KR20230107807A - 의료 요법을 위한 신생기질을 분해하는 트리시클릭 화합물 - Google Patents

의료 요법을 위한 신생기질을 분해하는 트리시클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230107807A
KR20230107807A KR1020237015799A KR20237015799A KR20230107807A KR 20230107807 A KR20230107807 A KR 20230107807A KR 1020237015799 A KR1020237015799 A KR 1020237015799A KR 20237015799 A KR20237015799 A KR 20237015799A KR 20230107807 A KR20230107807 A KR 20230107807A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
certain embodiments
compound
alkyl
formula
heteroaryl
Prior art date
Application number
KR1020237015799A
Other languages
English (en)
Inventor
크리스토퍼 쥐. 나스베스척
코리 돈 앤더슨
제임스 에이. 핸더슨
빅토리아 가르자
얀케 리앙
모세 마우스타킴
모건 웰젤 오셔
Original Assignee
씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드 filed Critical 씨4 테라퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20230107807A publication Critical patent/KR20230107807A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C07D209/92—Naphthostyrils
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 본원에 기재된 장애, 예를 들어 비정상적 세포 증식, 신경변성 질환 및 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 신생기질을 분해하는 트리시클릭 화합물을 제공한다.

Description

의료 요법을 위한 신생기질을 분해하는 트리시클릭 화합물
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2020년 10월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 63/091,894를 우선권 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
<기술분야>
본 발명은, 예를 들어 비정상적 세포 증식, 염증성 장애, 신경변성 질환, 및 자가면역 질환을 비롯한 본원에 기재된 장애의 치료에 사용하기 위한 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 신생기질을 분해하는 트리시클릭 화합물을 제공한다.
<참조로 포함>
2021년 10월 14일에 생성되고 크기가 3.94 KB인 "16010-058WO1_SequenceListing_ST25.txt"로 명명된 텍스트 파일의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
단백질 분해는 세포 항상성을 유지하는 고도로 조절되고 필수적인 과정이다. 손상, 미스폴딩 또는 과잉 단백질의 선택적 확인 및 제거는 유비퀴틴-프로테아솜 경로 (UPP)를 통해 달성된다. UPP는 항원 프로세싱, 아폽토시스, 소기관의 생물발생, 세포 주기, DNA 전사 및 복구, 분화 및 발생, 면역 반응 및 염증, 신경 및 근육 변성, 신경망의 형태발생, 세포 표면 수용체, 이온 채널 및 분비 경로의 조정, 스트레스 및 세포외 조정제에 대한 반응, 리보솜 생물발생 및 바이러스 감염을 비롯한 거의 모든 세포 과정의 조절에 중추적이다.
E3 유비퀴틴 리가제에 의한 다수의 유비퀴틴 분자의 말단 리신 잔기로의 공유 부착은 프로테아솜 분해를 위한 단백질을 표시하고, 여기서 단백질은 작은 펩티드 및 결국 그의 구성 아미노산으로 소화되어 신규 단백질에 대한 빌딩 블록으로서의 역할을 한다. 결함있는 프로테아솜 분해는 특히 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근육 이영양증, 심혈관 질환 및 암을 포함한 다양한 임상 장애와 연관되었다.
약물 탈리도미드 및 그의 유사체 레날리도미드 및 포말리도미드는 특히 다발성 골수종에서 면역조정제 및 항신생물제로서 관심을 받았다 (문헌 [Martiniani, R. et al. "Biological activity of lenalidomide and its underlying therapeutic effects in multiple myeloma" Adv Hematol, 2012, 2012:842945; and Terpos, E. et al. "Pomalidomide: a novel drug to treat relapsed and refractory multiple myeloma" Oncotargets and Therapy, 2013, 6:531] 참조). 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 및 그의 유사체는 이미드 관능기 (C(O)-NH-C(O))를 함유한다. 셀레진은 미국 특허 6,045,501; 6,315,720; 6,395,754; 6,561,976; 6,561,977; 6,755,784; 6,869,399; 6,908,432; 7,141,018; 7,230,012; 7,820,697; 7,874,984; 7,959,566; 8,204,763; 8,315,886; 8,589,188; 8,626,531; 8,673,939; 8,735,428; 8,741,929; 8,828,427; 9,056,120; 9,101,621; 및 9,101,622의 것을 비롯한 다양한 이미드 및 그의 용도를 개시하였다.
이미드의 프탈이미드 부분은 리가제 단백질 복합체의 세레블론 수용체 내의 특정 아미노산과 상호작용하여 "신생기질"로 지칭되는 것에 대해 열역학적으로 유리한 부위를 "생성"하며, 이는 정상적으로는 리가제에 결합하지 않지만 상기 신규 부위를 생성하기 위한 약물의 세레블론으로의 결합을 위한 단백질이다. 현재 연구의 중요한 초점은 세레블론 결합 리간드의 다양한 화학 구조에 기초한 신생기질의 확인이다. 이는 단백질 신생기질에 의존하는 기능장애성 질환-유발 생물학적 경로를 차단하는 신규 수단, 및 그와 함께 의료 요법을 위한 신규 경로를 개방한다.
탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리다미드에 의한 IKZF1 및 IKZF3의 신속한 유비퀴틴화 및 프로테아솜 분해는 광범위한 연구의 대상이었다. 약물은 IKZF1 및 IKZF3 둘 다에서 Cys2-His2 (C2H2) 아연 핑거 (ZF) 도메인을 통해 CRL4CRBN E3 유비퀴틴 리가제로 IKZF1/3을 동원한다. 문헌 [Sievers et al., Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN, Science 362, 558 (2018)]. 시버스(Sievers) 등은 C2H2 아연 핑거 도메인을 갖는 다수의 단백질을 시험하였고, 기능적 또는 컴퓨터 스크린에서 탈리도미드 유도체에 의해 분해되는 15개의 개별 ZF 및 7개의 전장 ZF-함유 단백질을 확인하였다. 연구는 다양한 아미노산 서열을 갖는 28개의 ZF (IKZF2 및 IKZF4 포함)가 동일한 약물-CRBN 계면에 결합한다는 것을 나타냈다. 이들은 약물-ZF 계면에서 화학적 변형을 갖는 탈리도미드 유사체가 CRBN-포말리도미드 복합체에 대해 약한 친화도를 갖는 ZF를 분해된 표적으로 전환시킬 수 있음을 관찰하였다. IKZF2 및 IKZF4는 포말리도미드, 레날리도미드 또는 CC-122에 의해 분해되지 않지만, CC-220에 의해 효율적으로 분해되며, 이는 단백질 분해의 현재 예측불가능한 측면, 및 신생기질 결합 모티프가 독특하게 신생기질에 대한 열역학적으로 유리한 결합 부위를 생성하는 약물의 특이적 화학 구조와 세레블론의 조합을 기반으로 한다는 사실을 설명한다.
탈리도미드 유사체는 외견상 구조적으로 관련되지 않은 단백질을 분해하는 것으로 보고되었으며, 이는 추가로 세레블론이 어떻게 작용하는지 및 치료 목적을 위해 이를 얼마나 최적으로 활용하는지에 대한 질문으로 이어진다. 예를 들어, IKZF1/3에 추가로, 카세인 키나제 1α (CK1α) 및 GSPT1이 이러한 메카니즘을 사용하여 분해될 수 있는 것으로 보고되었다. 문헌 [Kronke, et al., Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in de(5q) MDS; Nature, 523, 183-188 (2015); Matyskiela, et al., A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase, Nature 535, 252-257 (2016); Petzold, et al., Structural basis of lenalidomide-induced CK1α degradation by the CRL4(CRBN) ubiquitin ligase, Nature, 532, 127-130 (2016); Fischer, et al., Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase in complex with thalidomide, Nature, 512, 49-53 (2014)].
ARID2는 CRBN 프로테아솜 경로를 사용하여 분해될 수 있는 것으로 추가로 보고되었다. 문헌 [Yamamoto, et al., ARID2 is a pomalidomide-dependent CRL4CRBN substrate in multiple myeloma cells, Nature Chemical Biology, published online Sept. 21, 2020]. ARID2는 폴리브로모-연관 BAF (PBAF) 염색질-재형성 복합체의 성분이다. 야마모토(Yamamoto) 등은 ARID2가 CRL4CRBN의 포말리도미드-유도된 신생기질임을 보고하였다. PBAF의 또 다른 서브유닛인 BRD7은 포말리도미드-유도된 ARID2 분해에 중요하다. ARID2 분해는 보조인자-영향을 받는 표적 단백질 분해의 예이다.
다나 파버 캔서 인스티튜트(Dana Farber Cancer Institute)에 의해 출원된 WO2020/006262는 트리시클릭 글루타르이미드 함유 화합물을 개시한다. 각각 키메라(Kymera)에 의해 출원된 WO2020/206424; WO2020/010177; 및 WO2020/010227은 또한 트리시클릭 글루타르이미드 함유 화합물을 개시한다.
C4 테라퓨틱스, 인크.(Therapeutics, Inc.)에 의해 출원된 PCT/US2019/24094 및 PCT/US2020/02678은 이카로스 (IKZF1/3)의 분해를 위한 세레블론 결합제를 개시한다.
칼리코 라이프 사이언시스 엘엘씨(Calico Life Sciences LLC) 및 아브비 인크.(AbbVie Inc.)에 의해 출원된 WO 2021/127586은 다양한 세레블론 리간드에 공유 결합된 PTPN1 및 PTPN2 분해제를 기재한다.
아연 핑거 분해 분야에서의 특허 출원의 예는 WO 2020/012334; WO 2020/012337; WO 2019/038717; WO 2020/128972; WO 2020/006264; WO 2020/117759; WO 2021/087093; WO 2021/101919; 및 WO 2021/194914를 포함한다.
이들 노력에도 불구하고, 비정상적 세포 증식, 신경변성 질환, 및 자가면역 질환의 치료를 포함한 의료 요법을 위한 신규 화합물, 용도 및 제조 방법에 대한 필요가 남아 있으며, 여기서 화합물은 CRL4CRBN E3 유비퀴틴 리가제의 세레블론 수용체에 결합하여 인간 질환의 매개인자인 신생기질에 대한 신규 결합 부위를 생성할 수 있으며, 이는 신생기질의 단백질 분해를 유발하는 방식이다.
본원에 기재된 바와 같은 질환, 예를 들어 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 질환, 신경변성 질환, 염증성 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 신규 트리시클릭 화합물이 그의 용도 및 제조와 함께 제공된다.
본원에 제공된 트리시클릭 화합물은 CRL4CRBN E3 유비퀴틴 리가제의 세레블론 수용체에 결합하여 인간 질환의 매개인자인 단백질 신생기질에 대한 신규 결합 부위를 생성할 수 있으며, 이는 신생기질의 단백질 분해를 유발하는 방식이다. 본원에 기재된 트리시클릭 화합물은 표적 단백질 또는 표적 단백질 복합체와 직접 상호작용하여 단백질 수준을 직접 또는 간접적으로 감소시킬 수 있는 신생형(neomorphic) 표면을 세레블론 상에 생성한다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 트리시클릭 화합물은 표적 단백질의 직접 유비퀴틴화; 또는 신생기질 표적 단백질 보조인자 또는 표적 단백질 복합체 또는 표적 단백질 항상성의 제어를 담당하는 다른 단백질의 유비퀴틴화를 통해 신생기질 표적 단백질 수준의 감소를 생성할 수 있다. 화합물은 리간드-결합된 세레블론에 직접 결합하는 신생기질 표적 단백질의 분해; 리간드-결합된 세레블론에 결합하는 보조인자인 신생기질의 분해; 복합 보조인자 및 표적 단백질 계면이 리간드-결합된 세레블론에 결합하는 분해; 리간드-결합된 CRBN에 결합하는 신생기질 표적 단백질 복합체의 분해; 또는 표적 단백질의 항상성 수준에 영향을 미치지만 표적 단백질의 복합체 또는 보조인자에 존재하지 않는 단백질의 분해에 의한 표적 단백질 수준의 감소를 유발할 수 있다.
특정 실시양태에서, 분해된 신생기질은 주요 위치에 글리신을 함유하는 β-헤어핀 턴을 갖는 단백질 ("g-루프 단백질" 또는 "g-루프 데그론")이며, 이는 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 세레블론이 또한 본 발명의 트리시클릭 화합물에 결합되는 경우에 세레블론에 대한 "구조적 데그론"으로서 작용한다. 신생기질의 비제한적 예는 Sal-유사 단백질 4 (SALL4), GSPT1, IKFZ1, IKFZ3, CK1α, ZFP91, ZNF93, 단백질 키나제, C2H2 함유 아연 핑거 단백질, RNA-인식 모티프 함유 단백질, 아연 베타 리본 함유 단백질, 베타-프로펠러 함유 단백질, P-루프 NTPase 함유 단백질, 실제 관심 신규 유전자 (RING, really interesting new gene)-핑거 도메인 함유 단백질, SRC 상동성 3 (SH3)-도메인 함유 단백질, 이뮤노글로불린 E-세트 도메인 함유 단백질, Tudor-도메인 함유 단백질, FAM38 또는 ARID를 포함한다. 다른 실시양태에서, 또 다른 질환-매개 단백질은 본원에 기재되거나 달리 결정된 바와 같은 임의의 것을 비롯한 개시된 트리시클릭 세레블론-결합 화합물에 의해 분해된다.
또 다른 실시양태에서, CRL4CRBN E3 유비퀴틴 리가제의 세레블론 수용체에 결합하는 트리시클릭 화합물은 인간 질환의 매개인자인 1종 초과의 단백질 신생기질에 대한 신규 결합 부위를 생성할 수 있으며, 이는 다수의 신생기질의 단백질 분해를 유발하는 방식이다. 특정 측면에서, IRAK4 및 IKZF 둘 다는 분해된다. 또 다른 실시양태에서, SALL4 및 IKZF 둘 다는 분해된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 다수의 단백질의 다른 변이는 표적 인간 질환을 치료하는 방식으로 분해된다.
주요 실시양태에서, 조성물을 형성하기 위한 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII 또는 화학식 XIV의 선택된 트리시클릭 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위한 유효량으로 그를 필요로 하는 숙주, 예컨대 인간에게 제공될 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
여기서:
A는
Figure pct00003
으로부터 선택되고;
B는
Figure pct00004
으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X는 NR10, NR6', O, 또는 S이고;
X'는 NR10, O, CH2, 또는 S이고;
Q는 CR7 또는 N이고;
Q' 및 Q"는 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되고;
사이클-A는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬, 및 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
사이클-B는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬, 및 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
특정 실시양태에서, 사이클-A는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
특정 실시양태에서, 사이클-B는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
사이클-C는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-C는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
사이클-D는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-D는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 각 경우에 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(b)
Figure pct00005
; 및
(c) 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, 2가 모이어티, 예컨대 O, S 또는 =NR25;
여기서 R1 기는 또 다른 R1 기 또는 R2 기와 임의로 조합하여 융합 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 적절하고 원하는 경우 사이클-A와 사이클-B 또는 사이클-C와 사이클-D를 가교할 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이거나;
또는 R3 및 R6은 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3 및 R6이 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00006
은
Figure pct00007
이거나;
또는 R3 및 R4는 조합하여 1, 2, 3 또는 4개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3 및 R4가 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00008
은
Figure pct00009
이거나;
또는 R3 및 R3에 인접한 R4 기는 조합하여 이중 결합을 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고;
R6 및 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, 및 -NR10R11로부터 선택되고; 여기서 R6 및 R7이 동일한 탄소 원자 상에 있는 경우, 이들은 임의로 3- 내지 4-원 스피로사이클 고리를 형성할 수 있고;
R6'은 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R3 및 R6'은 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3 및 R6'이 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00010
은
Figure pct00011
이고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R12, -S(O)R12, 및 -SO2R12로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -NR13R14, 및 OR13으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 X2는 결합, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클, 알킬, 지방족, 헤테로지방족, -NR27-, -CR40R41-, -O-, -C(O)-, -C(NR27)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S-로부터 선택된 2가 모이어티이고; 각각의 상기 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 및 비사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
X3은 결합, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클, -NR27-, -CR40R41-, -O-, -C(O)-, -C(NR27)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, 아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 또는 헤테로아릴알킬 (어느 방향으로든)로부터 선택된 2가 모이어티이고; 각각의 상기 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 및 비사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고;
R15, R16, 및 R17은 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬 (특정 실시양태에서 카르보사이클임), -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR27-, -NR27C(O)-, -O-, -S-, -NR27-, -C(R40R41)-, -P(O)(OR26)O-, -P(O)(OR26)-, 비사이클, 알켄, 알킨, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 락트산, 글리콜산, 아릴알킬, 헤테로사이클알킬 및 헤테로아릴알킬 (어느 방향으로든)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R18은 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 히드록시, 아지드, 아미노, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R20, R21, R22, R23, 및 R24는 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR27-, -NR27C(O)-, -O-, -S-, -NR27-, 옥시알킬렌, -C(R40R40)-, -P(O)(OR26)O-, -P(O)(OR26)-, 비사이클, 알켄, 알킨, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 락트산, 글리콜산, 및 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R25는 지방족 (알킬 포함), 아릴, 헤테로아릴, 또는 수소이고;
R26은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄, 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 지방족 및 헤테로지방족으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)(지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴), -C(O)O(지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴), 알켄 및 알킨으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40은 각 경우에 독립적으로 수소, R27, 알킬, 알켄, 알킨, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NH(지방족, 예컨대 알킬), -N(지방족, 예컨대 알킬)2, -NHSO2(지방족, 예컨대 알킬), -N(지방족, 예컨대 알킬)SO2알킬, -NHSO2(아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), -N(알킬)SO2(아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), -NHSO2알케닐, -N(알킬)SO2알케닐, -NHSO2알키닐, -N(알킬)SO2알키닐, 할로알킬, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R41은 지방족 (알킬 포함), 아릴, 헤테로아릴, 또는 수소이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 제공된다.
Figure pct00012
여기서
AA는
Figure pct00013
으로부터 선택되고;
사이클-E는 하기로부터 선택되고:
(a)
Figure pct00014
;
(b) 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리;
사이클-F는 하기로부터 선택되고:
(a) R1'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
(b) 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리;
R1'은 각 경우에 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(b)
Figure pct00015
; 및
(c) 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, 2가 모이어티, 예컨대 O, S 또는 =NR25;
여기서 R1' 기는 또 다른 R1' 기 또는 R2 기와 임의로 조합하여 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있고;
R2'는 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는 다르게는, 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, R2'는 2가 모이어티, 예컨대 O, S, 또는 =NR25일 수 있고; 여기서 R2' 기는 또 다른 R2' 기 또는 R1 기와 임의로 조합하여 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있는 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고;
R2"는 각 경우에 독립적으로 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2" 기는 임의로 R1 기 또는 R2 기와 조합하여 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있고;
R3a는 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이거나;
또는 R3a 및 R6a는 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3a 및 R6a가 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00016
은
Figure pct00017
이거나;
또는 R3a 및 R4a는 조합하여 1, 2, 3 또는 4개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3a 및 R4a가 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00018
은
Figure pct00019
이거나;
또는 R3a 및 R3a에 인접한 R4a 기는 조합하여 이중 결합을 형성하고;
R4a는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
R6a 및 R7a는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, 및 -NR10R11로부터 선택되거나;
또는 R6a 및 R7a는 조합하여 3-4원 스피로시클릭 고리를 형성하고;
여기서 R3a, R4a, R6a, 및 R7a 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R28은 알킬, 알켄, 알킨, 히드록시, 아지드, 아미노, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 R15, R16, R17, 및 R20 중 적어도 1개가 결합이 아닌 경우, R28은 수소일 수 있고;
여기서 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 보다 충분히 기재된 바와 같은 암, 종양, 또는 비-암성 또는 비-종양 상태를 포함한, 이 요법에 반응성인 임의의 비정상적 세포 증식을 특징으로 하는 장애의 치료를 위한 화합물 및 방법이 제공된다. 특정 실시양태에서, 장애는 예를 들어 조혈 장애, 예컨대 림프성 장애, 백혈병, 림프성 백혈병, 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 혈액 악성종양, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 예컨대 5q-증후군, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, AML 또는 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 화합물은 면역조정을 달성하고 혈관신생을 감소시키기 위해 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 방법은 이식편-대-숙주 거부, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 아밀로이드-기반 단백질병증, 단백질병증 또는 섬유화 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 장애의 치료를 위해 제시된다. 추가로, 유효량의 본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있는 다른 장애가 하기 기재된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물은 동위원소의 대략 천연 존재비의 양으로, 즉 풍부한 양으로 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는다. 특정 실시양태에서, 화합물은 중수소 또는 다중 중수소 원자를 포함한다.
본 발명의 다른 특색 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
따라서, 본 발명은 적어도 하기 특색을 포함한다:
(a) 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 (중수소화 유도체 포함) 또는 전구약물;
(b) 본원에 추가로 기재된 바와 같은, 화합물에 반응성인 의학적 장애의 치료를 필요로 하는 환자, 전형적으로 인간에서 상기 의학적 장애의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물;
(c) 본원에 기재된 장애 중 어느 하나를 갖는 환자, 전형적으로 인간의 치료에서 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(d) 본원에 추가로 기재된 바와 같은, 화합물에 반응성인 의학적 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물의 용도;
(e) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 숙주에서 본원에 기재된 장애의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(f) 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 숙주에서의 비정상적 세포 증식 또는 암의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물;
(g) 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물의 용도;
(h) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 임의의 암을 포함한 숙주에서 비정상적 세포 증식 또는 암의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(i) 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 숙주에서의 종양의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체, 또는 전구약물;
(j) 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 종양의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(k) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 본원에 기재된 임의의 종양을 포함한 숙주에서 종양의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(l) 숙주에서 면역, 자가면역, 신경변성, 섬유화 또는 염증성 장애의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물;
(m) (n) 면역, 자가면역, 신경변성, 섬유화 또는 염증성 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 화합물의 용도;
(o) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 숙주에서 면역, 자가면역 또는 염증성 장애의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(p) 혈액 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물;
(q) 혈액 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 의약의 제조에서 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물의 용도;
(r) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물이 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는, 숙주에서 혈액 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, 백혈병, 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 의약의 제조 방법;
(s) 숙주-치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물을 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물;
(t) 라세미체를 비롯한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 (적절한 경우)로서의 본원에 기재된 화합물;
(u) 단리된 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 (약 80, 85, 90, 95, 97 또는 99% 초과로 순수함)를 비롯한 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 (적절한 경우) 풍부한 형태의 본원에 기재된 바와 같은 화합물; 및
(v) 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물을 함유하는 치료 생성물의 제조 방법.
도 1은 다양한 R1 및/또는 R2 기를 첨가하기 위해 중간체 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온과 함께 사용될 수 있는 합성의 비제한적 예를 나타내는 합성 반응식이다.
도 2는 다양한 R1 및/또는 R2 기를 첨가하기 위해 중간체 1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-카르브알데히드와 함께 사용될 수 있는 합성의 비제한적 예를 나타내는 합성 반응식이다.
도 3은 본 발명의 화합물의 비제한적 대표 화학식이다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 출원의 실시 및 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 하기 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 참조로 포함된다. 본원에 인용된 참고문헌은 청구된 출원에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.
화합물은 표준 명명법을 사용하여 기재된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 기재된 각각의 화합물의 특정 실시양태에서, 화합물은 문맥에 의해 구체적으로 배제되지 않는 한 각각이 구체적으로 기재된 바와 같이 라세미체, 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, N-옥시드 또는 이성질체, 예컨대 회전이성질체의 형태일 수 있다.
단수 용어는 양의 제한을 나타내는 것이 아니라, 언급된 항목 중 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 용어 "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서의 역할을 하는 것으로 의도되며, 각각의 개별 값은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 모든 범위의 종점은 범위 내에 포함되고, 독립적으로 조합가능하다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내지 않거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한, 적합한 순서로 수행될 수 있다. 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이며, 달리 청구되지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다.
본 발명은 동위원소의 천연 존재비 초과, 즉 풍부한 양의 원자의 적어도 1개의 목적하는 동위원소 치환을 갖는 본원에 기재된 화합물을 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는, 즉 동일한 수의 양성자를 갖지만 상이한 수의 중성자를 갖는 원자이다. 동위원소 치환이 사용되는 경우, 공통적인 대체는 수소에 대한 적어도 1개의 중수소이다.
보다 일반적으로, 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 18F, 35S 및 36Cl을 포함한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (예를 들어, 14C 사용), 반응 동역학 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물에 존재하는 임의의 수소 원자는 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있는 치환인 18F 원자로 치환될 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 및 삼중수소 (3H)가 목적하는 결과를 달성하는 기재된 구조의 어느 곳에서나 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 탄소의 동위원소, 예를 들어 13C 및 14C가 사용될 수 있다.
동위원소 치환, 예를 들어 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있다. 부분 중수소 치환은 적어도 1개의 수소가 중수소로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 동위원소는 임의의 관심 위치에서 동위원소가 90, 95 또는 99% 이상 풍부화된다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 중수소는 목적하는 위치에서 90, 95 또는 99% 풍부화된다.
하나의 비제한적 실시양태에서, 수소 원자의 중수소 원자로의 치환은 본원에 기재된 임의의 화합물에 제공될 수 있다. 예를 들어, 임의의 기가 예를 들어 메틸, 에틸 또는 메톡시이거나 또는 치환을 통해 그를 함유하는 경우, 알킬 잔기는 중수소화될 수 있다 (비제한적 실시양태에서, CDH2, CD2H, CD3, CH2CD3, CD2CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H 또는 OCD3 등). 특정의 다른 실시양태에서, 2개의 치환기가 조합하여 사이클을 형성하는 경우, 비치환된 탄소는 중수소화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 1개의 중수소는 생체내 화합물의 대사 동안 파괴되는 결합을 갖는 원자 상에 위치하거나, 또는 대사되는 결합으로부터 1, 2 또는 3개의 원자로 떨어져 있다 (예를 들어, 이는 α, β 또는 γ, 또는 1급, 2급 또는 3급 동위원소 효과로 지칭될 수 있음).
본 발명의 화합물은 용매 (물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있다. 따라서, 하나의 비제한적 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 용매화된 형태를 포함한다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)과 1개 이상의 용매 분자의 분자 착물을 지칭한다. 용매의 비제한적 예는 물, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸 술폭시드, 아세톤 및 다른 통상의 유기 용매이다. 용어 "수화물"은 본 발명의 화합물 및 물을 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다. 용매화물은 액체 또는 고체 형태일 수 있다.
2개의 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대시 ("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, -(C=O)NH2는 케토 (C=O) 기의 탄소를 통해 부착된다.
"알킬"은 분지쇄 또는 직쇄 포화 지방족 탄화수소 기이다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알킬은 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 바와 같은 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재됨을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재됨을 의미하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-메틸펜탄, 3-메틸펜탄, 2,2-디메틸부탄 및 2,3-디메틸부탄을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"알케닐"은 쇄를 따라 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알케닐 기를 나타낸다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서 알케닐은 C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 알케닐 기하구조, 또는 다르게는 "E" 및 "Z" 알케닐 기하구조를 구현한다. 용어 "알케닐"은 또한 적어도 1개의 불포화 지점을 보유하는 시클로알킬 또는 카르보시클릭 기를 포괄한다.
"알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 분지형 또는 직쇄 지방족 탄화수소 기이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 알킬 모이어티에 대해 상기 기재된 바와 같이 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 알키닐 기를 나타낸다. 하나의 비제한적 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 2 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서 알키닐은 C2, C2-C3, C2-C4, C2-C5, 또는 C2-C6이다. 알키닐의 예는 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"할로" 및 "할로겐"은 독립적으로 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이다.
"할로알킬"은 할로겐 원자의 최대 허용가능한 수까지 상기 기재된 1개 이상의 할로 원자로 치환된 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기이다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "퍼할로알킬"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "아릴"은 방향족 고리계에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 비시클릭 또는 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예를 들어, 시클릭 배열에 공유된 6, 10 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼 ("C6-14 아릴")을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예컨대 1-나프틸 및 2-나프틸). 일부 실시양태에서, 아릴 기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 1개 이상의 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 아릴 고리계 내의 탄소 원자의 수를 계속해서 지정한다. 1개 이상의 융합된 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기는 4 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 시클로알킬 또는 헤테로사이클 기일 수 있다.
"아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클"은 질소, 황, 붕소, 실리콘 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자가 존재하는 포화 및 부분 포화 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 나타낸다. 헤테로시클릭 고리는 모노시클릭 3-10원 고리, 뿐만 아니라 5-16원 비시클릭 고리계 (가교, 융합 및 스피로-융합 비시클릭 고리계를 포함할 수 있음)를 포함할 수 있다. 이는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리를 포함하지 않는다. 포화 헤테로사이클 기의 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 모르폴리닐]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기 [예를 들어, 티아졸리디닐]를 포함한다. 부분 포화 헤테로사이클 라디칼의 예는 디히드로티에닐, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 부분 포화 및 포화 헤테로사이클 기의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로피라닐, 티아졸리디닐, 디히드로티에닐, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥사닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사히드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리히드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디히드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디히드로피라닐, 디히드로푸릴 및 디히드로티아졸릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
"헤테로사이클"은 또한 헤테로시클릭 라디칼이 아릴 또는 카르보사이클 라디칼과 융합/축합된 기를 포함하며, 여기서 부착 지점은 헤테로사이클 고리이다. "헤테로사이클"은 또한 헤테로시클릭 라디칼이 옥소 기 (즉,
Figure pct00020
)로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어 1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기, 예를 들어 인돌린 또는 이소인돌린; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 부분 불포화 축합 헤테로시클릭 기; 및 1 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화 축합 헤테로시클릭 기이다.
용어 "헤테로사이클"은 또한 "비시클릭 헤테로사이클"을 포함한다. 용어 "비시클릭 헤테로사이클"은 헤테로사이클의 1개의 가교, 융합 또는 스피로시클릭 부분이 존재하는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클을 나타낸다. 헤테로사이클의 가교, 융합 또는 스피로시클릭 부분은 안정한 분자가 생성되는 한 카르보사이클, 헤테로사이클 또는 아릴 기일 수 있다. 문맥에 의해 배제되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클"은 비시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클은 융합된 헤테로사이클이 옥소 기로 치환된 기를 포함한다. 비시클릭 헤테로사이클의 비제한적 예는
Figure pct00021
을 포함한다.
"헤테로사이클알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클 기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 방향족 고리계를 나타내며, 여기서 고리 질소 및 황 원자(들)는 임의로 산화되고, 질소 원자(들)는 임의로 4급화된다. 예는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6원 헤테로모노시클릴 기, 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5- 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화 5 내지 6-원 헤테로모노시클릭 기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, "헤테로아릴" 기는 8, 9 또는 10원 비시클릭 고리계이다. 8, 9 또는 10원 비시클릭 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴 및 벤조트리아졸릴을 포함한다.
"헤테로아릴알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르보시클릭", "카르보사이클" 또는 "시클로알킬"은 비-방향족 고리계 내에 모든 탄소 고리 원자 및 3 내지 14개의 고리 탄소 원자 ("C3-14시클로알킬") 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 (즉, 방향족이 아님) 기를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-10 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 9개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-9 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-8 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-7 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C3-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C4-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-6 시클로알킬"). 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다 ("C5-10 시클로알킬"). 예시적인 C3-6 시클로알킬 기는 비제한적으로 시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헥사디에닐 (C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 시클로알킬 기는 비제한적으로 상기 언급된 C3-6 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로헵틸 (C7), 시클로헵테닐 (C7), 시클로헵타디에닐 (C7), 시클로헵타트리에닐 (C7), 시클로옥틸 (C8), 시클로옥테닐 (C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 시클로알킬 기는 상기 언급된 C3-8 시클로알킬 기 뿐만 아니라 시클로노닐 (C9), 시클로노네닐 (C9), 시클로데실 (C10), 시클로데세닐 (C10) 등을 비제한적으로 포함한다. 상기 예에서 예시된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 시클로알킬 기는 포화될 수 있거나 또는 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 고리가 1개의 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 고리가 스피로시클릭 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 갖는 고리계를 포함하며, 여기서 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있고, 이러한 경우에 탄소의 수는 카르보시클릭 고리계 내의 탄소의 수를 계속해서 지정한다. 용어 "시클로알킬"은 또한 비-방향족 고리계에 5 내지 14개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 함유하는 비시클릭 또는 폴리시클릭 융합, 가교 또는 스피로 고리계를 포함한다. "시클로알킬"의 대표적인 예는
Figure pct00022
을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "비사이클"은 2개의 고리가 함께 융합되고 각각의 고리가 독립적으로 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 것인 고리계를 지칭한다. 비사이클 기의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00023
용어 "비사이클"이 2가 잔기와 관련하여 사용되는 경우, 부착 지점은 개별 고리 상에 또는 동일한 고리 상에 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 두 부착 지점은 동일한 고리 상에 있다. 특정 실시양태에서, 두 부착 지점은 상이한 고리 상에 있다. 2가 비사이클 기의 비제한적 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00024
"지방족"은 포화 또는 불포화, 직쇄형, 분지형 또는 시클릭 탄화수소를 지칭한다. "지방족"은 본원에서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐 모이어티를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도되며, 따라서 각각의 이들 정의를 포함한다. 특정 실시양태에서, "지방족"은 1-20개의 탄소 원자를 갖는 지방족 기를 나타내는 데 사용된다. 지방족 쇄는, 예를 들어 단일-불포화, 이중-불포화, 삼중-불포화 또는 다중불포화, 또는 알키닐일 수 있다. 불포화 지방족 기는 시스 또는 트랜스 배위일 수 있다. 특정 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 약 12개의 탄소 원자, 보다 일반적으로 1 내지 약 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 4개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 지방족 기는 1 내지 약 8개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 실시양태에서, 지방족 기는 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5 또는 C1-C6이다. 본원에 사용된 명시된 범위는 독립적 종으로서 기재된 범위의 각각의 구성원을 갖는 지방족 기를 나타낸다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재됨을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 본원에 사용된 용어 C1-C4 지방족은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 나타내고, 이들 각각은 독립적 종으로서 기재됨을 의미하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, 지방족 기는 안정한 모이어티의 형성을 생성하는 1개 이상의 관능기로 치환된다.
용어 "헤테로지방족"은 쇄 내에 적어도 1개의 헤테로원자, 예를 들어 탄소 원자 대신에 아민, 카르보닐, 카르복시, 옥소, 티오, 포스페이트, 포스포네이트, 질소, 인, 규소 또는 붕소 원자를 함유하는 지방족 모이어티를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 질소이다. 특정 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 산소이다. 특정 실시양태에서, 유일한 헤테로원자는 황이다. "헤테로지방족"은 본원에서 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알키닐 모이어티를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, "헤테로지방족"은 1-20개의 탄소 원자를 갖는 헤테로지방족 기 (시클릭, 비-시클릭, 치환된, 비치환된, 분지형 또는 비분지형)를 나타내는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 헤테로지방족 기는 안정한 모이어티의 형성을 생성하는 방식으로 임의로 치환된다. 헤테로지방족 모이어티의 비제한적 예는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 아미드, 폴리아미드, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 티오에테르, 에테르, 알킬-헤테로사이클-알킬, -O-알킬-O-알킬, 알킬-O-할로알킬 등이다.
"투여 형태"는 활성제의 투여 단위를 의미한다. 투여 형태의 예는 정제, 캡슐, 주사, 현탁액, 액체, 에멀젼, 이식물, 입자, 구체, 크림, 연고, 좌제, 흡입가능한 형태, 경피 형태, 협측, 설하, 국소, 겔, 점막 등을 포함한다. "투여 형태"는 또한 이식물, 예를 들어 광학 이식물을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "내인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터의 또는 그 내부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "외인성"은 유기체, 세포, 조직 또는 시스템으로부터 도입되거나 또는 그 외부에서 생산된 임의의 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조정하는"은 치료 또는 화합물의 부재 하의 대상체에서의 반응 수준과 비교하여, 및/또는 달리 동일하지만 비치료된 대상체에서의 반응 수준과 비교하여 대상체에서 반응 수준의 검출가능한 증가 또는 감소를 매개하는 것을 의미한다. 상기 용어는 천연 신호 또는 반응을 교란시키고/거나 이에 영향을 미쳐 대상체, 바람직하게는 인간에서 유익한 치료 반응을 매개하는 것을 포괄한다.
화합물의 "비경구" 투여는, 예를 들어 피하 (s.c.), 정맥내 (i.v.), 근육내 (i.m.), 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다.
본원에 사용된 "제약 조성물"은 적어도 1종의 활성제, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 선택된 활성 화합물, 및 적어도 1종의 다른 물질, 예컨대 담체를 포함하는 조성물이다. "제약 조합물"은 단일 투여 형태로 조합될 수 있거나 또는 활성제가 본원에 기재된 임의의 장애를 치료하기 위해 함께 사용되어야 한다는 지침서와 함께 개별 투여 형태로 제공될 수 있는 적어도 2종의 활성제의 조합물이다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 무기 및 유기, 산 또는 염기 부가염을 생물학적으로 허용되게 독성 없이 제조함으로써 변형된 것인 개시된 화합물의 유도체이다. 본 발명의 화합물의 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 이들 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질이 전형적이다. 본 발명의 화합물의 염은 화합물의 및 화합물 염의 용매화물을 추가로 포함한다.
제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 및 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 비-독성 산 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서 n은 0-4임) 등으로부터, 또는 동일한 반대이온을 생성하는 상이한 산을 사용하여 제조된 염을 포함한다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
용어 "담체"는 활성제가 그 안에 사용되거나 전달되는 희석제, 부형제 또는 비히클을 의미한다.
"제약상 허용되는 부형제"는 일반적으로 안전하고 숙주, 전형적으로 인간에게 투여하기에 생물학적으로나 달리 부적절하지 않은 제약 조성물/조합물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미한다. 특정 실시양태에서, 수의학적 용도로 허용되는 부형제가 사용된다.
"환자" 또는 "숙주" 또는 "대상체"는 본원에 구체적으로 기재된 바와 같은 임의의 장애의 치료를 필요로 하는 인간 또는 비-인간 동물이다. 전형적으로, 숙주는 인간이다. "숙주"는 대안적으로 예를 들어 포유동물, 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물/조합물의 "치료 유효량"은 숙주에게 투여되는 경우에 치료 이익, 예컨대 증상의 호전 또는 질환 자체의 감소 또는 축소를 제공하기에 유효한 양을 의미한다.
특정 실시양태에서, "전구약물"은 생체내에서, 예를 들어 포유동물 또는 인간에서 모 분자로 대사되거나 화학적으로 전환되는 모 분자의 버전이다. 전구약물의 비제한적 예는 에스테르, 아미드, 예를 들어 1급 또는 2급 아민, 카르보네이트, 카르바메이트, 포스페이트, 케탈, 이민, 옥사졸리딘 및 티아졸리딘을 포함한다. 전구약물은 pH의 변화 시 (예를 들어, 위 또는 장에서) 또는 효소 (예를 들어, 에스테라제 또는 아미다제)의 작용 시 모 분자를 방출하도록 설계될 수 있다.
특정 실시양태에서 "안정한"은 화합물의 10%, 5%, 3% 또는 1% 미만이 주위 조건 하에 적어도 3, 4, 5 또는 6-개월의 보관 수명으로 분해되는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 주위 조건에서 저장된 화합물은 대략 실온에서 저장되고, 공기 및 약 40%, 50%, 60% 또는 70% 미만의 상대 습도에 노출된다. 특정 실시양태에서, 주위 조건에서 저장된 화합물은 대략 실온에서 불활성 기체 (예컨대, 아르곤 또는 질소) 하에 저장된다. 전형적으로, 본원에 기재된 모이어티는 모이어티가 헤테로방향족이 아닌 한 서로 직접 결합된 1 또는 2개 초과의 헤테로원자를 갖지 않는다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면은 범위 포맷으로 제시될 수 있다. 범위 포맷의 기재는 단지 편의를 위한 것이며, 본 발명의 범주에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 범위의 기재는 구체적으로 개시된 모든 가능한 하위범위 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 수치 값을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 범위, 예컨대 1 내지 6의 기재는 구체적으로 개시된 하위범위, 예컨대 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등, 뿐만 아니라 그 범위 내의 개별 숫자, 예를 들어 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3 및 6을 갖는 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 너비에 상관없이 적용된다.
