JP2023545509A - 医学的療法のための、ネオ基質を分解する三環式化合物 - Google Patents

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ヤンケ リャン
モーゼ ムースタキム
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Abstract

本発明は、例えば異常な細胞増殖、神経変性疾患、及び自己免疫疾患を含む、本明細書に記載される障害の治療において使用するためのネオ基質を分解する三環式化合物を提供する。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０２０年１０月１４日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０９１，８９４号の利益を主張するものであり、この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、例えば異常な細胞増殖、炎症性障害、神経変性疾患、及び自己免疫疾患を含む、本明細書に記載される障害の治療において使用されるセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼネオ基質を分解する三環式化合物を提供する。
［参照による援用］
テキストファイルのコンテンツは、「１６０１０－０５８ＷＯ１＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名前が付けられ、２０２１年１０月１４日に作成され、サイズ３．９４ＫＢであり、その内容全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
タンパク質分解は、細胞恒常性を維持する、高度に調節された不可欠なプロセスである。損傷した、ミスフォールドした又は過剰なタンパク質の選択的な特定及び除去は、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）によって達成される。ＵＰＰは、抗原プロセシング、アポトーシス、オルガネラの生合成、細胞周期、ＤＮＡの転写及び修復、分化及び発生、免疫応答及び炎症、神経変性及び筋変性、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体の調節、イオンチャネル及び分泌経路、ストレス及び細胞外調節因子に対する応答、リボソーム生合成、並びにウイルス感染を含む、ほぼ全ての細胞プロセスの調節の中心をなす。
Ｅ３ユビキチンリガーゼによる末端リシン残基への複数のユビキチン分子の共有結合は、プロテアソーム分解のためにタンパク質を標識し、タンパク質は小さなペプチド、最終的には新たなタンパク質の構成要素となる、その構成アミノ酸へと消化される。プロテアソーム分解の欠陥は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋ジストロフィー、心血管疾患及び癌を含む様々な臨床障害と関連付けられている。
サリドマイド、並びにその類似体であるレナリドミド及びポマリドミドの薬物は、特に多発性脊髄腫における、免疫調節剤及び抗新生物剤として関心を集めてきている（非特許文献１、及び非特許文献２を参照されたい）。サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、及びその類似体は、イミド官能基を含有する（Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ（Ｏ））。Celegeneは、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、特許文献１８、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、及び特許文献２４におけるものを含めて、多様なイミド及びその使用を開示している。
イミドのフタルイミド部分は、リガーゼタンパク質複合体のセレブロン受容体中の特定のアミノ酸と相互作用することで、「ネオ基質」と称されるもののための、熱力学的に好ましい部位を「生成する」。ネオ基質は、通常はリガーゼに結合しないが、薬物がセレブロンに結合することでこの新規部位を生成するタンパク質である。現在の研究で大きな重点が置かれているのは、セレブロン結合性リガンドの多様な化学構造に基づくネオ基質の同定である。これは、タンパク質ネオ基質に頼り、機能不全性疾患を引き起こす生物学的経路を妨害する新規手段、及びそれとともに、医学療法への新たな道を開く。
サリドマイド、レナリドミド及びポマリドミドによるＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３の迅速なユビキチン化及びプロテアソーム分解は、徹底した研究の対象となってきている。該薬物は、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３両方のＣｙｓ２－Ｈｉｓ２（Ｃ２Ｈ２）ジンクフィンガー（ＺＦ）ドメインを通じて、ＩＫＺＦ１／３をＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼに補充する（非特許文献３）。Sievers et.al.は、機能スクリーン又は計算スクリーンにおいて、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガードメインを持つ多数のタンパク質を試験し、１５の個々のＺＦ、及びサリドマイド誘導体によって分解される７つの全長ＺＦ含有タンパク質を同定した。この研究は、多様なアミノ酸配列を持つ２８のＺＦ（ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を含む）が、同じ薬物－ＣＲＢＮ界面に結合することを示した。彼らは、薬物－ＺＦ界面に化学修飾を含むサリドマイド類似体が、ＣＲＢＮ－ポマリドミド複合体に弱い親和性を持つＺＦを、分解される標的に変換可能であることを観察した。ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４はポマリドミド、レナリドミド又はＣＣ－１２２によって分解されないが、ＣＣ－２２０によって効率的に分解され、これは、タンパク質分解の現在は予測不能な態様を例示し、ネオ基質結合モチーフが、ネオ基質のための熱力学的に好ましい結合部位を生成する、セレブロンと薬物の特定の化学構造との組合せにユニークに基づくという事実を例示する。
サリドマイド類似体は、構造的に関連しないようであるタンパク質を分解することが報告されており、セレブロンがどのように働くのか、また療法目的のためにどのように利用するのが最適かに関する疑問が更に生じる。例えば、ＩＫＺＦ１／３に加えて、カゼインキナーゼ１α（ＣＫ１α）及びＧＳＰＴ１が、この機構を通じて分解可能であると報告されている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
ＣＲＢＮプロテアソーム経路を用いて、ＡＲＩＤ２が分解可能であることが更に報告されている（非特許文献８）。ＡＲＩＤ２は、ポリブロモ関連ＢＡＦ（ＰＢＡＦ）クロマチンリモデリング複合体の構成要素である。Yamamoto, et.al.は、ＡＲＩＤ２が、ＣＲＬ４ＣＲＢＮのポマリドミド誘導性ネオ基質であることを報告した。ＰＢＡＦの別のサブユニットであるＢＲＤ７は、ポマリドミド誘導性ＡＲＩＤ２分解に必須である。ＡＲＩＤ２分解は、補因子に影響を受ける標的タンパク質分解の例である。
Dana Farber Cancer Instituteによって出願された特許文献２５は、三環式グルタルイミド含有化合物を開示する。各々、Kymeraによって出願された特許文献２６、特許文献２７、及び特許文献２８もまた、三環式グルタルイミド含有化合物を開示する。
C4 Therapeutics, Inc.によって出願された特許文献２９及び特許文献３０は、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１／３）の分解のためのセレブロン結合剤を開示する。
Calico Life Sciences LLC及びAbbVie Inc.によって出願された特許文献３１は、多様なセレブロンリガンドに共有結合したＰＴＰＮ１デグレーダー及びＰＴＰＮ２デグレーダーを記載する。
ジンクフィンガー分解空間における特許出願の例には、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、及び特許文献４０が含まれる。
これらの努力にもかかわらず、異常な細胞増殖、神経変性疾患、及び自己免疫疾患の治療を含む医学療法のための新規化合物、使用及び製造法に関する必要性が依然としてあり、この化合物は、ネオ基質のタンパク質分解を引き起こすように、ＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼのセレブロン受容体に結合して、ヒト疾患のメディエーターであるネオ基質の新規結合部位を生成可能である。
米国特許第６，０４５，５０１号 米国特許第６，３１５，７２０号 米国特許第６，３９５，７５４号 米国特許第６，５６１，９７６号 米国特許第６，５６１，９７７号 米国特許第６，７５５，７８４号 米国特許第６，８６９，３９９号 米国特許第６，９０８，４３２号 米国特許第７，１４１，０１８号 米国特許第７，２３０，０１２号 米国特許第７，８２０，６９７号 米国特許第７，８７４，９８４号 米国特許第７，９５９，５６６号 米国特許第８，２０４，７６３号 米国特許第８，３１５，８８６号 米国特許第８，５８９，１８８号 米国特許第８，６２６，５３１号 米国特許第８，６７３，９３９号 米国特許第８，７３５，４２８号 米国特許第８，７４１，９２９号 米国特許第８，８２８，４２７号 米国特許第９，０５６，１２０号 米国特許第９，１０１，６２１号 米国特許第９，１０１，６２２号 国際公開第２０２０／００６２６２号 国際公開第２０２０／２０６４２４号 国際公開第２０２０／０１０１７７号 国際公開第２０２０／０１０２２７号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／２４０９４号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０２６７８号 国際公開第２０２１／１２７５８６号 国際公開第２０２０／０１２３３４号 国際公開第２０２０／０１２３３７号 国際公開第２０１９／０３８７１７号 国際公開第２０２０／１２８９７２号 国際公開第２０２０／００６２６４号 国際公開第２０２０／１１７７５９号 国際公開第２０２１／０８７０９３号 国際公開第２０２１／１０１９１９号 国際公開第２０２１／１９４９１４号
Martiniani, R. et al. "Biological activity of lenalidomide and its underlying therapeutic effects in multiple myeloma" Adv Hematol, 2012, 2012:842945 Terpos, E. et al. "Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma" Oncotargets and Therapy, 2013, 6:531 Sievers et.al., Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN, Science 362, 558 (2018) Kronke, et al., Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in de(5q) MDS; Nature, 523, 183-188 (2015) Matyskiela, et al., A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase, Nature 535, 252-257 (2016) Petzold, et.al., Structural basis of lenalidomide-induced CK1α degradation by the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase, Nature, 532, 127-130 (2016) Fischer, et.al., Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide, Nature, 512, 49-53 (2014) Yamamoto, et.al., ARID2 is a pomalidomide-dependent CRL4CRBN substrate in multiple myeloma cells, Nature Chemical Biology（２０２０年９月２１日にオンラインで公開）
新規三環式化合物を、本明細書に記載されるような疾患、例えば異常な細胞増殖、神経変性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患によって特徴づけられる疾患の治療のために、その使用及び製造とともに提供する。
本明細書に提供される三環式化合物は、ネオ基質のタンパク質分解を引き起こすように、ＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼのセレブロン受容体に結合して、ヒト疾患のメディエーターであるタンパク質ネオ基質のための新規結合部位を生成可能である。本明細書に記載される三環式化合物は、セレブロン上に新形態の表面を生成し、この表面は標的タンパク質又は標的タンパク質複合体と直接相互作用して、タンパク質レベルを直接又は間接的に減少させ得る。多様な実施の形態において、本明細書に記載される三環式化合物は、標的タンパク質の直接ユビキチン化、又はネオ基質標的タンパク質補因子若しくは標的タンパク質複合体若しくは標的タンパク質恒常性の制御に関与する他のタンパク質のユビキチン化を通じて、ネオ基質標的タンパク質レベルの減少を生じさせることができる。該化合物は、リガンド結合セレブロンに直接結合するネオ基質標的タンパク質の分解、リガンド結合セレブロンに結合する補因子であるネオ基質の分解、複合補因子及び標的タンパク質界面がリガンド結合セレブロンに結合する箇所の分解、リガンド結合ＣＲＢＮに結合するネオ基質標的タンパク質複合体の分解、又は標的タンパク質の恒常性レベルに影響を及ぼすが、標的タンパク質の複合体若しくは補因子中にはないタンパク質の分解による標的タンパク質レベルの減少を引き起こすことができる。
或る特定の実施の形態において、分解されるネオ基質は、本明細書に更に記載されるように、本発明の三環式化合物にもセレブロンが結合した際に、セレブロンの「構造デグロン」として作用する、重要な位置にグリシンを含有するβヘアピンターンを含むタンパク質（「ｇループタンパク質」又は「ｇループデグロン」）である。ネオ基質の非限定的な例には、Ｓａｌ様タンパク質４（ＳＡＬＬ４）、ＧＳＰＴ１、ＩＫＦＺ１、ＩＫＦＺ３、ＣＫ１α、ＺＦＰ９１、ＺＮＦ９３、プロテインキナーゼ、Ｃ２Ｈ２含有ジンクフィンガータンパク質、ＲＮＡ認識モチーフ含有タンパク質、ジンクベータリボン含有タンパク質、ベータプロペラ含有タンパク質、ＰループＮＴＰアーゼ含有タンパク質、ｒｅａｌｌｙ ｉｎｔｅｒｅｓｔｉｎｇ ｎｅｗ ｇｅｎｅ（ＲＩＮＧ）フィンガードメイン含有タンパク質、ＳＲＣホモロジー３（ＳＨ３）ドメイン含有タンパク質、イムノグロブリンＥセットドメイン含有タンパク質、Ｔｕｄｏｒドメイン含有タンパク質、ＦＡＭ３８又はＡＲＩＤが含まれる。他の実施の形態において、別の疾患媒介性タンパク質は、本明細書に記載されるもの又は別に決定されるようなもののいずれも含む、開示される三環式セレブロン結合性化合物によって分解される。
別の実施の形態において、ＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼのセレブロン受容体に結合する三環式化合物は、多数のネオ基質のタンパク質分解を引き起こすように、ヒト疾患のメディエーターである２つ以上のタンパク質ネオ基質のための新規結合部位を生成できる。或る特定の態様において、ＩＲＡＫ４及びＩＫＺＦの両方が分解される。別の実施の形態において、ＳＡＬＬ４及びＩＫＺＦの両方が分解される。他の実施の形態において、本明細書に記載される多数のタンパク質の他の変形が、標的ヒト疾患を治療するように分解される。
主な実施の形態において、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、又は式ＸＩＶ：
Figure 2023545509000002
 （式中、
Ａは、
Figure 2023545509000003
 から選択され、
Ｂは、
Figure 2023545509000004
 から選択され、
ｎは０、１、又は２であり、
ＸはＮＲ１０、ＮＲ６’、Ｏ、又はＳであり、
Ｘ’はＮＲ１０、Ｏ、ＣＨ２、又はＳであり、
ＱはＣＲ７又はＮであり、
Ｑ’及びＱ’’は、それぞれ独立してＣＲ６及びＮから選択され、
環－Ａは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、及び５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
環－Ｂは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、及び５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
或る特定の実施の形態において、環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員ヘテロアリール、５員若しくは６員複素環、５員若しくは６員シクロアルキル、又は５員若しくは６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
或る特定の実施の形態において、環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員ヘテロアリール、５員若しくは６員複素環、５員若しくは６員シクロアルキル、又は５員若しくは６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
環－Ｃは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員又は６員複素環、５員又は６員シクロアルキル、及び５員又は６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
環－Ｄは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員又は６員複素環、５員又は６員シクロアルキル、及び５員又は６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環であって、各ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環が、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されるもの、
（ｂ）
Figure 2023545509000005
 、並びに、
（ｃ）価数及び安定性によって許容される場合に、二価部分、例えばＯ、Ｓ、又は＝ＮＲ２５、
から選択され、
ここで、適切かつ所望であれば、Ｒ１基は任意に、別のＲ１基又はＲ２基と一緒になって、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄを架橋してもよく、
Ｒ３は水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
又は、Ｒ３及びＲ６は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３及びＲ６が１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000006
 は、
Figure 2023545509000007
 であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部又は４炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３及びＲ４が１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000008
 は、
Figure 2023545509000009
 であり、
又は、Ｒ３及びＲ３に隣接するＲ４基は一緒になって、二重結合を形成し、
各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここでＲ６及びＲ７が同じ炭素原子上にある場合、これらは任意に、３員又は４員スピロ環を形成してもよく、
Ｒ６’は水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
又は、Ｒ３及びＲ６’は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３及びＲ６’が１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000010
 は、
Figure 2023545509000011
 であり、
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び－ＳＯ２Ｒ１２から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ１３Ｒ１４、及びＯＲ１３から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
各Ｘ２は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、－ＮＲ２７－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、及び－Ｓ－から選択される二価部分であり、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環は各々、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｘ３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ２７－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－、アリールアルキル、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）から選択される二価部分であり、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環は各々、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、結合、アルキル（或る特定の実施の形態において炭素環である）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、アリールアルキル、複素環アルキル及びヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）からなる群から選択され、その各々は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環から選択され、ここで各ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、それぞれ独立して、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、オキシアルキレン、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環からなる群から選択され、その各々は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２５は、脂肪族（アルキルを含む）、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
Ｒ２６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｒ２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４１は、脂肪族（アルキルを含む）、アリール、ヘテロアリール、又は水素である）の三環式化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグを、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中で、治療を必要とする宿主、例えばヒトに、本明細書に記載される障害のいずれかを治療するために有効な量で提供することができる。
本発明の別の態様において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩ：
Figure 2023545509000012
 （式中、
ＡＡは、
Figure 2023545509000013
 から選択され、
環－Ｅは、
（ａ）
Figure 2023545509000014
 （ｂ）価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、５員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、又は５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環、
から選択され、
環－Ｆは、
（ａ）Ｒ１’から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換されるフェニル、及び、
（ｂ）価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、又は５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環、
から選択され、
Ｒ１’は、それぞれ独立して、
（ａ）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環であって、各ヘテロアリール、アリール及び複素環が、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されているもの、
（ｂ）
Figure 2023545509000015
 、並びに、
（ｃ）価数及び安定性によって許容される場合に、二価部分、例えばＯ、Ｓ、又は＝ＮＲ２５、
から選択され、
ここで、Ｒ１’基は、任意に、別のＲ１’基又はＲ２基と一緒になって、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
Ｒ２’は、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、又は代替的には価数及び安定性によって許容される場合に、Ｒ２’は、二価部分、例えばＯ、Ｓ、又は＝ＮＲ２５であってもよく、ここでＲ２’基は、任意に、別のＲ２’基又はＲ１基と一緒になって、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
Ｒ２’’は、それぞれ独立して、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、各ヘテロアリール、アリール及び複素環は任意に、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換され、ここでＲ２’’基は、任意に、Ｒ１基又はＲ２基と一緒になって、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
Ｒ３ａは水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
又は、Ｒ３ａ及びＲ６ａは一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３ａ及びＲ６ａが１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000016
 は、
Figure 2023545509000017
 であり、
又は、Ｒ３ａ及びＲ４ａは一緒になって、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部又は４炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３ａ及びＲ４ａが１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000018
 は、
Figure 2023545509000019
 であり、
又は、Ｒ３ａ及びＲ３ａに隣接するＲ４ａ基は一緒になって、二重結合を形成し、
Ｒ４ａは水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ６ｓ及びＲ７ａは、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
又は、Ｒ６ａ及びＲ７ａは一緒になって、３員又は４員スピロ環を形成し、
ここでＲ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ６ａ及びＲ７ａの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ２８は、アルキル、アルケン、アルキン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環から選択され、ここで各ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、任意に、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換され、
ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ２０の少なくとも１つが結合でない場合、Ｒ２８は水素であってもよく、
ここで全ての他の可変部は本明細書に定義される通りである）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグを提供する。
幾つかの実施の形態において、この療法に反応性である任意の異常な細胞増殖によって特徴づけられる、癌、腫瘍、又は以下により詳細に記載されるような非癌性若しくは非腫瘍性状態を含む障害の治療のための化合物及び方法を提供する。或る特定の実施の形態において、障害は、例えば造血性障害、例えばリンパ球障害、白血病、リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、血液学的悪性腫瘍、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、例えば５ｑ症候群、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ又は慢性リンパ球性白血病である。別の実施の形態において、本発明の選択される化合物を投与して、免疫調節を達成し、血管新生を減少させる。他の実施の形態において、限定されるわけではないが、移植片対宿主拒絶、ウイルス感染、細菌感染、アミロイドに基づくタンパク質症、タンパク質症、又は線維障害を含む障害の治療のため、本明細書に記載される化合物及び方法を提示する。さらに、有効量の本明細書に記載される化合物で治療され得る他の障害を以下に記載する。
或る特定の実施の形態において、本明細書に記載される化合物のいずれかは、同位体のほぼ天然の存在量で、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を、すなわち濃縮されて有する。或る特定の実施の形態において、化合物には、１つの重水素又は複数の重水素原子が含まれる。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求項から明らかであろう。
したがって、本発明には少なくとも以下の特徴が含まれる。
（ａ）本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）、若しくはプロドラッグ、
（ｂ）治療を必要とする患者、典型的にはヒトにおける、本明細書に更に記載されるような、こうした化合物に反応性である医学的障害の治療のための、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｃ）本明細書に記載される障害のいずれか１つを有する患者、典型的にはヒトの治療における、有効量での、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｄ）本明細書に更に記載されるような、こうした化合物に反応性である医学的障害の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｅ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩの化合物が製造に用いられることを特徴とする、宿主における、本明細書に記載される障害の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｆ）宿主における、本明細書に記載される癌のいずれも含む異常な細胞増殖又は癌の治療のための、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｇ）本明細書に記載される癌のいずれも含む癌の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｈ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩの化合物が製造に用いられることを特徴とする、宿主における、本明細書に記載される癌のいずれも含む異常な細胞増殖又は癌の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｉ）宿主における、本明細書に記載される腫瘍のいずれも含む腫瘍の治療のための、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｊ）本明細書に記載される腫瘍のいずれも含む腫瘍の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｋ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩの化合物が製造に用いられることを特徴とする、宿主における、本明細書に記載される腫瘍のいずれも含む腫瘍の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｌ）宿主における、免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害、線維性障害又は炎症性障害の治療のための、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｍ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸの化合物の使用、
（ｎ）免疫障害、自己免疫障害、神経変性障害、線維性障害又は炎症性障害の治療のための薬剤製造における、本明細書に記載されるような式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（о）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩの化合物が製造に用いられることを特徴とする、宿主における免疫障害、自己免疫障害、又は炎症性障害の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｐ）血液学的悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫の治療のための、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｑ）血液学的悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫の治療のための薬剤の製造における、本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｒ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩの化合物が製造に用いられることを特徴とする、宿主における血液学的悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫の治療のための薬剤を製造する方法、
（ｓ）宿主治療に有効な量の本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグを、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む、医薬組成物、
（ｔ）ラセミ体を含む、エナンチオマー又はジアステレオマー（適切であれば）の混合物としての本明細書に記載される化合物、
（ｕ）単離エナンチオマー又はジアステレオマー（すなわち約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％より高く純粋）を含む、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に（適切であれば）濃縮された形態の本明細書に記載されるような化合物、並びに、
（ｖ）有効量の本明細書に記載されるような式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩの化合物を含有する療法製品を製造するプロセス。
Ｒ１基及び／又はＲ２基の範囲を付加する中間体３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンとともに使用され得る非限定的な合成例を示す合成図である。 Ｒ１及び／又はＲ２基の範囲を付加する中間体１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒドとともに使用され得る非限定的な合成例を示す合成図である。 本発明の化合物の限定されない代表的な式を示す図である。
Ｉ．定義
他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施及び試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の各化合物の或る特定の実施形態において、化合物は、文脈により明確に除外されない限り、それぞれが具体的に記載されるかのように、ラセミ体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ－オキシド、又は回転異性体等の異性体の形態であり得る。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する本明細書に記載の化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。同位体置換が用いられる場合、少なくとも１つの重水素による水素の置換えが一般的である。
より一般的には、本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態において、同位体標識された化合物を代謝研究（例えば、１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。付加的に、本発明の化合物に存在する任意の水素原子を１８Ｆ原子で置換してもよく、この置換は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態において、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。非限定的な一実施形態において重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。
非限定的な一実施形態において、重水素原子による水素原子の置換は本明細書に記載されるいずれかの化合物において生じさせることができる。例えば、基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態において、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態において、２つの置換基が合わされて環を形成する場合、非置換の炭素を重水素化してもよい。或る特定の実施形態において、少なくとも１つの重水素が、ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の代謝の間に切断される結合を有する原子に又は代謝される結合から１原子、２原子、若しくは３原子離れた原子に配置されている（例えば、α－同位体効果、β－同位体効果、若しくはγ－同位体効果、又は一次同位体効果、二次同位体効果、若しくは三次同位体効果と呼ばれる場合もある）。
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態において、本発明は本明細書に記載の溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「－」）は、置換基の取り付け点を示すために用いられる。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して取り付ける。
「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態において、アルキル基は、１個～約１２個の炭素原子、より一般的には１個～約６個の炭素原子、又は１個～約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態において、アルキルは１個～約８個の炭素原子を含む。或る特定の実施形態において、アルキルはＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５、又はＣ１～Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、及び２，３－ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。非限定的な一実施形態において、アルケニルは、２個～約１２個の炭素原子、より一般には２個～約６個の炭素原子又は２個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、アルケニルはＣ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５又はＣ２～Ｃ６である。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４－メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」アルケニル配置も含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。非限定的な一実施形態において、アルキニルは、２個～約１２個の炭素原子、より一般には２個～約６個の炭素原子又は２個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、アルキニルはＣ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５又はＣ２～Ｃ６である。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」及び「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル（Perhaloalkyl）」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のシクロアルキル又は複素環基と融合し、ラジカル又は取り付け点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の融合シクロアルキル又は複素環基は４員～７員の飽和した又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環基であってもよい。
「アリールアルキル」は、本明細書において定義されるアリール基で置換された本明細書において定義されるアルキル基、又は本明細書において定義されるアルキル基で置換された本明細書において定義されるアリール基のいずれかを指す。
「複素環」という用語は、窒素、硫黄、ホウ素、ケイ素及び酸素から独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子が存在する、飽和した及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを表す。複素環は単環式の３員～１０員の環、及び５員～１６員の二環式の環系（架橋、融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る）を含み得る。複素環は－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－部分を含有する環を含まない。飽和複素環基の例としては、１個～４個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環（heteromonocyclic）基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和した複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１λ’－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環」は、複素環ラジカルがアリール又は炭素環ラジカルと融合／縮合し、取り付け点が複素環系である基も含む。「複素環」は、複素環ラジカルがオキソ基（すなわち、
Figure 2023545509000020
 ）で置換された基、例えば１個～５個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基、例えばインドリン又はイソインドリン；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；１又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；並びに１個又は２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和した縮合複素環基も含む。
「複素環」という用語は、「二環式複素環」も含む。「二環式複素環」という用語は、複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分が１つある、本明細書で規定される複素環を表す。複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分は、安定した分子が生じる限りにおいて炭素環、複素環又はアリール基とすることができる。文脈により除外されない限り、「複素環」という用語は、二環式複素環を含む。二環式複素環は、融合複素環がオキソ基で置換された基を含む。二環式複素環の非限定的な例としては、
Figure 2023545509000021
 が挙げられる。
「複素環アルキル」は、本明細書において定義される複素環基で置換された本明細書において定義されるアルキル基、又は本明細書において定義されるアルキル基で置換された本明細書において定義される複素環基のいずれかを指す。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に第四級化された（quarternized）安定な芳香環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル）等の１個～４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２－フリル、３－フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２－チエニル、３－チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」基は、８員、９員又は１０員の二環式の環系である。８員、９員又は１０員の二環式のヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル及びベンゾトリアゾリルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において定義されるヘテロアリール基で置換された本明細書において定義されるアルキル基、又は本明細書において定義されるアルキル基で置換された本明細書において定義されるヘテロアリール基のいずれかを指す。
本明細書で使用される場合、「炭素環式」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香環系中に全ての炭素環原子及び３個～１４個の環炭素原子（「Ｃ３～１４シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族でない）基を含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～９個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～９シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～７シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、４個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個又は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。例示的なＣ３～６シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３～８シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３～６シクロアルキル基、及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３～１０シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３～８シクロアルキル基、及びシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例に示されるように、或る特定の実施形態において、シクロアルキル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素間二重結合を含有していてもよい。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環が１つの複素環、アリール又はヘテロアリール環と融合し、取り付け点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環がスピロ環状複素環、アリール又はヘテロアリール環を有し、取り付け点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、非芳香環系中に５個～１４個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を含有する二環式又は多環式の融合、架橋又はスピロ環系も含む。「シクロアルキル」の代表的な例としては、
Figure 2023545509000022
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「二環」という用語は、２つの環が縮合し、各環が独立して炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される環系を指す。二環基の非限定的な例としては、
Figure 2023545509000023
 が挙げられる。
「二環」という用語が二価残基との関連において使用される場合、取り付け点は別個の環上にあっても、又は同じ環上にあってもよい。或る特定の実施形態において、両方の取り付け点は同じ環上にある。或る特定の実施形態において、両方の取り付け点は異なる環上にある。二価二環基の非限定的な例としては、
Figure 2023545509000024
 が挙げられる。
「脂肪族」は、飽和した又は不飽和の直鎖、分岐又は環状炭化水素を指す。本明細書において、「脂肪族」は、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル部分を含むことが意図され、これらの定義の各々を包含する。或る特定の実施形態において、「脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有する脂肪族基を示すために使用される。脂肪族鎖は、例えばモノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、又は多価不飽和、又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪族基は、シス配置又はトランス配置であり得る。或る特定の実施形態において、脂肪族基は１個～約１２個の炭素原子、より一般には１個～約６個の炭素原子又は１個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、脂肪族基は、１個～約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、脂肪族基はＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５又はＣ１～Ｃ６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有する脂肪族基を示す。例えば、Ｃ１～Ｃ６脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ１～Ｃ４脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。或る特定の実施形態において、脂肪族基は、安定した部分が形成されるように１つ以上の官能基で置換される。
「ヘテロ脂肪族」という用語は、鎖中に炭素原子の代わりに少なくとも１個のヘテロ原子、例えばアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素又はホウ素原子を含有する脂肪族部分を指す。或る特定の実施形態において、ヘテロ原子は窒素のみである。或る特定の実施形態において、ヘテロ原子は酸素のみである。或る特定の実施形態において、ヘテロ原子は硫黄のみである。「ヘテロ脂肪族」は本明細書で、限定されるものではないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキニル部分を含むことが意図される。或る特定の実施形態において、「ヘテロ脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環状、非環状、置換、非置換、分岐又は非分岐）を示すために使用される。或る特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族基は、安定した部分が形成されるように任意に置換される。ヘテロ脂肪族部分の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル－複素環－アルキル、－Ｏ－アルキル－Ｏ－アルキル、アルキル－Ｏ－ハロアルキル等である。
「剤形」は活性剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔剤形、舌下剤形、局所剤形、ゲル、粘膜剤形等が挙げられる。「剤形」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
本明細書で使用される場合、「内因性」は、生物、細胞、組織又は系の内部からの又は内部で産生された任意の物質を指す。
本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、生物、細胞、組織又は系の外部から導入された又は外部で産生された任意の物質を指す。
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療又は化合物の非存在下での被験体における応答のレベルと比較した、及び／又は他の点では同一であるが、未治療の被験体における応答のレベルと比較した、被験体における応答のレベルの検出可能な上昇又は低下を媒介することを意味する。この用語は、固有のシグナル又は応答を乱し、及び／又はそれに影響を及ぼすことで被験体、好ましくはヒトにおける有益な治療応答を媒介することを包含する。
化合物の「非経口」投与は、例えば皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）若しくは胸骨内注射、又は注入法を含む。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、本明細書に記載される選択活性化合物等の少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の剤形に組み合わせるか、又は別個の剤形でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、生物学的に許容可能な毒性の喪失を伴って、その無機塩及び有機塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０～４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
「担体」という用語は、活性剤がその中で使用又は送達される希釈剤、添加剤又はビヒクルを意味する。
「薬学的に許容可能な添加剤」は、概して安全であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な添加剤を意味する。或る特定の実施形態において、獣医学的使用に許容可能な添加剤が使用される。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療を必要とするヒト又は非ヒト動物である。通例、宿主はヒトである。「宿主」は、代替的には、例えば哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す場合もある。
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。
或る特定の実施形態において、「プロドラッグ」は、例えば哺乳動物又はヒトにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで親分子に代謝される又は化学的に転化される形式の親分子である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル、例えば第一級又は第二級アミンのアミド、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、ケタール、イミン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンが挙げられる。プロドラッグは、ｐＨの変化時（例えば、胃内又は腸内）又は酵素（例えば、エステラーゼ又はアミダーゼ）の作用時に親分子を放出するように設計され得る。
或る特定の実施形態において、「安定」とは、化合物の１０％未満、５％未満、３％未満、又は１％未満が周囲条件下で分解し、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月の貯蔵寿命を有することを意味する。或る特定の実施形態において、周囲条件で貯蔵される化合物は、ほぼ室温で貯蔵され、空気及び約４０％未満、５０％未満、６０％未満、又は７０％未満の相対湿度に曝露される。或る特定の実施形態において、周囲条件で貯蔵される化合物は、ほぼ室温で不活性ガス（アルゴン又は窒素等）下にて貯蔵される。典型的には、本明細書に記載される部分は、その部分が複素芳香族でない限り、互いに直接結合した１個又は２個より多くのヘテロ原子を有しない。
本開示全体を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、便宜上のものにすぎず、本発明の範囲の限定と解釈すべきでないことを理解されたい。範囲の記載は、考え得る全ての部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１～６等の範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると考えるべきである。このことは、範囲の広さに関わらず当てはまる。
ＩＩ．本発明の化合物
或る特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（Ｉｈ）、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、式（Ｉｌ）、式（Ｉｍ）、及び式（Ｉｎ）：
Figure 2023545509000025
Figure 2023545509000026
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩｃ）、式（ＩＩｄ）、式（ＩＩｅ）、及び式（ＩＩｆ）：
Figure 2023545509000027
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、式（ＩＩＩｄ）、式（ＩＩＩｅ）、式（ＩＩＩｆ）、式（ＩＩＩｇ）、式（ＩＩＩｈ）、式（ＩＩＩｉ）、式（ＩＩＩｊ）、式（ＩＩＩｋ）、式（ＩＩＩｌ）、式（ＩＩＩｍ）、及び式（ＩＩＩｎ）：
Figure 2023545509000028
Figure 2023545509000029
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（ＩＶｃ）、式（ＩＶｄ）、式（ＩＶｅ）、式（ＩＶｆ）、式（ＩＶｇ）、式（ＩＶｈ）、式（ＩＶｉ）、式（ＩＶｊ）、式（ＩＶｋ）、式（ＩＶｌ）、式（ＩＶｍ）、及び式（ＩＶｎ）：
Figure 2023545509000030
Figure 2023545509000031
Figure 2023545509000032
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（Ｖｃ）、式（Ｖｄ）、式（Ｖｅ）、式（Ｖｆ）、式（Ｖｇ）、式（Ｖｈ）、式（Ｖｉ）、式（Ｖｊ）、式（Ｖｋ）、式（Ｖｌ）、式（Ｖｍ）、及び式（Ｖｎ）：
Figure 2023545509000033
Figure 2023545509000034
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）、式（ＶＩｆ）、式（ＶＩｇ）、式（ＶＩｈ）、式（ＶＩｉ）、式（ＶＩｊ）、式（ＶＩｋ）、式（ＶＩｌ）、式（ＶＩｍ）、及び式（ＶＩｎ）：
Figure 2023545509000035
Figure 2023545509000036
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）、式（ＶＩＩｄ）、式（ＶＩＩｅ）、式（ＶＩＩｆ）、式（ＶＩＩｇ）、式（ＶＩＩｈ）、式（ＶＩＩｉ）、式（ＶＩＩｊ）、式（ＶＩＩｋ）、式（ＶＩＩｌ）、式（ＶＩＩｍ）、及び式（ＶＩＩｎ）：
Figure 2023545509000037
Figure 2023545509000038
Figure 2023545509000039
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）、式（ＶＩＩＩｂ）、式（ＶＩＩＩｃ）、式（ＶＩＩＩｄ）、式（ＶＩＩＩｅ）、式（ＶＩＩＩｆ）、式（ＶＩＩＩｇ）、式（ＶＩＩＩｈ）、式（ＶＩＩＩｉ）、式（ＶＩＩＩｊ）、式（ＶＩＩＩｋ）、式（ＶＩＩＩｌ）、式（ＶＩＩＩｍ）、及び式（ＶＩＩＩｎ）：
Figure 2023545509000040
Figure 2023545509000041
Figure 2023545509000042
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸａ）、式（ＩＸｂ）、式（ＩＸｃ）、式（ＩＸｄ）、式（ＩＸｅ）、式（ＩＸｆ）、式（ＩＸｇ）、式（ＩＸｈ）、式（ＩＸｉ）、式（ＩＸｊ）、式（ＩＸｋ）、式（ＩＸｌ）、式（ＩＸｍ）、及び式（ＩＸｎ）：
Figure 2023545509000043
Figure 2023545509000044
Figure 2023545509000045
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）、式（Ｘｃ）、式（Ｘｄ）、式（Ｘｅ）、式（Ｘｆ）、式（Ｘｇ）、式（Ｘｈ）、式（Ｘｉ）、式（Ｘｊ）、式（Ｘｋ）、式（Ｘｌ）、式（Ｘｍ）、及び式（Ｘｎ）：
Figure 2023545509000046
Figure 2023545509000047
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）、式（ＸＩｂ）、式（ＸＩｃ）、式（ＸＩｄ）、式（ＸＩｅ）、式（ＸＩｆ）、式（ＸＩｇ）、式（ＸＩｈ）、式（ＸＩｉ）、式（ＸＩｊ）、式（ＸＩｌ）、式（ＸＩｍ）、及び式（ＸＩｎ）：
Figure 2023545509000048
Figure 2023545509000049
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）、式（ＸＩＩｂ）、式（ＸＩＩｃ）、式（ＸＩＩｄ）、式（ＸＩＩｅ）、式（ＸＩＩｆ）、式（ＸＩＩｇ）、式（ＸＩＩｈ）、式（ＸＩＩｉ）、式（ＸＩＩｊ）、式（ＸＩＩｋ）、式（ＸＩＩｌ）、式（ＸＩＩｍ）、及び式（ＸＩＩｎ）：
Figure 2023545509000050
Figure 2023545509000051
Figure 2023545509000052
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩａ）、式（ＸＩＩＩｂ）、式（ＸＩＩＩｃ）、式（ＸＩＩＩｄ）、式（ＸＩＩＩｅ）、式（ＸＩＩＩｆ）、式（ＸＩＩＩｇ）、式（ＸＩＩＩｈ）、式（ＸＩＩＩｉ）、式（ＸＩＩＩｊ）、式（ＸＩＩＩｋ）、式（ＸＩＩＩｌ）、式（ＸＩＩＩｍ）、及び式（ＸＩＩＩｎ）：
Figure 2023545509000053
Figure 2023545509000054
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＶａ）、式（ＸＩＶｂ）、式（ＸＩＶｃ）、式（ＸＩＶｄ）、式（ＸＩＶｅ）、式（ＸＩＶｆ）、式（ＸＩＶｇ）、式（ＸＩＶｈ）、式（ＸＩＶｉ）、式（ＸＩＶｊ）、式（ＸＩＶｋ）、式（ＸＩＶｌ）、式（ＸＩＶｍ）、及び式（ＸＩＶｎ）：
Figure 2023545509000055
Figure 2023545509000056
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩａ）、式（ＸＶＩＩｂ）、式（ＸＶＩＩｃ）、式（ＸＶＩＩｄ）、式（ＸＶＩＩｅ）、式（ＸＶＩＩｆ）、式（ＸＶＩＩｇ）、式（ＸＶＩＩｈ）、式（ＸＶＩＩｉ）、式（ＸＶＩＩｊ）、式（ＸＶＩＩｋ）、式（ＸＶＩＩｌ）、式（ＸＶＩＩｍ）、及び式（ＸＶＩＩｎ）：
Figure 2023545509000057
Figure 2023545509000058
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
式Ｉの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000059
 が含まれる。
式ＩＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000060
 が含まれる。
式ＩＩＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000061
Figure 2023545509000062
が含まれる。
式ＩＶの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000063
 が含まれる。
式Ｖの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000064
 が含まれる。
式ＶＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000065
 が含まれる。
式ＶＩＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000066
 が含まれる。
式ＶＩＩＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000067
 が含まれる。
式ＩＸの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000068
 が含まれる。
式Ｘの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000069
 が含まれる。
式ＸＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000070
Figure 2023545509000071
が含まれる。
式ＸＩＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000072
Figure 2023545509000073
Figure 2023545509000074
が含まれる。
式ＸＩＩＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000075
 が含まれる。
式ＸＩＶの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000076
 が含まれる。
式ＸＶの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000077
 が含まれる。
式ＸＶの化合物の更なる非限定的な例には、
Figure 2023545509000078
 が含まれる。
式ＸＶの化合物の更なる非限定的な例には、
Figure 2023545509000079
 が含まれる。
式ＸＶの化合物の更なる非限定的な例には、
Figure 2023545509000080
 が含まれる。
式ＸＶＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000081
 が含まれる。
式ＸＶＩの化合物の更なる非限定的な例には、
Figure 2023545509000082
Figure 2023545509000083
Figure 2023545509000084
Figure 2023545509000085
（式中、ｍは０、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）が含まれる。
式ＸＶＩの化合物の更なる非限定的な例には、
Figure 2023545509000086
Figure 2023545509000087
Figure 2023545509000088
Figure 2023545509000089
Figure 2023545509000090
Figure 2023545509000091
（式中、ｍは０、１、２、３、４、又は５から選択される整数である）が含まれる。
式ＸＶＩＩの化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000092
Figure 2023545509000093
が含まれる。
式ＸＶＩＩの化合物の更なる非限定的な例には、
Figure 2023545509000094
Figure 2023545509000095
が含まれる。
本明細書の構造において、ヒドロキシル（例えば、Ｒ１基又はＲ２基）は、窒素に隣接するヘテロアリール環炭素上に位置し、本明細書に特段の指示がない限り、それぞれの別個の互変異性体又はそれらの混合物を個別に言及する簡潔な方法として、１つの互変異性体のみが示されており、それぞれの別個の互変異性体又はそれらの混合物は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。これは、
Figure 2023545509000096
 の非限定的な例によって説明され、これには、
Figure 2023545509000097
 の両方が含まれる。
結合が角括弧で示される場合、これは、結合が価数及び安定性によって許容される任意の位置に位置し得ることを示す。角括弧の意味を例示する非限定的な例として、以下の角括弧付きの化合物：
Figure 2023545509000098
 は、別個に描かれているかのように、独立して、
Figure 2023545509000099
 を含む。
本発明の化合物の非限定的な例には、
Figure 2023545509000100
Figure 2023545509000101
Figure 2023545509000102
Figure 2023545509000103
Figure 2023545509000104
Figure 2023545509000105
が含まれる。
Ｒ１及びＲ２の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はニトロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はニトロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は複素環である。
Ｒ１’の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ１’はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’はニトロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は複素環である。
Ｒ３ａの非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａは水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａはアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａはフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａは臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａは塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａはヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａはハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａはフルオロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａはクロロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａはブロモアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３ａはヨードアルキルである。
Ｒ３の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ３は水素及びハロゲンから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はアルキル及びハロアルキルから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はトリフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、１炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、２炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、３炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、４炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、二重結合を形成する。
Ｒ４の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ４は水素及びハロゲンから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はアルキル及びハロアルキルから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はトリフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はＲ３基と一緒になって、１炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はＲ３基と一緒になって、２炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はＲ３基と一緒になって、３炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はＲ３基と一緒になって、４炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はＲ３基と一緒になって、二重結合を形成する。
Ｒ４ａの非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａは水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａはアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａはフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａは臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａは塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａはヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａはハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａはフルオロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａはクロロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａはブロモアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４ａはヨードアルキルである。
Ｒ５の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ５は水素及びハロゲンから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はアルキル及びハロアルキルから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はトリフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はフルオロメチルである。
Ｒ６及びＲ７の非限定的な実施形態。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はトリフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はＲ７とともに、３員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はＲ７とともに、４員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はＲ３とともに、４員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はＲ３とともに、５員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はトリフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はＲ６とともに、３員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はＲ６とともに、４員スピロ環を形成する。
Ｒ６ａ及びＲ７ａの非限定的な実施形態。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａは塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａは臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはトリフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａは－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａは－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａは－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａは－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａは－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはＲ７ａとともに、３員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはＲ７ａとともに、４員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはＲ７ａとともに、４員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ６ａはＲ７ａとともに、５員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａは塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａは臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはヨウ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはトリフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはＲ６ａとともに、３員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはＲ６ａとともに、４員スピロ環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ７ａはＲ６ａとともに、５員スピロ環を形成する。
Ｒ１０及びＲ１１の非限定的な実施形態。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は－ＳＯ２Ｒ１２である。
Ｒ１２の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ１２は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２は－ＮＲ１３Ｒ１４である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はＯＲ１３である。
Ｒ１３及びＲ１４の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ１３は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はフルオロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はクロロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はブロモアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１４は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１４はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１４はフルオロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１４はブロモアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１４はクロロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１４は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１４はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１４はフルオロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１４はブロモアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１４はクロロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はハロアルキルであり、Ｒ１４はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１３はアルキルであり、Ｒ１４はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はフルオロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はクロロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はブロモアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１３は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１３はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１３はフルオロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１３はブロモアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４は水素であり、Ｒ１３はクロロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１３は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１３はフルオロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１３はブロモアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１３はクロロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はハロアルキルであり、Ｒ１３はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１４はアルキルであり、Ｒ１３はアルキルである。
Ｘ２の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｘ２は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｘ２はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２はＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２はＣＲ４０Ｒ４１－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は－Ｃ（ＮＲ２７）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，３方向に取り付け点を有する５員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，２方向に取り付け点を有する５員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，２方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，３方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，４方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，３方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，２方向に取り付け点を有する５員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，３方向に取り付け点を有する５員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，２方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，３方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１，４方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、一方の結合は窒素に結合し、一方は炭素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は炭素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は窒素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ２は縮合二環式アルカンである。
或る特定の実施形態において、Ｘ２はスピロ二環式アルカンである。
Ｘ３の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｘ３は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｘ３はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３はＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３はＣＲ４０Ｒ４１－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は－Ｃ（ＮＲ２７）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は－Ｓ（Ｏ）２－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，３方向に取り付け点を有する５員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，２方向に取り付け点を有する５員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，２方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，３方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，４方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，３方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，２方向に取り付け点を有する５員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，３方向に取り付け点を有する５員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，２方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，３方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１，４方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、一方の結合は窒素に結合し、一方は炭素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は炭素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は窒素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は縮合二環式アルカンである。
或る特定の実施形態において、Ｘ３はスピロ二環式アルカンである。
或る特定の実施形態において、Ｘ３は：から選択される。
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＳＯ２－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はＣ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はＣ（Ｒ４０Ｒ４１）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はＰ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は乳酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はグリコール酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は複素環アルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はヘテロアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＳＯ２－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はＣ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はＣ（Ｒ４０Ｒ４１）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はＰ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は乳酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はグリコール酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は複素環アルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はヘテロアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＳＯ２－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はＣ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はＣ（Ｒ４０Ｒ４１）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はＰ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は乳酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はグリコール酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は複素環アルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はヘテロアリールアルキルである。
Ｒ１８の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はヒドロキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアジドである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアミノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はニトロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は結合である。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－ＳＯ２－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はオキシアルキレンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は乳酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はグリコール酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は炭素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－ＳＯ２－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はオキシアルキレンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は乳酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１はグリコール酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２１は炭素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－ＳＯ２－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はオキシアルキレンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は乳酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２はグリコール酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２２は炭素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－ＳＯ２－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はオキシアルキレンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は乳酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はグリコール酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は炭素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－ＳＯ２－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｓ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｓ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はオキシアルキレンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は乳酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４はグリコール酸である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２４は炭素環である。
Ｒ２５の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ２５は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２５はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２５はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２５は水素である。
Ｒ２６の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ２６は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はヘテロアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はヘテロ脂肪族である。
Ｒ２７の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は－Ｃ（Ｏ）（脂肪族）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は－Ｃ（Ｏ）（アリール）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は－Ｃ（Ｏ）（ヘテロ脂肪族）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアルキンである。
Ｒ２８の非限定的な実施形態。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はヒドロキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はアジドである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はアミノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はニトロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２８は複素環である。
Ｒ４０の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はＲ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はヒドロキシルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はアジドである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はアミノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨ（アルキル）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨ（脂肪族）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（脂肪族）２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（アルキル）２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨＳＯ２（アルキル）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨＳＯ２（脂肪族）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（脂肪族）ＳＯ２アルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨＳＯ２（アリール）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨＳＯ２（ヘテロアリール）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨＳＯ２（複素環）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（ヘテロアリール）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（複素環）である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨＳＯ２アルケニルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＨＳＯ２アルキニルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はシクロアルキルである。
Ｒ４１の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ４１は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１は水素である。
本発明の更なる実施形態
