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조), 전형적으로 활성 화합물의 임의로 완충된 수용액의 형태를 취한다. 특정 실시양태에서, 미세바늘 패치 또는 장치가 생물학적 조직, 특히 피부를 가로질러 또는 그 내로 약물을 전달하기 위해 제공된다. 미세바늘 패치 또는 장치는 조직에 대한 손상, 통증 또는 자극을 최소로 하거나 전혀 하지 않으면서, 피부 또는 다른 조직 장벽을 가로질러 또는 그 내로 임상적으로 관련된 속도로 약물 전달을 허용한다.
폐로의 투여에 적합한 제제는 광범위한 수동 호흡 구동 및 능동 동력 구동 단일/다중 용량 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의해 전달될 수 있다. 호흡 전달에 가장 통상적으로 사용되는 장치는 네뷸라이저, 계량-용량 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다. 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 및 진동 메쉬 네뷸라이저를 비롯한 여러 유형의 네뷸라이저가 이용가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은 파라미터, 예컨대 약물의 성질 및 그의 제제, 작용 부위, 및 폐의 병리생리상태에 따라 달라진다.
약물 전달 장치 및 방법의 추가의 비제한적 예는, 예를 들어 US20090203709 (발명의 영문명칭: "Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor" (애보트 래보러토리즈)); US20050009910 (발명의 영문명칭: "Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug"), US 20130071349 (발명의 영문명칭: "Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure"), US 8,481,069 (발명의 영문명칭: "Tyrosine kinase microspheres"), US 8,465,778 (발명의 영문명칭: "Method of making tyrosine kinase microspheres"), US 8,409,607 (발명의 영문명칭: "Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods"), US 8,512,738 및 US 2014/0031408 (발명의 영문명칭: "Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants"), US 2014/0294986 (발명의 영문명칭: "Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release"), US 8,911,768 (발명의 영문명칭: "Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect" (앨러간, 인크.)); US 6,495,164 (발명의 영문명칭: "Preparation of injectable suspensions having improved injectability" (알커메스 컨트롤드 테라퓨틱스, 인크.)); WO 2014/047439 (발명의 영문명칭: "Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material" (아키나, 인크.)); WO 2010/132664 (발명의 영문명칭: "Compositions And Methods For Drug Delivery" (백스터 인터네셔널 인크. 백스터 헬스케어 SA)); US20120052041 (발명의 영문명칭: "Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods of use thereof" (더 브리검 앤드 우먼스 호스피탈, 인크.)); US20140178475, US20140248358, 및 US20140249158 (발명의 영문명칭: "Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same" (BIND 테라퓨틱스, 인크.)); US 5,869,103 (발명의 영문명칭: "Polymer microparticles for drug delivery" (댄바이오시스트 UK 리미디트)); US 8628801 (발명의 영문명칭: "Pegylated Nanoparticles" (유니버시다드 드 나바라)); US2014/0107025 (발명의 영문명칭: "Ocular drug delivery system" (제이드 테라퓨틱스, LLC)); US 6,287,588 (발명의 영문명칭: "Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof"), US 6,589,549 (발명의 영문명칭: "Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles" (마크로메드, 인크.)); US 6,007,845 및 US 5,578,325 (발명의 영문명칭: "Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic hydrophobic multiblock copolymers" (매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지)); US20040234611, US20080305172, US20120269894, 및 US20130122064 (발명의 영문명칭: "Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration (노파르티스 아게)); US 6,413,539 (발명의 영문명칭: "Block polymer" (폴리-메드, 인크.)); US 20070071756 (발명의 영문명칭: "Delivery of an agent to ameliorate inflammation" (페이만)); US 20080166411 (발명의 영문명칭: "Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles" (화이자, 인크.)); US 6,706,289 (발명의 영문명칭: "Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules" (PR 파마슈티칼스, 인크.)); 및 US 8,663,674 (발명의 영문명칭: "Microparticle containing matrices for drug delivery" (서모딕스))를 포함한다.
VII. 조합 요법
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 개시된 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 숙주, 예컨대 인간을 치료하기 위해 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 화합물 또는 또 다른 생물활성제 (치료제)와 조합하여 유효량으로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 개시된 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 숙주, 예컨대 인간을 치료하기 위해 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 화합물 또는 또 다른 생물활성제와 조합하여 유효량으로 사용될 수 있다.
용어 "생물활성제" 또는 "치료제"는 요법의 목적하는 결과를 달성하기 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 또는 교대로 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 선택된 화합물 이외의 작용제를 기재하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 생물활성제는 이들이 중첩 기간 동안 생체내 활성인 방식으로, 예를 들어 시간-주기 중첩 Cmax, Tmax, AUC 또는 또 다른 약동학적 파라미터를 갖는 방식으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 중첩 약동학적 파라미터를 갖지 않지만 하나가 다른 것의 치료 효능에 치료 영향을 미치는 본 발명의 화합물 및 생물활성제가 그를 필요로 하는 숙주에게 투여된다.
이러한 실시양태의 특정 측면에서, 생물활성제는 화학요법제이다.
이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 생물활성제는 성장 인자이다.
이러한 실시양태의 특정 측면에서, 생물활성제는 면역 조정제, 예컨대 비제한적으로 체크포인트 억제제, 예컨대 비제한적 예로서 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제 (VISTA) 억제제, 소분자, 펩티드, 뉴클레오티드, 또는 또 다른 억제제이다. 특정 측면에서, 면역 조정제는 항체, 예컨대 모노클로날 항체이다.
면역 체크포인트 억제제
본원에 기재된 방법에 사용하기 위한 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, 및 T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제 (VISTA) 억제제 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 호지킨 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 예컨대 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상을 동반한 NSCLC, 두경부의 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 간세포성 암종, 신세포 암종, 요로상피 암종, 결장직장암, 결장직장암, 간세포성 암종, 신세포 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, B-세포 림프종, 위암, 자궁경부암, 간암, 진행성 메르켈 세포 암종, 식도 편평 세포 암종 또는 난소암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암을 치료하기 위해 본원에 기재된 화합물과 조합하여 유효량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 수용체에 결합함으로써 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 이에 따라 면역 억제를 억제하는 PD-1 억제제이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (옵디보(Opdivo)®), 펨브롤리주맙 (키트루다(Keytruda)®), 피딜리주맙, AMP-224 (아스트라제네카 및 메드이뮨), PF-06801591 (화이자), MEDI0680 (아스트라제네카), PDR001 (노파르티스), 세미플리마드/REGN2810 (립타요(Libtayo)® 레게네론), MGA012 (마크로제닉스), BGB-A317 (베이진) SHR-12-1 (지앙수 헨루리 메디슨 컴퍼니 앤드 인사이트 코포레이션), TSR-042 (테사로), 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170 (큐리스 인크.)으로부터 선택된 PD-1 면역 체크포인트 억제제이다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 호지킨 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 예컨대 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상을 동반한 NSCLC, 두경부의 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 간세포성 암종, 신세포 암종, 편평 세포 암종, 요로상피 암종, 결장직장암, 결장직장암, 간세포성 암종, 또는 난소암의 치료를 위해 본원에 기재된 화합물과 함께 유효량으로 투여되는 PD-1 면역 체크포인트 억제제 니볼루맙 (옵디보®)이다. 니볼루맙은 호지킨 림프종, 흑색종, 비소세포 폐암, 예컨대 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상을 동반한 NSCLC, 두경부의 편평 세포 암종, 소세포 폐암, 간세포성 암종, 신세포 암종, 편평 세포 암종, 요로상피 암종, 결장직장암, 진행성 전형적 호지킨 림프종 (cHL), 결장직장암, 요로상피암, 두경부의 편평 세포 암종, 또는 난소암의 사용에 대해 FDA 승인을 받았다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 흑색종, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 요로상피 암종, 신세포 암종, 전형적 호지킨 림프종, 위암, 자궁경부암, 간암, 원발성 종격 B-세포 림프종, 진행성 메르켈 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 또는 요로상피암의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 PD-1 면역 체크포인트 억제제 펨브롤리주맙 (키트루다®)이다. 이러한 실시양태의 추가의 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 불응성 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 또는 전이성 흑색종에 대해 유효량으로 투여되는 PD-1 면역 체크포인트 억제제 피딜리주맙 (메디베이션)이다. 이러한 실시양태의 추가의 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 피부 편평 세포 암종에 대해 유효량으로 투여되는 PD-1 면역 체크포인트 억제제 세미플리맙 (리브타요/레게네론)이다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 수용체에 결합함으로써 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 이에 따라 면역 억제를 억제하는 PD-L1 억제제이다. PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 두르발루맙, KN035CA-170 (큐리스 인크.) 및 LY3300054 (일라이 릴리)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 아테졸리주맙이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1과 CD80 사이의 상호작용을 차단하여 면역 억제를 억제한다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 전이성 방광암, 소세포 폐암, 전이성 흑색종, 전이성 비소세포 폐암 또는 전이성 신세포 암종의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 PD-L1 면역 체크포인트 억제제 아테졸리주맙 (테센트릭®)이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 소세포 폐암, 비소세포 폐암 또는 방광암의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 두르발루맙 (임핀지®; 아스트라제네카 및 메드이뮨)이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 메르켈 세포 암종 또는 요로상피 암종의 치료를 위해 유효량으로 투여되는 PD-L1 면역 체크포인트 억제제 아벨루맙 (바벤시오®; EMD 세로노/화이자)이다. 실시양태의 또 다른 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 양성 고형 종양의 치료를 위한 유효량으로 투여되는 KN035 (알파맙)이다.
이러한 실시양태의 특정 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4에 결합하고 면역 억제를 억제하는 CTLA-4 면역 체크포인트 억제제이다. CTLA-4 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), AGEN1884 및 AGEN2041 (아제누스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, CTLA-4 면역 체크포인트 억제제는 전이성 흑색종, 아주반트 흑색종 또는 비소세포 폐암의 치료를 위한 유효량으로 투여되는 이필리무맙 (예르보이®)이다.
또 다른 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3 면역 체크포인트 억제제이다. LAG-3 면역 체크포인트 억제제의 예는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), GSK2831781 (글락소스미스클라인), IMP321 (프리마 바이오메드), LAG525 (노파르티스), 및 이중 PD-1 및 LAG-3 억제제 MGD013 (마크로제닉스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM-3 면역 체크포인트 억제제이다. 구체적 TIM-3 억제제는 TSR-022 (테사로)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 발명에 사용하기 위한 다른 면역 체크포인트 억제제는 B7-H3/CD276 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 MGA217, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 인독시모드 및 INCB024360, 킬러 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR) 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 리릴루맙 (BMS-986015), 암배아 항원 세포 부착 분자 (CEACAM) 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 항-CEACAM-1 항체는 WO 2010/125571, WO 2013/082366 및 WO 2014/022332에 기재되어 있고, 예를 들어 모노클로날 항체 34B1, 26H7 및 5F4; 또는 예를 들어 US 2004/0047858, 미국 특허 번호 7,132,255 및 WO 99/052552에 기재된 바와 같은 그의 재조합 형태이다. 다른 실시양태에서, 항-CEACAM 항체는 예를 들어 문헌 [Zheng et al. PLoS One. 2010 September 2; 5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146)]에 기재된 바와 같이 CEACAM-5에 결합하거나, 또는 예를 들어 WO 2013/054331 및 US 2014/0271618에 기재된 바와 같이 CEACAM-1 및 CEACAM-5와 교차-반응한다. 또 다른 체크포인트 억제제는, 예를 들어 문헌 [Zhang et al., Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. 2011 Jan; 163(1): 77-87]에 기재된 바와 같은 B 및 T 림프구 감쇠자 분자 (BTLA)에 대해 지시된 분자일 수 있다.
화학요법제
본원에 고려된 바와 같이, 본원에 기재된 CDK 억제제는 임의의 표준 화학요법제 치료 양식과 조합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 CDK 억제제는 임의의 표준 화학요법제 치료 양식과 조합될 수 있고, 면역 체크포인트 억제제와 추가로 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 면역 이펙터 세포에 독성이다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 세포 성장을 억제한다. 특정 실시양태에서, 투여되는 세포독성 화학요법제는 DNA 손상 화학요법제이다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 단백질 합성 억제제, DNA-손상 화학요법제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, RNA 합성 억제제, DNA 복합체 결합제, 티올레이트 알킬화제, 구아닌 알킬화제, 튜불린 결합제, DNA 폴리머라제 억제제, 항암 효소, RAC1 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, 옥사조포스포린 화합물, 인테그린 억제제, 예컨대 실렌기티드, 캄프토테신 또는 호모캄프토테신, 항폴레이트제 또는 폴레이트 항대사물이다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 엘로투주맙, 리툭시맙, 레날리도미드, 시타라빈, 다라투무맙, 아달리무맙, 이데알리십, 길테리티닙, 글라스데깁, 발라시클로비르, 아칼라브루티닙, 이브루티닙, 미도스타우린, 룩솔리티닙, 보르테조밉, 라파티닙, 벤담스틴, 엔잘루타미드, 아자시타빈, 오비누투주맙, 데시타빈, 에르다피티닙 및 베네토클락스로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 트라스투주맙이다. 특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 라파티닙이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 2, 3 또는 4종의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 특정 실시양태에서, 2종의 추가의 치료제가 존재한다. 특정 실시양태에서, 2종의 추가의 치료제는 라파티닙 및 트라스투주맙이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 오시메르티닙 메실레이트 (타그리소®)이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 알렉티닙 (알레센사(Alecensa)®)이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 MEK 억제제이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 안드로겐 수용체 리간드이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 BTK 억제제, 예를 들어 비제한적으로 이브루티닙 (임브루비카(Imbruvica)®) 또는 아칼라브루티닙 (칼큐어스(Calquence)®)이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 MEK 억제제 및 RAF 억제제이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 RAF 억제제이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 레고라페닙이다.
세포독성 화학요법제
세포독성, DNA-손상 화학요법제는 비-특이적인 경향이 있고, 특히 고용량에서 정상, 급속 분열 세포, 예컨대 HSPC 및 면역 이펙터 세포에 독성인 경향이 있다. 본원에 사용된 용어 "DNA-손상" 화학요법 또는 화학요법제는 바람직하지 않은 세포, 예를 들어 암 세포의 성장 또는 증식을 감소 또는 제거하기 위해 세포증식억제제 또는 세포독성제 (즉, 화합물)를 사용한 치료를 지칭하며, 여기서 작용제의 세포독성 효과는 핵산 삽입 또는 결합, DNA 또는 RNA 알킬화, RNA 또는 DNA 합성의 억제, 또 다른 핵산-관련 활성 (예를 들어, 단백질 합성)의 억제, 또는 임의의 다른 세포독성 효과 중 하나 이상의 결과일 수 있다. 이러한 화합물은 세포를 사멸시킬 수 있는 DNA 손상 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "DNA 손상" 화학요법제는 알킬화제, DNA 삽입제, 단백질 합성 억제제, DNA 또는 RNA 합성의 억제제, DNA 염기 유사체, 토포이소머라제 억제제, 텔로머라제 억제제 및 텔로머 DNA 결합 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 알킬화제는 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판, 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조디제파, 카르보쿠온, 메투레데파, 및 우레데파; 에틸렌이민 및 메틸멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드, 및 트리메틸올 멜라민; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벡비신, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 및 우라실 머스타드; 및 니트로소 우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라니무스틴을 포함한다. 다른 DNA-손상 화학요법제는 다우노루비신, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미토마이신 및 스트렙토조신을 포함한다. 화학요법 항대사물은 겜시타빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실 (5-FU), 플록수리딘, 시타라빈, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 아시클로비르, 아데닌β-1-D-아라비노시드, 아메토프테린, 아미노프테린, 2-아미노퓨린, 아피디콜린, 8-아자구아닌, 아자세린, 6-아자우라실, 2'-아지도-2'-데옥시뉴클레오시드, 5-브로모데옥시시티딘, 시토신β-1-D-아라비노시드, 디아조옥시노르류신, 디데옥시뉴클레오시드, 5-플루오로데옥시시티딘, 5-플루오로데옥시우리딘 및 히드록시우레아를 포함한다.