II. 본 발명의 화합물
특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (Id), 화학식 (Ie), 화학식 (If), 화학식 (Ig), 화학식 (Ih), 화학식 (Ii), 화학식 (Ij), 화학식 (Ik), 화학식 (Il), 화학식 (Im) 및 화학식 (In), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00025
Figure pct00026
특정 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa), 화학식 (IIb), 화학식 (IIc), 화학식 (IId), 화학식 (IIe) 및 화학식 (IIf), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00027
특정 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물은 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IIIe), 화학식 (IIIf), 화학식 (IIIg), 화학식 (IIIh), 화학식 (IIIi), 화학식 (IIIj), 화학식 (IIIk), 화학식 (IIIl), 화학식 (IIIm) 및 화학식 (IIIn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00028
Figure pct00029
특정 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (IVa), 화학식 (IVb), 화학식 (IVc), 화학식 (IVd), 화학식 (IVe), 화학식 (IVf), 화학식 (IVg), 화학식 (IVh), 화학식 (IVi), 화학식 (IVj), 화학식 (IVk), 화학식 (IVl), 화학식 (IVm) 및 화학식 (IVn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
특정 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물은 화학식 (Va), 화학식 (Vb), 화학식 (Vc), 화학식 (Vd), 화학식 (Ve), 화학식 (Vf), 화학식 (Vg), 화학식 (Vh), 화학식 (Vi), 화학식 (Vj), 화학식 (Vk), 화학식 (Vl), 화학식 (Vm) 및 화학식 (Vn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00033
Figure pct00034
특정 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VIa), 화학식 (VIb), 화학식 (VIc), 화학식 (VId), 화학식 (VIf), 화학식 (VIg), 화학식 (VIh), 화학식 (VIi), 화학식 (VIj), 화학식 (VIk), 화학식 (VIl), 화학식 (VIm) 및 화학식 (VIn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00035
Figure pct00036
특정 실시양태에서, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VIIa), 화학식 (VIIb), 화학식 (VIIc), 화학식 (VIId), 화학식 (VIIe), 화학식 (VIIf), 화학식 (VIIg), 화학식 (VIIh), 화학식 (VIIi), 화학식 (VIIj), 화학식 (VIIk), 화학식 (VIIl), 화학식 (VIIm) 및 화학식 (VIIn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
특정 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (VIIIa), 화학식 (VIIIb), 화학식 (VIIIc), 화학식 (VIIId), 화학식 (VIIIe), 화학식 (VIIIf), 화학식 (VIIIg), 화학식 (VIIIh), 화학식 (VIIIi), 화학식 (VIIIj), 화학식 (VIIIk), 화학식 (VIIIl), 화학식 (VIIIm) 및 화학식 (VIIIn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
특정 실시양태에서, 화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (IXa), 화학식 (IXb), 화학식 (IXc), 화학식 (IXd), 화학식 (IXe), 화학식 (IXf), 화학식 (IXg), 화학식 (IXh), 화학식 (IXi), 화학식 (IXj), 화학식 (IXk), 화학식 (IXl), 화학식 (IXm) 및 화학식 (IXn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
특정 실시양태에서, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (Xa), 화학식 (Xb), 화학식 (Xc), 화학식 (Xd), 화학식 (Xe), 화학식 (Xf), 화학식 (Xg), 화학식 (Xh), 화학식 (Xi), 화학식 (Xj), 화학식 (Xk), 화학식 (Xl), 화학식 (Xm) 및 화학식 (Xn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
특정 실시양태에서, 화학식 (XI)의 화합물은 화학식 (XIa), 화학식 (XIb), 화학식 (XIc), 화학식 (XId), 화학식 (XIe), 화학식 (XIf), 화학식 (XIg), 화학식 (XIh), 화학식 (XIi), 화학식 (XIj), 화학식 (XIl), 화학식 (XIm) 및 화학식 (XIn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00048
Figure pct00049
특정 실시양태에서, 화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (XIIa), 화학식 (XIIb), 화학식 (XIIc), 화학식 (XIId), 화학식 (XIIe), 화학식 (XIIf), 화학식 (XIIg), 화학식 (XIIh), 화학식 (XIIi), 화학식 (XIIj), 화학식 (XIIk), 화학식 (XIIl), 화학식 (XIIm), 및 화학식 (XIIn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
특정 실시양태에서, 화학식 (XIII)의 화합물은 화학식 (XIIIa), 화학식 (XIIIb), 화학식 (XIIIc), 화학식 (XIIId), 화학식 (XIIIe), 화학식 (XIIIf), 화학식 (XIIIg), 화학식 (XIIIh), 화학식 (XIIIi), 화학식 (XIIIj), 화학식 (XIIIk), 화학식 (XIIIl), 화학식 (XIIIm) 및 화학식 (XIIIn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00053
Figure pct00054
특정 실시양태에서, 화학식 (XIV)의 화합물은 화학식 (XIVa), 화학식 (XIVb), 화학식 (XIVc), 화학식 (XIVd), 화학식 (XIVe), 화학식 (XIVf), 화학식 (XIVg), 화학식 (XIVh), 화학식 (XIVi), 화학식 (XIVj), 화학식 (XIVk), 화학식 (XIVl), 화학식 (XIVm) 및 화학식 (XIVn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00055
Figure pct00056
특정 실시양태에서, 화학식 (XVII)의 화합물은 화학식 (XVIIa), 화학식 (XVIIb), 화학식 (XVIIc), 화학식 (XVIId), 화학식 (XVIIe), 화학식 (XVIIf), 화학식 (XVIIg), 화학식 (XVIIh), 화학식 (XVIIi), 화학식 (XVIIj), 화학식 (XVIIk), 화학식 (XVIIl), 화학식 (XVIIm), 및 화학식 (XVIIn), 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다:
Figure pct00057
Figure pct00058
화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00059
Figure pct00060
화학식 II의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00061
화학식 III의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00062
Figure pct00063
화학식 IV의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00064
화학식 V의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00065
Figure pct00066
화학식 VI의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00067
Figure pct00068
화학식 VII의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00069
Figure pct00070
화학식 VIII의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00071
화학식 IX의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00072
화학식 X의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00073
화학식 XI의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
화학식 XII의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
화학식 XIII의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00080
화학식 XIV의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00081
화학식 XV의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00082
Figure pct00083
화학식 XV의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00084
화학식 XV의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00085
Figure pct00086
화학식 XV의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00087
Figure pct00088
화학식 XVI의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00089
Figure pct00090
화학식 XVI의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수이다.
화학식 XVI의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
여기서 m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된 정수이다.
화학식 XVII의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
화학식 XVII의 화합물의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00106
Figure pct00107
본원의 구조에서, 히드록실 (예를 들어, R1 또는 R2 기)은 질소에 인접한 헤테로아릴 고리 탄소 상에 위치하고, 본원에 달리 나타내지 않는 한, 단지 1종의 호변이성질체는 각각의 개별 호변이성질체 또는 그의 혼합물을 개별적으로 지칭하는 약칭 방법으로서 나타내어지고, 각각의 개별 호변이성질체 또는 그의 혼합물은 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 이는
Figure pct00108
및
Figure pct00109
둘 다를 포함하는
Figure pct00110
의 비제한적 예에 의해 입증된다.
결합이 괄호로 도시된 경우, 이는 결합이 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 임의의 위치에 위치할 수 있음을 나타낸다. 괄호의 의미를 예시하기 위한 비제한적 예로서 하기 괄호 안의 화합물
Figure pct00111
은 개별적으로 그려진 것처럼 독립적으로
Figure pct00112
을 포함한다.
본 발명의 화합물의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
R1 및 R2의 실시양태:
특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
특정 실시양태에서, R1은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R1은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1은 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R1은 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R1은 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R1은 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R1은 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R1은 시아노이다.
특정 실시양태에서, R1은 니트로이다.
특정 실시양태에서, R1은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R1은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R2는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R2는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R2는 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R2는 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R2는 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R2는 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R2는 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R2는 시아노이다.
특정 실시양태에서, R2는 니트로이다.
특정 실시양태에서, R2는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R2는 헤테로사이클이다.
R1'의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R1'은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R1'은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R1'은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1'은 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R1'은 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R1'은 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R1'은 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R1'은 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R1'은 시아노이다.
특정 실시양태에서, R1'은 니트로이다.
특정 실시양태에서, R1'은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1'은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R1'은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1'은 헤테로사이클이다.
R3a의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R3a는 수소이다.
특정 실시양태에서, R3a는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R3a는 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R3a는 브로민이다.
특정 실시양태에서, R3a는 염소이다.
특정 실시양태에서, R3a는 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R3a는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R3a는 플루오로알킬이다.
특정 실시양태에서, R3a는 클로로알킬이다.
특정 실시양태에서, R3a는 브로모알킬이다.
특정 실시양태에서, R3a는 아이오도알킬이다.
R3의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R3은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 알킬 및 할로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R3은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R3은 염소이다.
특정 실시양태에서, R3은 브로민이다.
특정 실시양태에서, R3은 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 에틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 1개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 2개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 3개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 4개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 이중 결합을 형성한다.
R4의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R4는 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 알킬 및 할로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R4는 수소이다.
특정 실시양태에서, R4는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R4는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R4는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R3은 염소이다.
특정 실시양태에서, R3은 브로민이다.
특정 실시양태에서, R3은 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R4는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R4는 에틸이다.
특정 실시양태에서, R4는 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R4는 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R4는 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R4는 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R4는 R3 기와 조합하여 1개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R4는 R3 기와 조합하여 2개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R4는 R3 기와 조합하여 3개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R4는 R3 기와 조합하여 4개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R4는 R3 기와 조합하여 이중 결합을 형성한다.
R4a의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R4a는 수소이다.
특정 실시양태에서, R4a는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R4a는 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R4a는 브로민이다.
특정 실시양태에서, R4a는 염소이다.
특정 실시양태에서, R4a는 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R4a는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4a는 플루오로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4a는 클로로알킬이다.
특정 실시양태에서, R4a는 브로모알킬이다.
특정 실시양태에서, R4a는 아이오도알킬이다.
R5의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R5는 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R5는 알킬 및 할로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R5는 수소이다.
특정 실시양태에서, R5는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R5는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R5는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R3은 염소이다.
특정 실시양태에서, R3은 브로민이다.
특정 실시양태에서, R3은 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R5는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R5는 에틸이다.
특정 실시양태에서, R5는 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R5는 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R5는 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R5는 플루오로메틸이다.
R6 및 R7의 비제한적 실시양태.
특정 실시양태에서, R6은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R6은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R6은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R6은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R6은 염소이다.
특정 실시양태에서, R6은 브로민이다.
특정 실시양태에서, R6은 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R6은 메틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 에틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R6은 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R6은 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R6은 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R6은 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R6은 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6은 R7과 함께 3-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R6은 R7과 함께 4-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R6은 R3과 함께 4-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R6은 R3과 함께 5-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R7은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R7은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R7은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R7은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R7은 염소이다.
특정 실시양태에서, R7은 브로민이다.
특정 실시양태에서, R7은 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R7은 메틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 에틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R7은 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R7은 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R7은 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R7은 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R7은 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7은 R6과 함께 3-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R7은 R6과 함께 4-원 스피로사이클을 형성한다.
R6a 및 R7a의 비제한적 실시양태.
특정 실시양태에서, R6a는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R6a는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R6a는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R6a는 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R6a는 염소이다.
특정 실시양태에서, R6a는 브로민이다.
특정 실시양태에서, R6a는 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R6a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 에틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R6a는 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R6a는 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R6a는 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R6a는 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R6a는 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R6a는 R7a와 함께 3-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R6a는 R7a와 함께 4-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R6a는 R7a와 함께 4-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R6a는 R7a와 함께 5-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R7a는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R7a는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R7a는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R7a는 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R7a는 염소이다.
특정 실시양태에서, R7a는 브로민이다.
특정 실시양태에서, R7a는 아이오딘이다.
특정 실시양태에서, R7a는 메틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 에틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R7a는 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R7a는 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R7a는 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R7a는 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R7a는 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R7a는 R6a와 함께 3-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R7a는 R6a와 함께 4-원 스피로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R7a는 R6a와 함께 5-원 스피로사이클을 형성한다.
R10 및 R11의 비제한적 실시양태.
특정 실시양태에서, R10은 수소이다.
특정 실시양태에서, R10은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R10은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R10은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R10은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R10은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R10은 -C(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R10은 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R10은 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R11은 수소이다.
특정 실시양태에서, R11은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R11은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R11은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R11은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R11은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R11은 -C(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R11은 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R11은 -SO2R12이다.
R12의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R12는 수소이다.
특정 실시양태에서, R12는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R12는 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R12는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R12는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R12는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R12는 -NR13R14이다.
특정 실시양태에서, R12는 OR13이다.
R13 및 R14의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R13은 수소이다.
특정 실시양태에서, R13은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 플루오로알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 클로로알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 브로모알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 수소이고, R14는 수소이다.
특정 실시양태에서, R13은 수소이고, R14는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 수소이고, R14는 플루오로알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 수소이고, R14는 브로모알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 수소이고, R14는 클로로알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 알킬이고, R14는 수소이다.
특정 실시양태에서, R13은 알킬이고, R14는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 알킬이고, R14는 플루오로알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 알킬이고, R14는 브로모알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 알킬이고, R14는 클로로알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 할로알킬이고, R14는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R13은 알킬이고, R14는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 수소이다.
특정 실시양태에서, R14는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 플루오로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 클로로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 브로모알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 수소이고, R13은 수소이다.
특정 실시양태에서, R14는 수소이고, R13은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 수소이고, R13은 플루오로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 수소이고, R13은 브로모알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 수소이고, R13은 클로로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 알킬이고, R13은 수소이다.
특정 실시양태에서, R14는 알킬이고, R13은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 알킬이고, R13은 플루오로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 알킬이고, R13은 브로모알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 알킬이고, R13은 클로로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 할로알킬이고, R13은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R14는 알킬이고, R13은 알킬이다.
X2의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, X2는 결합이다.
특정 실시양태에서, X2는 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, X2는 아릴이다.
특정 실시양태에서, X2는 비사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 알킬이다.
특정 실시양태에서, X2는 지방족이다.
특정 실시양태에서, X2는 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, X2는 NR27-이다.
특정 실시양태에서, X2는 CR40R41-이다.
특정 실시양태에서, X2는 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, X2는 -C(NR27)-이다.
특정 실시양태에서, X2는 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, X2는 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, X2는 -S(O)2-이다.
특정 실시양태에서, X2는 -S-이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 5-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,2 배향의 부착 지점을 갖는 5-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,2 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,4 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,2 배향의 부착 지점을 갖는 5-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 5-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,2 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1,4 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 2개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1개의 헤테로원자를 갖고 1개의 부착은 질소에 결합되고 1개는 탄소에 결합된 비시클릭 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 1개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이고, 부착 지점 둘 다는 탄소에 결합된다.
특정 실시양태에서, X2는 2개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이고, 부착 지점 둘 다는 질소에 결합된다.
특정 실시양태에서, X2는 2개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X2는 융합된 비시클릭 알칸이다.
특정 실시양태에서, X2는 스피로-비시클릭 알칸이다.
X3의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, X3은 결합이다.
특정 실시양태에서, X3은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, X3은 아릴이다.
특정 실시양태에서, X3은 비사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 NR27-이다.
특정 실시양태에서, X3은 CR40R41-이다.
특정 실시양태에서, X3은 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, X3은 -C(NR27)-이다.
특정 실시양태에서, X3은 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, X3은 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, X3은 -S(O)2-이다.
특정 실시양태에서, X3은 -S-이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 5-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,2 배향의 부착 지점을 갖는 5-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,2 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,4 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 방향족 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,2 배향의 부착 지점을 갖는 5-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 5-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,2 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,3 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1,4 배향의 부착 지점을 갖는 6-원 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 2개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 1개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이고, 1개의 부착은 질소에 결합되고 1개는 탄소에 결합된다.
특정 실시양태에서, X3은 1개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이고, 부착 지점 둘 다는 탄소에 결합된다.
특정 실시양태에서, X3은 2개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이고, 부착 지점 둘 다는 질소에 결합된다.
특정 실시양태에서, X3은 2개의 헤테로원자를 갖는 비시클릭 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, X3은 융합된 비시클릭 알칸이다.
특정 실시양태에서, X3은 스피로-비시클릭 알칸이다.
특정 실시양태에서, X3은 하기로부터 선택된다:
R15, R16, 및 R17의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R15는 결합이다.
특정 실시양태에서, R15는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R15는 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -C(O)O-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -OC(O)-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -SO2-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, R15는 C(O)NR27-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -NR27C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -O-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -S-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -NR27-이다.
특정 실시양태에서, R15는 C(R40R41)-이다.
특정 실시양태에서, R15는 P(O)(OR26)O-이다.
특정 실시양태에서, R15는 -P(O)(OR26)-이다.
특정 실시양태에서, R15는 비사이클이다.
특정 실시양태에서, R15는 알켄이다.
특정 실시양태에서, R15는 알킨이다.
특정 실시양태에서, R15는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R15는 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R15는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R15는 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R15는 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R15는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R15는 락트산이다.
특정 실시양태에서, R15는 글리콜산이다.
특정 실시양태에서, R15는 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R15는 헤테로사이클알킬이다.
특정 실시양태에서, R15는 헤테로아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R16은 결합이다.
특정 실시양태에서, R16은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R16은 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -C(O)O-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -OC(O)-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -SO2-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, R16은 C(O)NR27-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -NR27C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -O-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -S-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -NR27-이다.
특정 실시양태에서, R16은 C(R40R41)-이다.
특정 실시양태에서, R16은 P(O)(OR26)O-이다.
특정 실시양태에서, R16은 -P(O)(OR26)-이다.
특정 실시양태에서, R16은 비사이클이다.
특정 실시양태에서, R16은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R16은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R16은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R16은 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R16은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R16은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R16은 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R16은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R16은 락트산이다.
특정 실시양태에서, R16은 글리콜산이다.
특정 실시양태에서, R16은 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R16은 헤테로사이클알킬이다.
특정 실시양태에서, R16은 헤테로아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R17은 결합이다.
특정 실시양태에서, R17은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R17은 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -C(O)O-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -OC(O)-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -SO2-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, R17은 C(O)NR27-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -NR27C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -O-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -S-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -NR27-이다.
특정 실시양태에서, R17은 C(R40R41)-이다.
특정 실시양태에서, R17은 P(O)(OR26)O-이다.
특정 실시양태에서, R17은 -P(O)(OR26)-이다.
특정 실시양태에서, R17은 비사이클이다.
특정 실시양태에서, R17은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R17은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R17은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R17은 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R17은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R17은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R17은 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R17은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R17은 락트산이다.
특정 실시양태에서, R17은 글리콜산이다.
특정 실시양태에서, R17은 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R17은 헤테로사이클알킬이다.
특정 실시양태에서, R17은 헤테로아릴알킬이다.
R18의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R18은 수소이다.
특정 실시양태에서, R18은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R18은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R18은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R18은 히드록시이다.
특정 실시양태에서, R18은 아지드이다.
특정 실시양태에서, R18은 아미노이다.
특정 실시양태에서, R18은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R18은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R18은 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R18은 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R18은 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R18은 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R18은 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R18은 시아노이다.
특정 실시양태에서, R18은 니트로이다.
특정 실시양태에서, R18은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R18은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R18은 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R18은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R18은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R18은 결합이다.
특정 실시양태에서, R18은 결합이다.
특정 실시양태에서, R18은 결합이다.
특정 실시양태에서, R18은 결합이다.
특정 실시양태에서, R18은 결합이다.
특정 실시양태에서, R18은 결합이다.
R20, R21, R22, R23 및 R24의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R20은 결합이다.
특정 실시양태에서, R20은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R20은 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -C(O)O-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -OC(O)-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -SO2-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -C(O)NR27-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -NR27C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -O-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -S-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -NR27-이다.
특정 실시양태에서, R20은 옥시알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R20은 -C(R40R40)-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -P(O)(OR26)O-이다.
특정 실시양태에서, R20은 -P(O)(OR26)-이다.
특정 실시양태에서, R20은 비사이클이다.
특정 실시양태에서, R20은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R20은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R20은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R20은 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R20은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R20은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R20은 지방족이다.
특정 실시양태에서, R20은 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R20은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R20은 락트산이다.
특정 실시양태에서, R20은 글리콜산이다.
특정 실시양태에서, R20은 카르보사이클이다.
특정 실시양태에서, R21은 결합이다.
특정 실시양태에서, R21은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R21은 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -C(O)O-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -OC(O)-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -SO2-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -C(O)NR27-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -NR27C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -O-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -S-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -NR27-이다.
특정 실시양태에서, R21은 옥시알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R21은 -C(R40R40)-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -P(O)(OR26)O-이다.
특정 실시양태에서, R21은 -P(O)(OR26)-이다.
특정 실시양태에서, R21은 비사이클이다.
특정 실시양태에서, R21은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R21은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R21은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R21은 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R21은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R21은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R21은 지방족이다.
특정 실시양태에서, R21은 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R21은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R21은 락트산이다.
특정 실시양태에서, R21은 글리콜산이다.
특정 실시양태에서, R21은 카르보사이클이다.
특정 실시양태에서, R22는 결합이다.
특정 실시양태에서, R22는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R22는 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -C(O)O-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -OC(O)-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -SO2-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -C(O)NR27-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -NR27C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -O-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -S-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -NR27-이다.
특정 실시양태에서, R22는 옥시알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R22는 -C(R40R40)-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -P(O)(OR26)O-이다.
특정 실시양태에서, R22는 -P(O)(OR26)-이다.
특정 실시양태에서, R22는 비사이클이다.
특정 실시양태에서, R22는 알켄이다.
특정 실시양태에서, R22는 알킨이다.
특정 실시양태에서, R22는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R22는 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R22는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R22는 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R22는 지방족이다.
특정 실시양태에서, R22는 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R22는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R22는 락트산이다.
특정 실시양태에서, R22는 글리콜산이다.
특정 실시양태에서, R22는 카르보사이클이다.
특정 실시양태에서, R23은 결합이다.
특정 실시양태에서, R23은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R23은 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -C(O)O-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -OC(O)-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -SO2-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -C(O)NR27-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -NR27C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -O-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -S-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -NR27-이다.
특정 실시양태에서, R23은 옥시알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R23은 -C(R40R40)-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -P(O)(OR26)O-이다.
특정 실시양태에서, R23은 -P(O)(OR26)-이다.
특정 실시양태에서, R23은 비사이클이다.
특정 실시양태에서, R23은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R23은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R23은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R23은 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R23은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R23은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R23은 지방족이다.
특정 실시양태에서, R23은 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R23은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R23은 락트산이다.
특정 실시양태에서, R23은 글리콜산이다.
특정 실시양태에서, R23은 카르보사이클이다.
특정 실시양태에서, R24는 결합이다.
특정 실시양태에서, R24는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R24는 -C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -C(O)O-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -OC(O)-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -SO2-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -S(O)-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -C(S)-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -C(O)NR27-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -NR27C(O)-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -O-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -S-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -NR27-이다.
특정 실시양태에서, R24는 옥시알킬렌이다.
특정 실시양태에서, R24는 -C(R40R40)-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -P(O)(OR26)O-이다.
특정 실시양태에서, R24는 -P(O)(OR26)-이다.
특정 실시양태에서, R24는 비사이클이다.
특정 실시양태에서, R24는 알켄이다.
특정 실시양태에서, R24는 알킨이다.
특정 실시양태에서, R24는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R24는 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R24는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R24는 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R24는 지방족이다.
특정 실시양태에서, R24는 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R24는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R24는 락트산이다.
특정 실시양태에서, R24는 글리콜산이다.
특정 실시양태에서, R24는 카르보사이클이다.
R25의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R25는 지방족이다.
특정 실시양태에서, R25는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R25는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R25는 수소이다.
R26의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R26은 수소이다.
특정 실시양태에서, R26은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R26은 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R26은 헤테로아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R26은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R26은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R26은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R26은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R26은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R26은 지방족이다.
특정 실시양태에서, R26은 헤테로지방족이다.
R27의 비제한적 실시양태
특정 실시양태에서, R27은 수소이다.
특정 실시양태에서, R27은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R27은 지방족이다.
특정 실시양태에서, R27은 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R27은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R27은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R27은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R27은 -C(O)(지방족)이다.
특정 실시양태에서, R27은 -C(O)(아릴)이다.
특정 실시양태에서, R27은 -C(O)(헤테로지방족)이다.
특정 실시양태에서, R27은 -C(O)(헤테로아릴)이다.
특정 실시양태에서, R27은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R27은 알킨이다.
R28의 비제한적 실시양태.
특정 실시양태에서, R28은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R28은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R28은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R28은 히드록시이다.
특정 실시양태에서, R28은 아지드이다.
특정 실시양태에서, R28은 아미노이다.
특정 실시양태에서, R28은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R28은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R28은 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R28은 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R28은 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R28은 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R28은 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R28은 시아노이다.
특정 실시양태에서, R28은 니트로이다.
특정 실시양태에서, R28은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R28은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R28은 아릴알킬이다.
특정 실시양태에서, R28은 시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, R28은 헤테로사이클이다.
R40의 비제한적 실시양태
특정 실시양태에서, R40은 수소이다.
특정 실시양태에서, R40은 R27이다.
특정 실시양태에서, R40은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R40은 알켄이다.
특정 실시양태에서, R40은 알킨이다.
특정 실시양태에서, R40은 플루오린이다.
특정 실시양태에서, R40은 브로민이다.
특정 실시양태에서, R40은 염소이다.
특정 실시양태에서, R40은 히드록실이다.
특정 실시양태에서, R40은 아지드이다.
특정 실시양태에서, R40은 아미노이다.
특정 실시양태에서, R40은 시아노이다.
특정 실시양태에서, R40은 알콕시이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NH (알킬)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NH (지방족)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(지방족)2이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(알킬)2이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NHSO2(알킬)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NHSO2(지방족)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(알킬)SO2알킬이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(지방족)SO2-알킬이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NHSO2(아릴)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NHSO2(헤테로아릴)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NHSO2(헤테로사이클)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(알킬)SO2(아릴)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(알킬)SO2(헤테로아릴)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(알킬)SO2(헤테로사이클)이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NHSO2알케닐이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(알킬)SO2알케닐이다.
특정 실시양태에서, R40은 -NHSO2알키닐이다.
특정 실시양태에서, R40은 -N(알킬)SO2알키닐이다.
특정 실시양태에서, R40은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R40은 지방족이다.
특정 실시양태에서, R40은 헤테로지방족이다.
특정 실시양태에서, R40은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R40은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R40은 헤테로사이클이다.
특정 실시양태에서, R40은 시클로알킬이다.
R41의 비제한적 실시양태:
특정 실시양태에서, R41은 지방족이다.
특정 실시양태에서, R41은 아릴이다.
특정 실시양태에서, R41은 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R41은 수소이다.
본 발명의 추가 실시양태
1. 특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00119
Figure pct00120
여기서:
A는
Figure pct00121
으로부터 선택되고;
B는
Figure pct00122
으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X는 NR10, NR6', O, 또는 S이고;
X'는 NR10, O, CH2, 또는 S이고;
Q는 CR7 또는 N이고;
Q' 및 Q"는 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되고;
사이클-A는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬, 및 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
사이클-B는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬, 및 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
특정 실시양태에서, 사이클-A는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 또는 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
특정 실시양태에서, 사이클-B는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
사이클-C는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-C는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
사이클-D는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-D는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 각 경우에 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(b)
Figure pct00123
; 및
(c) 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, 2가 모이어티, 예컨대 O, S 또는 =NR25;
여기서 R1 기는 또 다른 R1 기 또는 R2 기와 임의로 조합하여 융합 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 적절하고 원하는 경우 사이클-A와 사이클-B 또는 사이클-C와 사이클-D를 가교할 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이거나;
또는 R3 및 R6은 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3 및 R6이 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00124
은
Figure pct00125
이거나;
또는 R3 및 R4는 조합하여 1, 2, 3 또는 4개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3 및 R4가 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00126
은
Figure pct00127
이거나;
또는 R3 및 R3에 인접한 R4 기는 조합하여 이중 결합을 형성하고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고;
R6 및 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, 및 -NR10R11로부터 선택되고; 여기서 R6 및 R7이 동일한 탄소 원자 상에 있는 경우, 이들은 임의로 3- 내지 4-원 스피로사이클 고리를 형성할 수 있고;
R6'은 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
또는 R3 및 R6'은 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하고;
각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R12, -S(O)R12, 및 -SO2R12로부터 선택되고;
각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -NR13R14, 및 OR13으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 및 할로알킬로부터 선택되고;
각각의 X2는 결합, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클, 알킬, 지방족, 헤테로지방족, -NR27-, -CR40R41-, -O-, -C(O)-, -C(NR27)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 및 -S-로부터 선택된 2가 모이어티이고; 각각의 상기 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 및 비사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
X3은 결합, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클, -NR27-, -CR40R41-, -O-, -C(O)-, -C(NR27)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, 아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 또는 헤테로아릴알킬 (어느 방향으로든)로부터 선택된 2가 모이어티이고; 각각의 상기 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 및 비사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고;
R15, R16, 및 R17은 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬 (특정 실시양태에서 카르보사이클임), -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR27-, -NR27C(O)-, -O-, -S-, -NR27-, -C(R40R41)-, -P(O)(OR26)O-, -P(O)(OR26)-, 비사이클, 알켄, 알킨, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 락트산, 글리콜산, 아릴알킬, 헤테로사이클알킬 및 헤테로아릴알킬 (어느 방향으로든)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R18은 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 히드록시, 아지드, 아미노, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R20, R21, R22, R23, 및 R24는 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR27-, -NR27C(O)-, -O-, -S-, -NR27-, 옥시알킬렌, -C(R40R40)-, -P(O)(OR26)O-, -P(O)(OR26)-, 비사이클, 알켄, 알킨, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 락트산, 글리콜산, 및 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R25는 지방족 (알킬 포함), 아릴, 헤테로아릴, 또는 수소이고;
R26은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄, 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 지방족 및 헤테로지방족으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R27은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)(지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴), -C(O)O(지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴), 알켄 및 알킨으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R40은 각 경우에 독립적으로 수소, R27, 알킬, 알켄, 알킨, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NH(지방족, 예컨대 알킬), -N(지방족, 예컨대 알킬)2, -NHSO2(지방족, 예컨대 알킬), -N(지방족, 예컨대 알킬)SO2알킬, -NHSO2(아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), -N(알킬)SO2(아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), -NHSO2알케닐, -N(알킬)SO2알케닐, -NHSO2알키닐, -N(알킬)SO2알키닐, 할로알킬, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R41은 지방족 (알킬 포함), 아릴, 헤테로아릴, 또는 수소이다.
2. 특정 실시양태에서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물이 제공된다:
Figure pct00128
여기서
AA는
Figure pct00129
으로부터 선택되고;
사이클-E는 하기로부터 선택되고:
(a)
Figure pct00130
; 및
(b) 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리;
사이클-F는 하기로부터 선택되고:
(a) R1'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
(b) 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리;
R1'은 각 경우에 독립적으로 하기로부터 선택되고:
(a) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
(b)
Figure pct00131
; 및
(c) 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, 2가 모이어티, 예컨대 O, S 또는 =NR25;
여기서 R1' 기는 또 다른 R1' 기 또는 R2 기와 임의로 조합하여 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있고;
R2'는 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 및 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는 다르게는, 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, R2'는 2가 모이어티, 예컨대 O, S, 또는 =NR25일 수 있고; 여기서 R2' 기는 또 다른 R2' 기 또는 R1 기와 임의로 조합하여 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있는 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고;
R2"는 각 경우에 독립적으로 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2" 기는 임의로 R1 기 또는 R2 기와 조합하여 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있고;
R3a는 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이거나;
또는 R3a 및 R6a는 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3a 및 R6a가 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00132
은
Figure pct00133
이거나;
또는 R3a 및 R4a는 조합하여 1, 2, 3 또는 4개 탄소 부착을 형성하고, 예를 들어 R3a 및 R4a가 1개 탄소 부착을 형성하는 경우에
Figure pct00134
은
Figure pct00135
이거나;
또는 R3a 및 R3a에 인접한 R4a 기는 조합하여 이중 결합을 형성하고;
R4a는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
R6a는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, 및 -NR10R11로부터 선택되고;
여기서 R3a, R4a, 및 R6a 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
R28은 알킬, 알켄, 알킨, 히드록시, 아지드, 아미노, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
여기서 R15, R16, R17, 및 R20 중 적어도 1개가 결합이 아닌 경우, R28은 수소일 수 있고;
여기서 모든 다른 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.
3. 실시양태 2에 있어서, 사이클-F가 R1'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
4. 실시양태 3에 있어서, R1'이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
5. 실시양태 3에 있어서, R1'이 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11로부터 선택되는 것인 화합물.
6. 실시양태 3에 있어서, R1'이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
7. 실시양태 3에 있어서, R1'이 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
8. 실시양태 3에 있어서, 2개의 R1' 치환기가 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
9. 실시양태 3에 있어서, 적어도 1개의 R1'이 알킬인 화합물.
10. 실시양태 3에 있어서, 적어도 1개의 R1'이 할로겐인 화합물.
11. 실시양태 3에 있어서, 1개의 R1'이
Figure pct00136
인 화합물.
12. 실시양태 3에 있어서, 1개의 R1'이
Figure pct00137
인 화합물.
13. 실시양태 3에 있어서, 1개의 R1'이
Figure pct00138
인 화합물.
14. 실시양태 2에 있어서, 사이클 E가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
Figure pct00139
15. 실시양태 14에 있어서, R2'가 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
16. 실시양태 14에 있어서, R2'가 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11로부터 선택되는 것인 화합물.
17. 실시양태 14에 있어서, R2'가 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
18. 실시양태 14에 있어서, R2'가 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
19. 실시양태 14에 있어서, 2개의 R2' 치환기가 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
20. 실시양태 14에 있어서, 적어도 1개의 R2'가 알킬인 화합물.
21. 실시양태 14에 있어서, 적어도 1개의 R2'가 할로겐인 화합물.
22. 실시양태 11-21 중 어느 하나에 있어서, X3 및 X2 중 적어도 1개가 결합인 화합물.
23. 실시양태 11-21 중 어느 하나에 있어서, X3 및 X2 중 적어도 1개가 -O-인 화합물.
24. 실시양태 11-21 중 어느 하나에 있어서, X3 및 X2 중 적어도 1개가 -S-인 화합물.
25. 실시양태 11-21 중 어느 하나에 있어서, X3 및 X2 중 적어도 1개가 -NR27-인 화합물.
26. 실시양태 11-25 중 어느 하나에 있어서, R15 및 R24 중 적어도 1개가 결합인 화합물.
27. 실시양태 11-26 중 어느 하나에 있어서, R16 및 R23 중 적어도 1개가 결합인 화합물.
28. 실시양태 11-27 중 어느 하나에 있어서, R17 및 R22 중 적어도 1개가 결합인 화합물.
29. 실시양태 11-25 중 어느 하나에 있어서, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24로부터 선택된 4개 이하의 치환기가 결합이도록 선택되는 것인 화합물.
30. 실시양태 11-25 중 어느 하나에 있어서, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24로부터 선택된 3개 이하의 치환기가 결합이도록 선택되는 것인 화합물.
31. 실시양태 11-25 중 어느 하나에 있어서, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24로부터 선택된 2개 이하의 치환기가 결합이도록 선택되는 것인 화합물.
32. 실시양태 11-25 중 어느 하나에 있어서, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, 및 R24로부터 선택된 1개 이하의 치환기가 결합이도록 선택되는 것인 화합물.
33. 실시양태 1-32 중 어느 하나에 있어서, 사이클-A가 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
34. 실시양태 1-32 중 어느 하나에 있어서, 사이클-A가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
35. 실시양태 1-32 중 어느 하나에 있어서, 사이클-A가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
36. 실시양태 1-32 중 어느 하나에 있어서, 사이클-A가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화합물.
37. 실시양태 1-36 중 어느 하나에 있어서, 사이클-B가 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬 또는 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
38. 실시양태 1-36 중 어느 하나에 있어서, 사이클-B가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
39. 실시양태 1-36 중 어느 하나에 있어서, 사이클-B가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
40. 실시양태 1-36 중 어느 하나에 있어서, 사이클-B가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화합물.
41. 실시양태 1-40 중 어느 하나에 있어서, R5가 수소인 화합물.
42. 실시양태 1-40 중 어느 하나에 있어서, R5가 알킬인 화합물.
43. 실시양태 1-40 중 어느 하나에 있어서, R5가 할로겐인 화합물.
44. 실시양태 1-40 중 어느 하나에 있어서, R5가 할로알킬인 화합물.
45. 실시양태 1-44 중 어느 하나에 있어서, R7이 수소인 화합물.
46. 실시양태 1-44 중 어느 하나에 있어서, R7이 할로겐, 할로알킬 또는 알킬인 화합물.
47. 실시양태 1-44 중 어느 하나에 있어서, R7이 -OR10, -SR10, 또는 -NR10R11인 화합물.
48. 실시양태 1-44 중 어느 하나에 있어서, R7이 -S(O)R12 또는 -SO2R12인 화합물.
49. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, 4개의 R2 치환기가 존재하는 것인 화합물.
50. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, 3개의 R2 치환기가 존재하는 것인 화합물.
51. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R2 치환기가 존재하는 것인 화합물.
52. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R2 치환기가 존재하는 것인 화합물.
53. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, R2가 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
54. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, R2가 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11로부터 선택되는 것인 화합물.
55. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, R2가 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
56. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, R2가 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
57. 실시양태 1-51 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R2 치환기가 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
58. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R2가 알킬인 화합물.
59. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R2가 할로겐인 화합물.
60. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R2가
Figure pct00140
인 화합물.
61. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R2가
Figure pct00141
인 화합물.
62. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R2가
Figure pct00142
인 화합물.
63. 실시양태 1-62 중 어느 하나에 있어서, R3이 수소인 화합물.
64. 실시양태 1-62 중 어느 하나에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
65. 실시양태 1-62 중 어느 하나에 있어서, R3이 할로알킬인 화합물.
66. 실시양태 1-62 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R6이 조합하여 1개 탄소 부착을 형성하는 것인 화합물.
67. 실시양태 1-62 중 어느 하나에 있어서, R3 및 R6이 조합하여 2개 탄소 부착을 형성하는 것인 화합물.
68. 실시양태 1-65 중 어느 하나에 있어서, R6이 수소인 화합물.
69. 실시양태 1-65 중 어느 하나에 있어서, R6이 알킬인 화합물.
70. 실시양태 1-65 중 어느 하나에 있어서, R6이 할로알킬인 화합물.
71. 실시양태 1-70 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R4가 수소인 화합물.
72. 실시양태 1-70 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R4가 알킬인 화합물.
73. 실시양태 1-70 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R4가 할로알킬인 화합물.
74. 실시양태 1-70 중 어느 하나에 있어서, n이 0인 화합물.
75. 실시양태 1-73 중 어느 하나에 있어서, n이 1인 화합물.
76. 실시양태 1-73 중 어느 하나에 있어서, n이 2인 화합물.
77. 실시양태 1-76 중 어느 하나에 있어서, 4개의 R1 치환기가 존재하는 것인 화합물.
78. 실시양태 1-76 중 어느 하나에 있어서, 3개의 R1 치환기가 존재하는 것인 화합물.
79. 실시양태 1-76 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R1 치환기가 존재하는 것인 화합물.
80. 실시양태 1-76 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R1 치환기가 존재하는 것인 화합물.
81. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, R1이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
82. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, R1이 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11로부터 선택되는 것인 화합물.
83. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, R1이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
84. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, R1이 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
85. 실시양태 1-79 중 어느 하나에 있어서, 2개의 R2 치환기가 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
86. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R2가 알킬인 화합물.
87. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1개의 R2가 할로겐인 화합물.
88. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R2가
Figure pct00143
인 화합물.
89. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R2가
Figure pct00144
인 화합물.
90. 실시양태 1-80 중 어느 하나에 있어서, 1개의 R2가
Figure pct00145
인 화합물.
91. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00146
92. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00147
93. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00148
94. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00149
95. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00150
96. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00151
97. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00152
98. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00153
99. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00154
100. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00155
101. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00156
102. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00157
103. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00158
104. 실시양태 1 및 3-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00159
105. 실시양태 2-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00160
106. 실시양태 2-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00161
107. 실시양태 2-90 중 어느 하나에 있어서, 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 조성물을 형성하는, 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, N-옥시드, 동위원소 유도체 또는 전구약물.
Figure pct00162
108. 특정 실시양태에서, 실시양태 1-107 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
109. 특정 실시양태에서, 환자에게 유효량의 실시양태 1-107 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 실시양태 108의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 의학적 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
110. 실시양태 109에 있어서, 장애가 비정상적 세포 증식인 방법.
111. 실시양태 109에 있어서, 장애가 신경변성 질환인 방법.
112. 실시양태 109에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 방법.
113. 실시양태 109-112 중 어느 하나에 있어서, 환자가 인간인 방법.
R1, R1', R2 및 R2'의 비제한적 실시양태
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 독립적으로 할로겐, -S(O)R12, -SO2R12, 시아노, 및 니트로로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 독립적으로 알킬, 할로알킬, -OR10, 및 -SR10으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 및 시아노로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1 및 R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R1은 수소이다.
특정 실시양태에서, R2는 수소이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 알킬이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 -OR10이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 -SR10이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 시아노이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 니트로이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 아릴이다.
특정 실시양태에서, R1, R1', R2 및 R2' 중 하나는 헤테로시클릭이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2 및 R2'는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 -OR10이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 -SR10이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 -S(O)R12이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 -SO2R12이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 -NR10R11이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 시아노이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2 및 R2'는 니트로이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 헤테로아릴이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2, 및 R2'는 아릴이다.
특정 실시양태에서, 각각의 R1, R1', R2 및 R2'는 헤테로시클릭이다.
특정 실시양태에서, 단지 1개의 R1 치환기가 사이클-A 또는 사이클-C 상에 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-A 또는 사이클-C 상에 단지 2개의 R1 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-A 또는 사이클-C 상에 3개의 R1 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-A 상에 단지 1개의 R1 치환기가 존재하고, R1 치환기는 수소이다.
특정 실시양태에서, 사이클-F 상에 단지 1개의 R1' 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-F 상에 단지 2개의 R1' 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-F 상에 3개의 R1' 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-B 상에 단지 1개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-B 상에 단지 2개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-B 상에 3개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-D 상에 단지 1개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-D 상에 단지 2개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-D 상에 3개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-E 상에 단지 1개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-E 상에 단지 2개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-E 상에 3개의 R2 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-E 상에 단지 1개의 R2' 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-E 상에 단지 2개의 R2' 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 사이클-E 상에 3개의 R2' 치환기가 존재한다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R1 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R2 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R2 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R2 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R1 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R2 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R2 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R2 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서 1개의 R1 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R1 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R2 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R2 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R2 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1 기는 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R1 기는 조합하여 융합된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R1 기는 조합하여 융합된 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 기는 R2 기와 조합하여 융합된 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서, R1 기는 R2 기와 조합하여 융합된 5-원 헤테로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R2 기는 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1 기는 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R2 기는 조합하여 융합된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R2 기는 조합하여 융합된 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1' 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1' 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R1' 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R2' 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R2' 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R2' 치환기는 할로겐이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1' 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1' 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R1' 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서 1개의 R2' 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R2' 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R2' 치환기는 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1' 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1' 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R1' 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서 1개의 R2' 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R2' 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 3개의 R2' 치환기는 알킬이다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1' 기는 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R1' 기는 조합하여 융합된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R1' 기는 조합하여 융합된 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 R1' 기는 R2 기와 조합하여 융합된 6-원 헤테로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서 R1' 기는 R2 기와 조합하여 융합된 5-원 헤테로사이클을 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R2' 기는 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 2개의 R1' 기는 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R2' 기는 조합하여 융합된 5-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서 2개의 R2' 기는 조합하여 융합된 6-원 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00163
여기서 각각의 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1, R2 또는 R1'은 R'로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R1, R2 또는 R1'은 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R1, R2 또는 R1'은 1 또는 2개의 산소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00164
여기서 각각의 R'은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 및 헤테로아릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R1은 R'로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R1은 1 또는 2개의 산소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R2는 R'로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R2는 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R2는 1 또는 2개의 산소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R1'은 R'로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R1'은 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, R1'은 1 또는 2개의 산소 원자를 갖는 6-원 헤테로사이클 기이다.
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00165
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00166
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00167
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00168
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00169
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00170
Figure pct00171
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00175
Figure pct00176
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00177
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00178
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00179
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00180
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00181
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00182
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00183
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00184
Figure pct00185
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00186
Figure pct00187
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00188
Figure pct00189
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00190
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00191
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00192
Figure pct00193
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00194
Figure pct00195
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00196
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00197
Figure pct00198
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00199
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00200
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00201
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00202
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00203
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00204
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00205
Figure pct00206
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00207
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00208
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00209
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00210
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00211
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00212
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00213
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00214
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00215
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00216
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00217
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00218
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00219
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00220
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00221
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00222
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00223
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00224
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00225
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00226
Figure pct00227
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00228
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00229
Figure pct00230
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00231
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00232
Figure pct00233
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00234
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00235
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00236
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00237
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00238
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00239
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00240
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00241
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00242
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00243
Figure pct00244
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00245
Figure pct00246
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00247
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00248
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00249
특정 실시양태에서, 1개의 R1, R2 또는 R1'은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00250
R3의 비제한적 실시양태
특정 실시양태에서, R3은 수소 및 할로겐으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 알킬 및 할로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로겐이다.
특정 실시양태에서, R3은 알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 할로알킬이다.
특정 실시양태에서, R3은 플루오로이다.
특정 실시양태에서, R3은 클로로이다.
특정 실시양태에서, R3은 브로모이다.
특정 실시양태에서, R3은 아이오도이다.
특정 실시양태에서, R3은 메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 에틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 트리플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 펜타플루오로에틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 디플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 플루오로메틸이다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 1개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 2개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 3개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 4개 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R3은 R4 기와 조합하여 이중 결합을 형성한다.
R6 및 R7의 비제한적 실시양태
특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, 및 -NR10R11로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6 및 R7은 독립적으로 알킬, -OR10, -SR10, 및 -NR10R11로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, R6은 R3 기와 조합하여 1개의 탄소 부착을 형성한다.
특정 실시양태에서, R6은 R3 기와 조합하여 2개의 탄소 부착을 형성한다.
사이클-A, 사이클-B, 사이클-C, 사이클-D, 사이클-E, 및 사이클-F의 실시양태
특정 실시양태에서,
Figure pct00251
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00252
특정 실시양태에서,
Figure pct00253
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00254
특정 실시양태에서,
Figure pct00255
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00256
특정 실시양태에서,
Figure pct00257
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00258
특정 실시양태에서,
Figure pct00259
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00260
특정 실시양태에서,
Figure pct00261
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00262
특정 실시양태에서,
Figure pct00263
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00264
특정 실시양태에서,
Figure pct00265
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00266
특정 실시양태에서,
Figure pct00267
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00268
특정 실시양태에서,
Figure pct00269
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00270
특정 실시양태에서,
Figure pct00271
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00272
특정 실시양태에서,
Figure pct00273
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00274
특정 실시양태에서,
Figure pct00275
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00276
특정 실시양태에서,
Figure pct00277
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00278
특정 실시양태에서,
Figure pct00279
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00280
특정 실시양태에서,
Figure pct00281
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00282
특정 실시양태에서,
Figure pct00283
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00284
특정 실시양태에서,
Figure pct00285
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00286
특정 실시양태에서,
Figure pct00287
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00288
특정 실시양태에서,
Figure pct00289
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00290
특정 실시양태에서,
Figure pct00291
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00292
특정 실시양태에서,
Figure pct00293
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00294
특정 실시양태에서,
Figure pct00295
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00296
특정 실시양태에서,
Figure pct00297
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00298
Figure pct00299
특정 실시양태에서,
Figure pct00300
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00301
특정 실시양태에서,
Figure pct00302
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00303
특정 실시양태에서,
Figure pct00304
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00305
특정 실시양태에서,
Figure pct00306
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00307
특정 실시양태에서,
Figure pct00308
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00309
특정 실시양태에서,
Figure pct00310
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00311
특정 실시양태에서,
Figure pct00312
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00313
Figure pct00314
특정 실시양태에서,
Figure pct00315
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
특정 실시양태에서,
Figure pct00319
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00320
Figure pct00321
특정 실시양태에서,
Figure pct00322
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00323
특정 실시양태에서,
Figure pct00324
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00325
특정 실시양태에서,
Figure pct00326
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00327
특정 실시양태에서,
Figure pct00328
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00329
Figure pct00330
특정 실시양태에서,
Figure pct00331
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00332
특정 실시양태에서,
Figure pct00333
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00334
특정 실시양태에서,
Figure pct00335
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00336
특정 실시양태에서,
Figure pct00337
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00338
Figure pct00339
특정 실시양태에서,
Figure pct00340
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00341
특정 실시양태에서,
Figure pct00342
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00343
특정 실시양태에서,
Figure pct00344
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00345
특정 실시양태에서,
Figure pct00346
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00347
특정 실시양태에서,
Figure pct00348
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00349
특정 실시양태에서,
Figure pct00350
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00351
Figure pct00352
특정 실시양태에서,
Figure pct00353
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00354
특정 실시양태에서,
Figure pct00355
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00356
특정 실시양태에서,
Figure pct00357
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00358
특정 실시양태에서,
Figure pct00359
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00360
특정 실시양태에서,
Figure pct00361
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00362
특정 실시양태에서,
Figure pct00363
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00364
Figure pct00365
Figure pct00366
특정 실시양태에서,
Figure pct00367
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00368
Figure pct00369
특정 실시양태에서,
Figure pct00370
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00371
Figure pct00372
특정 실시양태에서,
Figure pct00373
은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00374
Figure pct00375
특정 실시양태에서,
Figure pct00376
에 대한
Figure pct00377
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00378
Figure pct00379
특정 실시양태에서,
Figure pct00380
내의
Figure pct00381
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00382
예를 들어,
Figure pct00383
이
Figure pct00384
인 경우,
Figure pct00385
은
Figure pct00386
이다.
특정 실시양태에서,
Figure pct00387
에 대한
Figure pct00388
은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00389
본원의 구조에서 구조
Figure pct00390
은 사이클-A 및 사이클-B 또는 사이클-C 및 사이클-D에 융합된 시클로알킬, 시클로알켄, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 지칭한다.
"알킬"의 실시양태
특정 실시양태에서, "알킬"은 C1-C10알킬, C1-C9알킬, C1-C8알킬, C1-C7알킬, C1-C6알킬, C1-C5알킬, C1-C4알킬, C1-C3알킬, 또는 C1-C2알킬이다.
특정 실시양태에서 "알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서 "알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서 "알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서 "알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서 "알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"알킬"의 비제한적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸 및 이소헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 sec-부틸, sec-펜틸, 및 sec-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다: tert-부틸, tert-펜틸, 및 tert-헥실을 포함한다.
"알킬"의 추가의 비제한적 예는 네오펜틸, 3-펜틸 및 활성 펜틸을 포함한다.
"할로알킬"의 실시양태
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 C1-C10할로알킬, C1-C9할로알킬, C1-C8할로알킬, C1-C7할로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C5할로알킬, C1-C4할로알킬, C1-C3할로알킬 및 C1-C2할로알킬이다.
특정 실시양태에서 "할로알킬"은 1개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 1개의 탄소 및 1개의 할로겐을 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 1개의 탄소 및 2개의 할로겐을 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 1개의 탄소 및 3개의 할로겐을 갖는다.
특정 실시양태에서 "할로알킬"은 2개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서 "할로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서 "할로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "할로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서 "할로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
"할로알킬"의 비제한적 예는
Figure pct00391
을 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00392
을 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00393
을 포함한다.
"할로알킬"의 추가의 비제한적 예는
Figure pct00394
을 포함한다.
"아릴"의 실시양태
특정 실시양태에서, "아릴"은 6개의 탄소 방향족 기 (페닐)이다.
특정 실시양태에서, "아릴"은 10개의 탄소 방향족 기 (나프틸)이다.
특정 실시양태에서 "아릴"은 헤테로사이클에 융합된 6개 탄소 방향족 기이고, 여기서 부착 지점은 아릴 고리이다. "아릴"의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어,
Figure pct00395
은 "아릴" 기이다.
그러나,
Figure pct00396
은 "헤테로사이클" 기이다.
특정 실시양태에서 "아릴"은 시클로알킬에 융합된 6개 탄소 방향족 기이고, 여기서 부착 지점은 아릴 고리이다. "아릴"의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 방향족 고리 상에 있다.
예를 들어,
Figure pct00397
은 "아릴" 기이다.
그러나,
Figure pct00398
은 "시클로알킬" 기이다.
"헤테로아릴"의 실시양태
특정 실시양태에서 "헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4개의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 기이다.
5원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 이소티아졸, 티아졸, 티아디아졸 및 티아트리아졸을 포함한다.
5원 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00399
특정 실시양태에서, "헤테로아릴"은 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 함유하는 6원 방향족 기 (즉, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐)이다.
1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00400
특정 실시양태에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 9원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 인돌, 벤조푸란, 이소인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 아자인다졸, 퓨린, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조이속사졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸 및 벤조티아졸을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00401
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00402
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00403
특정 실시양태에서 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 원자를 함유하는 10원 비시클릭 방향족 기이다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 프탈라진, 퀴나졸린, 신놀린 및 나프티리딘을 포함한다.
비시클릭인 "헤테로아릴" 기의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00404
"시클로알킬"의 실시양태
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 C3-C8시클로알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C6시클로알킬, C3-C5시클로알킬, C3-C4시클로알킬, C4-C8시클로알킬, C5-C8시클로알킬 또는 C6-C8시클로알킬이다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 3개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 4개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 5개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 6개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서 "시클로알킬"은 7개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 8개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 9개의 탄소를 갖는다.
특정 실시양태에서, "시클로알킬"은 10개의 탄소를 갖는다.
"시클로알킬"의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로데실을 포함한다.
"시클로알킬"의 추가의 비제한적 예는 디히드로-인덴 및 테트라히드로나프탈렌을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 시클로알킬 고리 상에 있다.
예를 들어
Figure pct00405
은 "시클로알킬" 기이다.
그러나,
Figure pct00406
은 "아릴" 기이다.
"시클로알킬" 기의 추가의 예는
Figure pct00407
을 포함한다.
"헤테로사이클"의 실시양태
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 질소 및 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 2개의 질소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 산소 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
특정 실시양태에서, "헤테로사이클"은 1개의 황 및 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 1,3-디아제티딘, 옥세탄 및 티에탄을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피롤리딘, 3-피롤린, 2-피롤린, 피라졸리딘 및 이미다졸리딘을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 테트라히드로푸란, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로티오펜, 1,2-옥사티올란 및 1,3-옥사티올란을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 티안, 1,3-디티안, 1,4-디티안, 모르폴린 및 티오모르폴린을 포함한다.
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 인돌린, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린 및 디히드로벤조푸란을 포함하며, 여기서 각각의 기에 대한 부착 지점은 헤테로시클릭 고리 상에 있다.
예를 들어,
Figure pct00408
은 "헤테로사이클" 기이다.
그러나,
Figure pct00409
은 "아릴" 기이다.
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00410
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00411
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00412
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00413
"헤테로사이클"의 비제한적 예는 또한 하기를 포함한다:
Figure pct00414
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00415
"헤테로사이클"의 추가의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00416
임의적인 치환기
특정 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 모이어티는 1개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 모이어티는 2개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 모이어티는 3개의 치환기로 치환된다.
특정 실시양태에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는 본원에 기재된 모이어티는 4개의 치환기로 치환된다.
III. 치료 방법
본원에 제공된 트리시클릭 화합물은 CRL4CRBN E3 유비퀴틴 리가제의 세레블론 수용체에 결합하여 인간 질환의 매개인자인 단백질 신생기질에 대한 신규 결합 부위를 생성할 수 있으며, 이는 신생기질의 단백질 분해를 유발하는 방식이다. 이들 화합물은 표적 단백질 또는 표적 단백질 복합체와 직접적으로 상호작용하여 단백질 수준을 직접적으로 또는 간접적으로 감소시킬 수 있는 신생형 표면을 생성한다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 트리시클릭 화합물은 표적 단백질의 직접 유비퀴틴화; 또는 신생기질 표적 단백질 보조인자 또는 표적 단백질 복합체 또는 표적 단백질 항상성의 제어를 담당하는 다른 단백질의 유비퀴틴화를 통해 신생기질 표적 단백질 수준의 감소를 생성할 수 있다. 화합물은 리간드-결합된 세레블론에 직접 결합하는 신생기질 표적 단백질의 분해; 리간드-결합된 세레블론에 결합하는 보조인자인 신생기질의 분해; 복합 보조인자 및 표적 단백질 계면이 리간드-결합된 세레블론에 결합하는 분해; 리간드-결합된 CRBN에 결합하는 신생기질 표적 단백질 복합체의 분해; 또는 신생기질 단백질의 복합체 또는 보조인자에 존재하지 않는 단백질의 분해에 의한 표적 단백질 수준의 감소를 유발할 수 있다.
A. 본 발명의 화합물에 의한 분해를 위한 질환-매개 단백질
주요 위치에 글리신을 함유하는 β-헤어핀 턴을 갖는 특정 단백질 ("g-루프 단백질" 또는 "g-루프 데그론")은 세레블론이 또한 탈리도미드-유사 분자 (IMiD) 신생기질 단백질에 결합되는 경우에 세레블론에 대한 "구조적 데그론"으로서 작용하는 것으로 보고되었다. 이러한 "g-루프 데그론" 함유 단백질은 일반적으로 α-턴을 갖는 β-헤어핀을 형성하는 작은 역평행 β-시트를 포함하며, 턴의 정점 (위치 i, i+1, 및 i+2)에 3개의 백본 수소 결합 수용자의 기하학적 배열을 갖고, 주요 위치 (i+3)에 글리신 잔기를 갖는다 (예를 들어, 문헌 [Matyskiela, et al., A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4-CRBN ubiquitin ligase. Nature 535, 252-257 (2016); Sievers et al., Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN. Science 362, eaat0572 (2018)]). 이들 g-루프 데그론은 Sal-유사 4 (SALL4), GSPT1, IKFZ1, IKFZ3, 및 CK1α, ZFP91, ZNF93 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 단백질에서 확인되었다.
일부 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 g-루프 데그론을 함유하는 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있으며, 여기서 단백질은 단백질 키나제, C2H2 함유 아연 핑거 단백질, RNA-인식 모티프 함유 단백질, 아연 베타 리본 함유 단백질, 베타-프로펠러 함유 단백질, P-루프 NTPase 함유 단백질, 실제 관심 신규 유전자 (RING)-핑거 도메인 함유 단백질, SRC 상동성 3 (SH3)-도메인 함유 단백질, 이뮤노글로불린 E-세트 도메인 함유 단백질, Tudor-도메인 함유 단백질, 아연 핑거 FYVE/PHD-유형 함유 단백질, Ig-유사 도메인 함유 단백질, 유비퀴틴-유사 도메인 함유 단백질, 콘카나발린-유사 도메인 함유 단백질, C1-도메인 함유 단백질, 플렉스트린 상동성 (PH)-도메인 함유 단백질, OB-폴드-도메인 함유 단백질, NADP 로스만-폴드-도메인 함유 단백질, 액틴-유사 ATPase 도메인 함유 단백질, 및 헬릭스-턴-헬릭스 (HTH)-도메인 함유 단백질로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질 키나제, C2H2 함유 아연 핑거 단백질, RNA-인식 모티프 함유 단백질, 아연 베타 리본 함유 단백질, 베타-프로펠러 함유 단백질, P-루프 NTPase 함유 단백질, 실제 관심 신규 유전자 (RING)-핑거 도메인 함유 단백질, SRC 상동성 3 (SH3)-도메인 함유 단백질, 이뮤노글로불린 E-세트 도메인 함유 단백질, Tudor-도메인 함유 단백질, 아연 핑거 FYVE/PHD-유형 함유 단백질, Ig-유사 도메인 함유 단백질, 유비퀴틴-유사 도메인 함유 단백질, 콘카나발린-유사 도메인 함유 단백질, C1-도메인 함유 단백질, 플렉스트린 상동성 (PH)-도메인 함유 단백질, OB-폴드-도메인 함유 단백질, NADP 로스만-폴드-도메인 함유 단백질, 액틴-유사 ATPase 도메인 함유 단백질, 또는 헬릭스-턴-헬릭스 (HTH)-도메인 함유 단백질은 과다발현되거나 또는 기능 획득 돌연변이를 함유한다. 일부 실시양태에서, 데그론은 ASX 모티프 및 ST 모티프로부터의 내부 수소 결합에 의해 안정화된다.
일부 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 이종이관능성 화합물 또는 그의 제약 염은 "g-루프 데그론"을 갖는 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있으며, 여기서 "g-루프 데그론"은 [D/N]XX[S/T]G 모티프 (서열식별번호: 1)를 포함하고, 여기서 D = 아스파르트산, N = 아스파라긴, X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있고, S = 세린, T = 트레오닌, 및 G = 글리신이다. 특정 실시양태에서, "g-루프 데그론" 함유 단백질은 DXXSG (서열식별번호: 2)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 D = 아스파르트산이고, X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있고, S = 세린이고, G = 글리신이다. 또 다른 실시양태에서, "g-루프 데그론" 함유 단백질은 NXXSG (서열식별번호: 3)의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 N = 아스파라긴이고, X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있고, S = 세린이고, G = 글리신이다. 또 다른 실시양태에서, "g-루프 데그론" 함유 단백질은 DXXTG의 아미노산 서열 (서열식별번호: 4)을 포함하고, 여기서 D = 아스파르트산이고, X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있고, T = 트레오닌이고, G = 글리신이다. 또 다른 실시양태에서, "g-루프 데그론" 함유 단백질은 NXXTG (서열식별번호: 5)의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 N = 아스파라긴이고, X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있고, T = 트레오닌이고, G = 글리신이다. 일부 실시양태에서, "g-루프 데그론" 함유 단백질은 CXXCG (서열식별번호: 6)의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 C = 시스테인이고, X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있고, G = 글리신이다. 특정 실시양태에서, "g-루프 데그론" 함유 단백질은 NXXNG (서열식별번호: 7)의 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 N = 아스파라긴이고, X는 임의의 아미노산 잔기일 수 있고, G = 글리신이다.
일부 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 이종이관능성 화합물 또는 그의 제약 염은 "g-루프 데그론"을 함유하는 C2H2 아연-핑거 도메인을 갖는 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아연-핑거 도메인은 컨센서스 서열 C-X-X-C-G (서열식별번호: 8)을 갖고, 여기서 C = 시스테인, X = 임의의 아미노산, 및 G = 글리신이다. 대안적 실시양태에서, 아연-핑거 도메인을 갖는 단백질은 컨센서스 서열 Q-C-X-X-C-G (서열식별번호: 9)를 갖고, 여기서 C = 시스테인, X = 임의의 아미노산, G = 글리신, 및 Q = 글루타민이다. 추가 실시양태에서, 아연-핑거 도메인은 컨센서스 서열 Q-C-X2-C-G-X3-F-X5-L-X2-H-X3-H (서열식별번호: 10)를 갖고, 여기서, C = 시스테인, X = 임의의 아미노산, G = 글리신, Q = 글루타민, F = 페닐알라닌, L = 류신, 및 H = 히스티딘이다. 일부 실시양태에서, C2H2 아연-핑거 도메인은 X2-C-X2-CG-X2-C-X5 (서열식별번호: 11)를 함유하고, 여기서, C = 시스테인, X = 임의의 아미노산, 및 G = 글리신이다. 일부 실시양태에서, C2H2 아연-핑거 도메인 함유 단백질이 과다발현된다. 일부 실시양태에서, C2H2 아연-핑거 함유 단백질의 발현은 암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 질환 또는 장애와 연관된다.
예를 들어, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 단백질, 비정형 E3 유비퀴틴 리가제 (ZFP91)를 분해하기 위해 숙주에게 투여된다. 아연 핑거 단백질, 비정형 E3 유비퀴틴 리가제는 Cys2-His2 아연 핑거를 함유하고, 종양 세포 생존을 보호하고, 포크헤드 박스 A1 (FOXA1) 탈안정화를 통해 화학요법저항성을 부여한다 (예를 들어, 문헌 [Tang, et al. The ubiquitanse ZFP91 promotes tumor cell survival and confers chemoresistance through FOXA1 destabilization, Carcinogenesis, Col. 41 (1), Jan. 2020] 참조). 아연 핑거 단백질, 비정형 E3 유비퀴틴 리가제는 비정형 NF-κB 경로 조절을 통해 작용하는 것으로 여겨지며, 그의 과다발현은 증가된 NF-κB 신호전달 경로 활성화로 이어지고, 이는 위암, 유방암, 결장암, 신장암, 난소암, 췌장암, 위암, 전립선암, 육종 및 흑색종을 포함한 다수의 암에 연루되었다 (예를 들어, 문헌 [Paschke, ZFP91 zinc finger protein expression pattern in normal tissues and cancers. Oncol Lett. 2019; Mar; 17(3):3599-3606] 참조). 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 위암, 유방암, 결장암, 폐암, 신장암, 난소암, 췌장암, 위암, 전립선암, 육종 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 아연 핑거 단백질, 비정형 E3 유비퀴틴 리가제를 분해하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 육종, 흑색종 또는 위암의 치료를 위해 아연 핑거 단백질, 비정형 E3 유비퀴틴 리가제를 분해하는 데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 단백질 276 (ZFP276)을 분해하기 위해 숙주에게 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 단백질 653 (ZFP653)을 분해하기 위해 숙주에게 투여된다. 아연 핑거 단백질 653은 SF1에의 결합에 대해 GRIP1 및 다른 p160 보조활성화제와의 경쟁에 의해 전사의 보다 일반적인 억제인자로서 작용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Borud et al., Cloning and characterization of a novel zinc finger protein that modulates the transcriptional activity of nuclear receptors. Molec. Endocr. 17: 2303-2319, 2003] 참조).
다른 예로서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 단백질 692 (ZFP692)를 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다. AICAR 반응 요소 결합 단백질 (AREBP)로도 공지된 아연 핑거 단백질 692는 Cys2-His2 아연 핑거를 함유하고, 생체내에서 AMPK에 의해 조절되는 간 글루코스 생산의 주요 조정인자인 것으로 여겨진다 (문헌 [Shirai et al., AICAR response element binding protein (AREBP), a key modulator of hepatic glucose production regulated by AMPK in vivo. Biochem Biophys Res Commun. 2011 Oct 22;414(2):287-91] 참조). 과다발현 및 그의 과다발현은 PI3K/AKT 경로를 활성화시킴으로써 결장 선암종 및 전이의 촉진 (예를 들어, 문헌 [Xing et al., Zinc finger protein 692 promotes colon adenocarcinoma cell growth and metastasis by activating the PI3K/AKT pathway. Int J Oncol. 2019 May; 54(5): 1691-1703] 참조), 및 폐 선암종 및 폐 암종에서의 전이의 발생과 연관되었다. 짧은 간섭 RNA를 통한 아연 핑거 단백질 692 발현의 녹다운은 폐 암종 세포에서 세포 침습을 감소시키고 아폽토시스를 증가시켰으며, 이종이식편 모델에서 폐 암종 종양 성장을 억제하였다 (예를 들어, 문헌 [Zhang et al., ZNF692 promotes proliferation and cell mobility in lung adenocarcinoma. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Sep 2;490(4):1189-1196] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 폐 선암종 또는 암종 또는 결장 선암종을 포함한 폐암 또는 결장암의 치료를 위해 아연 핑거 단백질 692를 분해하는 데 사용된다.
임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 또한 아연 핑거 단백질 827 (ZFP827)을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 아연 핑거 단백질 827은 핵 수용체에 결합하고 뉴클레오솜 재형성 및 히스톤 탈아세틸화 (NURD) 복합체를 텔로미어에 동원하여 상동 재조합을 유도함으로써 텔로미어의 대안적 연장 (ALT) 경로를 조절하는 아연 핑거 단백질이다 (예를 들어, 문헌 [Conomos, D., Reddel, R. R., Pickett, H. A. NuRD-ZNF827 recruitment to telomeres creates a molecular scaffold for homologous recombination. Nature Struct. Molec. Biol. 21: 760-770, 2014] 참조). 아연 핑거 단백질 827은 ALT-연관 전골수구성 백혈병 (PML) 핵체 (APB) 및 다른 텔로미어 이상과 연관되었다. 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 ALT-양성 전골수구성 백혈병, 골육종, 부신/PNS 신경모세포종, 유방암, 교모세포종, 결장직장암, 췌장 신경내분비 종양 (NET), 신경내분비 종양, 결장직장암, 간암, 연부조직암, 예컨대 평활근육종, 악성 섬유성 조직구종, 지방육종, 위/위암, 고환암 및 갑상선암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 ALT-연관 장애에서 ZNF827을 분해하는 데 사용된다.
다른 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 E4F 전사 인자 1 단백질 (E4F1)을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다. E4F 전사 인자 1은 p53에 대한 유비퀴틴 리가제로서 기능하는 것으로 여겨지며, p53에 의해 제어되는 세포 수명- 또는 -사멸 결정에서 중요한 역할을 하는 p53의 주요 번역후 조절인자이다 (예를 들어, 문헌 [Le Cam et al., The E4F protein is required for mitotic progression during embryonic cell cycles. Molec. Cell. Biol. 24: 6467-6475, 2004] 참조). E4F1 과다발현은 골수성 백혈병 세포의 발생과 연관되었다 (예를 들어, 문헌 [Hatachi et al., E4F1 deficiency results in oxidative stress-mediated cell death of leukemic cells. J Exp Med. 2011 Jul 4; 208(7): 1403-1417] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 급성 골수 백혈병 (AML), 미분화 AML, 최소 세포 성숙을 갖는 골수모구성 백혈병, 세포 성숙을 갖는 골수모구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 골수단핵구성 백혈병, 호산구증가증을 갖는 골수단핵구성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 적백혈병, 거핵모구성 백혈병, 만성 골수 백혈병 (CML), 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 골수증식성 신생물, 예를 들어 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판혈증 (ET), 골수섬유증을 동반한 골수 화생 (MMM), 과다호산구성 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD), 골수섬유증 및 원발성 골수섬유증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 골수 기원의 백혈병의 치료를 위해 E4F 전사 인자 1을 분해하는 데 사용된다. E4F1 발현은 또한 p53-결핍 암 세포에서의 생존에 필수적이다 (예를 들어, 문헌 [Rodier et al., The Transcription Factor E4F1 Coordinates CHK1-Dependent Checkpoint and Mitochondrial Functions. Cell Reports Volume 11, ISSUE 2, P220-233, April 14, 2015] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 난소암, 소세포 폐암, 췌장암, 두경부 편평 세포 암종 및 삼중 음성 유방암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 p53-결핍 연관 장애의 치료를 위해 E4F 전사 인자 1을 분해하는 데 사용된다.
또 다른 측면에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 단백질 517 (ZFP517)을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다. 아연 핑거 단백질 517은 부신피질 암종 (ACC)에서 종양원성 구동인자로서 확인되었다 (예를 들어, 문헌 [Rahane et al., Establishing a human adrenocortical carcinoma (ACC)-specific gene mutation signature. Cancer Genet. 2019; 230:1-12] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 부신피질 암종의 치료를 위해 아연 핑거 단백질 517에 사용된다.
또 다른 측면에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 단백질 582 (ZFP582)를 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다. 아연 핑거 단백질 582는 n DNA 손상 반응, 증식, 세포 주기 제어, 및 신생물 형질전환, 가장 두드러지게는 자궁경부암, 식도암, 및 결장직장암에 수반되는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Huang et al., Methylomic analysis identifies frequent DNA methylation of zinc finger protein 582 (ZNF582) in cervical neoplasms. PLoS One 7: e41060, 2012; Tang et al., Aberrant DNA methylation of PAX1, SOX1 and ZNF582 genes as potential biomarkers for esophageal squamous cell carcinoma. Biomedicine & Pharmacotherapy Volume 120, December 2019, 109488; Harada et al., Analysis of DNA Methylation in Bowel Lavage Fluid for Detection of Colorectal Cancer. Cancer Prev Res; 7(10); 1002-10; 2014]). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 자궁경부암, 예컨대 자궁경부 선암종, 식도암, 예컨대 편평 세포 암종 및 선암종, 및 결장직장암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 아연 핑거 단백질 582를 분해하는 데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 단백질 654 (ZFP654)를 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다.
대안적으로, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 단백질 787 (ZFP787)을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다.
임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 암 1에서 과메틸화된 (HIC1) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 암 1에서 과메틸화된 단백질은 N-말단 BTB/POZ 단백질-단백질 상호작용 도메인 및 그의 C-말단 절반에 5개의 크루펠-유사 C2H2 아연 핑거 모티프를 함유한다 (예를 들어, 문헌 [Deltour et al., The carboxy-terminal end of the candidate tumor suppressor gene HIC-1 is phylogenetically conserved. Biochim. Biophys. Acta 1443: 230-232, 1998] 참조). 암 1에서 과메틸화된 단백질 유전자의 발현 장애 밀러-디커 증후군 (예를 들어, 문헌 [Grimm et al., Isolation and embryonic expression of the novel mouse gene Hic1, the homologue of HIC1, a candidate gene for the Miller-Dieker syndrome. Hum. Molec. Genet. 8: 697-710, 1999] 참조).
임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 암 2에서 과메틸화된 (HIC2) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다.
임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 GDNF-유도성 아연 핑거 단백질 1 (GZF1)을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. GDNF-유도성 아연 핑거 단백질 1은 12-bp GZF1 반응 요소 (GRE)에 결합하고 유전자 전사를 억제하는 전사 조절인자이다 (예를 들어, 문헌 [Morinaga et al., GDNF-inducible zinc finger protein 1 is a sequence-specific transcriptional repressor that binds to the HOXA10 gene regulatory region. Nucleic Acids Res. 33: 4191-4201, 2005] 참조).
대안적으로, 예를 들어 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 오드 스키핑된 관련 1 (OSR1, Odd Skipped Related 1) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 오드 스키핑된 관련 1 단백질은 3개의 C2H2-유형 아연 핑거, 티로신 인산화 부위, 및 여러 추정 PXXP SH3 결합 모티프를 함유한다 (예를 들어, 문헌 [Katoh, M. Molecular cloning and characterization of OSR1 on human chromosome 2p24. Int. J. Molec. Med. 10: 221-225, 2002] 참조).
또 다른 측면에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 오드 스키핑된 관련 2 (OSR2) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 SAL-유사 4 (SALL4) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. SAL-유사 4 단백질은 SAL-유형의 3개의 C2H2 이중 아연 핑거 도메인을 가지며, 그 중 두 번째 것은 그의 C-말단 단부에 부착된 단일 C2H2 아연 핑거 뿐만 아니라 척추동물 SAL-유사 단백질에 전형적인 N-말단 C2HC 아연 핑거 모티프를 갖는다. SAL-유사 4 단백질 돌연변이는 듀안-방사선 증후군의 발생과 연관된다 (예를 들어, 문헌 [Borozdin et al., SALL4 deletions are a common cause of Okihiro and acro-renal-ocular syndromes and confirm haploinsufficiency as the pathogenic mechanism. J. Med. Genet. 41: e113, 2004] 참조). SAL-유사 4 단백질 과다발현은 특히 폐암, 위암, 간암, 신암, 골수이형성 증후군, 배세포-성삭-기질 종양, 예컨대 미분화배세포종, 난황낭 종양, 및 융모막암종, 및 백혈병을 비롯한 다수의 암의 촉진, 성장 및 전이와 연관된다. 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 특히 위암, 간암, 신암, 골수이형성 증후군, 배세포-성삭-기질 종양, 예컨대 미분화배세포종, 난황낭 종양 및 융모막암종, 및 백혈병을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 SAL-유사 4 단백질을 분해하는 데 사용된다.
임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 또한 B-세포 림프종 6 (BCL6) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. B-세포 림프종 6은 자율 전사억제인자 도메인을 함유하고, POZ 모티프를 포함한 2개의 비인접 영역은 최대 전사억제 활성을 매개한다. B-세포 림프종 6 유전자 전위의 전위는 골수증식성 장애, 예컨대 비-호지킨 림프종의 발생과 연관된다. B-세포 림프종 6 과다발현은 반응성 산소 종의 증가를 방지하고, 암 세포에서 화학요법 시약에 의해 유도된 아폽토시스를 억제한다 (예를 들어, 문헌 [Tahara et al., Overexpression of B-cell lymphoma 6 alters gene expression profile in a myeloma cell line and is associated with decreased DNA damage response. Cancer Sci. 2017 Aug;108(8):1556-1564; Cardenas et al., The expanding role of the BCL6 oncoprotein as a cancer therapeutic target. Clin Cancer Res. 2017 Feb 15; 23(4): 885-893] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 혈액 또는 고형 종양, 예를 들어 비제한적으로 B-세포 백혈병 또는 림프종, 예를 들어 비제한적으로 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL) 및 ABC-DLBCL 하위유형, B-급성 림프모구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 유방암 및 비소세포 폐암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 B-세포 림프종 6을 분해하는 데 사용된다.
추가로, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 B-세포 림프종 6B (BCL6B) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여된다. B-세포 림프종 6B 단백질은 N-말단 POZ 도메인 및 5개의 C-말단 아연 핑거 모티프를 함유하고, 전사 억제인자로서 작용하는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Okabe et al., BAZF, a novel Bcl6 homolog, functions as a transcriptional repressor. Molec. Cell. Biol. 18: 4235-4244, 1998] 참조). B-세포 림프종 6B 단백질의 과다발현은 배세포 종양의 발생과 연관되었다 (문헌 [Ishii et al., FGF2 mediates mouse spermatogonial stem cell self-renewal via upregulation of Etv5and Bcl6bthrough MAP2K1activation. Development 139, 1734-1743 (2012)]). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 배세포암, 예컨대 비제한적으로 배세포종, 예컨대 미분화배세포종 및 정상피종, 기형종, 난황낭 종양 및 융모막암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 B-세포 림프종 6B를 분해하는 데 사용된다.
대안적으로, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 초기 성장 반응 1 (EGR1) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 초기 성장 반응 1 단백질은 형질전환 성장 인자-베타-1 유전자 발현을 직접적으로 제어하고, 시클린 D2 (CCND2), p19(Ink4d), 및 Fas, 뿐만 아니라 신경교종 세포를 포함한 여러 표적 유전자를 조절함으로써 전립선암 세포의 증식 및 생존에 수반되는 것으로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Virolle et al., Erg1 promotes growth and survival of prostate cancer cells: identification of novel Egr1 target genes. J. Biol. Chem. 278: 11802-11810, 2003; Chen et al., Inhibition of EGR1 inhibits glioma proliferation by targeting CCND1 promoter. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume 36, Article number: 186 (2017)] 참조). 아폽토시스 신호에 대한 저항성을 부여하기 위해 Egr1에 의해 사용된 하나의 메카니즘은 Fas 발현을 억제하여 FasL에 대한 비감수성을 유발하는 Egr1의 능력이었다. 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 전립선암 또는 신경교종, 예컨대 비제한적으로 모양세포성 성상세포종, 미만성 성상세포종, 역형성 성상세포종, 다형성 교모세포종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위한 초기 성장 반응 1 단백질을 분해하는 데 사용된다.
또 다른 측면에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 초기 성장 반응 4 (EGR4) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 초기 성장 반응 4 단백질은 카르복시 말단 근처에 C2/H2 하위유형의 3개의 아연 핑거를 함유한다 (예를 들어, 문헌 [Crosby et al., Neural-specific expression, genomic structure, and chromosomal localization of the gene encoding the zinc-finger transcription factor NGFI-C. Proc. Nat. Acad. Sci. 89: 4739-4743, 1992] 참조). 초기 성장 반응 4 단백질의 과다발현은 담관암종의 발생과 연관되었다 (예를 들어, 문헌 [Gong et al., Gramicidin inhibits cholangiocarcinoma cell growth by suppressing EGR4. Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, 48:1, 53-59 (2019)] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 담관암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 조기 성장 반응 4 단백질을 분해하는 데 사용된다.
특정 측면에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 Sal-유사 1 (SALL1) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다.