１．或る特定の実施形態において、以下の式が提供される：
Figure 2023545509000106
 （式中、
Ａは、
Figure 2023545509000107
 から選択され、
Ｂは、
Figure 2023545509000108
 から選択され、
ｎは０、１、又は２であり、
ＸはＮＲ１０、ＮＲ６’、Ｏ、又はＳであり、
Ｘ’はＮＲ１０、Ｏ、ＣＨ２、又はＳであり、
ＱはＣＲ７又はＮであり、
Ｑ及びＱ’’はそれぞれ独立してＣＲ６及びＮから選択され、
環－Ａは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、及び５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
環－Ｂは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、及び５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
或る特定の実施形態において、環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員ヘテロアリール、５員若しくは６員複素環、５員若しくは６員シクロアルキル、又は５員若しくは６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
或る特定の実施形態において、環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員ヘテロアリール、５員若しくは６員複素環、５員若しくは６員シクロアルキル、又は５員若しくは６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
環－Ｃは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員又は６員複素環、５員又は６員シクロアルキル、及び５員又は６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
環－Ｄは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員又は６員複素環、５員又は６員シクロアルキル、及び５員又は６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
（ａ）水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環であって、各ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環が、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されるもの、
（ｂ）
Figure 2023545509000109
 、並びに、
（ｃ）価数及び安定性によって許容される場合に、二価部分、例えばＯ、Ｓ、又は＝ＮＲ２５、
から選択され、
ここで、適切かつ所望であれば、Ｒ１基は、任意に、別のＲ１基又はＲ２基と一緒になって、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄを架橋してもよく、
Ｒ３は水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
又は、Ｒ３及びＲ６は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３及びＲ６が１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000110
 は、
Figure 2023545509000111
 であり、
又は、Ｒ３及びＲ４は一緒になって、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部又は４炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３及びＲ４が１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000112
 は、
Figure 2023545509000113
 であり、
又は、Ｒ３及びＲ３に隣接するＲ４基は一緒になって、二重結合を形成し、
各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ５は水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここでＲ６及びＲ７が同じ炭素原子上にある場合、これらは、任意に、３員又は４員スピロ環を形成してもよく、
Ｒ６’は水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
又は、Ｒ３及びＲ６’は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び－ＳＯ２Ｒ１２から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ１３Ｒ１４、及びＯＲ１３から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
各Ｘ２は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、－ＮＲ２７－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、及び－Ｓ－から選択される二価部分であり、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環は、各々、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｘ３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ２７－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－、アリールアルキル、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）から選択される二価部分であり、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環は、各々、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、結合、アルキル（或る特定の実施形態において炭素環である）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸アリールアルキル、複素環アルキル及びヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）からなる群から選択され、その各々は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１８は、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環から選択され、ここで各ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、それぞれ独立して、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、オキシアルキレン、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環からなる群から選択され、その各々は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ２５は、脂肪族（アルキルを含む）、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
Ｒ２６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ２７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｒ２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ４１は、脂肪族（アルキルを含む）、アリール、ヘテロアリール、又は水素である）から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグが、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中に提供される。
２．或る特定の実施形態において、以下の式：
Figure 2023545509000114
 （式中、
ＡＡは、
Figure 2023545509000115
 から選択され、
環－Ｅは、
（ａ）
Figure 2023545509000116
 、並びに、
（ｂ）価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、５員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、又は５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環、
から選択され、
環－Ｆは、
（ａ）Ｒ１’から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換されるフェニル、及び、
（ｂ）価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、又は５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環、
から選択され、
Ｒ１’は、それぞれ独立して、
（ａ）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環であって、各ヘテロアリール、アリール及び複素環が、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されているもの、
（ｂ）
Figure 2023545509000117
 、並びに、
（ｃ）価数及び安定性によって許容される場合に、二価部分、例えばＯ、Ｓ、又は＝ＮＲ２５、
から選択され、
ここで、Ｒ１’基は、任意に、別のＲ１’基又はＲ２基と一緒になって、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
Ｒ２’は、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、又は代替的には価数及び安定性によって許容される場合に、Ｒ２’は、二価部分、例えばＯ、Ｓ、又は＝ＮＲ２５であってもよく、ここでＲ２’基は、任意に、別のＲ２’基又はＲ１基と一緒になって、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
Ｒ２’’は、それぞれ独立して、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、各ヘテロアリール、アリール及び複素環は任意に、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換され、ここでＲ２’’基は、任意に、Ｒ１基又はＲ２基と一緒になって、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
Ｒ３ａは水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
又は、Ｒ３ａ及びＲ６ａは一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３ａ及びＲ６ａが１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000118
 は、
Figure 2023545509000119
 であり、
又は、Ｒ３ａ及びＲ４ａは一緒になって、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部又は４炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ３ａ及びＲ４ａが１炭素連結部を形成する場合、
Figure 2023545509000120
 は、
Figure 2023545509000121
 であり、
又は、Ｒ３ａ及びＲ３ａに隣接するＲ４ａ基は一緒になって、二重結合を形成し、
Ｒ４ａは水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ６ｓは、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
ここでＲ３ａ、Ｒ４ａ及びＲ６ａの少なくとも１つは水素ではなく、
Ｒ２８は、アルキル、アルケン、アルキン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環から選択され、ここで各ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、任意に、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換され、
ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ２０の少なくとも１つが結合でない場合、Ｒ２８は水素であってもよく、
ここで全ての他の可変部は本明細書に定義される通りである）から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグを、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中に提供する。
３．環－Ｆは、Ｒ１’から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換されるフェニルである、実施形態２の化合物。
４．Ｒ１’はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態３の化合物。
５．Ｒ１’は－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態３の化合物。
６．Ｒ１’はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態３の化合物。
７．Ｒ１’はヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、実施形態３の化合物。
８．２個のＲ１’置換基は一緒になって縮合フェニル環を形成する、実施形態３の化合物。
９．少なくとも１つのＲ１’はアルキルである、実施形態３の化合物。
１０．少なくとも１つのＲ１’はハロゲンである、実施形態３の化合物。
１１．１つのＲ１’は、
Figure 2023545509000122
 である、実施形態３の化合物。
１２．１つのＲ１’は、
Figure 2023545509000123
 である、実施形態３の化合物。
１３．１つのＲ１’は、
Figure 2023545509000124
 である、実施形態３の化合物。
１４．環－Ｅは、
Figure 2023545509000125
 から選択される、実施形態２の化合物。
１５．Ｒ２’はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１４の化合物。
１６．Ｒ２’は－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１４の化合物。
１７．Ｒ２’はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１４の化合物。
１８．Ｒ２’はヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、実施形態１４の化合物。
１９．２個のＲ２’置換基は一緒になって縮合フェニル環を形成する、実施形態１４の化合物。
２０．少なくとも１つのＲ２’はアルキルである、実施形態１４の化合物。
２１．少なくとも１つのＲ２’はハロゲンである、実施形態１４の化合物。
２２．Ｘ３及びＸ２の少なくとも１つは結合である、実施形態１１～２１のいずれか１つの化合物。
２３．Ｘ３及びＸ２の少なくとも１つは－Ｏ－である、実施形態１１～２１のいずれか１つの化合物。
２４．Ｘ３及びＸ２の少なくとも１つは－Ｓ－である、実施形態１１～２１のいずれか１つの化合物。
２５．Ｘ３及びＸ２の少なくとも１つは－ＮＲ２７－である、実施形態１１～２１のいずれか１つの化合物。
２６．Ｒ１５及びＲ２４の少なくとも１つは結合である、実施形態１１～２５のいずれか１つの化合物。
２７．Ｒ１６及びＲ２３の少なくとも１つは結合である、実施形態１１～２６のいずれか１つの化合物。
２８．Ｒ１７及びＲ２２の少なくとも１つは結合である、実施形態１１～２７のいずれか１つの化合物。
２９．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４から選択される４個以下の置換基は、結合するよう選択される、実施形態１１～２５のいずれか１つの化合物。
３０．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４から選択される３個以下の置換基は、結合するよう選択される、実施形態１１～２５のいずれか１つの化合物。
３１．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４から選択される２個以下の置換基は、結合するよう選択される、実施形態１１～２５のいずれか１つの化合物。
３２．Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４から選択される１個以下の置換基は、結合するよう選択される、実施形態１１～２５のいずれか１つの化合物。
３３．環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員ヘテロアリール、５員若しくは６員複素環、５員若しくは６員シクロアルキル、又は５員若しくは６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合にＲ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、実施形態１～３２のいずれか１つの化合物。
３４．環－Ａは、フェニル又は６員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、実施形態１～３２のいずれか１つの化合物。
３５．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されるフェニルである、実施形態１～３２のいずれか１つの化合物。
３６．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される６員ヘテロアリールである、実施形態１～３２のいずれか１つの化合物。
３７．環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員ヘテロアリール、５員若しくは６員複素環、５員若しくは６員シクロアルキル、又は５員若しくは６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、実施形態１～３６のいずれか１つの化合物。
３８．環－Ｂは、フェニル又は６員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、実施形態１～３６のいずれか１つの化合物。
３９．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されるフェニルである、実施形態１～３６のいずれか１つの化合物。
４０．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される６員ヘテロアリールである、実施形態１～３６のいずれか１つの化合物。
４１．Ｒ５は、水素である、実施形態１～４０のいずれか１つの化合物。
４２．Ｒ５は、アルキルである、実施形態１～４０のいずれか１つの化合物。
４３．Ｒ５は、ハロゲンである、実施形態１～４０のいずれか１つの化合物。
４４．Ｒ５は、ハロアルキルである、実施形態１～４０のいずれか１つの化合物。
４５．Ｒ７は、水素である、実施形態１～４４のいずれか１つの化合物。
４６．Ｒ７は、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルである、実施形態１～４４のいずれか１つの化合物。
４７．Ｒ７は、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、又は－ＮＲ１０Ｒ１１である、実施形態１～４４のいずれか１つの化合物。
４８．Ｒ７は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２又は－ＳＯ２Ｒ１２である、実施形態１～４４のいずれか１つの化合物。
４９．４個のＲ２置換基が存在する、実施形態１～４８のいずれか１つの化合物。
５０．３個のＲ２置換基が存在する、実施形態１～４８のいずれか１つの化合物。
５１．２個のＲ２置換基が存在する、実施形態１～４８のいずれか１つの化合物。
５２．１個のＲ２置換基が存在する、実施形態１～４８のいずれか１つの化合物。
５３．Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
５４．Ｒ２は、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
５５．Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
５６．Ｒ２は、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
５７．２個のＲ２置換基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する、実施形態１～５１のいずれか１つの化合物。
５８．少なくとも１個のＲ２は、アルキルである、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
５９．少なくとも１個のＲ２は、ハロゲンである、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
６０．１つのＲ２は、
Figure 2023545509000126
 である、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
６１．１つのＲ２は、
Figure 2023545509000127
 である、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
６２．１つのＲ２は、
Figure 2023545509000128
 である、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。
６３．Ｒ３は、水素である、実施形態１～６２のいずれか１つの化合物。
６４．Ｒ３は、アルキルである、実施形態１～６２のいずれか１つの化合物。
６５．Ｒ３は、ハロアルキルである、実施形態１～６２のいずれか１つの化合物。
６６．Ｒ３及びＲ６は一緒になって、１炭素連結部を形成する、実施形態１～６２のいずれか１つの化合物。
６７．Ｒ３及びＲ６は一緒になって、２炭素連結部を形成する、実施形態１～６２のいずれか１つの化合物。
６８．Ｒ６は、水素である、実施形態１～６５のいずれか１つの化合物。
６９．Ｒ６は、アルキルである、実施形態１～６５のいずれか１つの化合物。
７０．Ｒ６は、ハロアルキルである、実施形態１～６５のいずれか１つの化合物。
７１．少なくとも１個のＲ４は、水素である、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物。
７２．少なくとも１個のＲ４は、アルキルである、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物。
７３．少なくとも１個のＲ４は、ハロアルキルである、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物。
７４．ｎは、０である、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物。
７５．ｎは、１である、実施形態１～７３のいずれか１つの化合物。
７６．ｎは、２である、実施形態１～７３のいずれか１つの化合物。
７７．４個のＲ１置換基がある、実施形態１～７６のいずれか１つの化合物。
７８．３個のＲ１置換基がある、実施形態１～７６のいずれか１つの化合物。
７９．２個のＲ１置換基がある、実施形態１～７６のいずれか１つの化合物。
８０．１個のＲ１置換基がある、実施形態１～７６のいずれか１つの化合物。
８１．Ｒ１はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
８２．Ｒ１は－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
８３．Ｒ１はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
８４．Ｒ１はヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
８５．２個のＲ２置換基は一緒になって縮合フェニル環を形成する、実施形態１～７９のいずれか１つの化合物。
８６．少なくとも１つのＲ２はアルキルである、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
８７．少なくとも１つのＲ２はハロゲンである、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
８８．１つのＲ２は、
Figure 2023545509000129
 である、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
８９．１つのＲ２は、
Figure 2023545509000130
 である、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
９０．１つのＲ２は、
Figure 2023545509000131
 である、実施形態１～８０のいずれか１つの化合物。
９１．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000132
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
９２．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000133
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
９３．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000134
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
９４．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000135
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
９５．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000136
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
９６．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000137
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
９７．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000138
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
９８．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000139
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
９９．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000140
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１００．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000141
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１０１．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000142
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１０２．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000143
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１０３．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000144
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１０４．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態１及び３～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000145
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１０５．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態２～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000146
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１０６．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態２～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000147
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１０７．任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、実施形態２～９０のいずれか１つの化合物であって、該化合物は、式：
Figure 2023545509000148
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグである、化合物。
１０８．或る特定の実施形態において、実施形態１～１０７のいずれか１つの化合物と薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物が提供される。
１０９．或る特定の実施形態において、患者において医学的障害を治療する方法であって、該患者に、実施形態１～１０７のいずれか１つの化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は実施形態１０８の医薬組成物を有効量投与することを含む、方法が提供される。
１１０．障害は異常な細胞増殖である、実施形態１０９の方法。
１１１．障害は神経変性疾患である、実施形態１０９の方法。
１１２．障害は自己免疫疾患である、実施形態１０９の方法。
１１３．患者はヒトである、実施形態１０９～１１２のいずれか１つの方法。
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、及びニトロから選択される。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１及びＲ２は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、及びニトロから選択される。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、独立して、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、シアノ、及びニトロから選択される。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、独立して、アルキル、ハロアルキル、－ＯＲ１０、及び－ＳＲ１０から選択される。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、独立して、アルキル、ハロアルキル、及びシアノから選択される。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１及びＲ２は、水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、アルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、シアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、ニトロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、ヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、アリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’のうちの１つは、複素環式である。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、シアノである。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、ニトロである。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、ヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、アリールである。
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ１、Ｒ１’、Ｒ２、及びＲ２’は、複素環式である。
或る特定の実施形態において、環－Ａ又は環－Ｃ上には、１つだけのＲ１置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ａ又は環－Ｃ上には、２つだけのＲ１置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ａ又は環－Ｃ上には、３つのＲ１置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ａ上には１つだけのＲ１置換基があり、Ｒ１置換基は水素である。
或る特定の実施形態において、環－Ｆ上には、１つだけのＲ１’置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｆ上には、２つだけのＲ１’置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｆ上には、３つのＲ１’置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｂ上には、１つだけのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｂ上には、２つだけのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｂ上には、３つのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｄ上には、１つだけのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｄ上には、２つだけのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｄ上には、３つのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｅ上には、１つだけのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｅ上には、２つだけのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｅ上には、３つのＲ２置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｅ上には、１つだけのＲ２’置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｅ上には、２つだけのＲ２’置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、環－Ｅ上には、３つのＲ２’置換基が存在する。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ１置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ２置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ２置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ１置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ２置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ２置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ１置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ２置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ２置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１基は一緒になって、縮合５員ヘテロアリール環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１基は一緒になって、縮合６員ヘテロアリール環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ１基はＲ２基と一緒になって、縮合６員複素環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ１基はＲ２基と一緒になって、縮合５員複素環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２基は一緒になって、縮合５員ヘテロアリール環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２基は一緒になって、縮合６員ヘテロアリール環を形成する。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１’置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１’置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ１’置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ２’置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２’置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ２’置換基は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１’置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１’置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ１’置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ２’置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２’置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ２’置換基は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１’置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１’置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ１’置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、１つのＲ２’置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２’置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、３つのＲ２’置換基は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１’基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１’基は一緒になって、縮合５員ヘテロアリール環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１’基は一緒になって、縮合６員ヘテロアリール環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’基はＲ２基と一緒になって、縮合６員複素環を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’基はＲ２基と一緒になって、縮合５員複素環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２’基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ１’基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２’基は一緒になって、縮合５員ヘテロアリール環を形成する。
或る特定の実施形態において、２つのＲ２’基は一緒になって、縮合６員ヘテロアリール環を形成する。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000149
 （式中、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールから選択される）から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１’は、Ｒ’から選択される１個又は２個の置換基で任意に置換される複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１’は、１つ又は２つの窒素原子を含む６員複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、又はＲ１’は、１つ又は２つの酸素原子を含む６員複素環基である。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000150
 （式中、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールから選択される）から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ’から選択される１個又は２個の置換基で任意に置換される複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ又は２つの窒素原子を含む６員複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、１つ又は２つの酸素原子を含む６員複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｒ’から選択される１個又は２個の置換基で任意に置換される複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ又は２つの窒素原子を含む６員複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ又は２つの酸素原子を含む６員複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は、Ｒ’から選択される１個又は２個の置換基で任意に置換される複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は、１つ又は２つの窒素原子を含む６員複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１’は、１つ又は２つの酸素原子を含む６員複素環基である。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000151
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000152
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000153
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000154
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000155
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000156
Figure 2023545509000157
から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000158
Figure 2023545509000159
Figure 2023545509000160
から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000161
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000162
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000163
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000164
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000165
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000166
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000167
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000168
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000169
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000170
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000171
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000172
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000173
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000174
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000175
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000176
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000177
Figure 2023545509000178
から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000179
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000180
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000181
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000182
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000183
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000184
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000185
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000186
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000187
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000188
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000189
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000190
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000191
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000192
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000193
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000194
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000195
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000196
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000197
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000198
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000199
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000200
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000201
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000202
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000203
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000204
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000205
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000206
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000207
Figure 2023545509000208
から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000209
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000210
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000211
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000212
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000213
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000214
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000215
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000216
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000217
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000218
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000219
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000220
Figure 2023545509000221
から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000222
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000223
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000224
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000225
 から選択される。
或る特定の実施形態において、１つのＲ１、Ｒ２、又はＲ１’は、
Figure 2023545509000226
 から選択される。
Ｒ３の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、水素及びハロゲンから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキル及びハロアルキルから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、アルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、クロロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、ブロモである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、ヨードである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、エチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、トリフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、ペンタフルオロエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、ジフルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、１炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、２炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、３炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、４炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＲ４基と一緒になって、二重結合を形成する。
Ｒ６及びＲ７の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立して、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、独立して、アルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はＲ３基と一緒になって、１炭素連結部を形成する。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はＲ３基と一緒になって、２炭素連結部を形成する。
環－Ａ、環－Ｂ、環－Ｃ、環－Ｄ、環－Ｅ、及び環－Ｆの実施形態
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000227
 は、以下：
Figure 2023545509000228
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000229
 は、以下：
Figure 2023545509000230
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000231
 は、
Figure 2023545509000232
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000233
 は、
Figure 2023545509000234
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000235
 は、
Figure 2023545509000236
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000237
 は、
Figure 2023545509000238
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000239
 は、
Figure 2023545509000240
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000241
 は、
Figure 2023545509000242
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000243
 は、
Figure 2023545509000244
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000245
 は、
Figure 2023545509000246
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000247
 は、
Figure 2023545509000248
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000249
 は、
Figure 2023545509000250
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000251
 は、
Figure 2023545509000252
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000253
 は、
Figure 2023545509000254
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000255
 は、
Figure 2023545509000256
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000257
 は、
Figure 2023545509000258
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000259
 は、
Figure 2023545509000260
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000261
 は、
Figure 2023545509000262
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000263
 は、
Figure 2023545509000264
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000265
 は、
Figure 2023545509000266
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000267
 は、
Figure 2023545509000268
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000269
 は、
Figure 2023545509000270
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000271
 は、
Figure 2023545509000272
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000273
 は、
Figure 2023545509000274
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000275
 は、
Figure 2023545509000276
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000277
 は、
Figure 2023545509000278
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000279
 は、
Figure 2023545509000280
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000281
 は、
Figure 2023545509000282
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000283
 は、
Figure 2023545509000284
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000285
 は、
Figure 2023545509000286
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000287
 は、
Figure 2023545509000288
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000289
 は、
Figure 2023545509000290
Figure 2023545509000291
から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000292
 は、
Figure 2023545509000293
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000294
 は、
Figure 2023545509000295
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000296
 は、以下：
Figure 2023545509000297
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000298
 は、以下：
Figure 2023545509000299
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000300
 は、以下：
Figure 2023545509000301
Figure 2023545509000302
から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000303
 は、
Figure 2023545509000304
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000305
 は、
Figure 2023545509000306
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000307
 は、
Figure 2023545509000308
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000309
 は、
Figure 2023545509000310
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000311
 は、
Figure 2023545509000312
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000313
 は、
Figure 2023545509000314
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000315
 は、
Figure 2023545509000316
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000317
 は、
Figure 2023545509000318
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000319
 は、
Figure 2023545509000320
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000321
 は、
Figure 2023545509000322
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000323
 は、
Figure 2023545509000324
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000325
 は、
Figure 2023545509000326
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000327
 は、
Figure 2023545509000328
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000329
 は、
Figure 2023545509000330
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000331
 は、
Figure 2023545509000332
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000333
 は、
Figure 2023545509000334
Figure 2023545509000335
から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000336
 は、
Figure 2023545509000337
Figure 2023545509000338
から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000339
 は、
Figure 2023545509000340
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000341
 は、
Figure 2023545509000342
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000343
 についての
Figure 2023545509000344
 は、
Figure 2023545509000345
 から選択される。
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000346
 内の
Figure 2023545509000347
 は、
Figure 2023545509000348
 から選択され、例えば、
Figure 2023545509000349
 が、
Figure 2023545509000350
 である場合に、
Figure 2023545509000351
 は、
Figure 2023545509000352
 である。
Figure 2023545509000353
或る特定の実施形態において、
Figure 2023545509000354
 についての
Figure 2023545509000355
 は、
Figure 2023545509000356
 から選択される。
本明細書における構造において、構造：
Figure 2023545509000357
 は、環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄのいずれかに縮合されたシクロアルキル環、シクロアルケン環、複素環式環、アリール環、又はヘテロアリール環を指す。
「アルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「アルキル」はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１若しくはＣ２アルキルである。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、１個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、２個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、３個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、４個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、５個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、６個の炭素を含む。
「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３－ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。
「ハロアルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」はＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びＣ１若しくはＣ２ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例としては、
Figure 2023545509000358
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000359
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000360
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000361
 が挙げられる。
「アリール」の実施形態
或る特定の実施形態において、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
或る特定の実施形態において、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
或る特定の実施形態において、「アリール」は、取り付け点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は芳香環上にある。
例えば、
Figure 2023545509000362
 は、「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2023545509000363
 は、「複素環」基である。
或る特定の実施形態において、「アリール」は、取り付け点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は芳香環上にある。
例えば、
Figure 2023545509000364
 は、「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2023545509000365
 は、「シクロアルキル」基である。
「ヘテロアリール」の実施形態
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。
５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000366
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。
１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、
Figure 2023545509000367
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000368
 が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000369
 が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000370
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する１０員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000371
 が挙げられる。
「シクロアルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３若しくはＣ４シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル又はＣ６～Ｃ８シクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが挙げられる。
「シクロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の取り付け点はシクロアルキル環上にある。
例えば、
Figure 2023545509000372
 は、「シクロアルキル」基である。
しかしながら、
Figure 2023545509000373
 は、「アリール」基である。
「シクロアルキル」基の付加的な例としては、
Figure 2023545509000374
 が挙げられる。
「複素環」の実施形態
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環（cyclic ring）を指す。
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態において、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン及び１，３－オキサチオランが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は複素環上にある。
例えば、
Figure 2023545509000375
 は、「複素環」基である。
しかしながら、
Figure 2023545509000376
 は、「アリール」基である。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023545509000377
 も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000378
 が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000379
 が挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023545509000380
 も挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023545509000381
 も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000382
 が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545509000383
 が挙げられる。
任意の置換基
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、１つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、２つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、３つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、４つの置換基で置換される。
ＩＩＩ．治療方法
本明細書に提供される三環式化合物は、ネオ基質のタンパク質分解を引き起こすように、ＣＲＬ４ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼのセレブロン受容体に結合して、ヒト疾患のメディエーターであるタンパク質ネオ基質のための新規結合部位を生成可能である。これらの化合物は、新形態の表面を生成し、この表面は標的タンパク質又は標的タンパク質複合体と直接相互作用して、タンパク質レベルを直接又は間接的に減少させ得る。多様な実施形態において、本明細書に記載される三環式化合物は、標的タンパク質の直接ユビキチン化、又はネオ基質標的タンパク質補因子若しくは標的タンパク質複合体若しくは標的タンパク質恒常性の制御に関与する他のタンパク質のユビキチン化を通じて、ネオ基質標的タンパク質レベルの減少を生じさせることができる。該化合物は、リガンド結合セレブロンに直接結合するネオ基質標的タンパク質の分解、リガンド結合セレブロンに結合する補因子であるネオ基質の分解、複合補因子及び標的タンパク質界面がリガンド結合セレブロンに結合する箇所の分解、リガンド結合ＣＲＢＮに結合するネオ基質標的タンパク質複合体の分解、又は、ネオ基質タンパク質の複合体若しくは補因子中にはないタンパク質の分解による標的タンパク質レベルの減少を引き起こすことができる。
Ａ．本発明の化合物による分解のための疾患媒介性タンパク質
主要な位置にグリシンを含むβ－ヘアピンターンを有する或る特定のタンパク質（「ｇ－ループタンパク質」又は「ｇ－ループデグロン」）は、セレブロンがサリドマイド様分子（ＩＭｉＤ）ネオ基質タンパク質にも結合される場合に、セレブロンについての「構造的デグロン」として作用することが報告されている。このような「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質としては、一般に、αターンを有するβヘアピンを形成し、ターンの頂点に３つの骨格水素結合アクセプター（位置ｉ、ｉ＋１、及びｉ＋２）の幾何学的配置を有し、主要な位置（ｉ＋３）にグリシン残基を有する小さな逆平行βシートが挙げられる（例えば、非特許文献５、非特許文献３を参照のこと）。これらのｇループデグロンは、限定されるものではないが、Ｓａｌ様４（ＳＡＬＬ４）、ＧＳＰＴ１、ＩＫＦＺ１、ＩＫＦＺ３、及びＣＫ１α、ＺＦＰ９１、ＺＮＦ９３等を含む多くのタンパク質において特定されている。
幾つかの実施形態において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ｇ－ループデグロンを含むタンパク質を分解することができ、ここで、タンパク質は、プロテインキナーゼ、Ｃ２Ｈ２含有ジンクフィンガータンパク質、ＲＮＡ認識モチーフ含有タンパク質、ジンクβリボン含有タンパク質、βプロペラ含有タンパク質、ＰループＮＴＰアーゼ含有タンパク質、リアリー・インタレスティング・ニュー・ジーン（really interesting new gene）（ＲＩＮＧ）フィンガードメイン含有タンパク質、ＳＲＣホモロジー３（ＳＨ３）ドメイン含有タンパク質、イムノグロブリンＥ－セットドメイン含有タンパク質、Ｔｕｄｏｒドメイン含有タンパク質、ジンクフィンガーＦＹＶＥ／ＰＨＤ型含有タンパク質、Ｉｇ様ドメイン含有タンパク質、ユビキチン様ドメイン含有タンパク質、コンカナバリン様ドメイン含有タンパク質、Ｃ１ドメイン含有タンパク質、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質、ＯＢフォールドドメイン含有タンパク質、ＮＡＤＰロスマンフォールドドメイン含有タンパク質、アクチン様ＡＴＰアーゼドメイン含有タンパク質、及びヘリックス－ターン－ヘリックス（ＨＴＨ）ドメイン含有タンパク質から選択される。幾つかの実施形態において、プロテインキナーゼ、Ｃ２Ｈ２含有ジンクフィンガータンパク質、ＲＮＡ認識モチーフ含有タンパク質、ジンクβリボン含有タンパク質、βプロペラ含有タンパク質、ＰループＮＴＰアーゼ含有タンパク質、リアリー・インタレスティング・ニュー・ジーン（ＲＩＮＧ）フィンガードメイン含有タンパク質、ＳＲＣホモロジー３（ＳＨ３）ドメイン含有タンパク質、イムノグロブリンＥ－セットドメイン含有タンパク質、Ｔｕｄｏｒドメイン含有タンパク質、ジンクフィンガーＦＹＶＥ／ＰＨＤ型含有タンパク質、Ｉｇ様ドメイン含有タンパク質、ユビキチン様ドメイン含有タンパク質、コンカナバリン様ドメイン含有タンパク質、Ｃ１ドメイン含有タンパク質、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質、ＯＢフォールドドメイン含有タンパク質、ＮＡＤＰロスマンフォールドドメイン含有タンパク質、アクチン様ＡＴＰアーゼドメイン含有タンパク質、又はヘリックス－ターン－ヘリックス（ＨＴＨ）ドメイン含有タンパク質は過剰発現されるか、又は機能獲得型突然変異を含む。幾つかの実施形態において、デグロンは、ＡＳＸモチーフ及びＳＴモチーフからの内部水素結合によって安定化される。
幾つかの実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、「ｇ－ループデグロン」を有するタンパク質を分解することができ、ここで、「ｇ－ループデグロン」は、［Ｄ／Ｎ］ＸＸ［Ｓ／Ｔ］Ｇモチーフ（配列番号１）を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。或る特定の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＤＸＸＳＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸であり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｇ＝グリシンである。別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＳＧ（配列番号３）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｇ＝グリシンである。更に別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＤＸＸＴＧ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸であり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。また別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＴＧ（配列番号５）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。幾つかの実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＣＸＸＣＧ（配列番号６）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｃ＝システインであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｇ＝グリシンである。或る特定の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＮＧ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｇ＝グリシンである。
幾つかの実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、「ｇ－ループデグロン」を含むＣ２Ｈ２ジンクフィンガードメインを有するタンパク質を分解することができる。幾つかの実施形態において、ジンクフィンガードメインは、コンセンサス配列Ｃ－Ｘ－Ｘ－Ｃ－Ｇ（配列番号８）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシンである。代替的な実施形態において、ジンクフィンガードメインを有するタンパク質は、コンセンサス配列Ｑ－Ｃ－Ｘ－Ｘ－Ｃ－Ｇ（配列番号９）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシン、Ｑ＝グルタミンである。また更なる実施形態において、ジンクフィンガードメインは、コンセンサス配列Ｑ－Ｃ－Ｘ２－Ｃ－Ｇ－Ｘ３－Ｆ－Ｘ５－Ｌ－Ｘ２－Ｈ－Ｘ３－Ｈ（配列番号１０）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシン、Ｑ＝グルタミン、Ｆ＝フェニルアラニン、Ｌ＝ロイシン、Ｈ＝ヒスチジンである。幾つかの実施形態において、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガードメインは、Ｘ２－Ｃ－Ｘ２－ＣＧ－Ｘ２－Ｃ－Ｘ５（配列番号１１）を含み、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシンである。幾つかの実施形態において、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガードメイン含有タンパク質は過剰発現される。幾つかの実施形態において、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガー含有タンパク質の発現は、限定されるものではないが、癌を含む疾患又は障害に関連する。
例えば、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＺＦＰ９１）を分解する。ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｃｙｓ２－Ｈｉｓ２ジンクフィンガーを含み、腫瘍細胞の生存を保護し、フォークヘッドボックスＡ１（ＦＯＸＡ１）の不安定化を通じて化学耐性を付与する（例えば、Tang, et al.著の「ユビキチナーゼＺＦＰ９１は、腫瘍細胞の生存を促進し、ＦＯＸＡ１の不安定化を通じて化学耐性を付与する（The ubiquitanse ZFP91 promotes tumor cell survival and confers chemoresistance through FOXA1 destabilization）」, Carcinogenesis, Col. 41(1), Jan. 2020を参照のこと）。ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼは、非古典的ＮＦ－κＢ経路調節を通じて作用すると考えられており、その過剰発現はＮＦ－κＢシグナル伝達経路の活性化の増加につながり、胃部癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、肉腫、及び黒色腫を含む多くの癌に関与している（例えば、Paschke著の「正常組織及び癌におけるＺＦＰ９１ジンクフィンガータンパク質発現パターン（ZFP91 zinc finger protein expression pattern in normal tissues and cancers.）」 Oncol Lett. 2019; Mar; 17(3):3599-3606を参照のこと）。或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼを分解し、限定されるものではないが、胃部癌、乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、肉腫、及び黒色腫を含む癌を治療する。或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼを分解し、肉腫、黒色腫、又は胃部癌を治療する。
別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質２７６（ＺＦＰ２７６）を分解する。
更に別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６５３（ＺＦＰ６５３）を分解する。ジンクフィンガータンパク質６５３は、ＳＦ１への結合についてＧＲＩＰ１及び他のｐ１６０コアクチベーターと競合することによって、転写のより一般的なリプレッサーとして作用し得る（例えば、Borud et al.著の「核内受容体の転写活性を調節する新規のジンクフィンガータンパク質のクローニング及び特性評価（Cloning and characterization of a novel zinc finger protein that modulates the transcriptional activity of nuclear receptors.）」 Molec. Endocr. 17: 2303-2319, 2003を参照のこと）。
他の例としては、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６９２（ＺＦＰ６９２）を分解する。ＡＩＣＡＲ応答エレメント結合性タンパク質（ＡＲＥＢＰ）としても知られるジンクフィンガータンパク質６９２は、Ｃｙｓ２－Ｈｉｓ２ジンクフィンガーを含み、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＭＰＫによって調節される肝臓のグルコース産生の主要なモジュレーターであると考えられている（Shirai et al.著の「ｉｎ ｖｉｖｏでＡＭＰＫによって調節される肝臓のグルコース産生の主要なモジュレーターであるＡＩＣＡＲ応答エレメント結合性タンパク質（ＡＲＥＢＰ）（AICAR response element binding protein (AREBP), a key modulator of hepatic glucose production regulated by AMPK in vivo.）」 Biochem Biophys Res Commun. 2011 Oct 22;414(2):287-91を参照のこと）。過剰発現及びその過剰発現は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによる結腸腺癌及び転移の促進（例えば、Xing et al.著の「ジンクフィンガータンパク質６９２は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによって、結腸腺癌細胞の成長及び転移を促進する（Zinc finger protein 692 promotes colon adenocarcinoma cell growth and metastasis by activating the PI3K/AKT pathway.）」 Int J Oncol. 2019 May; 54(5): 1691-1703を参照のこと）、並びに肺腺癌及び肺癌における転移の発生に関連付けられている。短い干渉ＲＮＡを介したジンクフィンガータンパク質６９２発現をノックダウンすると、細胞浸潤が減少し、肺癌細胞におけるアポトーシスが増加し、異種移植モデルにおける肺癌腫瘍成長が抑制された（例えば、Zhang et al.著の「ＺＮＦ６９２は、肺腺癌における増殖及び細胞移動を促進する（ZNF692 promotes proliferation and cell mobility in lung adenocarcinoma.）」 Biochem Biophys Res Commun. 2017 Sep 2;490(4):1189-1196を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質６９２を分解し、肺腺癌又は癌腫又は結腸腺癌を含む肺癌又は結腸癌を治療する。
本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質８２７（ＺＦＰ８２７）を分解することもできる。ジンクフィンガータンパク質８２７は、核内受容体に結合し、ヌクレオソームリモデリング及びヒストン脱アセチル化（ＮＵＲＤ）複合体をテロメアに動員して相同組換えを誘導することにより、テロメアの代替伸長（ＡＬＴ）経路を調節するジンクフィンガータンパク質である（例えば、Conomos, D.、Reddel, R. R.、Pickett, H. A.著の「ＮｕＲＤ－ＺＮＦ８２７のテロメアへの動員は、相同組換えのための分子足場を作り上げる（NuRD-ZNF827 recruitment to telomeres creates a molecular scaffold for homologous recombination.）」 Nature Struct. Molec. Biol. 21: 760-770, 2014を参照のこと）。ジンクフィンガータンパク質８２７は、ＡＬＴ関連前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）核小体（ＡＰＢ）及びその他のテロメア異常に関連付けられている。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、限定されるものではないが、ＡＬＴ陽性前骨髄球性白血病、骨肉腫、副腎／ＰＮＳ神経芽細胞腫、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、膵神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、肝臓癌、平滑筋肉腫を含む軟部組織癌、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、胃癌／胃部癌、精巣癌、及び甲状腺癌を含むＡＬＴ関連障害におけるＺＮＦ８２７を分解する。
他の実施形態において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｅ４Ｆ転写因子１タンパク質（Ｅ４Ｆ１）を分解する。Ｅ４Ｆ転写因子１は、ｐ５３についてのユビキチンリガーゼとして機能すると考えられており、ｐ５３によって制御される細胞の生死の決定において重要な役割を担うｐ５３の主要な翻訳後調節因子である（例えば、Le Cam et al.著の「Ｅ４Ｆタンパク質は、胚細胞周期の間の有糸分裂の進行に必要とされる（The E4F protein is required for mitotic progression during embryonic cell cycles.）」Molec. Cell. Biol. 24: 6467-6475, 2004を参照のこと）。Ｅ４Ｆ１の過剰発現は、骨髄性白血病細胞の発達と関連付けられている（例えば、Hatachi et al.著の「Ｅ４Ｆ１欠乏症は、白血病細胞の酸化ストレス媒介性の細胞死をもたらす（E4F1 deficiency results in oxidative stress-mediated cell death of leukemic cells.）」 J Exp Med. 2011 Jul 4; 208(7): 1403-1417を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｅ４Ｆ転写因子１を分解し、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、未分化型ＡＭＬ、最小限の細胞成熟を伴う骨髄芽球性白血病、細胞成熟を伴う骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、好酸球増多症を伴う骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、巨核芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む骨髄起源の白血病、骨髄増殖性腫瘍、例えば、多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄異形成（ＭＭＭ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、骨髄線維症、及び原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性腫瘍を治療する。Ｅ４Ｆ１発現は、ｐ５３欠損癌細胞における生存にも不可欠である（例えば、Rodier et al.著の「転写因子Ｅ４Ｆ１は、ＣＨＫ１依存性チェックポイント及びミトコンドリアの機能を調整する（The Transcription Factor E4F1 Coordinates CHK1-Dependent Checkpoint and Mitochondrial Functions.）」Cell Reports Volume 11, ISSUE 2, P220-233, April 14, 2015を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｅ４Ｆ転写因子１を分解し、限定されるものではないが、卵巣癌、小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、及びトリプルネガティブ乳癌を含むｐ５３欠損関連障害を治療する。
別の態様において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質５１７（ＺＦＰ５１７）を分解する。ジンクフィンガータンパク質５１７は、副腎皮質癌（ＡＣＣ）における発癌ドライバーとして特定されている（例えば、Rahane et al.著の「ヒト副腎皮質癌（ＡＣＣ）特異的な遺伝子突然変異シグネチャーの確立（Establishing a human adrenocortical carcinoma (ACC)-specific gene mutation signature.）」 Cancer Genet. 2019; 230:1-12を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物においてジンクフィンガータンパク質５１７に使用して、副腎皮質癌を治療する。
更に別の態様において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質５８２（ＺＦＰ５８２）を分解する。ジンクフィンガータンパク質５８２は、ＤＮＡ損傷応答、増殖、細胞周期制御、及び腫瘍性形質転換、最も注目すべきは子宮頸癌、食道癌、及び結腸直腸癌に関与すると考えられている（例えば、Huang et al.著の「メチローム解析は、子宮頸部腫瘍においてジンクフィンガータンパク質５８２（ＺＮＦ５８２）の頻度の高いＤＮＡメチル化を特定する（Methylomic analysis identifies frequent DNA methylation of zinc finger protein 582 (ZNF582) in cervical neoplasms.）」 PLoS One 7: e41060, 2012、Tang et al.著の「食道扁平上皮癌についての潜在的なバイオマーカーとしてのＰＡＸ１遺伝子、ＳＯＸ１遺伝子、及びＺＮＦ５８２遺伝子の異常なＤＮＡメチル化（Aberrant DNA methylation of PAX1, SOX1 and ZNF582 genes as potential biomarkers for esophageal squamous cell carcinoma.）」 Biomedicine & Pharmacotherapy Volume 120, December 2019, 109488、Harada et al.著の「腸洗浄液中のＤＮＡメチル化の分析による結腸直腸癌の検出（Analysis of DNA Methylation in Bowel Lavage Fluid for Detection of Colorectal Cancer.）」 Cancer Prev Res; 7(10); 1002-10; 2014を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質５８２を分解し、限定されるものではないが、子宮頸部腺癌を含む子宮頸癌、扁平上皮癌及び扁平上皮腺癌を含む食道癌、並びに結腸直腸癌を含む癌を治療する。
別の実施形態において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６５４（ＺＦＰ６５４）を分解する。
代替的に、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質７８７（ＺＦＰ７８７）を分解する。
本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、癌における過剰メチル化１（Hypermethylated in Cancer 1）（ＨＩＣ１）タンパク質を分解することができる。癌における過剰メチル化１タンパク質は、Ｎ末端のＢＴＢ／ＰＯＺタンパク質間相互作用ドメインと、そのＣ末端半分に５つのＫｒｕｐｐｅｌ様Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガーモチーフとを含む（例えば、Deltour et al.著の「候補腫瘍抑制遺伝子ＨＩＣ－１のカルボキシ末端は、系統発生的に保存されている（The carboxy-terminal end of the candidate tumor suppressor gene HIC-1 is phylogenetically conserved.）」Biochim. Biophys. Acta 1443: 230-232, 1998を参照のこと）。癌における過剰メチル化１タンパク質遺伝子の発現の障害のミラー・ディッカー症候群（例えば、Grimm et al.著の「ミラー・ディッカー症候群についての候補遺伝子であるＨＩＣ１のホモログである新規のマウス遺伝子Ｈｉｃ１の単離及び胚性発現（Isolation and embryonic expression of the novel mouse gene Hic1, the homologue of HIC1, a candidate gene for the Miller-Dieker syndrome.）」 Hum. Molec. Genet. 8: 697-710, 1999を参照のこと）。
本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、癌における過剰メチル化２（Hypermethylated in Cancer 2）（ＨＩＣ２）タンパク質を分解する。
本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１（ＧＺＦ１）を分解することができる。ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１は、１２ｂｐのＧＺＦ１応答エレメント（ＧＲＥ）に結合し、遺伝子転写を抑制する転写調節因子である（例えば、Morinaga et al.著の「ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１は、ＨＯＸＡ１０遺伝子調節領域に結合する配列特異的な転写リプレッサーである（GDNF-inducible zinc finger protein 1 is a sequence-specific transcriptional repressor that binds to the HOXA10 gene regulatory region.）」 Nucleic Acids Res. 33: 4191-4201, 2005を参照のこと）。
代替的に、例えば、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、オッドスキップ関連１（Odd Skipped Related 1）（ＯＳＲ１）タンパク質を分解することができる。オッドスキップ関連１タンパク質は、３つのＣ２Ｈ２型のジンクフィンガー、チロシンリン酸化部位、及び幾つかの推定ＰＸＸＰ ＳＨ３結合モチーフを含む（例えば、Katoh, M.著の「ヒト染色体２ｐ２４上のＯＳＲ１の分子クローニング及び特性評価（Molecular cloning and characterization of OSR1 on human chromosome 2p24.）」 Int. J. Molec. Med. 10: 221-225, 2002を参照のこと）。