화학요법 단백질 합성 억제제는 아브린, 아우린트리카르복실산, 클로람페니콜, 콜리신 E3, 시클로헥시미드, 디프테리아 독소, 에데인 A, 에메틴, 에리트로마이신, 에티오닌, 플루오라이드, 5-플루오로트립토판, 푸시드산, 구아닐릴 메틸렌 디포스포네이트 및 구아닐릴 이미도디포스페이트, 카나마이신, 카수가마이신, 키로마이신 및 O-메틸 트레오닌을 포함한다. 추가의 단백질 합성 억제제는 모데신, 네오마이신, 노르발린, 팍타마이신, 파로모마이신, 퓨로마이신, 리신, 시가 독소, 쇼도마이신, 스파르소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 테트라시클린, 티오스트렙톤 및 트리메토프림을 포함한다.
DNA 합성의 억제제는 알킬화제, 예컨대 디메틸 술페이트, 질소 및 황 머스타드; 삽입제, 예컨대 아크리딘 염료, 악티노마이신, 안트라센, 벤조피렌, 브로민화에티듐, 프로피듐 디아이오다이드-얽힘; 및 다른 작용제, 예컨대 디스타마이신 및 네트롭신을 포함한다. 토포이소머라제 억제제, 예컨대 이리노테칸, 테니포시드, 쿠메르마이신, 날리딕스산, 노보비오신 및 옥솔린산; 세포 분열의 억제제, 예컨대 콜세미드, 미톡산트론, 콜키신, 빈블라스틴 및 빈크리스틴; 및 RNA 합성 억제제, 예컨대 악티노마이신 D, α-아마니틴 및 다른 진균 아마톡신, 코르디세핀 (3'-데옥시아데노신), 디클로로리보푸라노실 벤즈이미다졸, 리팜피신, 스트렙토바리신 및 스트렙토디기닌이 또한 DNA 손상 화합물로서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 DNA 복합체 결합제, 예컨대 캄프토테신 또는 에토포시드; 티올레이트 알킬화제, 예컨대 니트로소우레아, BCNU, CCNU, ACNU 또는 포테스무스틴; 구아닌 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드, 튜불린 결합제, 예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈플루닌, 크립토피신 52, 할리콘드린, 예컨대 할리콘드린 B, 돌라스타틴, 예컨대 돌라스타틴 10 및 돌라스타틴 15, 헤미아스텔린, 예컨대 헤미아스텔린 A 및 헤미아스텔린 B, 콜키신, 콤브레스타틴, 2-메톡시에스트라디올, E7010, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 디스코데르몰리드; DNA 폴리머라제 억제제, 예컨대 시타라빈; 항암 효소, 예컨대 아스파라기나제; Rac1 억제제, 예컨대 6-티오구아닌; 티미딜레이트 신타제 억제제, 예컨대 카페시타빈 또는 5-FU; 옥사조포스포린 화합물, 예컨대 시톡산; 인테그린 억제제, 예컨대 실렌기티드; 항폴레이트제, 예컨대 프랄라트렉세이트; 폴레이트 항대사물, 예컨대 페메트렉세드; 또는 캄프토테신 또는 호모캄프토테신, 예컨대 디플로모테칸이다.
특정 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 유형 I 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 토포이소머라제 억제제는 유형 II 억제제이다.
독성 효과가 본원에 개시된 선택적 CDK4/6 억제제에 의해 완화될 수 있는 다른 DNA-손상 화학요법제는 시스플라틴, 과산화수소, 카르보플라틴, 프로카르바진, 이포스파미드, 블레오마이신, 플리카마이신, 탁솔, 트랜스플라티눔, 티오테파, 옥살리플라틴 등, 및 유사한 작용형 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, DNA 손상 화학요법제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 캄프토테신 및 에토포시드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 적합한 화학요법제는 방사성 분자, 세포독소 또는 세포독성제로도 지칭되며 세포의 생존율에 유해한 임의의 작용제를 포함하는 독소, 및 화학요법 화합물을 함유하는 리포솜 또는 다른 소포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일반적 항암 제약 작용제는 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 리포솜 빈크리스틴 (마르퀴보(Marqibo)®), 시타라빈 (시토신 아라비노시드, ara-C 또는 시토사르(Cytosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®) 또는 PEG-L-아스파라기나제 (페가스파르가제(pegaspargase) 또는 온카스파르(Oncaspar)®), 에토포시드 (VP-16), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-메르캅토퓨린 (6-MP 또는 퓨린톨(Purinethol)®), 프레드니손 및 덱사메타손 (데카드론)을 포함한다. 추가의 적합한 화학요법제의 예는 5-플루오로우라실, 다카르바진, 알킬화제, 안트라마이신 (AMC)), 항유사분열제, 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 디아미노 디클로로 백금, 안트라시클린, 항생제, 항대사물, 아스파라기나제, BCG 생 (방광내), 블레오마이신 술페이트, 칼리케아미신, 시토칼라신 B, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 다우노루비신 HCl, 다우노루비신 시트레이트, 데니류킨 디프티톡스, 디히드록시 안트라신 디온, 도세탁셀, 독소루비신 HCl, 이. 콜라이 L-아스파라기나제, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에토포시드 시트로보룸 인자, 에토포시드 포스페이트, 겜시타빈 HCl, 이다루비신 HCl, 인터페론α-2b, 이리노테칸 HCl, 메이탄시노이드, 메클로레타민 HCl, 멜팔란 HCl, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 카르무스틴 이식물을 갖는 폴리페프로산 20, 프로카르바진 HCl, 스트렙토조토신, 테니포시드, 티오테파, 토포테칸 HCl, 발루비신, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈 타르트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 추가의 세포독성 화학요법제는 에피루비신, 아브락산, 탁소테레, 에포틸론, 타플루포시드, 비스모데깁, 아자시티딘, 독시플루리딘, 빈데신 및 비노렐빈을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 아로마타제 억제제가 아니다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 스테로이드가 아니다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 BCR-ABL 억제제가 아니다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 DNA 복합체 결합제이다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 튜불린 결합제이다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 알킬화제이다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 티올레이트 알킬화제이다.
추가의 화학요법제
본원에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는 추가의 화학요법제는 2-메톡시에스트라디올 또는 2ME2, 피나수네이트, 에타라시주맙 (MEDI-522), HLL1, huN901-DM1, 아티프리모드, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 플리티뎁신, P276-00, 티피파르닙, 레날리도미드, 탈리도미드, 포말리도미드, 심바스타틴 및 셀레콕시브를 포함할 수 있다. 본 발명에 유용한 화학요법제는 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 페르투주맙 (페르제타(Perjeta)™), 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®), 게피티닙 (이레사(Iressa)®), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)®), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®), 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®), 벡사로텐 (탈그레틴(Targretin)®), 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®), 트레티노인 (베사노이드(Vesanoid)®), 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)™), 프랄라트렉세이트 (폴로틴(Folotyn)®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 지브-아플리베르셉트 (잘트랩(Zaltrap)®), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®), 수니티닙 (수텐트(Sutent)®), 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), 레고라페닙 (스티바르가(Stivarga)®) 및 카보잔티닙 (코메트릭(Cometriq)™)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
고려되는 추가의 화학요법제는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 시클로스포린 A (네오랄(Neoral)®), FK506 (타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 그의 유도체, 예를 들어 시롤리무스 (라파뮨(Rapamune)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)®), 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라파로그, 예를 들어 리다포롤리무스, 캄파트 1H, S1P 수용체 조정제, 이중 mTORC1 및 mTORC2 억제제, 예를 들어 비스투세르팁 (AZD2014), 예를 들어 핑골리모드 또는 그의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염, 또는 그의 전구약물, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®), OKT3 (오르토클론 OKT3®), 프레드니손, ATGAM®, 티모글로불린®, 브레퀴나르 소듐, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(Leflunomide Arava)®, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙 (시뮬렉트(Simulect)®), 다클리주맙 (제나팍스(Zenapax)®), 미조리빈, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)®), 아바타셉트, 벨라타셉트, LFA3lg, 에타네르셉트 (이뮨엑사이트(ImmuneXcite)에 의해 엔브렐 (Enbrel)®로서 판매됨), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙 (안테그렌(Antegren)®), 엔리모맙, 가빌리모맙, 골리무맙, 항흉선세포 이뮤노글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트, 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevec)®) 및 포나티닙 (이클루식(Iclusig)™) 아미포스틴, 돌라세트론 메실레이트, 드로나비놀, 에포에틴-α, 에티드로네이트, 필그라스팀, 플루코나졸, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘 D, 그라니세트론, 류코보린 칼슘, 리도카인, 메스나, 온단세트론 HCl, 필로카르핀 HCl, 포르피머 소듐, 바탈라닙, 1-데히드로테스토스테론, 알로퓨리놀 소듐, 베타메타손, 인산나트륨 및 베타메타손 아세테이트, 칼슘 류코보린, 결합형 에스트로겐, 덱스라족산, 디브로모만니톨, 에스테르화된 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 에티닐 에스트라디올, 플루타미드, 폴린산, 글루코코르티코이드, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔 HCl, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 메틸테스토스테론, 닐루타미드, 옥트레오티드 아세테이트, 파미드로네이트 디소듐, 프로카인, 프로프라놀롤, 테스토락톤, 테트라카인, 토레미펜 시트레이트, 및 사르그라모스팀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 에스트로겐 수용체 리간드, 예컨대 타목시펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 아노르드린, 바제독시펜, 브로파레스트리올, 클로로트리아니센, 클로미펜 시트레이트, 시클로페닐, 라소폭시펜, 오르멜록시펜 또는 토레미펜; 안드로겐 수용체 리간드, 예컨대 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트 또는 시메티딘; 아로마타제 억제제, 예컨대 레트로졸, 아나스트로졸 또는 엑세메스탄; 항염증제, 예컨대 프레드니손; 옥시다제 억제제, 예컨대 알로퓨리놀; 항암 항체; 항암 모노클로날 항체; CD40에 대한 항체, 예컨대 루카투무맙 또는 다세투주맙; CD20에 대한 항체, 예컨대 리툭시맙; CD52에 결합하는 항체, 예컨대 알렘투주맙; 인테그린에 결합하는 항체, 예컨대 볼로식시맙 또는 나탈리주맙; 인터류킨-6 수용체에 대한 항체, 예컨대 토실리주맙; 인터류킨-2 모방체, 예컨대 알데스류킨; IGF1을 표적화하는 항체, 예컨대 피기투무맙; DR4를 표적화하는 항체, 예컨대 마파투무맙; TRAIL-R2를 표적화하는 항체, 예컨대 렉사투무맙 또는 둘라네르민; 융합 단백질, 예컨대 아타시셉트; B 세포 억제제, 예컨대 아타시셉트; 프로테아솜 억제제, 예컨대 카르필조밉, 보르테조밉 또는 마리조밉; HSP90 억제제, 예컨대 타네스피마이신; HDAC 억제제, 예컨대 보리노스타트, 벨리노스타트 또는 파노비노스타트; MAPK 리간드, 예컨대 탈마피모드; PKC 억제제, 예컨대 엔자스타우린; HER2 수용체 리간드, 예컨대 트라스투주맙, 라파티닙 또는 페르투주맙; EGFR 억제제, 예컨대 게피티닙, 에를로티닙, 세툭시맙, 파니투무맙 또는 반데타닙; 천연 생성물, 예컨대 로미뎁신; 레티노이드, 예컨대 벡사로텐, 트레티노인 또는 알리트레티노인; 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제, 예컨대 수니티닙, 레고라페닙 또는 파조파닙; 또는 VEGF 억제제, 예컨대 지브-아플리베르셉트, 베바시주맙 또는 도비티닙이다.
특정 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 면역 체크포인트 억제제의 조합물은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF, 예를 들어 뉴포젠(Neupogen)® (필그라스팀), 뉴라스타(Neulasta)® (peg-필그라스팀) 또는 레노그라스팀으로서 판매됨), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF, 예를 들어 몰그라모스팀 및 사르그라모스팀 (류킨(Leukine)®)으로서 판매됨), M-CSF (대식세포 콜로니 자극 인자), 트롬보포이에틴 (거핵구 성장 발생 인자 (MGDF), 예를 들어 로미프롤스팀(Romiplostim)® 및 엘트롬보팍(Eltrombopag)®으로서 판매됨), 인터류킨 (IL)-12, 인터류킨-3, 인터류킨-11 (지방생성 억제 인자 또는 오프렐베킨), SCF (줄기 세포 인자, steel 인자, 키트-리간드 또는 KL) 및 에리트로포이에틴 (EPO), 및 그의 유도체 (에포에틴-α, 예를 들어 다르베포에틴, 에포셉트, 나노카인, 에포핏, 에포젠, 에프렉스, 및 프로크리트로서 판매됨; 에포에틴-β, 예를 들어 네오리코몬, 리코몬 및 미세라로서 판매됨, 에포에틴-델타 (예를 들어, 디네포로서 판매됨), 에포에틴-오메가 (예를 들어, 에포맥스로서 판매됨), 에포에틴 제타 (예를 들어, 실라포 및 레타크릿으로서 판매됨), 뿐만 아니라 예를 들어 에포셉트, 에포트러스트, 에리프로 세이프, 레포이틴, 빈토르, 에포핏, 에리킨, 웨폭스, 에스포겐, 렐리포이에틴, 샨포이에틴, 자이롭 및 에피아오(EPIAO))를 포함하나 이에 제한되지는 않는 조혈 성장 인자의 사용과 추가로 조합된다.