대안적 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 Sal-유사 3 (SALL3) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. SALL3 단백질은 4개의 이중 아연 핑거 (DZF) 도메인을 함유하며, 이들 각각은 제2 아연 핑거 모티프 내의 8개 아미노산의 특징적인 스트레치인 SAL 박스와 동일하거나 밀접하게 관련된 서열을 함유한다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 종양 단백질 p63 (TP63)을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 종양 단백질 p63 과다발현은 폐암 발생 및 불량한 예후, 구강암 및 두경부암에서의 방사선 저항성, 피부의 편평 세포 암종과 연관되었다 (예를 들어, 문헌 [Massion et al., Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis. Cancer Res. 2003 Nov 1;63(21):7113-21; Moergel et al., Overexpression of p63 is associated with radiation resistance and prognosis in oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2010 Sep;46(9):667-71] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 두경부암 및 피부의 편평 세포 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 종양 단백질 p63을 분해하는 데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 광범위하게-이격된 아연 핑거-함유 (WIZ, Widely-Interspaced Zinc Finger-Containing) 단백질을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다.
임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 또한 아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 단백질 7A (ZBTB7A)를 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 단백질 7A 발현은 전립선암, 비소세포 폐암, 방광암, 유방암, 전립선암, 난소암, 경구 편평 세포 암종 및 간세포성 암종을 포함한 수많은 암과 연관된다 (예를 들어, 문헌 [Han et al., ZBTB7A Mediates the Transcriptional Repression Activity of the Androgen Receptor in Prostate Cancer. Cancer Res 2019;79:5260-71; Molloy et al., ZBTB7A governs estrogen receptor alpha expression in breast cancer. Journal of Molecular Cell Biology, Volume 10, Issue 4, August 2018, Pages 273-284] 참조). 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 전립선암, 비소세포 폐암, 유방암, 경구 편평 세포 암종, 전립선암, 난소암, 신경교종, 방광암 및 간세포성 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 단백질 7A를 분해하는 데 사용된다.
다른 측면에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 단백질 7B (ZBTB7B)를 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. 아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 단백질 7B 발현은 유방암, 전립선암, 요로상피암, 자궁경부암 및 결장직장암과 연관되었다. 따라서, 특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 유방암, 전립선암, 요로상피암, 자궁경부암 및 결장직장암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 단백질 7B를 분해하는 데 사용된다.
임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 카세인 키나제 I, 알파 I (CK1α 또는 CK1-알파)을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. CK1-알파는 NF-카파-B의 이중기능성 조절인자이다 (예를 들어, 문헌 [Bidere et al., Casein kinase 1-alpha governs antigen-receptor-induced NF-kappa-B activation and human lymphoma cell survival. Nature 458: 92-96, 2009] 참조). CK1-알파는 T 세포 수용체 결속 시에 CBM 복합체와 동적으로 회합하여 시토카인 생산 및 림프구 증식에 참여한다. 그러나, CK1-알파 키나제 활성은 후속적으로 CARMA1의 인산화 및 불활성화를 촉진함으로써 대조적인 역할을 갖는다. 따라서, CK1-알파는 먼저 수용체-유도된 NF-카파-B를 촉진한 후 종결시키는 이중 '게이팅' 기능을 갖는다. ABC DLBCL 세포는 구성적 NF-카파-B 활성에 대해 CK1-알파를 필요로 하였으며, 이는 CK1-알파가 조건부 필수 악성종양 유전자로서 기능함을 나타낸다. CK1-알파의 발현은 5q (del(5q)) MDS의 고갈을 동반한 골수이형성 질환 (예를 들어, 문헌 [Kronke, et al., Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1-alpha in del(5q) MDS. Nature 523: 183-188, 2015] 참조), 특히 결장직장암, 유방암, 백혈병, 다발성 골수종, 폐암, 미만성 대 B 세포 림프종, 비소세포 폐암, 및 췌장암과 연관되었다 (예를 들어, 문헌 [Richter et al., CK1α overexpression correlates with poor survival in colorectal cancer. BMC Cancer. 2018; 18: 140; Jiang et al., Casein kinase 1α: biological mechanisms and theranostic potential. Cell Commun Signal. 2018; 16: 23] 참조). 따라서, 일부 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 결장직장암, 유방암, 백혈병, 다발성 골수종, 폐암, 미만성 대 B 세포 림프종, 비소세포 폐암, 췌장암, 골수이형성 증후군, 예컨대 비제한적으로 5q-증후군, 단일계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증, 불응성 빈혈, 불응성 호중구감소증 및 불응성 혈소판감소증, 고리 철적모구 동반 불응성 빈혈, 다계열 이형성증 동반 불응성 혈구감소증 (RCMD), 과다 모세포 동반 불응성 빈혈 (REAB) I 및 II, 변환 중 과다 모세포 동반 불응성 빈혈 (RAEB-T), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 미분류성 골수이형성증, 소아기의 불응성 혈구감소증 (소아기의 이형성증)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 카세인 키나제 I, 알파 I을 분해하는 데 사용된다.
임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 또한 서열 유사성 83, 구성원 H (FAM83H)를 갖는 패밀리를 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. FAM83H는 종양-연관 분자, 예컨대 MYC 및 β-카테닌과 함께 인간 암의 진행에 관여하는 것으로 여겨지고, 과다발현은 폐암, 유방암, 결장암, 간암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 식도암, 신경교종, 간세포성 암종, 갑상선암, 신세포 암종, 골육종 및 위암과 연관되었다 (예를 들어, 문헌 [Kim et al., FAM83H is involved in stabilization of β-catenin and progression of osteosarcomas. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research volume 38, Article number: 267 (2019)] 참조). 따라서, 일부 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 폐암, 유방암, 결장암, 간암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 식도암, 신경교종, 갑상선암, 간암, 예컨대 비제한적으로 간세포성 암종, 신세포 암종, 골육종 및 위암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 FAM83H를 분해하는 데 사용된다.
대안적으로, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 아연-핑거 및 BTB 도메인 함유 단백질 16 (ZBTB16)을 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. ZBTB16의 과다발현 및 전위는 급성 전골수구성 백혈병을 비롯한 다양한 혈액암의 발생과 연관되었다 (예를 들어, 문헌 [Zhang et al., Genomic sequence, structural organization, molecular evolution, and aberrant rearrangement of promyelocytic leukemia zinc finger gene. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 11422-11427, 1999] 참조). 따라서, 일부 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 혈액암, 예컨대 비제한적으로 백혈병 또는 림프종, 예컨대 비제한적으로 급성 전골수구성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 성인 T-세포 림프종/ATL 및 버킷 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 ZBTB16을 분해하는 데 사용된다.
대안적 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 AT-풍부 상호작용 도메인-함유 단백질 2 (ARID2)를 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. ARID2는 핵 수용체에 의한 리간드-의존성 전사 활성화를 용이하게 하는 PBAF 염색질-재형성 복합체의 서브유닛이다 (예를 들어, 문헌 [Yan et al., PBAF chromatin-remodeling complex requires a novel specificity subunit, BAF200, to regulate expression of selective interferon-responsive genes. Genes Dev. 19: 1662-1667, 2005] 참조).
또 다른 측면에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물 또는 그의 제약 염은 폴리브로모 회합된 BAF (PBAF)를 분해하기 위해 숙주에게 유효량으로 투여될 수 있다. PBAF에서의 돌연변이는 활막 육종 및 다발성 골수종의 발생과 연관되었다 (예를 들어, 문헌 [Alfert et al., The BAF complex in development and disease. Epigenetics & Chromatin volume 12, Article number: 19 (2019)] 참조). 따라서, 일부 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 활막 육종 및 다발성 골수종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암의 치료를 위해 PBAF를 분해하는 데 사용된다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 선택된 트리시클릭 화합물은, 세레블론에 결합하여 그와 신생형 표면을 형성한 후에 투여되는 경우, 다수의 신생기질에 결합하여 "다중-약리학(poly-pharmacology)"의 형태를 생성할 수 있다. 예를 들어, 트리시클릭 화합물은 IRAK4, IKZF1 및/또는 3, 및/또는 아이올로스에 결합하여 그를 분해할 수 있다. 다른 예에서, 트리시클릭 화합물은, 투여되는 경우, 상기 또는 본원에 명명된 단백질 중 2종 이상, 예를 들어 SALL4 및 IKZF 1/3 또는 IKZF2/4를 분해할 수 있다.
특정의 구체적 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 IKZF 단백질을 분해한다. 이카로스 ("IKZF") 패밀리는 특정 생리학적 과정, 특히 림프구 발생에 중요한 일련의 아연-핑거 단백질 전사 인자이다 (문헌 [Fan, Y. and Lu, D. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2016, 6:513-521] 참조). 이카로스 ("IKZF1")는 1992년에 처음 발견되었고 (문헌 [Georgopoulos, K. et al. Science, 1992, 258:802-812] 참조), 이후 20년에 걸쳐 4종의 추가의 상동체가 확인되었다: 헬리오스 ("IKZF2"), 아이올로스 ("IKZF3"), 에오스 ("IKZF4"), 및 페가수스 ("IKZF5") (문헌 [John, L. B., and Ward, A.C. Mol Immunol, 2011, 48:1272-1278] 참조). 각각의 상동체 유전자는 대안적 스플라이싱을 통해 여러 단백질 이소형을 생산할 수 있으며, 이는 이론적으로 다양한 상동체의 상이한 조합을 통해 다수의 단백질 복합체의 생성을 가능하게 한다.
신체 내의 이카로스 단백질 패밀리의 다양한 구성원의 분포는 유의하게 다양하다. 이카로스, 헬리오스 및 아이올로스는 주로 림프성 세포 및 그의 상응하는 전구세포에 존재하며, 이카로스는 뇌에서 추가적으로 또한 검출되고, 이카로스 및 헬리오스는 적혈구 세포에서 또한 검출된다. 에오스 및 페가수스는 보다 광범위하게 확산되고, 골격근, 간, 뇌 및 심장에서 발견된다 (문헌 [Perdomo, J. et al. J Biol Chem, 2000, 275:38347-38354; Schmitt, C. et al. Apoptosis, 2002, 7:277-284; Yoshida, T. and Georgopoulos, K. Int J Hematol, 2014, 100:220-229] 참조).
특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 환자, 예컨대 인간에게 영향을 미치는 장애의 매개인자인 이카로스 또는 아이올로스를 분해하는 데 사용된다. 본 발명의 임의의 화합물에 의해 제공되는 단백질 수준의 제어는 이카로스 또는 아이올로스를 통해 세포, 예를 들어 환자의 세포에서 상기 단백질의 수준을 낮춤으로써 또는 세포에서 하류 단백질의 수준을 낮춤으로써 조정되는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 이카로스 또는 아이올로스의 하류 단백질의 전사 조절을 변화시킬 수 있는 이카로스 또는 아이올로스의 직접 분해에 의해 치료 효과를 제공할 수 있다.
번역 종결 인자 G1에서 S로의 기 전이 단백질 1 (GSPT1)은 세포 주기의 G1에서 S로의 기 전이에 필수적이며 폴리펩티드 쇄 방출 인자 3 (eRF3)으로서 기능하는 것으로 공지된 종결 인자이다 (문헌 [Kikuchi et al., 1988]). GSPT1은 eRF1과 상호작용하여 정지 코돈 인식 및 리보솜으로부터의 신생 단백질 방출을 매개한다 (문헌 [Cheng et al. Genes Dev., 2009, 23, 1106-1118]).
연구는 GSPT1이 세포 주기, 아폽토시스 및 전사와 같은 과정에 관여하고 (문헌 [Hegde et al. J. Biol. Chem. 2003; Park et al. Oncogene, 2008, 27, 1297]), 따라서 GSPT1이 비정상적 세포 증식에서 역할을 할 수 있음을 나타낸 바 있다. 예를 들어, 특정 장형 위 종양에서의 eRF3/GSTP1의 과다발현이 특정 종양원성 전사체의 번역 효율의 증가와 관련되었다 (문헌 [Malta-Vacas et al. J. Clin. Pathol. 2005, 58, 621]).
특정 실시양태에서, 임의로 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 중의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 염은 환자, 예컨대 인간에게 영향을 미치는 장애의 매개인자인 GSTP1을 분해하는 데 사용된다. 본 발명의 임의의 화합물에 의해 제공되는 단백질 수준의 제어는 GSTP1을 통해 세포, 예를 들어 환자의 세포에서 상기 단백질의 수준을 낮춤으로써 또는 세포에서 하류 단백질의 수준을 낮춤으로써 조정되는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 GSTP1의 하류 단백질의 전사 조절을 변화시킬 수 있는 GSTP1의 직접 분해에 의해 치료 효과를 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스 단백질은 분해된다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스 단백질은 베타 코로나바이러스 단백질이다. 일부 실시양태에서, 코로나바이러스 단백질은 중증 급성 호흡기 증후군 (SARS)-CoV 단백질, 중동 호흡기 증후군 (MERS)-CoV 단백질, 또는 SARS-CoV-2 단백질이다. 일부 실시양태에서, 표적 단백질은 SARS-CoV-2 단백질이다. 일부 실시양태에서, SARS-CoV2 단백질은 스파이크 (S) 단백질 (수탁 # BCA87361.1), 막 (M) 단백질 (수탁 # BCA87364.1), 외피 (E) 단백질 (수탁 # BCA87363.1), 또는 뉴클레오캡시드 인단백질 (N) 단백질 (수탁 # BCA87368.1)로부터 선택된 구조 단백질, 또는 그, 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 상동성인 서열, 또는 그의 상동체, 돌연변이체, 접합체, 유도체, 단편, 또는 오르토로그로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, SARS-CoV2 단백질은 nsp1 (리더 단백질) (수탁 # YP_009725297.1), nsp2 (수탁 # YP_009725298.1), nsp3 (파파인-유사 프로테이나제) (수탁 # YP_009725299.1), nsp4 (수탁 # YP_009725300.1), nsp5 (3C-유사 프로테이나제) (수탁 # YP_009725301.1), nsp6 (추정 막횡단 도메인) (수탁 # YP_009725302.1), nsp7 (수탁 # YP_009725303.1), nsp8 (프리마제) (수탁 # YP_009725304.1), nsp9 (수탁 # YP_009725305.1), nsp10 (수탁 # YP_009725306.1), nsp11 (수탁 # YP_009725312.1), nsp12 (RNA 의존성 RNA 폴리머라제) (수탁 # YP_009725307.1), nsp13 (헬리카제) (수탁 # YP_009725308.1), nsp14 (3'-5' 엑소뉴클레아제, 구아닌 N7-메틸트랜스퍼라제) (수탁 # YP_009725309.1), nsp15 (엔도RNAse) (수탁 # YP_009725310.1), 또는 nsp16 (2'-O-리보스-메틸트랜스퍼라제) (수탁 # YP_009725311.1)을 포함한 비-구조 단백질, 또는 그에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98% 상동성인 서열, 또는 그의 상동체, 돌연변이체, 접합체, 유도체, 단편, 또는 오르토로그이다. 일부 실시양태에서, SARS-CoV2 단백질은 ORF3a 단백질 (수탁 # BCA87362.1), ORF6 단백질 (보조 단백질 6) (수탁 # BCA87365.1), ORF7a 단백질 (보조 단백질 7a) (수탁 # BCA87366.1), ORF7b 단백질 (보조 단백질 7b) (수탁 # BCB15096.1), ORF8 단백질 (수탁 # QJA17759.1), ORF9b 단백질 (보조 단백질 9b) (유니프롯KB-P0DTD2) 또는 ORF10 단백질 (수탁 # BCA87369.1), 또는 그에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 상동성인 서열, 또는 그의 상동체, 돌연변이체, 접합체, 유도체, 단편 또는 오르토로그로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, SARS-CoV2 단백질은 NCBI 참조 서열: NC_045512.2의 뉴클레오티드 25814-25880에 의해 코딩된 ORF3b 단백질 (문헌 [Konno et al., SARS-CoV-2 ORF3b Is a Potent Interferon Antagonist Whose Activity Is Increased by a Naturally Occurring Elongation Variant. Cell Reports, Volume 32, Issue 12, 22 September 2020, 108185] 참조), 또는 그에 대해 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 98% 상동성인 서열, 또는 그의 상동체, 돌연변이체, 접합체, 유도체, 단편 또는 오르토로그이다.
다른 실시양태에서, 분해되는 단백질은 코로나바이러스 이외의 바이러스의 바이러스 단백질, 예를 들어 프로테아제, 폴리머라제, 엑소뉴클레아제, 헬리카제, 글리코실트랜스퍼라제, 에스테라제, 인테그라제, 리버스 트랜스크립타제, 키나제, 프리마제, 프로테이나제, 메틸트랜스퍼라제 또는 뉴클레오티다제이다.
분해에 대한 근거와 함께 본 발명의 트리시클릭 화합물에 의한 분해에 대해 표적화될 수 있는 신생기질의 구체적 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
ㆍ CK1α는 인산화 기질로서 카세인과 같은 산성 단백질을 사용하는 카세인 키나제이다. CK1A는 Wnt 신호전달에 참여하고, 그의 과다발현은 암에서의 불량한 생존율과 상관관계가 있다.
ㆍ GSPT1 (G1에서 S 기 이동 1)은 번역 종결 인자이다. GSPT1은 BIRC2와 상호작용하고, IAP-결합 단백질로 단백질분해적으로 프로세싱된다. GSPT1은 위암을 비롯한 암 조직에서 발현된다.
ㆍ STAT 단백질은 다양한 세포외 신호전달 단백질에 의해 활성화될 수 있는 세포질 전사 인자이다. Stat 단백질은 비제어된 세포 증식, 항아폽토시스 반응 및/또는 혈관신생에 관여하는 다양한 유전자를 상향조절하는 것으로 밝혀졌다.
ㆍ SALL4 (스팔트 유사 전사 인자 4)는 발달 증후군 및 이상, 예컨대 듀안-방사선 증후군 및 Ivic 증후군과 연관된 발달 전사 인자이다.
ㆍ ZBTB16 (아연 핑거 및 BTB 도메인 함유 16)으로도 공지된 PLZF (전골수구성 백혈병 아연 핑거)는 세포 증식, 분화, 기관 발생, 세포 유지 및 면역 세포 발생을 조절하는 전사 인자이다.
ㆍ PLZF는 일부 암에서 종양 억제인자로서 작용하지만, PLZF는 실제로 특정 암, 예컨대 신세포 암종, 교모세포종 및 고환암에서 종양단백질이다.
ㆍ p63 (종양 단백질 p63)은 세포 증식, 아폽토시스, 분화 및 심지어 노화에 관여하는 다면발현성 단백질이다. p63의 여러 이소형이 존재한다. p63의 일부 형태는 종양을 억제할 것인 반면에, 다른 형태 및 돌연변이체는 암 전이를 촉진할 것이다.
ㆍ NRAS는 종양원성 활성화 돌연변이가 종양발생을 구동시키는 소형 GTP 결합 단백질이다. NRAS 돌연변이는 예를 들어 흑색종 및 갑상선암에서 발견되고, 때때로 Q61K 및 Q61R에서 발생한다
ㆍ BRD9 (브로모도메인-함유 단백질 9)는 SWI/SNF (BAF) 염색질 재형성 복합체의 구성 부분이다. BRD9에서의 돌연변이는 여러 암과 연관되었고, 과다발현되는 경우에 심지어 천연 BRD9도 종양원성일 수 있다. BRD9와 관련된 암은 자궁경부암, 비소세포 폐암 및 간암을 포함한다.
ㆍ P13KCA는 유방암, 자궁내막암, 편평 두경부암 및 편평 폐암을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인간 암에 걸쳐 가장 통상적으로 돌연변이된 종양유전자 중 하나인 키나제이다. 돌연변이는 예를 들어 H1047R, E545K, E542K이고, 때때로 PI3K-AKT-mTOR 경로의 이상 활성화로 이어진다.
ㆍ RET (RET 원종양유전자)는 세포 막에 걸쳐있고 세포의 환경과 상호작용하는 단백질이다. RET는 성장 인자에 결합하고, 세포 내에서 화학 반응의 복잡한 캐스케이드를 촉발한다. RET 매개 장애의 비제한적 예는 비증후군성 부신경절종, 히르쉬스프룽병, 다발성 내분비 신생물, 폐암 및 다른 암을 포함한다.
ㆍ RIT1은 암, 예를 들어 누난 증후군 (RAS-병증), 폐암 및 헴 악성종양에서의 활성화 돌연변이인 소형 GTP 결합 단백질이다.
ㆍ MCL1은 BCL2 패밀리의 구성원이고, 아폽토시스의 조절인자이다. MCL1과 연관된 질환은 골수성 백혈병 및 클라미디아를 포함한다.
ㆍ ARID1B는 AT-풍부 상호작용 도메인-함유 단백질1이다. 이는 SW1/SNF 복합체의 성분이고, DNA에 비-특이적으로 결합한다. 이는 ARID1A 돌연변이된 암 세포주에 특이적인 상위 의존성이다. ARID1A-결핍 암은 난소 투명 세포 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 특정 종양을 높은 백분율로 포함한다.
ㆍ P300 (히스톤 아세틸트랜스퍼라제 p300 또는 p300 HAT)은 히스톤의 DNA로의 랩핑을 매개함으로써 염색질 재형성을 통해 유전자의 전사를 조절하는 효소이다. 그 결과, P300은 세포 성장 및 분열에서 중요한 역할을 한다. P300의 돌연변이는 결장암, 위암, 유방암 및 췌장암을 비롯한 다양한 유형의 암을 유발할 수 있다.
ㆍ 폴리브로모-연관 BAF (PBAF) 염색질 재형성 복합체의 성분인 ARID2
ㆍ FAM38 (PIEZO1로도 공지됨)은 비-특이적 양이온 채널의 세공-형성 서브유닛이다. 양이온 채널 서브유닛으로서 FAM38은 내형질 세망으로의 R-Ras의 동원에 관여한다. FAM38의 상실은 소세포 폐암 세포주에서 복분해를 유발하는 것으로 나타났다.
ㆍ 히스톤 메틸트랜스퍼라제 ("HMT") 유전자 부류에 속하는 NSD2는, 예를 들어 다발성 골수종, ALL, CLL 및 MCL의 종양원성 융합 전사체에 의해 과다발현된다.
ㆍ CSK는 세포 성장, 분화, 이동 및 면역 반응의 조절에 관여하는 비-수용체 티로신-단백질 키나제이다.
ㆍ CBLB는, E2 유비퀴틴-접합 효소로부터 유비퀴틴을 수용한 다음, 이를 분해를 위해 기질로 전달하는 E3 유비퀴틴-단백질 리가제이다.
ㆍ EGFR (표피 성장 인자 수용체)은 티로신 키나제 수용체이다. EGFR은 결장직장암, 선암종 (폐의 선암종 포함), 교모세포종 및 두경부의 상피 종양을 비롯한 여러 상피 악성종양의 진행과 연관된다. 추가적으로, EGFR은 미생물 감염 또는 바이러스, 예컨대 HCV의 진입을 위한 수용체로서 사용될 수 있다.
ㆍ WRN은 RecQ DNA 헬리카제이다. WRN 상실은 MSI (미소위성체 불안정성) 세포에서 DNA 손상을 유도하지만, MSS (미소위성체 안정한) 세포에서는 그렇지 않다. 이는 DSB (이중 가닥 파괴) 반응을 유도하여 MSI 세포에서 우선적으로 세포 사멸 및 세포 주기 정지를 촉진할 수 있다.
ㆍ NTRK 및 그의 유전자 융합체 (NTRK1, NTRK2 및 NTRK3 유전자 융합체 포함)는 여러 성인 및 소아 암에 대한 종양유전자이다. NTRK 융합체는 희귀암, 예컨대 분비성 유방 암종, 유방 유사체 분비성 암종 및 영아 섬유육종의 주요 요인이다. NTRK 융합체는 또한 보다 흔한 암을 유발할 수 있다
ㆍ ADAR은 RNA 특이적 아데노신 데아미나제이다. IFN-자극된 (ISG) 서명-양성 암 세포는 또한 ISG인 dsRNA-편집 효소인 ADAR의 상실에 감수성이다. 만성 신호전달을 일으키는 종양-유래 IFN은 dsRNA 축적에 반응하도록 프라이밍된 세포 상태를 생성하여, ISG-양성 종양이 ADAR 상실에 감수성이게 한다. ADAR1의 상실은 항원 제시의 불활성화에 의해 유발된 PD-1 체크포인트 차단에 대한 저항성을 극복한다.
ㆍ SOS1은 KRAS의 활성 형태의 생성을 촉진하여 차단이 KRAS의 상류 또는 돌연변이체 활성화를 상쇄시킬 수 있다.
ㆍ KRAS는 세포외 신호를 세포의 핵으로 전달하는 RAS/MAPK 경로에서의 단백질인 K-Ras를 코딩하는 유전자이다. 이들 신호는 증식 또는 분화를 일으킨다. K-Ras는 GTP에 결합될 때 분자 온 오프 스위치와 같이 작용하는 신호를 보낸다. KRAS 돌연변이는 맹장암에서 빈번하게 관찰된다. K-Ras는 결장직장암 및 폐암을 비롯한 여러 암에 연루된다.
ㆍ WDR5는 WD 반복 단백질 패밀리의 구성원이다. WD 반복부는 gly-his 및 trp-asp로 괄호 표시된 40개 아미노산의 최소로 보존된 영역이다. WDR5는 숙주 세포 인자 C1, MLL과 상호작용하고, MYC 동원에 대한 주요 결정인자이다. WD5는 혼합 계열 백혈병에 연루되어 있다.
ㆍ ALK의 키나제 도메인이 다양한 단백질의 아미노-말단 부분에 융합된 ALK-융합체, 예컨대 EML-ALK 및 ALK 융합 단백질을 비롯한 ALK는 ALCL, IMT, DLBCL, NSCLC, RMC, RCC, 유방암, 결장 암종, 장액성 난소 암종 (SOC) 및 식도 편평 세포 암종 (ESCC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 암에서 설명된다.
ㆍ PTPN2는 CD8+ T 세포 하위집단을 조절하고, 종양 면역에 영향을 미친다.
ㆍ CTNNB1 (β-카테닌)은 Wnt 신호전달 경로의 일부로서 세포 신호전달에 수반된다. 이러한 경로 내의 단백질은 CTNNB1에 부착하고, 핵으로의 단백질 이동을 촉발한다. CTNNB1은 데스모이드 종양, 모기질세포종, 윌름스 종양, 알도스테론-생산 선종, 난소암, 및 다른 암과 연관된다.
ㆍ FGFR1, FGFR3 또는 FGFR4 (및 융합체)를 비롯한 FGFR은 편평 NSCLC, 유방, 난소, 방광, 위 및 자궁내막을 비롯한 수많은 암에서 증폭된 수용체 티로신 키나제이다.
ㆍ ROS1은 다양한 종양 세포에서 고도로 발현되는 원종양유전자 수용체 티로신 키나제이다
ㆍ MYD88 (골수성 분화 1차 반응 88)은 면역 세포에서 신호전달과 관련된 단백질을 제조하기 위한 지침을 제공하고, 그의 돌연변이는 암 세포에서 발견된다.
ㆍ HER2 (인간 표피 성장 인자 수용체 2)는 유방 세포의 외부 상의 성장-촉진 단백질이다. 심지어 HER2-음성 유방암 세포도 HER2를 갖지만, HER2의 정상 수준을 초과하는 세포가 HER2-양성으로 불린다. HER2는 유방암의 치료에서 매우 중요한 유전자이다. 매 5개의 유방암 중 대략 1개는 HER2 유전자의 여분의 카피를 가지며, 이는 암 세포의 성장으로 이어진다.
ㆍ 다발성 암에서 과다발현되고 종양 등급 및 공격성과 상관관계가 있는 전사 인자인 TBXT.
ㆍ PTP4A3 (PRL3)은 단백질 티로신 포스파타제 IVA3이며, 이는 세포 신호전달과 관련되고 과다발현이 세포 성장을 유발하는 프레닐화 포스파타제이다.
ㆍ MET (엑손-14 스키핑 돌연변이 포함)는 수용체 티로신 키나제이고; 대안적으로 스플라이싱된 MET 수용체는 감소된 유비퀴틴화 및 지연된 하향조절을 나타내어, 형질전환될 수 있는 MET 및 MAP 키나제의 연장된 활성화로 이어진다.
ㆍ USP7은 전립선암, 폐암, 뇌암, 결장암, 유방암 및 다른 암에 수반되는 탈유비퀴틴화 효소이다.
ㆍ NRF2 (NFE2L2)는 세포보호성인 항산화제 단백질의 발현을 조절하는 염기성 류신 지퍼 단백질이고; 돌연변이 또는 활성화는 암을 촉진할 수 있다.
ㆍ SF3B1은 RNA 단위의 스플라이싱에 관여하는 유전자이다. SF3B1은 RNA 스플라이싱, mRNA 스플라이싱 부차 경로, 및 안드로겐 수용체의 PKN1 활성화된 자극에 관여한다. SF3B1에 대한 돌연변이는 다양한 암과 관련되었다.
ㆍ 임의의 이카로스 패밀리의 단백질 (IKZF 1, 2, 3, 4, 또는 5). IKZF 2 (헬리오스) 및 IKZF 4 (에오스)는 Treg 세포에서 선택적으로 발현되지만, 이펙터 또는 기억 세포에서는 그렇지 않다. FoxP3/IKZF4/CtBP1은 Treg에서 유전자 발현 (IL-2, IFN-γ)을 억제하고 그의 억제 서명을 유지하는 억제 복합체를 형성한다. Treg에서 IKZF4를 녹다운시키는 것은 면역 반응을 억제하는 세포의 능력을 제거하고, 부분적인 이펙터 기능을 가능하게 한다. IKZF2는 IKZF4와 별개의 메카니즘을 통해 Treg 분화를 조절한다. FoxP3-발현 Treg에서의 IKZF2 녹아웃은 STAT5 (FoxP3을 조절함)를 통한 T-이펙터 시토카인의 발현 및 (IL-2의 증가와 함께) 억제 특성의 상실을 촉진한다. 이카로스 패밀리 단백질은 골수 백혈병에서 상향조절된다.
ㆍ MEN1은 다발성 내분비 신생물 유형 1 (MEN-1 증후군)과 연관된 추정 종양 억제인자이다. MEN1은 이환 개체의 부갑상선, 전방 뇌하수체 및 장췌장 내분비 조직에서 종양이 가변적으로 발생하는 상염색체 우성 장애이다.
ㆍ JCV 단백질은 JC 바이러스 게놈에 의해 코딩된다. 면역계가 약화된 사람에서, JC 바이러스는 진행성 다초점성 뇌백질병증 (PML)으로 불리는 심각한 뇌 감염을 유발할 수 있다. PML은 신경 세포의 외부 코팅을 손상시킨다. 이는 영구 장애를 유발할 수 있고, 심지어 치명적일 수 있다. JC 바이러스 게놈은 대형 및 소형 종양-항원, 아그노단백질, 및 캡시드 단백질 VP1 내지 VP3을 코딩한다. 캡시드 단백질은 세포 진입에서 역할을 하고, 아그노단백질은 비리온 성숙에서 역할을 한다.
ㆍ CYP17A1 및 CYP20A1은 헴 단백질이고, 시토크롬 P450 패밀리의 구성원이다. 시토크롬 P450 단백질은 콜레스테롤, 스테로이드 및 다른 지질의 약물 대사 및 합성에 관여하는 많은 반응을 촉매하는 모노옥시게나제이다. 많은 P450은 약물 대사에 중요한 효소이고, 다른 P450은 내인성 기질을 대사함으로써 생리학적 역할을 한다. 예를 들어, CYP17A1은 주로 내분비 효과 및 스테로이드 호르몬 대사와 연관되고, 돌연변이는 희귀 형태의 선천성 부신 증식증, 구체적으로 17α-히드록실라제 결핍/17,20-리아제 결핍 및 고립성 17,20-리아제 결핍과 연관된다. CYP20A1은 뇌 및 간에서 발현되는 인간에서의 고아 이소형이다.
ㆍ BKV 단백질은 BK 바이러스 게놈에 의해 코딩된다. 인간 폴리오마바이러스 BK (BKV)는 전세계적으로 인간을 감염시키고, 신장에서 지속성 감염을 확립한다. BK 바이러스 게놈은 3종의 조절 단백질, 대형 및 소형 종양-항원 및 아그노단백질, 뿐만 아니라 캡시드 단백질 VP1 내지 VP3을 코딩한다. 아그노단백질은 바이러스가 세포에 진입하면 바이러스 복제를 조절하고 숙주 세포 과정을 파괴하는 것을 돕는다.
ㆍ MEK1/2는 다양한 세포외 신호에 반응하여 다양한 세포 과정, 예컨대 증식, 분화 및 세포 주기 진행을 조절하는 신호전달 캐스케이드인 Ras/Raf/MEK/ERK 경로에 참여하는 세포외 신호-조절 키나제이다. 이 경로에서의 과다활성화 또는 돌연변이는 많은 암과 연관되고, MEK의 억제는 세포 증식을 차단하여 아폽토시스를 유발한다. 예를 들어, β3-αC 루프 MEK1 돌연변이체는 강한 종양원성 잠재력을 나타내지만, 임상 요법 또는 시험에서 MEK 억제제에 대해 차별적인 감수성을 나타낸다.
ㆍ 아탁신-2는 유사-Sm (LSm) 단백질 패밀리의 구성원이고, RNA 프로세싱 및 RNA 대사와 관련된 다수의 기능에 참여한다. ATXN2에서의 돌연변이는 신경변성 질환 척수소뇌성 운동실조 유형 2 (SCA2)를 유발한다.
ㆍ JAK2는 비-수용체 티로신 키나제이고, 야누스 키나제 패밀리의 구성원이다. 이는 유형 II 시토카인 수용체 패밀리, GM-CSF 수용체 패밀리, gp130 수용체 패밀리 및 단일 쇄 수용체의 구성원에 의한 신호전달에 연루되었다. TEL (ETV6) (TEL-JAK2) 및 PCM1 유전자와의 JAK2 유전자 융합체는 백혈병을 앓고 있는 환자에서 발견되었고, JAK2에서의 돌연변이는 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증 및 골수섬유증 뿐만 아니라 다른 골수증식성 장애에 연루되었다.
ㆍ PTPN11 (SHP2)은 RTK-신호전달의 매개인자로서 작용하는 비-수용체 티로신 포스파타제이다. 과다발현은 AML, JMML 및 신경모세포종에서 관찰된 재발성 돌연변이를 갖는 암에서 관찰되었고; SHP2의 상실 또는 억제는 AML 또는 다른 RTK-유도된 암의 증식을 억제하는 것으로 나타났다.
ㆍ ERK1/ERK2는 다양한 세포외 신호에 반응하여 다양한 세포 과정, 예컨대 증식, 분화 및 세포 주기 진행을 조절하는 신호전달 캐스케이드인 Ras/Raf/MEK/ERK 경로에 참여하는 세포외 신호-조절 키나제이다. 이 경로의 과다활성화는 많은 암과 연관된다.
ㆍ BRAF 유형 II 돌연변이체는 "BRAF 융합 돌연변이체를 포함한, 600 밖의 코돈을 수반하는 높은 또는 중간 BRAF 키나제 활성을 갖는 구성적 활성 RAS-비의존성 이량체"로 분류되는 BRAF 돌연변이이다. 유형 II 돌연변이체를 갖는 환자는 전형적으로 제I형 돌연변이체를 갖는 환자보다 더 짧은 생존 시간을 갖고, 암은 보다 공격성일 수 있다.
ㆍ ERBB3은 암과 강한 유전적 연결성을 갖는 막횡단 유사-RTK이다
ㆍ GRB2는 MAPK를 비롯한 하류 경로로의 RTK 신호전달에 관여하는 스캐폴드 어댑터이다. GRB2는 수용체에 다양한 신호전달 분자를 동원하여 증식 및 침습과 같은 세포성 반응으로 이어지는 다량체 신호전달 복합체를 형성하고, 따라서 암 및 종양발생과 연관된다.
ㆍ CBP는 많은 상이한 전사 인자의 전사 보조활성화에서 수반되는 전사 보조활성화인자이고, 따라서 다양한 세포 활성, 예컨대 DNA 복구, 세포 성장, 분화 및 아폽토시스에서 수반된다. CPB는 CREBBP로도 지칭된다. 이는 CREB-결합 단백질 전사 보조활성화인자이고, 백혈병, NSCLC, HCV-연관 간세포성 암종, 흑색종, 폐, 림프종 및 방광을 포함한 다양한 암과 연관된다.
ㆍ ATAD2 및 ATAD2B는 브로모/ATP 헬리카제이고, 이는 에스트라디올 표적 유전자의 하위세트를 유도하는 데 요구되는 핵 수용체 ESR1의 전사 보조-활성화인자일 수 있고, 삼중 음성 유방암에서 역할을 할 수 있다
ㆍ BAP1은 암에서 종양 억제인자 및 전이 억제인자로서 기능할 수 있는 탈유비퀴틴화 효소이다. 발암에서 유전자 환경 상호작용을 조절하는 BAP1의 능력은 핵 및 세포질에서의 그의 이중 역할과 연관되었다. 핵에서, BAP1은 여러 유전자 프로그램의 전사 조절을 조정하고, 상동 재조합을 용이하게 함으로써 DNA 복구를 촉진한다. 이는 PBRM1-결핍 CRC에서 발견된다.
ㆍ BRPF1은 H3에 대한 HAT 활성을 보유하는, Moz 및 Morf와 회합하는 브로모도메인 함유 히스톤 판독기이다. BRPF1은 암, 예컨대 백혈병을 비롯한 조혈암에서 역할을 한다.
ㆍ BRD4는 후성적 판독기이고, BET 단백질 패밀리의 구성원이다. BRD4는 아세틸화 히스톤에 결합하고, 세포 유전자 전사 및 증식을 제어하는 데 중추적 역할을 하며, 따라서 혈관신생 및 염증-연관 질환, 심혈관 질환, 중추 신경계 장애 및 암의 발생에 중요하다.
ㆍ EPAS1(HIF2a)는 산소 농도에 대한 생리학적 반응에 관여하는 전사 인자의 군에 속하고, 저산소 상태 하에 코딩된다. 이는 또한 심장의 발생, 및 심장 보호에 필요한 카테콜아민 균형을 유지하는 데 중요하다. 돌연변이는 종종 신경내분비 종양, 예컨대 부신경절종, 소마토스타틴종 및/또는 크롬친화세포종을 유발한다.
ㆍ KMT2D는 암과 강한 유전적 연결성을 갖는 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다. 단백질은 전사 인핸서 상의 계통 결정 전사 인자와 공동-국재화되고, 세포 분화 및 배아 발생에 필수적이다. 이는 또한 세포 운명 전이, 대사 및 종양 억제를 조절하는 데 중요한 역할을 한다.
ㆍ 메닌은, 두자리 방식으로 KMT2A (MLL) 및 MLL-융합 단백질의 N-말단에 결합하여, 염색질에 대한 결합 및 국재화를 가능하게 하고; 백혈병 및 다른 암과 연관된 스캐폴딩 단백질이다.
ㆍ MLLT1(ENL)은 YEATS 도메인 함유 단백질이고; 전사 개시/신장 (YEATS 도메인 의존성) 및 DOT1L과의 주요 상호작용인자에서 역할을 한다
ㆍ DOT1L은 진화적으로 보존된 메틸화 마크인 히스톤 H3 상의 리신 79를 메틸화하는 히스톤 H3K79 메틸트랜스퍼라제이다. DOT1L은 유전자 발현에서 DNA-손상 반응 및 세포 주기 진행에 이르는 다수의 주요 과정에 관여한다. DOT1L은 또한 혼합 계열 백혈병 (MLL)-재배열된 백혈병의 발생에 연루되어 왔다.
ㆍ NSD2는 초기 발생에서 편재적으로 발현되고 ALL, CLL 및 MCL을 포함한 암 세포에서 과다발현되는 히스톤 메틸트랜스퍼라제이다.