別の態様において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、オッドスキップ関連２（Odd Skipped Related 2）（ＯＳＲ２）タンパク質を分解する。
更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＳＡＬ様４（ＳＡＬＬ４）タンパク質を分解することができる。ＳＡＬ様４タンパク質は、ＳＡＬ型の３つのＣ２Ｈ２ダブルジンクフィンガードメインを有し、その２つ目は、そのＣ末端に取り付けられた単一のＣ２Ｈ２ジンクフィンガーと、脊椎動物ＳＡＬ様タンパク質に典型的なＮ末端のＣ２ＨＣジンクフィンガーモチーフとを有する。ＳＡＬ様４タンパク質の突然変異は、デュアン－橈側列症候群の発症と関連している（例えば、Borozdin et al.著の「ＳＡＬＬ４の欠失は、オキヒロ症候群及び肢端－腎－眼症候群の一般的な原因であり、病原性メカニズムとしてハプロ不全を認める（SALL4 deletions are a common cause of Okihiro and acro-renal-ocular syndromes and confirm haploinsufficiency as the pathogenic mechanism.）」 J. Med. Genet. 41: e113, 2004を参照のこと）。ＳＡＬ様４タンパク質の過剰発現は、中でも、肺癌、胃部癌、肝臓癌、腎癌、骨髄異形成症候群、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫、及び絨毛癌を含む胚細胞・性索間質性腫瘍、並びに白血病を含む多くの癌の促進、成長、及び転移に関連している。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＳＡＬ様４タンパク質を分解し、限定されるものではないが、中でも、胃部癌、肝臓癌、腎癌、骨髄異形成症候群、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫、及び絨毛癌を含む胚細胞・性索間質性腫瘍、並びに白血病を含む癌を治療する。
本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｂ細胞リンパ腫６（ＢＣＬ６）タンパク質を分解することもできる。Ｂ細胞リンパ腫６は自律的なトランスリプレッサードメインを含み、ＰＯＺモチーフを含む２つの非連続領域が最大のトランス抑制活性を媒介する。Ｂ細胞リンパ腫６遺伝子転座の転座は、非ホジキンリンパ腫等の骨髄増殖性障害の発症に関連している。Ｂ細胞リンパ腫６の過剰発現は、活性酸素種の増加を防ぎ、癌細胞において化学療法試薬によって誘導されるアポトーシスを阻害する（例えば、Tahara et al.著の「Ｂ細胞リンパ腫６の過剰発現は、骨髄腫細胞系統における遺伝子発現プロファイルを変化させ、ＤＮＡ損傷応答の低下と関連している（Overexpression of B-cell lymphoma 6 alters gene expression profile in a myeloma cell line and is associated with decreased DNA damage response.）」 Cancer Sci. 2017 Aug;108(8):1556-1564、Cardenas et al.著の「癌療法の標的としてのＢＣＬ６癌タンパク質の役割の拡大（The expanding role of the BCL6 oncoprotein as a cancer therapeutic target.）」 Clin Cancer Res. 2017 Feb 15; 23(4): 885-893を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｂ細胞リンパ腫６を分解し、限定されるものではないが、血液腫瘍又は固形腫瘍、例えば、限定されるものではないが、Ｂ細胞白血病又はリンパ腫、例えば、限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びＡＢＣ－ＤＬＢＣＬサブタイプ、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、乳癌、及び非小細胞肺癌を含む癌を治療する。
さらに、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｂ細胞リンパ腫６Ｂ（ＢＣＬ６Ｂ）タンパク質を分解する。Ｂ細胞リンパ腫６Ｂタンパク質は、Ｎ末端ＰＯＺドメインと、５つのＣ末端ジンクフィンガーモチーフとを含み、転写リプレッサーとして作用すると考えられている（例えば、Okabe et al.著の「新規のＢｃｌ６ホモログであるＢＡＺＦは、転写リプレッサーとして機能する（BAZF, a novel Bcl6 homolog, functions as a transcriptional repressor.）」 Molec. Cell. Biol. 18: 4235-4244, 1998を参照のこと）。Ｂ細胞リンパ腫６Ｂタンパク質の過剰発現は、胚細胞腫瘍の発生と関連付けられている（Ishii et al.著の「ＦＧＦ２は、ＭＡＰ２Ｋ１活性化によるＥｔｖ５及びＢｃｌ６ｂの上方調節を介して、マウス精原幹細胞の自己複製を媒介する（FGF2 mediates mouse spermatogonial stem cell self-renewal via upregulation of Etv5and Bcl6bthrough MAP2K1activation.）」 Development 139, 1734-1743 (2012)）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｂ細胞リンパ腫６Ｂを分解し、限定されるものではないが、未分化胚細胞腫及び精上皮腫を含む、限定されるものではないが、胚腫、奇形腫、卵黄嚢腫、並びに絨毛癌を含む胚細胞癌を含む癌を治療する。
代替的に、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、初期成長応答１（ＥＧＲ１）タンパク質を分解することができる。初期成長応答１タンパク質は、トランスフォーミング成長因子－ベータ－１遺伝子発現を直接制御し、サイクリンＤ２（ＣＣＮＤ２）、ｐ１９（Ｉｎｋ４ｄ）、及びＦａｓを含む幾つかの標的遺伝子を調節することにより、前立腺癌細胞だけでなく、神経膠腫細胞の増殖及び生存にも関与することが明らかになっている（例えば、Virolle et al.著の「Ｅｒｇ１は、前立腺癌細胞の成長及び生存を促進する：新規のＥｇｒ１標的遺伝子の特定（Erg1 promotes growth and survival of prostate cancer cells: identification of novel Egr1 target genes.）」J. Biol. Chem. 278: 11802-11810, 2003、Chen et al.著の「ＥＧＲ１の阻害は、ＣＣＮＤ１プロモーターを標的とすることによって神経膠腫の増殖を阻害する（Inhibition of EGR1 inhibits glioma proliferation by targeting CCND1 promoter.）」 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume 36, Article number: 186 (2017)を参照のこと）。アポトーシスシグナルに対する耐性の付与にＥｇｒ１によって使用される１つのメカニズムは、Ｅｇｒ１がＦａｓ発現を阻害する能力であり、これはＦａｓＬに対する非感受性につながる。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、初期成長応答１タンパク質を分解し、限定されるものではないが、前立腺癌又は、限定されるものではないが、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、多形性膠芽細胞腫を含む神経膠腫を含む癌を治療する。
更に別の態様において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、初期成長応答４（ＥＧＲ４）タンパク質を分解することができる。初期成長応答４タンパク質は、カルボキシ末端近くにＣ２／Ｈ２サブタイプの３つのジンクフィンガーを含む（例えば、Crosby et al.著の「ジンクフィンガー転写因子ＮＧＦＩ－Ｃをコードする遺伝子の神経特異的な発現、ゲノム構造、及び染色体局在（Neural-specific expression, genomic structure, and chromosomal localization of the gene encoding the zinc-finger transcription factor NGFI-C.）」 Proc. Nat. Acad. Sci. 89: 4739-4743, 1992を参照のこと）。初期成長応答４タンパク質の過剰発現は、胆管癌の発生に関連付けられている（例えば、Gong et al.著の「グラミシジンは、ＥＧＲ４を抑制することによって胆管癌の細胞成長を阻害する（Gramicidin inhibits cholangiocarcinoma cell growth by suppressing EGR4.）」 Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, 48:1, 53-59 (2019)を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、初期成長応答４タンパク質を分解し、限定されるものではないが、胆管癌を含む癌を治療する。
或る特定の態様において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｓａｌ様１（ＳＡＬＬ１）タンパク質を分解することができる。
代替的な実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｓａｌ様３（ＳＡＬＬ３）タンパク質を分解することができる。ＳＡＬＬ３タンパク質は、４つのダブルジンクフィンガー（ＤＺＦ）ドメインを含み、各ドメインには、２つ目のジンクフィンガーモチーフ内の特徴的な８アミノ酸のストレッチであるＳＡＬボックスと同一である又は密接に関連する配列が含まれている。
更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、腫瘍タンパク質ｐ６３（ＴＰ６３）を分解することができる。腫瘍タンパク質ｐ６３の過剰発現は、肺癌の発生及び予後不良、口腔癌及び頭頸部癌における放射線耐性、皮膚の扁平上皮癌に関連付けられている（例えば、Massion et al.著の「肺癌の発生及び予後におけるｐ６３の増幅及び過剰発現の重要性（Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis.）」 Cancer Res. 2003 Nov 1;63(21):7113-21、Moergel et al.著の「ｐ６３の過剰発現は、口腔扁平上皮癌の放射線耐性及び予後と関連している（Overexpression of p63 is associated with radiation resistance and prognosis in oral squamous cell carcinoma.）」Oral Oncol. 2010 Sep;46(9):667-71を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、腫瘍タンパク質ｐ６３を分解し、限定されるものではないが、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、及び皮膚の扁平上皮癌を含む癌を治療する。
更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、広空間ジンクフィンガー（Widely-Interspaced Zinc Finger）含有（ＷＩＺ）タンパク質を分解することができる。
本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａ（Zinc Finger and BTB Domain Containing Protein 7A）（ＺＢＴＢ７Ａ）を分解することもできる。ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａの発現は、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、口腔扁平上皮癌、及び肝細胞癌を含む多くの癌に関連している（例えば、Han et al.著の「ＺＢＴＢ７Ａは、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体の転写抑制活性を媒介する（ZBTB7A Mediates the Transcriptional Repression Activity of the Androgen Receptor in Prostate Cancer.）」 Cancer Res 2019;79:5260-71、Molloy et al.著の「ＺＢＴＢ７Ａは、乳癌におけるエストロゲン受容体アルファの発現を制御する（ZBTB7A governs estrogen receptor alpha expression in breast cancer.）」 Journal of Molecular Cell Biology, Volume 10, Issue 4, August 2018, Pages 273-284を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａを分解し、限定されるものではないが、前立腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、口腔扁平上皮癌、前立腺癌、卵巣癌、神経膠腫、膀胱癌、及び肝細胞癌を含む癌を治療する。
他の態様において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂ（ＺＢＴＢ７Ｂ）を分解することができる。ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂの発現は、乳癌、前立腺癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、及び結腸直腸癌と関連している。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂを分解し、限定されるものではないが、乳癌、前立腺癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、及び結腸直腸癌を含む癌を治療する。
本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、カゼインキナーゼＩアルファＩ（ＣＫ１α又はＣＫ１アルファ）を分解することができる。ＣＫ１アルファは、ＮＦ－κＢの二機能性調節因子である（例えば、Bidere et al.著の「カゼインキナーゼ１アルファは、抗原受容体誘導性ＮＦ－κＢ活性化及びヒトリンパ腫細胞の生存を制御する（Casein kinase 1-alpha governs antigen-receptor-induced NF-kappa-B activation and human lymphoma cell survival.）」 Nature 458: 92-96, 2009を参照のこと）。ＣＫ１アルファは、Ｔ細胞受容体の結合時にＣＢＭ複合体と動的に会合して、サイトカイン産生及びリンパ球増殖に関与する。しかしながら、ＣＫ１アルファキナーゼ活性は、その後ＣＡＲＭＡ１のリン酸化及び不活性化を促進するという対照的な役割を担う。したがって、ＣＫ１アルファは、受容体誘導ＮＦ－κＢを最初に促進し、次に終結させる二重の「ゲーティング」機能を有する。ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞は、構成的なＮＦ－κＢ活性にＣＫ１アルファを必要とすることから、ＣＫ１アルファが条件付きで必須の悪性遺伝子として機能することを示している。ＣＫ１アルファの発現は、中でも、５ｑ（ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ）の枯渇を伴う骨髄異形成疾患（例えば、非特許文献４を参照のこと）、結腸直腸癌、乳癌、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、及び膵臓癌（例えば、Richter et al.著の「ＣＫ１αの過剰発現は、結腸直腸癌における生存率不良と相関している（CK1α overexpression correlates with poor survival in colorectal cancer.）」 BMC Cancer. 2018; 18: 140、Jiang et al.著の「カゼインキナーゼ１α：生物学的メカニズム及びセラノスティックの可能性（Casein kinase 1α: biological mechanisms and theranostic potential.）」 Cell Commun Signal. 2018; 16: 23を参照のこと）と関連付けられている。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、カゼインキナーゼＩアルファＩを分解し、限定されるものではないが、結腸直腸癌、乳癌、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、膵臓癌を含む癌、限定されるものではないが、５ｑ症候群、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、難治性貧血、難治性好中球減少症、及び難治性血小板減少症を含む骨髄異形成症候群、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、多血球系統異形成を伴う難治性血球減少症（ＲＣＭＤ）、過剰芽球を伴う難治性貧血（ＲＥＡＢ）Ｉ及びＩＩ、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ－Ｔ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、分類不能型骨髄異形成、小児期の難治性血球減少症（小児期の異形成）を治療する。
本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、配列類似性を有するファミリー（Family with Sequence Similarity）８３メンバーＨ（ＦＡＭ８３Ｈ）を分解することもできる。ＦＡＭ８３Ｈは、ＭＹＣ及びβ－カテニン等の腫瘍関連分子とともにヒトの癌の進行に関与すると考えられており、過剰発現は、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、神経膠腫、肝細胞癌、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、及び胃癌と関連付けられている（例えば、Kim et al.著の「ＦＡＭ８３Ｈは、β－カテニンの安定化及び骨肉腫の進行に関与している（FAM83H is involved in stabilization of β-catenin and progression of osteosarcomas.）」 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research volume 38, Article number: 267 (2019)を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＦＡＭ８３Ｈを分解し、限定されるものではないが、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、神経膠腫、甲状腺癌、限定されるものではないが、肝細胞癌を含む肝臓癌、腎細胞癌、骨肉腫、及び胃癌を含む癌を治療する。
代替的に、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質１６（ＺＢＴＢ１６）を分解することができる。ＺＢＴＢ１６の過剰発現及び転座は、急性前骨髄球性白血病を含む様々な血液癌の発症と関連付けられている（例えば、Zhang et al.著の「前骨髄球性白血病ジンクフィンガー遺伝子のゲノム配列、構造編成、分子進化、及び異常な再編成（Genomic sequence, structure organization, molecule evolution, and aberrant rearrangement of promyelocytic leukemia zinc finger gene.）」 Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 11422-11427, 1999を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＺＢＴＢ１６を分解し、限定されるものではないが、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／ＡＴＬ、及びバーキットリンパ腫を含む、限定されるものではないが、白血病又はリンパ腫を含む、限定されるものではないが、血液癌を含む癌を治療する。
代替的な実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＡＴリッチ相互作用ドメイン含有タンパク質２（ＡＲＩＤ２）を分解することができる。ＡＲＩＤ２は、ＰＢＡＦクロマチンリモデリング複合体のサブユニットであり、これは、核内受容体によるリガンド依存性転写活性化を促進する（例えば、Yan et al.著の「ＰＢＡＦクロマチンリモデリング複合体は、選択的インターフェロン応答遺伝子の発現を調節するのに、新規の特異性サブユニットのＢＡＦ２００を必要とする（PBAF chromatin-remodeling complex requires a novel specificity subunit, BAF200, to regulate expression of selective interferon-responsive genes.）」 Genes Dev. 19: 1662-1667, 2005を参照のこと）。
別の態様において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ポリブロモ関連ＢＡＦ（ＰＢＡＦ）を分解することができる。ＰＢＡＦにおける突然変異は、滑膜肉腫及び多発性骨髄腫の発症と関連付けられている（例えば、Alfert et al.著の「発生及び疾患におけるＢＡＦ複合体（The BAF complex in development and disease.）」 Epigenetics & Chromatin volume 12, Article number: 19 (2019)を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＰＢＡＦを分解し、限定されるものではないが、滑膜肉腫及び多発性骨髄腫を含む癌を治療する。
他の実施形態において、本発明の選択された三環式化合物は、セレブロンに結合して新形質表面を形成した後に投与されると、多くのネオ基質に結合することができ、こうして「多重薬理」の形態がもたらされる。例えば、三環式化合物は、ＩＲＡＫ４、ＩＫＺＦ１及び／又はＩＫＺＦ３、及び／又はＡｉｏｌｏｓに結合して分解することができる。他の例において、三環式化合物は、投与されると、上記で又は本明細書において名前が挙げられたタンパク質の２つ以上、例えば、ＳＡＬＬ４及びＩＫＺＦ１／３又はＩＫＺＦ２／４を分解することができる。
或る特定の特異的実施形態において、本発明の化合物は、ＩＫＺＦタンパク質を分解する。Ｉｋａｒｏｓ（「ＩＫＺＦ」）ファミリーは、或る特定の生理学的プロセス、特にリンパ球発生に重要な、一連のジンクフィンガータンパク質転写因子である（Fan, Y. and Lu, D. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2016, 6:513-521を参照されたい）。Ｉｋａｒｏｓ（「ＩＫＺＦ１」）は、１９９２年に最初に発見され（Georgopoulos, K. et al. Science, 1992, 258:802-812を参照されたい）、続く２０年間に亘って、４つの更なるホモログであるＨｅｌｉｏｓ（「ＩＫＺＦ２」）、Ａｉｏｌｏｓ（「ＩＫＺＦ３」）、Ｅｏｓ（「ＩＫＺＦ４」）、及びＰｅｇａｓｕｓ（「ＩＫＺＦ５」）が同定されている（John, L. B., and Ward, A.C. Mol Immunol, 2011, 48:1272-1278を参照されたい）。各ホモログ遺伝子は、選択的スプライシングを通じて、幾つかのタンパク質アイソフォームを産生することができ、理論的には多様なホモログの異なる組合せを通じて、多数のタンパク質複合体の生成を可能にする。
体内のＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの多様なメンバーの分布はかなり異なる。Ｉｋａｒｏｓ、Ｈｅｌｉｏｓ、及びＡｉｏｌｏｓは、リンパ球細胞及びその対応する前駆細胞に主に存在し、Ｉｋａｒｏｓは更に、脳でも検出され、Ｉｋａｒｏｓ及びＨｅｌｉｏｓは、赤血球細胞でも検出される。Ｅｏｓ及びＰｅｇａｓｕｓはより広く分布し、骨格筋、肝臓、脳、及び心臓で見られる（Perdomo, J. et al. J Biol Chem, 2000, 275:38347-38354、Schmitt, C. et al. Apoptosis, 2002, 7:277-284、Yoshida, T. and Georgopoulos, K. Int J Hematol, 2014, 100:220-229を参照されたい）。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物、その薬学的塩を、任意に本明細書に記載されるような医薬組成物中で用いて、患者、例えばヒトに影響を及ぼす障害のメディエーターであるＩｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓを分解する。本発明の化合物のいずれかによって提供されるタンパク質レベルの制御は、疾患状態又は病態の治療を提供し、これは、細胞、例えば患者の細胞中のこのタンパク質のレベルを低下させることによって、又は細胞中の下流タンパク質のレベルを低下させることによって、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓを通じて調節される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓの下流のタンパク質の転写制御を変化させ得る、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓの直接分解によって、療法的効果を提供できる。
翻訳終結因子Ｇ１期からＳ期への移行タンパク質１（ＧＳＰＴ１）は、細胞周期のＧ１期からＳ期への移行に必須の終結因子であり、ポリペプチド鎖放出因子３（ｅＲＦ３）として機能することが知られる（Kikuchi et al., 1988）。ＧＳＰＴ１は、ｅＲＦ１と相互作用して、停止コドン認識及びリボソームからの新生タンパク質放出を媒介する（Cheng et al. Genes Dev., 2009, 23, 1106-1118）。
研究によって、ＧＳＰＴ１が、細胞周期、アポトーシス及び転写等のプロセスに関与することが示されてきており（Hegde et al. J. Biol. Chem. 2003、Park et al. Oncogene, 2008, 27, 1297）、したがって、ＧＳＰＴ１は、異常な細胞増殖において役割を果たし得る。例えば、或る特定の腸型胃腫瘍におけるｅＲＦ３／ＧＳＴＰ１の過剰発現は、特定の発癌転写物の翻訳効率の増加に関連した（Malta-Vacas et al. J. Clin. Pathol. 2005, 58, 621）。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物、その薬学的塩を、任意に本明細書に記載されるような医薬組成物中で用いて、患者、例えばヒトに影響を及ぼす障害のメディエーターであるＧＳＴＰ１を分解する。本発明の化合物のいずれかによって提供されるタンパク質レベルの制御は、疾患状態又は病態の治療を提供し、これは、細胞、例えば患者の細胞中のこのタンパク質のレベルを低下させることによって、又は細胞中の下流タンパク質のレベルを低下させることによって、ＧＳＴＰ１を通じて調節される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＧＳＴＰ１の下流のタンパク質の転写制御を変化させ得る、ＧＳＴＰ１の直接分解によって、療法的効果を提供できる。
幾つかの実施形態において、コロナウイルスタンパク質が分解される。幾つかの実施形態において、コロナウイルスタンパク質は、ベータコロナウイルスタンパク質である。幾つかの実施形態において、コロナウイルスタンパク質は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－ＣｏＶタンパク質、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）－ＣｏＶタンパク質、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質である。幾つかの実施形態において、標的タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質である。幾つかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質は、スパイク（Ｓ）タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６１．１）、膜（Ｍ）タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６４．１）、エンベロープ（Ｅ）タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６３．１）、若しくはヌクレオカプシドリンタンパク質（Ｎ）タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６８．１）、又はそれらと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９８％相同の配列、又はそれらのホモログ、突然変異体、コンジュゲート、誘導体、断片、若しくはオルソログから選択される構造タンパク質から選択される。幾つかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質は、ｎｓｐ１（リーダータンパク質）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５２９７．１）、ｎｓｐ２（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５２９８．１）、ｎｓｐ３（パパイン様プロテイナーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５２９９．１）、ｎｓｐ４（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３００．１）、ｎｓｐ５（３Ｃ様プロテイナーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０１．１）、ｎｓｐ６（推定膜貫通ドメイン）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０２．１）、ｎｓｐ７（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０３．１）、ｎｓｐ８（プライマーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０４．１）、ｎｓｐ９（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０５．１）、ｎｓｐ１０（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０６．１）、ｎｓｐ１１（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３１２．１）、ｎｓｐ１２（ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０７．１）、ｎｓｐ１３（ヘリカーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０８．１）、ｎｓｐ１４（３’－５’エキソヌクレアーゼ、グアニンＮ７－メチルトランスフェラーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０９．１）、ｎｓｐ１５（エンドＲＮアーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３１０．１）、若しくはｎｓｐ１６（２’－Ｏ－リボース－メチルトランスフェラーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３１１．１）、又はそれらと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９８％相同の配列、又はそれらのホモログ、突然変異体、コンジュゲート、誘導体、断片、若しくはオルソログを含む、非構造タンパク質である。幾つかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質は、ＯＲＦ３ａタンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６２．１）、ＯＲＦ６タンパク質（アクセサリータンパク質６）（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６５．１）、ＯＲＦ７ａタンパク質（アクセサリータンパク質７ａ）（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６６．１）、ＯＲＦ７ｂタンパク質（アクセサリータンパク質７ｂ）（アクセッション番号ＢＣＢ１５０９６．１）、ＯＲＦ８タンパク質（アクセッション番号ＱＪＡ１７７５９．１）、ＯＲＦ９ｂタンパク質（アクセサリータンパク質９ｂ）（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ０ＤＴＤ２）、若しくはＯＲＦ１０タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６９．１）、又はそれらと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９８％相同の配列、又はそれらのホモログ、突然変異体、コンジュゲート、誘導体、断片、若しくはオルソログから選択される。幾つかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＣ＿０４５５１２．２のヌクレオチド２５８１４～２５８８０によってコードされるＯＲＦ３ｂタンパク質（Konno et al.著の「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＯＲＦ３ｂは、強力なインターフェロンアンタゴニストであり、その活性は天然に存在する伸長変異体によって高められる（SARS-CoV-2 ORF3b Is a Potent Interferon Antagonist Whose Activity Is Increased by a Naturally Occurring Elongation Variant.）」 Cell Reports, Volume 32, Issue 12, 22 September 2020, 108185を参照のこと）、又はそれらと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９８％相同の配列、又はそれらのホモログ、突然変異体、コンジュゲート、誘導体、断片、若しくはオルソログである。
他の実施形態において、分解されるタンパク質は、コロナウイルス以外のウイルスのウイルスタンパク質、例えば、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、エキソヌクレアーゼ、ヘリカーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、エステラーゼ、インテグラーゼ、逆転写酵素、キナーゼ、プライマーゼ、プロテイナーゼ、メチルトランスフェラーゼ、又はヌクレオチダーゼである。
本発明の三環式化合物による分解の標的となり得るネオ基質の具体的な例とともに、分解の原理としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
ＣＫ１αは、リン酸化基質としてカゼイン等の酸性タンパク質を利用するカゼインキナーゼである。ＣＫ１ＡはＷｎｔシグナル伝達に関与し、その過剰発現は癌における生存率不良と相関している。
ＧＳＰＴ１（Ｇ１期からＳ期への移行１（G1 to S phase transition 1））は、翻訳終結因子である。ＧＳＰＴ１はＢＩＲＣ２と相互作用し、タンパク質分解的にプロセシングされてＩＡＰ結合タンパク質となる。ＧＳＰＴ１は、胃部癌を含む癌組織において発現される。
ＳＴＡＴタンパク質は、様々な細胞外シグナル伝達タンパク質によって活性化され得る細胞質転写因子である。Ｓｔａｔタンパク質は、制御不能な細胞増殖、抗アポトーシス応答、及び／又は血管新生に関与する様々な遺伝子を上方調節することが明らかになっている。
ＳＡＬＬ４（Ｓｐａｌｔ様転写因子４）は、デュアン－橈側列症候群及びＩｖｉｃ症候群等の発達症候群及び発達異常に関連する発達転写因子である。
ＺＢＴＢ１６（ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有１６）としても知られるＰＬＺＦ（前骨髄球性白血病ジンクフィンガー）は、細胞増殖、分化、器官の発達、細胞維持、及び免疫細胞の発達を調節する転写因子である。ＰＬＺＦは一部の癌においては腫瘍抑制因子として作用するが、ＰＬＺＦは実際には、腎細胞癌、神経膠芽腫、及び精巣癌等の或る特定の癌における癌タンパク質である。
ｐ６３（腫瘍タンパク質ｐ６３）は、細胞増殖、アポトーシス、分化、更には老化に関与する多面的タンパク質である。ｐ６３には幾つかのアイソフォームが存在する。ｐ６３の一部の形態は腫瘍を抑制するが、その他の形態及び突然変異体は癌転移を促進する。
ＮＲＡＳは小さなＧＴＰ結合性タンパク質であり、その発癌性活性化突然変異は腫瘍形成を誘導する。ＮＲＡＳ突然変異は、例えば、黒色腫及び甲状腺癌において見られ、Ｑ６１Ｋ及びＱ６１Ｒで発生することもある。
ＢＲＤ９（ブロモドメイン含有タンパク質９）は、ＳＷＩ／ＳＮＦ（ＢＡＦ）クロマチンリモデリング複合体の構成部分である。ＢＲＤ９における突然変異は幾つかの癌に関連付けられており、ネイティブなＢＲＤ９でさえ過剰発現すると発癌性となる可能性がある。ＢＲＤ９に関連する癌としては、子宮頸癌、非小細胞肺癌、及び肝臓癌が挙げられる。
Ｐ１３ＫＣＡは、限定されるものではないが、乳癌、子宮内膜癌、頭頸部扁平上皮癌、及び肺扁平上皮癌を含む多岐にわたるヒトの癌にわたって最も一般的に突然変異している癌遺伝子の１つであるキナーゼである。突然変異は、例えば、Ｈ１０４７Ｒ、Ｅ５４５Ｋ、Ｅ５４２Ｋであり、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の異常な活性化につながることもある。
ＲＥＴ（ＲＥＴ癌原遺伝子）は、細胞膜にまたがる、細胞の環境と相互作用するタンパク質である。ＲＥＴは成長因子に結合し、細胞内で化学反応の複雑なカスケードのトリガとなる。ＲＥＴ媒介性障害の非限定的な例としては、無症候性傍神経節腫、ヒルシュスプルング病、多発性内分泌腫瘍症、肺癌、及び他の癌が挙げられる。
ＲＩＴ１は小さなＧＴＰ結合タンパク質であり、これは、癌、例えば、ヌーナン症候群（ＲＡＳオパシー）、肺癌、及びヘム悪性腫瘍における活性化突然変異である。
ＭＣＬ１はＢＣＬ２ファミリーのメンバーであり、アポトーシスの調節因子である。ＭＣＬ１に関連する疾患としては、骨髄性白血病及びクラミジアが挙げられる。
ＡＲＩＤ１Ｂは、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１である。ＡＲＩＤ１Ｂは、ＳＷ１／ＳＮＦ複合体の構成要素であり、非特異的にＤＮＡに結合する。これは、ＡＲＩＤ１Ａ突然変異癌細胞系統に特異的な上位の依存性である。ＡＲＩＤ１Ａ欠損癌は、限定されるものではないが、卵巣明細胞癌を含む或る特定の腫瘍を高いパーセンテージで含む。
Ｐ３００（ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００又はｐ３００ ＨＡＴ）は、ＤＮＡへのヒストンの巻き付きを媒介することによりクロマチンリモデリングを介して遺伝子の転写を調節する酵素である。結果として、Ｐ３００は細胞成長及び細胞分裂において極めて重要な役割を果たす。Ｐ３００の突然変異は、結腸癌、胃癌、乳癌、及び膵臓癌を含む様々な種類の癌を引き起こす可能性がある。
ＡＲＩＤ２は、ポリブロモ関連ＢＡＦ（ＰＢＡＦ）クロマチンリモデリング複合体の構成要素である。
ＦＡＭ３８（ＰＩＥＺＯ１としても知られる）は、非特異的なカチオンチャネルの孔形成サブユニットである。カチオンチャネルサブユニットとして、ＦＡＭ３８は小胞体へのＲ－Ｒａｓの動員に関与している。ＦＡＭ３８の損失は、小細胞肺癌系統においてメタセシス（metathesis）を引き起こすことが明らかになっている。
ヒストンメチルトランスフェラーゼ（「ＨＭＴ」）遺伝子クラスに属するＮＳＤ２は、例えば、多発性骨髄腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＭＣＬの発癌性融合転写物によって過剰発現される。
ＣＳＫは、細胞成長、分化、遊走、及び免疫応答の調節に関与する非受容体型チロシンプロテインキナーゼである。
ＣＢＬＢは、Ｅ２ユビキチンコンジュゲート酵素からユビキチンを受け取り、それを基質に移して分解するＥ３ユビキチン－タンパク質リガーゼである。
ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）はチロシンキナーゼ受容体である。ＥＧＦＲは、結腸直腸癌、腺癌（肺の腺癌を含む）、神経膠芽腫、及び頭頸部の上皮性腫瘍を含む幾つかの上皮性悪性腫瘍の進行に関連している。さらに、ＥＧＦＲは、微生物感染又はＨＣＶ等のウイルスの侵入についての受容体として使用され得る。
ＷＲＮはＲｅｃＱ ＤＮＡヘリカーゼである。ＷＲＮ損失は、ＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性）細胞においてはＤＮＡ損傷につながるが、ＭＳＳ（マイクロサテライト安定性）細胞においてはＤＮＡ損傷につながらない。これは、ＭＳＩ細胞において優先的に細胞死及び細胞周期停止を促進するＤＳＢ（二本鎖切断）応答につながる可能性がある。
ＮＴＲＫ及びその遺伝子融合物（ＮＴＲＫ１遺伝子融合物、ＮＴＲＫ２遺伝子融合物、及びＮＴＲＫ３遺伝子融合物を含む）は、幾つかの成人癌及び小児癌についての癌遺伝子である。ＮＴＲＫ融合物は、分泌性乳癌、乳腺相似分泌癌、及び乳児型線維肉腫等のまれな癌の主要な原因である。ＮＴＲＫ融合物は同様にまた、より一般的な癌を引き起こす可能性もある。
ＡＤＡＲはＲＮＡ特異的アデノシンデアミナーゼである。ＩＦＮ誘導性（ＩＳＧ）シグネチャー陽性の癌細胞は、ＩＳＧでもあるｄｓＲＮＡ編集酵素であるＡＤＡＲの損失を受けやすい。慢性的なシグナル伝達をもたらす腫瘍由来のＩＦＮはｄｓＲＮＡの蓄積に応答するプライム型の細胞状態を引き起こし、ＩＳＧ陽性腫瘍がＡＤＡＲ損失を受けやすくする。ＡＤＡＲ１の損失は、抗原提示の不活性化によって引き起こされるＰＤ－１チェックポイント遮断に対する耐性を克服する。
ＳＯＳ１はＫＲＡＳの活性型の生成を促進するため、遮断するとＫＲＡＳの上流又は突然変異体の活性化を打ち消すことができる。
ＫＲＡＳは、細胞外シグナルを細胞核に中継するＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路内のタンパク質であるＫ－Ｒａｓをコードする遺伝子である。これらのシグナルは、増殖又は分化のいずれかをもたらす。Ｋ－Ｒａｓは、分子のオンオフスイッチのように機能するＧＴＰに結合するとシグナルを送る。ＫＲＡＳ突然変異は、盲腸癌において頻繁に観察される。Ｋ－Ｒａｓは、結腸直腸癌及び肺癌を含む幾つかの癌に関与している。
ＷＤＲ５は、ＷＤリピートタンパク質ファミリーのメンバーである。ＷＤリピートは、ｇｌｙ－ｈｉｓ及びｔｒｐ－ａｓｐによって囲まれた４０アミノ酸の最小保存領域である。ＷＤＲ５は宿主細胞因子Ｃ１、ＭＬＬと相互作用し、ＭＹＣ動員の重要な決定要因である。ＷＤ５は混合形質型白血病に関与している。
ＡＬＫのキナーゼドメインが様々なタンパク質のアミノ末端部分に融合されたＥＭＬ－ＡＬＫ及びＡＬＫの融合タンパク質等のＡＬＫ融合物を含むＡＬＫは、限定されるものではないが、ＡＬＣＬ、ＩＭＴ、ＤＬＢＣＬ、ＮＳＣＬＣ、ＲＭＣ、ＲＣＣ、乳癌、結腸癌、漿液性卵巣癌（ＳＯＣ）、及び食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）を含む多くの癌において報告されている。
ＰＴＰＮ２はＣＤ８＋Ｔ細胞亜集団を調節し、腫瘍免疫に影響を与える。
ＣＴＮＮＢ１（β－カテニン）は、Ｗｎｔシグナル伝達経路の部分として細胞シグナル伝達に関与している。この経路内のタンパク質はＣＴＮＮＢ１に取り付き、核へのタンパク質移動のトリガとなる。ＣＴＮＮＢ１は、デスモイド腫瘍、毛母腫、ウィルムス腫瘍、アルドステロン産生腺腫、卵巣癌、及びその他の癌に関連している。
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４（及び融合物）を含むＦＧＦＲは、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、胃部癌、及び子宮内膜癌を含む多数の癌において増幅される受容体チロシンキナーゼである。
ＲＯＳ１は、多岐にわたる腫瘍細胞において高度に発現される癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼである。
ＭＹＤ８８（骨髄分化一次応答８８）は、免疫細胞におけるシグナル伝達に関与するタンパク質を作る指示を出し、癌細胞においてその突然変異が見られる。
ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）は、乳房細胞の外側にある成長促進タンパク質である。ＨＥＲ２陰性の乳癌細胞であってもＨＥＲ２を有するが、正常レベルを超えるＨＥＲ２を有する乳癌細胞はＨＥＲ２陽性と呼ばれる。ＨＥＲ２は、乳癌の治療において非常に重要な遺伝子である。乳癌のおよそ５つに１つは、癌細胞の成長につながるＨＥＲ２遺伝子の余分なコピーを有している。
ＴＢＸＴは、多数の癌において過剰発現した転写因子であり、腫瘍の悪性度及び攻撃性と相関している。
ＰＴＰ４Ａ３（ＰＲＬ３）はタンパク質チロシンホスファターゼＩＶＡ３であり、細胞シグナル伝達に関与し、過剰発現により細胞成長が引き起こされるプレニル化ホスファターゼである。
ＭＥＴ（エキソン１４スキッピング突然変異を含む）は、受容体チロシンキナーゼであり、選択的スプライシングされたＭＥＴ受容体は、ユビキチン化の減少及び下方調節の遅延を示すことから、ＭＥＴ及びＭＡＰキナーゼの長期にわたる活性化をもたらし、形質転換する可能性がある。
ＵＳＰ７は、前立腺癌、肺癌、脳癌、結腸癌、乳癌、及びその他の癌に関与する脱ユビキチン化酵素である。
ＮＲＦ２（ＮＦＥ２Ｌ２）は、細胞保護作用のある抗酸化タンパク質の発現を調節する基本的なロイシンジッパータンパク質であり、突然変異又は活性化は癌を促進する可能性がある。
ＳＦ３Ｂ１は、ＲＮＡユニットのスプライシングに関与する遺伝子である。ＳＦ３Ｂ１は、ＲＮＡスプライシング、ｍＲＮＡスプライシングマイナー経路、及びアンドロゲン受容体のＰＫＮ１活性化刺激に関与している。ＳＦ３Ｂ１に対する突然変異は、様々な癌に関連している。
Ｉｋａｒｏｓファミリーのタンパク質（ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、又はＩＫＺＦ５）のいずれか。ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）及びＩＫＺＦ４（Ｅｏｓ）は、Ｔｒｅｇ細胞において選択的に発現されるが、エフェクター細胞又は記憶細胞においては発現されない。ＦｏｘＰ３／ＩＫＺＦ４／ＣｔＢＰ１は、Ｔｒｅｇにおける遺伝子発現（ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ）を抑制し、その抑制シグネチャーを維持する阻害性複合体を形成する。ＴｒｅｇにおいてＩＫＺＦ４をノックダウンすると、免疫応答を抑制する細胞の能力が無効になり、部分的なエフェクター機能が有効になる。ＩＫＺＦ２は、ＩＫＺＦ４とは異なるメカニズムを介してＴｒｅｇ分化を調節する。ＦｏｘＰ３を発現するＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２のノックアウトは、阻害特性の喪失（ＩＬ－２の増加を伴う）及びＳＴＡＴ５（ＦｏｘＰ３を調節する）を介したＴエフェクターサイトカインの発現を促進する。Ｉｋａｒｏｓファミリーのタンパク質は骨髄性白血病において上方制御されている。
ＭＥＮ１は、多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ－１症候群）に関連する推定腫瘍抑制因子である。ＭＥＮ１は常染色体優性遺伝性障害であり、その罹患者は副甲状腺、脳下垂体前葉、及び腸膵臓内分泌組織において様々な腫瘍を発症する。
ＪＣＶタンパク質は、ＪＣウイルスゲノムによってコードされている。免疫系が弱まっている人においては、ＪＣウイルスが進行性多発性白質脳症（ＰＭＬ）と呼ばれる重篤な脳感染症を引き起こす可能性がある。ＰＭＬは神経細胞の外膜を損傷する。これは、永続的な障害を引き起こす可能性があり、致命的になる可能性さえある。ＪＣウイルスのゲノムは、ラージ腫瘍抗原及びスモール腫瘍抗原、アグノプロテイン、並びにカプシドタンパク質ＶＰ１～ＶＰ３をコードしている。カプシドタンパク質は、細胞侵入に関与し、アグノプロテインはビリオンの成熟に関与する。
ＣＹＰ１７Ａ１及びＣＹＰ２０Ａ１はヘムタンパク質であり、シトクロムＰ４５０ファミリーのメンバーである。シトクロムＰ４５０タンパク質は、薬物代謝並びにコレステロール、ステロイド、及びその他の脂質の合成に関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。多くのＰ４５０は薬物代謝に重要な酵素であり、その他のＰ４５０は内因性基質を代謝することによって生理学的な役割を果たす。例えば、ＣＹＰ１７Ａ１は主に内分泌作用及びステロイドホルモン代謝に関連しており、突然変異はまれな形態の先天性副腎過形成症、具体的には１７α－ヒドロキシラーゼ欠損症／１７，２０－リアーゼ欠損症及び単独１７，２０－リアーゼ欠損症に関連している。ＣＹＰ２０Ａ１は、脳及び肝臓において発現されるヒトにおけるオーファンアイソフォーム（orphan isoform）である。
ＢＫＶタンパク質は、ＢＫウイルスゲノムによってコードされている。ヒトポリオーマウイルスＢＫ（ＢＫＶ）は、世界中でヒトに感染し、腎臓において持続的な感染を確立する。ＢＫウイルスのゲノムは、３つの調節タンパク質と、ラージ腫瘍抗原及びスモール腫瘍抗原と、アグノプロテインと、カプシドタンパク質ＶＰ１～ＶＰ３とをコードしている。アグノプロテインは、ウイルス複製を調節し、ウイルスが細胞に侵入したら宿主細胞のプロセスを混乱させるのに役立つ。
ＭＥＫ１／２は、多岐にわたる細胞外シグナルに応答して、増殖、分化、及び細胞周期進行等の様々な細胞プロセスを調節するシグナル伝達カスケードであるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に関与する細胞外シグナル制御キナーゼである。この経路における過剰活性化又は突然変異は多くの癌に関連付けられており、ＭＥＫの阻害は細胞増殖を遮断することから、アポトーシスがもたらされる。例えば、β３－αＣループＭＥＫ１突然変異体は強い発癌能を示すが、臨床療法又は臨床試験においてＭＥＫ阻害剤に対して異なる感受性を示す。
アタキシン２はＬｉｋｅ－Ｓｍ（ＬＳｍ）タンパク質ファミリーのメンバーであり、ＲＮＡプロセシング及びＲＮＡ代謝に関連する多数の機能に関与している。ＡＴＸＮ２における突然変異は、神経変性疾患である脊髄小脳失調症２型（ＳＣＡ２）を引き起こす。
ＪＡＫ２は非受容体型チロシンキナーゼであり、ヤヌスキナーゼファミリーのメンバーである。ＪＡＫ２は、ＩＩ型サイトカイン受容体ファミリー、ＧＭ－ＣＳＦ受容体ファミリー、ｇｐ１３０受容体ファミリー、及び単鎖受容体のメンバーによるシグナル伝達に関与している。ＪＡＫ２遺伝子とＴＥＬ（ＥＴＶ６）遺伝子との融合物（ＴＥＬ－ＪＡＫ２）及びＰＣＭ１遺伝子との融合物は、白血病を患う患者において見つかっており、ＪＡＫ２における突然変異は、真性多血症、本態性血小板血症、及び骨髄線維症、並びにその他の骨髄増殖性障害に関与している。
ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）は、ＲＴＫシグナル伝達のメディエーターとして機能する非受容体型チロシンホスファターゼである。ＡＭＬ、ＪＭＭＬ、及び神経芽細胞腫に見られる反復突然変異を伴う癌において、過剰発現が観察されており、ＳＨＰ２の喪失又は阻害は、ＡＭＬ又はその他のＲＴＫ誘導型癌の増殖を抑制することが明らかになっている。
ＥＲＫ１／ＥＲＫ２は、多岐にわたる細胞外シグナルに応答して、増殖、分化、及び細胞周期進行等の様々な細胞プロセスを調節するシグナル伝達カスケードであるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に関与する細胞外シグナル制御キナーゼである。この経路の過剰活性化は、多くの癌に関連付けられている。
ＢＲＡＦのＩＩ型突然変異体は、「ＢＲＡＦ融合突然変異体を含む６００以外のコドンを含む高い又は中程度のＢＲＡＦキナーゼ活性を有する構成的活性ＲＡＳ非依存性二量体」として分類されるＢＲＡＦ突然変異である。ＩＩ型突然変異体を有する患者は、典型的には、Ｉ型突然変異体を有する患者よりも短い生存期間を有し、癌はより攻撃性となる可能性がある。
ＥＲＢＢ３は、癌との強い遺伝的つながりを有する膜貫通型の疑似ＲＴＫである。
ＧＲＢ２は、ＭＡＰＫを含む下流経路へのＲＴＫシグナル伝達に関与する足場アダプターである。ＧＲＢ２は、多岐にわたるシグナル伝達分子を受容体に動員して、増殖及び浸潤等の細胞応答をもたらす多量体シグナル伝達複合体を形成するため、癌及び腫瘍形成に関連付けられている。
ＣＢＰは、多くの異なる転写因子の転写共活性化に関与する転写コアクチベーターであるため、ＤＮＡ修復、細胞成長、分化、及びアポトーシス等の幅広い細胞活動に関与している。ＣＰＢは、ＣＲＥＢＢＰとも呼ばれている。ＣＢＰは、ＣＲＥＢ－結合性タンパク質転写コアクチベーターであり、白血病、ＮＳＣＬＣ、ＨＣＶ関連肝細胞癌、黒色腫、肺癌、リンパ腫、及び膀胱癌を含む様々な癌に関連している。
ＡＴＡＤ２及びＡＴＡＤ２Ｂはブロモ／ＡＴＰヘリカーゼであり、これは、エストラジオール標的遺伝子のサブセットを誘導するのに必要とされる核内受容体ＥＳＲ１の転写コアクチベーターとなり得て、トリプルネガティブ乳癌に関与し得る。
ＢＡＰ１は、癌における腫瘍抑制因子及び転移抑制因子として機能し得る脱ユビキチン化酵素である。発癌における遺伝子環境相互作用を調節するＢＡＰ１の能力は、核及び細胞質におけるその二重の役割に関連付けられている。核内では、ＢＡＰ１は幾つかの遺伝子プログラムの転写調節を調整し、相同組換えを促進することによってＤＮＡ修復を促進する。ＢＡＰ１は、ＰＢＲＭ１欠損ＣＲＣにおいて見られる。
ＢＲＰＦ１は、Ｈ３に対するＨＡＴ活性を有するＭｏｚ及びＭｏｒｆと関連するブロモドメイン含有ヒストンリーダーである。ＢＲＰＦ１は、白血病を含む造血器癌等の癌に関与する。
ＢＲＤ４はエピジェネティックリーダーであり、ＢＥＴタンパク質ファミリーのメンバーである。ＢＲＤ４はアセチル化されたヒストンに結合し、細胞遺伝子転写及び細胞増殖の制御において中心的な役割を担うため、血管新生並びに炎症関連疾患、心血管疾患、中枢神経系障害、及び癌の発症に重要である。
ＥＰＡＳ１（ＨＩＦ２ａ）は、酸素濃度に対する生理学的応答に関与する転写因子のグループに属し、低酸素条件下でコードされる。ＥＰＡＳ１（ＨＩＦ２ａ）は、心臓の発達においても重要であり、心臓の保護に必要とされるカテコールアミンのバランスを維持するのにも重要である。突然変異は、傍神経節腫、ソマトスタチノーマ、及び／又は褐色細胞腫等の神経内分泌腫瘍を引き起こすことが多い。
ＫＭＴ２Ｄは、癌との強い遺伝的つながりを有するヒストンメチルトランスフェラーゼである。このタンパク質は、転写エンハンサー上の系統決定的転写因子と共局在し、細胞分化及び胚発生に不可欠である。ＫＭＴ２Ｄはまた、細胞運命遷移、代謝、及び腫瘍抑制の調節において重要な役割を担う。
メニンは、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）及びＭＬＬ融合タンパク質のＮ末端に二座で結合する足場タンパク質であり、クロマチンへの結合及び局在化を可能にし、白血病及びその他の癌に関連付けられる。
ＭＬＬＴ１（ＥＮＬ）はＹＥＡＴＳドメイン含有タンパク質であり、転写開始／伸長（ＹＥＡＴＳドメイン依存的）に関与し、ＤＯＴ１Ｌとの重要な相互作用因子の役割を担う。
ＤＯＴ１Ｌは、進化的に保存されたメチル化マークであるヒストンＨ３のリジン７９をメチル化するヒストンＨ３Ｋ７９メチルトランスフェラーゼである。ＤＯＴ１Ｌは、遺伝子発現からＤＮＡ損傷応答及び細胞周期進行に至る多くの主要なプロセスに関与している。ＤＯＴ１Ｌは、混合形質型白血病（ＭＬＬ）再構成白血病の発症にも関与している。
ＮＳＤ２は、発生初期に遍在的に発現され、ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＭＣＬを含む癌細胞において過剰発現されるヒストンメチルトランスフェラーゼである。
ＴＡＵは、遺伝子ＭＡＰＴ（微小管関連タンパク質タウ）から選択的スプライシングによって生成される６つの高溶解性タンパク質アイソフォームである。ＴＡＵタンパク質は、主に軸索における微小管の安定性を維持する役割を担い、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンにおいて豊富に存在する。アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経系の病状及び認知症は、神経原線維変化と呼ばれる過剰リン酸化された不溶性凝集体になったタウタンパク質に関連している。
ＨＴＴはハンチントンタンパク質である。ＨＴＴは発生に不可欠であり、ニューロン及び精巣において高度に発現される。ハンチンチンは脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の発現を転写レベルで上方調節し、その突然変異型はハンチントン病を引き起こす。
ＮＳＤ３はヒストンメチルトランスフェラーゼであり、扁平上皮肺癌、乳癌、及びＡＭＬを含む癌に見られる８ｐ１１－１２増幅のドライバーである。
ＳＮＣＡはシヌクレインファミリーのメンバーであり、ドーパミンの放出及び輸送の調節、微小管関連タンパク質タウの線維化、並びに非ドーパミン作動性ニューロンにおける神経保護表現型に関与している。ＳＮＣＡの突然変異は、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体病（ＬＢＤ）、及び筋系萎縮症（ＭＳＡ）等の神経変性疾患に関連している。
ＳＭＡＲＣＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４は、ＳＷＩ／ＳＮＦファミリーのタンパク質によってコードされるタンパク質であり、ヘリカーゼ及びＡＴＰアーゼの活性を有し、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーとしてクロマチン構造を変更することによって遺伝子の転写を調節する。
ＢＴＫは、多くのＢ細胞悪性腫瘍における白血病細胞の増殖及び生存に重要な発癌性シグナル伝達において重要な役割を担うチロシンキナーゼである。ＢＴＫは当初、原発性免疫不全症Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）において突然変異していることが明らかにされ、Ｂリンパ球の発達の様々な段階で不可欠である。
ＴＡＦ１は、キナーゼドメイン、アセチルトランスフェラーゼ、及びブロモドメインを有するＴＢＰ関連因子である。ＴＡＦ１は、転写開始の間に極めて重要な機能を果たす転写因子ＩＩ Ｄ複合体の重要な構成要素である。ＴＡＦ１遺伝子の変異体は、知的障害を含む神経発達障害に関連している。
ＩＲＡＫ４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）からの自然免疫応答のシグナル伝達に関与するトレオニン／セリンプロテインキナーゼである。ＩＲＡＫ４又はその固有のキナーゼ活性が失われると、ＴＬＲ経路を介したシグナル伝達が完全に停止する可能性があるため、関節リウマチ、炎症性腸疾患、及びその他の自己免疫疾患を含む様々な炎症性障害に関連している。
ＳＡＲＭ１は、Ｔｏｌｌ様受容体活性化転写プログラムの負の調節因子である。軸索損傷後に、ＳＡＲＭ１は「自己破壊」メカニズムを開始して、代謝産物ＮＡＤ＋を分解する。これはニューロンにおいて代謝不全を引き起こし、軸索変性をもたらす。
ＰＰＭ１Ｄ（ＷＩＰ１）は癌タンパク質であり、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼのＰＰ２Ｃファミリーのメンバーである。ＰＰＭ１Ｄは、細胞ストレス応答経路の負の制御因子であり、乳癌、食道癌、結腸癌、血液癌、甲状腺癌、肉腫、肺癌、卵巣癌を含む様々な癌において増幅される。
三環式化合物で治療され得る疾患の非限定的な例
本明細書に記載の化合物はいずれも、本明細書に記載の任意の障害を治療するために、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とするヒトを含む宿主の治療に有効量で使用することができる。或る特定の実施形態において、方法は、任意に薬学的に許容可能な添加剤、担体又はアジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、有効量の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を、任意に付加的な治療活性剤又は治療活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
或る特定の実施形態において、式Ｉの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＩＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＩＶの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式Ｖの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＶＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＩＸの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式Ｘの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＸＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＸＩＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＸＩＶの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＸＶの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＸＶＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、式ＸＶＩＩの化合物を用いて、本明細書に記載される障害を治療する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療される障害は、免疫調節障害（immunomodulatory disorder）である。或る特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療される障害は、血管新生によって媒介される。或る特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療される障害は、リンパ系に関連する。
或る特定の実施形態において、方法は、任意に薬学的に許容可能な添加剤、担体、アジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に付加的な治療活性剤又は治療活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応、ウイルス感染、細菌感染、アミロイド系タンパク質症、タンパク質症又は線維性障害を含む障害の治療に使用される。
「疾患状態」又は「病態」という用語は、化合物のいずれかと関連して用いられた際、本発明の化合物に反応性である任意の疾患状態又は病態、例えば細胞増殖を指し、本発明の化合物を患者において投与すると、それを必要とする患者に有益な療法又は症状の軽減を提供し得るものを指すよう意味される。或る特定の例において、疾患状態又は病態は治癒され得る。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、リンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；小型切れ込み核細胞性びまん性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；ランゲルハンス細胞組織球症又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、免疫調節病態（immunomodulatory condition）を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。免疫調節病態の非限定的な例としては、関節炎、ループス、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、血管炎及び側頭動脈炎が挙げられる。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を用いて治療される病態は、異常細胞増殖と関連する障害である。異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍の誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。
Ｂ細胞、Ｔ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖は癌、増殖性障害及び炎症性／免疫疾患等の広範な疾患を生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えばヒトを有効量の本明細書に記載される化合物で治療して、症状の減少（緩和剤（palliative agent））又は基礎疾患の減少（疾患修飾剤（disease modifying agent））を達成することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞型リンパ球性リンパ腫；びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病－亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫等の特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖性障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫若しくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ－δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器若しくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、白血病を有する宿主、例えばヒトを治療するために使用することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病等のリンパ球又は骨髄起源の急性又は慢性白血病を患っていてもよい。或る特定の実施形態において、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を有する／有しない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を有する）；前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３亜型（Ｍ３Ｖ））；骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増多症を伴うＭ４亜型（Ｍ４Ｅ））；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）を患う。
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
線維性障害は、細胞外基質の異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。
増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の増殖性病態を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症及び二次性急性骨髄性白血病の治療に有用である。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血－血小板増多症（ＲＡＲＳ－ｔ）、多血球系異形成及び環状鉄芽球を伴うＲＣＭＤ（ＲＣＭＤ－ＲＳ）を含む多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、芽球増加を伴う不応性貧血Ｉ（ＲＡＥＢ－Ｉ）及びＩＩ（ＲＡＥＢ－ＩＩ）、５ｑ－症候群、小児不応性血球減少症等の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
「新形成（neoplasia）」又は「癌」という用語は、癌性又は悪性新生物、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常組織の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、殆どが周辺組織に侵入し、幾つかの部位に転移し、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えばＴ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。
本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファローピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。或る特定の実施形態において、障害は腺様嚢胞癌である。或る特定の実施形態において、障害はＮＵＴ正中線癌である。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、自己免疫障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例としては、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）；アジソン病；無ガンマグロブリン血症；円形脱毛症；筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病とも；運動ニューロン疾患）；強直性脊椎炎；抗リン脂質抗体症候群；抗合成酵素症候群；アトピー性アレルギー；アトピー性皮膚炎；自己免疫性再生不良性貧血；自己免疫性関節炎；自己免疫性心筋症；自己免疫性腸症；自己免疫性顆粒球減少症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性副甲状腺機能低下症；自己免疫性内耳疾患；自己免疫性リンパ増殖症候群；自己免疫性心筋炎；自己免疫性膵炎；自己免疫性末梢神経障害；自己免疫性卵巣不全；多腺性自己免疫症候群；自己免疫性プロゲステロン皮膚炎；自己免疫性血小板減少性紫斑病；自己免疫性甲状腺障害；自己免疫性蕁麻疹；自己免疫性ブドウ膜炎；自己免疫性血管炎；バロー病（Balo disease）／バロー同心円性硬化症；ベーチェット病；ベルガー病；ビッカースタッフ脳炎；ブラウ症候群；水疱性類天疱瘡；癌；キャッスルマン病；セリアック病；シャーガス病；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；慢性閉塞性肺疾患；慢性再発性多発性骨髄炎；チャーグ－ストラウス症候群；瘢痕性類天疱瘡；コーガン症候群；寒冷凝集素症；補体成分２欠損症；接触皮膚炎；頭蓋動脈炎；ＣＲＥＳＴ症候群；クローン病；クッシング症候群；皮膚白血球破砕性血管炎；デゴス病；ダーカム病；疱疹状皮膚炎；皮膚筋炎；１型糖尿病；びまん性皮膚全身性硬化症；円板状エリテマトーデス；ドレスラー症候群；薬剤誘発性ループス；湿疹；子宮内膜症；付着部炎関連関節炎；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸炎；好酸球性肺炎；後天性表皮水疱症；結節性紅斑；胎児赤芽球症；本態性混合型クリオグロブリン血症；エヴァンズ症候群；外因性及び内因性反応性気道疾患（喘息）；進行性骨化性線維異形成症；線維化性肺胞炎（又は特発性肺線維症）；胃炎；胃腸類天疱瘡；糸球体腎炎；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン－バレー症候群（ＧＢＳ）；橋本脳症；橋本病；溶血性貧血；ヘノッホ－シェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹（妊娠性類天疱瘡）；化膿性汗腺炎；ヒューズ－ストーヴィン症候群；低ガンマグロブリン血症；特発性炎症性脱髄疾患；特発性肺線維症；特発性血小板減少性紫斑病；ＩｇＡ腎症；免疫性糸球体腎炎；免疫性腎炎；免疫性肺炎；封入体筋炎；炎症性腸疾患；間質性膀胱炎；若年性特発性関節炎、別名若年性関節リウマチ；川崎病；ランバート－イートン筋無力症候群；白血球破砕性血管炎；扁平苔癬；硬化性苔癬；線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）；ルポイド肝炎、別名自己免疫性肝炎；エリテマトーデス；マジード症候群；顕微鏡的多発性血管炎；ミラー－フィッシャー症候群；混合性結合組織病；限局性強皮症；ムッハ－ハーベルマン病、別名急性痘瘡状苔癬状粃糠疹；多発性硬化症；重症筋無力症；筋炎；メニエール病；ナルコレプシー；視神経脊髄炎（デビック病とも）；ニューロミオトニア；眼部瘢痕性類天疱瘡；オプソクローヌスミオクローヌス症候群；オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）；回帰性リウマチ；ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害）；傍腫瘍性小脳変性症；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；パリー－ロンバーグ症候群；扁平部炎；パーソナージュ－ターナー症候群；尋常性天疱瘡；静脈周囲性脳脊髄炎；悪性貧血；ＰＯＥＭＳ症候群；結節性多発動脈炎；リウマチ性多発筋痛症；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；進行性炎症性ニューロパチー；乾癬；乾癬性関節炎；赤芽球癆；壊疽性膿皮症；ラスムッセン脳炎；レイノー現象；ライター症候群；再発性多発性軟骨炎；むずむず脚症候群；後腹膜線維症；リウマチ熱；関節リウマチ；サルコイドーシス；統合失調症；シュミット症候群；シュニッツラー症候群；強膜炎；強皮症；硬化性胆管炎；血清病；シェーグレン症候群；脊椎関節症；スティッフパーソン症候群；スティル病；亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）；スザック症候群；スイート症候群；シデナム舞踏病；交感性眼炎；全身性エリテマトーデス；高安動脈炎；側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）；血小板減少症；トロサ－ハント症候群；横断性脊髄炎；潰瘍性大腸炎；未分化結合組織病；未分化脊椎関節症；蕁麻疹様血管炎；血管炎；及び白斑が挙げられるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、ウイルス性疾患、例えばＳＡＲＳ－ＣｏＶ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２、コロナウイルス科、フラビウイルス科、デング熱、ウェストナイル熱、ＲＳＶ、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ１、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）及びヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）又はウェゲナー肉芽腫症を治療する。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、慢性疼痛及び鼻炎によるものを含むアレルギー状態である。
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体変異体若しくはプロドラッグは、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎又はアレルギー性接触皮膚炎）等の皮膚障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、幾つかの医薬品を含む或る特定の物質は、局所的に適用した場合に皮膚感作を引き起こす可能性がある。幾つかの実施形態において、皮膚障害は、本明細書に開示の化合物と組み合わせた当該技術分野で既知の化合物の局所投与によって治療される。非限定的な一実施形態において、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。
本発明による化合物を用いて治療することができる疾患状態又は病態としては、例えば喘息、多発性硬化症等の自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー－マリー－トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎１（ＰＫＤ１）又は２（ＰＫＤ２）、プラダー－ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ－サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
本発明による化合物によって治療することができる更なる疾患状態又は病態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、神経性無食欲症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠状動脈性心疾患、認知症、鬱病、１型糖尿病、２型糖尿病、癲癇、ギラン－バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
本発明による化合物によって治療することができる更に付加的な疾患状態又は病態としては、特に無セルロプラスミン血症、軟骨無形成症ＩＩ型、軟骨形成不全、尖頭症、ゴーシェ病２型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ－Ｄポルフィリン症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、α１－アンチトリプシン欠損症、α－１プロテイナーゼ阻害剤欠損症、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン－ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル－リンドウ病）、アペール症候群、クモ指症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス－ダンロス症候群＃多発性関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、β－サラセミア、両側性聴神経線維腫症（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ－サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー－ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート－ホッグ－デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、幅広母指－母趾症候群（Broad Thumb-Hallux syndrome）（ルビンシュタイン－テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（Bronzed Cirrhosis）（ヘモクロマトーシス）、球脊髄型筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー－グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症候群、ＣＡＶＤ（先天性精管欠損症）、ケイラー心臓顔症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨形成不全）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ－ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス－ダンロス症候群、致死性異形成症、コフィン－ローリー症候群、コケイン症候群（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性赤芽球性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨形成不全、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（β－サラセミア）、銅蓄積症（ウィルソン病）、銅輸送病（Copper transport disease）（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト－ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン－バッテン－シュタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ及びベッカー型筋ジストロフィー（ＤＢＭＤ）、アッシャー症候群、ドグルーシー症候群及びデジェリン－ソッタス症候群を含む退行性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、小人症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球型５－アミノレブリン酸合成酵素欠損症、赤芽球性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症－家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚、家族性圧過敏性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド－ストランドベリー症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝性骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル－リンドウ病（フォンヒッペル－リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン－ギルフォード－プロジェリア症候群（早老症）、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー－アストリー症候群、ジャクソン－ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ－ナイハン症候群、ジャクソン－ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成症、まだら認知症、ランガー－サルディーノ軟骨無形成症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド－ジョセフ病、クニースト異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット－ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ムエンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス－インスレー症候群、ナンス－スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン－ピック病、ノアク症候群（ファイファー症候群）、オスラー－ウェーバー－ランジュ病、ポイツ－ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成（マッキューン－オールブライト症候群）、ポイツ－ジェガース症候群、プラダー－ラープハルト－ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症（レッシュ－ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年性変性認知症、プリオン病、早老症（ハッチンソンギルフォードプロジェリア症候群）、慢性遺伝性進行性舞踏病（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッカー症候群、ライリー－デイ症候群、ルシー－レビー症候群、発達遅滞及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨形成不全（ＳＡＤＤＡＮ）、リー－フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病及び副腎（sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland）（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（sclerosis tuberose (tuberous sclerosis)）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス－レムリ－オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語及びコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ－サックス病、脊髄小脳失調、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、β－サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トリーチャーコリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、トリソミー２１（ダウン症候群）、トリソミーＸ、ＶＨＬ症候群（フォンヒッペル－リンドウ病）、視力障害及び失明（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ－ショー－フレデリウス症候群、ウォルフ－ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ヴァイセンバッハー－ツヴァイミューラー症候群、並びに色素性乾皮症が挙げられる。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫を治療する方法に使用される。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫の進行を管理する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式ＸＶ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫の進行を管理する方法に使用される。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において多発性骨髄腫の国際統一応答基準（ＩＵＲＣ）（Durie B. G. M; et al. "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006, 10(10):1-7に記載される）によって評価される治療応答を誘導する方法が提供される。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌又は黒色腫を治療する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌又は黒色腫を治療する方法に使用される。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫の進行を管理する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫の進行を管理する方法に使用される。
或る特定の実施形態において、固形腫瘍は、抗ＰＤ－１剤による治療に抵抗性を示す。
或る特定の実施形態において、固形腫瘍は、抗ＰＤ－１剤による治療に難治性である。
或る特定の実施形態において、固形腫瘍は、抗ＰＤ－Ｌ１剤による治療に抵抗性を示す。
或る特定の実施形態において、固形腫瘍は、抗ＰＤ－Ｌ１剤による治療に難治性である。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において多発性骨髄腫のＩＵＲＣによって評価される厳格な完全奏効、完全奏効又は非常に良好な部分奏効を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において全生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、進行までの時間（time to process）又は無病生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において全生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無増悪生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無再発生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において進行までの時間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無病生存期間の延長を達成する方法が提供される。
以前に治療を受けていない患者に加えて、以前に多発性骨髄腫の治療を受けたが、標準療法に応答しない患者を治療する方法も提供される。外科手術を受けていない患者に加えて、多発性骨髄腫を治療するために外科手術を受けた患者を治療する付加的な方法が提供される。移植療法を受けていない患者に加えて、以前に移植療法を受けた患者を治療する方法も提供される。
本明細書に記載される化合物は再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の治療又は管理に使用することができる。幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は一次、二次、三次、四次又は五次再発である。或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減、維持又は排除するために使用することができる。
本明細書に記載される化合物を用いて治療することができる多発性骨髄腫のタイプとしては、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中間リスク又は高リスクの多発性骨髄腫、新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中間リスク又は高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）、移植適応及び移植非適応の多発性骨髄腫、くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中間リスク又は高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫、並びに免疫グロブリンＥ骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は遺伝的異常、例えば、限定されるものではないが、サイクリンＤ転座（例えばｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）、ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）又はｔ（６；２０））、ＭＭＳＥＴ転座（例えばｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））、ＭＡＦ転座（例えばｔ（１４；１６）（ｑ３２；ａ３２）、ｔ（２０；２２）、ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）又はｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））、又は他の染色体因子（例えば１７ｐ１３又は染色体１３の欠失、ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体及び（１ｑ）増幅）を特徴とする多発性骨髄腫の治療又は管理に使用することができる。
或る特定の実施形態において、導入療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
或る特定の実施形態において、地固め療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
或る特定の実施形態において、維持療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は形質細胞白血病である。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は高リスク多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は、再発性又は難治性である。或る特定の実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は、最初の治療の１２ヶ月以内に再発している。別の実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は遺伝的異常、例えばｄｅｌ（１７／１７ｐ）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）の１つ以上を特徴とする。幾つかの実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は１種、２種又は３種の以前の治療に対して再発性又は難治性である。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３突然変異を有する。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＱ３３１突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ２７３Ｈ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＫ１３２突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＫ１３２Ｎ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ３３７突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ３３７Ｌ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＷ１４６突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＳ２６１突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＳ２６１Ｔ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２８６突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２８６Ｋ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ１７５突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ１７５Ｈ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２５８突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２５８Ｋ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＡ１６１突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＡ１６１Ｔ突然変異である。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合欠失を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３のホモ接合欠失を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３を有する。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の発癌ドライバーの活性化を示す。或る特定の実施形態において、１つ以上の発癌ドライバーはＣ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１及びサイクリンＤからなる群から選択される。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦの活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢの活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＣ－ＭＡＦ、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤ１の活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤの活性化を示す。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（１４；１６）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（１４；２０）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（４；１４）である。或る特定の実施形態において、染色体転座は、ｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（１１；１４）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（６；２０）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（２０；２２）である。或る特定の実施形態において、染色体転座は、ｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（１６；２２）である。或る特定の実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）である。或る特定の実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）である。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＱ３３１ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＫ１３２Ｎ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、及びｔ（１４；２０）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ及びＣ－ＭＡＦの活性化、並びにｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＲ３３７Ｌ ｐ５３突然変異、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＷ１４６ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＳ２６１Ｔ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、並びにｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＥ２８６Ｋ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＲ１７５Ｈ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＥ２５８Ｋ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、並びにｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化、並びにｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＡ１６１Ｔ ｐ５３突然変異、サイクリンＤの活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。
幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。他の実施形態において、多発性骨髄腫は、移植非適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。
幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は、初期治療後に早期進行（例えば１２ヶ月未満）を示す。他の実施形態において、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植後に早期進行（例えば１２ヶ月未満）を示す。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、レナリドミドに対して難治性である。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性である。幾つかのかかる実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性であることが予測される（例えば分子特性評価による）。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、３種以上の治療に対して再発性又は難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）に曝露されているか、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節化合物に対して二重難治性である。更に他の実施形態において、多発性骨髄腫は、例えばＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）を含む３種以上の以前の療法に対して再発性若しくは難治性であるか、又はプロテアソーム阻害剤若しくは免疫調節化合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。更に他の実施形態において、多発性骨髄腫は三重難治性であり、例えば多発性骨髄腫は、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）、及び本明細書に記載されるもう１つの活性剤に対して難治性である。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、腎機能障害又はその症状を有する患者において再発性又は難治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、虚弱患者において再発性又は難治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法であって、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含み、虚弱患者が導入療法への非適応又はデキサメタゾン治療に対する不耐性を特徴とする、方法が提供される。他の実施形態において、虚弱患者は高齢であり、例えば６５歳を超える。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、第四次（fourth line）の再発性又は難治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、新たに診断された移植非適応の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、別の療法又は移植後の維持療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、新たに診断された移植非適応の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、１種、２種又は３種の以前の治療に対して再発性又は難治性の高リスク多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、投与前に多発性骨髄腫療法によって治療されていない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、投与前に多発性骨髄腫療法によって治療されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、多発性骨髄腫療法に対して薬物耐性を発現している。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、１種、２種又は３種の多発性骨髄腫療法に対して耐性を発現しており、療法は、ＣＤ３８抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）から選択される。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグを有効量、ウイルス感染を伴う患者を治療するために投与する。
治療又は予防されるウイルス感染は、限定されるわけではないが、「アフリカブタ熱ウイルス」、アルボウイルス、アデノウイルス科、アレナウイルス科、アルテリウイルス、アストロウイルス科、バキュロウイルス科、ビマウイルス科、ビルナウイルス科、ブニヤウイルス科、カリシウイルス科、カウリモウイルス科、サーコウイルス科、コロナウイルス科、シストウイルス科、デング熱ウイルス、ＥＢＶ、ＨＩＶ、デルタウイルス科、フィルウイルス科（Filviridae）、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科（肝炎）、ヘルペスウイルス科（例えばサイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹ウイルス）、イリドウイルス科、モノネガウイルス（例えばパラミクソウイルス科、モルビリウイルス、ラブドウイルス科）、ミオウイルス科、オルトミクソウイルス科（例えばインフルエンザＡウイルス、インフルエンザＢウイルス、及びパラインフルエンザウイルス）、パピローマウイルス、パポバウイルス科、パラミクソウイルス科、プリオン、パルボウイルス科、フィコドナウイルス科、ピコルナウイルス科（例えばライノウイルス、ポリオウイルス）、ポックスウイルス科（例えば天然痘ウイルス又はワクシニアウイルス）、ポティウイルス科、レオウイルス科（例えばロタウイルス）、レトロウイルス科（ＨＴＬＶ－１、ＨＴＬＶ－ＩＩ、レンチウイルス）、ラブドウイルス科、テクチウイルス科、トガウイルス科（例えばルビウイルス）、又はその任意の組合せを含む、任意のウイルスによって引き起こされ得る。本発明の別の実施形態において、ウイルス感染は、ヘルペス、ポックス、パピローマ、コロナ、インフルエンザ、肝炎、センダイ、シンドビス、ワクシニアウイルス、ウェストナイル、ハンタ、又は一般的な風邪を引き起こすウイルスからなる群から選択されるウイルスによって引き起こされる。本発明の別の実施形態において、治療される病態は、ＡＩＤＳ、ウイルス性髄膜炎、デング熱、ＥＢＶ、肝炎、及びその任意の組合せからなる群から選択される。
或る特定の実施形態において、ウイルス感染は、限定されるわけではないが、コロナウイルス、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ１、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２、ＭＥＲＳ、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＲＳＶ、ＨＰＶ、ＨＳＶ、ＣＭＶ、フラビウイルス、ペスチウイルス、コロナウイルス、ノロウイルス科、ライノウイルス、エボラ、ロタウイルス、インフルエンザ、ＥＢＶ、ウイルス性肺炎、薬剤耐性ウイルス、鳥インフルエンザ、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、オルトミクソウイルス、レトロウイルス、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）＋又はヘパドナウイルスである。
或る特定の実施形態において、ウイルス感染には、限定されるわけではないが、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ又はＲＳＶが含まれる。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、若しくは式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグを有効量投与して、真菌感染を伴う患者を治療する。患者の免疫系反応を調節することによって、本発明の化合物は、それ自体で真菌感染を治療するか、又は更なる活性剤と組み合わせて用いられるかいずれであってもよい。
真菌感染の非限定的な例には、水虫、いんきんたむし、白癬、酵母感染、爪甲真菌症、爪の真菌感染、及び皮膚の真菌感染が含まれる。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中にある、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、又は式ＸＶＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグを有効量投与して、細菌感染を伴う患者を治療する。患者免疫系反応を調節することによって、本発明の化合物は、それ自体で細菌感染を治療するか、又は更なる活性剤と組み合わせて用いられるかいずれであってもよい。
細菌感染の非限定的な例には、連鎖球菌性咽頭炎、細菌性尿管感染、大腸菌細菌感染、細菌性食中毒、大腸菌（E. Coli）、サルモネラ属（Salmonella）、シゲラ属（Shigella）、細菌性蜂巣炎、黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）、細菌性膣炎、淋病、クラミジア、梅毒、クロストリジウム・ディフィシレ（clostridium difficile）、結核、百日咳、肺炎球菌肺炎、細菌性髄膜炎、ライム病、コレラ、ボツリヌス症、破傷風及び炭疽が含まれる。
本明細書に記載される化合物は、患者の年齢に関わらず患者の治療に使用することができる。幾つかの実施形態において、被験体は１８歳以上である。他の実施形態において、被験体は１８歳、２５歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳又は７０歳を超える。他の実施形態において、患者は６５歳未満である。他の実施形態において、患者は６５歳を超える。或る特定の実施形態において、患者は高齢多発性骨髄腫患者、例えば６５歳を超える患者である。或る特定の実施形態において、患者は高齢多発性骨髄腫患者、例えば７５歳を超える患者である。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、関心対象のタンパク質、シャペロン、複合体サブユニット又は結合パートナーの結合部位を提供し、最終的には関心対象のタンパク質の分解及び／又は同時分解（codegradation）を導く、新形態表面を形成する。
ＩＶ．併用療法
本明細書に記載のいずれかの化合物を、本明細書に記載される障害を有するヒト等の宿主を治療するために単独で又は組み合わせて有効量で使用することができる。
本明細書に記載される開示の化合物は、本明細書に記載されるものを含むが、それに限定されない障害を有するヒト等の患者を治療するために、単独で、又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤若しくは第２の治療剤と組み合わせて有効量で使用することができる。
「生物活性剤」又は「追加の治療活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による化合物以外の作用物質を記載するために使用される。或る特定の実施形態において、本発明の化合物及び追加の治療活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は他の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態において、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び追加の治療活性剤がそれを必要とする宿主に投与される。
本実施形態の一態様において、追加の治療活性剤は、非限定的な例としてＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様において、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。
ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ－１２－１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro）及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab）及びＢＭＳ－９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ－１及びＬＡＧ－３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭ－３阻害剤の一例は、ＴＳＲ－０２２（Tesaro）である。
或る特定の実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（商標）、ペムブロリズマブ／ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）、及びピディリズマブ／ＣＴ－０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ ９３６５５９、ＡＭＰ ２２４等のＰＤＬ２／ｌｇ融合タンパク質、若しくはＢ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドの阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
或る特定の実施形態において、ＰＤ－１阻害剤はＢＧＢ－Ａ１３７である。或る特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ１阻害剤はＭＥＤＩ４７３６である。或る特定の実施形態において、ＰＤ－Ｌ２阻害剤はｒＨＩｇＭ１２Ｂ７Ａである。
或る特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤はＢ７阻害剤、例えばＢ７－Ｈ３阻害剤又はＢ７－Ｈ４阻害剤である。或る特定の実施形態において、Ｂ７－Ｈ３阻害剤はＭＧＡ２７１である。
或る特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤はＯＸ４０アゴニストである。或る特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤は抗ＯＸ４０抗体、例えば抗ＯＸ－４０又はＭＥＤＩ６４６９である。
或る特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤はＧＩＴＲアゴニストである。或る特定の実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは抗ＧＩＴＲ抗体、例えばＴＲＸ５１８である。
或る特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤はＣＤ１３７アゴニストである。或る特定の実施形態において、ＣＤ１３７アゴニストは抗ＣＤ１３７抗体、例えばＰＦ－０５０８２５６６である。
或る特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤はＣＤ４０アゴニストである。或る特定の実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは抗ＣＤ４０抗体、例えばＣＦ－８７０８９３である。
或る特定の実施形態において、チェックポイント阻害剤はＩＤＯ阻害剤、例えばＩＮＣＢ２４３６０又はインドキシモドである。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体デグレーダー、完全アンドロゲン受容体デグレーダー、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。或る特定の実施形態において、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ－０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、アファチニブ（ジロトリフ）、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オシメルチニブ（タグリッソ）、オルムチニブ（オリタ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（ＴＨ－４０００；ＰＲ－６１０）、ＰＦ－０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ－７６４７；ＫＤ－０１９）、トランスチニブ、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６及びダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４；Pfizer）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＨＥＲ－２阻害剤である。ＨＥＲ－２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＢＣＬ－２阻害剤である。ＢＣＬ－２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ－１９９（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ－７３７（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ－２６３（（Ｒ）－４－（４－（（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５－０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２－メトキシ－アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４－（４，９－ジオキソ－４，９－ジヒドロナフト［２，３－ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート、ニロチニブ－ｄ３、ＴＷ－３７（Ｎ－［４－［［２－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［［２－（１－メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４－１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はキナーゼ阻害剤である。或る特定の実施形態において、キナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ－９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－００３２（タセリシブ）、（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ－３１７、ＰＩ－３０６５、ＰＩ－１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ－５７７８８）、ＨＳ １７３、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００－１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ－７５、ＰＩＫ－９３、ＡＳ－６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ－８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ－４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＸＬ １４７、ＰＩＫ－９０、ＰＩＫ－２９３、ＰＩＫ－２９４、３－ＭＡ（３－メチルアデニン）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０；ＲＧ７４２２）、及び国際公開第２０１４／０７１１０９号に記載される構造が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド）、ＬＦＭ－Ａ１３（α－シアノ－β－ヒドロキシ－β－メチル－Ｎ－（２，５－ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＣＧＩ－５６０ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ－４７（１－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
Ｓｙｋ阻害剤は、例えば、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、フォスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（グリベック；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ピセアタンノール（３－ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ １９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）、ＧＤＣ－０６２３、ＢＩ－８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ－３２７、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＲａｆ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ－［３－［［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド；４－メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２（４－メチル－３－（１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ－２６５（１－メチル－５－［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール－２－アミン）、２－ブロモアルジシン（２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］アゼピン－４，８－ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２－クロロ－５－（２－フェニル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノール）、ソラフェニブＮ－オキシド（４－［４－［［［［４－クロロ－３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２ピリジンカルボキサミド１－オキシド）、ＰＬＸ－４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ－０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ－６３２、ＣＥＰ－３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤は、限定されるものではないが、ＭＫ－２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ－０４６９１５０２及びミルテホシンを含むＡＫＴ阻害剤、限定されるものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ－２０７６及びＫＷ－２４４９を含むＦＬＴ－３阻害剤、又はそれらの組合せである。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）（コビメチニブ）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２－イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。
付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ａ、ペグ化インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤はメシル酸イマチニブ（グリベック（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない。
或る特定の態様において、付加的な治療活性剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
付加的な好適な化学療法治療活性剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ－Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。付加的な好適な化学療法剤の例としては、１－デヒドロテストステロン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ－アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン－α、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、化学療法剤（例えば細胞毒性薬、又は癌の治療に有用な他の化学化合物）と組み合わせて投与される。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連の阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤、並びにゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル及びドセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγｌｌ及びカリケアマイシンωｌｌ（例えば、Agnew, Chem. Inti. Ed Engl. 33:183-186 (1994)を参照されたい））等の抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（anti-adrenals）；フロリン酸（frolinic acid）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elfomithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標）多糖類複合体（JHS Natural Products，Eugene，OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ）、クレモフォールを含まないパクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，IL）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）ドセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；イリノテカン（例えばＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。２つ以上の化学療法剤を本発明の化合物と組み合わせて投与されるカクテルに使用することができる。併用化学療法の好適な投与計画が当該技術分野において既知である。例えば、併用投与計画は、Saltz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999)及びDouillard et al., Lancet 355(9209): 1041-1047 (2000)に記載されている。
本明細書に開示されるデグレーダーと組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２－メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１－ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ－７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６－００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ－１１２１Ｂ）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する可能性がある。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）を標的とする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。
本発明の一態様において、付加的な治療活性剤は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンであり得る。
或る特定の実施形態において、付加的な療法はベンダムスチンである。或る特定の実施形態において、付加的な療法はオビヌツズマブである。或る特定の実施形態において、付加的な療法はプロテアソーム阻害剤、例えばイキサゾミブ又はオプロゾミブである。或る特定の実施形態において、付加的な療法はヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、例えばＡＣＹ２４１である。或る特定の実施形態において、付加的な療法はＢＥＴ阻害剤、例えばＧＳＫ５２５７６２Ａ、ＯＴＸ０１５、ＢＭＳ－９８６１５８、ＴＥＮ－０１０、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、ＢＡＹ１２３８０９７、ＦＴ－１１０１、ＡＢＢＶ－０７５、ＢＩ ８９４９９９、ＧＳ－５８２９、ＧＳＫ１２１０１５１Ａ（Ｉ－ＢＥＴ－１５１）、ＣＰＩ－２０３、ＲＶＸ－２０８、ＸＤ４６、ＭＳ４３６、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ２１３５、ＺＥＮ３３６５、ＸＤ１４、ＡＲＶ－７７１、ＭＺ－１、ＰＬＸ５１１７、４－［２－（シクロプロピルメトキシ）－５－（メタンスルホニル）フェニル］－２－メチルイソキノリン－１（２Ｈ）－オン、ＥＰ１１３１３及びＥＰ１１３３６である。或る特定の実施形態において、付加的な療法はＭＣＬ－１阻害剤、例えばＡＺＤ５９９１、ＡＭＧ１７６、ＭＩＫ６６５、Ｓ６４３１５又はＳ６３８４５である。或る特定の実施形態において、付加的な療法はＬＳＤ－１阻害剤、例えばＯＲＹ－１００１、ＯＲＹ－２００１、ＩＮＣＢ－５９８７２、ＩＭＧ－７２８９、ＴＡＫ－４１８、ＧＳＫ－２８７９５５２、４－［２－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－（３－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル又はその塩である。或る特定の実施形態において、付加的な療法はＣＳ１抗体、例えばエロツズマブである。或る特定の実施形態において、付加的な療法はＣＤ３８抗体、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブである。或る特定の実施形態において、付加的な療法はＢＣＭＡ抗体又は抗体複合体、例えばＧＳＫ２８５７９１６又はＢＩ ８３６９０９である。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるデグレーダーを１つ以上の細胞免疫療法と組み合わせて又は交互に投与する。幾つかの実施形態において、細胞免疫療法は改変免疫細胞である。改変免疫細胞としては、例えば、限定されるものではないが、改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）細胞及び改変キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）細胞が挙げられる。改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）療法は概して、患者又はドナー由来の免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞又はナチュラルキラー細胞への特異的な癌抗原を標的とする改変Ｔ細胞受容体の導入を含む。代替的には、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）療法は概して、患者又はドナー由来の免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、ナチュラルキラー細胞又はマクロファージへの特異的な癌抗原を標的とするキメラ抗原受容体の導入を含む。ＴＣＲと比較したＣＡＲの重要な利点の１つは、それらの抗原がＭＨＣによって表面上に提示されていない場合であっても癌細胞に結合するそれらの能力であり、癌細胞がそれらの攻撃をより受けやすいものとなり得る。しかしながら、ＣＡＲ細胞は、それ自体が細胞表面上に天然に発現される抗原しか認識することができず、潜在抗原標的の範囲は、ＴＣＲよりも小さい。
幾つかの実施形態において、免疫療法は、改変ＴＣＲ又はＣＡＲ免疫細胞であり、ＴＣＲ又はＣＡＲは、成熟Ｂ細胞上に天然に見られ、リンパ腫及び骨髄腫細胞によって発現されることが多い重要なシグナル伝達受容体であるＢＣＭＡ、ほぼ全てのＢ細胞の表面上に見られ、それらの成長、発生及び活性に影響を与え、白血病、リンパ腫及び骨髄腫細胞によって発現されることが多い受容体であるＣＤ１９、主に成熟Ｂ細胞の表面上に見られ、白血病及びリンパ腫細胞によって発現されることが多い受容体であるＣＤ２２、或る特定のタイプの活性化免疫細胞上に発現され、白血病及びリンパ腫細胞によって発現されることが多い受容体であるＣＤ３０、幾つかのタイプの免疫細胞上に見られ、白血病細胞によって発現されることが多い表面受容体であるＣＤ３３、ニューロン及びナチュラルキラー免疫細胞の両方に見られるタンパク質であるＣＤ５６、免疫細胞上に見られ、増殖及び分化に関与し、白血病及びリンパ腫細胞によって発現されることが多い受容体であるＣＤ１２３（ＩＬ－３Ｒとしても知られる）、細胞接着に関与し、通常は出生前にのみ産生され、癌において異常発現されることが多く、転移に寄与し得るタンパク質であるＣＥＡ、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）感染癌細胞によって発現される外来ウイルスタンパク質であるＥＢＶ関連抗原、細胞成長を制御し、癌において突然変異していることが多い経路であるＥＧＦＲ、細胞成長、接着及び移動を制御し、癌細胞において異常に過剰発現されることが多い経路であるＧＤ２、成長及び細胞分裂の調節に関与すると考えられる細胞表面タンパク質であるＧＰＣ３、細胞成長を制御し、一般に一部の癌、特に乳癌において過剰発現され、転移と関連する経路であるＨＥＲ２、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に感染した結果として発生する癌細胞によって発現される外来ウイルスタンパク質であるＨＰＶ関連抗原、ＭＡＧＥ抗原（これらのタンパク質を産生する遺伝子は、成体細胞において通常はオフになっているが、癌細胞において再活性化され、免疫系に対して異常としてそれらをフラグ付けし得る）、一般に癌において過剰発現され、転移を補助し得るタンパク質であるメソテリン、一般に癌において過剰発現される糖被覆タンパク質であるＭＵＣ－１、通常は出生前にのみ産生されるが、癌において異常発現されることが多いタンパク質であるＮＹ－ＥＳＯ－１、幾つかの細胞型に見られ、癌細胞によって過剰発現されることが多い表面タンパク質であるＰＳＣＡ、前立腺細胞上で見られ、前立腺癌細胞によって過剰発現されることが多い表面タンパク質であるＰＳＭＡ、主に成体組織ではなく出生前に発現されるが、癌において異常発現されることが多く、癌細胞転移を促進するとともに癌細胞死を防ぐ可能性があるチロシンキナーゼ様オーファン受容体であるＲＯＲ１、癌の進行を促進し、癌、特に白血病を有する患者において異常発現されるタンパク質であるＷＴ１、並びに一部の食道癌において過剰発現され、浸潤及び生存に関与する表面タンパク質であるＣｌａｕｄｉｎ １８．２から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原を標的とする。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法は、リンパ腫を有する患者のサブセットに対して承認されているＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法であるアキシカブタゲンシロルユーセル（Ｙｅｓｃａｒｔａ（商標））である。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法は、白血病及びリンパ腫を有する患者のサブセットに対して承認されているＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法であるチサゲンレクルユーセル（Ｋｙｍｒｉａｈ（商標））である。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含む再発性／難治性の大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の治療に使用されるＣＤ１９標的化ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法であるリソカブタゲンマラルユーセル（Bristol-Myers Squibb Co.）である。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法はＢＣＭＡ ＣＡＲ－Ｔ療法、例えば、限定されるものではないが、ＪＮＪ－４５２８（Johnson & Johnson）及びＫＩＴＥ－５８５（Gilead）である。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ－Ｔ療法は、ＢＣＭＡ及びＣＤ３８を標的とする二重特異性ＣＡＲ－Ｔである。幾つかの実施形態において、改変ＣＡＲ療法は、ＣＤ２０／ＣＤ２２二重標的化ＣＡＲ－Ｔ細胞療法である。ＣＡＲ免疫細胞を誘導するための組成物及び方法は、例えば米国特許第５，３５９，０４６号（Cell Genesys）、米国特許第５，７１２，１４９号（Cell Genesys）、米国特許第６，１０３，５２１号（Cell Genesys）、米国特許第７，４４６，１９０号（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）、米国特許第７，４４６，１７９号（City of Hope）、米国特許第７，６３８，３２５号（ペンシルベニア大学）、米国特許第８，９１１，９９３号（ペンシルベニア大学）、米国特許第８，３９９，６４５号（St. Jude's Children's Hospital）、米国特許第８，９０６，６８２号（ペンシルベニア大学）、米国特許第８，９１６，３８１号（ペンシルベニア大学）、米国特許第８，９７５，０７１号（ペンシルベニア大学）、米国特許第９，１０２，７６０号（ペンシルベニア大学）、米国特許第９，４６４４号（ペンシルベニア大学）、米国特許第９，８５５，２９８号（Gilead）、米国特許第１０，１４４，７７０号（St. Jude Children's Hospital）、米国特許第１０，２６６，５８０号（ペンシルベニア大学）、米国特許第１０，１８９，９０３号（Seattle Children's Hospital）、国際公開第２０１４／０１１９８８号（ペンシルベニア大学）、国際公開第２０１４／１４５２５２号、国際公開第２０１４／１５３２７０号（Novartis AG）、米国特許出願公開第２０１８／０３６０８８０号（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）、国際公開第２０１７／０２４３号（Dana Farber Cancer Institute）、国際公開第２０１６／１１５１７７号（Juno Therapeutics, Inc.）に記載されており、その各々が引用することにより本明細書の一部をなす。
幾つかの実施形態において、免疫療法は非改変養子細胞療法である。養子細胞療法は、腫瘍及びウイルス感染等の疾患と闘う免疫系の能力を増強するために使用されるアプローチである。このアプローチによると、免疫細胞、例えばＴ細胞又はＮＫ細胞を患者又はドナーから収集し、腫瘍又はウイルス関連抗原を有する抗原提示細胞の存在下で刺激した後、ｅｘ ｖｉｖｏで増加させる。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、既に患者の腫瘍に浸潤した自然発生Ｔ細胞を採取した後、活性化し、増加させ、次いで患者に再注入する腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）療法である。幾つかの実施形態において、非改変養子細胞療法は、複数の潜在抗原を標的とするように活性化された自己又は同種免疫細胞、例えばαβ Ｔ細胞を含む。標的化非改変Ｔ細胞を生じさせるために用いられる戦略の１つは、ｅｘ ｖｉｖｏでの患者由来（自己）又はドナー由来（同種）Ｔ細胞の抗原特異的刺激によるＴ細胞のｅｘ ｖｉｖｏ増加を含む。これらの戦略は概して、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の単離及び１つ以上の腫瘍関連抗原への細胞の曝露を含む。特に、多抗原特異的Ｔ細胞を生成するアプローチは、複数の標的化抗原オーバーラップペプチドライブラリー、例えば幾つかの標的抗原の全アミノ酸配列にわたって１１アミノ酸ずつオーバーラップする１５ｍｅｒペプチドの複数のライブラリーを用いたＴ細胞のプライミング及び活性化に焦点を合わせたものであった（例えば、JPT Technologies又はMiltenyiから市販されているオーバーラップペプチドライブラリー製品を参照されたい）。腫瘍関連抗原の標的化のためにｅｘ ｖｉｖｏ自己又は同種免疫エフェクター細胞を活性化する戦略は、例えば米国特許出願公開第２０１１／０１８２８７０号（ベイラー医科大学）、米国特許出願公開第２０１５／００１０５１９号（ベイラー医科大学）、米国特許出願公開第２０１５／００１７７２３号（ベイラー医科大学）、国際公開第２００６０２６７４６号（米国保健福祉省）、米国特許出願公開第２０１５／００４４２５８号（Cell Medica／KurrTherapeutics）、国際公開第２０１６／１５４１１２号（Children's National Medical Center）、国際公開第２０１７／２０３３５６号（Queensland Institute of Medical Research）、国際公開第２０１８／００５７１２号（Geneius Biotechnology, Inc.）、Vera et al. Accelerated Production of Antigen-Specific T Cells for Pre-clinical and Clinical Applications using Gas-permeable Rapid Expansion Cultureware (G-Rex), April 2010 Journal of Immunotherapy 33(3):305-315、Shafer et al. Antigen-specific Cytotoxic T Lymphocytes can Target Chemoresistant Side-Population Tumor Cells in Hodgkin's Lymphoma; May 2010 Leukemia Lymphoma 51(5): 870-880、Quintarelli et al. High Avidity Cytotoxic T Lymphocytes Specific for a New PRAME-derived Peptide can Target Leukemic and Leukemic-precursor cells, March 24, 2011 Blood 117(12): 3353-3362、Bollard et al. Manufacture of GMP-grade Cytotoxic T Lymphocytes Specific for LMP1 and LMP2 for Patients with EBV-associated Lymphoma, May 2011 Cytotherapy 13(5): 518-522、Ramos et al. Human Papillomavirus Type 16 E6/E7-Specific Cytotoxic T Lymphocytes for Adoptive Immunotherapy of HPV-associated Malignancies, January 2013 Immunotherapy 36(1): 66-76、Weber et al. Generation of tumor antigen-specific T cell lines from pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia - implications for immunotherapy, Clinical Cancer Research 2013 September 15; 19(18): 5079-5091、Ngo et al. Complementation of antigen presenting cells to generate T lymphocytes with broad target specificity, Journal of Immunotherapy. 2014 May; 37(4): 193-203に記載されており、その各々が引用することにより本明細書の一部をなす。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるデグレーダー組成物と組み合わせて又は交互に投与される非改変活性化免疫細胞は、活性化ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔヘルパー細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球）、ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラーＴ細胞（ＣＤ３＋ＮＫＴ）及びγδ Ｔ細胞（γδ Ｔ細胞）、又はそれらの組合せから選択される。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔヘルパー細胞）を含む組成物である。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球）を含む組成物である。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラーＴ細胞（ＣＤ３＋ＮＫＴ）を含む組成物である。幾つかの実施形態において、養子細胞療法は、ＣＤ４＋Ｔ細胞（Ｔヘルパー細胞）、ＣＤ８＋Ｔ細胞（細胞傷害性Ｔリンパ球）、ＣＤ３＋／ＣＤ５６＋ナチュラルキラーＴ細胞（ＣＤ３＋ＮＫＴ）及びγδ Ｔ細胞（γδ Ｔ細胞）を含む組成物である。
幾つかの実施形態において、免疫療法は二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ）である。二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーは、Ｔ細胞が癌細胞の表面上の特異抗原を標的とし、それと結合するように誘導する。例えば、ＢｉＴＥであるブリナツモマブ（Amgen）は近年、フィラデルフィア染色体陰性の再発性又は難治性の急性リンパ芽球性白血病における二次療法として承認されている。ブリナツモマブは、４週間のサイクルでの持続静脈内注入によって与えられる。
或る特定の実施形態において、付加的な治療活性剤は、Ｉｋａｒｏｓ（「ＩＫＺＦ１」）及び／又はＡｉｏｌｏｓ（「ＩＫＺＦ３」）の付加的な阻害剤である。別の実施形態において、付加的な治療活性剤は、Ｈｅｌｉｏｓ（「ＩＫＺＦ２」）の阻害剤である。別の実施形態において、付加的な治療活性剤は、Ｅｏｓ（「ＩＫＺＦ４」）の阻害剤である。別の実施形態において、付加的な治療活性剤は、Ｐｅｇａｓｕｓ（「ＩＫＺＦ５」）の阻害剤である。別の実施形態において、付加的な治療活性剤はセレブロンリガンドである。
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるセレブロンリガンドの非限定的な例としては、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド及びイベルドミドが挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１２／１７５４８１号、国際公開第２０１５／０８５１７２号、国際公開第２０１５／０８５１７２号、国際公開第２０１７／０６７５３０号、国際公開第２０１７／１２１３８８号、国際公開第２０１７／２０１０６９号、国際公開第２０１８／１０８１４７号、国際公開第２０１８／１１８９４７号、特許文献３４、国際公開第２０１９／１９１１１２号、国際公開第２０２０／００６２３３号、特許文献２５、国際公開第２０２０／００６２６５号又は特許文献３２に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１９／０６０６９３号、国際公開第２０１９／０６０７４２号、国際公開第２０１９／１３３５３１号、国際公開第２０１９／１４０３８０号、国際公開第２０１９／１４０３８７号、国際公開第２０１０／０１０１７７号、国際公開第２０２０／０１０２１０号又は特許文献２８に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１５／１６０８４５号、国際公開第２０１６／１１８６６６号、国際公開第２０１６／１４９６６８号、国際公開第２０１６／１９７０３２号、国際公開第２０１６／１９７１１４号、国際公開第２０１７／０１１３７１号、国際公開第２０１７／０１１５９０１号、国際公開第２０１７／０３０８１４号、国際公開第２０１７／１７６７０８号、国際公開第２０１８／０５３３５４号、国際公開第２０１８／０７１６０６０号、国際公開第２０１８／１０２０６７号、国際公開第２０１８／１１８５９８号、国際公開第２０１８／１１９３５７号、国際公開第２０１８／１１９４４１号、国際公開第２０１８／１１９４４８号、国際公開第２０１８／１４０８０９号、国際公開第２０１８／２２６５４２号、国際公開第２０１９／０２３５５３号、国際公開第２０１９／０９９９２６号、国際公開第２０１９／１９５２０１号、国際公開第２０１９／１９５６０９号、国際公開第２０１９／１９９８１６号、国際公開第２０２０／０２３８５１号、国際公開第２０２０／０４１３３１号又は国際公開第２０２０／０５１５６４号に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１６／１０５５１８号、国際公開第２０１７／００７６１２号、国際公開第２０１７／０２４３１７号、国際公開第２０１７／０２４３１８号、国際公開第２０１７／０２４３１９号、国際公開第２０１７／１１７４７３号、国際公開第２０１７／１１７４７４号、国際公開第２０１７／１８５０３６号、国際公開第２０１８／０６４５８９号、国際公開第２０１８／１４８４４０号、国際公開第２０１８／１４８４４３号、国際公開第２０１８／２２６９７８号、国際公開第２０１９／０１４４２９号、国際公開第２０１９／０７９７０１号、国際公開第２０１９／０９４７１８号、国際公開第２０１９／０９４９５５号、国際公開第２０１９／１１８８９３号、国際公開第２０１９／１６５２２９号、特許文献２５、国際公開第２０２０／０１８７８８号、国際公開第２０２０／０６９１０５号、国際公開第２０２０／０６９１１７号又は国際公開第２０２０／０６９１２５号に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる付加的な化合物は、国際公開第２０１７／１９７０３６号、国際公開第２０１７／１９７０４６号、国際公開第２０１７／１９７０５１号、国際公開第２０１７／１９７０５５号、国際公開第２０１７／１９７０５６号、国際公開第２０１７／１１５２１８号、国際公開第２０１８／２２０１４９号、国際公開第２０１８／２３７０２６号、国際公開第２０１９／０９９８６８号、国際公開第２０１９／１２１５６２号、国際公開第２０１９／１４９９２２号、国際公開第２０１９／１９１１１２号、国際公開第２０１９／２０４３５４号、国際公開第２０１９／２３６４８３号又は国際公開第２０２０／０５１２３５号に記載されている化合物から選択される。
幾つかの実施形態においては、生物活性剤は、癌治療に使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えばＩＬ－２））等の生物学的製剤である治療剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））等の血管新生抑制剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、標的を作動して（agonizes）、抗癌応答を刺激するか、又は癌に重要な抗原に拮抗する免疫グロブリン系生物学的製剤、例えばモノクローナル抗体（例えばヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質又はその機能的フラグメント）である。かかる作用物質としては、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（バシリキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（商標）（アレムツズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＨＵＭＩＲＡ（商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ－ｌ－１３１）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）（ベバシズマブ）、ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）（ナタリズマブ）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）（トシリズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標）（ラニビズマブ）、ＳＯＵＲＩＳ（商標）（エクリズマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標）（ゴリムマブ）、ＩＬＡＲＩＳ（商標）（カナキヌマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（商標）（ウステキヌマブ）、ＡＲＺＥＲＲＡ（商標）（オファツムマブ）、ＰＲＯＬＩＡ（商標）（デノスマブ）、ＮＵＭＡＸ（商標）（モタビズマブ）、ＡＢＴＨＲＡＸ（商標）（ラキシバクマブ）、ＢＥＮＬＹＳＴＡ（商標）（ベリムマブ）、ＹＥＲＶＯＹ（商標）（イピリムマブ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（商標）（ブレンツキシマブベドチン）、ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）（ペルツズマブ）、ＫＡＤＣＹＬＡ（商標）（アドトラスツズマブエムタンシン）及びＧＡＺＹＶＡ（商標）（オビヌツズマブ）が挙げられる。抗体－薬物複合体も含まれる。
併用療法は、非薬物治療である治療剤を含んでいてもよい。例えば、放射線療法、凍結療法、温熱療法及び／又は腫瘍組織の外科的切除に加えて化合物が投与され得る。
或る特定の実施形態においては、第１及び第２の治療剤が同時に又はいずれかの順序で順次に投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前又は直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大（up）１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、又は最大１日～７日、１日～１４日、１日～２１日若しくは１日～３０日前又は後に投与することができる。
或る特定の実施形態においては、第２の治療剤は、本発明の化合物とは異なる投与スケジュールで投与される。例えば、第２の治療剤は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療の休暇を有し得る。別の実施形態においては、第１の治療剤が治療の休暇を有する。例えば、第１の治療剤は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療の休暇を有し得る。或る特定の実施形態においては、第１及び第２の治療剤の両方が治療の休暇を有する。
Ｖ．医薬組成物
本明細書に開示される化合物はいずれも、純粋な（neat）化学物質として投与することができるが、より典型的には、本明細書に記載のいずれかの障害に対するかかる治療を必要とする宿主、典型的にはヒトに対して有効量を含む医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性剤として化合物若しくは塩のみ、又は代替的な実施形態において、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性剤を含有し得る。
或る特定の実施形態において、医薬組成物は約０．０００５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約０．００１ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ若しくは３００ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ又は１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ、約０．０２ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ又は５０ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約８ｍｇ、又は約０．０５ｍｇ～約６ｍｇ、又は約０．０５ｍｇ～約５ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇの活性化合物を含有する投薬形態である。非限定的な例は、少なくとも約０．０００５ｍｇ、０．００１ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。代替的な非限定的な例は約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇ以下の活性化合物又はその塩を含む投薬形態である。
幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）投与する。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、少なくとも３０日、少なくとも３１日、少なくとも３５日、少なくとも４５日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日又はそれ以上にわたって少なくとも１日１回投与する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回経口投与する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を１日１回静脈内投与する。或る特定の実施形態において、本発明の化合物を１日２回静脈内投与する。或る特定の実施形態において、本発明の化合物を１日３回静脈内投与する。或る特定の実施形態において、本発明の化合物を１日４回静脈内投与する。
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、治療サイクル間に治療の休暇を設けて投与される。例えば、化合物は、１治療周期当たり１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、又は１４日の治療の休暇を有し得る。
幾つかの実施形態において、負荷用量を投与して治療を開始する。例えば、化合物を、維持用量の治療サイクルよりも少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、又は１０倍高い用量である投薬量で投与して、治療を開始することができる。追加の例示的な負荷用量は、最初の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、又は１０日の治療における少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、５倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、又は１０倍高い用量の後に、治療サイクルにおける残りの治療日数における維持用量を含む。
医薬組成物はまた、或るモル比の活性化合物及び付加的な治療活性剤を含み得る。非限定的な例示的な実施形態において、医薬組成物は、本発明の化合物に対して最大で約０．５：１、最大で約１：１、最大で約２：１、最大で約３：１、又は最大で約１．５：１～最大で約４：１のモル比の抗炎症剤又は免疫抑制剤を含有し得る。
別の実施形態において、三環式化合物を、負荷用量、その後、維持用量で、投与を必要とする宿主、典型的にはヒトに、有効量で投与する。或る特定の実施形態において、負荷用量は、維持用量の少なくとも約１．５倍、２倍又は３倍である。或る特定の実施形態において、負荷用量は、維持用量の開始前に、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、又は７日間提供される。
本明細書に開示される化合物は、経口で、局部的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼液、眼内注射剤を含む注射剤として、静脈内、大動脈内（intra-aortal）、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下若しくは直腸、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位製剤中で投与することができる。眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えばエアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、医療機器内の吸入製剤、坐剤、口腔若しくは舌下製剤、非経口製剤、又は点眼液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の投薬形態は、適切な量の有効成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
担体は添加剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤（glidents）、滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の製剤で滑剤として、他の製剤で希釈剤として使用することができる。薬学的に許容可能な担体は、対応する医薬組成物中で使用される量で投与した場合にヒトの身体内で任意の重大な有害反応を引き起こさない担体である。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
医薬組成物／合剤は、経口投与用に配合することができる。これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％～９９重量％（ｗｔ．％）の化合物（例えば、少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含む）を含有し得る。幾つかの実施形態は、約２５ｗｔ．％～約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％～約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
薬学的又は治療的に有効な量の組成物を患者に送達する。正確な有効量は、患者によって異なり、種、年齢、被験体の体格及び健康、治療される病態の性質及び程度、治療を行う医師の推奨、並びに投与に選択される治療薬又は治療薬の組合せによって決まる。所与の状況に対する有効量は、日常実験によって決定することができる。本開示の目的のためには、治療量は、例えば、少なくとも１回の投与において約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）～約２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より典型的には約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。被験体には、対象の障害の徴候、症状、若しくは原因を軽減及び／又は緩和するのに、又は生物学的系の任意の他の所望の変化をもたらすのに必要とされる用量が投与され得る。所望であれば、製剤は、有効成分の徐放性投与又は制御放出投与に適合された腸溶性コーティングを用いて調製され得る。
或る特定の実施形態において、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、又は約１００ｍｇ／ｋｇである。
或る特定の実施形態において、治療量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ（体重）～約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内であり得る。被験体には、対象の障害の徴候、症状、若しくは原因を軽減及び／又は緩和するのに、又は生物学的系の任意の他の所望の変化をもたらすのに必要とされる用量が投与され得る。所望であれば、製剤は、有効成分の徐放性投与又は制御放出投与に適合された腸溶性コーティングを用いて調製され得る。
或る特定の実施形態において、用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇである。
医薬製剤は、単位剤形であるのが好ましい。かかる剤形においては、製剤は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末等の個別の量の製剤が包装に含まれる包装された製剤であってもよい。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤自体であっても、又は包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
或る特定の実施形態においては、化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与される。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
このため、本開示の組成物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経皮、経肺、腟内若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下（subcutaneous）及び静脈内を含む）投与、注射、吸入若しくはスプレー、大動脈内、頭蓋内、真皮下（subdermal）、腹腔内、皮下投与に適したものを含む医薬製剤として、又は従来の薬学的に許容可能な担体を含む他の投与手段によって投与することができる。典型的な投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる簡便な毎日の投与計画を用いた経口、局所又は静脈内投与である。
意図される投与方法に応じて、医薬組成物は、固体、半固体又は液体の剤形、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、シロップ、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、フォーム又は油、注射液又は輸液、経皮パッチ、皮下パッチ、吸入製剤、医療デバイス、坐剤、口腔内若しくは舌下製剤、非経口製剤、又は点眼液等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形とすることができる。
錠剤及びカプセル等の幾つかの剤形は、有効成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切な大きさの単位用量に細分される。組成物は、有効量の選択薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤等を含むことができる。
担体は、添加剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に適するように十分に高い純度及び十分に低い毒性でなければいけない。担体は不活性であっても、又はそれ自体に薬効を有していてもよい。化合物と併用される担体の量は、化合物の単位用量につき投与に有用な量の物質を与えるのに十分なものである。
担体のクラスとしては、アジュバント、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、添加剤、乳化剤、香味料、ゲル、流動促進剤、滑沢剤、保存料、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤（tableting agents）、湿潤剤又は固化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの担体が２つ以上のクラスに挙げられることがあり、例えば植物油を幾つかの製剤では滑沢剤として、他の製剤では希釈剤として使用することができる。
例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
幾つかの添加剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等の液体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、例えば療法の目的に応じて所望される固体、液体、噴霧乾燥物、マイクロ粒子、ナノ粒子、制御放出システム等の形態で提供することができる。非液体製剤に適した添加剤も当業者に既知である。薬学的に許容可能な添加剤及び塩の徹底的な論考は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)に見ることができる。
さらに、湿潤剤又は乳化剤、生理的緩衝物質、界面活性剤等の補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生理的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、製剤に所望のｐＨ、すなわち生理学的に許容可能な範囲のｐＨを与える任意の溶液であり得る。緩衝溶液の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝食塩水、ハンクス緩衝食塩水等が挙げられる。
固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の医薬アジュバントを添加剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等に、例えば溶解し、分散させ、それにより溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性補助物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を少量含有していてもよい。かかる剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、又は明らかであり、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
更に別の実施形態においては、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ－Ｌ－アルギニン、アミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ－カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）、及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース－システイン、ポリカルボフィル－システイン、キトサン－チオブチルアミジン、キトサン－チオグリコール酸、キトサン－グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む浸透促進添加剤の使用が提供される。
或る特定の実施形態においては、添加剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールから選択される。
医薬組成物／合剤は、経口投与用に配合することができる。経口投与については、組成物は、概して、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセルの形態をとり、又は水性若しくは非水性の溶液、懸濁液若しくはシロップであってもよい。錠剤及びカプセルが典型的な経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含むことができる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。通例、本開示の組成物は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色料を混合物に組み入れてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
液体懸濁液を使用する場合、活性剤をエタノール、グリセロール、水等の任意の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体、並びに乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。必要に応じて、香料、着色料及び／又は甘味料を添加してもよい。本明細書の経口製剤に組み入れる他の任意の成分としては、保存料、懸濁剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。
非経口製剤は、液体の溶液若しくは懸濁液として、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に適した固体形態、又はエマルションとして従来の形態にて調製することができる。通例、滅菌注射用懸濁液は、好適な担体、分散剤又は湿潤剤と懸濁剤とを用いて当該技術分野において既知の手法に従って配合される。滅菌注射用製剤は、許容可能な程度に非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液とすることもできる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として従来用いられている。加えて、非経口投与には、一定レベルの投与量が維持されるように徐放システム又は持続放出システムを使用することが含まれ得る。
非経口投与には、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路が含まれ、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。或る特定の非経口経路を介した投与は、滅菌注射器、又は連続注入システム等の他の何らかの機械デバイスによって推進される針又はカテーテルを通して本開示の製剤を患者の体内に導入することを含み得る。本開示によって提供される製剤は、当該技術分野において非経口投与に認められている注射器、注入器、ポンプ、又は任意の他のデバイスを用いて投与することができる。
非経口投与用の本開示による製剤には、水性又は非水性の滅菌溶液、懸濁液又はエマルションが含まれる。非水性の溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。かかる剤形は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有していてもよい。これらは、例えば細菌捕捉フィルター（bacteria retaining filter）を通した濾過、組成物への滅菌剤の組入れ、組成物への照射又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらは、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射用媒体を用いて製造することもできる。
滅菌注射用溶液は、必要量の本開示の化合物の１つ以上を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分を含む適切な溶媒に組み込み、続いて濾過減菌を行うことによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒と上に列挙したものからの他の必要とされる成分とを含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌有効成分を組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、典型的な調製方法は、予め滅菌濾過した溶液から有効成分及び任意の付加的な所望の成分の粉末を生じる真空乾燥法及び凍結乾燥法である。このため、例えば、注射による投与に適した非経口組成物は１．５重量％の有効成分を１０体積％のプロピレングリコール及び水に撹拌することによって調製される。溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。
代替的には、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、作用物質と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性の添加剤とを混合することによって調製することができる。かかる材料としては、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって投与することもできる。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において既知の手法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン若しくは窒素等の噴射剤、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。
口腔内投与用の製剤としては、錠剤、トローチ剤、ゲル等が挙げられる。代替的には、口腔内投与は、当業者に既知の経粘膜送達システムを用いて達成することができる。本開示の化合物は、従来の経皮薬物送達システム、すなわち作用物質が通例、体表に貼り付けられる薬物送達デバイスとして働く積層構造内に含まれる経皮「パッチ」を用いて、皮膚又は粘膜組織を通して送達することもできる。かかる構造においては、薬物組成物は通例、上部裏打ち層の下にある層、すなわち「リザーバ」に含まれる。積層デバイスは、単一のリザーバを含んでいても、又は複数のリザーバを含んでいてもよい。或る特定の実施形態においては、リザーバは、薬物送達中に皮膚にシステムを貼り付ける働きをする、薬学的に許容可能な接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。好適な皮膚接触接着材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
代替的には、薬物含有リザーバ及び皮膚接触接着剤は、別個の異なる層として存在し、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであっても、又は液体若しくはゲルのリザーバであっても、又は他の何らかの形態をとっていてもよいリザーバの下に接着剤がある。デバイスの上面となる、これらの積層体における裏打ち層は、積層構造の主要な構造要素として機能し、デバイスにその可撓性の多くを与える。裏打ち層に選択される材料は、活性剤及び存在する他の任意の材料に対して実質的に不透過性である必要がある。
本開示の組成物は、特に気道への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に配合することができる。化合物は例えば、概して、例えば約５ミクロン以下の小さな粒径を有し得る。かかる粒径は、当該技術分野において既知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な噴射剤とともに加圧パックに入れて提供される。エアロゾルは、好都合にはレシチン等の界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブによって制御することができる。
代替的には、有効成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の好適な粉末ベース中の化合物の混合粉末の形態で提供することができる。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成する。例えば、粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック内の単位投与形態にて与えることができ、そこから粉末を吸入器によって投与することができる。
直腸投与に適した製剤は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは、活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
皮膚への局所適用に適した製剤は軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
経皮投与に適した製剤は、長時間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に適した製剤は、イオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、通例、任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。或る特定の実施形態においては、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
肺への投与に適した製剤は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
ＶＩ．一般的合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例としては、開示の化合物は、下記のスキームを用いて作製することができる。
立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋な又は濃縮されたエナンチオマー及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離－個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。
ｉｉ）同時結晶化－個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、エナンチオマーが固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。
ｉｉｉ）酵素分解－エナンチオマーの酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。
ｉｖ）酵素不斉合成－少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、エナンチオマーとして純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された所望のエナンチオマーの合成前駆物質を得る合成技術。
ｖ）化学不斉合成－キラル触媒又はキラル補助剤によって達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
ｖｉ）ジアステレオマー分離－ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換する、エナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る。
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換－ラセミ体に由来するジアステレオマーを迅速に平衡化して、所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから解放する。
ｖｉｉｉ）速度論的分割－この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒とのエナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。
ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（enantiospecific）合成－合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から得る合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー－固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体のエナンチオマーを液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー－ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によってエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出－特定のキラル溶媒中への１つのエナンチオマーの選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。
ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送－ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つのエナンチオマーのみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを或る特定の実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。
一般的な合成スキーム１
Figure 2023545509000384
式ＸＶの化合物を、一般的な合成スキーム１に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、配位子（例えば、ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、第三リン酸カリウム、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、４を得る。工程３において、化合物４を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて５を加えて、６を得る。
一般的な合成スキーム２
Figure 2023545509000385
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム２に示される経路に従って合成することができる。化合物１を、パラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。
一般的な合成スキーム３
Figure 2023545509000386
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム３に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、又は代替的にはトリフラート化条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えばジクロロメタン又はトルエン）中でフェニルトリフルイミドと反応させて、２を得る。工程２において、化合物２を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、３を得る。工程３において、化合物３を、有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させた後、４を添加して、５を得る。工程４において、化合物５を、パラジウム触媒（例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて６と反応させて、７を得る。
一般的な合成スキーム４
Figure 2023545509000387
式ＸＶの化合物を、一般的な合成スキーム４に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えばトルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３を、高められた温度にて、水性条件下、ＮａＯＨと反応させて、４を得る。工程３において、化合物４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。
一般的な合成スキーム５
Figure 2023545509000388
式ＸＶの化合物を、一般的な合成スキーム５に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、２を得る。工程２において、化合物２を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて３を加えて、４を得る。工程３において、化合物４を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて５と反応させて、６を得る。
一般的な合成スキーム６
Figure 2023545509000389
式ＸＶの化合物を、一般的な合成スキーム６に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はフェノールアルキル化条件において使用される他の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、又はアセトニトリル）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、３を、塩基（例えばＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、又は他の適切な強い立体障害塩基）と反応させる。工程３において、４を、弱い還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は還元的アミノ化条件において使用される他の適切な水素化物還元剤）の存在下に有機溶媒（例えばメタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で５と反応させて、６を得る。工程４において、６を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、８を得る。工程５において、８を、有機溶媒（例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて９と反応させて、１０を得る。
一般的な合成スキーム７
Figure 2023545509000390
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム７に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、銅触媒（例えばヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、配位子（例えばビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、第三リン酸カリウム、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えばジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて４を得る。工程３において、化合物４を、有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させ、続いて５を加えて、６を得る。
一般的な合成スキーム８
Figure 2023545509000391
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム８に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、銅触媒（例えば臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）及び塩基（例えばピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えばメタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、４を得る。工程３において、化合物４を、有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば水素化ナトリウム）と反応させ、続いて、５を加えて、６を得る。
一般的な合成スキーム９
Figure 2023545509000392
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム９に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３をエステル交換に供して、４を得る。工程３において、化合物４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。
一般的な合成スキーム１０
Figure 2023545509000393
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１０に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３をエステル交換に供して、４を得る。工程３において、化合物４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。
一般的な合成スキーム１１
Figure 2023545509000394
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１１に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、又は代替的には別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、Ｐ（ｐ－ＭｅＯＰｈ）３、ＰＰｈ３、ＰＣｙ３、又は代替的には別の適切な配位子）、水、及びピバル酸無水物の存在下に有機溶媒（例えば、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、又はトルエン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。
一般的な合成スキーム１２
Figure 2023545509000395
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１２に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、有機溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中で適切なカルボニル還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させて、２を得る。
一般的な合成スキーム１３
Figure 2023545509000396
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１３に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、適切な乾燥剤（例えば、分子篩又はＭｇＳＯ４）の存在下に有機溶媒（例えば、ジクロロメタン又はトルエン）中で２と反応させて、３を得る。工程２において、適切な反応剤を用いて、イミン基を還元する。
一般的な合成スキーム１４
Figure 2023545509000397
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１４に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、又は代替的には鈴木カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＣｙ３、又は代替的には鈴木カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム、第三リン酸カリウム、炭酸カリウム、又は代替的には鈴木カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒水溶液（例えば、１０：１のトルエン：水、５：１のＴＨＦ：水、又は１：１のエタノール：水）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。
一般的な合成スキーム１５
Figure 2023545509000398
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１５に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１（Saari et al.（Saari, W. et al.著の「幾つかのジヒドロ及びテトラヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［５，４，１－ｉｊ］キノリン誘導体の合成及び反応（Synthesis and reactions of some dihydro and tetrahydro-4H-imidazo[5,4,1-ij]quinoline derivatives）」 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982, 19(4):837-840を参照のこと）の手順によって調製される）を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて２を加えて、３を得る。工程２において、３を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて４と反応させて、５を得る。
一般的な合成スキーム１６
Figure 2023545509000399
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１６に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１を、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、配位子（例えば、ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸セシウム炭酸塩（cesium carbonate carbonate）、第三リン酸カリウム、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。
一般的な合成スキーム１７
Figure 2023545509000400
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１７に示される経路に従って合成することができる。工程１において、１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３をエステル交換して、４を得る。工程３において、中間体４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。
一般的な合成スキーム１８
Figure 2023545509000401
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１８に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１（Kukla et al.（Kukla, M. J. et al.著の「４，５，６，７－テトラヒドロ－５－メチルイミダゾ［４，５，１－ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２（１Ｈ）－オン（ＴＩＢＯ）誘導体の合成及び抗ＨＩＶ－１活性（Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-one (TIBO) derivatives）」 J. Med. Chem. 1991, 34(11):3187-3197を参照のこと）の手順によって調製される）を、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はＢｏｃ保護条件において使用される他の適切な塩基）の存在下にジクロロメタン中で２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて４を加えて、５を得る。工程３において、中間体５を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又はバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される他の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又はバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される他の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又はバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される他の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて６と反応させて、７を得る。工程４において、中間体７を、ジクロロメタン中で８と反応させて、９を得る。
一般的な合成スキーム１９
Figure 2023545509000402
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム１９に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１を、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、配位子（例えば、ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、第三リン酸カリウム、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３を、ジクロロメタン中で４と反応させて、５を得る。
一般的な合成スキーム２０
Figure 2023545509000403
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム２０に示される経路に従って合成することができる。工程１において、１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３をエステル交換に供して、４を得る。工程３において、中間体４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。工程４において、６を、ジクロロメタン中で７と反応させて、８を得る。
一般的な合成スキーム２１
Figure 2023545509000404
式ＸＶＩの化合物を、一般的な合成スキーム２１に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はフェノールアルキル化条件において使用される他の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はアセトニトリル）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３を、水性条件温度下で鉄粉とともにＨＣｌと反応させて、４を得る。工程３において、４を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、６を得る。工程４において、中間体６を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて７を加えて、８を得る。工程５において、８を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて９と反応させて、１０を得る。
実施例１．３－［５－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（化合物１）の合成
Figure 2023545509000405
工程１：ＤＣＥ（１４４０ｍＬ）中の１，５－ジブロモナフタレン１（１２０ｇ、４１９．６４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を０℃に冷却し、塩化クロロアセチル（６１．６１ｇ、５４５．５３ｍｍｏｌ、４３．３９ｍＬ）を滴加して、反応混合物をこの温度で約１５分間撹拌した。次いで、塩化アルミニウム（７２．７４ｇ、５４５．５３ｍｍｏｌ、２９．８１ｍＬ）を少しずつ加え、反応混合物を室温までゆっくり温め、５時間撹拌した。反応混合物を冷水（５００ｍＬ）及びＤＣＭ（１２００ｍＬ）でクエンチした後に、セライトを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介してＤＣＭ層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製固体を得た。この粗製物質を石油エーテル（１２００ｍＬ）中２％の酢酸エチル中で３０分間撹拌し、固体を濾過し、石油エーテル（１２００ｍＬ）で洗浄して、２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エテノン２（１１０ｇ、２９４．３９ｍｍｏｌ、７０．１５％の収率）を薄緑色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３、石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ、ＵＶ検出。