특히 여성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 유방암, 난소암, 자궁내막암 또는 자궁암의 치료에서 본원에 고려된 추가의 활성 화합물은 본원에 기재된 CDK9 억제제를, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조정제), SERD (선택적 에스트로겐 수용체 분해제), 완전 에스트로겐 수용체 분해제, 또는 부분 또는 완전 에스트로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 에스트로겐 억제제와 조합하여 포함한다. 부분적 항에스트로겐은 랄록시펜을 포함하고, 타목시펜은 일부 에스트로겐-유사 효과를 보유한다. 완전한 항에스트로겐은 풀베스트란트를 포함한다. 항에스트로겐 화합물의 비제한적 예는 아스트라 제네카에 양도된 WO 2014/19176, 올레마 파마슈티칼스에 양도된 WO2013/090921, WO 2014/203129, WO 2014/203132, 및 US2013/0178445, G1 테라퓨틱스에 양도된 WO2017/100712, WO2017/100715, WO2018/081168, 및 WO2018/148576, 및 미국 특허 번호 9,078,871, 8,853,423, 및 8,703,810, 뿐만 아니라 US 2015/0005286, WO 2014/205136, 및 WO 2014/205138에 제공된다. 항에스트로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 SERMS, 예컨대 아노르드린, 아르족시펜, 바제독시펜, 브로파레스트리올, 클로미펜 시트레이트, 시클로페닐, 드롤록시펜, 엔독시펜, 이독시펜, 라소폭시펜, 오르멜록시펜, 피펜독시펜, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트; 아로마타제 억제제, 예컨대 아미노글루테티미드, 테스토락톤, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 포르메스탄 및 레트로졸; 및 항고나도트로핀, 예컨대 류프로렐린, 세트로렐릭스, 알릴에스트레놀, 클로르마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 디드로게스테론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노메게스트롤 아세테이트, 노르에티스테론 아세테이트, 프로게스테론 및 스피로노락톤을 포함한다. 항에스트로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 SERD, 예컨대 풀베스트란트, 린토데스트란트 (G1T48), 브릴라네스트란트 (GDC0810), 엘라세스트란트 (RAD1901), 에탁스틸 (GW5638), GW7604, AZD9496, GDC-0927, GDC9545 (RG6171), LSZ102 및 SAR439859를 포함한다.
특정 실시양태에서, WO 2017/100712에 기재된 화학식의 SERD 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00213
;
여기서:
m4는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n4는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
XA는 -O-, -CH2-, -S-, -NH-, -NMe-, -CF2-, 및 C3 시클로알킬로부터 선택되고;
고리 B는 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로사이클이고;
고리 C는 페닐, 티에닐, 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴 또는 7-, 8-, 9- 또는 10-원 비시클릭 헤테로사이클이고;
R41은 히드록실, 수소, 할로겐, -O(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 알킬), -OC(O)C6H5, -OC(O)O(C1-C6 알킬), -OC(O)OC6H5 및 -OSO2 (C2-C6 알킬)로부터 선택되고;
R42는 -CH=CHCOOH, -NH(CO)COOH, -COOH, -C2-C6 알케닐렌-COOH 및 -C2-C6 알키닐렌-COOH로부터 선택되고;
R43은 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -C1-C6 알킬 및 -C1-C6 플루오로알킬로부터 선택되고;
R44는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, -C1-C6 알킬, -C1-C6 플루오로알킬, -CN, -O(C1-C6 알킬), 및 -O(C1-C6 플루오로알킬)로부터 선택된다.
본 발명에 사용하기 위한 SERD의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, SERD는 하기이다:
Figure pct00217
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, SERD는 하기이다:
Figure pct00218
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특정 실시양태에서, SERD는 하기이다:
Figure pct00219
;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특히 남성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료에서 본원에서 고려되는 추가의 화학요법제는 선택적 안드로겐 수용체 조정제, 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 완전 안드로겐 수용체 분해제, 또는 부분 또는 완전 안드로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대, 테스토스테론) 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-저항성이다. 항안드로겐 화합물의 비제한적 예는 WO 2011/156518 및 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112에 제공된다. 항안드로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트 및 시메티딘을 포함한다.
화학요법제는 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 키나제 억제제를 포함할 수 있다.
PI3k 억제제는 널리 공지되어 있다. PI3 키나제 억제제의 예는 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 이델라리십, 픽틸리십, 팔로미드 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, 및 AEZS-136, 두벨리십, GS-9820, GDC-0032 (2-[4-[2-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드), MLN-1117 ((2R)-1-페녹시-2-부타닐 수소 (S)-메틸포스포네이트; 또는 메틸(옥소) {[(2R)-1-페녹시-2-부타닐]옥시}포스포늄)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복스아미드), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드), TGX-221 ((±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(1-페닐아미노에틸)-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온), GSK2636771 (2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드), KIN-193 ((R)-2-((1-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸)아미노)벤조산), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르복시프로판-1-온), GS-1101 (5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4 메틸벤즈아미드), BAY80-6946 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나즈), AS 252424 (5-[1-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), CZ 24832 (5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드), 부파를리십 (5-[2,6-디(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민), GDC-0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (RG7422로도 공지됨), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(카르복시메틸)-8-(3-구아니디노프로필)-17-(히드록시메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1-(4-(4-옥소-8-페닐-4H-크로멘-2-일)모르폴리노-4-윰)-2-옥사-7,10,13,16-테트라아자옥타데칸-18-오에이트), PF-05212384 (N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아), LY3023414, BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), 및 GSK1059615 (5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리덴디온), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-에닐)아미노]메틸리덴]-5-히드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-1,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,11-헥사히드로인데노[4,5h]이소크로멘-10-일]아세테이트 (소놀리십으로도 공지됨)), 및 화학식을 갖는 WO2014/071109에 기재된 구조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
BTK 억제제는 널리 공지되어 있다. BTK 억제제의 예는 이브루티닙 (PCI-32765로도 공지됨) (임브루비카(Imbruvica)™) (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 아칼라브루티닙 (칼큐언스(Calquence)®), 디아닐리노피리미딘-기재 억제제, 예컨대 AVL-101 및 AVL-291/292 (N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드) (아빌라 테라퓨틱스) (미국 특허 공개 번호 2011/0117073 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 다사티닙 ([N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드], LFM-A13 (알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-이브로모페닐) 프로펜아미드), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드], CGI-560 4-(tert-부틸)-N-(3-(8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)벤즈아미드, CGI-1746 (4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드), CNX-774 (4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드), CTA056 (7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (오노 파마슈티칼스), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), QL-47 (1-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2(1H)-온), 및 RN486 (6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온), BGB-3111, 및 BTK 활성을 억제할 수 있는 다른 분자, 예를 들어 문헌 [Akinleye et al., Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 BTK 억제제를 포함한다.
Syk 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-((4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), 엔토스플레티닙 (6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민), 포스타마티닙 ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일]메틸 디히드로겐 포스페이트), 포스타마티닙 이나트륨 염 (나트륨 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-니코틴아미드 HCl), RO9021 (6-[(1R,2S)-2-아미노-시클로헥실아미노]-4-(5,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리다진-3-카르복실산 아미드), 이마티닙 (글리벡; 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)벤즈아미드), 스타우로스포린, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-(p-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PP2 (1-(tert-부틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), R112 (3,3'-((5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일))디페놀), R348 (3-에틸-4-메틸피리딘), R406 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온), YM193306 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 7-아자인돌, 피세아타놀, ER-27319 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), 화합물 D (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), PRT060318 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), 루테올린 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), 아피게닌 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), 퀘르세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), 피세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), 미리세틴 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조), 모린 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] (그 전문이 본원에 포함됨) 참조)을 포함한다.
화학요법제는 또한 B-세포 림프종 2 (Bcl-2) 단백질 억제제일 수 있다. BCL-2 억제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 ABT-199 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)옥시]벤즈아미드), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일]아미노]-3-니트로페닐]술포닐벤즈아미드), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드), GX15-070 (오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산))), 2-메톡시-안티마이신 A3, YC137 (4-(4,9-디옥소-4,9-디히드로나프토[2,3-d]티아졸-2-일아미노)-페닐 에스테르), 포고신, 에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트, 닐로티닙-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-[[2-(1-메틸에틸)페닐]메틸]벤즈아미드), 아포고시폴론 (ApoG2), 또는 G3139 (오블리메르센)를 포함한다.
본원에서 고려되는 방법에 사용하기 위한 추가의 화학요법제는 미다졸람, MEK 억제제, RAS 억제제, ERK 억제제, ALK 억제제, HSP 억제제 (예를 들어, HSP70 및 HSP 90 억제제 또는 그의 조합), RAF 억제제, 아폽토시스 화합물, 토포이소머라제 억제제, AKT 억제제, 예컨대 비제한적으로 MK-2206, GSK690693, 페리포신, (KRX-0401), GDC-0068, 트리시리빈, AZD5363, 호노키올, PF-04691502 및 밀테포신, 또는 FLT-3 억제제, 예컨대 비제한적으로 P406, 도비티닙, 퀴자르티닙 (AC220), 아무바티닙 (MP-470), 탄두티닙 (MLN518), ENMD-2076 및 KW-2449, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. MEK 억제제의 예는 트라메티닙/GSKl120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6 카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2 일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. RAS 억제제의 예는 레올리신 및 siG12D LODER을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. ALK 억제제의 예는 크리조티닙, AP26113, 및 LDK378을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. HSP 억제제는 겔다나마이신 또는 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 및 라디시콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
공지된 ERK 억제제는 SCH772984 (머크(Merck)/쉐링-플라우(Schering-Plough)), VTX-11e (버텍스(Vertex)), DEL-22379, 울릭세르티닙 (BVD-523, VRT752271), GDC-0994, FR 180204, XMD8-92, 및 ERK5-IN-1을 포함한다.
Raf 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 베무라페닙 (N-[3-[[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]-1-프로판술폰아미드), 소라페닙 토실레이트 (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;4-메틸벤젠술포네이트), AZ628 (3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일아미노)페닐)벤즈아미드), NVP-BHG712 (4-메틸-3-(1-메틸-6-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드), RAF-265 (1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민), 2-브로모알디신 (2-브로모-6,7-디히드로-1H,5H-피롤로[2,3-c]아제핀-4,8-디온), Raf 키나제 억제제 IV (2-클로로-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)페놀), 및 소라페닙 N-옥시드 (4-[4-[[[[4-클로로-3(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2피리딘카르복스아미드 1-옥시드)를 포함한다.
본 발명에 유용한 공지된 토포이소머라제 I 억제제는 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드 (토포테칸), (S)-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 (캄프토테신), (1S,9S)-1-아미노-9-에틸-5-플루오로-1,2,3,9,12,15-헥사히드로-9-히드록시-4-메틸-10H,13H-벤조(데)피라노(3',4':6,7)인돌리지노(1,2-b)퀴놀린-10,13-디온 (엑사테칸), (7-(4-메틸피페라지노메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(S)-캄프토테신 (루르토테칸), 또는 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라히드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'비피페리딘]-1'-카르복실레이트 (이리노테칸), (R)-5-에틸-9,10-디플루오로-5-히드록시-4,5-디히드로옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(1H,13H)-디온 (디플로모테칸), (4S)-11-((E)-((1,1-디메틸에톡시)이미노)메틸)-4-에틸-4-히드록시-1,12-디히드로-14H-피라노(3',4':6,7)인돌리지노(1,2-b)퀴놀린-3,14(4H)-디온 (기마테칸), (S)-8-에틸-8-히드록시-15-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-11,14-디히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-g]피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9,12(3H,8H)-디온 (루르토테칸), (4S)-4-에틸-4-히드록시-11-[2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]-1H-피라노[3,4:6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 (벨로테칸), 6-((1,3-디히드록시프로판-2-일)아미노)-2,10-디히드록시-12-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)-12,13-디히드로-5H-인돌로[2,3-a]피롤로[3,4-c]카르바졸-5,7(6H)-디온 (에도테카린), 8,9-디메톡시-5-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-2,3-메틸렌디옥시-5H-디벤조(c,h)(1,6)나프티리딘-6-온 (토포발레), 벤조[6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-11(13H)-온 (로제타신), (S)-4-에틸-4-히드록시-11-(2-(트리메틸실릴)에틸)-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 (코시테칸), 테트라키스{(4S)-9-[([1,4'-비피페리디닐]-1'-카르보닐)옥시]-4,11-디에틸-3,14-디옥소-3,4,12,14-테트라히드로-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-4-일} N,N',N",N"'-{메탄테트라일테트라키스[메틸렌폴리(옥시에틸렌)옥시(1-옥소에틸렌)]}테트라글리시네이트 테트라히드로클로라이드 (에티리노테칸 페골), 10-히드록시-캄프토테신 (HOCPT), 9-니트로캄프토테신 (루비테칸), SN38 (7-에틸-10-히드록시캄프토테신), 및 10-히드록시-9-니트로캄프토테신 (CPT109), (R)-9-클로로-5-에틸-5-히드록시-10-메틸-12-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-4,5-디히드로옥세피노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,15(1H,13H)-디온 (엘모테칸)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 아로마타제 억제제가 아니다. 특정 실시양태에서, 화학요법제는 에스트로겐 또는 안드로겐 수용체 효능제 또는 길항제가 아니다.
성장 인자
특정 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 화학요법제 및 체크포인트 억제제의 조합물은 과립구 콜로니 자극 인자 (G-CSF, 예를 들어 뉴포젠 (필그라스팀), 뉴라스타 (peg-필그라스팀) 또는 레노그라스팀으로서 판매됨), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF, 예를 들어 몰그라모스팀 및 사르그라모스팀 (류킨)으로서 판매됨), M-CSF (대식세포 콜로니 자극 인자), 트롬보포이에틴 (거핵구 성장 발생 인자 (MGDF), 예를 들어 로미프롤스팀 및 엘트롬보팍으로서 판매됨) 인터류킨 (IL)-12, 인터류킨-3, 인터류킨-11 (지방생성 억제 인자 또는 오프렐베킨), SCF (줄기 세포 인자, steel 인자, 키트-리간드, 또는 KL) 및 에리트로포이에틴 (EPO), 및 그의 유도체 (에포에틴-α, 예를 들어 다르베포에틴, 에포셉트, 나노카인, 에포핏, 에포젠, 에프렉스, 및 프로크리트로서 판매됨; 에포에틴-β, 예를 들어 네오리코몬, 리코몬 및 미세라로서 판매됨, 에포에틴-델타 (예를 들어, 디네포로서 판매됨), 에포에틴-오메가 (예를 들어, 에포맥스로서 판매됨), 에포에틴 제타 (예를 들어, 실라포 및 레타크릿으로서 판매됨), 뿐만 아니라 예를 들어 에포셉트, 에포트러스트, 에리프로 세이프, 레포이틴, 빈토르, 에포핏, 에리킨, 웨폭스, 에스포겐, 렐리포이에틴, 샨포이에틴, 자이롭 및 에피아오)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 조혈 성장 인자의 사용과 추가로 조합된다.
CDK4/6 억제제
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 또는 화학식 X의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 조성물, 염 또는 동위원소 유사체를 투여하는 것을 포함하는, 선택적 CDK4/6 억제제 저항성 암을 갖는 환자를 치료하는 유리한 방법을 제공한다. 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 선택적 CDK4/6 억제에 고유 저항성인 암을 갖는 환자를 치료하는 데 사용된다. 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 1종 이상의 선택적 CDK4/6 억제제에 대한 저항성을 획득한 암을 갖는 환자를 치료하는 데 사용된다. 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 선택적 CDK4/6 억제제의 치료 유효성을 연장시키기 위해 선택적 CDK4/6 억제 반응성 암을 갖는 환자에게 선택적 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여된다. 특정 측면에서, 본 발명의 화합물은 선택적 CDK4/6 억제 반응성 암을 갖는 환자에게 선택적 CDK4/6 억제제와 조합하여 투여되며, 여기서 환자는 선택적 CDK4/6 억제제 나이브이다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 선택적 CDK4/6 억제제는 팔보시클립, 아베마시클립, 리보시클립, 트리라시클립, SHR6390 및 레로시클립을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 팔보시클립:
Figure pct00220
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 아베마시클립:
Figure pct00221
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 리보시클립:
Figure pct00222
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 레로시클립:
Figure pct00223
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 트릴라시클립:
Figure pct00224
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는 SHR 6390이다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는, 예를 들어 타바레스 및 스트룸에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 미국 특허 번호 8,822,683; 8,598,197; 8,598,186; 8,691,830; 8,829,102; 8,822,683; 9,102,682; 9,499,564; 9,481,591; 및 9,260,442에 기재된 억제제로부터 선택되며, 이들은 하기 화학식의 것들을 비롯한 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민 시클린 의존성 키나제 억제제의 부류를 기재한다 (가변기는 그에 정의된 바와 같음):
Figure pct00225
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는, 예를 들어 또한 G1 테라퓨틱스에 양도된 미국 특허 번호 9,464,092, 9,487,530 및 9,527,857에 기재된 억제제로부터 선택되며, 이들은 암의 치료에서의 상기 피리미딘-기재 작용제의 용도를 기재한다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는, 예를 들어 타바레스에 의해 출원되고 또한 G1 테라퓨틱스에 양도된WO 2013/148748 (U.S.S.N. 61/617,657) (발명의 영문명칭 "Lactam Kinase Inhibitors"), WO 2013/163239 (U.S.S.N. 61/638,491) (발명의 영문명칭 "Synthesis of Lactams") 및 WO 2015/061407에 기재된 억제제로부터 선택되며, 이들은 N-(헤테로아릴)-피롤로[3,2-d]피리미딘-2-아민의 합성 및 락탐 키나제 억제제로서의 그의 용도를 기재한다.