ㆍ TAU는 유전자 MAPT (미세관-연관 단백질 타우)로부터 대안적 스플라이싱에 의해 생성된 6종의 고도 가용성 단백질 이소형이다. TAU 단백질은 주로 축삭에서 미세관의 안정성을 유지하는 역할을 하고, 중추 신경계 (CNS)의 뉴런에 풍부하다. 신경계의 병리상태 및 치매, 예컨대 알츠하이머병 및 파킨슨병은 신경원섬유 엉킴으로 불리는 과인산화 불용성 응집체가 된 타우 단백질과 연관된다.
ㆍ HTT는 헌팅톤 단백질이다. HTT는 발생에 필수적이고, 뉴런 및 고환에서 고도로 발현된다. 헌팅틴은 전사 수준에서 뇌 유래 신경영양 인자 (BDNF)의 발현을 상향조절하고, 그의 돌연변이된 형태는 헌팅톤병으로 이어진다.
ㆍ NSD3은 히스톤 메틸트랜스퍼라제이고, 편평 폐암, 유방암 및 AML을 포함한 암에서 발견되는 8p11-12 증폭의 구동인자이다.
ㆍ SNCA는 시뉴클레인 패밀리의 구성원이고, 도파민 방출 및 수송의 조절, 미세관 연관 단백질 타우의 원섬유화, 및 비-도파민성 뉴런에서의 신경보호 표현형에 관여한다. SNCA의 돌연변이는 신경변성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 (AD), 루이 소체 질환 (LBD) 및 근육계 위축 (MSA)과 관련된다.
ㆍ SMARCA2 및 SMARCA4는, 헬리카제 및 ATPase 활성을 갖고 ATP-의존성 염색질 재형성자로서 염색질 구조를 변경시킴으로써 유전자의 전사를 조절하는 단백질의 SWI/SNF 패밀리에 의해 코딩되는 단백질이다.
ㆍ BTK는 많은 B 세포 악성종양에서 백혈병 세포의 증식 및 생존에 결정적인 종양원성 신호전달에서 결정적인 역할을 하는 티로신 키나제이다. BTK는 초기에 원발성 면역결핍 X-연관 무감마글로불린혈증 (XLA)에서 돌연변이되는 것으로 나타났고, B 림프구 발생의 다양한 단계에서 필수적이다.
ㆍ TAF1은 키나제 도메인, 아세틸트랜스퍼라제 및 브로모도메인을 갖는 TBP-연관 인자이다. TAF1은 전사 개시 동안 생명 기능을 수행하는 전사 인자 II D 복합체의 중요한 성분이다. TAF1 유전자의 변이체는 지적 장애를 포함한 신경발달 장애와 연관되었다.
ㆍ IRAK4는 톨-유사 수용체 (TLR)로부터의 선천성 면역 반응의 신호전달에 수반되는 트레오닌/세린 단백질 키나제이다. IRAK4 또는 그의 내인성 키나제 활성의 상실은 TLR 경로를 통한 신호전달을 완전히 정지시킬 수 있고, 따라서 류마티스 관절염, 염증성 장 질환 및 다른 자가면역 질환을 포함한 다양한 염증성 장애와 관련된다.
ㆍ SARM1은 톨-유사 수용체-활성화 전사 프로그램의 음성 조절인자이다. 축삭 손상 후, SARM1은 대사물 NAD+를 분해하는 "자기-파괴" 메카니즘을 개시한다. 이는 뉴런에서의 대사 실패를 초래하여, 축삭 변성으로 이어진다.
ㆍ PPM1D (WIP1)는 종양단백질이고, Ser/Thr 단백질 포스파타제의 PP2C 패밀리의 구성원이다. PPM1D는 세포 스트레스 반응 경로의 음성 조절제이고, 유방암, 식도암, 결장암, 혈액암, 갑상선암, 육종, 폐암, 난소암을 비롯한 다양한 암에서 증폭된다.
트리시클릭 화합물로 치료될 수 있는 질환의 비제한적 예
본원에 기재된 임의의 화합물은 임의로 제약상 허용되는 담체 중에서 그를 필요로 하는 인간을 포함한 숙주를 치료하기 위한 유효량으로 사용되어 본원에 기재된 임의의 장애를 치료할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 아주반트를 임의로 포함하는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 또는 그의 염 (즉, 제약상 허용되는 조성물)을 임의로 추가의 치료 활성제 또는 작용제의 조합물과 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 XII의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 XIII의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 XIV의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 XV의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 XVI의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 화학식 XVII의 화합물은 본원에 기재된 장애를 치료하는 데 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 면역조정 장애이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 혈관신생에 의해 매개된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 치료되는 장애는 림프계와 관련된다.
특정 실시양태에서, 방법은 제약상 허용되는 부형제, 담체, 아주반트를 포함하는 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 (즉, 제약상 허용되는 조성물)을 임의로 추가의 치료 활성제 또는 작용제의 조합물과 조합하여 또는 교대로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 양성 성장, 신생물, 종양, 암, 비정상적 세포 증식, 면역 장애, 염증성 장애, 이식편-대-숙주 거부, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 아밀로이드-기반 단백질병증, 단백질병증 또는 섬유화 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는 장애를 치료하는 데 사용된다.
용어 "질환 상태" 또는 "병태"는 임의의 화합물과 관련하여 사용되는 경우에 본 발명의 화합물에 반응성인 임의의 질환 상태 또는 병태, 예컨대 세포 증식을 지칭하는 것으로 의도되고, 여기서 환자에서 본 발명의 화합물의 투여는 그를 필요로 하는 환자에게 유익한 요법 또는 증상의 완화를 제공할 수 있다. 특정 경우, 질환 상태 또는 병태는 치유될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 림프종 또는 림프구성 또는 골수구성 증식 장애 또는 이상을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 숙주에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 비-호지킨 림프종, 예컨대 비제한적으로 AIDS-관련 림프종; 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 모구성 NK-세포 림프종; 버킷 림프종; 버킷-유사 림프종 (소형 비분할 세포 림프종); 미만성 소형-분할 세포 림프종 (DSCCL); 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종; 피부 T-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 여포성 림프종; 간비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 외투 세포 림프종; 변연부 림프종; 비강 T-세포 림프종; 소아 림프종; 말초 T-세포 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; T-세포 백혈병; 형질전환된 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 랑게르한스 세포 조직구증; 또는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 앓고 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 호지킨 림프종, 예컨대 비제한적으로 결절성 경화성 전형적 호지킨 림프종 (CHL); 혼합 세포충실성 CHL; 림프구-고갈성 CHL; 림프구-충만성 CHL; 림프구 우세형 호지킨 림프종; 또는 결절성 림프구 우세형 HL을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 면역조정 상태를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 면역조정 상태의 비제한적 예는 관절염, 루푸스, 복강 질환, 쇼그렌 증후군, 류마티스성 다발근육통, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 제1형 당뇨병, 원형 탈모증, 혈관염 및 측두 동맥염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물로 치료되는 상태는 비정상적 세포 증식과 관련된 장애이다. 비정상적 세포 증식, 특히 과다증식은 유전자 돌연변이, 감염, 독소에 대한 노출, 자가면역 장애, 및 양성 또는 악성 종양 유도를 비롯한 매우 다양한 인자의 결과로서 발생할 수 있다.
B-세포, T-세포 및/또는 NK 세포의 비정상적 증식은 광범위한 질환, 예컨대 암, 증식성 장애 및 염증성/면역 질환을 유발할 수 있다. 임의의 이들 장애를 앓는 숙주, 예를 들어 인간은 증상의 감소 (완화제) 또는 기저 질환의 감소 (질환 조절제)를 달성하기 위해 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물로 치료될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 특이적 B-세포 림프종 또는 증식성 장애, 예컨대 비제한적으로 다발성 골수종; 미만성 대 B 세포 림프종; 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT); 소세포 림프구성 림프종; 미만성 저분화 림프구성 림프종; 종격 대 B 세포 림프종; 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 비장 림프종/백혈병, 미분류성; 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 모발상 세포 백혈병-변이체; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환; 형질 세포 골수종; 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종; T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종; 만성 염증과 연관된 DLBCL; 노인의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종; 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형; ALK+ 대 B-세포 림프종; 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성에서 발생하는 대 B-세포 림프종; 캐슬만병; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류불가능한 B-세포 림프종; 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류불가능한 B-세포 림프종을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 T-세포 또는 NK-세포 림프종, 예컨대 비제한적으로: 역형성 림프종 키나제 (ALK) 양성, ALK 음성 역형성 대세포 림프종 또는 원발성 피부 역형성 대세포 림프종; 혈관면역모세포성 림프종; 피부 T-세포 림프종, 예를 들어 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 역형성 대세포 림프종, 원발성 피부 CD30+ T-세포 림프증식성 장애; 원발성 피부 공격성 표피친화성 CD8+ 세포독성 T-세포 림프종; 원발성 피부 감마-델타 T-세포 림프종; 원발성 피부 소/중 CD4+ T-세포 림프종 및 림프종성 구진증; 성인 T-세포 백혈병/림프종 (ATLL); 모구성 NK-세포 림프종; 장병증-유형 T-세포 림프종; 혈비장 감마-델타 T-세포 림프종; 림프모구성 림프종; 비강 NK/T-세포 림프종; 치료-관련 T-세포 림프종; 예를 들어 실질 기관 또는 골수 이식 후에 나타나는 림프종; T-세포 전림프구성 백혈병; T-세포 거대 과립 림프구성 백혈병; NK-세포의 만성 림프증식성 장애; 공격성 NK 세포 백혈병; 소아기의 전신 EBV+ T-세포 림프증식성 질환 (만성 활성 EBV 감염과 연관됨); 히드로아 백시니폼-유사 림프종; 성인 T-세포 백혈병/림프종; 장병증-연관 T-세포 림프종; 간비장 T-세포 림프종; 또는 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 백혈병을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 숙주는 림프구성 또는 골수 기원의 급성 또는 만성 백혈병, 예컨대 비제한적으로 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 급성 골수 백혈병 (AML); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 만성 골수 백혈병 (CML); 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML); 모발상 세포 백혈병 (HCL); 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형); 거대 과립 림프구성 백혈병; 또는 성인 T-세포 만성 백혈병을 앓고 있을 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 급성 골수 백혈병, 예를 들어 미분화 AML (M0); 골수모구성 백혈병 (M1; 최소 세포 성숙의 존재/부재); 골수모구성 백혈병 (M2; 세포 성숙의 존재); 전골수구성 백혈병 (M3 또는 M3 변이체 [M3V]); 골수단핵구성 백혈병 (M4 또는 호산구증가증을 갖는 M4 변이체 [M4E]); 단핵구성 백혈병 (M5); 적백혈병 (M6); 또는 거핵모구성 백혈병 (M7)을 앓고 있다.
세포 과다증식과 연관된 수많은 피부 장애가 존재한다. 예를 들어, 건선은 일반적으로 두꺼워진 각질에 의해 덮인 플라크를 특징으로 하는 인간 피부의 양성 질환이다. 상기 질환은 원인 불명의 표피 세포의 증식 증가에 의해 유발된다. 만성 습진은 또한 표피의 상당한 과다증식과 연관된다. 피부 세포의 과다증식에 의해 유발되는 다른 질환은 아토피성 피부염, 편평 태선, 사마귀, 심상성 천포창, 광선 각화증, 기저 세포 암종 및 편평 세포 암종을 포함한다.
다른 과다증식성 세포 장애는 혈관 증식 장애, 섬유화 장애, 자가면역 장애, 이식편-대-숙주 거부, 종양 및 암을 포함한다.
혈관 증식성 장애는 혈관신생 및 혈관생성 장애를 포함한다. 유관속 조직에서의 플라크의 발생 과정에서 평활근 세포의 증식은, 예를 들어 재협착, 망막병증 및 아테롬성동맥경화증을 유발한다. 세포 이동 및 세포 증식 둘 다는 아테롬성동맥경화성 병변의 형성에서 역할을 한다.
섬유화 장애는 종종 세포외 매트릭스의 비정상적 형성으로 인한 것이다. 섬유화 장애의 예는 간 경변증 및 혈관간 증식성 세포 장애를 포함한다. 간 경변증은 간 반흔의 형성을 초래하는 세포외 매트릭스 구성성분의 증가를 특징으로 한다. 간 경변증은 간의 경변증과 같은 질환을 유발할 수 있다. 간 반흔을 초래하는 증가된 세포외 매트릭스는 또한 바이러스 감염, 예컨대 간염에 의해 유발될 수 있다. 지방세포는 간 경변증에서 주요 역할을 하는 것으로 보인다.
혈관간 장애는 혈관간 세포의 비정상적 증식에 의해 유발된다. 혈관간 과다증식성 세포 장애는 다양한 인간 신질환, 예컨대 사구체신염, 당뇨병성 신병증, 악성 신경화증, 혈전성 미세혈관병증 증후군, 이식 거부 및 사구체병증을 포함한다.
증식성 성분을 갖는 또 다른 질환은 류마티스 관절염이다. 류마티스 관절염은 일반적으로 자가반응성 T 세포의 활성과 연관되고, 콜라겐 및 IgE에 대해 생산된 자가항체에 의해 유발되는 것으로 생각되는 자가면역 질환으로 간주된다.
비정상적 세포 증식성 성분을 포함할 수 있는 다른 장애는 일반적으로 베체트 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 허혈성 심장 질환, 투석후 증후군, 백혈병, 후천성 면역 결핍 증후군, 혈관염, 지질 조직구증, 패혈성 쇼크 및 염증을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은 증식성 상태, 예컨대 골수증식성 장애 (MPD), 진성 다혈구혈증 (PV), 본태성 혈소판혈증 (ET), 골수섬유증을 동반한 골수 화생 (MMM), 만성 골수단핵구성 백혈병 (CMML), 과다호산구성 증후군 (HES), 전신 비만 세포 질환 (SMCD) 등을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은 원발성 골수섬유증, 진성 다혈구혈증후 골수섬유증, 본태성 혈소판혈증후 골수섬유증 및 속발성 급성 골수 백혈병의 치료에 유용하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은 골수이형성 증후군 (MDS) 예컨대, 비제한적으로: 단일계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증, 고리 철적모구 동반 불응성 빈혈 (RARS), 고리 철적모구 동반 불응성 빈혈- 혈소판증가증 (RARS-t), 다계열 이형성증을 동반한 불응성 혈구감소증 (RCMD) (다계열 이형성증 및 고리 철적모구 동반 RCMD (RCMD-RS) 포함), 과잉 모세포 I (RAEB-I) 및 II (RAEB-II) 동반 불응성 빈혈, 5q- 증후군, 소아기의 불응성 혈구감소증 등을 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다.
용어 "신생물" 또는 "암"은 암성 또는 악성 신생물, 즉, 세포 증식에 의해 종종 정상보다 더 신속하게 성장하고 새로운 성장을 개시한 자극이 중지된 후에도 계속 성장하는 비정상 조직의 형성 및 성장을 유발하는 병리학적 과정을 지칭하는 데 사용된다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 편성 및 기능적 조정의 부분 또는 완전 결여를 나타내고, 대부분 주위 조직을 침습하고, 여러 부위로 전이하고, 제거 시도 후 재발하고 적절하게 치료되지 않는 한 환자의 사망을 유발할 가능성이 있다. 본원에 사용된 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 기재하는 데 사용되고, 악성 혈액성, 복수성 및 고형 종양과 연관된 병리학적 과정을 포함하거나 포괄한다. 본 발명의 화합물에 의해 단독으로 또는 적어도 1종의 추가의 항암제와 조합하여 치료될 수 있는 예시적인 암은 편평-세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포성 암종 및 신세포 암종, 방광, 장, 유방, 자궁경부, 결장, 식도, 두부, 신장, 간, 폐, 경부, 난소, 췌장, 전립선 및 위의 암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비-호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 육종, 예컨대 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 핍지교종, 상의세포종, 교모세포종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 수막 육종, 신경섬유종 및 슈반세포종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 윌름스 종양 및 기형암종을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은, 예를 들어 T-계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 프리-B ALL, 프리-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 필라델피아 염색체 양성 CML을 포함한다.
본 발명에 따른 개시된 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암은, 예를 들어 급성 과립구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수 백혈병 (AML), 선암종, 선육종, 부신암, 부신피질 암종, 항문암, 역형성 성상세포종, 혈관육종, 충수암, 성상세포종, 기저 세포 암종, B-세포 림프종, 담관암, 방광암, 골암, 골수암, 장암, 뇌암, 뇌간 신경교종, 유방암, 삼중 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2) 음성 유방암, 이중 음성 유방암 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 2종은 음성임), 단일 음성 (에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2 중 1종은 음성임), 에스트로겐-수용체 양성, HER2-음성 유방암, 에스트로겐 수용체-음성 유방암, 에스트로겐 수용체 양성 유방암, 전이성 유방암, 관강내 A 유방암, 관강내 B 유방암, Her2-음성 유방암, HER2-양성 또는 음성 유방암, 프로게스테론 수용체-음성 유방암, 프로게스테론 수용체-양성 유방암, 재발성 유방암, 카르시노이드 종양, 자궁경부암, 담관암종, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수 백혈병 (CML), 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 피부 림프종, 피부 흑색종, 미만성 성상세포종, 관 상피내 암종 (DCIS), 자궁내막암, 상의세포종, 상피양 육종, 식도암, 유잉 육종, 간외 담관암, 안암, 난관암, 섬유육종, 담낭암, 위암, 위장암, 위장 카르시노이드 암, 위장 기질 종양 (GIST), 배세포 종양 다형성 교모세포종 (GBM), 신경교종, 모발상 세포 백혈병, 두경부암, 혈관내피종, 호지킨 림프종, 하인두암, 침윤성 관 암종 (IDC), 침윤성 소엽성 암종 (ILC), 염증성 유방암 (IBC), 장암, 간내 담관암, 침습성/침윤성 유방암, 섬 세포암, 턱암, 카포시 육종, 신장암, 후두암, 평활근육종, 연수막 전이, 백혈병, 구순암, 지방육종, 간암, 소엽성 상피내 암종, 저등급 성상세포종, 폐암, 림프절암, 림프종, 남성 유방암, 수질성 암종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 메르켈 세포 암종, 중간엽 연골육종, 중간엽, 중피종 전이성 유방암, 전이성 흑색종 전이성 편평 경부암, 혼합 신경교종, 단배엽 기형종, 구강암 점액성 암종, 점막 흑색종, 다발성 골수종, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 비강암, 비인두암, 경부암, 신경모세포종, 신경내분비 종양 (NET), 비-호지킨 림프종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 귀리 세포암, 안구암, 안구 흑색종, 핍지교종, 구강암, 구강암, 구인두암, 골원성 육종, 골육종, 난소암, 난소 상피암, 난소 배세포 종양, 난소 원발성 복막 암종, 난소 성삭 기질 종양, 파제트병, 췌장암, 유두상 암종, 부비동암, 부갑상선암, 골반암, 음경암, 말초 신경암, 복막암, 인두암, 크롬친화세포종, 모양세포성 성상세포종, 송과체 부위 종양, 송과체모세포종, 뇌하수체암, 원발성 중추 신경계 (CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 신세포 암종, 신우암, 횡문근육종, 타액선암, 연부 조직 육종, 골 육종, 육종, 부비동암, 피부암, 소세포 폐암 (SCLC), 소장암, 척수암(spinal cancer), 척주암, 척수암(spinal cord cancer), 편평 세포 암종, 위암, 활막 육종, T-세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종/흉선 암종, 갑상선암, 설암, 편도암, 이행 세포암, 난관암, 세뇨관 암종, 진단되지 않은 암, 요관암, 요도암, 자궁 선암종, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, T-세포 계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-세포 계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, 프리-B ALL, 프리-B 림프종, 대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML, 소아 골수단핵구성 백혈병 (JMML), 급성 전골수구성 백혈병 (AML의 하위유형), 거대 과립 림프구성 백혈병, 성인 T-세포 만성 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종; 점막-연관 림프 조직 림프종 (MALT), 소세포 림프구성 림프종, 종격 대 B 세포 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종 (NMZL); 비장 변연부 림프종 (SMZL); 혈관내 대 B-세포 림프종; 원발성 삼출 림프종; 또는 림프종성 육아종증; B-세포 전림프구성 백혈병; 비장 림프종/백혈병, 미분류성, 비장 미만성 적색 속질 소 B-세포 림프종; 림프형질세포성 림프종; 중쇄 질환, 예를 들어 알파 중쇄 질환, 감마 중쇄 질환, 뮤 중쇄 질환, 형질 세포 골수종, 골의 고립 형질세포종; 골외 형질세포종; 원발성 피부 여포 중심세포 림프종, T 세포/조직구 풍부 대 B-세포 림프종, 만성 염증과 연관된 DLBCL; 노인의 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ DLBCL; 원발성 종격 (흉선) 대 B-세포 림프종, 원발성 피부 DLBCL, 하지 유형, ALK+ 대 B-세포 림프종, 형질모구성 림프종; HHV8-연관 다중심성, 캐슬만병에서 발생하는 대 B-세포 림프종; 미만성 대 B-세포 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류 B-세포 림프종, 또는 미만성 대 B-세포 림프종과 전형적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 미분류 B-세포 림프종을 포함한다. 특정 실시양태에서, 장애는 선양 낭성 암종이다. 특정 실시양태에서, 장애는 NUT 정중선 암종이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유도체 또는 전구약물은 자가면역 장애를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 예는 급성 파종성 뇌척수염 (ADEM); 애디슨병; 무감마글로불린혈증; 원형 탈모증; 근위축성 측삭 경화증 (또한 루게릭병; 운동 뉴런 질환); 강직성 척추염; 항인지질 증후군; 항신테타제 증후군; 아토피성 알레르기; 아토피성 피부염; 자가면역 재생불량성 빈혈; 자가면역 관절염; 자가면역 심근병증; 자가면역 장병증; 자가면역 과립구감소증; 자가면역 용혈성 빈혈; 자가면역 간염; 자가면역 부갑상선기능저하증; 자가면역 내이 질환; 자가면역 림프증식성 증후군; 자가면역 심근염; 자가면역 췌장염; 자가면역 말초 신경병증; 자가면역 난소 부전; 자가면역 다발내분비 증후군; 자가면역 프로게스테론 피부염; 자가면역 혈소판감소성 자반증; 자가면역 갑상선 장애; 자가면역 두드러기; 자가면역 포도막염; 자가면역 혈관염; 발로병/발로 동심성 경화증; 베체트병; 베르게르병; 비커스타프 뇌염; 블라우 증후군; 수포성 유천포창; 암; 캐슬만병; 복강 질환; 샤가스병; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증; 만성 폐쇄성 폐 질환; 만성 재발성 다초점성 골수염; 처그-스트라우스 증후군; 반흔성 유천포창; 코간 증후군; 저온 응집소 질환; 보체 성분 2 결핍; 접촉성 피부염; 두개 동맥염; CREST 증후군; 크론병; 쿠싱 증후군; 피부 백혈구파괴성 혈관염; 데고병; 더컴병; 포진성 피부염; 피부근염; 제1형 당뇨병; 미만성 피부 전신 경화증; 원판상 홍반성 루푸스; 드레슬러 증후군; 약물-유발 루푸스; 습진; 자궁내막증; 골부착부염-관련 관절염; 호산구성 근막염; 호산구성 위장염; 호산구성 폐렴; 후천성 수포성 표피박리증; 결절성 홍반; 태아 홍반; 본태성 혼합 한랭글로불린혈증; 에반 증후군; 외인성 및 내인성 반응성 기도 질환 (천식); 진행성 골화성 섬유이형성증; 섬유화 폐포염 (또는 특발성 폐 섬유증); 위염; 위장 유천포창; 사구체신염; 굿패스쳐 증후군; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군 (GBS); 하시모토 뇌병증; 하시모토 갑상선염; 용혈성 빈혈; 헤노흐-쇤라인 자반증; 임신성 포진 (임신성 유천포창); 화농성 한선염; 휴즈-스토빈 증후군; 저감마글로불린혈증; 특발성 염증성 탈수초성 질환; 특발성 폐 섬유증; 특발성 혈소판감소성 자반증; IgA 신병증; 면역 사구체신염; 면역 신염; 면역 폐장염; 봉입체 근염; 염증성 장 질환; 간질성 방광염; 소아 특발성 관절염 일명 소아 류마티스 관절염; 가와사키병; 램버트-이튼 근무력 증후군; 백혈구파괴성 혈관염; 편평 태선; 경화성 태선; 선상 IgA 질환 (LAD); 루푸스양 간염, 일명 자가면역 간염; 홍반성 루푸스; 메이지드 증후군; 현미경적 다발혈관염; 밀러-피셔 증후군; 혼합 결합 조직 질환; 반상경피증; 뮈샤-하버만병, 일명 급성 두창양 태선양 비강진; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 근염; 메니에르병; 기면증; 시신경척수염 (또한 데빅병); 신경근긴장증; 안구 반흔성 유천포창; 안진전 근간대성경련 증후군; 오드 갑상선염; 회귀성 류마티즘; PANDAS (스트렙토코쿠스와 연관된 소아 자가면역 신경정신 장애); 부신생물성 소뇌 변성; 발작성 야간 혈색소뇨 (PNH); 패리 롬버그 증후군; 주변부 포도막염; 파소네지-터너 증후군; 심상성 천포창; 정맥주위 뇌척수염; 악성 빈혈; POEMS 증후군; 결절성 다발동맥염; 류마티스성 다발근육통; 다발근염; 원발성 담즙성 간경변증; 원발성 경화성 담관염; 진행성 염증성 신경병증; 건선; 건선성 관절염; 순수 적혈구 무형성증; 괴저성 농피증; 라스무센 뇌염; 레이노 현상; 라이터 증후군; 재발성 다발연골염; 하지 불안 증후군; 복막후 섬유증; 류마티스성 열; 류마티스 관절염; 사르코이드증; 조현병; 슈미트 증후군; 슈니츨러 증후군; 공막염; 경피증; 경화성 담관염; 혈청병; 쇼그렌 증후군; 척추관절병증; 강직 인간 증후군; 스틸병; 아급성 박테리아성 심내막염 (SBE); 수작 증후군; 스위트 증후군; 시데남 무도병; 교감신경성 안염; 전신 홍반성 루푸스; 다카야스 동맥염; 측두 동맥염 ("거대 세포 동맥염"으로도 공지됨); 혈소판감소증; 톨로사-헌트 증후군; 횡단성 척수염; 궤양성 결장염; 미분화 결합 조직 질환; 미분화 척추관절병증; 두드러기성 혈관염; 혈관염 및 백반증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 바이러스성 질환, 예를 들어 SARS-CoV1, SARS-CoV2, 코로나비리다에, 플라비비리다에, 뎅기, 웨스트 나일, RSV, 엡스타인 바르 바이러스 (EBV), B형 간염, C형 간염, HIV, HTLV 1, 수두 대상포진 바이러스 (VZV) 및 인간 유두종 바이러스 (HPV); 또는 베게너 육아종증이 치료된다. 일부 실시양태에서, 자가면역 질환은 천식, 식품 알레르기, 아토피성 피부염, 만성 통증 및 비염으로부터의 것을 포함한 알레르기성 상태이다.
피부 접촉성 과민증 및 천식은 유의한 이환율과 연관될 수 있는 면역 반응의 단 2가지 예이다. 다른 것은 아토피성 피부염, 습진, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염 및 약물 발진을 포함한다. 이들 상태는 다음 증상 또는 징후 중 어느 하나 이상을 유발할 수 있다: 가려움증, 종창, 발적, 물집, 딱지, 궤양화, 통증, 낙설, 균열, 탈모, 반흔형성, 또는 피부, 눈 또는 점막을 수반하는 유체의 삼출.
일반적으로 아토피성 피부염 및 습진에서, 피부 내로의 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤 (특히 단핵 세포, 림프구, 호중구 및 호산구의 침윤)은 중요하게는 이들 질환의 발병기전에 기여한다. 만성 습진은 또한 표피의 유의한 과다증식과 연관된다. 면역학적으로 매개된 백혈구 침윤은 또한 피부 이외의 다른 부위에서, 예컨대 천식에서의 기도에서 및 건성 각결막염에서의 눈의 눈물샘에서 발생한다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 변형체 또는 전구약물은 피부 장애, 예컨대 건선 (예를 들어, 심상성 건선), 아토피성 피부염, 피부 발진, 피부 자극, 피부 감작화 (예를 들어, 접촉성 피부염 또는 알레르기성 접촉성 피부염)를 갖는 숙주, 예를 들어 인간을 치료하기 위한 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 제약을 포함하는 특정 물질은 국소 적용 시 피부 감작을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, 피부 장애는 관련 기술분야에 공지된 화합물을 본원에 개시된 화합물과 조합하여 국소 투여에 의해 치료된다. 하나의 비제한적 실시양태에서 본 발명의 화합물은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 습진성 피부염, 건선, 쇼그렌 증후군에 속발성인 건성 각결막염을 포함한 쇼그렌 증후군, 원형 탈모증, 절지동물 교상 반응으로 인한 알레르기 반응, 크론병, 아프타성 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 궤양성 결장염, 천식, 알레르기성 천식, 피부 홍반성 루푸스, 경피증, 질염, 직장염 및 약물 발진을 치료하는 데 국소 작용제로서 사용된다. 신규 방법은 또한 질환, 예컨대 균상 식육종에서 악성 백혈구에 의한 피부의 침윤을 감소시키는 데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 상태 또는 병태는, 예를 들어 천식, 자가면역 질환, 예컨대 다발성 경화증, 다양한 암, 섬모병증, 구개열, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 염증성 장 질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 안젤만 증후군, 카나반병, 복강 질환, 샤르코-마리-투스병, 낭성 섬유증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨, 다낭성 신장 질환 1 (PKD1) 또는 2 (PKD2) 프라더-윌리 증후군, 겸상 적혈구 질환, 테이-삭스병, 터너 증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 질환 상태 또는 병태는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (루게릭병), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 아테롬성동맥경화증, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상동맥 심장 질환, 치매, 우울증, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 간질, 길랑-바레 증후군, 과민성 장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 조현병, 졸중, 폐쇄성 혈전혈관염, 투렛 증후군, 혈관염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 또 다른 추가의 질환 상태 또는 병태는 특히 무세룰로플라스민혈증, 제II형 연골발생증, 연골무형성증, 첨두증, 제2형 고셔병, 급성 간헐성 포르피린증, 카나반병, 선종성 결장 폴립증, ALA 데히드라타제 결핍, 아데닐로숙시네이트 리아제 결핍, 부신생식기 증후군, 부신백질이영양증, ALA-D 포르피린증, ALA 데히드라타제 결핍, 알캅톤뇨증, 알렉산더병, 알캅톤뇨 만성증, 알파 1-항트립신 결핍, 알파-1 프로테이나제 억제제, 기종, 근위축성 측삭 경화증, 알스트롬 증후군, 알렉산더병, 불완전 사기질형성증, ALA 데히드라타제 결핍, 안데르손-파브리병, 안드로겐 불감성 증후군, 빈혈 혈관각화종 코포리스 디푸숨, 혈관종증 망막증 (폰 히펠-린다우병) 에이퍼트 증후군, 거미가락증 (마르팡 증후군), 스티클러 증후군, 선천성 다발성 관절연화증 (엘러스-단로스 증후군#관절연화증 유형) 모세혈관확장성 운동실조, 레트 증후군, 원발성 폐고혈압, 샌드호프병, 제II형 신경섬유종증, 베어-스티븐슨 피부 회선상 피부 증후군, 지중해열, 가족성, 벤자민 증후군, 베타-지중해빈혈, 양측성 신경섬유종증 (제II형 신경섬유종증), 인자 V 라이덴 혈전성향증, 블로흐-술즈버거 증후군 (색소실조증), 블룸 증후군, X-연관 철적혈모구성 빈혈, 본네비-울리히 증후군 (터너 증후군), 부르네빌병 (결절성 경화증), 프리온 질환, 버트-호그-두베 증후군, 브리틀 골 질환 (골형성 부전증), 넓은 썸-할룩스 증후군 (루빈스타인-테이비 증후군), 브론즈 당뇨병/브론즈 간경변증 (혈색소증), 연수척수성 근육 이영양증 (케네디병), 버거-그루츠 증후군 (지단백질 리파제 결핍), CGD 만성 육아종성 장애, 캄포멜성 이형성증, 비오티니다제 결핍, 심근병증 (누난 증후군), 크리 두 채트, CAVD (선천성 정관 결손증), 킬로르 심장안면 증후군 (CBAVD), CEP (선천성 적혈구생성 포르피린증), 낭성 섬유증, 선천성 갑상선기능저하증, 연골이영양증 증후군 (연골무형성증), 이추척추비대골단 이형성증, 레쉬-니한 증후군, 갈락토스혈증, 엘러스-단로스 증후군, 치사성 이형성증, 코핀-로우리 증후군, 코케인 증후군, (가족성 선종성 폴립증), 선천성 적혈구생성 포르피린증, 선천성 심장 질환, 메트헤모글로빈혈증/선천성 메트헤모글로빈혈증, 연골무형성증, X-연관 철적혈모구성 빈혈, 결합 조직 질환, 관상동맥 이상 안면 증후군, 쿨리 빈혈 (베타-지중해빈혈), 구리 축적 질환 (윌슨병), 구리 수송 질환 (멘케스병), 유전성 코프로포르피린증, 코우덴 증후군, 두개안면 이상관절증 (크루존 증후군), 크로이츠펠트-야콥병 (프리온 질환), 코케인 증후군, 코우덴 증후군, 쿠르슈만-바텐-스타이네르트 증후군 (근긴장성 이영양증), 베어-스티븐슨 피부 기라타 증후군, 원발성 고옥살뇨, 척추골단골간단 이형성증 (스트루드윅 유형), 근육 이영양증, 뒤시엔느 및 베커 유형 (DBMD), 어셔 증후군, 퇴행성 신경 질환, 예컨대 드 그로우키 증후군 및 데제린-소타스 증후군, 발달 장애, 원위 척수성 근육 위축, 제V형, 안드로겐 불감성 증후군, 미만성 글로보이드 소체 경화증 (크라베병), 디 조지 증후군, 디히드로테스토스테론 수용체 결핍, 안드로겐 불감성 증후군, 다운 증후군, 왜소증, 적혈구생성 프로토포르피린증, 적혈구생성 5-아미노레불리네이트 신테타제 결핍, 적혈구생성 포르피린증, 적혈구생성 프로토포르피린증, 적혈구생성 요로포르피린증, 프리드라이히 운동실조-가족성 발작성 다발장막염, 만발성 피부 포르피린증, 가족성 압력 반응성 뇌병증, 원발성 폐고혈압 (PPH), 췌장의 섬유낭성 질환, 유약 X 증후군, 갈락토스혈증, 유전적 뇌 장애, 거대 세포 간염 (신생아 혈색소증), 그론블라드-스트란드베르크 증후군 (탄성섬유 가성황색종), 군더병 (선천성 적혈구생성 포르피린증), 혈색소증, 할그렌 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈우병, 간적혈구생성 포르피린증 (HEP), 히펠-린다우병 (폰 히펠-린다우병), 헌팅톤병, 허친슨-길포드 조로증 증후군 (조로증), 고안드로겐증, 저연골형성증, 저색소성 빈혈, X-연관 중증 복합 면역결핍을 포함한 면역계 장애, 인슬리-애슬리 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 주버트 증후군, 레쉬-니한 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 고옥살뇨를 포함한 신장 질환, 클라인펠터 증후군, 니스트 이형성증, 라쿠나르 치매, 랑게르-살디노 연골무형성, 모세혈관확장성 운동실조, 린치 증후군, 리실-히드록실라제 결핍, 마차도-요셉병, 대사 장애, 예컨대 니스트 이형성증, 마르팡 증후군, 운동 장애, 모와트-윌슨 증후군, 낭성 섬유증, 뮌케 증후군, 다발성 신경섬유종증, 난스-인슬리 증후군, 난스-스위니 연골이형성증, 니만-픽병, 노아크 증후군 (파이퍼 증후군), 오슬러-웨버-랑뒤병, 포이츠-예거스 증후군, 다낭성 신장 질환, 다골성 섬유성 이형성증 (맥쿤-올브라이트 증후군), 포이츠-예거스 증후군, 프라더-랩하트-윌리 증후군, 혈색소증, 원발성 고요산혈증 증후군 (레쉬-니한 증후군), 원발성 폐고혈압, 원발성 노인성 퇴행성 치매, 프리온 질환, 조로증 (허친슨 길포드 조로증 증후군), 진행성 무도병, 만성 유전성 (헌팅톤) (헌팅톤병), 진행성 근육 위축, 척수성 근육 위축, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장성 이영양증, 폐동맥 고혈압, PXE (탄성섬유 가성황색종), Rb (망막모세포종), 레클링하우젠병 (제I형 신경섬유종증), 재발성 다발장막염, 망막 장애, 망막모세포종, 레트 증후군, 제3형 RFALS, 리커 증후군, 릴리-데이 증후군, 루시-레비 증후군, 발달 지체 및 흑색 극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 리-프라우메니 증후군, 육종, 유방, 백혈병 및 부신 (SBLA) 증후군, 결절성 경화증 (결절성 경화증), SDAT, SED 선천성 (선천성 척추골단 이형성증), SED 스트루드위크 (척추골단골단 이형성증, 스트루드위크 유형), SEDc (선천성 척추골단 이형성증) SEMD, 스트루드위크 유형 (척추골단골단 이형성증, 스트루드위크 유형), 쉬프린첸 증후군, 피부 색소침착 장애, 스미스-렘리-오피츠 증후군, 남아프리카 유전 포르피린증 (다양한 포르피린증), 영아-발병 상승 유전성 경직성 마비, 언어 및 의사소통 장애, 스핑고지질증, 테이-삭스병, 척수소뇌성 운동실조, 스티클러 증후군, 졸중, 안드로겐 불감성 증후군, 테트라히드로비오프테린 결핍, 베타-지중해빈혈, 갑상선 질환, 순대양 신경병증 (압박 마비에 대한 책임이 있는 유전성 신경병증), 트리처 콜린스 증후군, 트리플로 X 증후군 (삼중 X 증후군), 21번 삼염색체증 (다운 증후군), X번 삼염색체증, VHL 증후군 (폰 히펠-린다우병), 시각 장애 및 실명 (알스트룀 증후군), 브롤릭병, 바르덴부르크 증후군, 바르부르크 쇼 플레델리우스 증후군, 울프-히르쉬호른 증후군, 볼프 사이클성 질환, 바이센바허-즈위뮐러 증후군 및 색소성 건피증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이 있으며, 여기서 방법은 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종의 진행을 관리하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종의 진행을 관리하는 방법에 사용하기 위한, 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 XV, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체, 또는 전구약물이 있으며, 여기서 방법은 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 골수종에 대한 국제 균일 반응 기준 (IURC) (문헌 [Durie B. G. M; et al. "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006, 10(10):1-7]에 기재됨)에 의해 평가된 바와 같은 치료 반응을 유도하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 예를 들어 비소세포 폐암 또는 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양, 예를 들어 비소세포 폐암 또는 흑색종을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이며, 여기서 방법은 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종의 진행을 관리하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종의 진행을 관리하는 방법에 사용하기 위한, 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물이며, 방법은 환자에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 고형 종양은 항 PD-1 작용제로의 치료에 저항성이다.
특정 실시양태에서, 고형 종양은 항 PD-1 작용제로의 치료에 불응성이다.
특정 실시양태에서 고형 종양은 항 PD-L1 작용제로의 치료에 저항성이다.
특정 실시양태에서 고형 종양은 항 PD-L1 작용제로의 치료에 불응성이다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 다발성 골수종에 대한 IURC에 의해 평가된 바와 같은 엄격한 완전 반응, 완전 반응 또는 매우 우수한 부분 반응을 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 전체 생존, 무진행 생존, 무사건 생존, 처리까지의 시간 또는 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 전체 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 무진행 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 무사건 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 진행까지의 시간의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 무질환 생존의 증가를 달성하는 방법이 제공된다.