工程２：Ｈ２ＳＯ４（２４００ｍＬ）中の２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エテノン２（２００ｇ、５５１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３９．９８ｇ、５７９．４０ｍｍｏｌ、１８．４２ｍＬ）の溶液を０℃で滴加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水（８７０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。こうして得られた固体を酢酸エチル及び水の溶液（１：１、８７０ｍＬ：８７０ｍＬ）に加え、セライトを介して混合物を濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を石油エーテル中１０％の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸３（１６０ｇ、４０２．４６ｍｍｏｌ、７２．９３％の収率）を褐色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、ＵＶ検出。
工程３：水酸化アンモニウム（２８％溶液）（１．９８ｋｇ、５６．４９ｍｏｌ、２．２Ｌ）中の４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸３（１６０ｇ、４８４．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、銅（８．０１ｇ、１２６．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸でｐＨ２～ｐＨ３に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を得た。この粗製物を石油エーテル中１０％の酢酸エチル中で３０分間撹拌し、濾過し、石油エーテルで洗浄して、５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１０５ｇ、３４２．８４ｍｍｏｌ、７０．７０％の収率）を褐色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３、石油エーテル中７０％のＥｔＯＡｃ、ＵＶ検出。
工程４：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（２．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）（２．６３ｇ、６８．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解された３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（６．５８ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした後に、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）でトリチュレートして、３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６（１．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、４８．１４％の収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 359.0 [M+H]+。
工程５：炉乾燥させた２５０ｍＬの密閉管に、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びカリウム［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］トリフルオロボレート７（１．６５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を入れ、炭酸セシウム（２．７２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を窒素ガスで１０分間脱ガスし、続いてジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（４９．９１ｍｇ、１３９．２１μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６２．５１ｍｇ、２７８．４２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を５０％→６０％の酢酸エチル－石油エーテルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］カルバメート８（２００ｍｇ、４５８．７３μｍｏｌ、１６．４８％の収率）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 354.0 [M+H-tBu]+。
工程６：炉乾燥させた５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］カルバメート８（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却して、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４．８０ｇ、１３１．６５ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、３－［５－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の化合物１（５０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９５．４６％の収率）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+H]+。
実施例２．３－［４－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（化合物２）及び３－（４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３）の合成
Figure 2023545509000406
工程１パート（１）：ピリジン（３６ｍＬ）中の７－ブロモ－１４－オキサトリシクロトリデカ－，２（６），３（７），４（８），５（９）－ペンタエン－１０，１１－ジオン１（ＣＡＳ番号２４０５０－４９－５、５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、７５０．９２μＬ）の溶液を還流下で５時間実施し、続いて８０℃に冷却した。次いで、反応系に塩化４－トルエンスルホニル（６．８８ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後に、温度を上げ、反応物を５時間還流撹拌し、続いて冷却した。反応混合物を９０ｍＬの水中に注ぎ、撹拌して結晶を析出させ、これを濾過により集めた。結晶をビーカーに移し、９０ｍＬのＮａＨＣＯ３水溶液及び９０ｍＬの水で順次洗浄し、続いて濾過した。結晶を水で洗浄し、乾燥させて、更なる反応用の中間体を得た。中間体の全量をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中に溶解し、反応器に入れ、撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム（フレーク、９８％、１．４Ｍ、６０ｍＬ）を混合物に滴加した。その後、混合物を還流温度に加熱し、この温度でエタノールを留去しながら３時間反応を行った。反応が完了した後に、反応混合物を７５℃に冷却し、塩酸（３６％（重量／重量）の水溶液、８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を滴加した。その間、６０℃で結晶が析出した。滴加が完了した後に、混合物を更に冷却した。析出した結晶を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて、４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン及び７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの位置異性体混合物を黄色の固体として得た。更に精製せずに次の工程で使用した。
工程１パート（２）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン及び７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）（位置異性体混合物）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１．８４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７３．８７ｍｇ、６０４．６６μｍｏｌ）を室温で加え、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．９８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ）を０℃で加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％の酢酸エチル－石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－カルボキシレート２（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４５．８７％の収率）をオフホワイト色の固体として得て、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－カルボキシレート３（１．１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３１．０７％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。
工程２：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－カルボキシレート２（２．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に（２，２，２－トリフルオロアセチル）２，２，２－トリフルオロアセテート４（１２．０６ｇ、５７．４４ｍｍｏｌ、８．１０ｍＬ）を０℃で５分間かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で４５℃にて濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルを使用してトリチュレートして、所望の生成物である４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１．９ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１３３．３４％の収率）を帯緑色の液体として得た。粗生成物を更なる精製を一切行わずに後続工程に進めた。
工程３：１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、カリウム；（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル－トリフルオロ－ボラヌイド６（３．５８ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）のよく撹拌された懸濁液が入った２５０ｍＬの密閉管に、炭酸セシウム（５．９１ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（１０８．４０ｍｇ、３０２．３３μｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３５．７５ｍｇ、６０４．６６μｍｏｌ）を周囲温度で窒素下にて加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製化合物を石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－イル）メチル］カルバメート７（１．３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、６７．０２％の収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 243.2 [M-tBu+H]+。
工程４：テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－イル）メチル］カルバメート７（２．６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のよく撹拌された懸濁液が入った５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）（２．５８ｇ、６４．４９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下にて加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌させた。次いで、反応混合物に、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（５．３５ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製化合物を石油エーテル中４０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－イル］メチル］カルバメート９（２．６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、６７．７６％の収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 408.0 [M-H]-。
工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－イル］メチル］カルバメート９（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８９．０５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を０℃で滴加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗製物質を得て、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、３－［４－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の化合物２（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８９．０４％の収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+H]+。
工程６：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（５ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（４．８４ｇ、２０１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（１９．３５ｇ、１００．７８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて少しずつ加え、次いで、反応混合物を６５℃に加熱し、この６５℃の温度で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０Ｖ、５０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、３７．６６％の収率）を得た。
実施例３．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４）を得る合成
Figure 2023545509000407
工程１：水酸化アンモニウム（２８％の溶液）（１００当量）中の５，８－ジブロモキノリン－４－カルボン酸１（ＣＡＳ：１６０３１９９－４５－６）の撹拌された懸濁液に、銅（４当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－２（１Ｈ）－オン２を生成物として得た。
工程２：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－２（１Ｈ）－オン２の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物４を得る。
実施例４．３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５）の合成
Figure 2023545509000408
工程１：ＤＭＦ（１０容量当量）中の８－ブロモキノリン－４－アミン１（ＣＡＳ：６５３４０－７５－２）の撹拌された懸濁液に、ピコリン酸２（１当量）、ＴＥＡ（３当量）、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。反応が完了したら、混合物をクエンチし、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、Ｎ－（８－ブロモキノリン－４－イル）ピコリンアミド３を得る。
工程２：１，４－ジオキサン（１０容量当量）中のＮ－（８－ブロモキノリン－４－イル）ピコリンアミド３（１当量）、ＣｏＣｌ２（０．３当量）、Ａｇ２ＣＯ３（２．５当量）、ベンゼン－１，３，５－トリイルトリホルメート（ＴＦＢｅｎ、１．７５当量）、ＰｉｖＯＨ（１当量）、及びＴＥＡ（３当量）の懸濁液を１３０℃で２０時間加熱する。反応が完了したら、混合物を標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン４を得る（Org. Lett. 2019, 21, 5694-5698からの手順に従う）。
工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の０℃の８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン４に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１２を得る。
実施例５．３－（５－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６）の合成
Figure 2023545509000409
工程１：ＤＭＦ（１０容量当量）中の８－ブロモイソキノリン－４－アミン１（ＣＡＳ：１７８１０９１－４８－２）の撹拌された懸濁液に、ピコリン酸２（１当量）、ＴＥＡ（３当量）、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。反応が完了したら、混合物をクエンチし、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、Ｎ－（８－ブロモイソキノリン－４－イル）ピコリンアミド３を得る。
工程２：１，４－ジオキサン（１０容量当量）中のＮ－（８－ブロモイソキノリン－４－イル）ピコリンアミド３（１当量）、ＣｏＣｌ２（０．３当量）、Ａｇ２ＣＯ３（２．５当量）、ベンゼン－１，３，５－トリイルトリホルメート（ＴＦＢｅｎ、１．７５当量）、ＰｉｖＯＨ（１当量）、及びＴＥＡ（３当量）の懸濁液を１３０℃で２０時間加熱する。反応が完了したら、混合物を標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、５－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン４を得る（Org. Lett. 2019, 21, 5694-5698からの手順に従う）。
工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の０℃の５－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン４に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１３を得る。
実施例６．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７）の合成
Figure 2023545509000410
工程１：水酸化アンモニウム（２８％の溶液）（１００当量）中の５－ブロモイソキノリン－４－カルボン酸１（国際公開第２０１２／０９０１７７号、１当量）の撹拌された懸濁液に、銅（４当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、ピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２を得る。
工程２：ＣＨ３ＣＮ（１０容量）中のピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２（１当量）の０℃の溶液に、ＮＢＳ（１当量）を加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン３を得る。
工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７を得る。
実施例７．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８）の合成
Figure 2023545509000411
工程１：水酸化アンモニウム（２８％の溶液）（１００当量）中の８－ブロモイソキノリン－１－カルボン酸１（ＣＡＳ番号：１２５６８１８－８７－７、１当量）の撹拌された溶液に、銅（４当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、ピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２を得た。
工程２：ＣＨ３ＣＮ（１０容量）中のピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２（１当量）の０℃の溶液に、ＮＢＳ（１当量）を加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、６－ブロモピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン３を得る。
工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン３（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８を得る。
実施例８．３－（３－ブロモ－８－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－７（８Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９）の合成
Figure 2023545509000412
工程１：ＥｔＯＨ（１０容量当量）中の７－アセチル－２，７－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－３，８－ジオン１（Heterocycles (1981), 16(1), 21-4、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）を加え、反応混合物を室温から５０℃に撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、２，７－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－３，８－ジオン２を得る。
工程２：ＤＣＥ（１０容量当量）中の２，７－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－３，８－ジオン２の溶液に、ＰＯＢｒ３（１当量）を加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－８（７Ｈ）－オン３を得る。
工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の３－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－８（７Ｈ）－オン３（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（３－ブロモ－８－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－７（８Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物９を得る。
実施例９．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０）の合成
Figure 2023545509000413
工程１：ＮＭＰ中の５－フルオロ－４（１Ｈ）－キナゾリノン１（ＣＡＳ番号４３６－７２－６、１当量）及び４－メチルベンジルアミン２（５当量）の溶液を反応が完了するまで１００℃で加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン３を得る。
工程２：トルエン（１０容量当量）中の５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン３（１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１当量）を加え、反応混合物を反応が完了するまで１００℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、４－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－５－アミン４を得る。
工程３：ＭｅＯＨ（１０容量当量）中の４－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－５－アミン４（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（４当量）を加えた後に、溶液をアルゴンで１０分間パージする。ＤＰＰＰ（０．２当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を加え、反応混合物をparrのオートクレーブ内で１００℃にて７０Ｐｓｉの一酸化炭素の雰囲気下で、反応が完了したと見なされるまで振盪する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、１－（４－メトキシベンジル）ピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン５を得る。
工程４：ＴＦＡ（１２容量当量）中の生成物（produce）１－（４－メトキシベンジル）ピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン５の冷却された溶液に、トリフル酸（８当量）を加え、反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、ピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン６を得る。
工程５：ＣＨ３ＣＮ（１０容量当量）中のピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン６（１当量）の混合物に、ＮＢＳ（１当量）を０℃で加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を反応が完了したと見なされるまで室温で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン７を得る。
工程６：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン７（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１０を得る。
実施例１０．３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キナゾリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１）の合成
Figure 2023545509000414
工程１：ジクロロエタン：ピリジン（１０：１）中の８－ブロモ－４－キナゾリンアミン１（ＣＡＳ番号１２６０６５７－１９－９、１当量）の０℃の溶液に、ジホスゲン（１．１当量～１．５当量）を加え、反応物をこの温度で２時間撹拌し、続いて温度をゆっくりと５０℃に高めた後に、この温度で２時間維持する。反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、標準的な後処理及び精製を行って、（８－ブロモキナゾリン－４－イル）カルバミン酸塩化物２を得る。
工程２：ジクロロエタン中の（８－ブロモキナゾリン－４－イル）カルバミン酸塩化物２の０℃の溶液に、三塩化インジウム（１．１当量～５当量）を加え、反応混合物を加熱還流させ、反応が完了するまでこの温度で維持する。次いで、冷却した反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン３を得る。
工程３：ＴＨＦ中の８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン３の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド４（５当量～８当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応が完了したと判断されるまで反応物をゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キナゾリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１１を得る。
実施例１１．３－（３－ブロモ－２－メチル－７－オキソ－２，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インダゾール－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２）及び３－（３－ブロモ－２－メチル－６－オキソ－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インダゾール－７－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３）の合成
Figure 2023545509000415
工程１：ＴＨＦ中の市販の４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル１（Ｃａｓ番号：１３３０５９－４４－６、１当量）の－７８℃の溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１当量）を滴加し、この温度で１時間～３時間撹拌した。このときに、ＴＨＦ中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド２（１．２当量）の溶液を滴加し、冷却浴を取り外し、反応混合物を更に１時間～２４時間撹拌する。標準的な手順を使用して単離及び精製を行って、２－アセチル－４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル３を得る。
工程２：ＤＭＦ中の２－アセチル－４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル３（１当量）の０℃の溶液に、ヒドラジン（１．１当量）を滴加し、冷却浴を取り外し、反応物を室温で更に１時間～２４時間撹拌させる。標準的な手順を使用して単離及び精製を行って、７－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボニトリル４を得る。
工程３：ＤＣＭ及び水の混合物中の７－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボニトリル４（１当量）の溶液に、ＫＭｎＯ４（１０当量）を加え、室温で撹拌して１時間～２４時間還流させる。標準的なプロトコルを使用して単離及び精製を行って、７－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸５を得る。
工程４：４：１の水：過酸化水素中の７－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸５（１当量）の溶液に、２０当量のＮａＯＨを加え、反応混合物を１時間～２４時間還流させる。標準的なプロトコルを使用して単離及び精製を行って、７－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３，４－ジカルボン酸６を得る。
工程５：ＡｃＯＨ（１０容量当量）中の７－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３，４－ジカルボン酸６（１当量）の混合物を、反応が完了するまで１００℃で加熱する。標準的な後処理及び精製プロトコルを行って、８－ブロモ－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インダゾール－３，５（１Ｈ）－ジオン７を得る。
工程６：ＤＭＦ中の８－ブロモ－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インダゾール－３，５（１Ｈ）－ジオン７（１当量）の冷却された溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２当量）を加え、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した後に、ＭｅＩ（１．１当量）を加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を反応が完了するまで撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、８－ブロモ－１－メチル－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インダゾール－３，５（１Ｈ）－ジオン８を得る。
工程７：ピリジン（１０容量当量）中の８－ブロモ－１－メチル－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インダゾール－３，５（１Ｈ）－ジオン８（１当量、１８．０５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量、１．２５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、７５０．９２μＬ）の溶液を５時間還流加熱し、続いて８０℃に冷却し、塩化４－トルエンスルホニル（２当量）を加えた。加えた後に、温度を上げ、反応物を５時間還流撹拌し、続いて冷却した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機物を合わせ、水、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。ＥｔＯＨ（１０容量当量）及び水（１０容量当量）中の残留物の撹拌された溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）を滴加する。その後、エタノールを留去しながら混合物を３時間還流撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を７５℃に冷却し、３６％（重量／重量）の水溶液の塩酸（１０容量当量）を滴加した。標準的な後処理及び精製に続いて位置異性体の分離を行って、３－ブロモ－２－メチル－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インダゾール－７－オン９及び３－ブロモ－２－メチル－２，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インダゾール－６－オン１０を得る。
工程８：ＴＨＦ中の３－ブロモ－２－メチル－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インダゾール－７－オン９の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド１１（５当量～８当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（３－ブロモ－２－メチル－７－オキソ－２，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インダゾール－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１２を得る。
工程９：ＴＨＦ中の３－ブロモ－２－メチル－２，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インダゾール－６－オン１０の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド１１（５当量～８当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（３－ブロモ－２－メチル－６－オキソ－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インダゾール－７－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１３を得る。
実施例１２．３－（６－ブロモ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１４）の合成
Figure 2023545509000416
工程１：酢酸中の３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－２（１Ｈ）－オン１（１当量）（ＣＡＳ番号：１２６７０７５－６０－４）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２当量）を室温で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－２（１Ｈ）－オン２を得る。
工程２：０℃、ＴＨＦ中の６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレンン－２（１Ｈ）－オン２（１当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ添加し、冷却浴を取り除き、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド３（５当量～８当量）を少しずつ添加して、冷却浴を取り外し、反応が完了したと判断されるまで、７０℃にゆっくりと加熱する。標準プロトコルを用いた標準後処理及び精製により、３－（６－ブロモ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレンン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１４を得る。
実施例１３．３－（７－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５）の合成
Figure 2023545509000417
工程１：ＴＨＦ中の７－ブロモ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オン１（１当量）（ＣＡＳ番号：１６０９４５３－６３－５）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド２（５当量～８当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（７－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２２を得る。
実施例１４．３－（５－ブロモ－１－オキソ－６，７－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｈｉ］インドール－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６）の合成
Figure 2023545509000418
工程１：ＴＨＦ中の４－ブロモインドリン－７－アミン１（１当量）（ＣＡＳ番号：１７８３５５８－２７－９）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を室温で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで加熱還流させる。次いで、冷却した反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、５－ブロモ－６，７－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｈｉ］インドール－１（２Ｈ）－オン２を得る。
工程２：ＴＨＦ中の５－ブロモ－６，７－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｈｉ］インドール－１（２Ｈ）－オン２（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド３（５当量～８当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－１－オキソ－６，７－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｈｉ］インドール－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１６を得る。
実施例１５．３－（７－ブロモ－２－オキソ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７）の合成
Figure 2023545509000419
３－（７－ブロモ－２－オキソ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを、３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－２（１Ｈ）－オンを４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号８３８４８－８３－３）と置き換えることを除き、化合物１４と同様にして調製することができる。
実施例１６．３－（５－ブロモ－１－オキソ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）の合成
Figure 2023545509000420
工程１：酢酸中の４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブタン酸１（１当量）（ＣＡＳ番号：３２７３－６８－５）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２当量）を室温で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、４－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブタン酸２を得る。
工程２：ジクロロメタン中の４－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブタン酸２（１当量）の溶液に、塩化チオニル（２当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残留物にジクロロエタン及び塩化アルミニウム（３当量）を少しずつ加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌して還流させる。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、５－ブロモ－８，９－ジヒドロ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン３を得る。
工程３：５－ブロモ－８，９－ジヒドロ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン３（１当量）の０℃のＴＦＡ溶液に、トリエチルシラン（１．２当量）をゆっくりと加え、溶液を完了したと判断されるまで０℃で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、５－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１（２Ｈ）－オン４を得る。
工程４：アセトニトリル中の５－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１（２Ｈ）－オン４（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（５当量）を加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌して還流させる。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、５－ブロモ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１（２Ｈ）－オン５を得る。
工程５：ＴＨＦ中の５－ブロモ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１（２Ｈ）－オン５（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド６（５当量～８当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－１－オキソ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１８を得る。
実施例１７．３－（５－ブロモ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９）の合成
Figure 2023545509000421
工程１：ＴＨＦ中の７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－オール１（１当量）（ＣＡＳ番号：１１９０３１４－６２－５）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２当量）に続いてクロロギ酸エチル（１．１当量）を０℃で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、エチル６－ヒドロキシ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１ーカルボキシレート２を得る。
工程２：ＤＭＦ中のエチル６－ヒドロキシ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート２（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．５当量）に続いて臭化ベンジル（１．１当量）を０℃で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、エチル６－（ベンジルオキシ）－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート３を得る。
工程３：ＤＭＦ及びＴＥＡ（３当量）中に溶解されたエチル６－（ベンジルオキシ）－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート３（１当量）及びベンジルプロパルギルエーテル４（１．５当量）（ＣＡＳ番号：４０３９－８２－１）の溶液を加える。混合物をアルゴンで脱ガスした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．１当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）を加え、混合物を密閉し、完了したと判断されるまで電子レンジにおいて８０℃で加熱する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、６－（ベンジルオキシ）－７－（３－（ベンジルオキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール５を得る。
工程４：６－（ベンジルオキシ）－７－（３－（ベンジルオキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール５（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０当量）をＮ２雰囲気下で加える。懸濁液を脱ガスし、Ｈ２で３回パージする。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて、完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、７－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－オール６を得る。
工程５：ＤＭＦ中の７－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－オール６（１当量）の溶液に、ＫＯＨ（３当量）及びＩ２（１．５当量）を加える。混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、７－（３－ヒドロキシプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－オール７を得る。
工程６：ＴＨＦ中の７－（３－ヒドロキシプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－オール７（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２当量）に続いて塩化メシル（１．２当量）を加える。混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却する。次いで、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．２当量）を少しずつ加え、混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、２－ヨード－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－５－オール８を得る。
工程７：ジオキサン及びＨ２Ｏ（容量／容量４：１）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン９（１当量）、２－ヨード－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－５－オール８（１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）を加える。反応混合物を完了したと判断されるまで１００℃で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、２－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－５－オール１０を得る。
工程８：ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ（容量／容量１：１）中の２－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－５－オール１０（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０当量）をＮ２雰囲気下で加える。懸濁液を脱ガスし、Ｈ２で３回パージする。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下にて、完了したと判断されるまで室温で撹拌した。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、３－（５－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１１を得る。
工程９：アセトニトリル中の３－（５－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１１（１当量の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３当量）及び臭素（２当量）を加える。反応混合物を完了したと判断されるまで還流下で加熱する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、３－（５－ブロモ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１９を得る。
実施例１８．３－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０）の合成
Figure 2023545509000422
工程１：無水ジメチルホルムアミド中に溶解された５－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン１の溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウムの溶液（１．３当量）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。混合物にジメチル２－ブロモペンタンジオエート２（ＣＡＳ：７６０－９４－１、１当量）を加える。得られた混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物を標準的なプロトコルを使用する標準的な後処理及び精製に供して、ジメチル２－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタンジオエート３を得る（国際公開第２００７／０５６２８１号に記載されるのと同様に）。
工程２：ジメチル２－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタンジオエート３及びローソン試薬（ＣＡＳ：１９１７２－４７－５、１当量）の溶液をトルエン中に溶解する。得られた混合物を１１０℃で１０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、標準的なプロトコルを使用して精製して、ジメチル２－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタンジオエート４を得る（国際公開第２００５／０２８４３６号に記載されるのと同様に）。
工程３：ジメチル２－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタンジオエート４、氷酢酸、及び濃ＨＣｌ（１：１）の溶液に、混合物を１００℃で２．５時間撹拌する。反応物を標準的な後処理に供し、標準的なプロトコルを使用して精製して、２－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタン二酸５を得る（国際公開第２００５／０２８４３６号に記載されるのと同様に）。
工程４：ＣＨ２Ｃｌ２中の２－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタン二酸５、トリフルオロアセトアミド（ＣＡＳ：３５４－３８－１、１．８当量）、ＨＯＢｔ（３．９当量）、ＥＤＣＩ（３．９当量）、及びトリエチルアミン（５．５当量）の混合物を周囲温度で３日間撹拌する。反応物を標準的な後処理に供し、標準的なプロトコルを使用して精製して、３－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２０を得る（国際公開第２００５／０２８４３６号に記載されるのと同様に）。
実施例１９．３－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１）の合成
Figure 2023545509000423
工程１：ベンジルアミン２（１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１００－４６－９）、水（１０ｍＬ）、及び４－ブロモ－１，８－ナフタル酸無水物１（１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８１－８６－７）の混合物を密閉加圧管において混ぜ合わせ、マイクロ波の照射下で４５０Ｗ及び８０℃にて数分間反応させた。反応させた後に、それを濾過して、２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン３（収率：９５％）を得た（Synthetic Communications (2012), 42(20), 3042-3052に記載されるように）。
工程２：無水塩化アルミニウム（４．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＨ４（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、混合物を撹拌しながら冷えた乾燥ＴＨＦ（氷浴）に加える。氷浴を取り外した後に、２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン３（１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加える。混合物を４０℃で５．５時間撹拌した後に、室温で１０時間撹拌する。反応物を標準的な後処理に供し、標準的なプロトコルを使用して精製して、２－ベンジル－６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン４を得る（Journal of the American Chemical Society (2003), 125(19), 5786-5791に記載されるのと同様に）。
工程３：クロロギ酸エチル５（２１ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジクロロメタン中の２－ベンジル－６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン４（１６ｍｍｏｌ）の溶液を調製する。反応物を８時間還流させる。冷却した後に、溶媒を減圧下で除去する。エチレングリコール（４２４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（８０ｍｍｏｌ）中のＫＯＨの溶液を残留物に加えた後に、４時間加熱還流させる。冷却した後に、反応物を標準的な後処理に供し、標準的なプロトコルを使用して精製して、６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン６を得る（Journal of the American Chemical Society (2003), 125(19), 5786-5791に記載されるのと同様に）。
工程４：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン６（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２１を得る。
実施例２０．３－（６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２２）及び３－（７－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３）の合成
Figure 2023545509000424
工程１：４－ブロモナフタレン－１，８－ジアミン１（１７．１ｍｍｏｌ）の溶液を乳鉢及び乳棒を用いて破砕し、１２ｍＬの無水エタノール中に溶解する。ギ酸（１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０分間還流撹拌する。反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、２ＮのＮＨ４ＯＨで塩基性化する。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、エタノール中で再結晶化させて、６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン２を得る。
工程２：６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散液中）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２９、及び３－（７－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３０を得る。
実施例２１．３－（７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］シンノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４）の合成
Figure 2023545509000425
工程１：１０ｍｌのエタノール中の１ｍｍｏｌの５－ブロモ－８－ニトロ－１－ナフトアルデヒド１及び１ｍｌの８８％のヒドラジン水和物の混合物をアルゴン雰囲気において６時間還流加熱した。次いで、混合物を冷却し、２０ｍｌの水中に注ぎ、沈殿物を濾別し、乾燥させて、７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］シンノリン２を得た。
工程２：７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］シンノリン２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散中）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］シンノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２４を得る。
実施例２２．３－（６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５）及び３－（７－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６）の合成
Figure 2023545509000426
工程１：４－ブロモナフタレン－１，８－ジアミン１（０．０１４ｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ（６００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、還流させる。高温の懸濁液を濾過し（セライトを備えた濾過るつぼ）、室温に冷却する。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．５５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を撹拌し（５時間）、濾過し（濾過るつぼ）、高温のＨ２Ｏで洗浄し、一晩乾燥させて、６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン２を得る。
工程２：６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散中）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３２及び３－（７－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３３を得る。
実施例２３．３－（６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソオキサゾール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７）の合成
Figure 2023545509000427
工程１：８－アミノ－４－ブロモナフタレノール１（１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．３ｍｍｏｌ）、ＦｅＢｒ３、及び乾燥クロロベンゼン（１ｍＬ）の溶液を、炉乾燥させたシュレンク管に加える。シュレンク管に分子酸素バルーンを備え付ける。反応混合物を常に１１０℃で撹拌する。ＴＬＣにより出発物質の完全な消費について反応を監視する。反応物を室温に冷却する。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムを介して有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソオキサゾール２を得る。
工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソオキサゾール２（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃～１００℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させる。粗製反応塊を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソオキサゾール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２７を得る。
実施例２４．３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８）及び３－（７－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２９）の合成
Figure 2023545509000428
工程１：１００ｍＬのＴＨＦ中の４－ブロモナフタレン－１，８－ジアミン１（３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸エチル（３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間かけて滴加した。混合物を２５℃で１日間撹拌した後に、４０℃で２時間加熱した。沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－２（３Ｈ）－オンを得る。
工程２：６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－２（３Ｈ）－オン２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散中）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３５及び３－（７－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３６を得る。
実施例２５．３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３０）の合成
Figure 2023545509000429
工程１：８０ｍｌ ＣＨＣｌ３中の５－ブロモアセナフチレン－１（２Ｈ）－オン１（３ｇ）及び０．８Ｎ ＮＨ３の混合物を、２ｍｌ濃Ｈ２ＳＯ４とともに、５０℃で０．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却する。混合物を飽和ＫＨＣＯ３水溶液で中和し、濾過する。濾液の有機層を後処理し、生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－２（３Ｈ）－オン２を得る。
工程２：６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－２（３Ｈ）－オン２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散中）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３０を得る。
実施例２６．３－（６－ブロモ－２－オキソナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）及び３－（７－ブロモ－２－オキソナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３２）の合成
Figure 2023545509000430
工程１：マイクロ波管に６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン１及びクロロギ酸エチルを入れ、密閉し、２００℃に４分間加熱する。反応物を冷却し、濃縮する。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－ブロモナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－２（３Ｈ）－オン２及び６－ブロモナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－２（３Ｈ）－オン３の混合物を得る。
工程２：７－ブロモナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－２（３Ｈ）－オン２及び６－ブロモナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－２（３Ｈ）－オン３の混合物（３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散中）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（７－ブロモ－２－オキソナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３１及び３－（６－ブロモ－２－オキソナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３２を得る。
実施例２７．３－（６－ブロモ－１，１－ジオキシド－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソチアゾール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３３）の合成
Figure 2023545509000431
工程１：４－ブロモ－８－アミノ－ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム１（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液をオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７．５ｍｍｏｌ）中に懸濁し、混合物を１時間還流させて、希薄な懸濁液を得る。混合物を室温に冷却し、氷（１００ｍＬ）に加える。沈殿物を集め、水（２０ｍＬ）で洗浄した後に、真空下で乾燥させる。固体を塩化メチレン中５％のメタノール中に溶解し、シリカゲルカラムに載せ、塩化メチレン中５％のメタノールで溶出させて、６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソチアゾール１，１－ジオキシド２を得る。
工程２：６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソチアゾール１，１－ジオキシド２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散中）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物３３を得る。
実施例２８．５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１，３－オキサジナン－２，４－ジオン（化合物３４）の合成
Figure 2023545509000432
工程１：クロロホルム（２０ｍｌ）中に懸濁された１，３－オキサジナン－２，４－ジオン１（５０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭素（８７．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を密閉容器において１１０℃の浴温度で９０分間撹拌する。冷却した後に、容器を開放し、臭化水素がもはや漏れ出なくなるまで撹拌を継続する。反応混合物を真空中で蒸発させる。残留物をエタノール中に溶解し、蒸発させて、５－ブロモ－１，３－オキサジナン－２，４－ジオンを得る。
工程２：６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール２（１Ｈ）－オン３（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散中）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。５－ブロモ－１，３－オキサジナン－２，４－ジオン２（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１，３－オキサジナン－２，４－ジオンの化合物３４を得る。
実施例２９．５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－ジオン（化合物３５）の合成
Figure 2023545509000433
工程１：６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（油分散液）（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。５－ブロモピリミジン－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－ジオン１（ＰＣＴ国際出願の国際公開第２０１６／０４４７７０号、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－ジオンの化合物３５を得る。
実施例３０．３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３６）の合成
Figure 2023545509000434
工程１：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（２．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２．６３ｇ、６８．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後に、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解された３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン２（６．５８ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で０℃にてクエンチした後に、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇシリカゲルカラム、移動相：Ａ：石油エーテル、及び移動相Ｂ：酢酸エチル）によって精製し、化合物は石油エーテル中、８０％→１００％酢酸エチルで溶出されて、３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３５（１．３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、４１．５７％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 359.0 [M+H]+
実施例３１．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３７）の合成
Figure 2023545509000435
工程１：密封容器中、ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の８－ブロモ－１－クロロ－イソキノリン１（５０ｇ、２０６．１９ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジルアミン２（４２．４３ｇ、３０９．２８ｍｍｏｌ、４０．４１ｍＬ）の溶液を１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）によって精製して、８－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）イソキノリン－１－アミン３（５２ｇ、７２％）を得た。
工程２：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の８－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミン３（５２ｇ、１５１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６１．３２ｇ、６０６．０３ｍｍｏｌ、８４．４７ｍＬ）を添加し、次いで、アルゴンで１０分間パージした。ＤＰＰＰ（１２．５０ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．４０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をParrオートクレーブ内で１００℃にて７０Ｐｓｉの一酸化炭素の雰囲気下で振盪した。反応混合物をセライト床を通して濾過し、濃縮した。粗製物質を酢酸エチル及び水、その後、ブラインで後処理した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって精製して、１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８，１４，１６（１８）－ペンタエン－１７－オン４（４４ｇ、９０％）をオフホワイト色の固体として得た。
工程３：ＴＦＡ（１２ｍＬ）中の１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８，１４，１６（１８）－ペンタエン－１７－オン４（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に、トリフル酸（３．６２ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）を滴加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（５），３，６，８（１０）－ペンタエン－９－オン５（５８０ｍｇ ８２％）を得た。
工程４：０℃、アセトニトリル（３ｍＬ）中の１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（５），３，６，８（１０）－ペンタエン－９－オン５（８５ｍｇ、４９９．５１μｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８８．９０ｍｇ、４９９．５１μｍｏｌ、４２．３３μＬ）を添加し、冷却浴を取り外し、反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、その後、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって精製して、６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７），８（１０）－ペンタエン－９－オン６（４０ｍｇ、３１％）を帯黄色の固体として得た。
工程５：０℃、ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７），８（１０）－ペンタエン－９－オン６（１当量）の溶液に、ＮａＨ（５当量）を添加し、この温度で１５分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（１当量）を添加する。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準プロトコルを用いた標準後処理及び精製により、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３７を得た。
実施例３２．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３８）の合成
Figure 2023545509000436
工程１：メタノール（５０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン１（１８ｇ、８０．３４ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．６３ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液をアルゴンで５分間脱ガスし、その後、トリエチルアミン、９９％（３２．５２ｇ、３２１．３５ｍｍｏｌ、４４．７９ｍＬ）及びジアセトキシパラジウム（１．８０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。生じた反応混合物をPARのオートクレーブ内で８０ｐｓｉのＣＯ２において１００℃にて１２時間加熱した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）によって精製して、メチル１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－カルボキシレート２（１２ｇ、５４．９２ｍｍｏｌ、６８．３６％収率）を灰色の固体として得た。
工程２：アセトニトリル（１００ｍＬ）中、メチル１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－カルボキシレート２（７．７ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．６３ｇ、１５１．５８ｍｍｏｌ、１８．０３ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。粗製物質をアセトニトリル（２０ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、２０分間撹拌し、濾過した。固体残留物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、メチル４－ニトロ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－カルボキシレート３（４．５ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、４５．９７％収率）を白色の固体として得た。
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル４－ニトロ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－カルボキシレート３（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜鉛（５２６．９３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ、７３．８０μＬ）及び塩化アンモニウム（４３１．０５ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ、２８１．７３μＬ）を、室温で添加した。次いで、ＲＭを７０℃で１２時間加熱した。冷却したＲＭをセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７）－テトラエン－８，９－ジオン４（８００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４２．６６％収率）を黄色の固体として得た。更なる精製を行わずに、次の工程に用いた。
工程４：ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７）－テトラエン－８，９－ジオン４（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、臭化ホスホリル（６１５．９９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２１８．４３μＬ）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュによって精製して、８－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７），８（１０）－ペンタエン－９－オン５（７０ｍｇ、２５２．９５μｍｏｌ、９．４２％収率）を黄色の固体として得た。
工程５：０℃、ＴＨＦ（１０容量当量）中の８－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７），８（１０）－ペンタエン－９－オン５（１当量）の溶液に、ＮａＨ（５当量）を添加し、この温度で１５分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（１当量）を添加した。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌した。標準プロトコルを用いた標準後処理及び精製を行い、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３８を得た。
実施例３３．以下の化合物を同様にして合成することができる：
Figure 2023545509000437
実施例３４．以下のアミン中間体を、標準的な化学を使用してブロモ中間体に転化させ、先行するアルキル化反応において利用して、生成物を調製することができる。
Figure 2023545509000438
実施例３５．３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼパン－２，７－ジオン（化合物５０）の合成
Figure 2023545509000439
工程１：ジメトキシメタン２（４当量）の溶液を０℃でアセチルメタンスルホネート３（４当量）に加え、反応物を２５℃で２時間撹拌した。ＤＭＦ中の２，７－アゼパンジオン１（１当量、ＣＡＳ番号４７２６－９３－６）及びＤｉＰＥＡ（４当量）の溶液を反応混合物に４５分かけて加えた後に、１５分間撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン４を得る（米国特許出願公開第２００３／３７５３４０号に記載されるように）。
工程２：ＣＨＣｌ３中の１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン４（１当量）及びＢｒ２（１当量）の溶液を密閉管において１１０℃で１．５時間加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－ブロモ－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン５を得る。
工程３：ＴＨＦ中の３－ブロモ－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン５（５当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３－ブロモ－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン（１当量）をゆっくりと加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をゆっくりと６５℃に加熱し、反応混合物を反応が完了したと判断されるまで、この温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン７を得る。
工程４：ジオキサン、水、及び濃ＨＣｌ中の３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン７（１当量）の溶液を反応が完了したと判断されるまで還流加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼパン－２，７－ジオンの化合物５０を得る。
実施例３６．３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（化合物５０）の合成
Figure 2023545509000440
工程１：ＴＨＦ中の３－ブロモ－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン２（５当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３－ブロモ－１－｛［４－（メチルオキシ）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン１（国際公開第２００８／０７４７１６号、１当量）をゆっくりと加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をゆっくりと６５℃に加熱し、反応混合物を反応が完了したと判断されるまでこの温度で撹拌する。標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン３を得る。
工程２：ＥｔＯＨ中の３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン３及び触媒ＰｔＯ２の懸濁液を、水素の雰囲気下で適切な圧力及び温度にて撹拌して、標準的な後処理プロトコルの後に３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピロリジン－２，５－ジオン４を得る。
工程３：アセトニトリル水中の３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピロリジン－２，５－ジオン４の溶液に、ＣＡＮ（１当量～３当量）を加え、反応が完了したと判断されるまで、室温で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピロリジン－２，５－ジオンの化合物５１を得る。
実施例３７．［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－イル］トリフルオロメタンスルホネート（化合物５２）の合成
Figure 2023545509000441
工程１：８－ブロモナフタレン－２－オール１（５．０ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）を４０％ＮａＯＨ溶液（９ｍＬ）中に溶解し、均一な混合物が形成されるまで加熱した。次いで、反応混合物の温度を７５℃～８０℃に低下させ、臭化テトラブチルアンモニウム（２５２．９０ｍｇ、７８４．５２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２．９ｍＬ）及びＩＰＡ（０．１ｍＬ）とともに、同じ温度で撹拌しながら添加した。クロロホルム（４．０１ｇ、３３．６２ｍｍｏｌ、２．６９ｍＬ）を、１時間に亘って滴加し、次いで反応混合物を７５℃で６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗製残留物を得て、これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって更に精製して、純粋な化合物である８－ブロモ－２－ヒドロキシ－ナフタレン－１－カルバルデヒド２（１．６５ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２７．８５％収率）をピンクがかった白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 6.86 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); LC MS: ES+ 248.9, 250.9（ブロモパターン）。
工程２：アセトン（１０．０ｍＬ）中の８－ブロモ－２－ヒドロキシ－ナフタレン－１－カルバルデヒド２（１．４ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、０℃に冷却しながら、無水炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、９９％（１．００ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。硫酸ジメチル（８４３．９８ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ、６３４．５７ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで１６時間還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通して濾過した。次いで、濾液を真空中で乾燥し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機溶媒を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、半固体物質を得て、これを次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な８－ブロモ－２－メトキシ－ナフタレン－１－カルバルデヒド３（１．４１ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、９３．４８％収率）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LC MS: ES+ 264.95, 266.97（ブロモパターン）
工程３：ＡＣＮ（５．６５ｍＬ）中の８－ブロモ－２－メトキシ－ナフタレン－１－カルバルデヒド３（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、水（２．２５ｍＬ）中のリン酸二水素ナトリウム一水和物（１７９．５８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分間撹拌した後、５０％過酸化水素（５７７．３９ｍｇ、８．４９ｍｍｏｌ、５２４．９０μＬ）を滴加し、反応混合物を同じ温度で更に１０分間撹拌し、その後、水（０．９ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（９２１．１２ｍｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を３０分間に亘って滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌの滴下によって酸性化し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機部分をブライン溶液で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固させ、粗製残留物を得て、これを次いで、ペンタンで洗浄して、純粋な化合物である８－ブロモ－２－メトキシ－ナフタレン－１－カルボン酸４（１．０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、５５．９２％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LC MS: 263.1, 265.0（ブロモパターン）
工程４：二つ口丸底フラスコ中、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）中の８－ブロモ－２－メトキシ－ナフタレン－１－カルボン酸４（１．３５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、銅粉末（７９．３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸で酸性化し、生じた黄色懸濁物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、これを次いで、１０％エーテル／ペンタンで洗浄して、純粋な化合物である３－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（９４１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ、８６．５６％収率）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H); LC MS: ES+ 200.36。
工程５：乾燥ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中の３－メトキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（２０ｇ、１００．４０ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、温度を５℃未満に維持し、冷却しながら、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３８．４７ｇ、１．００ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加が完了した後、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９６．３９ｇ、５０２．００ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。完全に添加した後、生じた溶液を７０℃に１時間加熱した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（３－メトキシ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６（１８ｇ、４８．４６ｍｍｏｌ、４８．２７％収率）の粗製残留物をオフホワイト色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに、次の工程の反応に用いた。LC MS: ES+ 311.18。
工程６：３－（３－メトキシ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６（１８ｇ、５８．０１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加し、三臭化ホウ素（１Ｍ、５８０．０８ｍＬ）を０℃に冷却しながら添加した。三臭化ホウ素が完全に添加された後、反応混合物を同じ温度で１０分間～２０分間撹拌し、次いでゆっくりと室温に温めた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、氷水に注ぎ、より多くのＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、７（１５ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ、４９．３７％収率）の粗製残留物を褐色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに、次の反応に用いた。LC MS: ES+ 297.17。
工程７：ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の３－（３－ヒドロキシ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン７（１５ｇ、５０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃に冷却しながら、トリエチルアミン（１０．２５ｇ、１０１．２６ｍｍｏｌ、１４．１１ｍＬ）を滴加し、０℃で２０分間撹拌した。次いで、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１９．９０ｇ、５５．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。砕いた氷で反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を再び、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、粗製残留物を得た。この残留物を、溶離液として５％→１０％酢酸エチル／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物である［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－イル］トリフルオロメタンスルホネートの化合物５２（１５．５ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、４６．３２％収率）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 429.17。
実施例３８．１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－カルバルデヒド（化合物５３）の合成へのアプローチ１
Figure 2023545509000442
工程１：ジオキサン（１００ｍＬ）中の（１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－イル］トリフルオロメタンスルホネートの化合物５２（１５．５ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液をアルゴン雰囲気下で１５分間脱ガスした後、トリブチル（ビニル）スタンナン（１４．９２ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ、１３．６９ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（４７４．５７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０９ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１１０℃に１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、次いで、有機溶媒を分離した。次いで、有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、粗製製残留物を得て、これを、ＤＣＭ中の０％→２％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（２－オキソ－３－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２（７ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ、５９．３６％収率）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 307.2。
工程２：水（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－（２－オキソ－３－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２（７．５ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、四酸化オスミウム（１２４．４９ｍｇ、４８９．６９μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．０９ｇ、６１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で更に４時間、撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製残留物を得て、これを、０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフによって精製して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－カルバルデヒドの化合物５３（７ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ、８３．４６％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.50 (dd, J = 12.52, 5.12 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H)。
実施例３９．１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－カルバルデヒド（化合物５３）の合成へのアプローチ２
Figure 2023545509000443