특정 실시양태에서, 선택적 CDK4/6 억제제는, 예를 들어 하기 기재된 억제제로부터 선택된다: 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144326은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용하는 화학요법 동안 정상 세포의 보호를 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144596은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용하여 이온화 방사선에 대해 조혈 줄기 및 전구 세포를 보호하기 위한 화합물 및 방법을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144847은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 사용한 비정상적 세포 증식의 HSPC-보존 치료를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2014/144740은 고도로 활성인 항신생물성 및 항증식성 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161285는 방사선보호에 사용하기 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161287은 화학요법 동안 세포의 보호를 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161283은 RB-양성 비정상적 세포 증식의 HSPC-보존 치료에 사용하기 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2015/161288은 항신생물제 및 항증식제로서 사용하기 위한 트리시클릭 피리미딘-기재 CDK 억제제를 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2016/040858은 피리미딘-기재 CDK4/6 억제제와 다른 항신생물제의 조합물의 사용을 기재한다. 스트룸 등에 의해 출원되고 G1 테라퓨틱스에 양도된 WO 2016/040848은 CDK4/6 억제제 및 토포이소머라제 억제제로 특정 Rb-음성 암을 치료하기 위한 화합물 및 방법을 기재한다.
VIII. 실시예
실시예 1
일반적 방법:
입체중심을 갖는 본 발명의 화합물은 편의상 라세미로 도시된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 순수한 거울상이성질체가 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있음을 인식할 것이다. 광학 활성 물질을 수득하는 방법의 예는 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리-개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 별개의 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우, 즉 물질이 집합체이고 결정이 시각적으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화-개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술이며, 후자가 고체 상태의 집합체인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해-효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성-적어도 1개의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있는, 생성물 내에 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성시키는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리-라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 뚜렷한 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이후에 키랄 보조제를 제거하여 목적 거울상이성질체를 수득함.
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환-라세미체로부터 부분입체이성질체를 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터의 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체를 부분입체이성질체로부터 방출시킴;
viii) 동역학적 분해-이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄 비-라세미 시약 또는 촉매의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가적인 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성-목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 또는 단지 최소한으로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피-라세미체의 거울상이성질체를 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리하는 기술 (키랄 HPLC를 통하는 것을 포함). 고정상은 키랄 물질로 만들어질 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 일으키는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피-라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출-하나의 거울상이성질체의 특정 키랄 용매로의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송-라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 배치하는 기술. 장벽은 전형적으로 2종의 혼화성 유체 (1종은 라세미체를 함유함)를 분리시키고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력이 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 야기함. 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만이 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 분리가 발생함.
모의 이동층 크로마토그래피를 비롯한 키랄 크로마토그래피가 특정 실시양태에서 사용된다. 매우 다양한 키랄 고정상이 상업적으로 입수가능하다.
대표적인 합성
일반 개념
달리 나타내지 않는 한, 모든 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 브루커 300 MHz 기기 상에서 실온에서 DMSO-d6 또는 CD3OD에서 수득하였다. 1종 초과의 이형태체가 검출된 경우, 가장 풍부한 것에 대한 화학적 이동이 보고된다. 1H NMR 스펙트럼의 화학적 이동은 잔류 용매의 내부 표준으로부터 δ 스케일 상에서 백만분율 (ppm)로 기록하였다. 분할 패턴은 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; brs, 넓음으로서 설계된다. LC-MS 조건은 하기에 기재된다:
일반적 LC/MS 방법:
칼럼: 애질런트 조르박스 XDB C18 4.6x50 mm, 3.5 μm
이동상: 용매 A: 포름산 물 중 0.1%
용매 B: MeOH
유량: 1.0 mL/분
실행 시간/구배: 2분 (20%-90% B), 이어서 90% B에서 3분
온도: 30℃.
일반적 HPLC 방법:
칼럼: 애질런트 SB-C18 4.6x150 mm, 3.5 μm
이동상: 용매 A: TFA 물 중 0.02%
용매 B: MeOH
유량: 1.0 mL/분
실행 시간/구배: 10% B에서 0.5분, 10%-90% B에서 9.5분 구배,
이어서, 90% B에서 10분,
온도: 30℃.
일반적 정제용 HPLC 방법:
칼럼: 페노메넥스 루나 5u 100A, 21.2x250 mm, 5 μm
이동상: 용매 A: 물
용매 B: MeOH
유량: 10 mL/분
실행 시간/구배: 20% B에서 1분, 20%-80% B에서 30분 구배,
이어서, 90% B에서 10분
온도: 주위
다음 약어가 하기에 사용된다: PE = 석유 에테르, EA = 에틸 아세테이트, DMSO = 디메틸 술폭시드, DMP = 데스-마르틴 시약, DMF = N,N-디메틸아세트아미드, MeOH = 메탄올, MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르, DCM = 디클로로메탄, TEA = 트리에틸아민, DIPEA = 디이소프로필에틸아민, DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민, N2H4.H2O = 수화 히드라진, TFA = 트리플루오로아세트산, TLC = 박층 크로마토그래피, B2Pin2 = 비스(피나콜레이토)디보론, AcOK = 아세트산칼륨, N2 = 질소 기체, Pd(OAc)2 = 아세트산팔라듐 (II), EtOAc = 에틸 아세테이트, Na2SO4 = 황산나트륨, SOCl2 = 티오닐 클로라이드, NaHCO3 = 중탄산나트륨, Na2CO3 = 탄산나트륨, NaS2O3 = 티오황산나트륨, MgSO4 = 황산마그네슘, RT = 실온, THF = 테트라히드로푸란, DMAC = 디메틸아세트아미드, t-BuOH = tert-부틸 알콜, DBU = 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔, CuI = 아이오딘화구리 (I), TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드, Pd(PPh3)2Cl2 = 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, Pd(OAc)2 = 아세트산팔라듐 (II), n-BuLi = n-부틸리튬, NH4Cl = 염화암모늄, Cs2CO3 = 탄산세슘, EA = 에틸 아세테이트, MeCN = 아세토니트릴, NBS = N-브로모숙신이미드, K2CO3 = 탄산칼륨, CPBA = 메타-클로로퍼옥시벤조산.
반응식 1. 4-((6'-히드록시-8'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노) 벤젠술폰아미드 화합물 1의 합성
Figure pct00226
단계 1: N2 분위기 하에 DMF (4 mL) 중 중간체 1 (100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 4-아미노벤젠술폰아미드 (67.3 mg, 0.39 mmol), AcOK (95.8 mg, 0.98 mmol), Pd(OAc)2 (7.3 mg, 0.03 mmol) 및 X-phos (62.2 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (5 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 1 (2.5 mg, 0.006 mmol)을 수득하였다. MS (ESI +): m/z 443 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 6.55 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.90 - 5.85 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2 H), 1.95 - 1.62 (m, 6 H).
반응식 2. 4-((7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피롤로[1,5-a:2,3-d']디피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 2의 합성
Figure pct00227
단계 1: MeOH (120 mL) 중 중간체 1 (12 g, 76.33 mmol)의 혼합물에 SOCl2 (10 mL)를 적가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 Na2CO3 용액을 사용하여 pH ~ 8로 중화시키고, DCM (50 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시켜 중간체 2 (12 g, 70.08 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 172 [M + H]+.
단계 2: DCM (150 mL) 중 중간체 3 (10 g, 142.76 mmol)의 용액에 DBU (23 g, 151.08 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (20 g, 127.71 mmol)을 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 켄칭하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 4 (14 g, 73.61 mmol)를 수득하였다.
단계 3: DMAc (100 mL) 중 중간체 5 (25 g, 90.95 mmol)의 용액에 중간체 2 (12 g, 70.08 mmol) 및 NaHCO3 (20 g, 238.07 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 6 (14 g, 34.17 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 410 [M + H]+.
단계 4: N2 분위기 하에 THF (200 mL) 중 중간체 6 (14 g, 34.17 mmol)의 용액에 CuI (647 mg, 3.40 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.2 g, 1.71 mmol) 및 TEA (6.9 g, 68.19 mmol)를 첨가하였다. 이어서, THF (20 mL) 중 중간체 4 (8 g, 42.06 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 7 (5 g, 10.59 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 472 [M + H]+.
단계 5: N2 분위기 하에 THF (30 mL) 중 중간체 7 (5 g, 10.59 mmol)의 용액에 TBAF (30 mL, THF 중 1 M)를 60℃에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 8 (1 g, 2.12 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 472 [M+H]+.
단계 6: DCM (9 mL) 중 중간체 8 (1 g, 2.12 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 9 (380 mg, 1.08 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 352 [M+H]+.
단계 7: t-BuOH (5 mL) 중 중간체 9 (160 mg, 0.46 mmol)의 용액에 4A 구형 체 (100 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 트리에틸아민 (90 mg, 0.89 mmol) 및 디페닐 포스포르아지데이트 (240 mg, 0.0.87 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 10 (30 mg, 0.10 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 291 [M+H]+.
단계 8: N2 분위기 하에 DMF (4 mL) 중 4-아미노벤젠술폰아미드 (40 mg, 0.23 mmol)의 용액에 중간체 10 (57 mg, 0.20 mmol), Pd(OAc)2 (8 mg, 0.036 mmol), X-Phos (20 mg, 0.042 mmol) 및 AcOK (50 mg, 0.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc/THF = 1/1 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 2 (4.2 mg, 0.01 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 427 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.05 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.02 - 2.95 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.81 (m, 2 H), 1.60 - 1.50 (m, 4 H).
반응식 3. 4-((3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 3의 합성
Figure pct00228
단계 1: N2 분위기 하에 무수 THF (500 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (30 g, 305.94 mmol)의 용액에 n-BuLi (147 ml, THF 중 2.5 mol, 367.5 mmol)를 -78℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 무수 THF (300 mL) 중 중간체 1 (105 g, 456.26 mmol)의 용액을 60분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃로 서서히 가온되도록 하고, 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 2 (60 g, 182.83 mmol)를 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF (300 mL) 중 중간체 2 (60 g, 182.83 mmol)의 용액에 THF (300 mL) 중 TBAF 3수화물 (72 g, 228.20 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (400 mL)로 켄칭하고, EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 3 (36 g, 140.55 mmol)을 수득하였다.
단계 3: 중간체 3의 용액에 중간체 4, CuI (1.1 g, 5.79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4.1 g, 5.86 mmol), 디이소프로필아민 (17.6 g, 174.05 mmol)을 DMF 중에서 실온에서 밤새 혼합하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EA (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 5 (28 g, 69.64 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 403 [M + H]+.
단계 4: N2 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 중간체 5 (2 g, 4.97 mmol)의 용액에 중간체 6 (1.2 g, 7.64 mmol) 및 NaHCO3 (1.25 g, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 7 (1.2 g, 2.29 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 5: THF (15 mL) 중 중간체 7 (1.2 g, 2.29 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (1.2 mL, THF 중 1 mol, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 8 (300 mg, 0.57 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 6: DMAc (30 mL) 중 중간체 8 (2 g, 3.82 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 9 (320 mg, 0.82 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 392 [M + H]+.
단계 7: N2 분위기 하에 DMF (2 mL) 중 중간체 9 (50 mg, 0.13 mmol)의 용액에 중간체 10 (24 mg, 0.14 mmol), Pd(OAc)2 (2.8 mg, 0.013 mmol), X-Phos (24 mg, 0.05 mmol) 및 AcOK (38 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)로 켄칭하고, DCM:MeOH = 10:1 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 중간체 11 (43 mg, 0.082 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 528 [M + H]+.
단계 8: DCM (2 mL) 중 중간체 11 (20 mg, 0.038 mmol)의 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM:MeOH = 10:1 (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 3 (2.1 mg, 0.005 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 428 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.48 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 1 H), 1.70 - 1.61 (m, 1 H).
반응식 4. 4-((1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 4의 합성
Figure pct00229
Figure pct00230
단계 1: THF (20 mL) 중 중간체 1 (300 mg, 0.89 mmol)의 용액에 TBAF 3수화물 (50 mg, 0.16 mmol)을 -10℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -10℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화NH4Cl 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, EA (20 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 중간체 2 (220 mg, 0.83 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 266 [M + H]+.
단계 2: MeCN (20 mL) 중 중간체 2 (200 mg, 0.83 mmol)의 용액에 NBS (200 mg, 1.12 mmol) 및 DBU (170 mg, 1.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 3 (200 mg, 0.58 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 344/346 [M + H]+.
단계 3: DCM (5 mL) 중 중간체 3 (75 mg, 0.22 mmol)의 용액에 데스-마르틴 시약 (100 mg, 0.24 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액 (10 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 4 (50 mg, 0.15 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 342/344 [M + H]+.
단계 4: THF (40 mL) 중 중간체 4 (400 mg, 1.17 mmol)의 용액에 TBAF 3수화물 (1 g, 3.17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 5 (260 mg, 0.77 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: THF (5 mL) 중 중간체 5 (300 mg, 0.88 mmol)의 용액에 히드라진히드레이트 디아미드히드레이트 (2 mL) 및 K2CO3 (200 mg, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 6 (200 mg, 0.73 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 276/278 [M + H]+.
단계 6: N2 분위기 하에 DMF (2 mL) 중 중간체 6 (20 mg, 0.07 mmol)의 용액에 중간체 7 (15 mg, 0.09 mmol), Pd(OAc)2 (1.9 mg, 0.01 mmol), X-Phos (14 mg, 0.03 mmol) 및 AcOK (21 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 켄칭하고, DCM:MeOH = 10:1 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제용 TLC에 의해 정제하여 화합물 4 (3.9 mg, 0.01 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 412 [M + H]+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 4 H).
반응식 5. 4-((9'-옥소-8',9'-디히드로스피로[시클로헥산-1,10'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-d][1,2,5]트리아제핀]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 6의 합성
Figure pct00231
Figure pct00232
단계 1: 티오닐 클로라이드를 메탄올 중 중간체 1 (10 g)의 용액에 첨가한 다음, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 정제 후, 중간체 2 (5.47 g)를 수득하였다.