또한, 다발성 골수종에 대해 이전에 치료받은 적이 있지만 표준 요법에 비-반응성인 환자 뿐만 아니라 이전에 치료받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 다발성 골수종을 치료하기 위한 시도로 수술을 받은 적이 있는 환자 뿐만 아니라 수술을 받은 적이 없는 환자를 치료하는 추가의 방법이 제공된다. 또한, 이전에 이식 요법을 받는 적이 있는 환자 뿐만 아니라 이식 요법을 받은 적이 없는 환자를 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 화합물은 재발성, 불응성 또는 저항성인 다발성 골수종의 치료 또는 관리에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 1차, 2차, 3차, 4차 또는 5차 재발성이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 최소 잔류 질환 (MRD)을 감소, 유지 또는 제거하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물로 치료될 수 있는 다발성 골수종의 유형은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS); 저위험, 중간 위험 또는 고위험 다발성 골수종; 새로 진단된 다발성 골수종 (저위험, 중간 위험 또는 고위험의 새로 진단된 다발성 골수종 포함); 이식 적격 및 이식 부적격 다발성 골수종; 무증상 (무통성) 다발성 골수종 (저위험, 중간 위험 또는 고위험의 무증상 다발성 골수종 포함); 활성 다발성 골수종; 고립 형질세포종; 형질 세포 백혈병; 중추 신경계 다발성 골수종; 경쇄 골수종; 비-분비성 골수종; 이뮤노글로불린 D 골수종; 및 이뮤노글로불린 E 골수종.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 유전자 이상, 예를 들어 비제한적으로 시클린 D 전위 (예를 들어, t(11;14)(q13;q32); t(6;14)(p21;32); t(12;14)(p13;q32); 또는 t(6;20)); MMSET 전위 (예를 들어, t(4;14)(p16;q32); MAF 전위 (예를 들어, t(14;16)(q32;a32); t(20;22); t(16;22)(q11;q13); 또는 t(14;20)(q32;q11)); 또는 다른 염색체 인자 (예를 들어, 17p13 또는 염색체 13의 결실; del(17/17p), 비과다배수성 및 획득 (1q))를 특징으로 하는 다발성 골수종의 치료 또는 관리에 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 유도 요법으로서 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 강화 요법으로서의 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하여 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 유지 요법으로서 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 형질 세포 백혈병이다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 고위험 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 고위험 다발성 골수종은 재발성 또는 불응성이다. 특정 실시양태에서, 고위험 다발성 골수종은 제1 치료의 12개월 내에 재발하였다. 또 다른 실시양태에서, 고위험 다발성 골수종은 유전 이상, 예를 들어 del(17/17p) 및 t(14;16)(q32;q32) 중 하나 이상을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 고위험 다발성 골수종은 1, 2 또는 3회의 이전 치료에 재발성 또는 불응성이다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53 돌연변이를 갖는다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 Q331 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 R273H 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 K132 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 K132N 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 R337 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 R337L 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 W146 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 S261 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 S261T 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 E286 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 E286K 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 R175 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 R175H 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 E258 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 E258K 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 A161 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, p53 돌연변이는 A161T 돌연변이이다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53의 동형접합 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53을 갖는다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 1종 이상의 종양원성 구동자의 활성화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 종양원성 구동자는 C-MAF, MAFB, FGFR3, MMset, 시클린 D1 및 시클린 D로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 C-MAF의 활성화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 MAFB의 활성화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 FGFR3 및 MMset의 활성화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 C-MAF, FGFR3 및 MMset의 활성화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 시클린 D1의 활성화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 MAFB 및 시클린 D1의 활성화를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 시클린 D의 활성화를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 하나 이상의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(14;16)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(14;20)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(4; 14)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(4;14) 및 t(14;16)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(11;14)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(6;20)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(20;22)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(6;20) 및 t(20;22)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(16;22)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(14;16) 및 t(16;22)이다. 특정 실시양태에서, 염색체 전위는 t(14;20) 및 t(11;14)이다.
특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 t(14; 16)에서 Q331 p53 돌연변이, C-MAF의 활성화 및 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합 결실, C-MAF의 활성화, 및 t(14; 16)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 K132N p53 돌연변이, MAFB의 활성화, 및 t(14;20)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, FGFR3 및 MMset의 활성화, 및 t(4; 14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, C-MAF의 활성화, 및 t(14;16)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합성 결실, FGFR3, MMset 및 C-MAF의 활성화, 및 t(4;14) 및 t(14;16)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 p53의 동형접합성 결실, 시클린 D1의 활성화, 및 t(11;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 R337L p53 돌연변이, 시클린 D1의 활성화, 및 t(11;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 W146 p53 돌연변이, FGFR3 및 MMset의 활성화, 및 t(4; 14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 S261T p53 돌연변이, MAFB의 활성화, 및 t(6;20) 및 t(20;22)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 E286K p53 돌연변이, FGFR3 및 MMset의 활성화, 및 t(4; 14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 R175H p53 돌연변이, FGFR3 및 MMset의 활성화, 및 t(4; 14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 E258K p53 돌연변이, C-MAF의 활성화, 및 t(14;16) 및 t(16;22)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 야생형 p53, MAFB 및 시클린 D1의 활성화, 및 t(14;20) 및 t(11;14)에서의 염색체 전위를 갖는다. 특정 실시양태에서, 다발성 골수종은 A161T p53 돌연변이, 시클린 D의 활성화, 및 t(11;14)에서의 염색체 전위를 갖는다.
일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 이식 적격의 새로 진단된 다발성 골수종이다. 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 이식 부적격의 새로 진단된 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 초기 치료 후에 조기 진행 (예를 들어, 12개월 미만)을 보인다. 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 자가 줄기 세포 이식 후에 조기 진행 (예를 들어, 12개월 미만)을 보인다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 레날리도미드에 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 포말리도미드에 불응성이다. 일부 이러한 실시양태에서, 다발성 골수종은 포말리도미드에 불응성인 것으로 예측된다 (예를 들어, 분자 특징화에 의해). 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 3회 이상의 치료에 재발성 또는 불응성이고, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉, 또는 마리조밉) 및 면역조정 화합물 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드, 또는 아바도미드)에 노출되거나, 또는 프로테아솜 억제제 및 면역조정 화합물에 이중 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 예를 들어 CD38 모노클로날 항체 (CD38 mAb, 예를 들어 다라투무맙 또는 이사툭시맙), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 또는 마리조밉), 및 면역조정 화합물 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드, 또는 아바도미드)을 포함한 3종 이상의 선행 요법에 재발성 또는 불응성이거나, 또는 프로테아솜 억제제 또는 면역조정 화합물 및 CD38 mAb에 이중 불응성이다. 또 다른 실시양태에서, 다발성 골수종은 삼중 불응성이고, 예를 들어 다발성 골수종은 본원에 기재된 바와 같이 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 오프로조밉 또는 마리조밉), 면역조정 화합물 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드, 또는 아바도미드), 및 하나의 다른 활성제에 불응성이다.
특정 실시양태에서, 신장 기능 장애 또는 그의 증상을 갖는 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 노쇠한 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공되며, 여기서 유약 환자는 유도 요법에 대한 부적격성 또는 덱사메타손 치료에 대한 불내성을 특징으로 한다. 다른 실시양태에서, 노쇠한 환자는 노인, 예를 들어 65세 초과이다.
또 다른 실시양태에서, 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 4차 재발성 또는 불응성 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된, 이식-부적격 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 또 다른 요법 또는 이식 후에 유지 요법으로서 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 새로 진단된 이식-부적격 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 환자에게 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 1, 2 또는 3회의 이전 치료에 재발성 또는 불응성인 고위험 다발성 골수종을 치료 또는 관리하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료될 환자는 투여 전에 다발성 골수종 요법으로 치료되지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료될 환자는 투여 전에 다발성 골수종 요법에 의해 치료되었다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료될 환자는 다발성 골수종 요법에 약물 내성이 발생하였다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 의해 치료될 환자는 1, 2, 또는 3종의 다발성 골수종 요법에 내성이 발생하였으며, 여기서 요법은 CD38 항체 (CD38 mAB, 예를 들어 다라투무맙 또는 이사툭시맙), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉, 또는 마리조밉), 및 면역조정 화합물 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드, 또는 아보도미드)로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은 바이러스 감염을 갖는 환자를 치료하기 위해 투여된다.
치료 또는 예방될 바이러스 감염은 "아프리카 돼지 열 바이러스", 아르보바이러스, 아데노비리다에, 아레나비리다에, 아르테리바이러스, 아스트로비리다에, 바쿨로비리다에, 비마비리다에, 비르나비리다에, 분야비리다에, 칼리시비리다에, 카울리모비리다에, 서코비리다에, 코로나비리다에, 시스토비리다에, 뎅기, EBV, HIV, 델타비리다에, 필비리다에, 필로비리다에, 플라비비리다에, 헤파드나비리다에 (간염), 헤르페스비리다에 (예컨대, 시토메갈로바이러스, 단순 포진, 대상 포진), 이리도비리다에, 모노네가바이러스 (예를 들어, 파라믹소비리다에, 모르빌리바이러스, 랍도비리다에), 미오비리다에, 오르토믹소비리다에 (예를 들어, 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 및 파라인플루엔자), 파필로마 바이러스, 파포바비리다에, 파라믹소비리다에, 프리온, 파르보비리다에, 피코드나비리다에, 피코마비리다에 (예를 들어, 리노바이러스, 폴리오바이러스), 폭스비리다에 (예컨대, 천연두 또는 백시니아), 포티비리다에, 레오비리다에 (예를 들어, 로타바이러스), 레트로비리다에 (HTLV-I, HTLV-II, 렌티바이러스), 랍도비리다에, 텍티비리다에, 토가비리다에 (예를 들어, 루비바이러스), 또는 그의 임의의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 바이러스에 의해 유발될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 바이러스 감염은 헤르페스, 폭스, 유두종, 코로나, 인플루엔자, 간염, 센다이, 신드비스, 백시니아 바이러스, 웨스트 나일, 한타, 또는 감기를 유발하는 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택된 바이러스에 의해 유발된다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료될 상태는 AIDS, 바이러스성 수막염, 뎅기, EBV, 간염, 및 그의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 바이러스 감염은 코로나바이러스, SARS-CoV1, SARS-CoV2, MERS, HIV, HBV, HCV, RSV, HPV, HSV, CMV, 플라비바이러스, 페스티바이러스, 코로나바이러스, 노로비리다에, 리노바이러스, 에볼라, 로타바이러스, 인플루엔자, EBV, 바이러스성 폐렴, 약물-저항성 바이러스, 조류 독감, RNA 바이러스, DNA 바이러스, 아데노바이러스, 폭스바이러스, 피코르나바이러스, 토가바이러스, 오르토믹소바이러스, 레트로바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)+ 또는 헤파드노바이러스이나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 바이러스 감염은 HIV, HBV, HCV 또는 RSV를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 임의로 조성물을 형성하기 위한 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은 진균 감염을 갖는 환자를 치료하기 위해 투여된다. 환자의 면역계 반응을 조정함으로써, 본 발명의 화합물은 그 자체로 진균 감염을 치료하거나 또는 추가의 활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
진균 감염의 비제한적 예는 운동선수의 발, 완선, 백선, 효모 감염, 조갑진균증, 손발톱의 진균 감염 및 피부의 진균 감염을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조성물을 형성하기 위한 임의로 제약상 허용되는 담체 중의 유효량의 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI 또는 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 동위원소 유사체 또는 전구약물은 박테리아 감염을 갖는 환자를 치료하기 위해 투여된다. 환자의 면역계 반응을 조정함으로써, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 그 자체로 치료하거나 또는 추가의 활성제와 조합하여 사용될 수 있다.
박테리아 감염의 비제한적 예는 인후 스트렙토, 박테리아성 요로 감염, 대장균 박테리아 감염, 박테리아성 식중독, 이. 콜라이, 살모넬라, 시겔라, 박테리아성 연조직염, 스타필로코쿠스 아우레우스, 박테리아성 질증, 임질, 클라미디아, 매독, 클로스트리디움 디피실레, 결핵, 백일해, 폐렴구균성 폐렴, 박테리아성 수막염, 라임병, 콜레라, 보툴리눔독소증, 파상풍 및 탄저병을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 환자의 연령에 상관없이 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 18세 이상이다. 다른 실시양태에서, 대상체는 18, 25, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65 또는 70세 초과이다. 다른 실시양태에서, 환자는 65세 미만이다. 다른 실시양태에서, 환자는 65세 초과이다. 특정 실시양태에서, 환자는 노인 다발성 골수종 환자, 예컨대 65세 초과의 환자이다. 특정 실시양태에서, 환자는 노인 다발성 골수종 환자, 예컨대 75세 초과의 환자이다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 관심 단백질, 샤페론, 복합 서브유닛 또는 결합 파트너에 대한 결합 부위를 제공하는 신생형 표면을 형성하며, 이는 궁극적으로 관심 단백질 분해 및/또는 공도분해(codegradation)로 이어진다.
IV. 조합 요법
본원에 기재된 임의의 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 장애를 갖는 숙주, 예컨대 인간을 치료하기 위해 단독으로 또는 조합하여 유효량으로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 개시된 화합물은 본원에 기재된 것들을 포함하나 이에 제한되지는 않는 장애를 갖는 환자, 예컨대 인간을 치료하기 위해 단독으로 또는 본 발명의 또 다른 화합물 또는 또 다른 생물활성제 또는 제2 치료제와 조합하여 유효량으로 사용될 수 있다.
용어 "생물활성제" 또는 "추가의 치료 활성제"는 요법의 목적하는 결과를 달성하기 위해 본 발명의 화합물과 조합하여 또는 교대로 사용될 수 있는, 본 발명에 따른 화합물 이외의 작용제를 기재하는 데 사용된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 활성제는 이들이 중첩 시간 주기 동안 생체내 활성인, 예를 들어 시간-주기 중첩 Cmax, Tmax, AUC 또는 다른 약동학적 파라미터를 갖는 방식으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 중첩 약동학적 파라미터를 갖지 않지만 하나가 다른 것의 치료 효능에 치료 영향을 미치는 본 발명의 화합물 및 추가의 치료 활성제가 그를 필요로 하는 숙주에게 투여된다.
이러한 실시양태의 한 측면에서, 추가의 치료 활성제는 체크포인트 억제제, 예컨대 비제한적 예로서, PD-1 억제제, PD-L1 억제제, PD-L2 억제제, CTLA-4 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, T-세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제제 (VISTA) 억제제, 소분자, 펩티드, 뉴클레오티드, 또는 다른 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 조정제이다. 특정 측면에서, 면역 조정제는 항체, 예컨대 모노클로날 항체이다.
PD-1 수용체에 결합함으로써 PD-1 및 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-1 억제제는, 예를 들어 니볼루맙 (옵디보), 펨브롤리주맙 (키트루다), 피딜리주맙, AMP-224 (아스트라제네카 및 메드이뮨), PF-06801591 (화이자), MEDI0680 (아스트라제네카), PDR001 (노파르티스), REGN2810 (레게네론), SHR-12-1 (지앙수 헹루이 메디신 컴퍼니 및 인사이트 코포레이션), TSR-042 (테사로), 및 PD-L1/VISTA 억제제 CA-170 (큐리스 인크.)을 포함한다. PD-L1 수용체에 결합함으로써 PD-1과 PD-L1의 상호작용을 차단하고, 차례로 면역 억제를 억제하는 PD-L1 억제제는, 예를 들어 아테졸리주맙 (테센트릭), 두르발루맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), KN035 (알파맙), 및 BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅)를 포함한다. CTLA-4에 결합하고 면역 억제를 억제하는 CTLA-4 체크포인트 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙 (아스트라제네카 및 메드이뮨), AGEN1884 및 AGEN2041 (아제누스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. LAG-3 체크포인트 억제제는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), GSK2831781 (글락소스미스클라인), IMP321 (프리마 바이오메드), LAG525 (노파르티스), 및 이중 PD-1 및 LAG-3 억제제 MGD013 (마크로제닉스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. TIM-3 억제제의 예는 TSR-022 (테사로)이다.
특정 실시양태에서 체크포인트 억제제는 니볼루맙/옵디보(OPDIVO)®; 펨브롤리주맙/키트루다(/KEYTRUDA)®; 및 피딜리주맙/CT-011, MPDL3280A/RG7446; MEDI4736; MSB0010718C; BMS 936559, PDL2/lg 융합 단백질, 예컨대 AMP 224 또는 B7-H3의 억제제 (예를 들어, MGA271), B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG 3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 패밀리 리간드 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, PD-1 억제제는 BGB-A317이다. 특정 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MED14736이다. 특정 실시양태에서, PD-L2 억제제는 rHIgM12B7A이다.
특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 B7 억제제, 예를 들어 B7-H3 억제제 또는 B7-H4 억제제이다. 특정 실시양태에서, B7-H3 억제제는 MGA271이다.
특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 OX40 효능제이다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 항-OX40 항체, 예를 들어 항-OX-40 또는 MEDI6469이다.
특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 GITR 효능제이다. 특정 실시양태에서, GITR 효능제는 항-GITR 항체, 예를 들어 TRX518이다.
특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 CD137 효능제이다. 특정 실시양태에서, CD137 효능제는 항-CD137 항체, 예를 들어 PF-05082566이다.
특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 CD40 효능제이다. 특정 실시양태에서, CD40 효능제는 항-CD40 항체, 예를 들어 CF-870,893이다.
특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 IDO 억제제, 예를 들어 INCB24360 또는 인독시모드이다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 활성 화합물은 남성 생식기계의 비정상적 조직, 예컨대 전립선암 또는 고환암의 치료를 위한 유효량으로, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 분해제, 완전 안드로겐 수용체 분해제, 또는 부분 또는 완전 안드로겐 길항제의 또 다른 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는 안드로겐 (예컨대, 테스토스테론) 억제제의 유효량과 조합하여 또는 교대로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 전립선암 또는 고환암은 안드로겐-저항성이다. 항안드로겐 화합물의 비제한적 예는 WO 2011/156518 및 미국 특허 번호 8,455,534 및 8,299,112에 제공된다. 항안드로겐 화합물의 추가의 비제한적 예는 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 시프로테론 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로노락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토필루타미드, 아비라테론 아세테이트 및 시메티딘을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 ALK 억제제이다. ALK 억제제의 예는 크리조티닙, 알렉티닙, 세리티닙, TAE684 (NVP-TAE684), GSK1838705A, AZD3463, ASP3026, PF-06463922, 엔트렉티닙 (RXDX-101), 및 AP26113을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 EGFR 억제제이다. EGFR 억제제의 예는 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)), 게피티닙 (이레사(Iressa)), 아파티닙 (길로트리프(Gilotrif)), 로실레티닙 (CO-1686), 오시메르티닙 (타그리소(Tagrisso)), 올무티닙 (올리타(Olita)), 나쿠오티닙 (ASP8273), 나자르티닙 (EGF816), PF-06747775 (화이자 (Pfizer)), 이코티닙 (BPI-2009), 네라티닙 (HKI-272; PB272); 아비티닙 (AC0010), EAI045, 타르록소티닙 (TH-4000; PR-610), PF-06459988 (화이자), 테세바티닙 (XL647; EXEL-7647; KD-019), 트랜스티닙, WZ-3146, WZ8040, CNX-2006, 및 다코미티닙 (PF-00299804; 화이자)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 HER-2 억제제이다. HER-2 억제제의 예는 트라스투주맙, 라파티닙, 아도-트라스투주맙 엠탄신 및 페르투주맙을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 CD20 억제제이다. CD20 억제제의 예는 오비누투주맙, 리툭시맙, 파투무맙, 이브리투모맙, 토시투모맙 및 오크렐리주맙을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 JAK3 억제제이다. JAK3 억제제의 예는 타소시티닙을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 BCL-2 억제제이다. BCL-2 억제제의 예는 베네토클락스, ABT-199 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸시클로헥스-1-엔-1-일]메틸]피페라진-1-일]-N-[[3-니트로-4-[[(테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸]아미노]페닐]술포닐]-2-[(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)옥시]벤즈아미드), ABT-737 (4-[4-[[2-(4-클로로페닐)페닐]메틸]피페라진-1-일]-N-[4-[[(2R)-4-(디메틸아미노)-1-페닐술파닐부탄-2-일]아미노]-3-니트로페닐]술포닐벤즈아미드) (나비토클락스), ABT-263 ((R)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((4-모르폴리노-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3((트리플루오로메틸)술포닐)페닐)술포닐)벤즈아미드), GX15-070 (오바토클락스 메실레이트, (2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸리덴]-4-메톡시피롤-2-일리덴]인돌; 메탄술폰산))), 2-메톡시-안티마이신 A3, YC137 (4-(4,9-디옥소-4,9-디히드로나프토[2,3-d]티아졸-2-일아미노)-페닐 에스테르), 포고신, 에틸 2-아미노-6-브로모-4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4H-크로멘-3-카르복실레이트, 닐로티닙-d3, TW-37 (N-[4-[[2-(1,1-디메틸에틸)페닐]술포닐]페닐]-2,3,4-트리히드록시-5-[[2-(1-메틸에틸)페닐]메틸]벤즈아미드), 아포고시폴론 (ApoG2), HA14-1, AT101, 사부토클락스, 감보그산, 또는 G3139 (오블리메르센)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 키나제 억제제이다. 특정 실시양태에서, 키나제 억제제는 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 억제제, 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 억제제, 또는 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제 또는 그의 조합으로부터 선택된다.
PI3 키나제 억제제의 예는 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 이델라리십, 픽틸리십, 팔로미드 529, ZSTK474, PWT33597, CUDC-907, 및 AEZS-136, 두벨리십, GS-9820, BKM120, GDC-0032 (타셀리십) (2-[4-[2-(2-이소프로필-5-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)-5,6-디히드로이미다조[1,2-d][1,4]벤족사제핀-9-일]피라졸-1-일]-2-메틸프로판아미드), MLN-1117 ((2R)-1-페녹시-2-부타닐 수소 (S)-메틸포스포네이트; 또는 메틸 (옥소) {[(2R)-1-페녹시-2-부타닐]옥시}포스포늄)), BYL-719 ((2S)-N1-[4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸에틸)-4-피리디닐]-2-티아졸릴]-1,2-피롤리딘디카르복스아미드), GSK2126458 (2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드) (오미팔리십), TGX-221 ((±)-7-메틸-2-(모르폴린-4-일)-9-(1-페닐아미노에틸)-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온), GSK2636771 (2-메틸-1-(2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤질)-6-모르폴리노-1H-벤조[d]이미다졸-4-카르복실산 디히드로클로라이드), KIN-193 ((R)-2-((1-(7-메틸-2-모르폴리노-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-9-일)에틸)아미노)벤조산), TGR-1202/RP5264, GS-9820 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르복시프로판-1-온), GS-1101 (5-플루오로-3-페닐-2-([S)]-1-[9H-퓨린-6-일아미노]-프로필)-3H-퀴나졸린-4-온), AMG-319, GSK-2269557, SAR245409 (N-(4-(N-(3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4 메틸벤즈아미드), BAY80-6946 (2-아미노-N-(7-메톡시-8-(3-모르폴리노프로폭시)-2,3-디히드로이미다조[1,2-c]퀴나즈), AS 252424 (5-[1-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), CZ 24832 (5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드), 부파를리십 (5-[2,6-디(4-모르폴리닐)-4-피리미디닐]-4-(트리플루오로메틸)-2-피리딘아민), GDC-0941 (2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)-1-피페라지닐]메틸]-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘), GDC-0980 ((S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6 일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온 (또한 RG7422로 공지됨)), SF1126 ((8S,14S,17S)-14-(카르복시메틸)-8-(3-구아니디노프로필)-17-(히드록시메틸)-3,6,9,12,15-펜타옥소-1-(4-(4-옥소-8-페닐-4H-크로멘-2-일)모르폴리노-4-윰)-2-옥사-7,10,13,16-테트라아자옥타데칸-18-오에이트), PF-05212384 (N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아) (게다톨리십), LY3023414, BEZ235 (2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴) (닥톨리십), XL-765 (N-(3-(N-(3-(3,5-디메톡시페닐아미노)퀴녹살린-2-일)술파모일)페닐)-3-메톡시-4-메틸벤즈아미드), 및 GSK1059615 (5-[[4-(4-피리디닐)-6-퀴놀리닐]메틸렌]-2,4-티아졸리덴디온), PX886 ([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[비스(프로프-2-에닐)아미노]메틸리덴]-5-히드록시-9-(메톡시메틸)-9a,11a-디메틸-1,4,7-트리옥소-2,3,3a,9,10,11-헥사히드로인데노[4,5h]이소크로멘-10-일]아세테이트 (소놀리십으로도 공지됨)), LY294002, AZD8186, PF-4989216, 필라랄리십, GNE-317, PI-3065, PI-103, NU7441 (KU-57788), HS 173, VS-5584 (SB2343), CZC24832, TG100-115, A66, YM201636, CAY10505, PIK-75, PIK-93, AS-605240, BGT226 (NVP-BGT226), AZD6482, 복스탈리십, 알펠리십, IC-87114, TGI100713, CH5132799, PKI-402, 코판리십 (BAY 80-6946), XL 147, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-MA (3-메틸아데닌), AS-252424, AS-604850, 아피톨리십 (GDC-0980; RG7422), 및 WO2014/071109에 기재된 구조를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
BTK 억제제의 예는 이브루티닙 (PCI-32765로도 공지됨) (임브루비카(Imbruvica)™) (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시-페닐)피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온), 디아닐리노피리미딘-기재 억제제, 예컨대 AVL-101 및 AVL-291/292 (N-(3-((5-플루오로-2-((4-(2-메톡시에톡시)페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)페닐)아크릴아미드) (아빌라 테라퓨틱스(Avila Therapeutics)) (미국 특허 공개 번호 2011/0117073 참조, 그 전문이 본원에 포함됨), 다사티닙 ([N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)-2-메틸피리미딘-4-일아미노)티아졸-5-카르복스아미드], LFM-A13 (알파-시아노-베타-히드록시-베타-메틸-N-(2,5-디브로모페닐) 프로펜아미드), GDC-0834 ([R-N-(3-(6-(4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드], CGI-560 4-(tert-부틸)-N-(3-(8-(페닐아미노)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)벤즈아미드, CGI-1746 (4-(tert-부틸)-N-(2-메틸-3-(4-메틸-6-((4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아미노)-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)페닐)벤즈아미드), CNX-774 (4-(4-((4-((3-아크릴아미도페닐)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)페녹시)-N-메틸피콜린아미드), CTA056 (7-벤질-1-(3-(피페리딘-1-일)프로필)-2-(4-(피리딘-4-일)페닐)-1H-이미다조[4,5-g]퀴녹살린-6(5H)-온), GDC-0834 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), GDC-0837 ((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-디메틸-3-옥소피페라진-2-일)페닐)아미노)-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로피라진-2-일)-2-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜-2-카르복스아미드), HM-71224, ACP-196, ONO-4059 (오노 파마슈티칼스(Ono Pharmaceuticals)), PRT062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), QL-47 (1-(1-아크릴로일인돌린-6-일)-9-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[h][1,6]나프티리딘-2(1H)-온), 및 RN486 (6-시클로프로필-8-플루오로-2-(2-히드록시메틸-3-{1-메틸-5-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일}-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온), 및 BTK 활성을 억제할 수 있는 다른 분자, 예를 들어 문헌 [Akinleye et al., Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59]에 개시된 BTK 억제제 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)를 포함한다.
Syk 억제제는, 예를 들어 세르둘라티닙 (4-(시클로프로필아미노)-2-((4-(4-(에틸술포닐)피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), 엔토스플레티닙 (6-(1H-인다졸-6-일)-N-(4-모르폴리노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민), 포스타마티닙 ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]-4-피리미디닐}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4-일]메틸 디히드로겐 포스페이트), 포스타마티닙 이나트륨 염 (나트륨 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-일)메틸 포스페이트), BAY 61-3606 (2-(7-(3,4-디메톡시페닐)-이미다조[1,2-c]피리미딘-5-일아미노)-니코틴아미드 HCl), RO9021 (6-[(1R,2S)-2-아미노-시클로헥실아미노]-4-(5,6-디메틸-피리딘-2-일아미노)-피리다진-3-카르복실산 아미드), 이마티닙 (글리백; 4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-N-(4-메틸-3-{[4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)벤즈아미드), 스타우로스포린, GSK143 (2-(((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-4-(p-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PP2 (1-(tert-부틸)-3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민), PRT-060318 (2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-4-(m-톨릴아미노)피리미딘-5-카르복스아미드), PRT-062607 (4-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-2-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피리미딘-5-카르복스아미드 히드로클로라이드), R112 (3,3'-((5-플루오로피리미딘-2,4-디일)비스(아잔디일))디페놀), R348 (3-에틸-4-메틸피리딘), R406 (6-((5-플루오로-2-((3,4,5-트리메톡시페닐)아미노)피리미딘-4-일)아미노)-2,2-디메틸-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온), 피세아타놀 (3-히드록시레스베라톨), YM193306 (문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643)] 참조), 7-아자인돌, 피세아타놀, ER-27319 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 화합물 D (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), PRT060318 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 루테올린 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 아피게닌 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 퀘르세틴 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 피세틴 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 미리세틴 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조), 모린 (그 전문이 본원에 포함된 문헌 [Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643] 참조)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 MEK 억제제이다. MEK 억제제는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 트라메티닙/GSKl120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC 1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2-일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드), U0126-EtOH, PD184352 (CI-1040), GDC-0623, BI-847325, 코비메티닙, PD98059, BIX 02189, BIX 02188, 비니메티닙, SL-327, TAK-733, PD318088을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 Raf 억제제이다. Raf 억제제는 공지되어 있고, 예를 들어 베무라페닙 (N-[3-[[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]카르보닐]-2,4-디플루오로페닐]-1-프로판술폰아미드), 소라페닙 토실레이트 (4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드;4-메틸벤젠술포네이트), AZ628 (3-(2-시아노프로판-2-일)-N-(4-메틸-3-(3-메틸-4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-6-일아미노)페닐)벤즈아미드), NVP-BHG712 (4-메틸-3-(1-메틸-6-(피리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드), RAF-265 (1-메틸-5-[2-[5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-4-일]옥시-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈이미다졸-2-아민), 2-브로모알디신 (2-브로모-6,7-디히드로-1H,5H-피롤로[2,3-c]아제핀-4,8-디온), Raf 키나제 억제제 IV (2-클로로-5-(2-페닐-5-(피리딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)페놀), 소라페닙 N-옥시드 (4-[4-[[[[4-클로로-3(트리플루오로메틸)페닐]아미노]카르보닐]아미노]페녹시]-N-메틸-2피리딘카르복스아미드 1-옥시드), PLX-4720, 다브라페닙 (GSK2118436), GDC-0879, RAF265, AZ 628, SB590885, ZM336372, GW5074, TAK-632, CEP-32496, LY3009120, 및 GX818 (엔코라페닙)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 MK-2206, GSK690693, 페리포신, (KRX-0401), GDC-0068, 트리시리빈, AZD5363, 호노키올, PF-04691502 및 밀테포신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 AKT 억제제, P406, 도비티닙, 퀴자르티닙 (AC220), 아무바티닙 (MP-470), 탄두티닙 (MLN518), ENMD-2076 및 KW-2449를 포함하나 이에 제한되지는 않는 FLT-3 억제제 또는 그의 조합이다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 mTOR 억제제이다. mTOR 억제제의 예는 라파마이신 및 그의 유사체, 에베롤리무스 (아피니토르), 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스 및 데포롤리무스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. MEK 억제제의 예는 타메티닙/GSKl120212 (N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H-일}페닐)아세트아미드), 셀루메티닙 (6-(4-브로모-2-클로로아닐리노)-7-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-3-메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미드), 피마세르팁/AS703026/MSC1935369 ((S)-N-(2,3-디히드록시프로필)-3-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)이소니코틴아미드), XL-518/GDC-0973 (1-({3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐}카르보닐)-3-[(2S)-피페리딘-2-일]아제티딘-3-올) (코비메티닙), 레파메티닙/BAY869766/RDEAl19 (N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드), PD-0325901 (N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), TAK733 ((R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온), MEK162/ARRY438162 (5-[(4-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6 카르복스아미드), R05126766 (3-[[3-플루오로-2-(메틸술파모일아미노)-4-피리딜]메틸]-4-메틸-7-피리미딘-2-일옥시크로멘-2-온), WX-554, R04987655/CH4987655 (3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-5-((3-옥소-1,2-옥사지난-2-일)메틸)벤즈아미드), 또는 AZD8330 (2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 RAS 억제제이다. RAS 억제제의 예는 레올리신 및 siG12D LODER을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 HSP 억제제이다. HSP 억제제는 겔다나마이신 또는 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 및 라디시콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
추가의 생물활성 화합물은, 예를 들어 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, 오로라 키나제 억제제, PIK-1 조정제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, 국소 부착 키나제 억제제, Map 키나제 키나제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉세드, 파니투무맙, 암루비신, 오레고보맙, 렙-에투, 놀라트렉세드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌기티드, 기마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 뉴라디아브, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 겜시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨 염, 7수화물, 캄프토테신, PEG-표지된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 시트레이트, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES (디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 접합형 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸술포닐피페라진메틸)-인돌릴-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 고세렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 아르나크린, 아나그렐리드, L-아스파라기나제, 바실루스 칼메트-게랭 (BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부술판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 겜시타빈, 히드록시우레아,이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 류프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 스피로노락톤, 피나스테리드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 게피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포르-무함유 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다르베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트렐린, PEG화 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, PEG화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도미드, 겜투주맙, 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리트구모맙 티욱세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르베포에틴 알파 및 그의 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 이마티닙 메실레이트 (글리백(Gleevac)®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®), 트라스투주맙 (헤르셉틴(Herceptin)®), 트라스투주맙-DM1, 페르투주맙 (페르제타(Perjeta)™), 라파티닙 (타이커브(Tykerb)®), 게피티닙 (이레사(Iressa)®), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®), 세툭시맙 (에르비툭스(Erbitux)®), 파니투무맙 (벡티빅스(Vectibix)®), 반데타닙 (카프렐사(Caprelsa)®), 베무라페닙 (젤보라프(Zelboraf)®), 보리노스타트 (졸린자(Zolinza)®), 로미뎁신 (이스토닥스(Istodax)®), 벡사로텐 (타그레틴(Tagretin)®), 알리트레티노인 (판레틴(Panretin)®), 트레티노인 (베사노이드(Vesanoid)®), 카르필조밉 (키프롤리스(Kyprolis)™), 프랄라트렉세이트 (폴로틴(Folotyn)®), 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)®), 지브-아플리베르셉트 (잘트랩(Zaltrap)®), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®), 수니티닙 (수텐트(Sutent)®), 파조파닙 (보트리엔트(Votrient)®), 레고라페닙 (스티바르가(Stivarga)®) 및 카보잔티닙 (코메트리크(Cometriq)™)으로부터 선택되나 이에 제한되지는 않는다.
특정 측면에서, 추가의 치료 활성제는 항염증제, 화학요법제, 방사선요법제, 추가의 치료제 또는 면역억제제이다.
적합한 화학요법의 추가의 치료 활성제는 방사성 분자, 세포의 생존율에 유해한 임의의 작용제를 포함하는, 세포독소 또는 세포독성제로도 지칭되는 독소, 및 화학요법 화합물을 함유하는 리포솜 또는 다른 소포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적 항암 제약 작용제는 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®) 또는 리포솜 빈크리스틴 (마르퀴보(Marqibo)®), 다우노루비신 (다우노마이신 또는 세루비딘(Cerubidine)®) 또는 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)®), 시타라빈 (시토신 아라비노시드, ara-C 또는 시토사르(Cytosar)®), L-아스파라기나제 (엘스파르(Elspar)®) 또는 PEG-L-아스파라기나제 (페가스파르가제 또는 온카스파르(Oncaspar)®), 에토포시드 (VP-16), 테니포시드 (부몬(Vumon)®), 6-메르캅토퓨린 (6-MP 또는 퓨린톨(Purinethol)®), 메토트렉세이트, 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®), 프레드니손, 덱사메타손 (데카드론), 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®), 다사티닙 (스프리셀(Sprycel)®), 닐로티닙 (타시그나(Tasigna)®), 보수티닙 (보술리프(Bosulif)®) 및 포나티닙 (이클루식(Iclusig)™)을 포함한다. 추가의 적합한 화학요법제의 예는 1-데히드로테스토스테론, 5-플루오로우라실 데카르바진, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 악티노마이신 D, 아드리아마이신, 알데스류킨, 알킬화제, 알로퓨리놀 소듐, 알트레타민, 아미포스틴, 아나스트로졸, 안트라마이신 (AMC)), 항유사분열제, 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 디아미노 디클로로 백금, 안트라시클린, 항생제, 항대사물, 아스파라기나제, BCG 라이브 (방광내), 베타메타손 인산나트륨 및 베타메타손 아세테이트, 비칼루타미드, 블레오마이신 술페이트, 부술판, 칼슘 류쿠오린, 칼리케아미신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 로무스틴 (CCNU), 카르무스틴 (BSNU), 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 콜키신, 접합형 에스트로겐, 시클로포스파미드, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시타라빈, 시토칼라신 B, 시톡산, 다카르바진, 닥티노마이신, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 다우니루비신 HCL, 다우노루비신 시트레이트, 데니류킨 디프티톡스, 덱스라족산, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 도세탁셀, 돌라세트론 메실레이트, 독소루비신 HCL, 드로나비놀, 이. 콜라이 L-아스파라기나제, 에메틴, 에포에틴-α, 에르위니아 L-아스파라기나제, 에스테르화 에스트로겐, 에스트라디올, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 브로민화에티듐, 에티닐 에스트라디올, 에티드로네이트, 에토포시드 시트로로룸 인자, 에토포시드 포스페이트, 필그라스팀, 플록수리딘, 플루코나졸, 플루다라빈 포스페이트, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 겜시타빈 HCL, 글루코코르티코이드, 고세렐린 아세테이트, 그라미시딘 D, 그라니세트론 HCL, 히드록시우레아,이다루비신 HCL, 이포스파미드, 인터페론 α-2b, 이리노테칸 HCL, 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류프롤리드 아세테이트, 레바미솔 HCL, 리도카인, 로무스틴, 메이탄시노이드, 메클로레타민 HCL, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란 HCL, 메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 메틸테스토스테론, 미트라마이신, 미토마이신 C, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드 아세테이트, 온단세트론 HCL, 파클리탁셀, 파미드로네이트 이나트륨, 펜토스타틴, 필로카르핀 HCL, 플리마이신, 카르무스틴 이식물을 갖는 폴리페프로산 20, 포르피머 소듐, 프로카인, 프로카르바진 HCL, 프로프라놀롤, 리툭시맙, 사르그라모스팀, 스트렙토조토신, 타목시펜, 탁솔, 테니포시드, 테노포시드, 테스토락톤, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸 HCL, 토레미펜 시트레이트, 트라스투주맙, 트레티노인, 발루비신, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트 및 비노렐빈 타르트레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제 (예를 들어, 세포독성제 또는 암의 치료에 유용한 다른 화학적 화합물)와 조합하여 투여된다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 항대사물, 폴산 유사체, 피리미딘 유사체, 퓨린 유사체 및 관련 억제제, 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, L-아스파라기나제, 토포이소머라제 억제제, 인터페론, 백금 배위 착물, 안트라센디온 치환된 우레아, 메틸 히드라진 유도체, 부신피질 억제제, 아드레노코르티코스테로이드, 프로게스틴, 에스트로겐, 항에스트로겐, 안드로겐, 항안드로겐 및 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체를 포함한다. 또한, 5-플루오로우라실 (5-FU), 류코보린 (LV), 이레노테칸, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀이 포함된다. 화학요법제의 비제한적 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 두오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마몰 및 칼리케아미신 오메갈 (예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem. Inti. Ed Engl. 33:183-186 (1994)] 참조); 디네미신 A를 포함한 디네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN)® (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신을 비롯한 독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체 (제이에이에스 내츄럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오레곤주 유진); 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라큐린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 탁솔(TAXOL)® (파클리탁셀; 브리스톨-마이어스 스큅 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴), 아브락산(ABRAXANE)®, 파클리탁셀의 크레모포르-무함유 알부민-조작된 나노입자 제제 (아메리칸 파마슈티칼 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샤움버그), 및 탁소테레(TAXOTERE)® 도세탁셀 (롱-프랑 로러(Rhone-Poulenc Rorer), 프랑스 안토니); 클로란부실; 겜자르(GEMZAR)® 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 배위 착물, 예컨대 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE)® 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸 (예를 들어, CPT-11); 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 임의의 상기 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 2종 이상의 화학요법제가 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 칵테일에 사용될 수 있다. 조합 화학요법의 적합한 투여 요법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 조합 투여 요법은 문헌 [Saltz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999) and Douillard et al., Lancet 355(9209): 1041 -1047 (2000)]에 기재되어 있다.