工程１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－メトキシベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１）（５．５ｇ、２７．６０９ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、０℃にゆっくりと冷却しながら、三臭化ホウ素（７２．６６ｇ、２９０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。三臭化ホウ素の添加が完了した後、反応混合物を同じ温度で１０分間～２０分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温に温め、反応混合物を室温で１２時間撹拌し続けた。反応完了後、反応物をＤＣＭで希釈し、氷水に注ぎ、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、３－ヒドロキシベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（２）（４．２ｇ、２２．８９６ｍｍｏｌ、８２．１６％収率）の粗製残留物を褐色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに、次の工程反応に用いた。LC MS: ES+ 186.2。
工程２：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２）（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、０℃に冷却しながら、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９７．９４ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、９４０．６２μＬ）を滴加し、次いで、０℃で２０分間撹拌した。その後、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（９６４．６１ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、砕いた氷で反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を再び、ブライン溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得て、これを次いで、溶離液として１０％→１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物の（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－イル）トリフルオロメタンスルホネート３（５７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、６２．５５％収率）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 317.8。
工程３：ジオキサン（３０ｍＬ）中の（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－イル）トリフルオロメタンスルホネート３（２．６５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液をアルゴン雰囲気下で１５分間脱ガスした後、トリブチル（ビニル）スタンナン（３．４４ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、３．１６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１０９．５５ｍｇ、４１７．６６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８２．６４ｍｇ、４１７．６６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。濾液を水及びブラインで洗浄し、有機層を分離した。次いで、有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、粗製残留物を得た。粗製残留物を、ＤＣＭ中の０％→２％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１．５ｇ、９０％収率）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 196.0。
工程４：乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（２．３ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に、温度を５℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４．７１ｇ、１１７．８２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加が終了したら、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５）（１１．３１ｇ、５８．９１ｍｍｏｌ）を少しずつ混合物に添加した。添加完了後、生じた溶液を４時間還流した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。水性部分を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶媒を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製残留物を得た。残留物をペンタンで洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して、粗製３－（２－オキソ－３－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６）（３．０ｇ、９．７９４ｍｍｏｌ、８３．２８％収率）を得て、これを更なる精製を行わずに、次の工程に用いた。LC MS: ES+ 307.4。
工程５：水（６ｍＬ）及びＴＨＦ（１８ｍＬ）中の３－（２－オキソ－３－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６）（１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、四酸化オスミウム（１６．６０ｍｇ、６５．２９μｍｏｌ、０．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１．７５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を室温で４時間、更に撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製残留物を得た。粗製残留物を、０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－カルバルデヒドの化合物５３（９００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、８０．４８％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.49 (dd, J = 12.88, 5.32 Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 1H); LC MS: ES+ 309.1。
実施例４０．４－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（化合物５４）の合成
Figure 2023545509000444
工程１：５－ニトロ－１Ｈ，３Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソクロメン－１，３－ジオン１（３６０．０ｇ、１４８０．４５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１０３．０ｇ、１４８２．２３ｍｍｏｌ）をピリジン（３．６Ｌ）中に溶解し、反応混合物を１時間還流した。次いで、反応混合物を８０℃に冷却し、塩化ｐ－トルエンスルホニル（５６４．５ｇ、２９６０．９２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、再び、更に２時間還流した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、氷水（６Ｌ）に注ぎ、撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、更なる冷水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でリンスして、純粋な化合物の５－ニトロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル４－メチルベンゼンスルホネート３（２１０．０ｇ、０．５１ｍｏｌ、３４．４％収率）を帯黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); LC MS: ES+ 413.4。
工程２：５－ニトロ－１，３－ジオキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル４－メチルベンゼンスルホネート３（３５０．４ｇ、８４８．７５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２．０Ｌ）、水（１．６Ｌ）及び水酸化ナトリウム水溶液（２．７Ｍ、８５０ｍＬ）中に室温で溶解した。次いで、反応混合物を１時間還流した。次いで、減圧下でエタノールを除去した。次いで、水性の残りの反応混合物を７５℃に加熱し、濃塩酸で酸性化した。帯黄色の化合物が沈殿し、これを濾過して残留物を得て、これを冷水で３回洗浄し、次いで収集し、減圧下で乾燥して、２つの異性体である４－ニトロベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（４ａ）及び７－ニトロベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（４ｂ）の混合物（１８０．０ｇ、８８％純度、ＬＣ－ＭＳによって決定）を帯黄色の固体として得た。
LC MS: ES- 212.6
工程３：ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１：１）（１．５Ｌ）中の４－ニトロベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（４ａ）及び７－ニトロベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（４ｂ）（２５０．０ｇ、１１６７．２４ｍｍｏｌ）の混合物の脱ガス溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、湿潤、４０．０ｇ）を添加し、生じた反応混合物を４０ｐｓｉで１６時間、水素化に供した（Ｐａｒｒ－Ｓｈａｋｅｒ装置中）。反応完了後、混合物をセライトを通して濾過し、化合物がセライト中に残らなくなるまで、ＴＨＦで洗浄した。濾液を収集し、蒸発乾固させて、粗製物質を得て、これを、溶出溶媒としてＤＣＭ中の４．５％ＴＨＦを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な４－アミノベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（５ａ）（５０．０ｇ、２７１．４４ｍｍｏｌ、２３．３％収率、９９％純度、ＬＣ－ＭＳによって示される）を黄色がかった橙色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H); LC MS: ES+ 185.15
工程４：アセトニトリル（１４０ｍＬ）中の４－アミノベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン５ａ（１０ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．６８ｍＬ、８１．４ｍｍｏｌ）を室温で２０分間に亘って滴加した。反応混合物は濃い赤に変わり、これを次いで０℃に冷却した後、ＣｕＢｒ２（１２．１４ｇ、５４．３５ｍｍｏｌ）を、３０分間に亘って少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。反応混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過した。セライトパッドをＴＨＦ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、帯褐色の粗製物を得た。粗製物質を、０％→１０％ＴＨＦ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの化合物５４（４．５ｇ、３６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.00 (d, J = 6.36 Hz, 1H);
実施例４１．１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－カルバルデヒド（化合物５５）の合成
Figure 2023545509000445
工程１：ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１の撹拌された溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１５．４５ｇ、４０３．１０ｍｍｏｌ）を、１時間の期間に亘って少しずつ添加した。生じた混合物を室温で１５分間撹拌させ、再び、０℃に冷却した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３８．７０ｇ、２０１．５５ｍｍｏｌ）を、１時間の期間に亘って少しずつ添加した。生じた混合物を再び室温に温め、次いで、９５℃に１時間加熱した。反応完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（５００ｍＬ）に少しずつ注いだ。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機層を水（１０００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、帯黄色の粗製化合物を得た。粗製化合物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、３－（４－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２）（１２ｇ、８３％収率）を帯黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H); LC MS: ES+ 358.9, 361.1。
工程２：１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン２（８．３ｇ、２３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液をアルゴン雰囲気下で１５分間脱ガスした後、トリブチル（ビニル）スタンナン（９．５３ｇ、３０．０４ｍｍｏｌ、８．８２ｍＬ）、トリフェニルホスファン（６０６．１１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．３４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、帯黄色の粗製残留物を得て、これをＥｔ２Ｏでトリチュレートして、３－（２－オキソ－４－ビニルベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン３（８ｇ、粗製物）を帯黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H); LC MS: ES+ 307.3。
工程３：水（１７ｍＬ）及びＴＨＦ（５１ｍＬ）中の粗製３－（２－オキソ－４－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン３（８ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に四酸化オスミウム（１３２．７９ｍｇ、５２２．３４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１３．９７ｇ、６５．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で更に４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗製物質を得て、これを、Ｅｔ２Ｏでトリチュレートして、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－カルバルデヒドの化合物５５（７ｇ、９８％、２工程に亘る）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.16 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 12.8, 5.36 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H); LC MS: ES+ 309.2。
実施例４２．３－（４－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５６）の合成
Figure 2023545509000446
工程１：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（３ｇ、１６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、４．６９ｇ、１９５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。添加完了後、反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン２（１５．６４ｇ、８１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。生じた反応混合物を７０℃で１時間還流した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水に注いだ。有機層を水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製物質を得た。この粗製物質をエーテル及びペンタンでトリチュレートして、３－（４－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物５６（２．８ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、５８．２２％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.11 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.82 (br s, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H); LC MS: ES+ 296.29。
実施例４３．３－（４－アミノ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３６）及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（化合物５７）の合成
Figure 2023545509000447
工程１：０℃、ＤＣＥ（２０００ｍＬ）中の１，５－ジブロモナフタレン（１）（１６２ｇ、５６６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化２－クロロアセチル（２）（８３．１８ｇ、７３６．４６ｍｍｏｌ、５８．５７ｍＬ）を滴加した。生じた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、無水三塩化アルミニウム（９８．２０ｇ、７３６．４６ｍｍｏｌ、４０．２５ｍＬ）を少しずつ添加した。次いで、生じた反応混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで更に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得た粗製物を、ヘキサン中の０％→５％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エタノン（３）（１５０ｇ、６９％収率）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.36 (dd, J = 8.48, 0.72 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H);
工程２：硫酸（１．８Ｌ）中の２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エタノン（３）（１５１ｇ、４１６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ナトリウム（３０．２７ｇ、４３８．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、生じた反応混合物を６５℃で４５分間撹拌した。完了後、反応混合物を、２Ｌの冷水に注ぎ、生じた固体を濾過した。こうして得た固体を、４Ｌの１０％炭酸ナトリウム溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を、激しく撹拌しながら、濃塩酸で注意深く酸性化し、次いで再び濾過し、不溶性不純物を除去した。次いで、水性濾液を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで更に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸（４）（１１０ｇ、７２％収率）を薄褐色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 13.48 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.72 Hz, 1H); LC MS: ES- 328.90。
工程３：７００ｍＬの水性アンモニア中の４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸（４）（６５ｇ、１９６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、銅粉末（３．２５ｇ、５１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水に注ぎ、激しく撹拌しながら、濃塩酸でゆっくりと酸性化した（ｐＨ約２まで）。生じた黄色の沈殿物を濾過し、減圧下で更に乾燥して、５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（３９ｇ、７７％収率）を褐色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H); LC MS: ES+ 248.2, 250.1（ブロモパターン）。
工程４：乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（２５ｇ、１００．７８ｍｍｏｌ）の懸濁物に、反応温度を５℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３８．６１ｇ、１．０１ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、生じた混合物をゆっくりと室温に温め、１５分間撹拌した。反応混合物を再び、０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９６．７５ｇ、５０３．８８ｍｍｏｌ）を、これに少しずつ添加し、生じた反応混合物を７０℃に１時間加熱した。完了後、反応混合物を、砕いた氷にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして得た粗製物を、ジエチルエーテル及びペンタンでトリチュレートして、所望の化合物の３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３６）（１６ｇ、３４％収率）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.84, 5.28 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 359.07, 361.02（ブロモパターン）。
工程５：１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（２００ｍｇ、８０６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、よく乾燥した酢酸カリウム（２３７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。生じた反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスした。この後、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍｇ、８１μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、合わせた濾液を、冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの化合物５７（２００ｍｇ、４０６μｍｏｌ、５０％収率）を粗製褐色のゴムとして得て、これを更なる精製を行わずに用いた。LC MS: ES+ 296.2
実施例４４．５－クロロメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（化合物５８）の合成
Figure 2023545509000448
工程１：０℃、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（５０．０ｇ、２０１．５３２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、７．２５５ｇ、３０２．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、塩化４－メトキシベンジル（３２．８０６ｍＬ、２４１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をゆっくりと室温に温め、更に３０分間撹拌した。完了後、砕いた氷で反応塊をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、ブラインで更に洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして得た粗製物を、ＤＣＭ中の０％→１％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－ブロモ－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（６６ｇ、８９％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.09 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); LC MS: ES+ 367.80, 369.84
工程２：トルエン（８００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（６６ｇ、１７９．３４８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液をアルゴンで２０分間パージした。次いで、トリブチルビニルスズ（５５．０３７ｍＬ、１８８．３１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３５２ｇ、８．９６７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．３６３ｇ、８．９６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、こうして得た粗製物を、ヘキサン中の０％→２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１－（４－メトキシ－ベンジル）－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（４５ｇ、７９％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.07-8.03 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 17.44 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 11.16 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H); LC MS: ES+ 316.02
工程３：水（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－（４－メトキシ－ベンジル）－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３）（４５ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、４％四酸化オスミウム水溶液（５７２ｍｇ、５０７．３５μｍｏｌ、１４．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（６０．１５７ｇ、２８１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、収集した濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、１－（４－メトキシ－ベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（４）（２８ｇ、７８％収率）を褐色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.48 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); LC MS: ES+ 317.98
工程４：メタノール（２５０ｍＬ）中の１－（４－メトキシ－ベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（４）（２８ｇ、８８．３２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１０．０２４ｇ、２６４．９８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、砕いた氷にゆっくりと注いだ。形成された固体沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥した。こうして得た粗製物を、ＤＣＭ中の０％→５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、５－ヒドロキシメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（２２ｇ、７８％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 5.53 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 4H), 3.69 (s, 3H); LC MS: ES+ 319.8
工程５：ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の５－ヒドロキシメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５）（２２ｇ、６８．９６６ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２８．８３７ｍＬ、２０６．８９７ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２０６．８９７ｍｍｏｌ、１６．０１５ｍＬ）を０℃で添加し、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５－クロロメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの化合物５８（１９ｇ、８１．５６％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.07 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H);
実施例４５．１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（化合物６９）の合成
Figure 2023545509000449
工程１：トルエン（５００ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン、化合物３６（２０ｇ、５５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、アルゴンを２０分間パージした。次いで、トリブチルビニルスズ（２２．９５ｇ、７２．３９ｍｍｏｌ、２１．０６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７３０．２６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．２２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、こうして得た粗製物を、ＤＣＭ中の０％→１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（２－オキソ－５－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２）（１４．３ｇ、５９％収率）を黄色の固体として得た。LC MS: ES+ 307.2
工程２：水（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（３６ｍＬ）中の３－（２－オキソ－５－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２）（１４ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、４％四酸化オスミウム水溶液（５７２ｍｇ、５０７．３５μｍｏｌ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２４．４４ｇ、１１４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生じた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＴＨＦ及びＤＣＭ中の２０％ ２－プロパノールで洗浄した。次いで、収集した濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。こうして得た粗製物を、ＤＣＭ中の０％→５％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒドの化合物５９（８ｇ、３７％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.16 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.31-8.30 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 12.48, 4.84 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H); LC MS: ES+ 309.0。
Ｒ１又はＲ２の精緻化のための一般的な方法Ａ：
Figure 2023545509000450
工程１：１，４－ジオキサン：水（４：１、ｖ／ｖ、０．１４Ｍ）中の化合物５７（１．２当量）の撹拌された溶液に、ハロゲン化アルキル（１当量）、その後、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を添加した。生じた反応混合物をアルゴンで１５分間脱ガスした。続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。合わせた濾液を冷水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濃縮して粗製残留物とした。粗製残留物を、溶離液としてＤＣＭ中の０％→５０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物２を得た。
工程３：ＴＨＦ（０．０２Ｍ）中の２（１当量）の冷却された溶液（０℃）に、温度を５℃未満に維持しながら、ＮａＨ（６０％油分散液、１０当量）を、少しずつ添加した。添加完了の際、混合物を室温で更に１５分撹拌した後、混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモ－ピペリジン－２，６－ジオン（５当量）を添加した後、混合物を７０℃に１時間加熱した。反応完了の際、混合物を０℃に冷却し氷水でクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗製残留物とし、これを、ＲＰ－ＨＰＬＣを通じて精製して、生成物３を得た。
Ｒ１又はＲ２の精緻化のための一般的な方法Ｂ：
Figure 2023545509000451
工程１：ピアスバイアル内のトルエン／ＥｔＯＨ（２：１、０．１Ｍ）中の化合物５８（１当量）及び対応するボロン酸（１．２当量）の、脱ガスし、アルゴン散布した撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、Ｐ（ｏ－ｔｏｌ）３（０．２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）を添加した後、混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＬＣ－ＭＳを用いて反応監視を行った。反応完了の際、混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。次いで、濾液を濃縮乾固した後、ヘキサン中のＥｔＯＡＣ ０％→１００％で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。
工程２：中間体２（１当量）を、ＴＦＡ（０．２Ｍ）に０℃で懸濁した後、０℃を維持しながら、トリフル酸（１０当量）を滴加した。次いで、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応完了の際、混合物を減圧下で濃縮乾固し、粗製残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した後、ＥｔＯＡＣで３回抽出し、ブラインで洗浄した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、濃縮して粗製残留物とした。次いで、粗製残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡＣ（２０％→６０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物２を得た。
工程３：ＴＨＦ（０．０２Ｍ）中の２（１当量）の冷却された溶液（０℃）に、温度を５℃未満に維持しながら、ＮａＨ（６０％油分散液、１０当量）を、少しずつ添加した。完全添加の際、混合物を室温で更に１５分間撹拌した後、混合物を０℃に再び冷却し、３－ブロモ－ピペリジン－２，６－ジオン（５当量）を添加した後、混合物を７０℃に１時間加熱した。反応完了の際、混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗製残留物とし、これをＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物３を得た。
Ｒ１又はＲ２の精緻化のための一般的な方法Ｃ：
Figure 2023545509000452
工程１：ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の化合物５９（１当量）の撹拌された溶液に、対応するアミン２（１当量）を添加した後、フェニルシラン（１当量）及び二塩化ジブチルスズ（１．２当量）を添加した。次いで、ＬＣ－ＭＳによって監視しながら、反応混合物を７０℃に１６時間加熱した。反応完了の際、混合物を室温に冷却し、直ちに濃縮乾固した後、ＲＰ－ＨＰＬＣによって精製して、生成物３を得た。
実施例４６．３－（５－（４－エトキシ－２－フルオロベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６０）の合成
Figure 2023545509000453
 工程１：５－（４－エトキシ－２－フルオロベンジル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンを、一般的な方法Ｂ、工程１から得て、固体（２６０ｍｇ、５８８μｍｏｌ、７９％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 442.0 [M+H]+。
Figure 2023545509000454
 工程２：５－（４－エトキシ－２－フルオロベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンを、一般的な方法Ｂ、工程２から得て、固体（１３５ｍｇ、４２０μｍｏｌ、７１％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 332.0 [M+H]+。
Figure 2023545509000455
 工程３：３－（５－（４－エトキシ－２－フルオロベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物６０を、一般的な方法Ｂ、工程３から得て、固体（６．４ｍｇ、２９μｍｏｌ、７％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 443.4 [M+H]+。
実施例４７．エチル４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエート（化合物６１）の合成
Figure 2023545509000456
 工程１：エチル４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエートを、一般的な方法Ａ、工程１から得て、固体（４０ｍｇ、１２０μｍｏｌ、１５％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 331.1 [M+H]+。
Figure 2023545509000457
 工程２：エチル４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエートの化合物６１を、一般的な方法Ａ、工程２から得て、固体（９ｍｇ、２０μｍｏｌ、１７％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 442.3 [M+H]+。
実施例４８．エチル３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエート（化合物６２）の合成
Figure 2023545509000458
 工程１：エチル３－（（１－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエートを、一般的な方法Ｂ、工程１から得て、固体（２２０ｍｇ、４８７μｍｏｌ、６６％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 452.4 [M+H]+。
Figure 2023545509000459
 工程２：エチル３－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエートを、一般的な方法Ｂ、工程２から得て、固体（１１５ｍｇ、３４７μｍｏｌ、７１％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 332.0 [M+H]+。
Figure 2023545509000460
 工程３：エチル３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエートの化合物６２を、一般的な方法Ｂ、工程３から得て、固体（２３ｍｇ、８４μｍｏｌ、５６％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 443.2 [M+H]+。
実施例４９．３－（２－オキソ－５－（（３－フェノキシアゼチジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６３）の合成
Figure 2023545509000461
 工程１：３－（２－オキソ－５－（（３－フェノキシアゼチジン－１－イル）メチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物６３を、一般的な方法Ｃから得て、固体（８ｍｇ、１８μｍｏｌ、６％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 442.4 [M+H]+。
実施例５０．２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（化合物６４）の合成
Figure 2023545509000462
工程１：脱ガス密封管におけるＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－オキソ－１Ｈ－アセナフチレン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３６（５．４ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、シアン化亜鉛（１．７７ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、９５６．９２μＬ）を添加した。再び５分間脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７．４２ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を再び５分間脱ガスした。脱ガス後、密封管を閉鎖し、９０℃で５時間撹拌した。反応進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応完了後、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、次いでこれを、溶離液としてヘキサン中の１０％→１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボニトリル１（３．４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、６４％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 306.23 [M+H]+
工程２：オートクレーブにおいて、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボニトリル１（５．５ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１９．６６ｇ、９０．０８ｍｍｏｌ、２０．６７ｍＬ）、その後、ラネーニッケル２８００、Ｈ２Ｏ中のスラリー、活性触媒（１５．４３ｇ、１８０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を水素雰囲気（４００ｐｓｉ）下、室温で７２時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回注意深く洗浄し、収集した溶媒を全て、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製残留物をジエチルエーテル及びペンタンでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］カルバメート２（３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、４０．６７％収率）を淡黄色の固体として得た。
工程３：オーブンで乾燥させた５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］カルバメート２（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。この溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液４．０Ｍ（４．８０ｇ、１３１．６５ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応進行をＵＰＬＣ分析によって監視した。完了の際、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた粗製生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、３－［５－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン３（５０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９５％収率）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+H]。
工程４：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［５－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン３（０．０４０ｇ、１１５．６８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ－酢酸４（２３．９０ｍｇ、１１５．６８μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（５８．５３ｍｇ、５７８．４０μｍｏｌ、８０．６２μＬ）及びプロピルホスホン酸無水物溶液（１８４．０４ｍｇ、２８９．２０μｍｏｌ、１７２．００μＬ、５０％純度）を連続して添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製化合物を、ＤＣＭ中の１％→５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミドの化合物６４（２０ｍｇ、３９．２１μｍｏｌ、３３％収率）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.79-9.78 (m, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.61(s, 4H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J=8Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.89-4.88 (d, J=4Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H)。LC-MS :( ES+) = 498.2 [M+H] +
実施例５１．３－［２－オキソ－５－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６５）の合成
Figure 2023545509000463
 工程１：化合物５７を４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンに置換することによって、４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを、一般的な方法Ａ、工程１から得て、固体（９０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、１２％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 328.2 [M + H] +。
Figure 2023545509000464
 工程２：３－［２－オキソ－４－［［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物６５を、一般的な方法Ａ、工程２から得て、固体（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ、１３％収率）を得た。LC-MS (ES-): m/z 436.9 [M - H] -。
実施例５２．４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］ベンゾニトリル（化合物６６）の合成
Figure 2023545509000465
 工程１：４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］ベンゾニトリルを、一般的な方法Ｂ、工程１から得て、固体（２２０ｍｇ、５３４μｍｏｌ、７３％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 405.4 [M + H] +。
Figure 2023545509000466
 工程２：４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］ベンゾニトリルを、一般的な方法Ｂ、工程２から得て、固体（６４ｍｇ、１３５μｍｏｌ、２５％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 285.1 [M + H] +。
Figure 2023545509000467
 工程３：４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］ベンゾニトリルの化合物６６を、一般的な方法Ｂ、工程３から得て、固体（８ｍｇ、２０μｍｏｌ、９％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 394.4 [M - H] -。
実施例５３．３－［５－［（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６７）の合成
Figure 2023545509000468
 工程１：５－［（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを、一般的な方法Ｂ、工程１から得て、固体（２３０ｍｇ、５３２μｍｏｌ、７２％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 424.3 [M + H] +。
Figure 2023545509000469
 工程２：５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを、一般的な方法Ｂ、工程２から得て、固体（１４０ｍｇ、１６６μｍｏｌ、７６％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 312.2 [M + H] +。
Figure 2023545509000470
 工程３：３－［５－［（３－クロロ－４－フルオロ－フェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物６７を、一般的な方法Ｂ、工程３から得て、固体（５７ｍｇ、１３４μｍｏｌ、３０％収率）を得た。LC-MS (ES-): m/z 421.3 [M - H] -。
実施例５４．３－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６８）の合成
Figure 2023545509000471
 工程１：５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを、一般的な方法Ｂ、工程１から得て、固体（１７０ｍｇ、４０１μｍｏｌ、５４％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 424.3 [M + H] +。
Figure 2023545509000472
 工程２：５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを、一般的な方法Ｂ、工程２から得て、固体（６５ｍｇ、９０μｍｏｌ、２４％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 304.1 [M + H] +。
Figure 2023545509000473
 工程３：３－［５－［（４－エトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物６８を、一般的な方法Ｂ、工程３から得て、固体（６ｍｇ、１４μｍｏｌ、２９％収率）を得た。LC-MS (ES-): m/z 413.4 [M - H] -。
実施例５５．エチル５－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］－２－フルオロ－ベンゾエート（化合物６９）の合成
Figure 2023545509000474
 工程１：エチル２－フルオロ－５－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］ベンゾエート（２６０ｍｇ、５８８μｍｏｌ、６６％収率）を、一般的な方法Ｂ、工程１から得た。LC-MS (ES+): m/z 469.4 [M + H] +。
Figure 2023545509000475
 工程２：エチル２－フルオロ－５－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエート（１４５ｍｇ、７６％収率）を、一般的な方法Ｂ、工程２から得た。LC-MS (ES+): m/z 350.3 [M + H] +。
Figure 2023545509000476
 工程３：エチル５－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］－２－フルオロ－ベンゾエートの化合物６９（８ｍｇ、１７μｍｏｌ、４％収率）を、固体として、一般的な方法Ｂ、工程３から得た。LC-MS (ES+): m/z 460.1 [M + H] +。
実施例５６．ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物７０）の合成
Figure 2023545509000477
工程１：ＴＨＦ（７ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（５１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ブチルリチウム（２．１５Ｍ、２．１０ｍＬ）を－７８℃で添加し、添加が完了した後、温度を－４０℃に上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート２（６０３．１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、次いで、反応混合物を室温に温め、１６時間続けた。ＴＬＣを確認し、ＴＬＣは所望のスポットの形成を示した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート３（２１０．０ｍｇ、４２６．３２μｍｏｌ、２１％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 463.2 [M + H] +。
工程２：ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート３（２１０．０ｍｇ、４５４．０２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、二酸化マンガン（３９４．７１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト床上で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（１３５．０ｍｇ、２８４．６４μｍｏｌ、６３％収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 461.4 [M + H] +。
工程３：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート４（１３５．０ｍｇ、２９３．１４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、低温を維持しながら、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２９．３１ｍｇ、７３２．８６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（５６．２９ｍｇ、２９３．１４μｍｏｌ）を添加し、７０℃で４時間加熱した。この後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（５６．２９ｍｇ、２９３．１４μｍｏｌ）を更に添加し、反応を７０℃で１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、これを分取ＴＬＣ（４０％酢酸エチル－ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－カルボニル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物７０（１０．０ｍｇ、１７．３８μｍｏｌ、６％収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 572.5 [M + H] +。
実施例５７．３－（１０－オキソ－１４，１６，１７－トリアザトリシクロドデカ－（２），１（７），８－トリエン－１７－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７１）の合成
Figure 2023545509000478
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシピリジン－３－アミン２（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（７１．８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロ－ベンゼン１（４３０．８６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。生じた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、反応進行をＵＰＬＣによって監視した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、次いで、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、５％→１０％酢酸エチルで溶出する１００メッシュ～２００メッシュのシリカゲル化合物を用いることによるカラムクロマトグラフィーによって、これを精製して、２，６－ジベンジルオキシ－Ｎ－（３－ブロモ－２－ニトロ－フェニル）ピリジン－３－アミン３（５００ｍｇ、８３４．２１μｍｏｌ、５１％収率）を褐色のゴム状液体として得た。LC-MS (ES+): m/z 508.0 [M + H] +。
工程２：メタノール（１０ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシ－Ｎ－（３－ブロモ－２－ニトロ－フェニル）ピリジン－３－アミン３（５００ｍｇ、９８７．４６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、アンモニア塩酸塩（５２８．２１ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）及び亜鉛（６４５．７０ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ、９０．４３μＬ）を２６℃で添加した。反応混合物を２６℃で０．５時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視した。ＴＬＣによって示されるような反応完了後、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製生成物を、０％→１００％酢酸エチル－ヘキサンの勾配を用いる５０ｇのシリカゲル（１００メッシュ～２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物は２０％→３０％酢酸エチル－ヘキサンで溶出した。３－ブロモ－Ｎ１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ベンゼン－１，２－ジアミン４（３８０ｍｇ、７２６．３９μｍｏｌ、７４％収率）が白色の固体として生じた。LC-MS (ES+): m/z 478.2 [M + H] +。
工程３：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－Ｎ１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ベンゼン－１，２－ジアミン４（３８０ｍｇ、７９７．７１μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ピリジン（１８９．３０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１９３．５５μＬ）、その後、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２３６．７２ｍｇ、７９７．７１μｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を２６℃で撹拌し、０．５時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、これを、０％→１００％酢酸エチル－ヘキサン勾配を用いる１０ｇのシリカゲル（１００メッシュ～２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製し、３５％→４０％酢酸エチル／ヘキサンで所望の生成物が溶出した。７－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン５（２５０ｍｇ、４１０．９６μｍｏｌ、５２％収率）が淡褐色のゴム状固体として生じた。LC-MS (ES+): m/z 504.0 [M + 2] +。
工程４：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン５（２５０ｍｇ、４９７．６５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、次いで、炭酸二セシウム（４８６．４３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート６（２２３．０４ｍｇ、９９５．３１μｍｏｌ）を、２６℃で添加し、生じた反応混合物を２６℃で１６時間撹拌し、反応進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を氷水（２５ｍＬ）中に注ぎ、次いで、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［７－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］エチル］カルバメート７（２４０ｍｇ、３４３．４５μｍｏｌ、６９％収率）を白色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 545.1 [M - Boc + H] +。
工程５：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［７－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］エチル］カルバメート７（５００ｍｇ、７７４．５４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素条件下、トリフルオロ酢酸（３５３．２６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２３８．６９μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２６℃で２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視した。ＴＬＣによって示されるような反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、３－（２－アミノエチル）－４－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ベンズイミダゾール－２－オン８（５００ｍｇ、６５７．５９μｍｏｌ、８５％収率）を無色のゴム状液体として得た。LC-MS (ES+): m/z 545.2 [M + H] +。
工程６：１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（２－アミノエチル）－４－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ベンズイミダゾール－２－オン塩酸塩８（５００ｍｇ、８５９．２７μｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った２５ｍＬの密封管反応装置内に、炭酸二セシウム（１．１２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を、周囲温度、窒素雰囲気下で添加し、窒素ガスを反応混合物内に１０分間バブリングすることによって、生じた混合物を脱ガスした。続いて、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（１５７．３７ｍｇ、１７１．８５μｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８１．９３ｍｇ、１７１．８５μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。ＴＬＣによって示されるような反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製残留物を得て、これを、０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルを用いるフラッシュシリカゲル（２３０メッシュ～４００メッシュ）カラムによって精製すると、所望の化合物が８０％→１００％で溶出し、３１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２９，３０，３１－トリアザトリシクロドデカ－６（１２），１１（２１），２２（２５）－トリエン－２７－オン９（１５０ｍｇ、３１９．６９μｍｏｌ、３７％収率）を淡褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 465.0 [M + H] +。
工程７：酢酸エチル（３ｍＬ）中の３１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２９，３０，３１－トリアザトリシクロドデカ－６（１２），１１（２１），２２（２５）－トリエン－２７－オン９（１４０ｍｇ、３０１．３９μｍｏｌ）のよく撹拌された懸濁物が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコ内に、１０％の炭素上水酸化パラジウム、５０％湿潤（１４０．００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、周囲温度、窒素雰囲気下で添加した。生じた懸濁物を水素雰囲気（ブラダー）下、周囲温度で１６時間撹拌した。ＵＰＬＣによって示されるような出発物質の完全消費後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、１：１比の２－プロパノール／ＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製残留物を得て、これを、以下の方法：カラム：ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８、１５０×２１．２ＭＭ、５ＵＭ、移動相：Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡ、流速１５ｍＬ／分、ＲＴ＝８．０分間に従う分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（１０－オキソ－１４，１６，１７－トリアザトリシクロドデカ－（２），１（７），８－トリエン－１７－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７１（２５ｍｇ、６２．１０μｍｏｌ、２１％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 287.0 [M + H] +。
実施例５８．３－（１１－オキソ－１５，１７，１８－トリアザトリシクロトリデカ－，２（９），８（１０）－トリエン－１８－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７２）の合成
Figure 2023545509000479
工程１：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［７－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］エチル］カルバメート１（５００ｍｇ、７７４．５４μｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン２（２３８．５８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物のよく撹拌された溶液が入った２５ｍＬの密封管に、炭酸セシウム（７５７．０９ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、周囲温度で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で１０分間脱ガスし、ジクロロメタン（６３．２５ｍｇ、７７．４５μｍｏｌ）との［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を添加し、１００℃で１２時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視した。出発物質の消費後、反応混合物を室温にし、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル ２３０メッシュ～４００メッシュ、ヘキサン中の０％→１００％酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－オキソ－７－ビニル－ベンズイミダゾール－１－イル］エチル］カルバメート３（４１０ｍｇ、６７８．００μｍｏｌ、８８％収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 493.0 [M + H - Boc] +。
工程２：ＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－オキソ－７－ビニル－ベンズイミダゾール－１－イル］エチル］カルバメート３（５９０ｍｇ、９９５．４７μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６３８．７７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、その後、酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）、４％水溶液（６３２．６９ｍｇ、９９．５５μｍｏｌ、６３２．６９μＬ）を２７℃で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視した。ＴＬＣによって示されるような反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得て、これをヘキサンでトリチュレートし、高真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－７－ホルミル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］エチル］カルバメート４（４３０ｍｇ、６１５．３６μｍｏｌ、６２％収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 495.3 [M + H] +。
工程３：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－７－ホルミル－２－オキソ－ベンズイミダゾール－１－イル］エチル］カルバメート４（４３０ｍｇ、７２３．１１μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸、９９％（２４７．３５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１６７．１３μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を２７℃で３時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視し、ＬＣＭＳは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた残留物をＭＴＢＥでトリチュレートし、高真空下で乾燥して、３２－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３０，３１，３２－トリアザトリシクロトリデカ－６（１２），１１（２２），１７（３０），２３（２６）－テトラエン－２８－オントリフルオロアセテート５（４２５ｍｇ、５０９．８１μｍｏｌ、７０．５０％収率）を淡褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 477.3 [M + H] +。
工程４：酢酸エチル（３０ｍＬ）中の３２－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－３０，３１，３２－トリアザトリシクロトリデカ－６（１１），１２（２３），１７（３０），２２（２６）－テトラエン－２８－オントリフルオロアセテート５（４２０ｍｇ、４９７．８４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０重量％の炭素上水酸化パラジウム、５０％水（３００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を２７℃で添加し、反応混合物を水素雰囲気下、ブラダー圧で４８時間撹拌した。反応進行をＬＣＭＳによって監視した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＴＨＦ中の５％ＴＦＡ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥して、３－（１１－オキソ－１５，１７，１８－トリアザトリシクロトリデカ－，２（９），８（１０）－トリエン－１８－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７２（１３ｍｇ、３１．１４μｍｏｌ、６％収率）を白色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 301.0 [M + H] +。
実施例５９．３－（５－（４－エトキシベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７４）の合成
Figure 2023545509000480
 工程１：５－（４－エトキシベンジル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１７０ｍｇ、５４％収率）を、一般的な方法Ｂ、工程１から得た。LC-MS (ES+): m/z 424.16 [M + H] +。
Figure 2023545509000481
 工程２：５－（４－エトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（６５ｍｇ、２５％収率）を、一般的な方法Ｂ、工程２から得た。LC-MS (ES+): m/z 304.13 [M + H] +。
Figure 2023545509000482
 工程３：３－（５－（４－エトキシベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７４（６ｍｇ、７％収率）を、一般的な方法Ｂ、工程３からオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES-): m/z 413.40 [M - H] -。
実施例６０．３－（５－（４－エトキシ－２－フルオロベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６０）の合成
Figure 2023545509000483
 工程１：５－（４－エトキシ－２－フルオロベンジル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（２６０ｍｇ、７５％収率）を、一般的な方法Ｂ、工程１から得た。LC-MS (ES+): m/z 442.0 [M + H] +。
Figure 2023545509000484
 工程２：５－（４－エトキシ－２－フルオロベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１４０ｍｇ、４０％収率）を、一般的な方法Ｂ、工程２から得た。LC-MS (ES+): m/z 322.0 [M + H] +。
Figure 2023545509000485
 工程３：３－（５－（４－エトキシ－２－フルオロベンジル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７５（１０ｍｇ、１５％収率）を、一般的な方法Ｂ、工程３からオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 433.38 [M + H] +。
実施例６１．エチル４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエート（化合物６１）の合成
Figure 2023545509000486
 工程１：エチル４－（（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエート（４０ｍｇ、１５％収率）を、一般的な方法Ａ、工程１から得た。LC-MS (ES+): m/z 332.03 [M + H] +。
Figure 2023545509000487
 工程２：エチル４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル）ベンゾエート、化合物６１（９ｍｇ、１６％収率）を、一般的な方法Ａ、工程２から淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES-): m/z 441.35 [M - H] -。
実施例６２．６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（４），１（６），２（５），３（１０），７－ペンタエン－９－オンの合成
Figure 2023545509000488
工程１：エタノール（１００ｍＬ）中のエチル３－アミノ－４－ブロモ－ベンゾエート（２０ｇ、８１．９４ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１２．００ｇ、６４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去して、粗製残留物を得て、これを次いで、ペンタン、その後、５０％Ｅｔ２Ｏ／ペンタンで洗浄して、エチル４－ブロモ－３－［（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチルアミノ］ベンゾエート（２５ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ、６１％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 4.39-4.33 (q, 2H), 1.7 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 1H)。
工程２：Ｐｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－３－［（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチルアミノ］ベンゾエート（２０ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、２６０℃で２０分間加熱した。反応塊を室温に冷却し、ヘキサンに注いだ。生じた半固体を濾過し、ヘキサン、その後、５０％ペンタン／Ｅｔ２Ｏで数回洗浄して、エチル８－ブロモ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－５－カルボキシレート（１２ｇ、３１．６１ｍｍｏｌ、６３％収率）を得て、これを更なる精製を行わずに、次の工程に用いた。LC-MS (ES+): m/z 296.24 [M + H] +。
工程３：ＨＰＬＣ等級ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のエチル８－ブロモ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－５－カルボキシレート（１２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）及び臭化ホスホリル（６９．７１ｇ、２４３．１５ｍｍｏｌ、２４．７２ｍＬ）の溶液を１４０℃で３時間加熱した。完了後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、その後、ブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。生じた粗製塊をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサンから１００％ＤＣＭ）によって精製して、エチル４，８－ジブロモキノリン－５－カルボキシレート（８．５ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ、７０％収率）を無色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 360.15 [M + H] +。
工程４：ＨＰＬＣ等級ＮＭＰ（３０ｍＬ）中のエチル４，８－ジブロモキノリン－５－カルボキシレート（５．５ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に４－メトキシベンジルアミン（４．２０ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。完了後、反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次いで、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、粗製残留物を得て、これを次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４－ブロモ－１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－５（１２），６（１４），７（１３），８（１８），１５－ペンタエン－１７－オン（４．５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、６５％収率）を白色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 371.1 [M + H] +。
工程５：固体化合物の１４－ブロモ－１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－５（１２），６（１４），７（１３），８（１８），１５－ペンタエン－１７－オン（４ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）、その後、トリフルオロメタンスルホン酸（１６．２６ｇ、１０８．３４ｍｍｏｌ、９．５１ｍＬ）を０℃で添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を更に７０℃で５時間加熱した。完了後、反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水にゆっくりと注いだ。次いで、生じた溶液をＮａ２ＣＯ３溶液で中和した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得て、これを次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（４），１（６），２（５），３（１０），７－ペンタエン－９－オン（２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、４２％収率）を白色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 248.8 [M + H] +。
実施例６３．３－（８－（１－（３－（モルホリノスルホニル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７７）の合成
Figure 2023545509000489
工程１：火炎で乾燥した（flame dried）１００ｍＬ丸底フラスコ中、窒素雰囲気下、３－シアノベンゼンスルホニルクロリド１（１．８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．８１ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）を添加し、その後、モルホリン２（９３３．２９ｍｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、９３７．０４μＬ）を不活性雰囲気下で添加した。生じた反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。ＴＬＣによって示されるような反応完了後、揮発性物質を真空下で除去して、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーに直接供して、３－モルホリノスルホニルベンゾニトリル３（１．８５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 253.27 [M + H] +。
工程２：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－モルホリノスルホニルベンゾニトリル３（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２．０３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ）を０℃で滴加し、室温で更に１６時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ロッシェル塩の飽和溶液でクエンチした。生じた濁った溶液を、明らかな水－有機層の分離が観察されるまで、２時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、０％→１０％酢酸エチル－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－モルホリノスルホニルベンズアルデヒド４（２００ｍｇ、７８３．４２μｍｏｌ、４０％収率）を無色のゴムとして得た。LC-MS (ES+): m/z 256.13 [M + H] +。
工程３：ジオキサン（６ｍＬ）－水（１．５ｍＬ）中の６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－，２（５），３（１０），４（７），６（８）－ペンタエン－９－オン５（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート６（７４４．８９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のよく脱ガスされた溶液に、炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、その後、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５４．８９ｍｇ、３０１．１３μｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトの短いパッドを通して濾過し、過剰な酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機部分を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製塊を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート７（３００ｍｇ、７００．０６μｍｏｌ、３５％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 352 [M + H] +。
工程４：酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート７（０．３ｇ、８５３．７３μｍｏｌ）の脱ガス溶液に、ジヒドロキシパラジウム（０．２７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を室温で１６時間、Ｈ２バルーンで水素化した。ＬＣＭＳによって示されるように、出発物質が完全に消費された後、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。粗製反応塊を、溶離液として酢酸エチル－ヘキサン（１０％→５０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソ－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－４（１２），５，７－トリエン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート８（２２０ｍｇ、６１５．４８μｍｏｌ、７２％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 358 [M + H] +。
工程５：ＨＰＬＣ等級ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，１１（１４），１２－トリエン－１１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート８（２２０ｍｇ、６１５．４８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（１５３．６８ｍｇ、６７７．０１μｍｏｌ）を０℃で滴加した。添加完了後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗製反応塊を、３０％ＤＣＭ－酢酸エチル混合物を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物のｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１５），１２（１４）－ペンタエン－１１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート９（１００ｍｇ、１４１．４８μｍｏｌ、２３％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 354 [M + H] +。
工程６：乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１５），１２（１４）－ペンタエン－１１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート９（１００ｍｇ、２８２．９５μｍｏｌ）の冷却された溶液に、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、９９．９％（金属ベース）（９０．６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら、不活性雰囲気下で添加した。添加が終了したら、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１０（１０８．６６ｍｇ、５６５．９１μｍｏｌ）をこれに添加した。添加完了後、生じた溶液を９０℃で１６時間加熱した。新たなスポットの形成後（ＴＬＣによって示される）、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製反応塊を、溶離液としてＤＣＭ－酢酸エチル（１：１、容量／容量）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２８－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２１－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１５），６（２５），１３（１７），１４（１６）－ペンタエン－１３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１１（２５ｍｇ、３８．７５μｍｏｌ、１４％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 465 [M + H] +。
工程７：ＨＰＬＣ等級ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２８－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２１－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１５），６（２５），１３（１７），１４（１６）－ペンタエン－１３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１１（２５ｍｇ、５３．８２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、３０μＬ）を、氷冷条件下で滴加した。添加完了後、生じた反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＬＣＭＳによって示される）、揮発性物質を減圧下で除去して、粗製３－［１８－オキソ－１０－（４－ピペリジル）－２０，２３－ジアザトリシクロドデカ－，２（１２），３（２０），１０（１４），１１（１３）－ペンタエン－２３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１２（１５ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ、７０％収率）を得て、これをいかなる精製も伴わず、次の工程に用いた。LC-MS (ES+): m/z 365 [M + H] +。
工程８：乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－［１８－オキソ－１０－（４－ピペリジル）－２０，２３－ジアザトリシクロドデカ－，２（１２），３（２０），１０（１４），１１（１３）－ペンタエン－２３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１２（１５ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（７．５７ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１０．４３μＬ）（ｐＨ約７）、その後、３－モルホリノスルホニルベンズアルデヒド４（９．５５ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ）及び二塩化ジブチルスズ（１３．６４ｍｇ、４４．９０μｍｏｌ、１０．０３μＬ）を添加した。生じた反応混合物を６０℃で１時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、フェニルシラン（６．０７ｍｇ、５６．１３μｍｏｌ）を注意深く添加し、再び、８０℃で１２時間加熱した。ＬＣ ＭＳによって確認されるような反応完了後、反応混合物を濃縮し、粗製物質を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２１－［１－［（３－モルホリノスルホニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］－２９－オキソ－３１，３５－ジアザトリシクロドデカ－３（２１），４（２２），５（２３），６（３１），２４－ペンテン－３５－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７７（２．９４ｍｇ、４．６９μｍｏｌ、１３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.73 (br, 2H), 7.65-7.63 (br, 2H), 7.21 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 5.43 (dd, J1 = 12.92 Hz, J = 5.32 Hz 1H), 3.82 (br m , 1H), 3.69 (s, 2H), 63.62 (t, J = 4.24 Hz, 4H), 3.0 (m, 3H), 2.87 (t, J = 4.32 Hz, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.27-2.21(m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 4H)。LC-MS (ES+): m/z 604 [M + H] +。
実施例６４．（Ｓ）－４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物７８）及び（Ｒ）－４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル（化合物７９）の合成
Figure 2023545509000490
Figure 2023545509000491
工程１：ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中のエチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート１（５ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．９７ｇ、６１．７０ｍｍｏｌ、１０．７５ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート２（３．８３ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間還流した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。粗製生成物を、（０％→１５％ＥＡ／ヘキサン）を用いるＣｏｍｂｉＦｌａｓｈカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（エトキシカルボニル）ベンジル）ピペラジン－１－カルボキシレート３（５．６ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ、７４％収率）を無色のゴムとして得た。LC-MS (ES+): m/z 349.0 [M + H] +。