단계 2: 중탄산나트륨을 DMAC 중 중간체 2 (5.47 g)의 용액에 첨가한 다음, 반응물을 90℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 정제 후, 중간체 3 (6.25 g)을 수득하였다.
단계 3: THF 중 중간체 3 (500 mg)의 용액에 DIEA를 첨가한 다음, 화합물 b, PdCl2(PPh3)2 및 CuI를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 30℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 정제 후, 중간체 4 (410 mg)를 수득하였다.
단계 4: TBAF를 THF 중 중간체 4 (20 mg)의 용액에 첨가한 다음, 반응물을 60℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 정제 후, 중간체 5 (8 mg)를 수득하였다.
단계 5: 화합물 c, Pd(OAc)2, X-phos, 및 AcOK를 DMF 중 중간체 5 (50 mg)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반되도록 하였다. 목적 생성물의 MS 피크를 LC-MS에 의해 검출하였다. 정제 후, 중간체 6 (10 mg)을 수득하였다.
반응식 6 시클릭 이민 중간체 및 화합물 24의 합성
Figure pct00233
반응식 7. 4-((1'-메틸-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 12의 합성
Figure pct00234
단계 1: 200 mg의 1을 Cbz-Cl/NaH/THF/0℃/0.5h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 220 mg의 2를 수득하였다.
단계 2: 210 mg의 2를 TFA/DCM/RT/30분을 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 150 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 130 mg의 3을 NaH/THF/0℃/2h를 사용하여 4로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 80 mg의 4를 수득하였다.
단계 4 및 단계 5: 20 mg의 4를 Pd(OAc)2/x-phos/AcOK/DMF/85℃/4h를 사용하여 5로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. TLC는 깨끗하였다. 화합물 12의 MS 피크는 LC-MS에 의해 유의하게 검출되었다. 정제 후, 7.3 mg의 화합물 12를 수득하였다.
반응식 8. (R)-4-((6'-(플루오로메틸)-8'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 18의 합성
Figure pct00235
단계 6: 500 mg의 6을 Pd(OAc)2/X-Phos/KOAc/DMF/80℃/4h를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 315 mg의 7을 수득하였다.
단계 7: 70 mg의 7을 DAST/THF/0℃ ~ RT/3h를 사용하여 화합물 18로 전환시켰다. 상기의 것으로 정제 후, 3.0 mg의 화합물 18을 수득하였다.
반응식 9. (S)-4-((6'-메틸-8'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 19의 합성
Figure pct00236
단계 1: 20 g의 1을 SOCl2/MeOH/환류 ~ rt/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 17.7 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 17.7 g의 2를 NaHCO3/DMAc/70℃/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 22 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 5.5 g의 3을 CuI/PdCl2(PPh3)2/TEA/THF/RT/밤새를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 4.5 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 500 mg의 4를 Cs2CO3/DMF/rt/밤새를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 195 mg의 5를 수득하였다.
단계 5: 165 mg의 5를 TFA/DCM/RT/30분을 사용하여 6으로 전환시켰다. 정제 후, 100 mg의 6을 수득하였다.
단계 6: 30 mg의 6을 Pd(OAc)2/x-phos/AcOK/DMF/80℃/3h를 사용하여 화합물 19로 전환시켰다. 주요 새로운 스팟이 TLC에 의해 관찰되었다. 정제 후, 3.4 mg의 화합물 19를 수득하였다. H-NMR 및 LC-MS가 양호하였다.
반응식 10 R-4-((6'-메틸-8'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 22의 합성
Figure pct00237
화합물 22를 화합물 19와 유사한 방식으로, 단계 3에서 프로파르길 아민 시약의 R-거울상이성질체를 대신 사용하여 제조하였다.
반응식 11 4-((6'-아미노-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 40의 합성
Figure pct00238
단계 1: 2.6 g의 1을 HOAc/THF/H2O/60℃/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 2 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 2 g의 2를 NaCl2O/THF/H2O/RT/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 출발 물질의 일부가 남아있었다. 정제 후, 1.5 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 1.5 g의 3을 TFA/DCM/RT/0.5h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 1.0 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 500 mg의 4를 라웨슨 시약/THF/환류/2h를 사용하여 5로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 200 mg의 5를 수득하였다.
단계 5: 240 mg의 5를 MeI/K2CO3/아세톤/RT/밤새를 사용하여 6으로 전환시켰다. 정제 후, 100 mg의 6을 수득하였다.
단계 6: 90 mg의 6을 a/Pd(OAc)2/X-Phos/AcOK/DMF/90℃/3h를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 60 mg의 7을 수득하였다.
단계 7: 40 mg의 7을 NH3/EtOH/70℃/8h를 사용하여 화합물 40으로 전환시켰다. 정제 후, 13.5 mg의 화합물 40을 수득하였다.
반응식 12 4-((8'-아미노-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 41의 합성
Figure pct00239
Figure pct00240
단계 1: 50 g의 불순한 1을 SOCl2/MeOH/RT/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 45 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 15 g의 2를 a/DMF/NaHCO3/60℃/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 13 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 13 g의 3을 b/CuI/Pd(PPh3)2Cl2/TEA/THF/RT/3h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 12 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 6 g의 4를 TBAF/THF/60℃/3h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 3 g의 5를 수득하였다.
단계 5: 3 g의 5를 SOCl2/DCM/RT/3h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 정제 후, 1 g의 6을 수득하였다.
단계 6: 950 mg의 6을 라웨슨 시약/톨루엔/환류/4h를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 250 mg의 7을 수득하였다.
단계 7: 250 mg의 7을 MeI/K2CO3/아세톤/rt/밤새를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 200 mg의 8을 수득하였다.
단계 8: 100 mg의 8을 a/Pd(OAc)2/Xphos/KOAc/DMF/90℃/4h를 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 60 mg의 9를 수득하였다.
단계 9: 30 mg의 9를 NH3/EtOH/80℃/밤새를 사용하여 화합물 41로 전환시켰다. 정제 후, 5.2 mg의 화합물 41을 수득하였다.
반응식 13 4-((6',8'-디메틸-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 85의 합성
Figure pct00241
단계 1: 50 g의 1을 LiAlH4/THF/RT/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 42.7 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 42.7 g의 2를 a/NaHCO3/DMAC/60℃/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제하여 76.5 g의 화합물 3을 수득하였다.
단계 3: 14.4 g의 3을 b/CuI/PdCl2(PPh3)2/Et3N/THF/rt/밤새를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 16.3 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 5 g의 4를 데스-마르틴 시약/DCM/0℃ - RT/2h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 3.6 g의 5를 수득하였다.
단계 5: 3.8 g의 5를 CH3MgBr/THF/-78℃ - RT/2h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 정제 후, 3.86 g의 6을 수득하였다.
단계 6: 400 mg의 6을 데스-마르틴 시약/DCM/0℃ - RT/2h를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 310 mg의 7을 수득하였다.
단계 7: 310 mg의 7을 Cs2CO3/DMSO/RT/40℃/4h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 180 mg의 8을 수득하였다.
단계 8: 180 mg의 8을 a (1.2 당량)/AcOK (3 당량)/Pd(OAc)2 (0.1당량)/X-phos (0.4 당량)/DMF/85℃/3.5h를 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 290 mg의 9를 수득하였다.
단계 9: 290 mg의 9를 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 10으로 전환시켰다. 정제 후, 100 mg의 10을 수득하였다.
단계 10: 80 mg의 10을 NaBH4/THF/MeOH/RT/0.5h를 사용하여 화합물 85로 전환시켰다. 정제 후, 19.3 mg의 화합물 85를 수득하였다.
반응식 14 4-((8'-메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피롤로[1,5-a:2,3-d']디피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 42의 합성
Figure pct00242
Figure pct00243
단계 1: 20 g의 1을 a/NH4OAc/t-BuOH/135℃/3.5h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 19.7 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 20 g의 2를 Boc2O/NaOH/H2O/THF/RT/4h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 21 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 21 g의 3을 Na2CO3/MeI/DMF/RT/2h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 19 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 14 g의 4를 MeI/LDA/HMPA/THF/-78℃-RT/3h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 14 g의 불순한 5를 수득하였다 (출발 물질 4의 일부 및 디메틸 부산물과 혼합됨).
단계 5: 14 g의 불순한 5를 TFA/DCM/RT/3h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 간단한 후처리 후, 7.1 g의 조 6을 수득하였다.
단계 6: 7.1 g의 6을 b/NaHCO3/DMAc/60℃/밤새를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 3.0 g의 7을 수득하였다.
단계 7: 2.87 g의 7을 c/Pd(PPh3)2Cl2/CuI/DIEA/THF/RT/2h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 1.78 g의 8을 수득하였다.
단계 8: 1.7 g의 8을 TBAF/THF/0℃/5분을 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 1.4 g의 9를 수득하였다.
단계 9: 1.15 g의 9를 DBU/NBS/아세토니트릴/0℃/10분을 사용하여 10으로 전환시켰다. 후처리 후, 1.5 g의 조 10을 수득하였다.
단계 10: 1.5 g의 조 10을 TBAF/THF/10℃/1h를 사용하여 11로 전환시켰다. 정제 후, 430 mg의 순수한 11 및 350 mg의 불순한 11을 수득하였다.
단계 11: 400 mg의 11을 HCl (10 N)/70℃/6h를 사용하여 12로 전환시켰다. 정제 후, 150 mg의 12를 수득하였다.
단계 12: 150 mg의 12를 옥살릴 클로라이드/DCM/RT/1h를 사용하여 13으로 전환시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, NH3 (g)으로 처리하였다. 정제 후, 155 mg의 13을 수득하였다.
단계 13: 155 mg의 13을 NaH/DMAc/0℃ - RT/30분을 사용하여 14로 전환시켰다. 정제 후, 85 mg의 14를 수득하였다.
단계 14: 10 mg의 14를 d/Pd(OAc)2/X-phos/KOAc/DMF/60℃/4h를 사용하여 화합물 42로 전환시켰다. 정제 후, 3.2 mg의 화합물 42를 수득하였다.
반응식 15 4-((6',8'-디메틸-7'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피롤로[1,5-a:2,3-d']디피리미딘]-2'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 42의 합성
Figure pct00244
Figure pct00245
단계 1: 20 g의 1을 a/NH4OAc/t-BuOH/135℃/3.5h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 19.7 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 20 g의 2를 Boc2O/NaOH/H2O/THF/RT/4h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 21 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 21 g의 3을 Na2CO3/MeI/DMF/RT/2h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 19 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 14 g의 4를 MeI/LDA/HMPA/THF/-78℃-RT/3h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 14 g의 불순한 5를 수득하였다 (출발 물질 4의 일부 및 디메틸 부산물과 혼합됨).
단계 5: 14 g의 불순한 5를 TFA/DCM/RT/3h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 간단한 후처리 후, 7.1 g의 조 6을 수득하였다.
단계 6: 7.1 g의 6을 b/NaHCO3/DMAc/60℃/밤새를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 3.0 g의 7을 수득하였다.
단계 7: 2.87 g의 7을 c/Pd(PPh3)2Cl2/CuI/DIEA/THF/RT/2h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 1.78 g의 8을 수득하였다.
단계 8: 1.7 g의 8을 TBAF/THF/0℃/5분을 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 1.4 g의 9를 수득하였다.
단계 9: 1.15 g의 9를 DBU/NBS/아세토니트릴/0℃/10분을 사용하여 10으로 전환시켰다. 후처리 후, 1.5 g의 조 10을 수득하였다.
단계 10: 1.5 g의 조 10을 TBAF/THF/10℃/1h를 사용하여 11로 전환시켰다. 정제 후, 430 mg의 순수한 11 및 350 mg의 불순한 11을 수득하였다.
단계 11: 400 mg의 11을 HCl (10 N)/70℃/6h를 사용하여 12로 전환시켰다. 정제 후, 150 mg의 12를 수득하였다.
단계 12: 150 mg의 12를 옥살릴 클로라이드/DCM/RT/1h를 사용하여 13으로 전환시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, NH3 (g)으로 처리하였다. 정제 후, 155 mg의 13을 수득하였다.
단계 13: 155 mg의 13을 NaH/DMAc/0℃-RT/30분을 사용하여 14로 전환시켰다. 정제 후, 85 mg의 14를 수득하였다.
단계 14: 40 mg의 14를 CH3I/NaH/DMAc/0℃-RT/30분을 사용하여 15로 전환시켰다. 정제 후, 30 mg의 15를 수득하였다.
단계 15: 30 mg의 15를 d/Pd(OAc)2/X-phos/KOAc/DMF/60℃/4h를 사용하여 화합물 42로 전환시켰다. 정제 후, 5 mg의 화합물 42를 수득하였다.
반응식 16 4-((1',3'-디메틸-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-일)아미노)벤젠술폰아미드 화합물 46의 합성
Figure pct00246
Figure pct00247
단계 1: 100.0 g의 1을 LiAlH4/THF/40℃ - rt/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 후처리 후, 89 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 42.7 g의 2를 a/NaHCO3/DMAC/60℃/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제하여 76.5 g의 화합물 3을 수득하였다.
단계 3: 20 g의 3을 b/TEA/PdCl2(PPh3)2/CuI/THF/r.t/3h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 13 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 14.39 g의 4를 데스-마르틴 시약/DCM/RT/1h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 11 g의 5를 수득하였다.
단계 5: 11.0 g의 5를 CH3MgI/THF/-75℃ - RT/2h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 정제 후, 9.0 g의 6을 수득하였다.
단계 6: 9.0 g의 6을 TBAF/THF/-20℃/20분을 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 6.8 g의 7을 수득하였다.
단계 7: 6.8 g의 7을 NBS/DBU/MeCN/RT/20분을 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 8.7 g의 8을 수득하였다.
단계 8: 8.7 g의 8을 데스-마르틴 시약/DCM/RT/1h를 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 5.8 g의 9를 수득하였다.
단계 9: 4.2 g의 9를 Cs2CO3/DMSO/RT/15분을 사용하여 10으로 전환시켰다. 정제 후, 1.4 g의 10을 수득하였다.
단계 10: 1.4 g의 10을 NH2NH2.H2O/THF/K2CO3/RT/밤새를 사용하여 11로 전환시켰다. 정제 후, 700 mg의 11을 수득하였다.
단계 11: 100 mg의 11을 CH3I/NaH/DMF/30℃/1h를 사용하여 12로 전환시켰다. 정제 후, 107 mg의 12를 수득하였다.
단계 12: 40 mg의 12를 c/Pd(OAc)2/X-Phos/KOAc/DMF/80℃/밤새를 사용하여 화합물 46으로 전환시켰다. 정제 후, 24.7 mg의 화합물 46을 수득하였다.
반응식 17 N-((1r,4r)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-아민 화합물 47의 합성
Figure pct00248
단계 1: 25.0 g의 1을 BnBr/K2CO3/DMF/rt/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 43 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 42 g의 2를 PCC/DCM/RT/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 35.4 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 25.0 g의 4를 a/K2CO3/DCM/RT/밤새를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 26.8 g의 5를 수득하였다.
단계 4: 26.8 g의 5를 TFA/DCM/RT/2.5h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 정제 후, 12.0 g의 6을 수득하였다.
단계 5: 660 mg의 3을 6/NaBH(OAc)3/HOAc/DCM/RT/밤새를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 240 mg의 7 및 160 mg의 불순한 8을 수득하였다.