본원에 개시된 분해제와 조합하여 투여될 수 있는 추가의 치료제는 베바시주맙, 수티닙, 소라페닙, 2-메톡시에스트라디올 또는 2ME2, 피나수네이트, 바탈라닙, 반데타닙, 아플리베르셉트, 볼로식시맙, 에타라시주맙 (MEDI-522), 실렌기티드, 에를로티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 게피티닙, 트라스투주맙, 도비티닙, 피기투무맙, 아타시셉트, 리툭시맙, 알렘투주맙, 알데스류킨, 아틀리주맙, 토실리주맙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 루카투무맙, 다세투주맙, HLL1, huN901-DM1, 아티프리모드, 나탈리주맙, 보르테조밉, 카르필조밉, 마리조밉, 타네스피마이신, 사퀴나비르 메실레이트, 리토나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인디나비르 술페이트, 벨리노스타트, 파노비노스타트, 마파투무맙, 렉사투무맙, 둘라네르민, ABT-737, 오블리메르센, 플리티뎁신, 탈마피모드, P276-00, 엔자스타우린, 티피파르닙, 페리포신, 이마티닙, 다사티닙, 레날리도미드, 탈리도미드, 심바스타틴, 셀레콕시브, 바제독시펜, AZD4547, 릴로투무맙, 옥살리플라틴 (엘록사틴), PD0332991, 리보시클립 (LEE011), 아메바시클립 (LY2835219), HDM201, 풀베스트란트 (파슬로덱스), 엑세메스탄 (아로마신), PIM447, 룩솔리티닙 (INC424), BGJ398, 네시투무맙, 페메트렉세드 (알림타) 및 라무시루맙 (IMC-1121B)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가의 요법은 모노클로날 항체 (MAb)이다. 일부 MAb는 암 세포를 파괴하는 면역 반응을 자극한다. B 세포에 의해 자연적으로 생산된 항체와 유사하게, 이들 MAb는 암 세포 표면을 "코팅"하여, 면역계에 의한 그의 파괴를 촉발할 수 있다. 예를 들어, 베바시주맙은 종양 혈관의 발생을 촉진하는 종양의 미세환경에서 종양 세포 및 다른 세포에 의해 분비되는 단백질인 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 표적화한다. 베바시주맙에 결합된 경우, VEGF는 그의 세포 수용체와 상호작용할 수 없어, 새로운 혈관의 성장으로 이어지는 신호전달을 방지한다. 유사하게, 세툭시맙 및 파니투무맙은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)를 표적화하고, 트라스투주맙은 인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER-2)를 표적화한다. 세포 표면 성장 인자 수용체에 결합하는 MAb는 표적화된 수용체가 그의 정상적인 성장-촉진 신호를 보내는 것을 방지한다. 이들은 또한 아폽토시스를 촉발하고 면역계를 활성화시켜 종양 세포를 파괴할 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 추가의 치료 활성제는 면역억제제이다. 면역억제제는 칼시뉴린 억제제, 예를 들어 시클로스포린 또는 아스코마이신, 예를 들어 시클로스포린 A (네오랄(NEORAL)®), FK506 (타크롤리무스), 피메크롤리무스, mTOR 억제제, 예를 들어 라파마이신 또는 그의 유도체, 예를 들어 시롤리무스 (라파뮨(RAPAMUNE)®), 에베롤리무스 (세르티칸(Certican)®), 템시롤리무스, 조타롤리무스, 비올리무스-7, 비올리무스-9, 라파로그, 예를 들어 샘플레리다포롤리무스, 아자티오프린, 캄파트 1H, S1P 수용체 조정제, 예를 들어 핑골리모드 또는 그의 유사체, 항 IL-8 항체, 미코페놀산 또는 그의 염, 예를 들어 나트륨 염, 또는 그의 전구약물, 예를 들어 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CELLCEPT)®), OKT3 (오르토클론(ORTHOCLONE) OKT3®), 프레드니손, 아트감(ATGAM)®, 티모글로불린(THYMOGLOBULIN)®, 브레퀴나르 소듐, OKT4, T10B9.A-3A, 33B3.1, 15-데옥시스페르구알린, 트레스페리무스, 레플루노미드 아라바(ARAVA)®, CTLAI-Ig, 항-CD25, 항-IL2R, 바실릭시맙 (시뮬렉트(SIMULECT)®), 다클리주맙 (제나팍스((ZENAPAX)®), 미조르빈, 메토트렉세이트, 덱사메타손, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (피메크롤리무스, 엘리델(Elidel)®), CTLA4lg (아바타셉트), 벨라타셉트, LFA3lg, 에타네르셉트 (이뮤넥스에 의해 엔브렐(Enbrel)®로서 판매됨), 아달리무맙 (휴미라(Humira)®), 인플릭시맙 (레미케이드(Remicade)®), 항-LFA-1 항체, 나탈리주맙 (안테그렌(Antegren)®), 엔리모맙, 가빌리모맙, 항흉선세포 이뮤노글로불린, 시플리주맙, 알레파셉트 에팔리주맙, 펜타사, 메살라진, 아사콜, 코데인 포스페이트, 베노릴레이트, 펜부펜, 나프로신, 디클로페낙, 에토돌락 및 인도메타신, 아스피린 및 이부프로펜일 수 있다.
특정 실시양태에서, 추가의 요법은 벤다무스틴이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 오비누투주맙이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 프로테아솜 억제제, 예를 들어 익사조밉 또는 오프로조밉이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예를 들어 ACY241이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 BET 억제제, 예를 들어 GSK525762A, OTX015, BMS-986158, TEN-010, CPI-0610, INCB54329, BAY1238097, FT-1101, ABBV-075, BI 894999, GS-5829, GSK1210151A (I-BET-151), CPI-203, RVX-208, XD46, MS436, PFI-1, RVX2135, ZEN3365, XD14, ARV-771, MZ-1, PLX5117, 4-[2-(시클로프로필메톡시)-5-(메탄술포닐)페닐]-2-메틸이소퀴놀린-1(2H)-온, EP11313 및 EP11336이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 MCL-1 억제제, 예를 들어 AZD5991, AMG176, MIK665, S64315 또는 S63845이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 LSD-1 억제제, 예를 들어 ORY-1001, ORY-2001, INCB-59872, IMG-7289, TAK-418, GSK-2879552, 4-[2-(4-아미노-피페리딘-1-일)-5-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-일]-2-플루오로-벤조니트릴 또는 그의 염이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 CS1 항체, 예를 들어 엘로투주맙이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 CD38 항체, 예를 들어 다라투무맙 또는 이사툭시맙이다. 특정 실시양태에서, 추가의 요법은 BCMA 항체 또는 항체-접합체, 예를 들어 GSK2857916 또는 BI 836909이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분해제는 1종 이상의 세포 면역요법제와 조합하여 또는 교대로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세포 면역요법제는 조작된 면역 세포이다. 조작된 면역 세포는, 예를 들어 조작된 T-세포 수용체 (TCR) 세포 및 조작된 키메라 항원 수용체 (CAR) 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 조작된 T 세포 수용체 (TCR) 요법은 일반적으로 환자 또는 공여자 유래 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T-세포 또는 자연 킬러 세포 내로의 특이적 암 항원을 표적화하는 조작된 T 세포 수용체의 도입을 수반한다. 대안적으로, 키메라 항원 수용체 (CAR) 요법은 일반적으로 환자 또는 공여자 유래 면역 이펙터 세포, 예를 들어 T-세포, 자연 킬러 세포 또는 대식세포 내로의 특이적 암 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체의 도입을 수반한다. TCR과 비교하여 CAR의 하나의 주요 이점은 그의 항원이 MHC를 통해 표면 상에 제시되지 않더라도 암 세포에 결합하는 그의 능력이며, 이는 보다 많은 암 세포를 그의 공격에 취약하게 만들 수 있다. 그러나, CAR 세포는 그 자체가 세포 표면 상에서 자연적으로 발현되는 항원만을 인식할 수 있으므로, 잠재적 항원 표적의 범위는 TCR을 이용한 것보다 더 작다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 조작된 TCR 또는 CAR 면역 세포이며, 여기서 TCR 또는 CAR은 다음으로부터 선택된 1종 이상의 종양 연관 항원을 표적화한다: BCMA, 성숙 B 세포 상에서 자연적으로 발견되는 중요한 신호전달 수용체; 종종 림프종 및 골수종 세포에 의해 발현됨; CD19, 그의 성장, 발생 및 활성에 영향을 미치는 거의 모든 B 세포의 표면 상에서 발견되는 수용체, 종종 백혈병, 림프종 및 골수종 세포에 의해 발현됨; CD22, 성숙 B 세포의 표면 상에서 주로 발견되는 수용체; 종종 백혈병 및 림프종 세포에 의해 발현됨; CD30, 특정 유형의 활성화된 면역 세포 상에서 발현되는 수용체, 종종 백혈병 및 림프종 세포에 의해 발현됨; CD33: 여러 유형의 면역 세포 상에서 발견되는 표면 수용체; 종종 백혈병 세포에 의해 발현됨; CD56, 뉴런 및 자연 킬러 면역 세포 둘 다 상에서 발견되는 단백질; CD123 (IL-3R로도 공지됨), 증식 및 분화에 수반되는 면역 세포 상에서 발견되는 수용체, 및 종종 백혈병 및 림프종 세포에 의해 발현됨; CEA, 출생 전에만 정상적으로 생산되는 세포 부착에 수반되는 단백질, 종종 암에서 비정상적으로 발현되고 전이에 기여할 수 있음; EBV-관련 항원, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)-감염된 암 세포에 의해 발현되는 외래 바이러스 단백질; EGFR, 세포 성장을 제어하고 종종 암에서 돌연변이되는 경로; GD2, 세포 성장, 부착 및 이동을 제어하고 종종 암 세포에서 비정상적으로 과다발현되는 경로; GPC3, 성장 및 세포 분열을 조절하는 데 수반되는 것으로 생각되는 세포 표면 단백질; HER2, 세포 성장을 제어하고 일부 암, 특히 유방암에서 통상적으로 과다발현되고 전이와 연관된 경로; HPV-관련 항원, 인간 유두종 바이러스 (HPV)에 감염된 결과로서 발생하는 암 세포에 의해 발현되는 외래 바이러스 단백질; MAGE 항원, 이들 단백질을 생산하는 유전자는 성인 세포에서 정상적으로 꺼지지만 암 세포에서 재활성화될 수 있어, 면역계에 비정상적인 것으로 플래깅됨; 메소텔린, 암에서 통상적으로 과다발현되고 전이를 보조할 수 있는 단백질; MUC-1, 암에서 통상적으로 과다발현되는 당-코팅된 단백질; NY-ESO-1, 출생 전에만 정상적으로 생산되지만 암에서 종종 비정상적으로 발현되는 단백질; PSCA, 여러 세포 유형에서 발견되고 종종 암 세포에 의해 과다발현되는 표면 단백질; PSMA, 전립선암 세포에 의해 종종 과다발현되는 전립선 세포 상에서 발견되는 표면 단백질; ROR1, 성체 조직에서보다는 출생 전에 대부분 발현되지만 종종 암에서 비정상적으로 발현되고 암 세포 전이를 촉진할 수 있을 뿐만 아니라 암 세포 사멸을 예방할 수 있는 티로신 키나제-유사 고아 수용체; WT1, 암 진행을 촉진하고 암, 특히 백혈병 환자에서 비정상적으로 발현되는 단백질; 및 클라우딘 18.2: 일부 식도암에서 과다발현되고 침습 및 생존에 수반되는 표면 단백질. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 악시캅타진 실로류셀 (예스카르타(Yescarta)®): CD19-표적화 CAR T 세포 면역요법이고; 림프종을 갖는 환자의 하위세트에 대해 승인되었다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 티사젠렉류셀 (킴리아(Kymriah)®): CD19-표적화 CAR T 세포 면역요법이고; 백혈병 및 림프종을 갖는 환자의 하위세트에 대해 승인되었다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 리소캅타진 마랄레우셀 (브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니): 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)을 포함한 재발성/불응성 대 B-세포 림프종을 치료하는 데 사용되는 CD19-표적화 CAR T 세포 면역요법이다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 BCMA CAR-T 요법, 예를 들어 JNJ-4528 (존슨 & 존슨) 및 KITE-585 (길리아드)이지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR-T 요법은 BCMA 및 CD38을 표적화하는 이중 특이적 CAR-T이다. 일부 실시양태에서, 조작된 CAR 요법은 CD20/CD22 이중 표적화된 CAR-T 세포 요법이다. CAR 면역 세포를 유도하기 위한 조성물 및 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,359,046 (셀 제네시스(Cell Genesys)); 미국 특허 번호 5,712,149 (셀 제네시스); 미국 특허 번호 6,103,521 (셀 제네시스); 미국 특허 번호 7,446,190 (메모리얼 슬론 케터링 캔서 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)); 미국 특허 번호 7,446,179 (시티 오브 호프(City of Hope)); 미국 특허 번호 7,638,325 (유 펜.(U. Penn)); 미국 특허 번호 8,911,993 (유. 펜); 미국 특허 번호 8,399,645 (세인트 주드 아동 병원(St. Jude's Children's Hospital)); 미국 특허 번호 8,906,682 (유. 펜); 미국 특허 번호 8,916,381 (유. 펜); 미국 특허 번호 8,975,071 (유. 펜); 미국 특허 번호 9,102,760 (유. 펜); U.S. 9,4644 (유. 펜); 미국 특허 번호 9,855,298 (길리아드(Gilead)); 미국 특허 번호 10,144,770 (세인트 주드 어린이 병원); 미국 특허 번호 10,266,580 (유. 펜); 미국 특허 번호 10,189,903 (시애틀 어린이 병원(Seattle Children's Hospital)); WO 2014/011988 (유. 펜); WO 2014/145252; WO 2014/153270 (노파르티스 아게(Novartis AG)); US 2018/0360880 (메모리얼 슬론 케터링 캔서 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)); WO 2017/0243 (다나 파버 캔서 인스티튜트(Dana Farber Cancer Institute)); WO 2016/115177 (주노 테라퓨틱스, 인크.(Juno Therapeutics, Inc.)) (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 면역요법제는 비-조작된 입양 세포 요법이다. 입양 세포 요법은 종양 및 바이러스 감염과 같은 질환과 싸우는 면역계의 능력을 강화하는 데 사용되는 접근법이다. 이러한 접근법에 따르면, 면역 세포, 예를 들어 T 세포 또는 NK 세포가 환자 또는 공여자로부터 수집되고, 종양 또는 바이러스-연관 항원을 보유하는 항원 제시 세포의 존재 하에 자극된 후, 생체외에서 확장된다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 종양-침윤 림프구 (TIL) 요법이며, 이는 이미 침윤된 환자의 종양을 갖는 자연 발생 T 세포를 수거한 다음, 활성화 및 확장되고, 이어서, 환자에게 재주입된다. 일부 실시양태에서, 비-조작된 입양 세포 요법은 자가 또는 동종 면역 세포, 예를 들어 다중 잠재적 항원을 표적화하도록 활성화된 αβ T-세포를 포함한다. 표적화된 비-조작된 T-세포를 개발하기 위해 사용되는 하나의 전략은 생체외에서 환자-유래 (자가) 또는 공여자-유래 (동종) T 세포의 항원-특이적 자극에 의한 T-세포의 생체외 확장을 수반한다. 이들 전략은 일반적으로 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)의 단리 및 1종 이상의 종양 연관 항원에 대한 세포의 노출을 수반한다. 특히, 다중-항원 특이적 T-세포를 생성하는 접근법은 다중 표적화된 항원 중첩 펩티드 라이브러리, 예를 들어 여러 표적 항원의 전체 아미노산 서열에 걸쳐 11개의 아미노산이 중첩되는 15량체 펩티드의 다중 라이브러리로 T-세포를 프라이밍 및 활성화시키는 것에 초점을 맞추었다 (예를 들어, JPT 테크놀로지스 또는 밀테니로부터의 상업적으로 입수가능한 중첩 펩티드 라이브러리 제품 참조). 종양 연관 항원을 표적화하기 위해 생체외 자가 또는 동종 면역 이펙터 세포를 활성화시키는 전략은, 예를 들어 US2011/0182870 (베일러 의과 대학(Baylor College of Medicine)); US 2015/0010519 (베일러 의과 대학); US2015/0017723 (베일러 의과 대학); WO2006026746 (미국 정부, 보건복지부 및 인간 서비스); US 2015/0044258 (셀 메디카/쿠르 테라퓨틱스(Cell Medica/Kurr Therapeutics)); WO2016/154112 (어린이 국립 의료 센터); WO 2017/203356 (퀸슬랜드 의학 연구소(Queensland Institute of Medical Research)); WO 2018/005712 (지니어스 바이오테크놀로지, 인크.(Geneius Biotechnology, Inc.)); 문헌 [Vera et al. Accelerated Production of Antigen-Specific T Cells for Pre-clinical and Clinical Applications using Gas-permeable Rapid Expansion Cultureware (G-Rex), April 2010 Journal of Immunotherapy 33(3):305-315; Shafer et al. Antigen-specific Cytotoxic T Lymphocytes can Target Chemoresistant Side-Population Tumor Cells in Hodgkin's Lymphoma; May 2010 Leukemia Lymphoma 51(5): 870-880; Quintarelli et al. High Avidity Cytotoxic T Lymphocytes Specific for a New PRAME-derived Peptide can Target Leukemic and Leukemic-precursor cells, March 24, 2011 Blood 117(12): 3353-3362; Bollard et al. Manufacture of GMP-grade Cytotoxic T Lymphocytes Specific for LMP1 and LMP2 for Patients with EBV-associated Lymphoma, May 2011 Cytotherapy 13(5): 518-522; Ramos et al. Human Papillomavirus Type 16 E6/E7-Specific Cytotoxic T Lymphocytes for Adoptive Immunotherapy of HPV-associated Malignancies, January 2013 Immunotherapy 36(1): 66-76; Weber et al. Generation of tumor antigen-specific T cell lines from pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia - implications for immunotherapy, Clinical Cancer Research 2013 September 15; 19(18): 5079-5091; Ngo et al. Complementation of antigen presenting cells to generate T lymphocytes with broad target specificity, Journal of Immunotherapy. 2014 May; 37(4): 193-203] (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분해제 조성물과 조합하여 또는 교대로 투여되는 비-조작된, 활성화된 면역 세포는 활성화된 CD4+ T-세포 (T-헬퍼 세포), CD8+ T-세포 (세포독성 T-림프구), CD3+/CD56+ 자연 킬러 T-세포 (CD3+ NKT), 및 γδ T-세포 (γδ T-세포) 또는 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 CD4+ T-세포 (T-헬퍼 세포)를 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 CD8+ T-세포 (세포독성 T-림프구)를 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 CD3+/CD56+ 자연 킬러 T-세포 (CD3+ NKT)를 포함하는 조성물이다. 일부 실시양태에서, 입양 세포 요법은 CD4+ T-세포 (T-헬퍼 세포), CD8+ T-세포 (세포독성 T-림프구), CD3+/CD56+ 자연 킬러 T-세포 (CD3+ NKT), 및 γδ T-세포 (γδ T-세포)를 포함하는 조성물이다.
일부 실시양태에서, 면역요법은 이중특이적 T-세포 연관체 (BiTE)이다. 이중특이적 T-세포 연관체는 T-세포가 암 세포의 표면 상의 특이적 항원을 표적화하고 이와 결합하도록 지시한다. 예를 들어, BiTE인 블리나투모맙 (암젠)은 최근 필라델피아 염색체-음성 재발성 또는 불응성 급성 림프모구성 백혈병에서 2차 요법으로서 승인되었다. 블리나투모맙은 4-주 주기로 연속 정맥내 주입에 의해 제공된다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 이카로스 ("IKZF1") 및/또는 아이올로스 ("IKZF3")의 추가의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 헬리오스("IKZF2")의 억제제 이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 에오스 ("IKZF4")의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 페가수스 ("IKZF5")의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 치료 활성제는 세레블론 리간드이다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 세레블론 리간드의 비제한적 예는 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드 및 이베르도미드를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2012/175481, WO2015/085172, WO2015/085172, WO2017/067530, WO2017/121388, WO2017/201069, WO2018/108147, WO2018/118947, WO2019/038717, WO2019/191112, WO2020/006233, WO2020/006262, WO2020/006265 또는 WO2020/012334에 기재된 것들로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2019/060693, WO2019/060742, WO2019/133531, WO2019/140380, WO2019/140387, WO2010/010177, WO2020/010210 또는 WO2020/010227에 기재된 것들로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2015/160845, WO2016/118666, WO2016/149668, WO2016/197032, WO2016/197114, WO2017/011371, WO2017/0115901, WO2017/030814, WO2017/176708, WO2018/053354, WO2018/0716060, WO2018/102067, WO2018/118598, WO2018/119357, WO2018/119441, WO2018/119448, WO2018/140809, WO2018/226542, WO2019/023553, WO2019/099926, WO2019/195201, WO2019/195609, WO2019/199816, WO2020/023851, WO2020/041331 또는 WO2020/051564에 기재된 것들로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2016/105518, WO2017/007612, WO2017/024317, WO2017/024318, WO2017/024319, WO2017/117473, WO2017/117474, WO2017/185036, WO2018/064589, WO2018/148440, WO2018/148443, WO2018/226978, WO2019/014429, WO2019/079701, WO2019/094718, WO2019/094955, WO2019/118893, WO2019/165229, WO2020/006262, WO2020/018788, WO2020/069105, WO2020/069117, 또는 WO2020/069125에 기재된 것들로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 화합물은 WO2017/197036, WO2017/197046, WO2017/197051, WO2017/197055, WO2017/197056, WO 2017/115218, WO2018/220149, WO2018/237026, WO2019/099868, WO2019/121562, WO2019/149922, WO2019/191112, WO2019/204354, WO2019/236483 또는 WO2020/051235에 기재된 것들로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 생물활성제는 암 치료에 사용되는 생물제제, 예컨대 시토카인 (예를 들어, 인터페론 또는 인터류킨 (예를 들어, IL-2))인 치료제이다. 일부 실시양태에서, 생물제제는 항혈관신생제, 예컨대 항-VEGF 작용제, 예를 들어 베바시주맙 (아바스틴®)이다. 일부 실시양태에서, 생물제제는 이뮤노글로불린-기반 생물제제, 예를 들어 항암 반응을 자극하는 표적에 대해 효능작용하거나 또는 암에 중요한 항원에 대해 길항작용하는 모노클로날 항체 (예를 들어, 인간화 항체, 완전 인간 항체, Fc 융합 단백질 또는 그의 기능적 단편)이다. 이러한 작용제는 리툭산(RITUXAN)® (리툭시맙); 제나팍스® (다클리주맙); 시물렉트® (바실릭시맙); 시나기스(SYNAGIS)® (팔리비주맙); 레미케이드® (인플릭시맙); 헤르셉틴® (트라스투주맙); 밀로타르그(MYLOTARG)® (겜투주맙 오조가미신); 캄파트(CAMPATH)® (알렘투주맙); 제발린(ZEVALIN)® (이브리투모맙 티욱세탄); 휴미라® (아달리무맙); 졸레어(XOLAIR)® (오말리주맙); 벡사르(BEXXAR)® (토시투모맙-1-131); 랩티바(RAPTIVA)® (에팔리주맙); 에르비툭스(ERBITUX)® (세툭시맙); 아바스틴® (베바시주맙); 티사브리(TYSABRI)® (나탈리주맙); 악템라(ACTEMRA)® (토실리주맙); 벡티빅스(VECTIBIX)® (파니투무맙); 루센티스(LUCENTIS)® (라니비주맙); 소우리스(SOURIS)® (에쿨리주맙); 심지아(CIMZIA)® (세르톨리주맙 페골); 심포니(SIMPONI)® (골리무맙); 일라리스(ILARIS)® (카나키누맙); 스텔라라(STELARA)® (우스테키누맙); 아르제라(ARZERRA)® (오파투무맙); 프롤리아(PROLIA)® (데노수맙); 누맥스(NUMAX)® (모타비주맙); 아브트락스(ABTHRAX)® (락시바쿠맙); 벤리스타(BENLYSTA)® (벨리무맙); 예르보이(YERVOY)® (이필리무맙); 아드세트리스(ADCETRIS)® (브렌툭시맙 베도틴); 페르제타(PERJETA)® (페르투주맙); 카드실라(KADCYLA)® (아도-트라스투주맙 엠탄신); 및 가지바(GAZYVA)® (오비누투주맙)를 포함한다. 또한, 항체-약물 접합체가 포함된다.
조합 요법은 비-약물 치료인 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사선 요법, 동결요법, 온열요법 및/또는 종양 조직의 외과적 절제에 추가로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 및 제2 치료제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 제1 치료제는 제2 치료제의 투여 직전, 1시간 이하, 2시간 이하, 3시간 이하, 4시간 이하, 5시간 이하, 6시간 이하, 7시간 이하, 8시간 이하, 9시간 이하, 10시간 이하, 11시간 이하, 12시간 이하, 13시간 이하, 14시간 이하, 16시간 이하, 17시간 이하, 18시간 이하, 19시간 이하, 20시간 이하, 21시간 이하, 22시간 이하, 23시간 이하, 24시간 이하 또는 1-7, 1-14, 1-21 또는 1-30일 이하 전 또는 후에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제2 치료제는 본 발명의 화합물과 상이한 투여 스케줄로 투여된다. 예를 들어, 제2 치료제는 치료 주기당 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일의 치료 휴지기를 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서 제1 치료제는 치료 휴지기를 갖는다. 예를 들어, 제1 치료제는 치료 사이클당 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일의 치료 휴지기를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서 제1 및 제2 치료제 둘 다는 치료 휴지기를 갖는다.
V. 제약 조성물
본원에 개시된 임의의 화합물은 순수한 화학물질로서 투여될 수 있지만, 보다 전형적으로 본원에 기재된 임의의 장애에 대한 이러한 치료를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간을 위한 유효량을 포함하는 제약 조성물로서 투여된다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 기재된 임의의 용도를 위한 유효량의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 유일한 활성제로서 화합물 또는 염, 또는 대안적 실시양태에서 화합물 및 적어도 1종의 추가의 활성제를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.0005 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 0.001 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 100, 200 또는 300 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태이다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100 mg, 약 0.05 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50 또는 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg, 약 0.02 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 1, 5, 10, 15, 20, 25 또는 50 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태이다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.05 mg 내지 약 8 mg, 또는 약 0.05 mg 내지 약 6 mg, 또는 약 0.05 mg 내지 약 5 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태이다. 또 다른 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 8 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 6 mg, 또는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 형태이다. 비제한적 예는 적어도 약 0.0005, 0.001, 0.01, 0.1, 1, 2.5, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700 또는 750 mg의 활성 화합물 또는 그의 염을 갖는 투여 형태이다. 대안적인 비제한적 예는 약 0.01, 0.1, 1, 2.5, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 또는 750 mg 이하의 활성 화합물, 또는 그의 염을 갖는 투여 형태이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시되거나 기재된 바와 같이 사용된 화합물은 1일 1회 (QD), 1일 2회 (BID), 또는 1일 3회 (TID) 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시되거나 기재된 바와 같이 사용된 화합물은 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 15일, 적어도 16일, 적어도 17일, 적어도 18일, 적어도 19일, 적어도 20일, 적어도 21일, 적어도 22일, 적어도 23일, 적어도 24일, 적어도 25일, 적어도 26일, 적어도 27일, 적어도 28일, 적어도 29일, 적어도 30일, 적어도 31일, 적어도 35일, 적어도 45일, 적어도 60일, 적어도 75일, 적어도 90일, 적어도 120일, 적어도 150일, 적어도 180일, 또는 그 초과 동안 적어도 1일 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 1일 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 1일 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 1일 3회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 1일 4회 투여된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내로 1일 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내로 1일 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내로 1일 3회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내로 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 치료 주기 사이에 치료 휴지기를 가지면서 투여된다. 예를 들어 화합물은 치료 주기당 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 또는 14일의 치료 휴지기를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료를 시작하기 위해 부하 용량이 투여된다. 예를 들어, 화합물은 치료를 개시하기 위해 유지 용량 치료 주기보다 적어도 약 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 5.5x, 6x, 6.5x, 7x, 7.5x, 8x, 8.5x, 9x, 9.5x, 또는 10x 더 높은 용량인 투여량으로 투여될 수 있다. 추가의 예시적인 부하 용량은 치료 주기에서 치료의 처음 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일에 적어도 약 1.5x, 2x, 2.5x, 3x, 3.5x, 4x, 4.5x, 5x, 5.5x, 5x, 6.5x, 7x, 7.5x, 8x, 8.5x, 9x, 9.5x 또는 10x 더 높은 용량, 이어서 치료의 나머지 날에 유지 용량을 포함한다.
제약 조성물은 또한 활성 화합물 및 추가의 치료 활성제의 몰비를 포함할 수 있다. 비제한적 예시적 실시양태에서 제약 조성물은 약 0.5:1 이하, 약 1:1 이하, 약 2:1 이하, 약 3:1 이하, 또는 약 1.5:1 이하 내지 약 4:1 이하의 항염증제 또는 면역억제제 대 본 발명의 화합물의 몰비를 함유할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 트리시클릭 화합물은 유효량으로 그를 필요로 하는 숙주, 전형적으로 인간에게 부하 용량, 및 이어서 유지 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 부하 용량은 유지 용량의 적어도 약 1.5, 2 또는 3배이다. 특정 실시양태에서, 부하 용량은 유지 용량의 개시 전 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 제공된다.
본원에 개시된 화합물은 경구로, 국소로, 비경구로, 흡입 또는 분무에 의해, 설하로, 안구 이식물을 포함한 이식물을 통해, 경피로, 협측 투여를 통해, 직장으로, 안과용 용액으로서, 안구 주사를 포함한 주사, 정맥내, 대동맥내, 두개내, 피하(subdermal), 복강내, 피하(subcutaneous), 경비, 설하 또는 직장으로, 또는 다른 수단에 의해, 통상적인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 투여 단위 제제로 투여될 수 있다. 안구 전달을 위해, 화합물은, 원하는 경우, 예를 들어 유리체내, 기질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구후, 안구주위(peribulbar), 맥락막상, 결막, 결막하, 상공막, 안구주위(periocular), 경공막, 안구후, 후공막근접, 각막주위 또는 누관 주사를 통해, 또는 점액, 뮤신 또는 점막 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로 또는 안구 장치를 통해 투여될 수 있다.
제약 조성물은 임의의 제약상 유용한 형태, 예를 들어 에어로졸, 크림, 겔, 환제, 주사 또는 주입 용액, 캡슐, 정제, 시럽, 경피 패치, 피하 패치, 건조 분말, 흡입 제제, 의료 장치, 좌제, 협측 또는 설하 제제, 비경구 제제 또는 안과용 용액으로서 제제화될 수 있다. 일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료될 환자에게 투여하기에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나, 또는 그 자체로 제약 이익을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류는 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 정제화제 및 습윤제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 담체는 1종 초과의 부류로 열거될 수 있고, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로서 사용될 수 있고, 다른 제제에서는 희석제로서 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 상응하는 제약 조성물에 사용될 양으로 투여되는 경우에 인체에서 어떠한 심각한 유해 반응도 유발하지 않는 담체이다. 예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
제약 조성물/조합물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 이들 조성물은 목적하는 결과를 달성하는 임의의 양의 활성 화합물, 예를 들어 0.1 내지 99 중량% (wt.%)의 화합물, 예를 들어 적어도 약 5 wt.%의 화합물을 함유할 수 있다. 일부 실시양태는 약 25 wt.% 내지 약 50 wt.% 또는 약 5 wt.% 내지 약 75 wt.%의 화합물을 함유한다.
조성물의 제약상 또는 치료 유효량이 환자에게 전달될 것이다. 정확한 유효량은 환자마다 다를 것이고, 종, 연령, 대상체의 크기 및 건강, 치료될 상태의 성질 및 정도, 치료 의사의 권고, 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 유효량은 상용 실험에 의해 결정될 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 치료량은 예를 들어 1회 이상의 용량으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 250 mg/kg 체중, 보다 전형적으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 대상체는 해당 장애의 징후, 증상 또는 원인을 감소 및/또는 완화시키거나, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경을 유발하는 데 요구되는 만큼의 많은 용량을 투여받을 수 있다. 원하는 경우, 제제는 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합화된 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서 용량은 약 0.01-100 mg/환자 체중 kg 범위이고, 예를 들어 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 55 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 65 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 75 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 85 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 95 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg이다.
특정 실시양태에서, 치료량은 예를 들어 약 0.0001 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 체중의 범위일 수 있다. 대상체는 해당 장애의 징후, 증상 또는 원인을 감소 및/또는 완화시키거나, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경을 유발하는 데 요구되는 만큼의 많은 용량을 투여받을 수 있다. 원하는 경우, 제제는 활성 성분의 지속 또는 제어 방출 투여에 적합화된 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서 용량은 약 0.001-10 mg/환자 체중 kg 범위이고, 예를 들어 약 0.0001 mg/kg, 약 0.0005 mg/kg, 약 0.001 mg/kg, 약 0.005 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.15 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.35 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.45 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 5.5 mg/kg, 약 6.0 mg/kg, 약 6.5 mg/kg, 약 7.0 mg/kg, 약 7.5 mg/kg, 약 8.0 mg/kg, 약 8.5 mg/kg, 약 9.0 mg/kg, 약 9.5 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg이다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장, 예컨대 포장된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 포장된 형태의 이들 중 적절한 수의 임의의 것일 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 투여된다. 제약상 허용되는 염의 비제한적 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트, 운데카노에이트 및 발레레이트 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 뿐만 아니라 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
따라서, 본 개시내용의 조성물은 경구 (협측 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 경피, 폐, 질 또는 비경구 (근육내, 동맥내, 척수강내, 피하 및 정맥내 포함), 주사, 흡입 또는 스프레이, 대동맥내, 두개내, 피하, 복강내, 피하에 적합한 것을 포함하는 제약 제제로서, 또는 통상적인 제약상 허용되는 담체를 함유하는 다른 투여 수단에 의해 투여될 수 있다. 전형적인 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여 요법을 사용하는 경구, 국소 또는 정맥내이다.
의도된 투여 방식에 따라, 제약 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 예를 들어 정제, 좌제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 시럽, 현탁액, 크림, 연고, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 발포체, 또는 오일, 주사 또는 주입 용액, 경피 패치, 피하 패치, 흡입 제제, 의료 장치, 좌제, 협측, 또는 설하 제제, 비경구 제제, 또는 안과용 용액 등의 형태, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다.
일부 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 적절한 양의 활성 성분, 예를 들어 원하는 목적을 달성하기 위한 유효량을 함유하는 적합한 크기의 단위 용량으로 세분된다. 조성물은 유효량의 선택된 약물을 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함할 것이고, 또한 다른 제약 작용제, 아주반트, 희석제, 완충제 등을 포함할 수 있다.
담체는 부형제 및 희석제를 포함하고, 치료될 환자에게 투여하기에 적합하도록 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 가져야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나, 또는 그 자체로 제약 이익을 보유할 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 물질의 실제 양을 제공하기에 충분하다.
담체의 부류는 아주반트, 결합제, 완충제, 착색제, 희석제, 붕해제, 부형제, 유화제, 향미제, 겔, 활택제, 윤활제, 보존제, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 정제화제, 습윤제 또는 고체화 물질을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 담체는 1종 초과의 부류로 열거될 수 있고, 예를 들어 식물성 오일은 일부 제제에서는 윤활제로서 사용될 수 있고, 다른 제제에서는 희석제로서 사용될 수 있다.
예시적인 제약상 허용되는 담체는 당, 전분, 셀룰로스, 분말화 트라가칸트, 맥아, 젤라틴; 활석, 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 증진제 및 식물성 오일을 포함한다. 본 발명의 화합물의 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 활성제가 제약 조성물에 포함될 수 있다.
일부 부형제는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 히알루론산, 에탄올 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 화합물은 요법의 목표에 따라 목적하는 바와 같이, 예를 들어 고체, 액체, 분무 건조된 물질, 마이크로입자, 나노입자, 제어 방출 시스템 등의 형태로 제공될 수 있다. 비-액체 제제에 적합한 부형제는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 제약상 허용되는 부형제 및 염에 대한 자세한 논의는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)]에서 이용가능하다.
추가적으로, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 생물학적 완충 물질, 계면활성제 등이 이러한 비히클 중에 존재할 수 있다. 생물학적 완충제는, 약리학상 허용되고, 목적하는 pH, 즉, 생리학상 허용되는 범위의 pH를 갖는 제제를 제공하는 임의의 용액일 수 있다. 완충 용액의 예는 염수, 포스페이트 완충 염수, 트리스 완충 염수, 행크 완충 염수 등을 포함한다.
고체 조성물의 경우, 통상적인 비독성 고체 담체는, 예를 들어 제약 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함한다. 액체 제약상 투여가능한 조성물은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물 및 임의적인 제약 아주반트를 부형제, 예컨대 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중에 용해, 분산 등을 시켜 그에 의해 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 원하는 경우, 투여될 제약 조성물은 또한 미량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세트산나트륨, 트리에탄올아민 올레에이트 등을 함유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 명백할 것이며; 예를 들어, 상기 언급된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences]을 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 중합체, 예컨대: 다가양이온 (키토산 및 그의 4급 암모늄 유도체, 폴리-L-아르기닌, 아미노화 젤라틴); 다가음이온 (N-카르복시메틸 키토산, 폴리-아크릴산); 및 티올화 중합체 (카르복시메틸 셀룰로스-시스테인, 폴리카르보필-시스테인, 키토산-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산, 키토산-글루타티온 접합체)를 포함한 침투 증진제 부형제의 용도가 제공된다.
특정 실시양태에서 부형제는 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘 (이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 소듐 스타치 글리콜레이트, 소르비톨, 전분 (옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 크실리톨로부터 선택된다.
제약 조성물/조합물은 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 일반적으로 정제, 캡슐, 연질겔 캡슐의 형태를 취할 것이거나, 또는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 또는 시럽일 수 있다. 정제 및 캡슐은 전형적인 경구 투여 형태이다. 경구 사용을 위한 정제 및 캡슐은 1종 이상의 통상적으로 사용되는 담체, 예컨대 락토스 및 옥수수 전분을 포함할 수 있다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘이 또한 전형적으로 첨가된다. 전형적으로, 본 개시내용의 조성물은 경구, 비-독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합할 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 비제한적으로 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다.
액체 현탁액이 사용되는 경우, 활성제는 임의의 경구, 비-독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등 및 유화제 및 현탁화제와 조합할 수 있다. 원하는 경우, 향미제, 착색제 및/또는 감미제가 또한 첨가될 수 있다. 본원에서 경구 제제 내로의 혼입을 위한 다른 임의적인 성분은 보존제, 현탁화제, 증점제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
안구 전달을 위해, 화합물은, 원하는 경우, 예를 들어 유리체내, 기질내, 전방내, 테논낭하, 망막하, 안구후, 안구주위, 맥락막상, 결막, 결막하, 상공막, 안구주위, 경공막, 안구후, 후공막근접, 각막주위 또는 누관 주사를 통해, 또는 점액, 뮤신 또는 점막 장벽을 통해, 즉시 또는 제어 방출 방식으로 또는 안구 장치를 통해 투여될 수 있다.
비경구 제제는 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전 액체 중 가용화 또는 현탁에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 전형적으로, 멸균 주사가능한 현탁액은 적합한 담체, 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 기술에 따라 제제화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 허용되는 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일, 지방 에스테르 또는 폴리올이 용매 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 사용된다. 또한, 비경구 투여는 일정한 수준의 투여량이 유지되도록 느린 방출 또는 지속 방출 시스템의 사용을 수반할 수 있다.