工程２：０℃、ＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（４－エトキシカルボニルフェニル）メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート３（５ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素雰囲気下で、ＬｉＡｌＨ４（１．０９ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を低温条件下で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を（１．１ｍＬ）水及び（１．１ｍＬ）１５％ＮａＯＨ、その後、（２．２ｍＬ）水でクエンチした。次いで、これを３０分間撹拌し、セライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート４（４．３５ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 306.9 [M + H] +。
工程３：低温条件下、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－カルボキシレート４（４．３５ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１６．００ｇ、４３８．８３ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了の際、反応物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートして、［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メタノール塩酸塩５（３．４ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 207.3 [M + H] +。
工程４：アセトニトリル（２０．０ｍＬ）中の［４－（ピペラジン－１－イルメチル）フェニル］メタノール塩酸塩５（２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＴＥＡ（２．８７ｍＬ、２０．６０ｍｍｏｌ）及び３，４－ジフルオロベンゾニトリル６（１．１５ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を２時間還流した。完了の際、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。こうして得た粗製物を、（０％→６０％ＥＡ／ヘキサン）を用いるＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル７（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２０％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 326.4 [M + H] +。
工程５：ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル７（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素下でＭｎＯ２（１．６０ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。完了の際、セライト床を通して反応混合物を濾過した。濾液を濃縮して、３－フルオロ－４－（４－（４－ホルミルベンジル）ピペラジン－１－イル）ベンゾニトリル８（４７３ｍｇ、７８％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 324.3 [M + H] +。
工程６：ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン９（１．１ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．０Ｍ、４．８８ｍＬ）を－７８℃で添加し、添加完了後、温度を－４０℃に上昇させた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［（４－ホルミルフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル８（１．４３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、次いで、反応混合物を室温に温めた。次いで、反応を室温で１６時間続けた。完了の際、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、（０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル１０（６５０．０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２５％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 493.0 [M + H] +。
工程７：ＤＣＥ（５．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル１０（６５０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルシラン（６１３．８０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、８４３．１３μＬ）及びトリフルオロ酢酸（１．２０ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、８１３．３７μＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。完了の際、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、（０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－［４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル１１（４００．０ｍｇ、６８６．６１μｍｏｌ、５２％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 477.4 [M + H] +。
工程８：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－［４－［［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンゾニトリル１１（４００．０ｍｇ、８３９．３８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、低温で維持しながら、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１９２．９７ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱した。次いで、これに、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１２（４８３．５１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（４８３．５１ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を更に添加しながら、反応物を６０℃で４時間加熱した。次いで、反応を同じ温度で１６時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、これをクエン酸溶液（ｐＨ５）に添加し、水で洗浄し、有機画分を分離した。有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、これを、分取ＴＬＣプレート（３５％酢酸エチル－ＤＣＭで溶出）によって精製して、エナンチオマー混合物の形で、４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリル１３（７０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 12.64, 4.84 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H)。LC-MS (ES+): m/z 588.5 [M + H] +。
工程９：７０ｍｇの４－［４－［［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－３－フルオロ－ベンゾニトリル１３を、順相キラルＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離して、（Ｓ）－４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの化合物７８（６．０ｍｇ、１００％ｅｅ）及び（Ｒ）－４－（４－（４－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ベンジル）ピペラジン－１－イル）－３－フルオロベンゾニトリルの化合物７９（６．０ｍｇ、１００％ｅｅ）を黄色の固体として得た。
実施例６５．２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（化合物８０）
Figure 2023545509000492
工程１：密封管におけるＤＭＦ（１２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（０．９００ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を５分間脱ガスし、その後、シアン化亜鉛（７２４．２２ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ、３９１．４７μＬ）及び酢酸亜鉛（７３２．２１ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱ガスし、その後、ジクロロメタン（５９．２５ｍｇ、７２．５６μｍｏｌ）とのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１６６．１１ｍｇ、１８１．４０μｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を添加し、再び５分間脱ガスし、脱ガス後、密封管をテフロンキャップで閉鎖し、９０℃で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、こうして得た粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％→５０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボニトリル２（０．３９０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、５３％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 193.0 [M + H] +。
工程２：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボニトリル２（０．３７０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を０℃に冷却し、０℃で１０分間撹拌し、その後、水素化ナトリウム（油分散液中）、鉱油中の６０％分散液（１８２．５２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で４５分間撹拌し、その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解することによって、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．４６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を６０℃で４日間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視し、次いで、反応混合物を冷却水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、こうして得た粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％→６０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボニトリル４（１００ｍｇ、３０８．８２μｍｏｌ、１６％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES-): m/z 303.8 [M - H] -。
工程３：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボニトリル４（０．０８５ｇ、２７８．４３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１５１．９１ｍｇ、６９６．０７μｍｏｌ、１５９．７４μＬ）を室温で添加し、その後、ラネーニッケル（０．１２０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、セライト床を通して反応混合物を濾過し、床を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、これを、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％→６０％酢酸エチルで溶出）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］カルバメート５（７０ｍｇ、１６０．７８μｍｏｌ、５８％収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 410.2 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］カルバメート５（０．０６０ｇ、１４６．５４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素溶液（１３３．５８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、１６６．９７μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、これをエーテル及びペンタンでトリチュレートして、３－［５－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩６（０．０４５ｇ、１２３．６３μｍｏｌ、８４％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 310.1 [M + H] +。
工程５：ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の３－［５－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩６（０．０４０ｇ、１１５．６８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、アルゴン雰囲気下で、２－（４－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロ－酢酸７（２３．９０ｍｇ、１１５．６８μｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（５８．５３ｍｇ、５７８．４０μｍｏｌ、８０．６２μＬ）を添加し、その後、プロピルホスホン酸無水物溶液（１８４．０４ｍｇ、２８９．２０μｍｏｌ、１７２．００μＬ、５０％純度）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで重炭酸ナトリウムで洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得て、こうして得た粗製物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％→５％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］－２，２－ジフルオロ－アセトアミドの化合物８０（２０ｍｇ、３９．２１μｍｏｌ、３４％収率）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.79-9.78 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.61(s, 4H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.68, 5.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H)。LC-MS (ES+): m/z 498.2 [M + H] +。
実施例６６．３－［１８－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２４－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－５（１７），６（１８），７（１９），８（２７），２０－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８１）
Figure 2023545509000493
工程１：Ｎ２下、磁気スターラーが入った、火炎で乾燥した丸底フラスコに、乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中で６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－，２（５），３（１０），４（７），６（８）－ペンタエン－９－オン１（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を溶解し、フラスコを－７８℃に冷却した。この溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル中のフェニルリチウム、１．８Ｍ（６８３．６４ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ、８４４．００μＬを滴加し、生じた反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ブチルリチウムを、典型的には、ヘキサン中、２Ｍ（１．３４Ｍ、８８２．００μＬ）、－７８℃で添加した。完全に添加した後、温度を－４０℃に上昇させて、反応混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート２（３１９．９９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、次いで、反応混合物を室温に温め、同じ温度で１６時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水／ブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（１６－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（５００ｍｇ、９４７．４５μｍｏｌ、５９％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.4 [M + H] +。
工程２：無水ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（１６－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３（１１），４（１２），５（１３），６（２０），１４－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート３（３００ｇ、８１２．１０ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－＄ｌ＾｛４｝－スルファニル）エタンアミン（２６１．８０ｇ、１．６２ｍｏｌ、２１４．５９ｍＬ）を、－７８℃で滴加した。完全に添加した後、反応混合物を室温に温め、更に４時間撹拌した。新規スポットの形成後（ＴＬＣによって示されるように）、反応混合物をゆっくりと氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）に注いだ。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、真空中で乾燥して、粗製ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（１６－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３（１１），４（１２），５（１３），６（２０），１４－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４（２００ｍｇ、３０１．５６μｍｏｌ、４％収率）を得て、これを、精製なしに次の工程に用いた。LC-MS (ES+): m/z 372.4 [M + H] +。
工程３：ジオキサン（４ｍＬ）中の－ブチル４－フルオロ－４－（１６－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３（１１），４（１２），５（１３），６（２０），１４－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート４（２００ｍｇ、３０１．５６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（９．０４ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を０℃で添加し、反応塊を室温で４時間撹拌した。反応完了後（ＬＣ－ＭＳによって示されるように）、揮発性物質を減圧下で除去し、粗製塊をペンタン／ジエチルエーテルで洗浄し、よく乾燥して、９－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－１５，１７－ジアザトリシクロドデカ－（８），１（９），２（１０），３（１５），１１－ペンタエン－１３－オン（１０９ｍｇ、４０１．７９μｍｏｌ）を得て、これを乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に再溶解し、トリエチルアミン（ｐＨ約７）で中和した。この溶液に、ベンズアルデヒド（８５．２８ｍｇ、８０３．５７μｍｏｌ、及び８２．００μＬ）、その後、酢酸（４８．２５ｍｇ、８０３．５７μｍｏｌ、及び４５．９６μＬ）を添加し、６０℃で２時間撹拌した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、ナトリウム；トリアセトキシボラヌイド（４２５．７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をこれに添加し、撹拌を更に１２時間続けた。反応完了後（粗製ＬＣ ＭＳで示されるように）、揮発性物質を真空下で除去し、生じた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水／ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得て、これを、（溶離液として３０％→４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供して、１６－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－５（１５），６（１６），７（１７），８（２２），１８－ペンタエン－２０－オン５（９０ｍｇ、２０９．１８μｍｏｌ、５２％収率）を帯褐色のゴム状物質として得た。LC-MS (ES+): m/z 362.2 [M + H] +。
工程４：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１６－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－５（１５），６（１６），７（１７），８（２２），１８－ペンタエン－２０－オン５（５７．７６ｍｇ、１５９．８２μｍｏｌ）の冷却した溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）、鉱油中の６０％分散液（１５３．０９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら少しずつ添加した。添加が終了したら、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（３６８．２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をこれに少しずつ添加した。完全に添加した後、生じた溶液を７０℃で１時間加熱した。出発物質の消費後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）でクエンチした。水性部分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、分取ＴＬＣによって精製して、３－［１８－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２４－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－５（１７），６（１８），７（１９），８（２７），２０－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８１（２６．３ｍｇ、５５．６６μｍｏｌ、３５％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.44 (dd, J1 = 11.28, J2 = 3.32 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.85-2.64 (m, 5H), 2.49-41 ( m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H)。LC-MS (ES+): m/z 473.3 [M + H] +。
実施例６７．２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，７－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，８（１２），９－テトラエン－３，６－ジオン（化合物８２）
Figure 2023545509000494
工程１：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモインドリン－２，３－ジオン１（７００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ボロン酸２（２．０８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．１３ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９４０．１５ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を添加した。生じた混合物を酸素雰囲気下、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。有機相をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の８％→１５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、４－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）インドリン－２，３－ジオン３（６２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３６％収率）を赤色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 515.0 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）インドリン－２，３－ジオン３（６２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルカルバメート４（５２５．９１ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３１０．２２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を窒素下で５分間脱ガスした。この混合物に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１０７．０１ｍｇ、２２４．４７μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（５０．３９ｍｇ、２２４．４７μｍｏｌ）を添加した。内容物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２，３－ジオキソ－インドリン－４－イル］カルバメート５（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、９５％収率）を赤色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 496.2 [M - イソブテン + H] +。
工程３：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２，３－ジオキソ－インドリン－４－イル］カルバメート５（２１０ｍｇ、３７２．０８μｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン６（１４０．０６ｍｇ、３７２．０８μｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の５％→８％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－オキソ－インドリン－３－イリデン］アセテート７（１７０ｍｇ、２３６．３２μｍｏｌ、６４％収率）を赤色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 650.3 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｚ）－２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－オキソ－インドリン－３－イリデン］アセテート７（１７０ｍｇ、２３６．３２μｍｏｌ）の溶液に、炭素上水酸化パラジウム（５％、８５ｍｇ）を添加した。内容物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。粗製混合物のＵＰＬＣ分析によって、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－（２，６－ジオキソ－３Ｈ－ピリジン－３－イル）－２－オキソ－インドリン－３－イル］アセテートの形成が示された。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して残留物を得て、これを１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に溶解し、炭素上水酸化パラジウム（５％、８５ｍｇ）を添加した。内容物を室温、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の５０％→６０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－インドリン－３－イル］アセテート８（７０ｍｇ、１４２．６４μｍｏｌ、６０％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 362.4 [M - (2 × イソプレン) + H] +。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－インドリン－３－イル］アセテート８（７０ｍｇ、１４２．６４μｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）中に入れた。生じた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１０）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル］によって精製し、化合物含有画分を凍結乾燥して、１７－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１５，１７－ジアザトリシクロドデカ－，２（７），３（８），６（１０）－テトラエン－９，１３－ジオンの化合物８２（７．４ｍｇ、２４．３９μｍｏｌ、１７％収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 298.0 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39-5.34 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H) ppm。
実施例６８．３－（７－メトキシ－３－オキソ－２，６－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８３）
Figure 2023545509000495
工程１：ジクロロメタン（７５ｍＬ）中のイソキノリン－４－カルボン酸１（６．４ｇ、３６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（８．５０ｇ、４４．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．９９ｇ、４４．３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４５１．５２ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で２０分間撹拌した。この混合物に、メタノール（１．７８ｇ、５５．４４ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）を添加し、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の３０％→３５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、メチルイソキノリン－４－カルボキシレート２（６ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ、８７％収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 188.2 [M + H] +。
工程２：メチルイソキノリン－４－カルボキシレート２（６ｇ、３０．９１ｍｍｏｌ）を硫酸（３５ｍＬ）に入れ、０℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７．１５ｇ、４０．１９ｍｍｏｌ、３．４１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷で処理し、重炭酸ナトリウムをゆっくりと少しずつ添加した。中和後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。有機相をブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の２０％→２５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、メチル５－ブロモイソキノリン－４－カルボキシレート３（４．７ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、５０％収率）を黄色の液体として得た。LC-MS (ES+): m/z 267.8 [M + H] +。
工程３：メタノール（２３ｍＬ）中のメチル５－ブロモイソキノリン－４－カルボキシレート３（４．５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ＮａＯＨ水溶液（５９４．９５ｍｇ、１４．８７ｍｍｏｌ、６７．５ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを、重硫酸カリウム溶液を用いて０℃で中和し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３×７０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモイソキノリン－４－カルボン酸４（２．５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、６２％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 250.0 [M - H] -。
工程４：０℃に冷却したジクロロメタン（４０ｍＬ）中の５－ブロモイソキノリン－４－カルボン酸４（２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１．２２ｇ、９．６５ｍｍｏｌ、８４１．７１μＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５４．２５ｍｇ、７４２．１９μｍｏｌ、５７．４６μＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下、窒素雰囲気下で濃縮して、粗製５－ブロモイソキノリン－４－カルボニルクロリドを黄色の固体として得た。粗製酸塩化物をジクロロメタン（４０ｍＬ）に入れ、０℃に冷却し、ピリジン（３０ｍＬ）中の２，６－ジベンジルオキシピリジン－３－アミン５（５．６８ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の４０％→５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、５－ブロモ－Ｎ－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）イソキノリン－４－カルボキサミド６（２．８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、６７％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 540.1 [M + H] +。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）イソキノリン－４－カルボキサミド６（２ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン（４０３．５１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ）を添加した。内容物を窒素で５分間パージし、ヨウ化銅（Ｉ）（６７２．９８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の４０％→５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）ピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン７（１．３ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、７６％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 460.1 [M + H] +。
工程６：０℃に冷却したジクロロメタン（８ｍＬ）中の１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）ピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン７（３２０ｍｇ、５９１．６８μｍｏｌ）の溶液に、７０％ ３－クロロペルオキシ安息香酸（２９１．７３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、ジクロロメタン中の１０％→１２％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、２－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－６－オキシド－２－アザ－６－アゾニアトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－３－オン８（１２０ｍｇ、１８６．１５μｍｏｌ、３１％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 476.2 [M + H] +。
工程７：０℃に冷却したメタノール（２ｍＬ）中の２－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－６－オキシド－２－アザ－６－アゾニアトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－３－オン８（１２０ｍｇ、１８６．１５μｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ－トルエンスルホニル（４６．１４ｍｇ、２４１．９９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３７．６７ｍｇ、３７２．２９μｍｏｌ、５１．８９μＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の２０％→２５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、２－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－７－メトキシ－２，６－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－３－オン９（４０ｍｇ、４９．６８μｍｏｌ、２７％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 490.0 [M + H] +。
工程８：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－７－メトキシ－２，６－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－３－オン９（４０ｍｇ、４９．６８μｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム（炭素上、２０％、６．９８ｍｇ）を添加した。内容物を、室温、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、１，４－ジオキサン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの混合物で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（１５０×１９ｍｍ）、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］によって精製し、化合物含有画分を凍結乾燥して、３－（７－メトキシ－３－オキソ－２，６－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８３（７．５ｍｇ、２３．２４μｍｏｌ、４７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 312.2 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H) ppm。
実施例６９．２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，６－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，８，１０－テトラエン－３，７－ジオン（化合物８４）
Figure 2023545509000496
３－（７－メトキシ－３－オキソ－２，６－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８３（７ｍｇ、２１．６９μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ）に入れた。生じた混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１ｍＬ）と共蒸留して（co-distilled）、粗製生成物を得た。粗製生成物を逆相Ｃ１８カラム［Ｒｅｄｉｓｅｐ １５．５ｇ Ｃ１８カラム、移動相：Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］によって精製し、生成物含有画分を凍結乾燥して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，６－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，８，１０－テトラエン－３，７－ジオンの化合物８４（３．１ｍｇ、１０．３３μｍｏｌ、４８％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES-): m/z 296.2 [M - H] -。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.01 (m, 1H) ppm。
実施例７０．３－（９－メトキシ－３－オキソ－２，１０－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８５）
Figure 2023545509000497
工程１：４－ニトロイソキノリン－１－オール１（１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル（１０ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）に入れ、生じた混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製残留物を氷冷水で処理した。沈殿固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、１－クロロ－４－ニトロ－イソキノリン２（１．０５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、７２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 209.0 [M + H] +。
工程２：メタノール（１３．６６ｍＬ）中の１－クロロ－４－ニトロ－イソキノリン２（１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド、２５％（１．５５ｇ、２８．７６ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、水（３０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、１－メトキシ－４－ニトロ－イソキノリン３（９５０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、８７．３７％収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 205.2 [M + H] +。
工程３：１－メトキシ－４－ニトロ－イソキノリン３（８００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を硫酸（１０ｍＬ）に入れ、０℃に冷却し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（９０６．５４ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ、４３２．１０μＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃、氷で処理し、重炭酸ナトリウムをゆっくりと少しずつ添加した。中和後、反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の５％→１０％酢酸エチルで溶出する（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－１－メトキシ－４－ニトロ－イソキノリン（５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、４５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 283.0 [M+H]+、ＲＴ＝１．０６分、８－ブロモ－１－メトキシ－４－ニトロ－イソキノリン４（１００ｍｇ、２５０．８１μｍｏｌ、６％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 283.0 [M + H] +。
工程４：エタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メトキシ－４－ニトロ－イソキノリン４（５５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（５４２．５６ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（５１９．６４ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ、３３９．６３μＬ）を添加した。内容物を６５℃で１時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－１－メトキシ－イソキノリン－４－アミン５（４６０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８４％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 253.0 [M + H] +。
工程５：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メトキシ－イソキノリン－４－アミン５（４４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９５．１５ｍｇ、８６９．２４μｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２１５．１１ｍｇ、５２１．５４μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５２７．７５ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、７２６．９３μＬ）を添加した。内容物を、一酸化炭素（５．５ｋｇ／ｃｍ２）雰囲気下、８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の０％→１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、この間、所望の生成物が石油エーテル中、４０％酢酸エチルで溶出し、９－メトキシ－２，１０－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン６（１３０ｍｇ、６１４．５０μｍｏｌ、３５％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 201.0 [M + H] +。
工程６：０℃に冷却した、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の９－メトキシ－２，１０－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン６（１３０ｍｇ、６４９．３７μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、８９．５７ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（３７４．０６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。内容物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷水及び塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の０％→１００％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製し、この間、所望の化合物が石油エーテル中、６０％→７０％酢酸エチルで溶出して、３－（９－メトキシ－３－オキソ－２，１０－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８５（６３ｍｇ、１９３．２８μｍｏｌ、３０％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 312.0 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H) ppm。
実施例７１．２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，１０－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２）－テトラエン－３，９－ジオン（化合物８６）
Figure 2023545509000498
アセトニトリル（５８．４６ｍＬ）中の３－（９－メトキシ－３－オキソ－２，１０－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８５（４５ｍｇ、１４４．５６μｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（４３．３４ｍｇ、２８９．１２μｍｏｌ、１１．８２μＬ）及びクロロトリ（メチル）シラン（３１．４１ｍｇ、２８９．１２μｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，１０－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２）－テトラエン－３，９－ジオンの化合物８６（２３ｍｇ、７５．５５μｍｏｌ、５２％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES-): m/z 296.0 [M - H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39-5.34 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H) ppm。
実施例７２．３－［５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８７）
Figure 2023545509000499
工程１：乾燥ＤＭＦ（１０．０）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（６．０ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１．３９ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を同じ温度、不活性雰囲気下で、３０分間撹拌した。次いで、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（４．５５ｇ、２９．０２ｍｍｏｌ、及び３．７９ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で更に３０分間撹拌した。出発物質が完全に消費された後（ＴＬＣによって監視）、酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を冷水（３×３０ｍＬ）、その後、ブライン溶液で洗浄して、ＤＭＦを除去した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、コンビ－フラッシュによって精製して、５－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（６．０ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、６５％収率）を帯黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.2 [M + H] +。
工程２：オーブンで乾燥した密封バイアルにおいて、窒素雰囲気下、５－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（３．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（６０ｍＬ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（３．１０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）中に溶解し、その後、よく乾燥した酢酸カリウム（２．４０ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）をこれに添加した。生じた反応塊をアルゴンで１５分間よく脱ガスした。シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロメタンジクロロパラジウム鉄（６６５．３４ｍｇ、８１４．７２μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で１６時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、過剰な酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を冷水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３（２．９ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、８６％収率）を帯黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 416.4 [M + H] +。
工程３：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン３（２００ｍｇ、４８１．５９μｍｏｌ）、２－ブロモ－４，６－ジメチル－ピリミジン４（７５．０６ｍｇ、４０１．３３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム、無水、９９％（１６６．４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、７２．６６μＬ）の混合物を、ジオキサン（４ｍＬ）－水（１ｍＬ）の混合物中に懸濁した。生じた反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３２．７７ｍｇ、４０．１３μｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌した。反応完了後（ＬＣＭＳによって監視）、フィルターカートリッジを通して反応塊を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。生じた粗製反応塊をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水／ブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１１０ｍｇ、２５０．３５μｍｏｌ、６２％収率）を得て、これを、更なる精製なしに、次の工程反応に用いた。LC-MS (ES+): m/z 396.4 [M + H] +。
工程４：ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１５８ｍｇ、３９９．５４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフル酸（１．２０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、７０１．３３μＬ）を０℃で滴加し、室温で１６時間撹拌した。反応完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出し、水、その後、ブラインで洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗製５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（６７ｍｇ、２３８．５０μｍｏｌ、５７％収率）を褐色の固体として得て、これを精製なしに次の工程に用いた。LC-MS (ES+): m/z 276.2 [M + H] +。
工程５：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン６（６７．０６ｍｇ、２４３．６０μｍｏｌ）の冷却した溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（９３．３４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら、少しずつ添加した。添加が終了したら、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（２３３．８７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。完全に添加した後、生じた溶液を７０℃で１時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水を添加してクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８７（２０ｍｇ、５１．７６μｍｏｌ、２１％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.68 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 7.44 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.49 (dd, J1 = 1.334 Hz, J2 = 5.08 Hz, 1H), 2.95-2.91 (br m, 1H), 2.8-2.77 (m, 2H), 258 (s, 6H), 2.13-2.08 (m, 1H)。LC-MS (ES+): m/z 387.3 [M + H] +。
実施例７３．３－（１０－クロロ－３－オキソ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４（１２），５，７，９－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８８）
Figure 2023545509000500
工程１：８－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン１（２ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｇ、１３０．４４ｍｍｏｌ）に入れ、生じた混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の０％→１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製し、この間、所望の化合物が石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出して、８－ブロモ－１－クロロ－イソキノリン２（１．５ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、６９％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 242.0 [M + H] +。
工程２：ＤＭＳＯ（４．３７ｍＬ）中の８－ブロモ－１－クロロ－イソキノリン２（１．４ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１．１９ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を添加した。生じた混合物を１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の０％→１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製し、この間、所望の生成物が４０％→５０％で溶出して、８－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミン３（１．８ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、８２％収率）を黄色のゴム状固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 343.2 [M + H] +。
工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミン３（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２７．０７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３６０．５１ｍｇ、８７４．０８μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８８４．４８ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を添加した。生じた混合物を、８５℃、一酸化炭素（５．５ｋｇ／ｃｍ２）雰囲気下で１６時間加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の０％→１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製し、この間、所望の化合物が、石油エーテル中の２０％→３０％酢酸エチルで溶出して、２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン４（８００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 291.1 [M + H] +。
工程４：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン４（１．４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（２．５０ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、ジクロロメタン中の０％→２０％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－オキシド－２－アザ－１１－アゾニアトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン５（９６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、６１％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 307.1 [M + H] +。
工程５：２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１１－オキシド－２－アザ－１１－アゾニアトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン５（９６０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｇ、６５．２２ｍｍｏｌ）に入れ、生じた混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、１０－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン６（３８０ｍｇ、９２６．６０μｍｏｌ、３０％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 325.1 [M + H] +。
工程６：ＴＦＡ（１４．７５ｇ、１２９．３３ｍｍｏｌ、９．９６ｍＬ）中の１０－クロロ－２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４（１２），５，７，９－ペンタエン－３－オン６（２８０ｍｇ、８６２．１７μｍｏｌ）の溶液に、トリフル酸（１．７１ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを冷水（１５ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、沈殿した固体を濾過し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、１０－クロロ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４（１２），５，７，９－ペンタエン－３－オン７（２３０ｍｇ、８３８．５６μｍｏｌ、９７％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 205.2 [M + H] +。
工程７：０℃に冷却した、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１０－クロロ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４（１２），５，７，９－ペンタエン－３－オン７（１００ｍｇ、４８８．７３μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、６７．４２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（２３４．６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を６０℃で８時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の６０％→７０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、６６％純粋な生成物を得た。化合物を再び、逆相精製［カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル］によって精製し、生成物含有画分を凍結乾燥して、３－（１０－クロロ－３－オキソ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４（１２），５，７，９－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８８（７．０ｍｇ、１４．５９μｍｏｌ、３％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 316.0 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H)。
実施例７４．３－（１０－メトキシ－３－オキソ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８９）
Figure 2023545509000501
工程１：クロロベンゼン（４０．００ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－６－メチル－ベンゾエート１（２．５ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、アゾビスイソブチロニトリル（８．９６ｍｇ、５４．５７μｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．９４ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、９２５．８４μＬ）を添加した。生じた混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の１５％→２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、メチル２－ブロモ－６－（ブロモメチル）ベンゾエート２（３ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、７０％収率）を褐色のゴムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 3.97 (s, 2H) ppm。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－６－（ブロモメチル）ベンゾエート２（３．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化ナトリウム（７５０．４１ｍｇ、１５．３１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の３０％→４０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、メチル２－ブロモ－６－（シアノメチル）ベンゾエート３（１．２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、５２％収率）を褐色のゴムとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.97 (s, 2H) ppm。
工程３：メタノール（９．４１ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－６－（シアノメチル）ベンゾエート３（１．２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％、３．４６ｇ、１６．０１ｍｍｏｌ、３．５７ｍＬ）を添加した。生じた混合物を７０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、８－ブロモ－３－メトキシ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン４（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１０６％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 254.6 [M + H] +。
工程４：８－ブロモ－３－メトキシ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン４（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を三塩化ホスホリル（１６．４０ｇ、１０６．９６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）に入れ、生じた溶液を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これを冷水（３０ｍＬ）で処理した。沈殿した固体を濾過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、８－ブロモ－１－クロロ－３－メトキシ－イソキノリン５（５１０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、９２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 272.1 [M + H] +。
工程５：ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の８－ブロモ－１－クロロ－３－メトキシ－イソキノリン５（２００ｍｇ、７３３．８８μｍｏｌ）及び（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１５１．０１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１４３．８２μＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２８４．５５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３８３．４８μＬ）を添加した。生じた混合物を１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の０％→１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、８－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミン６（２００ｍｇ、５１５．００μｍｏｌ、７０％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 373.1 [M + H] +。
工程６：８－ブロモ－３－メトキシ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミン６（２００ｍｇ、５３５．８４μｍｏｌ）をＴＦＡ（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２ｍＬ）に入れ、生じた混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、８－ブロモ－３－メトキシ－イソキノリン－１－アミントリフルオロアセテート７（１５０ｍｇ、３２５．９３μｍｏｌ、６１％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 255.0 [M + H] +。粗製生成物を、精製なしに、次の工程に用いた。
工程７：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の８－ブロモ－３－メトキシ－イソキノリン－１－アミン７（１５０ｍｇ、４６８．２０μｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５２．５６ｍｇ、２３４．１０μｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５７．９３ｍｇ、１４０．４６μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２３６．８９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、３２６．２９μＬ）を添加した。反応混合物を８５℃、一酸化炭素（５．０ｋｇ／ｃｍ２）雰囲気下で、１６時間加熱した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の２０％→３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、１０－メトキシ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン８（６５ｍｇ、３０５．６６μｍｏｌ、６５％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 201.0 [M + H] +。
工程８：０℃に冷却した、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１０－メトキシ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－３－オン８（６５ｍｇ、３２４．６９μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、７４．６５ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン９（６２．３４ｍｇ、３２４．６９μｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を６０℃で８時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムで処理し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の６０％→７０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、９２％純粋な生成物を得た。化合物を再び、逆相精製［カラム、Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％酢酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル］によって精製し、凍結乾燥して、３－（１０－メトキシ－３－オキソ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８９（８．０ｍｇ、２５．６０μｍｏｌ、８％収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 312.0 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H) ppm。
実施例７５．３－［５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９０）
Figure 2023545509000502
工程１：乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．９Ｍ、２．１２ｍＬ）を、－７８℃、アルゴン雰囲気下で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌した後、－７８℃でブチルリチウム（１．６２Ｍ、２．７４ｍＬ）を添加した。完全に添加した後、温度を－４０℃に上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート２（６９０．０９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、次いで、反応混合物を室温に温め、この温度で更に１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機相を水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗製生成物を、０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート３（３９０．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、２６％収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 341.4 [M + H] +。
工程２：ＨＰＬＣ等級ＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート３（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４２８．１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、５８９．６７μＬ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（４８４．６３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３２７．４５μＬ）を添加した。次いで、生じた溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液／ブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート４（４２８ｍｇ、６４４．１１μｍｏｌ、６１％収率）を褐色の固体として得て、これを精製なしに次の工程に用いた。LC-MS (ES+): m/z 359.3 [M + H] +。
工程３：ｔｅｒｔブタノール（４ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート４（４２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ラネーニッケル２８００、スラリー、Ｈ２Ｏ中、活性触媒（１．０２ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間脱ガスした後、１００℃で１２時間加熱した。反応完了後（ＴＬＣから示されるように）、反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート５（３７０ｍｇ、４８９．３４μｍｏｌ、４１％収率）を得て、これを精製なしに次の工程に直接用いた。LC-MS (ES+): m/z 325.4 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート５（３７０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、４Ｍジオキサン－ＨＣｌ（１．１４ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、揮発性物質を減圧下で取り除き、固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、５－（１－クロロアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩６（２９０．０ｍｇ、４７８．１６μｍｏｌ、４２％収率）を黄色の固体として得て、これを精製なしに次の工程に用いた。LC-MS (ES+): m/z 225.4 [M + H] +。
工程５：ＨＰＬＣ等級ＤＣＭ－ＭｅＯＨ（５：２、容量／容量、７ｍＬ）中の５－（１－クロロアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩６（９０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、トリエチルアミン（１１２．５５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５５．０３μＬ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、次いで、ホルムアルデヒド（６６．８１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、６１．８６μＬ）及び酢酸（１３３．５９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１２７．２３μＬ）を添加した。次いで、生じた反応混合物を６０℃で３時間加熱した。次いで、これを室温に温めた後、ナトリウム；トリアセトキシボラヌイド（１．２２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を同じ温度で更に１２時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、その後、水／ブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、コンビ－フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（６０．０ｍｇ、１８８．８５μｍｏｌ、１７％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 239.0 [M + H] +。
工程６：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン７（１６０．０ｍｇ、６７１．４７μｍｏｌ）の冷却した溶液に、温度を５℃未満に維持しながら、ＮａＨ（１５．４４ｍｇ、６７１．４７μｍｏｌ）を、少しずつ添加した。添加が終了したら、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（１２８．９３ｍｇ、６７１．４７μｍｏｌ）を少しずつ添加し、生じた溶液を７０℃で１時間加熱した後、０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物９０（５．８ｍｇ、１５．８５μｍｏｌ、２％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H)。LC-MS (ES+): m/z 350.1 [M + H] +。
実施例７６．３－（８－（１－（３－（モルホリノスルホニル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９１）
Figure 2023545509000503
工程１：火炎で乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、窒素雰囲気下、３－シアノベンゼンスルホニルクロリド１（１．８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．８１ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）及びモルホリン２（９３３．２９ｍｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、９３７．０４μＬ）を、不活性雰囲気下で添加した。生じた反応混合物を室温に温め、１２時間撹拌した。反応完了後、揮発性物質を真空下で除去し、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－モルホリノスルホニルベンゾニトリル３（１．８５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、６７％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 253.3 [M + H] +。
工程２：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３－モルホリノスルホニルベンゾニトリル３（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（２．０３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ）を０℃で滴加して、室温で更に１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ロッシェル塩の飽和溶液でクエンチした。生じた濁った溶液を、明らかな水性－有機層分離が観察されるまで、２時間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、０％→１０％酢酸エチル－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－モルホリノスルホニルベンズアルデヒド４（２００ｍｇ、７８３．４２μｍｏｌ、４０％収率）を無色のゴムとして得た。LC-MS (ES+): m/z 256.1 [M + H] +。
工程３：ジオキサン（６ｍＬ）－水（１．５ｍＬ）中の６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－，２（５），３（１０），４（７），６（８）－ペンタエン－９－オン５（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート６（７４４．８９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のよく脱ガスした溶液に、炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）、その後、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（２５４．８９ｍｇ、３０１．１３μｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート７（３００ｍｇ、７００．０６μｍｏｌ、３５％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 352.0 [M + H] +。
工程４：酢酸エチル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート７（０．３ｇ、８５３．７３μｍｏｌ）の脱ガスした溶液に、ジヒドロキシパラジウム（０．２７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物をＨ２バルーンで、室温で１６時間水素化した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル－ヘキサン（１０％→５０％）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソ－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－４（１２），５，７－トリエン－７－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート８（２２０ｍｇ、６１５．４８μｍｏｌ、７２％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 358 [M + H] +。
工程５：ＨＰＬＣ等級ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，１１（１４），１２－トリエン－１１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート８（２２０ｍｇ、６１５．４８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（１５３．６８ｍｇ、６７７．０１μｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液、その後、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０％ＤＣＭ－酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１５），１２（１４）－ペンタエン－１１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート９（１００ｍｇ、１４１．４８μｍｏｌ、２３％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 354 [M + H] +。
工程６：乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１５），１２（１４）－ペンタエン－１１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート９（１００ｍｇ、２８２．９５μｍｏｌ）の冷却した溶液に、温度を５℃未満に維持しながら、不活性雰囲気下、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９０．６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を室温で１５分間撹拌した後、０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン１０（１０８．６６ｍｇ、５６５．９１μｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応完了後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加してクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてＤＣＭ－酢酸エチル（１：１、容量／容量）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２８－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２１－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１５），６（２５），１３（１７），１４（１６）－ペンタエン－１３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１１（２５ｍｇ、３８．７５μｍｏｌ、１４％収率）を得た。LC-MS (ES+): m/z 465 [M + H] +。
工程７：ＨＰＬＣ等級ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２８－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２１－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１５），６（２５），１３（１７），１４（１６）－ペンタエン－１３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート１１（２５ｍｇ、５３．８２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、３０μＬ）を０℃で滴加した。完全に添加した後、生じた反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、揮発性物質を減圧下で除去して、３－［１８－オキソ－１０－（４－ピペリジル）－２０，２３－ジアザトリシクロドデカ－，２（１２），３（２０），１０（１４），１１（１３）－ペンタエン－２３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１２（１５ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ、７０％収率）を得て、これをいかなる精製も伴わずに次の工程に用いた。LC-MS (ES+): m/z 365 [M + H] +。
工程８：乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－［１８－オキソ－１０－（４－ピペリジル）－２０，２３－ジアザトリシクロドデカ－，２（１２），３（２０），１０（１４），１１（１３）－ペンタエン－２３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩１２（１５ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（７．５７ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１０．４３μＬ）を添加し（ｐＨ約７）、その後、３－モルホリノスルホニルベンズアルデヒド４（９．５５ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ）及び二塩化ジブチルスズ（１３．６４ｍｇ、４４．９０μｍｏｌ、１０．０３μＬ）を添加した。生じた反応混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、フェニルシラン（６．０７ｍｇ、５６．１３μｍｏｌ）を注意深く添加し、次いで、再び８０℃で１２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を濃縮し、粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２１－［１－［（３－モルホリノスルホニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］－２９－オキソ－３１，３５－ジアザトリシクロドデカ－３（２１），４（２２），５（２３），６（３１），２４－ペンタエン－３５－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物９１（２．９４ｍｇ、４．６９μｍｏｌ、１３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.73 (br, 2H), 7.65-7.63 (br, 2H), 7.21 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 5.43 (dd, J1 = 12.92 Hz, J = 5.32 Hz 1H), 3.82 (br m, 1H), 3.69 (s, 2H), 63.62 (t, J =4.24 Hz, 4H) 3.0 (m, 3H), 2.87 (t, J = 4.32 Hz, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 4H)。LC-MS (ES+): m/z 604 [M + H] +。
本発明の化合物を合成するための予言的な（prophetic）反応：
実施例７７．３－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼパン－２，７－ジオン（化合物９２）の合成
Figure 2023545509000504
ＥｔＯＡｃ（０．０５Ｍ）中、制御された窒素雰囲気下の３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼパン－２，７－ジオン１（１当量）の撹拌された溶液に、Ｐｄ／Ｃ（重量１０％）を添加する。添加の際、次いで、Ｈ２バルーンを溶液内に３０分間まき散らす。Ｈ２雰囲気下、反応完了が示されるまで、室温で撹拌を続ける。反応完了に際して、混合物を、セライトパッドを通して濾過し、過剰なＥｔＯＡｃで溶出する。濾液を濃縮して粗製残留物を得る。標準後処理及び精製法で、生成物３－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼパン－２，７－ジオンの化合物９２が得られるであろう。
実施例７８．類似の条件を用いて、以下の左の非限定的な出発物質を、右の対応する生成物に変換することができる。
Figure 2023545509000505
実施例７９．共通の中間体から入手可能である、本発明の化合物の非限定的な選択
Figure 2023545509000506
実施例８０．３－［２－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０５）
Figure 2023545509000507
工程１：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の３－（７－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１３９．２１μｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６０．１０ｍｇ、２３６．６５μｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（４０．９９ｍｇ、４１７．６２μｍｏｌ）を添加した。内容物を窒素で２分間パージした。この混合物に、ジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１１．３７ｍｇ、１３．９２μｍｏｌ）を添加し、窒素で２分間パージした。内容物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の間で分配し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、３－［２－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、７５．５５μｍｏｌ、５４．２７％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 407.2 [M + H] +。粗製生成物を、精製なしに、次の工程に用いた。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３－［２－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１９０ｍｇ、１４３．５４μｍｏｌ）（３０．６９％の純度を有する）の溶液に、（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（６７．３４ｍｇ、２１５．３１μｍｏｌ）及びフッ化カリウム（４１．７０ｍｇ、７１７．６９μｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９ｍｍ）、５ミクロン、移動相：Ａ 水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、生成物含有画分を合わせ、これを凍結乾燥して、３－［２－オキソ－７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１０５（１５ｍｇ、４２．５５μｍｏｌ、２９．６５％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 347.0 [M - H] -.