Figure pct00249
Figure pct00250
단계 6: 100.0 g의 1'을 LiAlH4/THF/40℃ - rt/밤새를 사용하여 2'로 전환시켰다. 후처리 후, 89 g의 2'를 수득하였다.
단계 7: 42.7g의 2'를 b/NaHCO3/DMAC/60℃/밤새를 사용하여 3'로 전환시켰다. 정제하여 76.5 g의 3'을 수득하였다.
단계 8: 5.0 g의 3'을 c/PdCl2(PPh3)2/CuI/TEA/THF/RT/밤새를 사용하여 4'로 전환시켰다. 정제 후, 4.8 g의 4'를 수득하였다.
단계 9: 4.8 g의 4'를 데스-마르틴 시약/DCM/RT/밤새를 사용하여 5'로 전환시켰다. 정제 후, 4.0 g의 5'를 수득하였다.
단계 10: 3.5 g의 5'를 TBAF/THF/60℃/1.5h를 사용하여 6'으로 전환시켰다. 정제 후, 정제 후, 600 mg의 6'을 수득하였다.
단계 11: 600 mg의 6'을 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 7'로 전환시켰다. 정제 후, 200 mg의 7'을 수득하였다.
단계 12: 1.3 g의 7' (TLC는 순도가 1주에 걸쳐 약간 더 낮아졌음을 나타냄)을 NaBH4/MeOH/THF/r.t/3h를 사용하여 8'로 전환시켰다. 정제 후, 300 mg의 8'을 수득하였다.
단계 13: 300 mg의 8'을 Cbz-Cl/NaHCO3/THF/RT/30분을 사용하여 d로 전환시켰다. 정제 후, 300 mg의 d를 수득하였다.
Figure pct00251
단계 14: 200 mg의 7을 H2/Pd/C/RT/밤새를 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 100 mg의 9를 수득하였다.
단계 15: 50 mg의 9를 d/t-BuONa/X-phos/Pd(OAc)2/60℃/1h를 사용하여 11로 전환시켰다. 목적 생성물의 MS 피크를 LC-MS에 의해 검출하였다. 정제 후, 14.7 mg의 11을 수득하였다.
단계 16: 14.7 mg의 11을 H2/Pd/C/MeOH/RT/1h를 사용하여 화합물 47로 전환시켰다. 정제 후, 2.7 mg의 화합물 47을 수득하였다.
반응식 18 N-((1s,4s)-4-(4-(시클로프로필메틸)피페라진-1-일)시클로헥실)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-아민 화합물 48의 합성
Figure pct00252
단계 1: 25.0 g의 1을 BnBr/K2CO3/DMF/rt/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 43 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 42 g의 2를 PCC/DCM/RT/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 35.4 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 25.0 g의 4를 a/K2CO3/DCM/RT/밤새를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 26.8 g의 5를 수득하였다.
단계 4: 26.8 g의 5를 TFA/DCM/RT/2.5h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 정제 후, 12.0 g의 6을 수득하였다.
단계 5: 660 mg의 3을 6/NaBH(OAc)3/HOAc/DCM/RT/밤새를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 240 mg의 7 및 160 mg의 불순한 8을 수득하였다.
Figure pct00253
Figure pct00254
단계 6: 100.0 g의 1'을 LiAlH4/THF/40℃ - rt/밤새를 사용하여 2'로 전환시켰다. 후처리 후, 89 g의 2'를 수득하였다.
단계 7: 42.7g의 2'를 b/NaHCO3/DMAC/60℃/밤새를 사용하여 3'로 전환시켰다. 정제하여 76.5 g의 3'을 수득하였다.
단계 8: 5.0 g의 3'을 c/PdCl2(PPh3)2/CuI/TEA/THF/RT/밤새를 사용하여 4'로 전환시켰다. 정제 후, 4.8 g의 4'를 수득하였다.
단계 9: 4.8 g의 4'를 데스-마르틴 시약/DCM/RT/밤새를 사용하여 5'로 전환시켰다. 정제 후, 4.0 g의 5'를 수득하였다.
단계 10: 3.5 g의 5'를 TBAF/THF/60℃/1.5h를 사용하여 6'으로 전환시켰다. 정제 후, 정제 후, 600 mg의 6'을 수득하였다.
단계 11: 600 mg의 6'을 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 7'로 전환시켰다. 정제 후, 200 mg의 7'을 수득하였다.
단계 12: 1.3 g의 7' (TLC는 순도가 1주에 걸쳐 약간 더 낮아졌음을 나타냄)을 NaBH4/MeOH/THF/r.t/3h를 사용하여 8'로 전환시켰다. 정제 후, 300 mg의 8'을 수득하였다.
단계 13: 300 mg의 8'을 Cbz-Cl/NaHCO3/THF/RT/30분을 사용하여 d로 전환시켰다. 정제 후, 300 mg의 d를 수득하였다.
Figure pct00255
단계 14: 170 mg의 8을 H2/Pd/C/RT/밤새를 사용하여 10으로 전환시켰다. 정제 후, 95 mg의 10을 수득하였다.
단계 15: 63 mg의 10을 d/t-BuONa/X-phos/Pd(OAc)2/60℃/1h를 사용하여 11로 전환시켰다. 목적 생성물의 MS 피크를 LC-MS에 의해 검출하였다. 정제 후, 10 mg의 11을 수득하였다.
단계 16: 10 mg의 12를 H2/Pd/C/MeOH/rt/1h를 사용하여 화합물 48로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 2.0 mg의 화합물 48을 수득하였다.
반응식 19 6'-히드록시-2'-((4-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)페닐)아미노)-6',7'-디히드로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-8'-온 화합물 50의 합성
Figure pct00256
Figure pct00257
단계 1: 1.75 g의 1을 TFA/DCM/RT/1h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 1.14 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 500 mg의 2를 포름알데히드/NaBH(OAc)3/TEA/DCM/RT/2h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 520 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 2.0 g의 4를 HOAc/THF/H2O/50℃/3h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 1.1 g의 5를 수득하였다.
단계 4: 50 mg의 5를 3/Pd(OAc)2/X-phos/DMF/85℃/2h를 사용하여 화합물 50으로 전환시켰다. 정제 후, 6.1 mg의 화합물 50을 수득하였다.
반응식 20 7'-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 52의 합성
Figure pct00258
Figure pct00259
단계 1: 무수 THF (500 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (30 g, 305.94 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 30분에 걸쳐 n-BuLi (147 ml, THF 중 2.5 mol, 367.5 mmol)에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 무수 THF (300 mL) 중 1 (105 g, 456.26 mmol)의 용액에 60분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃로 서서히 가온되도록 하고, 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 (60 g, 182.83 mmol)를 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF (300 mL) 중 2 (60 g, 182.83 mmol)의 용액에 THF (300 mL) 중 TBAF 3수화물 (72 g, 228.20 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (400 mL)로 켄칭하고, EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (36 g, 140.55 mmol)을 수득하였다.
단계 3: 3의 용액에, a, CuI (1.1 g, 5.79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4.1 g, 5.86 mmol), 디이소프로필아민 (17.6 g, 174.05 mmol)을 DMF 중에서 실온에서 밤새 혼합하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EA (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 (28 g, 69.64 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 403 [M + H]+.
단계 4: N2 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 4 (2 g, 4.97 mmol)의 용액에 b (1.2 g, 7.64 mmol) 및 NaHCO3 (1.25 g, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (1.2 g, 2.29 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 5: THF (15 mL) 중 5 (1.2 g, 2.29 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (1.2 mL, THF 중 1 mol, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6 (300 mg, 0.57 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 6: DMAc (30 mL) 중 6 (2 g, 3.82 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7 (320 mg, 0.82 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 392 [M + H]+.
단계 7: 50 mg의 7을 c/Pd(OAc)2/X-phos/DMF/90℃/3h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 30 mg의 8을 수득하였다.
단계 8: 30 mg의 8을 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 화합물 52로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 5.6 mg의 화합물 52를 수득하였다.
반응식 21 6'-히드록시-2'-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-6',7'-디히드로-8'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-8'-온 화합물 53의 합성
Figure pct00260
단계 1: 2.0 g의 1을 HOAc/THF/H2O/50℃/3h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 1.1 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 50 mg의 2를 a/Pd(OAc)2/X-phos/DMF/85℃/2h를 사용하여 화합물 53으로 전환시켰다. 정제 후, 2.2 mg의 화합물 53을 수득하였다.
반응식 22 2'-((4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 화합물 55의 합성
Figure pct00261
단계 1: 554 mg의 1을 Zn/NH4Cl/THF/H2O/40℃/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 240 mg의 3을 수득하였다.
단계 2: 53 mg의 2를 a/Pd(OAc)2/X-phos/AcOK/DMF/80℃/3h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 주요 새로운 스팟이 TLC에 의해 관찰되었다. 정제 후, 40 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 15 mg의 3을 TFA/DCM/RT/1h를 사용하여 화합물 55로 전환시켰다. 주요 새로운 스팟이 TLC에 의해 관찰되었다. 정제 후, 10 mg의 화합물 55를 수득하였다.
반응식 23 2'-((4-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)페닐)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 화합물 56의 합성
Figure pct00262
단계 1: 1.75 g의 1을 TFA/DCM/RT/1h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 1.14 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 500 mg의 2를 포름알데히드/NaBH(OAc)3/TEA/DCM/RT/2h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 520 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 50 mg의 3을 a/Pd(OAc)2/X-Phos/AcOK/DMF/80℃/2h를 사용하여 화합물 56으로 전환시켰다. 정제 후, 3.2 mg의 화합물 56을 수득하였다.
반응식 24 2'-((4-(피페라진-1-일술포닐)페닐)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 화합물 57의 합성
Figure pct00263
단계 1: 50 mg의 1을 a/Pd(OAc)2/X-phos/AcOK/DMF/80℃/3h를 사용하여 2로 전환시켰다. 주요 새로운 스팟이 TLC에 의해 관찰되었다. 정제 후, 60 mg의 2를 수득하였다.
단계 2: 40 mg의 2를 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 화합물 57로 전환시켰다. 정제 후, 11.5 mg의 화합물 57을 수득하였다.
반응식 25 2'-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-6'-온 화합물 58의 합성
Figure pct00264
단계 1: 180 mg의 1을 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 2로 전환시켰다. 후처리 후, 200 mg의 조 2를 수득하였다.
단계 2: 200 mg의 조 2를 포름알데히드/TEA/NaBH(OAc)3/DCM/RT/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 100 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 50 mg의 3을 3/Pd(OAc)2/x-Phos/KOAc/DMF/80℃/4h를 사용하여 화합물 58로 전환시켰다. 정제 후, 20 mg의 화합물 58을 수득하였다.
반응식 26 3'-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)페닐)-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-아민 화합물 60의 합성
Figure pct00265
Figure pct00266
단계 1': 1.75 g의 1'을 TFA/DCM/RT/1h를 사용하여 2'로 전환시켰다. 정제 후, 1.14 g의 2'를 수득하였다.
단계 2': 500 mg의 2'를 포름알데히드/NaBH(OAc)3/TEA/DCM/RT/2h를 사용하여 c로 전환시켰다. 정제 후, 520 mg의 c를 수득하였다.
단계 1: 100.0 g의 1을 LiAlH4/THF/40℃ - rt/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 후처리 후, 89 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 42.7 g의 2를 a/NaHCO3/DMAC/60℃/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제하여 76.5 g의 화합물 3을 수득하였다.
단계 3: 20 g의 3을 b/TEA/PdCl2(PPh3)2/CuI/THF/r.t/3h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 13 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 14.39 g의 4를 데스-마르틴 시약/DCM/RT/1h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 11 g의 5를 수득하였다.
단계 5: 11.0 g의 5를 CH3MgI/THF/-75℃ - RT/2h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 정제 후, 9.0 g의 6을 수득하였다.
단계 6: 9.0 g의 6을 TBAF/THF/-20℃/20분을 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 6.8 g의 7을 수득하였다.
단계 7: 6.8 g의 7을 NBS/DBU/MeCN/RT/20분을 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 8.7 g의 8을 수득하였다.
단계 8: 8.7 g의 8을 데스-마르틴 시약/DCM/RT/1h를 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 5.8 g의 9를 수득하였다.
단계 9: 4.2 g의 9를 Cs2CO3/DMSO/RT/15분을 사용하여 10으로 전환시켰다. 정제 후, 1.4 g의 10을 수득하였다.
단계 10: 1.4 g의 10을 NH2NH2.H2O/THF/K2CO3/RT/밤새를 사용하여 11로 전환시켰다. 정제 후, 700 mg의 11을 수득하였다.
단계 11: 50 mg의 11을 c/Pd(OAc)2/X-phos/AcOK/DMF/90℃/2h를 사용하여 화합물 60으로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 7.9 mg의 화합물 60을 수득하였다.
반응식 27 4-((3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-일)아미노)벤조산 화합물 66의 합성
Figure pct00267
단계 1: 무수 THF (500 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (30 g, 305.94 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 30분에 걸쳐 n-BuLi (147 ml, THF 중 2.5 mol, 367.5 mmol)에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 무수 THF (300 mL) 중 1 (105 g, 456.26 mmol)의 용액에 60분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃로 서서히 가온되도록 하고, 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 (60 g, 182.83 mmol)를 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF (300 mL) 중 2 (60 g, 182.83 mmol)의 용액에 THF (300 mL) 중 TBAF 3수화물 (72 g, 228.20 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (400 mL)로 켄칭하고, EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (36 g, 140.55 mmol)을 수득하였다.
단계 3: 3의 용액에, a, CuI (1.1 g, 5.79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4.1 g, 5.86 mmol), 디이소프로필아민 (17.6 g, 174.05 mmol)을 DMF 중에서 실온에서 밤새 혼합하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EA (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 (28 g, 69.64 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 403 [M + H]+.
단계 4: N2 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 4 (2 g, 4.97 mmol)의 용액에 b (1.2 g, 7.64 mmol) 및 NaHCO3 (1.25 g, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (1.2 g, 2.29 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 5: THF (15 mL) 중 5 (1.2 g, 2.29 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (1.2 mL, THF 중 1 mol, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6 (300 mg, 0.57 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 6: DMAc (30 mL) 중 6 (2 g, 3.82 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7 (320 mg, 0.82 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 392 [M + H]+.
단계 7: 15 mg의 7을 c/Pd(OAc)2/X-Phos/KOAc/DMF/80℃/4h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 15 mg의 8을 수득하였다.
단계 8: 8 15 mg을 HCl/에테르/rt/1h를 사용하여 화합물 66으로 전환시켰다. 정제용 TLC에 의해 정제 후, 5 mg의 불순한 화합물 66을 수득하였다. 이어서, 불순한 화합물 66을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 4.6 mg의 화합물 66을 수득하였다.
반응식 28 1-(4-((3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-일)아미노)페닐)우레아 화합물 67의 합성
Figure pct00268
단계 1': 1 g의 벤젠-1,4-디아민을 시안산나트륨/HOAc/H2O/50℃/2h를 사용하여 c로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 300 mg의 3을 수득하였다.
단계 1: 무수 THF (500 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (30 g, 305.94 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 30분에 걸쳐 n-BuLi (147 ml, THF 중 2.5 mol, 367.5 mmol)에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 무수 THF (300 mL) 중 1 (105 g, 456.26 mmol)의 용액에 60분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃로 서서히 가온되도록 하고, 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 (60 g, 182.83 mmol)를 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF (300 mL) 중 2 (60 g, 182.83 mmol)의 용액에 THF (300 mL) 중 TBAF 3수화물 (72 g, 228.20 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (400 mL)로 켄칭하고, EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (36 g, 140.55 mmol)을 수득하였다.
단계 3: 3의 용액에, a, CuI (1.1 g, 5.79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4.1 g, 5.86 mmol), 디이소프로필아민 (17.6 g, 174.05 mmol)을 DMF 중에서 실온에서 밤새 혼합하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EA (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 (28 g, 69.64 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 403 [M + H]+.
단계 4: N2 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 4 (2 g, 4.97 mmol)의 용액에 b (1.2 g, 7.64 mmol) 및 NaHCO3 (1.25 g, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (1.2 g, 2.29 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 5: THF (15 mL) 중 5 (1.2 g, 2.29 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (1.2 mL, THF 중 1 mol, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6 (300 mg, 0.57 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 6: DMAc (30 mL) 중 6 (2 g, 3.82 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7 (320 mg, 0.82 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 392 [M + H]+.
단계 7: 30 mg의 7을 c/Pd(OAc)2/X-Phos/AcOK/DMF/70℃/3h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 12 mg의 8을 수득하였다.
단계 8: 12 mg의 8을 TFA/DCM/RT/5h를 사용하여 화합물 67로 전환시켰다. 정제 후, 2.2 mg의 화합물 67을 수득하였다.
반응식 29 1-메틸-3-(4-((3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-일)아미노)페닐)우레아 화합물 68의 합성
Figure pct00269
Figure pct00270
단계 1': 10 g의 1'을 (Boc)2O/NaHCO3/THF/RT/밤새를 사용하여 2'로 전환시켰다. 정제 후, 13.6 g의 2'를 수득하였다.
단계 2': 200 mg의 2'를 a'/DIEA/THF/환류/6시간을 사용하여 3'으로 전환시켰다. 정제 후, 180 mg의 3'을 수득하였다.
단계 3': 100 mg의 3'을 HCl/EtOH/RT/2h를 사용하여 c로 전환시켰다. 정제 후, 50 mg의 c를 수득하였다.
단계 1: 무수 THF (500 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (30 g, 305.94 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 30분에 걸쳐 n-BuLi (147 ml, THF 중 2.5 mol, 367.5 mmol)에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 무수 THF (300 mL) 중 1 (105 g, 456.26 mmol)의 용액에 60분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃로 서서히 가온되도록 하고, 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 (60 g, 182.83 mmol)를 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF (300 mL) 중 2 (60 g, 182.83 mmol)의 용액에 THF (300 mL) 중 TBAF 3수화물 (72 g, 228.20 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (400 mL)로 켄칭하고, EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (36 g, 140.55 mmol)을 수득하였다.
단계 3: 3의 용액에, a, CuI (1.1 g, 5.79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4.1 g, 5.86 mmol), 디이소프로필아민 (17.6 g, 174.05 mmol)을 DMF 중에서 실온에서 밤새 혼합하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EA (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 (28 g, 69.64 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 403 [M + H]+.
단계 4: N2 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 4 (2 g, 4.97 mmol)의 용액에 b (1.2 g, 7.64 mmol) 및 NaHCO3 (1.25 g, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (1.2 g, 2.29 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 5: THF (15 mL) 중 5 (1.2 g, 2.29 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (1.2 mL, THF 중 1 mol, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6 (300 mg, 0.57 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 6: DMAc (30 mL) 중 6 (2 g, 3.82 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7 (320 mg, 0.82 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 392 [M + H]+.
단계 7: 50 mg의 7을 c/Pd(OAc)2/x-phos/AcOK/75℃/4h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 14 mg의 8을 수득하였다.
단계 8: 14 mg의 8을 TFA/DCM/RT/3h를 사용하여 화합물 68로 전환시켰다. 정제용 TLC에 의해 3회 정제 후, 1.3 mg의 화합물 68을 수득하였다.
반응식 30 8'-메틸-2'-((4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피롤로[1,5-a:2,3-d']디피리미딘]-7'(8'H)-온 화합물 71의 합성
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
단계 1': 1 g의 1'을 CH2O/NaBH(OAc)3/TEA/DCM/RT/3h를 사용하여 2'로 전환시켰다. 정제 후, 900 mg의 2'를 수득하였다.
단계 2': 900 mg의 2'를 H2/Pd/C/MeOH/RT/3h를 사용하여 d로 전환시켰다. 정제 후, 760 mg의 d를 수득하였다.
단계 1: 20 g의 1을 a/NH4OAc/t-BuOH/135℃/3.5h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 19.7 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 20 g의 2를 Boc2O/NaOH/H2O/THF/RT/4h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 21 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 21 g의 3을 Na2CO3/MeI/DMF/RT/2h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 19 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 14 g의 4를 MeI/LDA/HMPA/THF/-78℃-RT/3h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 14 g의 불순한 5를 수득하였다 (출발 물질 4의 일부 및 디메틸 부산물과 혼합됨).
단계 5: 14 g의 불순한 5를 TFA/DCM/RT/3h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 간단한 후처리 후, 7.1 g의 조 6을 수득하였다.
단계 6: 7.1 g의 6을 b/NaHCO3/DMAc/60℃/밤새를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 3.0 g의 7을 수득하였다.
단계 7: 2.87 g의 7을 c/Pd(PPh3)2Cl2/CuI/DIEA/THF/RT/2h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 1.78 g의 8을 수득하였다.
단계 8: 1.7 g의 8을 TBAF/THF/0℃/5분을 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 1.4 g의 9를 수득하였다.
단계 9: 1.15 g의 9를 DBU/NBS/아세토니트릴/0℃/10분을 사용하여 10으로 전환시켰다. 후처리 후, 1.5 g의 조 10을 수득하였다.
단계 10: 1.5 g의 조 10을 TBAF/THF/10℃/1h를 사용하여 11로 전환시켰다. 정제 후, 430 mg의 순수한 11 및 350 mg의 불순한 11을 수득하였다.
단계 11: 400 mg의 11을 HCl (10 N)/70℃/6h를 사용하여 12로 전환시켰다. 정제 후, 150 mg의 12를 수득하였다.
단계 12: 150 mg의 12를 옥살릴 클로라이드/DCM/RT/1h를 사용하여 13으로 전환시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, NH3 (g)으로 처리하였다. 정제 후, 155 mg의 13을 수득하였다.
단계 13: 155 mg의 13을 NaH/DMAc/0℃ - RT/30분을 사용하여 14로 전환시켰다. 정제 후, 85 mg의 14를 수득하였다.
단계 14: 80 mg의 14를 d/Pd(OAc)2/X-phos/AcOK/75℃/4h를 사용하여 화합물 71로 전환시켰다. 정제 후, 13.1 mg의 화합물 71을 수득하였다.
반응식 31 2'-((4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-8'-메틸-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피롤로[1,5-a:2,3-d']디피리미딘]-7'(8'H)-온 화합물 72의 합성
Figure pct00274
Figure pct00275
단계 1': 200 mg의 1'을 아세톤/NaBH(OAc)3/TEA/DCM/RT/밤새를 사용하여 2'로 전환시켰다. 정제 후, 154 mg의 불순한 2'를 수득하였다.
단계 2': 154 mg의 2'를 H2/Pd/C/MeOH/RT/밤새를 사용하여 d로 전환시켰다. 정제 후, 105 mg의 d를 수득하였다.
단계 1: 30 g의 1을 NH4OAc/a/n-BuOH/135℃/5h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 30 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 30 g의 2를 Boc2O/수성 NaOH/1,4-디옥산/rt/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 31 g의 3을 수득하였다.
단계 3: 31 g의 3을 MeI/Na2CO3/DMF/RT/2h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 26 g의 4를 수득하였다.
단계 4: 14 g의 4를 MeI/LDA/HMPA/THF/-78℃-RT/3h를 사용하여 5로 전환시켰다. 정제 후, 14 g의 불순한 5를 수득하였다 (출발 물질 4의 일부 및 디메틸 부산물과 혼합됨).
단계 5: 14 g의 불순한 5를 TFA/DCM/RT/3h를 사용하여 6으로 전환시켰다. 간단한 후처리 후, 7.1 g의 조 6을 수득하였다.
단계 6: 7.1 g의 6을 b/NaHCO3/DMAc/60℃/밤새를 사용하여 7로 전환시켰다. 정제 후, 3.0 g의 7을 수득하였다.
단계 7: 2.87 g의 7을 c/Pd(PPh3)2Cl2/CuI/DIEA/THF/RT/2h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 1.78 g의 8을 수득하였다.
단계 8: 1.7 g의 8을 TBAF/THF/0℃/5분을 사용하여 9로 전환시켰다. 정제 후, 1.4 g의 9를 수득하였다.
단계 9: 1.15 g의 9를 DBU/NBS/아세토니트릴/0℃/10분을 사용하여 10으로 전환시켰다. 후처리 후, 1.5 g의 조 10을 수득하였다.
단계 10: 1.5 g의 조 10을 TBAF/THF/10℃/1h를 사용하여 11로 전환시켰다. 정제 후, 430 mg의 순수한 11 및 350 mg의 불순한 11을 수득하였다.
단계 11: 700 mg의 11을 HCl/H2O/90℃/5h를 사용하여 12로 전환시켰다. 정제 후, 530 mg의 12를 수득하였다.
단계 12: 150 mg의 12를 옥살릴 클로라이드/DCM/RT/1h를 사용하여 13으로 전환시켰다. 이어서, 반응물을 농축시키고, NH3 (g)으로 처리하였다. 정제 후, 155 mg의 13을 수득하였다.
단계 13: 155 mg의 13을 NaH/DMAc/0℃ - RT/30분을 사용하여 14로 전환시켰다. 정제 후, 85 mg의 14를 수득하였다.
단계 14: 36 mg의 14를 d/Pd(OAc)2/X-phos/AcOK/75℃/4h를 사용하여 화합물 72로 전환시켰다. 정제 후, 7.2 mg의 화합물 72를 수득하였다.
반응식 32 7'-((4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 73의 합성
Figure pct00276
단계 1: 300 mg의 1을 MsCl/TEA/DCM/RT/1h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 146 mg의 2를 수득하였다.
단계 2: 146 mg의 2를 Fe/HOAc/60℃/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 58 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 58 mg의 3을 a/Pa(OAc)2/KOAc/X-phos/DMF/80℃/3h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 130 mg의 4를 수득하였다.
단계 4: 130 mg의 4를 TFA/DCM/RT/3h를 사용하여 화합물 73으로 전환시켰다. 정제 후, 15.4 mg의 화합물 73을 수득하였다.
반응식 33 7'-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 74의 합성
Figure pct00277
단계 1: 50 mg의 1을 a/AcOK/Pd(OAc)2/X-phos/DMF/85℃/3h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 26 mg의 2를 수득하였다.
단계 2: 26 mg의 2를 TA/DCM/RT/2h를 사용하여 화합물 74로 전환시켰다. 정제 후, 14.7 mg의 화합물 74를 수득하였다.
반응식 34 7'-((4-(4-이소프로필피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 75의 합성
Figure pct00278
단계 1: 1 g의 1을 a/EDCl/HOBt/DMF/RT/4h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 1.9 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 500 mg의 2를 Zn 분말/NH4Cl/THF/40℃/2h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 400 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 80 mg의 3을 b/Pd(OAc)2/x-Phos/KOAc/DMF/80℃/4h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 30 mg의 4를 수득하였다.
단계 4: 30 mg의 4를 TFA/DCM/RT/1h를 사용하여 화합물 75로 전환시켰다. 정제 후, 10 mg의 화합물 75를 수득하였다.
반응식 35 7'-((4-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 76의 합성
Figure pct00279
단계 1: 200 mg의 1을 CH3CHO/NaHB(OAc)3/DCM/RT/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 200 mg의 2를 수득하였다.
단계 2: 200 mg의 2를 Zn/NH4Cl/H2O/THF/40℃/4h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 150 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 40 mg의 3을 a/Pd(OAc)2/X-Phos/AcOK/DMF/90℃/2h를 사용하여 4로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 15 mg의 4를 수득하였다.
단계 4: 15 mg의 4를 TFA/DCM/RT/3h를 사용하여 화합물 76으로 전환시켰다. 정제 후, 7.4 mg의 화합물 76을 수득하였다.
반응식 36 7'-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 77의 합성
Figure pct00280
단계 1: 1 g의 1을 a/EDCl/HOBt/DMF/RT/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 2 g의 불순한 2를 수득하였다.
단계 2: 300 mg의 2를 H2/Pd/C/RT/밤새를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 65 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 50 mg의 b를 3/Pd(OAc)2/x-Phos/KOAc/DMF/80℃/4h를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 30 mg의 4를 수득하였다.
단계 4: 30 mg의 4를 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 화합물 77로 전환시켰다. 정제 후, 9.5 mg의 화합물 77을 수득하였다.
반응식 37 7'-((4-(피페리딘-1-카르보닐)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 78의 합성
Figure pct00281
단계 1: 50 mg의 1을 a/AcOK/Pd(OAc)2/X-phos/DMF/85℃/2h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 57 mg의 2를 수득하였다.
단계 2: 57 mg의 2를 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 화합물 78로 전환시켰다. 정제 후, 8.3 mg의 화합물 78을 수득하였다.
반응식 38 7'-((4-(S-메틸술폰이미도일)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 79의 합성
Figure pct00282
단계 1: 10 g의 1을 tert-부틸 히드로퍼옥시드 (10 당량)/CCl4/환류/5h를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 5.4 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 1.0 g의 2를 NaN3/이튼 시약/50℃/30분을 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 1.4 g의 불순한 3을 수득하였다.
단계 3: 400 mg의 3을 Pd/C/H2/밤새를 사용하여 4로 전환시켰다. 정제 후, 265 mg의 4를 수득하였다.
반응식 39 7'-((4-((4-메틸피페라진-1-일)술포닐)페닐)아미노)-1',2'-디히드로-3'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-3'-온 화합물 49의 합성
Figure pct00283
단계 1': 1.75 g의 1'을 TFA/DCM/RT/1h를 사용하여 2'로 전환시켰다. 정제 후, 1.14 g의 2'를 수득하였다.
단계 2': 500 mg의 2'를 포름알데히드/NaBH(OAc)3/TEA/DCM/RT/2h를 사용하여 c로 전환시켰다. 정제 후, 520 mg의 c를 수득하였다.
단계 1: 무수 THF (500 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (30 g, 305.94 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 30분에 걸쳐 n-BuLi (147 ml, THF 중 2.5 mol, 367.5 mmol)에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 무수 THF (300 mL) 중 1 (105 g, 456.26 mmol)의 용액에 60분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃로 서서히 가온되도록 하고, 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 (60 g, 182.83 mmol)를 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF (300 mL) 중 2 (60 g, 182.83 mmol)의 용액에 THF (300 mL) 중 TBAF 3수화물 (72 g, 228.20 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (400 mL)로 켄칭하고, EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (36 g, 140.55 mmol)을 수득하였다.