Figure 2023545509000508
実施例８１．３－（７－メチル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０９）
Figure 2023545509000509
１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３－（７－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６０ｍｇ、１６７．０５μｍｏｌ）及びメチルトリフルオロホウ酸カリウム（１０１．８５ｍｇ、８３５．２５μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１６３．２８ｍｇ、５０１．１５μｍｏｌ）を添加した。内容物を、窒素で２分間パージした。この混合物に、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（５．９９ｍｇ、１６．７１μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．５０ｍｇ、３３．４１μｍｏｌ）を添加し、窒素で２分間パージした。内容物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（４ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、逆相Ｃ１８カラム［ＩＳＣＯ Ｃ１８ カラム（３０ｇ）、移動相Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル］によって精製し、化合物含有画分を凍結乾燥して、３－（７－メチル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１０９（１７ｍｇ、５６．１７μｍｏｌ、３３．６３％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 295.0 [M + H] +, RT = 0.85分。
Figure 2023545509000510
化合物１１０の合成では、メチル化後にグルタルイミドの添加を行った。
実施例８２．３－（７－メチル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１３）
Figure 2023545509000511
工程１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（７－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、４１７．６３μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（１９５．６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸セシウム（４０８．２１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４９．７７ｍｇ、１０４．４１μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．４４ｍｇ、１０４．４１μｍｏｌ）を添加し、窒素で５分間パージした。内容物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－７－イル］カルバメート（１３０ｍｇ、２８９．３２μｍｏｌ、６９．２８％収率）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+) m/z 394.0 [M - H] -, RT = 0.96分。粗製生成物を、精製なしに、次の工程に用いた。
工程２：０℃に冷却した、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－７－イル］カルバメート（６０ｍｇ、１５１．７４μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０×１０）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、生成物含有画分を凍結乾燥して、３－（７－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１１３（１０ｍｇ、３２．９０μｍｏｌ、２１．６８％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 296.2 [M + H] +。
Figure 2023545509000512
実施例８３．３－（７－メチル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１６）
Figure 2023545509000513
工程１：酢酸（１７ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４ｇ、２３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、硝酸（１．９２ｇ、３０．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を５０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温にし、沈殿した固体を濾過し、酢酸水溶液で洗浄し、真空下で乾燥して、６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３．７ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ、５８．６６％収率）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 213.0 [M - H] -。粗製生成物を、精製なしに、次の工程に用いた。
工程２：０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６－ニトロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中、６０％、４２５．０５ｍｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた懸濁液を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．４３ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を６５℃で１６時間加熱した。粗製混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の６０％→７０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、３－（６－ニトロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５２７．６８μｍｏｌ、２２．６０％収率）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 324.0 [M - H] -, RT = 0.82分。
工程３：エタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３－（６－ニトロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１５３．７２μｍｏｌ）の溶液に、活性炭粉末上、１０％のパラジウム（３２．７２ｍｇ、３０７．４３μｍｏｌ）を添加した。内容物を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、粗製生成物を得て、これを、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、生成物含有画分を凍結乾燥して、３－（６－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１１６（１５ｍｇ、５０．０７μｍｏｌ、３２．５７％収率）を橙色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 296.0 [M + H] +, RT = 1.37分。
実施例８４．３－（６－クロロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１７）
Figure 2023545509000514
０℃に冷却した、アセトニトリル（６ｍＬ）中の３－（６－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２１０ｍｇ、７１１．１６μｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０．００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１２６．８８μＬ）を添加した。生じた混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、塩化銅（Ｉ）（１０５．６１ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を室温で３時間撹拌した。粗製混合物を０℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）の間で分配し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の６０％→７５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製し、生成物を再び、逆相分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］を用いて精製した。生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（６－クロロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１１７（７ｍｇ、２１．０８μｍｏｌ、２．９６％収率）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 315.0 [M + H] +, 0.90分。
Figure 2023545509000515
実施例８５．３－（７－クロロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２０）
Figure 2023545509000516
メタノール（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、２０７．６１μｍｏｌ）の溶液に、塩化銅（ＩＩ）（１３９．５７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、４１．１７μＬ）を添加した。内容物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ ０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（７－クロロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１２０（２３ｍｇ、７０．７３μｍｏｌ、３４．０７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 315.0 [M + H] +, RT = 0.89分。
実施例８６．３－（７－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２１）
Figure 2023545509000517
－５℃に冷却した、１，２－ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２０５．３５ｍｇ、７２３．４３μｍｏｌ、１８６．６８μＬ）の溶液に、１，２－ジメトキシエタン（６ｍＬ）中の３－（７－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（２００．０ｍｇ、６０２．８６μｍｏｌ）を、３０分間に亘って滴加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、１，２－ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（６２．１７ｍｇ、６０２．８６μｍｏｌ、７１．７０μＬ）を添加した。生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物をクロロベンゼン（５ｍＬ）中に溶解し、生じた混合物を１４０℃で５０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で処理し、１０％重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、生成物含有画分を合わせ、凍結乾燥して、３－（７－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１２１（２．３５ｍｇ、７．２５μｍｏｌ、１．２０％収率）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 297.0 [M - H] -, RT = 2.21分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H) ppm。
Figure 2023545509000518
Figure 2023545509000519
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３－（７－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（７０．００ｍｇ、１９４．８９μｍｏｌ）の溶液に、水（１４．０５ｍｇ、７７９．５７μｍｏｌ、１４．０５μＬ）及び炭酸セシウム（１９０．５０ｍｇ、５８４．６８μｍｏｌ）を添加した。内容物を窒素で５分間脱ガスした。この混合物に、ＲｏｃｋＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（３２．６８ｍｇ、３８．９８μｍｏｌ）を添加した。内容物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を逆相Ｃ１８カラム［ＩＳＣＯカラム（３０ｇ）、移動相：Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］に直接装填し、生成物含有画分を凍結乾燥して、３－（７－ヒドロキシ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１２５（１２ｍｇ、３９．１４μｍｏｌ、２０．０８％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 295.0 [M - H] -。
Figure 2023545509000520
実施例８８．３－（６－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２９）
Figure 2023545509000521
工程１：０℃に冷却した、クロロホルム（３００ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５．００ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３．５９ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ、２．４１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を氷冷チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で処理した。沈殿した固体を濾過し、冷水（２５０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５．４ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、６９．６６％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 247.9 [M + H] +。
工程２：０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１．６０ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。内容物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３．８７ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でゆっくりと処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で再結晶化し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、３－（６－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１．９ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、６１．２２％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 359.0 [M + H] +。
実施例８９．３－（６－ヒドロキシ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３０）の合成
Figure 2023545509000522
Cheung et. al. J. Org. Chem. 2014, 79, 5351-5358に報告されるような方法を利用する。ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（０．０２当量）及び臭化アリール１（１当量）の撹拌された溶液に、ＣｓＯＨ水溶液（ＣｓＯＨ：Ｈ２Ｏモル比３：１０、３当量）を不活性雰囲気下で添加する。次いで、１，４－ジオキサン（０．５Ｍ）中のｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（０．０２当量）の第二の溶液を反応容器に添加する。反応完了が明らかになるまで、混合物を室温で撹拌する。反応完了の際、混合物をＥｔＯＡで希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化する。次いで、層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した後、水層をＥｔＯＡｃで３回、更に抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過する。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得る。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、生成物である３－（６－ヒドロキシ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１３０を得る。
類似の条件を用いて、以下の左の非限定的な出発物質を、右の対応する生成物に変換することができる。
Figure 2023545509000523
Figure 2023545509000524
Figure 2023545509000525
Figure 2023545509000526
実施例９０．３－［５－［［（２，５－ジフルオロフェニル）メチルアミノ］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５５）
Figure 2023545509000527
工程１：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒドの化合物５９（１００ｍｇ、３２４μｍｏｌ、１当量）の撹拌された溶液に、（２，５－ジフルオロフェニル）メタンアミン（４６ｍｇ、３２４μｍｏｌ、１当量）を添加し、その後、二塩化ジブチルスズ（１１８ｍｇ、３８９μｍｏｌ、１．２当量）及びフェニルシラン（３５ｍｇ、３２４μｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応完了後（ＬＣＭＳによって監視）、反応混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣ（逆相）に供して、３－［５－［［（２，５－ジフルオロフェニル）メチルアミノ］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１５５（１８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１２．６％収率）を単離した。LCMS (ESI): m/z 436.1 [M+H]+。
類似の条件を用いて、以下の左の非限定的な出発物質を、右の対応する生成物に変換することができる。
Figure 2023545509000528
Figure 2023545509000529
Figure 2023545509000530
Figure 2023545509000531
Figure 2023545509000532
Figure 2023545509000533
Figure 2023545509000534
実施例９１．１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－Ｎ－（２－メチル－１－フェニル－プロピル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１８０）
Figure 2023545509000535
工程１：ｔｅｒｔ－ブタノール（１２ｍＬ）中の化合物１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６４８μｍｏｌ、１当量）の撹拌された溶液に、氷水下で、２－メチルブタ－２－エン（６８２．４５ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１５当量、１．０３ｍＬ）を添加した。ここに、亜塩素酸ナトリウム水溶液（２９３．３６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、５当量）及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（４４７．６１ｍｇ、３２４ｍｍｏｌ、５当量）を滴加し、撹拌を室温で１６時間続けた。粗製物のＬＣＭＳによって生成物形成を確認した。反応混合物を蒸発乾固させ、１０ｍＬの１０（Ｍ）ＮａＯＨを添加した。次いで、生じた溶液を酢酸エチルで抽出し、１（Ｎ）ＨＣｌ溶液を用いて、水性部分を酸性化した。黄色の沈殿物が現れ、これを濾過して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボン酸（１２０ｍｇ、３３６．７４μｍｏｌ、５１．９１％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 325.8 [M-H]-。
工程２：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボン酸（３８ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）の撹拌された溶液に、ＨＡＴＵ（４４．５６ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで、２－メチル－１－フェニル－プロパン－１－アミン（２０．９８ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（４０．８２μＬ、２３４μｍｏｌ、２当量）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。粗製ＬＣＭＳによって生成物形成を確認した。反応混合物を直接、逆相分取精製に供した。純粋生成物である１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－Ｎ－（２－メチル－１－フェニル－プロピル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド、化合物１８０（９．８３ｍｇ、２１．５８μｍｏｌ、１８．４２％収率）を単離した。LCMS (ESI): m/z 454.1 [M+H]+。
類似の条件を用いて、左の対応するアミンを用いて、右の生成物を合成した。
Figure 2023545509000536
実施例９２．２７－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２０－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－２４，２７－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１５），９（２４），１３（１６），１４（１７）－ペンタエン－１４－カルボキサミド（化合物１８５）
Figure 2023545509000537
工程１：ＨＰＬＣ等級ｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合溶媒中の５－ブロモ－１３＄ｌ＾｛３｝－ブロマ－１０－アザトリシクロドデカ－（４），１（５），２（８），３（１３），６－ペンタエン－９－オン（３００ｍｇ、９５２．５０μｍｏｌ）及び１－フェニルエタン－１－アミン（１７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、３－ジフェニルホスファニルプロピル（ジフェニル）ホスファン（５８．９３ｍｇ、１４２．８８μｍｏｌ）を添加し、生じた溶液をアルゴンで１５分間脱ガスした。このよく脱ガスされた溶液に、トリエチルアミン（０．２７５ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）及びジアセトキシパラジウム（３２．０８ｍｇ、１４２．８８μｍｏｌ）を添加し、生じた反応混合物を１００℃、６０ｐｓｉのＣＯガス中で１２時間加熱した。反応完了後（ＬＣ ＭＳによって示される）、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで数回洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製反応塊を、ヘキサン中の１０％→１５％ＥｔＯＡｃ中、１００シリカ～２００シリカ中のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１６－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－６（１１），７（１２），８（１３），９（１９），１４－ペンタエン－１２－カルボキサミド（４０ｍｇ、１１３．４４μｍｏｌ、１１．９１％収率）を無色のゴムとして得た。LCMS (ES+): m/z 318.3 [M + H]
工程２：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１６－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１３），９（１９），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－カルボキサミド（４０ｍｇ、１２６．０５μｍｏｌ）の冷却した溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）、鉱油中の６０％分散液（４８．３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら、少しずつ添加した。添加が終了したら、生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１２１．０１ｍｇ、６３０．２４μｍｏｌ）をそれに少しずつ添加した。完全に添加した後、生じた溶液を７０℃で１時間加熱した。１６－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１３），９（１９），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－カルボキサミドが完全に消費された後（ＴＬＣから示される）、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）を添加してクエンチした。水性部分を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、分取ＴＬＣによって精製して、２７－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２０－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－２４，２７－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１５），９（２４），１３（１６），１４（１７）－ペンタエン－１４－カルボキサミドの化合物１８５（２１ｍｇ、４８．０４μｍｏｌ、３８．１１％収率）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 11.06 (d, , J = 7.76 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.28Hz, 3H), 7.26 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 5.50 (dd, J1 = 11.84, J2 = 3.48 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 2.94 ( m, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.88 Hz, 3H); LCMS (ES+): m/z 429.4 [M + H] +
実施例９３．メチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－イル］アミノ］ベンゾエート（化合物１８６）
Figure 2023545509000538
［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－イル］トリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）のよく撹拌された溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（３０ｍｇ、４１μｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌し、メチル４－アミノベンゾエート（２１ｍｇ、１４０μｍｏｌ、１．２当量）をそれに添加し、次いで、反応塊を７０℃で１２時間撹拌した。粗製ＬＣ－ＭＳによって所望の化合物形成が示された。したがって、粗製反応塊を逆相分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、メチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－３－イル］アミノ］ベンゾエートの化合物１８６（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。LCMS (ESI): m/z 430.1 [M+H]+。
類似の条件を用いて、左の対応するアミンを用いて、右の生成物を合成した。
Figure 2023545509000539
Figure 2023545509000540
Figure 2023545509000541
実施例９４．３－［６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９６）
Figure 2023545509000542
工程１：エタノール（１２ｍＬ）及びトルエン（２４ｍＬ）及び４滴の水中、密封管における６－（クロロメチル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７．０ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０．１６ｇ、２６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、リン酸三カリウム（１１．００ｇ、５１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。これをアルゴンで１０分間脱ガスした。トリス－ｏ－トリルホスファン（１．２６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．９０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。これを９０℃で１６時間加熱した。これを室温に冷却し、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これを、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６．７ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、５３．２４％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 553.4 [M+H]+。
工程２：ＴＦＡ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸（８．９６ｇ、５９．７１ｍｍｏｌ、５．２４ｍＬ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オントリフルオロアセテート（５．３３ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、９０．９８％収率）を褐色のゴムとして得た。LCMS (ESI): m/z 333.3 [M+H]+。
工程３：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の６－［［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５．３３ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（４．８７ｇ、４８．１０ｍｍｏｌ、６．７０ｍＬ）、その後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３．５０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、３．６８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。これを減圧下で濃縮して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ヘキサン中の６０％酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、８４．２５％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 433.5 [M+H]+。
工程４：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（油分散液中）、鉱油中の６０％分散液（４．２４ｇ、１１０．７５ｍｍｏｌ）を低温条件下で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１．１０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認すると、出発物質のほぼ完全な消費及び望ましいスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ、５６．９６％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 544.3 [M+H]+。
工程５：ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中の塩酸（６．９９ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣを確認すると、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１９６（３．３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、８２．２７％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 444.4 [M+H]+。
実施例９５．ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９７）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１９８）
Figure 2023545509000543
４－［４－［［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物１９７及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物１９８を、粗製生成物を取り、逆相キラルＨＰＬＣによって粗製異性体を分離して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２７．０ｍｇ、４９．２２μｍｏｌ、２．６６％収率）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２６．０ｍｇ、４７．８３μｍｏｌ、２．５９％収率）をどちらも黄色の固体として得ることによって、実施例９５の工程４までから得た。LCMS (ESI): m/z 344.5 [M+H]+。
実施例９６．３－［６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９９）
Figure 2023545509000544
工程１：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２．１５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．８Ｍ、４．８１ｍＬ）を－７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、ブチルリチウム（１．６７Ｍ、５．７１ｍＬ）を－７８℃で添加し、添加完了後、温度を－４０℃に上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ホルミルピラゾール－１－イル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５４ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、次いで、反応混合物を室温に温め、これを１６時間続けた。ＴＬＣを確認すると、望ましいスポットの形成が示された。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、３３．５３％収率）を褐色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 363.1 [M+H-Boc]+。
工程２：ＤＣＥ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルシラン（１．５１ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、密封管において８０℃で２時間加熱した。ＴＬＣを確認すると、出発物質の完全な消費とともに、望ましいスポットの形成が示された。反応混合物中の溶媒を減圧下で蒸発させて、エーテルでトリチュレートして、［４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート（１．４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、６８．６９％収率）を粗製物として得て、これを次の工程に直接用いた。LCMS (ESI): m/z 347.4 [M+H]+。
工程３：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の［４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］２，２，２－トリフルオロアセテート（１．４９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（９８２．３５ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）を０℃で添加した後、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣを確認すると、出発物質の完全な消費とともに、望ましいスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製化合物を得て、これを、０％→５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、７５．５７％収率）を褐色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 447.5 [M+H]+。
工程４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－４－［４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１．０３ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）を低温条件下で添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．５８ｇ、１３．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、これを室温で１０分間撹拌し、７０℃で３０分間加熱した。ＴＬＣを確認すると、出発物質のほぼ完全な消費及び望ましいスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄し、有機画分を分離した。次いで、これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ、６８．６３％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 558.2 [M+H]+。
工程５：ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２０５．１６ｍｇ、３６７．９１μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩酸（３６７．９１μｍｏｌ、６ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣを確認すると、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物中の溶媒を、減圧下で蒸発させて、黄色の固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［６－［［１－（１－クロロ－４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１９９（１８０．０ｍｇ、３３３．５７μｍｏｌ、９０．６７％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI):m/z 458.4 [M+H]+。
実施例９７．１－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロブタンカルボニトリル（化合物２００）
Figure 2023545509000545
工程１：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［６－［［１－（１－クロロ－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２１５．０ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１当量）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３１．５８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、３１２．１０μＬ、４当量）を低温条件下で添加し、その後、１－シアノシクロブタンカルボン酸（５６．０５ｍｇ、４４８μｍｏｌ、１当量）及びＨＡＴＵ（２５５．４９ｍｇ、６７２μｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応を室温で１６時間続けた。ＴＬＣを確認すると、望ましいスポットの形成が示された。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、水で洗浄し、有機画分を分離した。これを無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得て、これを、３％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ中でプレートを展開する分取ＴＬＣプレート法によって精製して、１－［４－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］シクロブタンカルボニトリルの化合物２００（１４５．０ｍｇ、２６２．６３μｍｏｌ、５８．６３％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 551.2 [M+H]+。
類似の条件を用いて、左の対応する酸を用いて、右の生成物を合成した。
Figure 2023545509000546
Figure 2023545509000547
実施例９８．（３Ｓ）－３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０６）及び（３Ｒ）－３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０７）
Figure 2023545509000548
異性体の分離のため、生成物を分取ＨＰＬＣに供した。分取ＨＰＬＣから２つの画分を収集し、（３Ｓ）－３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０．０ｍｇ、７３．７８μｍｏｌ、３９．８２％収率）を黄色の固体として、及び（３Ｒ）－３－［６－［［１－［１－（１－メチルシクロブタンカルボニル）－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（４０．０ｍｇ、７３．１９μｍｏｌ、３９．５０％収率）を黄色の固体として得た。異性体を分離し、分取ＨＰＬＣの方法は以下の通りであった。溶媒名Ａ：ＣＡＮ、溶媒名Ｂ：０．１％ＴＦＡ、カラム名：ＲＥＦＬＥＣＴ Ｉ ＣＥＬＬＵＬＯＳＥ Ｃ５μ、（２５ｃｍ×２１．１ｍｍ）、時間：４２分間、流速：１６ｍＬ／分。LCMS (ESI): m/z 540.5 [M+H]+。
実施例９９．－［６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０８）
Figure 2023545509000549
ＮＭＰ（２．０ｍＬ）中の３－［６－［［１－（４－メチル－４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン；塩酸塩（２００ｍｇ、４０４．８７μｍｏｌ）のよく脱ガスされた溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１３．９５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、４２３．１２μＬ）、その後、２－ブロモ－３－フルオロ－ピリジン（２８５．０１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１６３．８０μＬ）を添加した。次いで、生じた溶液を１１０℃で１２時間加熱した。ＬＣ ＭＳから明らかであるような反応完了後、ＲＭを室温に冷却し、これに氷冷水を添加した。水性部分を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗製残留物を、カラムクロマトグラフィー、その後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の４０％酢酸エチル）によって精製して、３－［６－［［１－［１－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２０８（１１２ｍｇ、１９０．７０μｍｏｌ、４７．１０％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 553.4 [M+H]+。
実施例１００．３－（５－インドリン－１－イル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０９）
Figure 2023545509000550
工程１：ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸（２５ｇ、７５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２，６－ジベンジルオキシピリジン－３－アミン（１８．５７ｇ、６０．６１ｍｍｏｌ）及び銅（１．２５ｇ、１９．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、反応塊を９０℃で一晩加熱した。反応をＴＬＣによって監視した。反応物を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製物を、５％ＥＡ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ、１８．１７％収率）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 539.0 [M+H]+。
工程２：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１当量）、インドリン（２５０ｍｇ、１当量）、炭酸セシウム（２当量）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔブタノール（２ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴンで脱ガスした。次いで、（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（０．１当量）及びＲｕｐｈｏｓ（０．２当量）を添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。完了後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。こうして得た粗製物を、ヘキサン中の０％→１００％ＥｔＯＡｃ中、コンビフラッシュカラムのカラムクロマトグラフィーによって精製した。１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－５－インドリン－１－イル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、３９％収率）を得た。LCMS(ESI): m/z 576.2 [M+H]+。
工程３：酢酸エチル、９９．９％（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の粗製１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－５－インドリン－１－イル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、１当量）のよく脱ガスされた撹拌された溶液に、パラジウム、炭素上１０％、タイプ４８７、乾燥（１０当量）を添加し、バルーン圧下で１６時間水素化した。反応が完了した後、反応混合物を、カートリッジフィルターを通して濾過した。濾液を蒸発させ、粗製物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、３－（５－インドリン－１－イル－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２０９（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、３２％収率）を得た。LCMS (ESI): m/z 398.1 [M+H]+。
類似の条件を用いて、左の対応するアミンを用いて、右の生成物を合成した。
Figure 2023545509000551
Figure 2023545509000552
実施例１０１．３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６（化合物２１８）
Figure 2023545509000553
ＨＰＬＣ等級ＤＭＡＣ（０．５ｍＬ）中の１－メチルピペラジン（２０．１５ｍｇ、２０１．１６μｍｏｌ、２２．３１μＬ）（２０．１５ｍｇ、２０１．１６μｍｏｌ、２２．３１μＬ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．６７ｍｇ、１６７．６３μｍｏｌ、２９．２０μＬ）を添加して、３０分間撹拌した後、３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１６７．６３μｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を９０℃で１２時間、更に加熱した。反応完了後（ＬＣＭＳによって示される）、氷冷水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製残留物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２１８（３７ｍｇ、９７．７７μｍｏｌ、５８．３３％収率）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.48, 5.12 Hz, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.62 (br s, 5H), 2.49 (br s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (m, 1H);LCMS (ESI): m/z 379.3 [M+H]+。
類似の条件を用いて、左の対応するアミンを用いて、右の生成物を合成した。
Figure 2023545509000554
実施例１０２．２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８－テトラエン－３，１０－ジオン（化合物２２１）の合成
Figure 2023545509000555
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の３－（１０－メトキシ－３－オキソ－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８，１０－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２５ｍｇ、８０．３１μｍｏｌ）の溶液に、トリフル酸（１８．０８ｍｇ、１２０．４７μｍｏｌ、１０．５８μＬ）を添加した。生じた混合物を９０℃で８時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをジクロロメタン及びメタノール（９：１比、４ｍＬ）に溶解して、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（商標）Ａ２１遊離塩基樹脂を用いて中和した。樹脂を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中の０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，１１－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１２），４，６，８－テトラエン－３，１０－ジオンの化合物２２１（５．０ｍｇ、１６．６９μｍｏｌ、２０．７９％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 298.2 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H) ppm。
実施例１０３．３－（１０－メトキシ－３－オキソ－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２２２）及び２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２）－テトラエン－３，１０－ジオン（化合物２２３）の合成
Figure 2023545509000556
工程１：
３－ブロモアニリン（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、６３２．９１μＬ）をオキシ塩化リン（８ｍＬ）に入れ、マロン酸（６０４．９３ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１０５℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を冷水で処理し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の４％→５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、オフホワイト色の固体として、後から溶出する５－ブロモ－２，４－ジクロロ－キノリン（１１５ｍｇ、３９６．５６μｍｏｌ、６．８２％収率）、ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７９．８［Ｍ＋Ｈ］＋を、オフホワイト色の固体として、最初に溶出する７－ブロモ－２，４－ジクロロキノリン（２０ｍｇ、１．２０％収率）とともに得た。LCMS (ES+): m/z 278.0 [M + H] +。
工程２：
トルエン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，４－ジクロロ－キノリン（５２０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（３０４．３１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、３１４．０５μＬ）を添加した。生じた混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の５％→１０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシ－キノリン（４３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、６８．７７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 273.9 [M + H] +。
工程３：
ＤＭＳＯ（７ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシ－キノリン（４２０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４６７．８４ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、６４４．４１μＬ）及び４－メトキシベンジルアミン（３１７．１２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、３０２．０２μＬ）を添加した。生じた混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０～４００メッシュ）によって精製して、５－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］キノリン－４－アミン（４００ｍｇ、８２８．６３μｍｏｌ、５３．７７％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 373.0 [M + H] +。
工程４：
５－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］キノリン－４－アミン（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に入れ、生じた混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗製残留物をジクロロメタンでトリチュレートして、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥して、５－ブロモ－２－メトキシ－キノリン－４－アミン（３４０ｍｇ、９７７．１７μｍｏｌ、９１．１８％収率）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 252.9 [M + H] +。粗製生成物を、精製なしに、次の工程に用いた。
工程５：
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシ－キノリン－４－アミン（３４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１５０．８０ｍｇ、６７１．６８μｍｏｌ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１６６．２２ｍｇ、４０３．０１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３５．９４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１８７．２４μＬ）を添加した。生じた混合物を８５℃、一酸化炭素（５．５ｋｇ／ｃｍ２）雰囲気中で１６時間加熱した。セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の２５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、１０－メトキシ－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン（１５０ｍｇ、７４４．４１μｍｏｌ、５５．４１％収率）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 201.0 [M + H] +。
工程６：
０℃に冷却した、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１０－メトキシ－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－３－オン（５０．００ｍｇ、２４９．７６μｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、５７．４２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１１９．８９ｍｇ、６２４．４０μｍｏｌ）を滴加した。生じた混合物を６５℃で５時間加熱した。粗製混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でゆっくり処理し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中の０％→１００％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）によって精製して、この間、所望の化合物が石油エーテル中の５０％→６０％酢酸エチルで溶出して、３－（１０－メトキシ－３－オキソ－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２２２（３０ｍｇ、９３．２３μｍｏｌ、３７．３３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 312.2 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H) ppm。
工程７：
アセトニトリル（１ｍＬ）中の３－（１０－メトキシ－３－オキソ－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２），９－ペンタエン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０ｍｇ、６４．２５μｍｏｌ）の溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（１３．９６ｍｇ、１２８．５０μｍｏｌ、１６．３１μＬ）及びヨウ化ナトリウム（１９．２６ｍｇ、１２８．５０μｍｏｌ、５．２５μＬ）を添加した。生じた混合物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で処理し、沈殿した固体を濾過し、水（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２，９－ジアザトリシクロ［６．３．１．０４，１２］ドデカ－１（１１），４，６，８（１２）－テトラエン－３，１０－ジオンの化合物２２３（１６．０ｍｇ、５２．７７μｍｏｌ、８２．１３％収率）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 298.0 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H) ppm。
実施例１０４：ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ
細胞セレブロン（ＣＲＢＮ）に対する試験化合物の細胞透過性及び結合親和性を、２９３Ｔ細胞におけるＣＲＢＮ－ＮａｎｏＬｕｃ（商標）融合タンパク質に可逆的に結合されたポマリドミド－ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）トレーサーの競合的置換によって決定した。２９３Ｔ細胞を、ＣＲＢＮ及びＮａｎｏＬｕｃ（商標）ルシフェラーゼの融合物を発現するようにレンチウイルストランスフェクションによって改変した。改変されたＣＲＢＮ－ＮａｎｏＬｕｃ ２９３Ｔ細胞株（２９３Ｔ．１１６と称する）を、様々な濃度の試験化合物、及び予め決められたＫＤ濃度（３００ｎＭ）のＮａｎｏＢＲＥＴ蛍光トレーサーとコンジュゲートされたポマリドミドプローブで同時処理し、３７℃で２時間インキュベートして平衡に到達させた。試験化合物の親和性を、製造業者の指示に従って、ＮａｎｏＢＲＥＴ試薬（Promega）を加えた後にＮａｎｏＢＲＥＴ－ポマリドミドトレーサーシグナルを置き換えることにより決定した。
ＯｐｔｉＭＥＭ培地中に２×１０５個の細胞／ｍＬ（８０００個の細胞／ウェル）で懸濁された４０μＬの２９３Ｔ．１１６細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ試薬ディスペンサー（Thermo Fisher）を使用して、３８４ウェルの白色のＴＣ処理されたマイクロプレートの各ウェルに分注した。１０ｍＭのＤＭＳＯ試験化合物ストック溶液をＤＭＳＯ中で連続希釈（半対数）して、音響に対応した（acoustic ready）３８４ウェルの低デッドボリュームのマイクロプレート（Labcyte）において１１点の用量列（１００００μＭ、３１６０μＭ、１０００μＭ、３１６μＭ、１００μＭ、３１．６μＭ、１０μＭ、３．２μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ）を作製した。Ｅｃｈｏ ５５０音響リキッドハンドラー（Labcyte）を使用して、２９３Ｔ．１１６細胞が入った白色のＴＣ処理されたマイクロプレートの各３８４ウェルに４０ｎＬの連続希釈された化合物溶液を２連で分注した。４０ｎＬのＤＭＳＯを全てのコントロールウェルに移した。４０ｎＬのＮａｎｏＢＲＥＴ－ポマリドミドトレーサーを、列１～列２３における全てのウェルに分注した。４０ｎＬの追加のＤＭＳＯを列２４に分注した。ＤＭＳＯの最終濃度は、全ての試料について０．２％であった。プレートを短時間遠心させ、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。２０μＬのＮａｎｏＢＲＥＴ ＴＥアッセイ試薬を各ウェルに加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（PerkinElmer）においてＮａｎｏＢＲＥＴシグナルを取得した。ＣＲＢＮ－ＮａｎｏＬｕｃからのドナー発光を、ＮａｎｏＬｕｃ ４６０／５０フィルターを用いて４５０ｎｍで検出し、ＮａｎｏＢＲＥＴ－ポマリドミドトレーサーのアクセプター蛍光（６１８ｎｍ）を、６００ｎｍロングパスＮａｎｏＢＲＥＴフィルターを用いて検出した。アクセプターシグナル／ドナーシグナルの比率を各ウェルごとに計算した。列２４（ＮａｎｏＢＲＥＴ－ポマリドミドトレーサーを加えていない細胞）をポジティブコントロール（Ｐ）として使用した。
化合物で処理された試料（Ｔ）のパーセント応答を、各ウェルについてのアクセプター／ドナー比をバックグラウンド（すなわち、ポジティブコントロール）シグナル減算後の同じマイクロタイタープレート上のＤＭＳＯで処理されたネガティブ（Ｎ）コントロールに対して正規化することによって計算した：応答％＝１００×（シグナル（Ｔ）－平均（Ｐ））／（平均（Ｎ）－平均（Ｐ））。
実施例１０５：ＣＲＢＮ ＦＰの結合アッセイ
ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１に対する試験化合物の結合定数（ＫＤ）の決定を、確立された応答で定量的なｉｎ ｖｉｔｒｏ蛍光偏光（ＦＰ）結合アッセイを使用して行った。コントロール化合物を同じプレート上で実行した。化合物を、Frontier Scientific Services Incにより低デッドボリュームプレート中で供給された連続希釈ＤＭＳＯストックから、音響技術を使用して黒色の３８４ウェルの適合性ＦＰプレートに総反応容量の１％まで分注した。化合物を行Ａから行Ｐまで垂直に配置した。濃度列は横方向で列１～例１１であり、次に列１２～例２２で重複している。列２３及び列２４を、それぞれ０％（５ｎＭのプローブ）及び１００％のコントロール（高濃度のタンパク質とともに５ｎＭのプローブ）用に確保する。ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１への化合物の結合を、単一部位リガンド枯渇モデル（single site ligand depletion model）によって決定されるように、１１３ｎＭのＫＤを有するＡｌｅｘａ－６４７ Ｆｌｕｏｒ（商標）ベースのプローブを置き換えることによって測定した。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、及び０．０５％のプルロン酸－１２７中の１５０ｎＭのＣＲＢＮ－ＤＤＢ１及び５ｎＭのプローブ色素を含む２０μＬの混合物を、化合物が入ったウェルに加え、室温で１．５時間インキュベートした。１００％のプローブが結合されるコントロールウェルは、１５００ｎＭのＣＲＢＮを含んでいた。ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１を除く整合用コントロールプレートを使用して、バックグラウンド蛍光の補正を行った。プレートを適切なＦＰフィルターセットを備えたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて読み取った。
Figure 2023545509000557
実施例１０６：ＧＳＰＴ１分解アッセイ
ＨｉＢｉＴ法ＧＳＰＴ１
材料
ＤＭＥＭフェノールレッドなし培地及びウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、Gibco（米国ニューヨーク州グランドアイランド）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍは、Promega（米国ウィスコンシン州マディソン）から購入した。２９３Ｔ．１１４（ＨｉＢｉＴ－ＧＳＰＴ１）細胞株は社内生産され、ＣＲＩＳＰＲを介してＨｉＢｉＴ融合タグでＧＳＰＴ１を内因的に発現させた。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（米国ペンシルベニア州ラドナー）から入手した。
ＧＳＰＴ１分解分析
ＧＳＰＴ１分解は、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙキットを使用した発光シグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を、１０μＭの最高濃度から５ポイント、３倍滴定で、４連で３８４ウェルプレートに添加した。２９３Ｔ．１１４細胞を、３８４ウェルプレートにウェル当たり６０００細胞の細胞密度で添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で３７℃にて２４時間維持した。試験化合物の不存在下で処理した細胞をネガティブコントロールとし、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ試薬を含まない細胞をポジティブコントロールとした。２４時間のインキュベーション後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ試薬を指定されたウェルに添加した。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer（米国カルフォルニア州サンタクララ））で取得した。
ＨｉＢｉＴ法ＳＡＬＬ４
材料
フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ １６４０培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及びピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）は、Gibco（米国ニューヨーク州グランドアイランド）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍは、Promega（米国ウィスコンシン州マディソン）から購入した。ＣＲＩＳＰＲを介してＨｉＢｉＴ融合タグでＳＡＬＬ４を内因的に発現するＫＥＬＬＹ．２（ＳＡＬＬ４－ＨｉＢｉＴ）細胞株は内製した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（米国ペンシルベニア州ラドナー）から入手した。
ＳＡＬＬ４分解分析
ＳＡＬＬ４分解は、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙキットを使用した発光シグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を、１０μＭの最高濃度から１１ポイント、半対数滴定で、２連で３８４ウェルプレートに添加した。ＫＥＬＬＹ．２細胞を、３８４ウェルプレートにウェル当たり６０００細胞の細胞密度で添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で３７℃にて６時間維持した。試験化合物の不存在下で処理した細胞をネガティブコントロールとし、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ試薬を含まない細胞をポジティブコントロールとした。６時間のインキュベーション後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ試薬を細胞に添加した。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer（米国カルフォルニア州サンタクララ））で取得した。
ＨｉＢｉＴ法ＩＫＺＦ１
材料
ＲＰＭＩフェノールレッドなし培地及びウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、Gibco（米国ニューヨーク州グランドアイランド）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍは、Promega（米国ウィスコンシン州マディソン）から購入した。ＮＣＩＨ９２９．１１（ＨｉＢｉＴ－ＩＫＺＦ１）細胞株は社内生産され、ＣＲＩＳＰＲを介してＨｉＢｉＴ融合タグでＩＫＺＦ１を内因的に発現させた。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（米国ペンシルベニア州ラドナー）から入手した。
ＩＫＺＦ１分解分析
ＩＫＺＦ１分解は、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙキットを使用した発光シグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を、１０μＭの最高濃度から１１ポイント、半対数滴定で、２連で３８４ウェルプレートに添加した。ＨｉＢｉＴでタグ付けされたＩＫＺＦ１を発現するＮＣＩＨ９２９．１１細胞を、１０％ＦＢＳ及び０．０５ｍＭの２－メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ培地の入った３８４ウェルプレートにウェル当たり１５００細胞の細胞密度で添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で３７℃にて６時間維持した。試験化合物の不存在下で処理した細胞をネガティブコントロールとし、培地のみが入ったウェルをポジティブコントロールとした。６時間のインキュベーション後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ試薬を指定の細胞に添加した。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer（米国カルフォルニア州サンタクララ））で取得した。
Figure 2023545509000558
Figure 2023545509000559
Figure 2023545509000560
Figure 2023545509000561
Figure 2023545509000562
Figure 2023545509000563
Figure 2023545509000564
Figure 2023545509000565
Figure 2023545509000566
Figure 2023545509000567
Figure 2023545509000568
Figure 2023545509000569
Figure 2023545509000570
Figure 2023545509000571
Figure 2023545509000572
Figure 2023545509000573
Figure 2023545509000574
Figure 2023545509000575
Figure 2023545509000576
Figure 2023545509000577
Figure 2023545509000578
Figure 2023545509000579
Figure 2023545509000580
Figure 2023545509000581
Figure 2023545509000582
Figure 2023545509000583
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
上記の発明は、理解を明確にする目的で説明及び例として幾らか詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示を踏まえることで、特許請求の範囲及び実施形態に規定される本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、或る特定の変更及び修正をそれに加えることができることが容易に明らかである。

Claims (123)

  1. 式：
    Figure 2023545509000584
     （式中、
    Ａは、
    Figure 2023545509000585
     から選択され、
    Ｂは、
    Figure 2023545509000586
     から選択され、
    ｎは０、１、又は２であり、
    ＸはＮＲ１０、ＮＲ６’、Ｏ、又はＳであり、
    Ｘ’はＮＲ１０、Ｏ、ＣＨ２、又はＳであり、
    ＱはＣＲ７又はＮであり、
    Ｑ’及びＱ’’はそれぞれ独立してＣＲ６及びＮから選択され、
    環－Ａは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、及び５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１より独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
    環－Ｂは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、及び５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
    環－Ｃは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～６員複素環、５員～６員シクロアルキル、及び５員～６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
    環－Ｄは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～６員複素環、５員～６員シクロアルキル、及び５員～６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環であって、各ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されるもの、
    （ｂ）
    Figure 2023545509000587
     、並びに、
    （ｃ）価及び安定性によって許容される場合に、二価部分、例えば＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲ２５、
    から選択され、
    ここでＲ１基は、任意に、別のＲ１基又はＲ２基と組み合わされて、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄを架橋してもよく、
    Ｒ３は水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
    又は、Ｒ３及びＲ６は組み合わされて、１つ又は２つの炭素付着を形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ４は組み合わされて、１つ、２つ、３つ又は４つの炭素付着を形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ３に隣接するＲ４基は組み合わされて、二重結合を形成し、
    各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここでＲ６及びＲ７が同じ炭素原子上にある場合、これらは、任意に、３員又は４員スピロ環を形成してもよく、
    Ｒ６’は水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
    又は、Ｒ３及びＲ６’は組み合わされて、１つ又は２つの炭素付着を形成し、
    各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び－ＳＯ２Ｒ１２から選択され、
    各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ１３Ｒ１４、及びＯＲ１３から選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
    各Ｘ２は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、－ＮＲ２７－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、及び－Ｓ－から選択される二価部分であり、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環は、各々、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｘ３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ２７－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－、アリールアルキル、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）から選択される二価部分であり、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環は、各々、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されてもよく、
    Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、アリールアルキル、複素環アルキル及びヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）からなる群から選択され、その各々は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１８は、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環から選択され、各ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、それぞれ独立して、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、オキシアルキレン、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環からなる群から選択され、その各々は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ２５は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
    Ｒ２６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
    Ｒ２７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
    Ｒ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｒ２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式：
    Figure 2023545509000588
     （式中、
    ＡＡは
    Figure 2023545509000589
     から選択され、
    ｎは０、１、又は２であり、
    ＸはＮＲ１０、ＮＲ６’、Ｏ、又はＳであり、
    各Ｘ２は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、－ＮＲ２７－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、及び－Ｓ－から選択される二価部分であり、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環は、各々、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｘ３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ２７－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－、アリールアルキル、複素環アルキル、又はヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）から選択される二価部分であり、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環は、各々、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されてもよく、
    ＱはＣＲ７又はＮであり、
    環－Ａは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、及び５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
    環－Ｂは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、及び５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換され、
    環－Ｅは、
    （ａ）
    Figure 2023545509000590
     、並びに、
    （ｂ）価数によって許容される場合に、Ｒ２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、５員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、又は５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環、
    から選択され、
    環－Ｆは、
    （ａ）Ｒ１’から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換されるフェニル、及び、
    （ｂ）価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、５員又は６員ヘテロアリール、５員～８員複素環、５員～８員シクロアルキル、又は５員～８員シクロアルケニルから選択される縮合環、
    から選択され、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、
    （ａ）水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環であって、各ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環が、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されるもの、
    （ｂ）
    Figure 2023545509000591
     、並びに、
    （ｃ）価及び安定性によって許容される場合に、二価部分、例えば＝Ｏ、＝Ｓ、又は＝ＮＲ２５、
    から選択され、
    ここでＲ１基は、任意に、別のＲ１基又はＲ２基と組み合わされて、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｂを架橋してもよく、
    Ｒ１’は、それぞれ独立して、
    （ａ）アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル、及び複素環であって、各ヘテロアリール、アリール及び複素環が、任意に、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されているもの、
    （ｂ）
    Figure 2023545509000592
     、並びに、
    （ｃ）価及び安定性によって許容される場合に、二価部分、例えばＯ、Ｓ、又は＝ＮＲ２５、
    から選択され、
    ここでＲ１’基は、任意に、別のＲ１’基又はＲ２基と組み合わされて、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
    Ｒ２’は、それぞれ独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、又は代替的には価及び安定性によって許容される場合に、Ｒ２’は、二価部分、例えばＯ、Ｓ、又は＝ＮＲ２５であってもよく、Ｒ２’基は、任意に、別のＲ２’基又はＲ１基と組み合わされて、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
    Ｒ２’’は、それぞれ独立して、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、各ヘテロアリール、アリール及び複素環は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、Ｒ２’’基は、任意に、Ｒ１基又はＲ２基と組み合わされて、縮合環又は二環を形成してもよく、これが環－Ａ及び環－Ｅを架橋してもよく、
    Ｒ３は水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
    又は、Ｒ３及びＲ６は組み合わされて、１つ又は２つの炭素付着を形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ４は組み合わされて、１つ、２つ、３つ又は４つの炭素付着を形成し、
    又は、Ｒ３及びＲ３に隣接するＲ４基は組み合わされて、二重結合を形成し、
    各Ｒ４は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
    Ｒ５は水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
    Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、ここでＲ６及びＲ７が同じ炭素原子上にある場合、これらは、任意に、３員又は４員スピロ環を形成してもよく、
    Ｒ６’は水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
    又は、Ｒ３及びＲ６’は組み合わされて、１つ又は２つの炭素付着を形成し、
    Ｒ３ａは水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
    又は、Ｒ３ａ及びＲ６ａは組み合わされて、１つ又は２つの炭素付着を形成し、
    又は、Ｒ３ａ及びＲ４ａは組み合わされて、１つ、２つ、３つ又は４つの炭素付着を形成し、
    又は、Ｒ３ａ及びＲ３ａに隣接するＲ４ａ基は組み合わされて、二重結合を形成し、
    Ｒ４ａは水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
    Ｒ６ａは水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
    ここでＲ３ａ、Ｒ４ａ、及びＲ６ａの少なくとも１つは水素ではなく、
    各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び－ＳＯ２Ｒ１２から選択され、
    各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ１３Ｒ１４、及びＯＲ１３から選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルから選択され、
    Ｒ２８は、アルキル、アルケン、アルキン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環から選択され、各ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ２０の少なくとも１つが結合でない場合、Ｒ２８は水素であってもよく、
    Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、アリールアルキル、複素環アルキル及びヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）からなる群から選択され、その各々は、任意に、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換され、
    Ｒ１８は、水素、アルキル、アルケン、アルキン、ヒドロキシ、アジド、アミノ、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環から選択され、各ヘテロアリール、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、及び複素環は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、それぞれ独立して、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、オキシアルキレン、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環からなる群から選択され、その各々は、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換され、
    Ｒ２５は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
    Ｒ２６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
    Ｒ２７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
    Ｒ４０は、それぞれ独立して、水素、Ｒ２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリール又は複素環）、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 環－Ｆは、Ｒ１’から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で置換されるフェニルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１’はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１’は－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒ１’はハロゲンから選択される、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒ１’はヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、請求項３に記載の化合物。
  8. ２個のＲ１’置換基は一緒になって縮合フェニル環を形成する、請求項３に記載の化合物。
  9. 少なくとも１つのＲ１’はアルキルである、請求項３に記載の化合物。
  10. 少なくとも１つのＲ１’はハロゲンである、請求項３に記載の化合物。
  11. １つのＲ１’は、
    Figure 2023545509000593
     である、請求項３に記載の化合物。
  12. １つのＲ１’は、
    Figure 2023545509000594
     である、請求項３に記載の化合物。
  13. １つのＲ１’は、
    Figure 2023545509000595
     である、請求項３に記載の化合物。
  14. 環－Ｅは、
    Figure 2023545509000596
     から選択される、請求項２に記載の化合物。
  15. Ｒ２’はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ２’は－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｒ２’はハロゲンから選択される、請求項１４に記載の化合物。
  18. Ｒ２’はヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  19. ２個のＲ２’置換基は一緒になって縮合フェニル環を形成する、請求項１４に記載の化合物。
  20. 少なくとも１つのＲ２’はアルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  21. 少なくとも１つのＲ２’はハロゲンである、請求項１４に記載の化合物。
  22. Ｘ３及びＸ２の少なくとも一方は結合である、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｘ３及びＸ２の少なくとも一方は－Ｏ－である、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘ３及びＸ２の少なくとも一方は－Ｓ－である、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ３及びＸ２の少なくとも一方は－ＮＲ２７－である、請求項１１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１５及びＲ２４の少なくとも一方は結合である、請求項１１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１６及びＲ２３の少なくとも一方は結合である、請求項１１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１７及びＲ２２の少なくとも一方は結合である、請求項１１～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４から選択される４個以下の置換基は、結合するよう選択される、請求項１１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４から選択される３個以下の置換基は、結合するよう選択される、請求項１１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４から選択される２個以下の置換基は、結合するよう選択される、請求項１１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４から選択される１個以下の置換基は、結合するよう選択される、請求項１１～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 環－Ａは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～６員複素環、５員～６員シクロアルキル、及び５員～６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 環－Ａは、フェニル及び６員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される６員ヘテロアリールである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 環－Ｂは、フェニル、５員又は６員ヘテロアリール、５員～６員複素環、５員～６員シクロアルキル、及び５員～６員シクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 環－Ｂは、フェニル又は６員ヘテロアリールから選択される縮合環であり、ここで環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換される６員ヘテロアリールである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ５は、水素である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ５は、アルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ５は、ハロゲンである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ５は、ハロアルキルである、請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ７は、水素である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ７は、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ７は、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、又は－ＮＲ１０Ｒ１１である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ７は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  49. ４個のＲ２置換基が存在する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. ３個のＲ２置換基が存在する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. ２個のＲ２置換基が存在する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. １個のＲ２置換基が存在する、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ２は、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ２は、ハロゲンから選択される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ２は、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  57. ２個のＲ２置換基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 少なくとも１個のＲ２は、アルキルである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 少なくとも１個のＲ２は、ハロゲンである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  60. １つのＲ２は、
    Figure 2023545509000597
     である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  61. １つのＲ２は、
    Figure 2023545509000598
     である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  62. １つのＲ２は、
    Figure 2023545509000599
     である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ３は、水素である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ３は、アルキルである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ３は、ハロアルキルである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ３及びＲ６は一緒になって、１炭素連結部を形成する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ３及びＲ６は一緒になって、２炭素連結部を形成する、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ６は、水素である、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ６は、アルキルである、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ６は、ハロアルキルである、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  71. 少なくともの１つのＲ４は、水素である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. 少なくともの１つのＲ４は、アルキルである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 少なくともの１つのＲ４は、ハロアルキルである、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  74. ｎは、０である、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  75. ｎは、１である、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物。
  76. ｎは、２である、請求項１～７３のいずれか一項に記載の化合物。
  77. ４個のＲ１置換基がある、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. ３個のＲ１置換基がある、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  79. ２個のＲ１置換基がある、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  80. １個のＲ１置換基がある、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ１はアルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ１は－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択される、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ１はハロゲンから選択される、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ１はヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  85. ２個のＲ１置換基は一緒になって縮合フェニル環を形成する、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 少なくとも１つのＲ１はアルキルである、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  87. 少なくとも１つのＲ１はハロゲンである、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  88. １つのＲ１は、
    Figure 2023545509000600
     である、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  89. １つのＲ２は、
    Figure 2023545509000601
     である、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  90. １つのＲ１は、
    Figure 2023545509000602
     である、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 上記化合物は式：
    Figure 2023545509000603
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000604
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  93. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000605
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  94. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000606
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  95. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000607
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  96. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000608
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  97. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000609
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000610
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  99. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000611
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  100. 化合物は式：
    Figure 2023545509000612
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000613
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  102. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000614
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000615
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000616
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１及び３～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000617
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  106. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000618
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 前記化合物は式：
    Figure 2023545509000619
     の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２～９０のいずれか一項に記載の化合物。
  108. 請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。
  109. 患者において、セレブロンによって仲介される医学的障害を治療する方法であって、該患者に、請求項１～１０７のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項１０８に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、方法。
  110. 前記障害は異常な細胞増殖である、請求項１０９に記載の方法。
  111. 前記障害は神経変性疾患である、請求項１０９に記載の方法。
  112. 前記障害は自己免疫疾患である、請求項１０９に記載の方法。
  113. 前記患者はヒトである、請求項１０９～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 患者において、セレブロンによって仲介される障害を治療する薬剤の製造において使用するための化合物であって、該化合物が請求項１～１０７のいずれか一項、又はその薬学的に許容可能な塩から選択される、化合物。
  115. 前記障害は異常な細胞増殖である、請求項１１４に記載の化合物。
  116. 前記障害は神経変性疾患である、請求項１１４に記載の化合物。
  117. 前記障害は自己免疫疾患である、請求項１１４に記載の化合物。
  118. 前記患者はヒトである、請求項１１４～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. 患者において、セレブロンによって仲介される障害の治療における化合物の使用であって、該化合物が請求項１～１０７のいずれか一項若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は組成物から選択される、使用。
  120. 前記障害は異常な細胞増殖である、請求項１１９に記載の使用。
  121. 前記障害は神経変性疾患である、請求項１１９に記載の使用。
  122. 前記障害は自己免疫疾患である、請求項１１９に記載の使用。
  123. 前記患者はヒトである、請求項１１９～１２２のいずれか一項に記載の使用。
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