단계 3: 3의 용액에, a, CuI (1.1 g, 5.79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4.1 g, 5.86 mmol), 디이소프로필아민 (17.6 g, 174.05 mmol)을 DMF 중에서 실온에서 밤새 혼합하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EA (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 (28 g, 69.64 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 403 [M + H]+.
단계 4: N2 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 4 (2 g, 4.97 mmol)의 용액에 b (1.2 g, 7.64 mmol) 및 NaHCO3 (1.25 g, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (1.2 g, 2.29 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 5: THF (15 mL) 중 5 (1.2 g, 2.29 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (1.2 mL, THF 중 1 mol, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6 (300 mg, 0.57 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 6: DMAc (30 mL) 중 6 (2 g, 3.82 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7 (320 mg, 0.82 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 392 [M + H]+.
단계 7: 50 mg의 7을 c/Pd(OAc)2/X-Phos/AcOK/DMF/90℃/3h를 사용하여 8로 전환시켰다. 정제 후, 20 mg의 8을 수득하였다.
단계 8: 20 mg의 8을 TFA/DCM/RT/밤새를 사용하여 화합물 49로 전환시켰다. 정제 후, 7.8 mg의 화합물 49를 수득하였다.
반응식 40 4-아미노-N-(6'-옥소-7',8'-디히드로-6'H-스피로[시클로헥산-1,9'-피라지노[1',2':1,5]피롤로[2,3-d]피리미딘]-2'-일)벤젠술폰아미드 화합물 91의 합성
Figure pct00284
단계 1: 10 g의 1을 (Boc)2O/TEA/THF/40℃/밤새를 사용하여 2로 전환시켰다. 정제 후, 3.8 g의 2를 수득하였다.
단계 2: 80 mg의 2를 a/Cs2CO3/Pd(OAc)2/X-phos/DMF/85℃/4h를 사용하여 3으로 전환시켰다. 정제 후, 11 mg의 3을 수득하였다.
단계 3: 11 mg의 3을 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 화합물 91로 전환시켰다. 정제 후, 1.5 mg의 화합물 91을 수득하였다.
반응식 41 4-아미노-N-(1'-메틸-3'-옥소-2',3'-디히드로-1'H-스피로[시클로헥산-1,4'-피리미도[5',4':4,5]피롤로[2,1-c][1,2,4]트리아진]-7'-일)벤젠술폰아미드 화합물 92의 합성
Figure pct00285
Figure pct00286
단계 1: 무수 THF (500 mL) 중 에티닐트리메틸실란 (30 g, 305.94 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 -78℃에서 30분에 걸쳐 n-BuLi (147 ml, THF 중 2.5 mol, 367.5 mmol)에 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용액에 무수 THF (300 mL) 중 1 (105 g, 456.26 mmol)의 용액에 60분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃로 서서히 가온되도록 하고, 반응물을 -20℃에서 30분 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (300 mL)로 켄칭하고, EA (200 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2 (60 g, 182.83 mmol)를 오일로서 수득하였다.
단계 2: THF (300 mL) 중 2 (60 g, 182.83 mmol)의 용액에 THF (300 mL) 중 TBAF 3수화물 (72 g, 228.20 mmol)의 용액을 -20℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -20℃에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액 (100 mL) 및 물 (400 mL)로 켄칭하고, EA (300 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3 (36 g, 140.55 mmol)을 수득하였다.
단계 3: 3의 용액에, a, CuI (1.1 g, 5.79 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (4.1 g, 5.86 mmol), 디이소프로필아민 (17.6 g, 174.05 mmol)을 DMF 중에서 실온에서 밤새 혼합하였다. 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EA (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (500 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4 (28 g, 69.64 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 403 [M + H]+.
단계 4: N2 분위기 하에 DMF (20 mL) 중 4 (2 g, 4.97 mmol)의 용액에 b (1.2 g, 7.64 mmol) 및 NaHCO3 (1.25 g, 14.93 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (1.2 g, 2.29 mmol)를 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 5: THF (15 mL) 중 5 (1.2 g, 2.29 mmol)의 용액에 TBAF의 용액 (1.2 mL, THF 중 1 mol, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EA (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6 (300 mg, 0.57 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 524 [M + H]+.
단계 6: DMAc (30 mL) 중 6 (2 g, 3.82 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4 g, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7 (320 mg, 0.82 mmol)을 수득하였다. LC-MS (ESI+): m/z 392 [M + H]+.
단계 7: 300 mg의 7을 Cbz-Cl/NaH/THF/0℃/2h를 사용하여 8로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 380 mg의 8을 수득하였다.
단계 8: 380 mg의 8을 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 9로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 220 mg의 9를 수득하였다.
단계 9: 220 mg의 9를 MeI/NaH/THF/0℃/3h를 사용하여 10으로 전환시켰다. 출발 물질이 소모되었다. 정제 후, 200 mg의 10을 수득하였다.
단계 10: 100 mg의 10을 c/Pd(OAc)2/X-Phos/Cs2CO3/1,4-디옥산/80℃/6h를 사용하여 11로 전환시켰다. 정제 후, 55 mg의 11을 수득하였다.
단계 11: 53 mg의 11을 TFA/DCM/RT/2h를 사용하여 12로 전환시켰다. 정제 후, 30 mg의 12를 수득하였다.
단계 12: 25 mg의 12를 Pd/C/H2/MeOH/RT/2h를 사용하여 화합물 92로 전환시켰다. 정제 후, 3.1 mg의 화합물 92를 수득하였다.
실시예 2. 본 발명의 대표적인 화합물
표 1A
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
표 1B
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
Figure pct00295
Figure pct00296
표 1C
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
Figure pct00300
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
Figure pct00305
Figure pct00306
Figure pct00307
Figure pct00308
실시예 3: CDK 억제 시험관내 검정
본원에 개시된 선택된 화합물을 나노신 (캘리포니아주 산타 클라라)에 의한 키나제 검정으로 시험하여 이들 CDK에 대한 그의 억제 효과를 결정하였다. 마이크로유체 키나제 검출 기술 (캘리퍼 검정 플랫폼)을 사용하여 검정을 수행하였다. 화합물을 ATP에 대한 Km에서 단독으로 12-포인트 용량-반응 포맷으로 시험하였다. 각각의 검정의 세부사항은 하기 기재된 바와 같다:
CDK1/시클린 B1: 효소 농도: 0.08 nM; ATP 농도: 40 μM; 인큐베이션 시간: 3시간.
CDK2/시클린 A: 효소 농도: 0.1 nM; ATP 농도: 50 μM; 인큐베이션 시간: 3시간.
CDK2/시클린 E: 효소 농도: 0.15 nM; ATP 농도: 100 μM; 인큐베이션 시간: 3시간.
CDK4/시클린 D1: 효소 농도: 1 nM; ATP 농도: 200 μM; 인큐베이션 시간: 3시간.
CDK6/시클린 D3: 효소 농도: 2 nM; ATP 농도: 300 μM; 인큐베이션 시간: 3시간.
CDK9/시클린 T1: 효소 농도: 5 nM; ATP 농도: 10 μM; 인큐베이션 시간: 17시간.
표 2A: 생물학적 데이터
Figure pct00309
표 2B: 생물학적 데이터
Figure pct00310
표 3A: 생물학적 데이터
Figure pct00311
표 3B: 생물학적 데이터
Figure pct00312
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
본원의 설명은 단지 실시양태에 대한 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 기재된다. 본 발명의 교시내용에 비추어, 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 그에 대한 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.

Claims (122)

  1. 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물:
    Figure pct00313

    Figure pct00314

    여기서:
    X1, X2, X3, X4, 및 X5는 독립적으로 N, CH, CR2, 및 CR4로부터 선택되고; 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 1개는 CR2이고; 여기서 X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 2개 이하가 N이 되도록 선택되고;
    X11, X12, X13, X14, 및 X15는 독립적으로 N, CH, CR2, 및 CR4로부터 선택되고; 여기서 X11, X12, X13, X14, 및 X15 중 2개 이하가 N이 되도록 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, -OR14, NR14R15, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 알킬-히드록실, 및 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 2개의 R1은 이들이 부착되어 있는 고리 원자와 함께 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 시클로알킬, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 4, 5, 6, 7, 또는 8-원 헤테로사이클을 임의로 구성할 수 있고; 여기서 2개의 R1을 이들이 부착되어 있는 원자와 조합함으로써 형성된 시클로알킬 또는 헤테로사이클은 R50으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R2는 독립적으로 -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, -S(=NR14)2R6, -S(=NR14)(O)R6 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, -OR14, -NR14R15, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R6, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-아릴, 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4는 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 할로겐, 시아노, -OR14, -NR14R15, -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, -OR14, 또는 -NR14R15이고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, NR7R7, 및 OR7로 이루어진 군으로부터 선택되고, 수소, NR7R7, 및 OR7을 제외한 각각의 R6은 1, 2, 3, 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 수소를 제외한 각각의 R7은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
    각각의 R8은 독립적으로 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -S(O)2알킬, NR12R13, 알킬-헤테로아릴, 알킬-아릴, 및 OR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, -S(O)알킬, 헤테로아릴, 알킬-아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 및 알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -C(O)R6, -C(O)알킬, -C(S)알킬, 아릴, -SO2알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클, -알킬-아릴, 및 -알킬-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17 및 R18은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 알킬-아릴, 알킬-헤테로아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 수소를 제외한 이들 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 R8 기로 임의로 치환되고;
    R19는 수소, 알킬, 할로알킬, 할로겐, 시아노, -OR14, 또는 -NR14R15이고;
    각각의 R50은 독립적으로 수소, -NR14R15, OR14, 및 R4로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유사체 및/또는 제약상 허용되는 조성물:
    Figure pct00315

    여기서, 각각의 R2는 독립적으로 -NR14C(O)R6, -NR14S(O)R6, -NR14S(O)2R6, -NR14C(S)R6, -OC(O)R6, -OS(O)R6, -OS(O)2R6, -OC(S)R6, -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 및 -S(O)2R6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00316
  4. 제1항에 있어서, R5가 히드록실인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00317
  6. 제1항에 있어서, 1개의 R1이 수소인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 둘 다 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1 중 어느 것도 수소가 아닌 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00318
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00319
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00320
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00321
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X11이 CH인 화합물.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X11이 N인 화합물.
  15. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X11이 CR4인 화합물.
  16. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X12가 CH인 화합물.
  17. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X12가 N인 화합물.
  18. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X12가 CR4인 화합물.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X13이 CH인 화합물.
  20. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X13이 N인 화합물.
  21. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X13이 CR4인 화합물.
  22. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X14가 CH인 화합물.
  23. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X14가 N인 화합물.
  24. 제10항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X14가 CR4인 화합물.
  25. 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X15가 CH인 화합물.
  26. 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X15가 N인 화합물.
  27. 제10항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, X15가 CR4인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00322
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -NR14R15인 화합물.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -NH2인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00323
  34. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00324
  35. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00325
  36. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00326
  37. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00327
  38. 제1항 및 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R1이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 3-8원 사이클을 형성하는 것인 화합물.
  39. 제1항 및 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R1이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 6-원 카르보사이클을 형성하는 것인 화합물.
  40. 제1항 및 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R1이 할로겐인 화합물.
  41. 제1항 및 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R1이 할로알킬인 화합물.
  42. 제1항 및 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R1이 히드록실인 화합물.
  43. 제1항 및 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)R6, -C(S)R6, -S(O)R6, 또는 -S(O)2R6인 화합물.
  45. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -C(O)R6인 화합물.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -S(O)2R6인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  48. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6이 독립적으로 NR7R7 및 OR7로부터 선택되는 것인 화합물.
  49. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -S(O)2NH2인 화합물.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00328
    이
    Figure pct00329
    인 화합물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CH인 화합물.
  52. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 N인 화합물.
  53. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CR2인 화합물.
  54. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 CR4인 화합물.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CH인 화합물.
  56. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 N인 화합물.
  57. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CR2인 화합물.
  58. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 CR4인 화합물.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00330
    이
    Figure pct00331
    인 화합물.
  60. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CH인 화합물.
  61. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 N인 화합물.
  62. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CR2인 화합물.
  63. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, X3이 CR4인 화합물.
  64. 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00332
    이
    Figure pct00333
    인 화합물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CH인 화합물.
  66. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 N인 화합물.
  67. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CR2인 화합물.
  68. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, X4가 CR4인 화합물.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 CH인 화합물.
  70. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 N인 화합물.
  71. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 CR2인 화합물.
  72. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, X5가 CR4인 화합물.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4가 OR14인 화합물.
  74. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4가 할로겐인 화합물.
  75. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4가 알킬인 화합물.
  76. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R3이 알킬인 화합물.
  77. 특정 청구항에서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00334
  78. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00335
  79. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00336
  80. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00337
  81. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00338
  82. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00339
  83. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00340
  84. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00341
  85. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00342
  86. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00343
  87. 제77항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00344
  88. 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00345

    Figure pct00346

    Figure pct00347

    Figure pct00348
  89. 비정상적 세포 증식과 연관된 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 세포 증식과 연관된 장애를 치료하는 방법.
  90. 제89항에 있어서, 숙주가 인간인 방법.
  91. 제89항 또는 제90항에 있어서, 장애가 염증성 장애인 방법.
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 방법.
  93. 제89항 또는 제90항에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 방법.
  94. 제89항 또는 제90항에 있어서, 장애가 종양인 방법.
  95. 제89항 또는 제90항에 있어서, 장애가 암인 방법.
  96. 제89항 또는 제90항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 방법.
  97. 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향을 감소시키는 방법으로서, 여기서 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포이고, 방법은 인간에게 임의로 제약상 허용되는 담체 중 유효량의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  98. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  99. 제98항에 있어서, 비정상적 세포 증식과 연관된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  100. 제99항에 있어서, 장애가 염증성 장애인 제약 조성물.
  101. 제99항에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 제약 조성물.
  102. 제99항에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 제약 조성물.
  103. 제99항에 있어서, 장애가 종양인 제약 조성물.
  104. 제99항에 있어서, 장애가 암인 제약 조성물.
  105. 제99항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 제약 조성물.
  106. 제98항에 있어서, 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향을 감소시키기 위한 제약 조성물로서, 여기서 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포인 제약 조성물.
  107. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 비정상적 세포 증식과 연관된 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  108. 제107항에 있어서, 장애가 염증성 장애인 화합물.
  109. 제107항에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 화합물.
  110. 제107항에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 화합물.
  111. 제107항에 있어서, 장애가 종양인 화합물.
  112. 제107항에 있어서, 장애가 암인 화합물.
  113. 제107항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 화합물.
  114. 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향을 감소시키기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 여기서 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포인 용도.
  115. 비정상적 세포 증식과 연관된 장애의 치료에서의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  116. 제115항에 있어서, 장애가 염증성 장애인 용도.
  117. 제115항에 있어서, 장애가 섬유화 장애인 용도.
  118. 제115항에 있어서, 장애가 자가면역 장애인 용도.
  119. 제115항에 있어서, 장애가 종양인 용도.
  120. 제115항에 있어서, 장애가 암인 용도.
  121. 제115항에 있어서, 장애가 류마티스 관절염인 용도.
  122. 암 또는 비정상적 세포 증식에 대해 치료될 인간에서 건강한 세포에 대한 화학요법의 영향을 감소시키는 데 있어서의 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도로서, 여기서 상기 건강한 세포는 조혈 줄기 세포 또는 조혈 전구 세포인 용도.
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