비경구 투여는 관절내, 정맥내, 근육내, 피내, 복강내 및 피하 경로를 포함하고, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 의도된 수용자의 혈액과 제제 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 특정 비경구 경로를 통한 투여는 멸균 시린지 또는 일부 다른 기계적 장치, 예컨대 연속 주입 시스템에 의해 추진되는 바늘 또는 카테터를 통해 본 개시내용의 제제를 환자의 신체 내로 도입하는 것을 수반할 수 있다. 본 개시내용에 의해 제공된 제제는 시린지, 주사기, 펌프, 또는 비경구 투여를 위한 것으로 관련 기술분야에서 인식되는 임의의 다른 장치를 사용하여 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위한 본 개시내용에 따른 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 젤라틴, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트이다. 이러한 투여 형태는 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해, 멸균제를 조성물 내로 혼입함으로써, 조성물을 조사함으로써, 또는 조성물을 가열함으로써 멸균될 수 있다. 이들은 또한 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매질을 사용하여 사용 직전에 제조될 수 있다.
멸균 주사가능한 용액은 요구량의 개시내용의 화합물 중 1종 이상을 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매 중에 혼입시킨 후, 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 전형적인 제조 방법은 활성 성분 + 그의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공-건조 및 동결-건조 기술이다. 따라서, 예를 들어 주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 1.5 중량%의 활성 성분을 10 부피%의 프로필렌 글리콜 및 물 중에서 교반함으로써 제조된다. 용액을 염화나트륨으로 등장성으로 만들고 멸균한다.
대안적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제 분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 추진제, 예컨대 플루오로카본 또는 질소, 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
협측 투여를 위한 제제는 정제, 로젠지, 겔 등을 포함한다. 대안적으로, 협측 투여는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 경점막 전달 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 통상의 경피 약물 전달 시스템, 즉 경피 "패치"를 사용하여 피부 또는 점막 조직을 통해 전달될 수 있으며, 여기서 작용제는 전형적으로 신체 표면에 부착되는 약물 전달 장치로서 역할을 하는 적층 구조 내에 함유된다. 이러한 구조에서, 약물 조성물은 전형적으로 상부 백킹 층 아래에 놓인 층 또는 "저장소"에 함유된다. 적층 장치는 단일 저장소를 함유할 수 있거나, 또는 다중 저장소를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 저장소는 약물 전달 동안 시스템을 피부에 부착시키는 역할을 하는 제약상 허용되는 접촉 접착제 물질의 중합체 매트릭스를 포함한다. 적합한 피부 접촉 접착제 물질의 예는 폴리에틸렌, 폴리실록산, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 약물-함유 저장소 및 피부 접촉 접착제는 분리된 별개의 층으로서 존재하며, 여기서 접착제는 저장소 밑에 놓이고, 이 경우에 저장소는 상기 기재된 바와 같이 중합체 매트릭스일 수 있거나, 또는 이는 액체 또는 겔 저장소일 수 있거나, 또는 일부 다른 형태를 취할 수 있다. 이들 적층체 중 장치의 상부 표면으로서의 역할을 하는 백킹 층은 적층 구조의 주요 구조적 요소로서 기능하고, 장치에 상당한 그의 가요성을 제공한다. 백킹 층을 위해 선택된 물질은 활성제 및 존재하는 임의의 다른 물질에 실질적으로 불투과성이어야 한다.
본 개시내용의 조성물은 특히 호흡기도로의 에어로졸 투여를 위해 제제화될 수 있고, 비강내 투여를 포함한다. 화합물은, 예를 들어 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 대략 5 마이크로미터 이하를 가질 수 있다. 이러한 입자 크기는 관련 기술분야에 공지된 수단, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적합한 추진제, 예컨대 클로로플루오로카본 (CFC), 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 편리하게는 또한 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 제어될 수 있다.
대안적으로, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 예를 들어 캡슐 또는 카트리지 중의 단위 투여 형태로 제공될 수 있다.
직장 투여에 적합한 제제는 전형적으로 단위 용량 좌제로 제공된다. 이들은 활성 화합물을 1종 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 다음, 생성된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부에의 국소 적용에 적합한 제제는 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 취한다. 사용될 수 있는 담체는 석유 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 증진제, 및 그의 2종 이상의 조합물을 포함한다.
경피 투여에 적합한 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접한 접촉을 유지하도록 적합화된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있고 (예를 들어, 문헌 [Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)] 참조), 전형적으로 활성 화합물의 임의로 완충 수용액의 형태를 취한다. 특정 실시양태에서, 미세바늘 패치 또는 장치가 생물학적 조직, 특히 피부를 가로질러 또는 그 내로 약물을 전달하기 위해 제공된다. 미세바늘 패치 또는 장치는 조직에 대한 손상, 통증 또는 자극을 최소로 하거나 전혀 하지 않으면서, 피부 또는 다른 조직 장벽을 가로질러 또는 그 내로 임상적으로 관련된 속도로 약물 전달을 허용한다.
폐로의 투여에 적합한 제제는 광범위한 수동 호흡 구동 및 능동 동력 구동 단일/-다중 용량 건조 분말 흡입기 (DPI)에 의해 전달될 수 있다. 호흡 전달에 가장 통상적으로 사용되는 장치는 네뷸라이저, 계량-용량 흡입기 및 건조 분말 흡입기를 포함한다. 제트 네뷸라이저, 초음파 네뷸라이저 및 진동 메쉬 네뷸라이저를 비롯한 여러 유형의 네뷸라이저가 이용가능하다. 적합한 폐 전달 장치의 선택은 파라미터, 예컨대 약물 및 그의 제제의 성질, 작용 부위, 및 폐의 병리생리상태에 따라 달라진다.
VI. 일반적 합성
본원에 기재된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 비제한적 예에서, 개시된 화합물은 하기 반응식을 사용하여 제조될 수 있다.
입체중심을 갖는 본 발명의 화합물은 편의상 입체화학 없이 도시될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 순수한 또는 풍부한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 광학 활성 물질을 수득하는 방법의 예는 적어도 하기를 포함한다:
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이 기술은 분리된 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우에, 즉 물질이 집성체이고 결정이 시각적으로 구별되는 경우에 사용될 수 있음;
ii) 동시 결정화 - 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 개별적으로 결정화시키는 기술이며, 거울상이성질체가 고체 상태의 집성체인 경우에만 가능한 기술;
iii) 효소적 분해 - 효소를 사용하여 거울상이성질체에 대한 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소적 비대칭 합성 - 적어도 하나의 합성 단계가 효소적 반응을 사용하여 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 합성 기술;
v) 화학적 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제에 의해 달성될 수 있는, 생성물에서 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에 비키랄 전구체로부터 목적 거울상이성질체를 합성하는 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 이어서, 생성된 부분입체이성질체를 이제 보다 뚜렷한 구조적 차이에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 이 후에 키랄 보조제를 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터의 부분입체이성질체를 신속하게 평형화시켜 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 생성하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체를 우선적으로 결정화시켜 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 평형을 교란하는 기술. 이어서, 목적하는 거울상이성질체는 부분입체이성질체로부터 방출됨;
viii) 동역학적 분해 - 이 기술은 동역학적 조건 하에 거울상이성질체와 키랄, 비-라세미 시약 또는 촉매의 불균등한 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가의 분해)의 달성을 지칭함;
ix) 비-라세미 전구체로부터의 거울상이성질체특이적 합성 - 목적하는 거울상이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 여기서 입체화학적 완전성은 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 단지 최소로만 손상되는 합성 기술;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 거울상이성질체를 액체 이동상에서 고정상과의 그의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술 (바이알 키랄 HPLC 포함). 고정상은 키랄 물질로 제조될 수 있거나, 또는 이동상은 상이한 상호작용을 유발하는 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 기체 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고 거울상이성질체를 기체 이동상에서 고정된 비-라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 칼럼과의 상이한 상호작용에 의해 분리하는 기술;
xii) 키랄 용매를 사용한 추출 - 1종의 거울상이성질체의 특정한 키랄 용매로의 우선적 용해에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 수송 - 라세미체를 박막 장벽과 접촉시켜 위치시키는 기술. 장벽은 전형적으로 2종의 혼화성 유체 (하나는 라세미체를 함유함)를 분리하고, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력은 막 장벽을 가로지르는 우선적 수송을 유발함. 분리는 라세미체의 단지 1종의 거울상이성질체만이 통과하도록 하는 막의 비-라세미 키랄 성질의 결과로서 발생함;
xiv) 특정 실시양태에서 모의 이동층 크로마토그래피가 사용됨. 매우 다양한 키랄 고정상이 상업적으로 입수가능함.
일반적 합성 반응식 1
Figure pct00417
화학식 XV의 화합물은 일반적 합성 반응식 1에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 또는 디옥산) 중 구리 촉매 (예를 들어, 아이오딘화구리(I), 염화구리(I), 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매), 리간드 (예를 들어, 비피리딘, 1,10-페난트롤린, 디메틸에틸렌디아민, 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 화합물 3을 디클로로메탄 중 삼염화알루미늄의 존재 하에 트리포스겐과 반응시켜 4를 수득한다. 단계 3에서, 화합물 4를 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 중 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 5를 첨가하여 6을 수득한다.
일반적 합성 반응식 2
Figure pct00418
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 2에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 화합물 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐(II), Pd2(dba)3, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 포스핀 리간드 (예를 들어, BINAP, XantPhos, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 포스핀 리간드), 및 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다.
일반적 합성 반응식 3
Figure pct00419
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 3에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중 염기 (예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민, 또는 다르게는 트리플레이트화 조건에서 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 페닐 트리플이미드와 반응시켜 2를 수득한다. 단계 2에서, 화합물 2를 디클로로메탄 중 삼염화알루미늄의 존재 하에 트리포스겐과 반응시켜 3을 수득한다. 단계 3에서, 화합물 3을 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 중 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 4를 첨가하여 5를 수득한다. 단계 4에서, 화합물 5를 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐(II), Pd2(dba)3, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 포스핀 리간드 (예를 들어, BINAP, XantPhos, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 포스핀 리간드), 및 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 6과 반응시켜 7을 수득한다.
일반적 합성 반응식 4
Figure pct00420
화학식 XV의 화합물은 일반적 합성 반응식 4에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, DMA, 또는 디옥산) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3), 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 리간드 (예를 들어, XPhos, PPh3, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 아세트산칼륨, 칼륨 에톡시드, 탄산칼륨, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 화합물 3을 승온에서 수성 조건 하에 NaOH와 반응시켜 4를 수득한다. 단계 3에서, 화합물 4를 주위 공기 하에 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중 구리 촉매 (예를 들어, 브로민화구리(II), 아세트산구리(II), 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매) 및 염기 (예를 들어, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 5와 반응시켜 6을 수득한다.
일반적 합성 반응식 5
Figure pct00421
화학식 XV의 화합물은 일반적 합성 반응식 5에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 디클로로메탄 중 삼염화알루미늄의 존재 하에 트리포스겐과 반응시켜 2를 수득한다. 단계 2에서, 화합물 2를 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 3을 첨가하여 4를 수득한다. 단계 3에서, 화합물 4를 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐(II), Pd2(dba)3, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 포스핀 리간드 (예를 들어, BINAP, XantPhos, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 포스핀 리간드), 및 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 5와 반응시켜 6을 수득한다.
일반적 합성 반응식 6
Figure pct00422
화학식 XV의 화합물은 일반적 합성 반응식 6에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 중간체 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, DMF, DMA, 또는 아세토니트릴) 중 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산세슘, 또는 페놀 알킬화 조건에 사용된 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 제공한다. 단계 2에서, 3을 염기 (예를 들어, LDA, LiHMDS, 또는 다른 적합한 강한 입체 장애 염기)와 반응시킨다. 단계 3에서, 4를 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 아세토니트릴, 또는 디클로로메탄) 중 온화한 환원제 (예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 소듐 시아노보로히드라이드, 또는 환원성 아미노화 조건에 사용된 다른 적합한 히드라이드 환원제)의 존재 하에 5와 반응시켜 6을 제공한다. 단계 4에서, 6을 디클로로메탄 중 삼염화알루미늄의 존재 하에 트리포스겐과 반응시켜 8을 수득한다. 단계 5에서, 8을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, DMF, DMA 또는 디옥산) 중 9와 반응시켜 10을 수득한다.
일반적 합성 반응식 7
Figure pct00423
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 7에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 또는 디옥산) 중 구리 촉매 (예를 들어, 아이오딘화구리(I), 염화구리(I), 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매), 리간드 (예를 들어, 비피리딘, 1,10-페난트롤린, 디메틸에틸렌디아민, 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 화합물 3을 디클로로메탄 중 삼염화알루미늄의 존재 하에 트리포스겐과 반응시켜 4를 수득한다. 단계 3에서, 화합물 4를 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 중 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 5를 첨가하여 6을 수득한다.
일반적 합성 반응식 8
Figure pct00424
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 8에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 주위 공기 하에 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중 구리 촉매 (예를 들어, 브로민화구리(II), 아세트산구리(II), 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매) 및 염기 (예를 들어, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 화합물 3을 디클로로메탄 중 삼염화알루미늄의 존재 하에 트리포스겐과 반응시켜 4를 수득한다. 단계 3에서, 화합물 4를 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 중 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 5를 첨가하여 6을 수득한다.
일반적 합성 반응식 9
Figure pct00425
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 9에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, DMA, 또는 디옥산) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3), 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 리간드 (예를 들어, XPhos, PPh3, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 아세트산칼륨, 칼륨 에톡시드, 탄산칼륨, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 화합물 3을 에스테르교환을 거쳐 4를 수득한다. 단계 3에서, 화합물 4를 주위 공기 하에 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중 구리 촉매 (예를 들어, 브로민화구리(II), 아세트산구리(II), 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매) 및 염기 (예를 들어, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 5와 반응시켜 6을 수득한다.
일반적 합성 반응식 10
Figure pct00426
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 10에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, DMA, 또는 디옥산) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3), 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 리간드 (예를 들어, XPhos, PPh3, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 아세트산칼륨, 칼륨 에톡시드, 탄산칼륨, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 화합물 3을 에스테르교환을 거쳐 4를 수득한다. 단계 3에서, 화합물 4를 주위 공기 하에 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중 구리 촉매 (예를 들어, 브로민화구리(II), 아세트산구리(II), 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매) 및 염기 (예를 들어, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 5와 반응시켜 6을 수득한다.
일반적 합성 반응식 11
Figure pct00427
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 11에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 디메톡시에탄, THF, 또는 톨루엔) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, 또는 다르게는 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 리간드 (예를 들어, P(p-MeOPh)3, PPh3, PCy3 또는 다르게는 또 다른 적합한 리간드), 물, 및 피발산 무수물의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다.
일반적 합성 반응식 12
Figure pct00428
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 12에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 유기 용매 (예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 중 적합한 카르보닐 환원제 (예를 들어, 수소화붕소나트륨)와 반응시켜 2를 수득한다.
일반적 합성 반응식 13
Figure pct00429
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 13에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중 적합한 건조제 (예를 들어, 분자체 또는 MgSO4)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 적절한 반응물을 사용하여 이민 기를 환원시킨다.
일반적 합성 반응식 14
Figure pct00430
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 14에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 화합물 1을 승온에서 수성 유기 용매 (예를 들어, 10:1 톨루엔:물, 5:1 THF:물, 또는 1:1에탄올:물) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, Pd(OAc)2, Pd2dba3, 또는 다르게는 스즈키 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 리간드 (예를 들어, XPhos, PCy3, 또는 다르게는 스즈키 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 탄산나트륨, 삼염기성 인산칼륨, 탄산칼륨, 또는 다르게는 스즈키 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다.
일반적 합성 반응식 15
Figure pct00431
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 15에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 중간체 1 (사아리(Saari) 등의 절차에 의해 제조됨, 문헌 [Saari, W. et al. "Synthesis and reactions of some dihydro and tetrahydro-4H-imidazo[5,4,1-ij]quinoline derivatives" Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982, 19(4):837-840] 참조)을 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 중 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시키고, 이어서 2를 첨가하여 3을 수득한다. 단계 2에서, 3을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐 (II), Pd2(dba)3, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 포스핀 리간드 (예를 들어, BINAP, XantPhos, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 포스핀 리간드), 및 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 4와 반응시켜 5를 수득한다.
일반적 합성 반응식 16
Figure pct00432
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 16에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 중간체 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 또는 디옥산) 중 구리 촉매 (예를 들어, 아이오딘화구리(I), 염화구리(I), 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매), 리간드 (예를 들어, 비피리딘, 1,10-페난트롤린, 디메틸에틸렌디아민, 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 탄산세슘, 삼염기성 인산칼륨, 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다.
일반적 합성 반응식 17
Figure pct00433
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 17에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, DMA 또는 디옥산) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3), 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 리간드 (예를 들어, XPhos, PPh3, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 아세트산칼륨, 칼륨 에톡시드, 탄산칼륨, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 중간체 3을 에스테르교환을 거쳐 4를 수득한다. 단계 3에서, 중간체 4를 주위 공기 하에 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중 구리 촉매 (예를 들어, 브로민화구리(II), 아세트산구리 (II), 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매) 및 염기 (예를 들어, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 5와 반응시켜 6을 수득한다.
일반적 합성 반응식 18
Figure pct00434
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 18에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 중간체 1 (쿠클라(Kukla) 등의 절차에 의해 제조됨: 문헌 [Kukla, M. J. et al. "Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-one (TIBO) derivatives" J. Med. Chem. 1991, 34(11):3187-3197] 참조)을 디클로로메탄 중 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘, 또는 Boc 보호 조건에 사용되는 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 제공한다. 단계 2에서, 중간체 3을 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 중 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시킨 다음, 4를 첨가하여 5를 제공한다. 단계 3에서, 중간체 5를 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐 (II), Pd2(dba)3, 또는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 다른 적합한 팔라듐 촉매), 포스핀 리간드 (예를 들어, BINAP, XantPhos, 또는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 다른 적합한 포스핀 리간드), 및 염기 (예를 들어, 칼륨 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 다른 적합한 염기)의 존재 하에 6과 반응시켜 7을 제공한다. 단계 4에서, 중간체 7을 디클로로메탄 중 8과 반응시켜 9를 제공한다.
일반적 합성 반응식 19
Figure pct00435
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 19에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 중간체 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 또는 디옥산) 중 구리 촉매 (예를 들어, 아이오딘화구리(I), 염화구리(I), 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매), 리간드 (예를 들어, 비피리딘, 1,10-페난트롤린, 디메틸에틸렌디아민, 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨, 삼염기성 인산칼륨, 또는 다르게는 울만 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 중간체 3을 디클로로메탄 중 4와 반응시켜 5를 수득한다.
일반적 합성 반응식 20
Figure pct00436
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 20에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, DMA 또는 디옥산) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3), 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 리간드 (예를 들어, XPhos, PPh3, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 리간드), 및 염기 (예를 들어, 아세트산칼륨, 칼륨 에톡시드, 탄산칼륨, 또는 다르게는 미야우라 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 수득한다. 단계 2에서, 중간체 3을 에스테르교환을 거쳐 4를 수득한다. 단계 3에서, 중간체 4를 주위 공기 하에 유기 용매 (예를 들어, 메탄올, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄) 중 구리 촉매 (예를 들어, 브로민화구리(II), 아세트산구리 (II), 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 구리 촉매) 및 염기 (예를 들어, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 포타슘 tert-부톡시드, 또는 다르게는 찬-람 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 5와 반응시켜 6을 수득한다. 단계 4에서, 6을 디클로로메탄 중 7과 반응시켜 8을 수득한다.
일반적 합성 반응식 21
Figure pct00437
화학식 XVI의 화합물은 일반적 합성 반응식 21에 제공된 경로에 따라 합성될 수 있다. 단계 1에서, 중간체 1을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, DMF, DMA, 또는 아세토니트릴) 중 염기 (예를 들어, 탄산칼륨, 탄산세슘, 또는 페놀 알킬화 조건에 사용된 다른 적합한 염기)의 존재 하에 2와 반응시켜 3을 제공한다. 단계 2에서, 중간체 3을 수성 조건 온도 하에 HCl과 함께 철 분말과 반응시켜 4를 제공한다. 단계 3에서, 4를 디클로로메탄 중 삼염화알루미늄의 존재 하에 트리포스겐과 반응시켜 6을 수득한다. 단계 4에서, 중간체 6을 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄) 중에서 염기 (예를 들어, 수소화나트륨)와 반응시킨 다음, 7을 첨가하여 8을 제공한다. 단계 5에서, 8을 승온에서 유기 용매 (예를 들어, 톨루엔, THF, 디옥산 또는 DMF) 중 팔라듐 촉매 (예를 들어, 아세트산팔라듐(II), Pd2(dba)3, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 팔라듐 촉매), 포스핀 리간드 (예를 들어, BINAP, XantPhos, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 포스핀 리간드), 및 염기 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 탄산세슘, 또는 다르게는 부흐발트-하르트비히 커플링 조건에 사용된 또 다른 적합한 염기)의 존재 하에 9와 반응시켜 10을 수득한다.
실시예 1. 3-[5-(아미노메틸)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (화합물 1)의 합성
Figure pct00438
단계 1: DCE (1440 mL) 중 1,5-디브로모나프탈렌 1 (120 g, 419.64 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 클로로아세틸 클로라이드 (61.61 g, 545.53 mmol, 43.39 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 약 15분 동안 교반하였다. 염화알루미늄 (72.74 g, 545.53 mmol, 29.81 mL)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수 (500 mL) 및 DCM (1200 mL)으로 켄칭한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, DCM 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 고체를 수득하였다. 이 조 물질을 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트 (1200 mL) 중에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 석유 에테르 (1200 mL)로 세척하여 2-클로로-1-(4,8-디브로모-1-나프틸)에테논 2 (110 g, 294.39 mmol, 70.15% 수율)를 담녹색 고체로서 수득하였다. TLC: Rf:0.3, 석유 에테르 중 10% EtOAc, UV 검출.
단계 2: H2SO4 (2400 mL) 중 2-클로로-1-(4,8-디브로모-1-나프틸)에테논 2 (200 g, 551.81 mmol)의 교반 용액에 물 (40 mL) 중 아질산나트륨 (39.98 g, 579.40 mmol, 18.42 mL)의 용액을 0℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수 (870 mL)에 붓고, 여과하였다. 이와 같이 수득된 고체를 에틸 아세테이트 및 수용액 (1:1, 870:870 mL)에 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트 (500 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 4,8-디브로모나프탈렌-1-카르복실산 3 (160 g, 402.46 mmol, 72.93% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. TLC: Rf:0.2, 석유 에테르 중 50% EtOAc, UV 검출.
단계 3: 수산화암모늄 (28% 용액) (1.98 kg, 56.49 mol, 2.2 L) 중 4,8-디브로모나프탈렌-1-카르복실산 3 (160 g, 484.89 mmol)의 교반 현탁액에 구리 (8.01 g, 126.07 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산을 사용하여 pH 2-3으로 산성화시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 조 물질을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트 중에서 30분 동안 교반하고, 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (105 g, 342.84 mmol, 70.70% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC: Rf:0.3, 석유 에테르 중 70% EtOAc, UV 검출.
단계 4: 건조 THF (200 mL) 중 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (2.0 g, 6.85 mmol), 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2.0 g, 6.85 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (2.63 g, 68.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 건조 THF (10 mL) 중에 용해시킨 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (6.58 g, 30.84 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 농축시키고, 이어서 DCM (10 mL)으로 연화처리하여 3-(5-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 6 (1.5 g, 3.30 mmol, 48.14% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 359.0 [M+H]+.
단계 5: 오븐 건조된 250 mL 밀봉 튜브에 1,4-디옥산 (30 mL) 및 물 (8 mL) 중 3-(5-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 6 (1 g, 2.78 mmol) 및 칼륨 [[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸]트리플루오로보레이트 7 (1.65 g, 6.96 mmol)을 충전하고, 탄산세슘 (2.72 g, 8.35 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 질소 기체로 10분 동안 탈기한 다음, 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (49.91 mg, 139.21 μmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (62.51 mg, 278.42 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 50-60% 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]카르바메이트 8 (200 mg, 458.73 μmol, 16.48% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 354.0 [M+H-tBu]+.
단계 6: 오븐 건조된 50 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]카르바메이트 8 (600 mg, 1.47 mmol)을 충전하고, DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중 염화수소 용액 4.0 M (4.80 g, 131.65 mmol, 6 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 수득된 조 생성물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하여 3-[5-(아미노메틸)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 화합물 1 (505 mg, 1.40 mmol, 95.46% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+H]+.
실시예 2. 3-[4-(아미노메틸)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (화합물 2) 및 3-(4-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 3)의 합성
Figure pct00439
단계 1 파트 (1): 피리딘 (36 mL) 중 7-브로모-14-옥사트리시클로트리데카-,2(6),3(7),4(8),5(9)-펜타엔-10,11-디온 1 (CAS#24050-49-5, 5 g, 18.05 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.25 g, 18.05 mmol, 750.92 μL)의 용액을 환류 하에 5시간 동안 수행한 다음, 80℃로 냉각시켰다. 이어서, 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (6.88 g, 36.09 mmol)를 반응 시스템에 첨가하였다. 첨가한 후, 온도를 상승시키고, 반응물을 환류 하에 5시간 동안 교반한 다음, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 90 mL에 붓고, 교반하여 결정을 침전시켰으며, 이를 여과에 의해 수집하였다. 결정을 비커로 옮기고, NaHCO3 수용액 90 mL 및 물 90 mL로 연속적으로 세척하고, 이어서 여과하였다. 결정을 물로 세척하고, 건조시켜 추가 반응을 위한 중간체를 수득하였다. 전량의 중간체를 EtOH (15 mL) 중에 용해시키고, 물 (18 mL)을 반응기에 넣고, 교반하였다. 이어서, 수산화나트륨, 박편, 98% (1.4 M, 60 mL)를 혼합물에 적가하였다. 그 후, 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 에탄올을 증류 제거하면서 반응을 3시간 동안 수행하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 75℃로 냉각시키고, 염산, 36% w/w 수용액 (8.00 g, 219.41 mmol, 10 mL)을 적가하였다. 한편, 결정은 60℃에서 침전되었다. 적가가 완결된 후, 혼합물을 추가로 냉각시켰다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 4-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 및 7-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온의 위치이성질체 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 1 파트 (2): DCM (30 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 및 7-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3 g, 12.1 mmol) (위치이성질체 혼합물)의 교반 용액에 실온에서 N,N-디에틸에탄아민 (1.84 g, 18.14 mmol, 2.53 mL) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (73.87 mg, 604.66 μmol)을 첨가하고, 이어서 0℃에서 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (1.98 g, 9.07 mmol, 2.08 mL)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 4% 에틸 아세테이트-석유 에테르)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-카르복실레이트 2 (1 g, 2.77 mmol, 45.87% 수율)를 회백색 고체로서, 및 tert-부틸 7-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-카르복실레이트 3 (1.1 g, 1.88 mmol, 31.07% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: DCM (15 mL) 중 tert-부틸 4-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-카르복실레이트 2 (2.0 g, 5.74 mmol)의 교반 용액에 (2,2,2-트리플루오로아세틸) 2,2,2-트리플루오로아세테이트 4 (12.06 g, 57.44 mmol, 8.10 mL)를 0℃에서 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 45℃에서 농축시켰다. 조 생성물을 디에틸 에테르를 사용하여 연화처리하여 4-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5의 목적 생성물 (1.9 g, 7.66 mmol, 133.34% 수율)을 녹색빛 액체로서 수득하였다. 조 생성물을 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 3: 1,4-디옥산 (45 mL), 물 (15 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (1.5 g, 6.05 mmol), 칼륨;(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸-트리플루오로-보라누이드 6 (3.58 g, 15.12 mmol)의 잘 교반된 현탁액을 함유하는 250 mL 밀봉 튜브에 질소 하에 주위 온도에서 탄산세슘 (5.91 g, 18.14 mmol), 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (108.40 mg, 302.33 μmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (135.75 mg, 604.66 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 (5 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 50-60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-4-일)메틸]카르바메이트 7 (1.3 g, 4.05 mmol, 67.02% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 243.2 [M-tBu+H]+.
단계 4: 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 tert-부틸 N-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-4-일)메틸]카르바메이트 7 (2.6 g, 8.72 mmol)의 잘 교반된 현탁액을 함유하는 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 질소 하에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (2.58 g, 64.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물에 0℃에서 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (5.35 g, 27.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (30 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 40-60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-4-일]메틸]카르바메이트 9 (2.6 g, 5.91 mmol, 67.76% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z: 408.0 [M-H]-.
단계 5: DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-4-일]메틸]카르바메이트 9 (1 g, 2.44 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (89.05 mg, 2.44 mmol, 10 mL)을 0℃에서 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 디에틸 에테르 (10 mL)로 연화처리하고, 건조시켜 3-[4-(아미노메틸)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 화합물 2 (800 mg, 2.17 mmol, 89.04% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+H]+.
단계 6: THF (50 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (5 g, 20.16 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 수소화나트륨 (4.84 g, 201.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (19.35 g, 100.78 mmol)을 질소 분위기 하에 0℃에서 여러 부분으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 65℃로 가열하고, 이 온도에서 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL), 물 및 EtOAc (10V, 50 mL)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (25 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(4-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 3 (3.0 g, 7.59 mmol, 37.66% 수율)을 수득하였다.
실시예 3. 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-de]퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 4)의 합성
Figure pct00440
단계 1: 수산화암모늄 (28% 용액) (100 당량) 중 5,8-디브로모퀴놀린-4-카르복실산 1 (CAS: 1603199-45-6)의 교반 현탁액에 구리 (4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 6-브로모피롤로[4,3,2-de]퀴놀린-2(1H)-온 2를 생성물로서 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 6-브로모피롤로[4,3,2-de]퀴놀린-2(1H)-온 2의 용액에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 3 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 천천히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-de]퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 4를 수득하였다.
실시예 4. 3-(8-브로모-5-옥소피롤로[2,3,4-de]퀴놀린-4(5H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 5)의 합성
Figure pct00441
단계 1: DMF (10 부피 당량) 중 8-브로모퀴놀린-4-아민 1 (CAS: 65340-75-2)의 교반 현탁액에 피콜린산 2 (1 당량), TEA (3 당량), 및 이어서 HATU (1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 켄칭하고, 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 N-(8-브로모퀴놀린-4-일)피콜린아미드 3을 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산 (10 부피 당량) 중 N-(8-브로모퀴놀린-4-일)피콜린아미드 3 (1 당량), CoCl2 (0.3 당량), Ag2CO3 (2.5 당량), 벤젠-1,3,5-트리일 트리포르메이트 (TFBen, 1.75 당량), PivOH (1 당량) 및 TEA (3 당량)의 현탁액을 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 완결 시 혼합물을 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 8-브로모피롤로[2,3,4-de]퀴놀린-5(4H)-온 4를 수득하였다 (문헌 [Org. Lett. 2019, 21, 5694-5698]로부터의 절차에 따름).
단계 3: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 8-브로모피롤로[2,3,4-de]퀴놀린-5(4H)-온 4에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(8-브로모-5-옥소피롤로[2,3,4-de]퀴놀린-4(5H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 12를 수득하였다.
실시예 5. 3-(5-브로모-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 6)의 합성
Figure pct00442
단계 1: DMF (10 부피 당량) 중 8-브로모이소퀴놀린-4-아민 1 (CAS: 1781091-48-2)의 교반 현탁액에 피콜린산 2 (1 당량), TEA (3 당량), 및 이어서 HATU (1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 켄칭하고, 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 N-(8-브로모이소퀴놀린-4-일)피콜린아미드 3을 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산 (10 부피 당량) 중 N-(8-브로모이소퀴놀린-4-일)피콜린아미드 3 (1 당량), CoCl2 (0.3 당량), Ag2CO3 (2.5 당량), 벤젠-1,3,5-트리일 트리포르메이트 (TFBen, 1.75 당량), PivOH (1 당량) 및 TEA (3 당량)의 현탁액을 130℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 완결 시 혼합물을 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 5-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 4를 수득하였다 (문헌 [Org. Lett. 2019, 21, 5694-5698]로부터의 절차에 따름).
단계 3: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 5-브로모피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 4에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(5-브로모-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 13을 수득하였다.
실시예 6. 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 7)의 합성
Figure pct00443
단계 1: 수산화암모늄 (28% 용액) (100 당량) 중 5-브로모이소퀴놀린-4-카르복실산 1 (WO2012090177A2, 1 당량)의 교반 현탁액에 구리 (4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 2를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 CH3CN (10 vol) 중 피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 2 (1 당량)의 용액에 NBS (1 당량)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 6-브로모피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 3을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 6-브로모피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 (1 당량)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 천천히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 7을 수득하였다.
실시예 7. 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[2,3,4-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 8)의 합성
Figure pct00444
단계 1: 수산화암모늄 (28% 용액) (100 당량) 중 8-브로모이소퀴놀린-1-카르복실산 1 (CAS#: 1256818-87-7, 1 당량)의 교반 현탁액에 구리 (4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 피롤로[2,3,4-ij]이소퀴놀린-2(1H)-온 2를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 CH3CN (10 부피) 중 피롤로[2,3,4-ij]이소퀴놀린-2(1H)-온 2 (1 당량)의 용액에 NBS (1 당량)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 6-브로모피롤로[2,3,4-ij]이소퀴놀린-2(1H)-온 3을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 6-브로모피롤로[2,3,4-ij]이소퀴놀린-2(1H)-온 3 (1 당량)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 천천히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[2,3,4-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 8을 수득하였다.
실시예 8. 3-(3-브로모-8-옥소피롤로[4,3,2-de]프탈라진-7(8H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 9)의 합성
Figure pct00445
단계 1: EtOH (10 부피 당량) 중 7-아세틸-2,7-디히드로피롤로[4,3,2-de]프탈라진-3,8-디온 1 (문헌 [Heterocycles (1981), 16 (1), 21-4], 1 당량)의 용액에 탄산칼륨 (3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 내지 50℃에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 2,7-디히드로피롤로[4,3,2-de]프탈라진-3,8-디온 2를 수득하였다.
단계 2: DCE (10 부피 당량) 중 2,7-디히드로피롤로[4,3,2-de]프탈라진-3,8-디온 2의 용액에 POBr3 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-브로모피롤로[4,3,2-de]프탈라진-8(7H)-온 3을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 3-브로모피롤로[4,3,2-de]프탈라진-8(7H)-온 3 (1 당량)의 용액에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 4 (1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(3-브로모-8-옥소피롤로[4,3,2-de]프탈라진-7(8H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 9를 수득하였다.
실시예 9. 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-de]퀴나졸린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 10)의 합성
Figure pct00446
단계 1: NMP 중 5-플루오로-4(1H)-퀴나졸리논 1 (CAS#436-72-6, 1 당량) 및 4-메틸벤질아민 2 (5 당량)의 용액을 반응이 완결될 때까지 100℃로 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 5-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 3을 수득하였다.
단계 2: 톨루엔 (10 부피 당량) 중 5-((4-메톡시벤질)아미노)퀴나졸린-4(3H)-온 (3) (1 당량)의 용액에 POCl3 (1 당량)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 4-클로로-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-5-아민 4를 수득하였다.
단계 3: MeOH (10 부피 당량) 중 4-클로로-N-(4-메톡시벤질)퀴나졸린-5-아민 4 (1 ea)의 용액에 TEA (4 당량)를 첨가한 다음, 용액을 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. DPPP (0.2 당량) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 파르-오토클레이브에서 일산화탄소 70 Psi의 분위기 하에 100℃에서 진탕시켰다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 1-(4-메톡시벤질)피롤로[4,3,2-de]퀴나졸린-2(1H)-온 5를 수득하였다.
단계 4: TFA (12 부피 당량) 중 생성된 1-(4-메톡시벤질)피롤로[4,3,2-de]퀴나졸린-2(1H)-온 5의 냉각된 용액에 트리플산 (8 당량)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 피롤로[4,3,2-de]퀴나졸린-2(1H)-온 6을 수득하였다.
단계 5: CH3CN (10 부피 당량) 중 피롤로[4,3,2-de]퀴나졸린-2(1H)-온 6 (1 당량)의 혼합물에 0℃에서 NBS (1 당량)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 간주될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 6-브로모피롤로[4,3,2-de]퀴나졸린-2(1H)-온 7을 수득하였다.
단계 6: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 6-브로모피롤로[4,3,2-de]퀴나졸린-2(1H)-온 7 (1 당량)의 용액에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-de]퀴나졸린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 10을 수득하였다.
실시예 10. 3-(8-브로모-5-옥소피롤로[2,3,4-de]퀴나졸린-4(5H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 11)의 합성
Figure pct00447
단계 1: 0℃에서 디클로로에탄:피리딘 (10:1) 중 8-브로모-4-퀴나졸린아민 1 (CAS#1260657-19-9, 1 당량)의 용액에 디포스겐 (1.1-1.5 당량)을 첨가하고, 반응물을 이 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 온도를 50℃로 천천히 증가시키고, 이어서 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, 표준 후처리 및 정제하여 (8-브로모퀴나졸린-4-일)카르밤산 클로라이드 2를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 디클로로에탄 중 (8-브로모퀴나졸린-4-일)카르밤산 클로라이드 2의 용액에 삼염화인듐 (1.1-5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 유지하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 8-브로모피롤로[2,3,4-de]퀴나졸린-5(4H)-온 3을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF 중 8-브로모피롤로[2,3,4-de]퀴나졸린-5(4H)-온 3의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 - 15 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-글루타르이미드 4 (5-8 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 70℃로 천천히 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(8-브로모-5-옥소피롤로[2,3,4-de]퀴나졸린-4(5H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 11을 수득하였다.
실시예 11. 3-(3-브로모-2-메틸-7-옥소-2,7-디히드로-6H-피롤로[4,3,2-cd]인다졸-6-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 12) 및 3-(3-브로모-2-메틸-6-옥소-2,6-디히드로-7H-피롤로[2,3,4-cd]인다졸-7-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 13)의 합성
Figure pct00448
단계 1: -78℃에서 THF 중 상업적으로 입수가능한 4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 1 (Cas#: 133059-44-6, 1 당량)의 용액에 LDA의 용액 (THF 중 2 M, 1.1 당량)을 적가하고, 이 온도에서 1-3시간 동안 교반하였다. 이 때, THF 중 N-메톡시-N-메틸아세트아미드 2 (1.2 당량)의 용액을 적가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 추가 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 단리 및 정제는 표준 절차를 사용하여 2-아세틸-4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 3을 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 DMF 중 2-아세틸-4-브로모-3-플루오로벤조니트릴 3 (1 당량)의 용액에 히드라진 (1.1 당량)을 적가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응물을 RM 온도에서 추가로 1-24시간 동안 교반되도록 하였다. 단리 및 정제는 표준 절차를 사용하여 7-브로모-3-메틸-1H-인다졸-4-카르보니트릴 4를 수득하였다.
단계 3: DCM 및 물의 혼합물 중 7-브로모-3-메틸-1H-인다졸-4-카르보니트릴 4 (1 당량)의 용액에 KMnO4 (10 당량)를 첨가하고, 실온에서 1-24시간 동안 환류 하에 교반하였다. 단리 및 정제는 표준 프로토콜을 사용하여 7-브로모-4-시아노-1H-인다졸-3-카르복실산 5를 수득하였다.
단계 4: 4:1 물:과산화수소 중 7-브로모-4-시아노-1H-인다졸-3-카르복실산 5 (1 당량)의 용액에 20 당량의 NaOH를 첨가하고, 반응 혼합물을 1-24시간 동안 환류시켰다. 단리 및 정제는 표준 프로토콜을 사용하여 7-브로모-1H-인다졸-3,4-디카르복실산 6을 수득하였다.
단계 5: AcOH (10 부피 당량) 중 7-브로모-1H-인다졸-3,4-디카르복실산 6 (1 당량)의 혼합물을 반응이 완결될 때까지 100℃에서 가열하였다. 표준 후처리 및 정제 프로토콜로 8-브로모-3H-피라노[3,4,5-cd]인다졸-3,5(1H)-디온 7을 수득하였다.
단계 6: DMF 중 8-브로모-3H-피라노[3,4,5-cd]인다졸-3,5(1H)-디온 7 (1 당량)의 냉각된 용액에 NaH (오일 중 60%, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, MeI (1.1 당량)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 8-브로모-1-메틸-3H-피라노[3,4,5-cd]인다졸-3,5(1H)-디온 8을 수득하였다.
단계 7: 피리딘 (10 부피 당량) 중 8-브로모-1-메틸-3H-피라노[3,4,5-cd]인다졸-3,5(1H)-디온 8 (1 당량, 18.05 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (1 당량, 1.25 g, 18.05 mmol, 750.92 μL)의 용액에 환류 하에 5시간 동안 가열한 다음, 80℃로 냉각시키고, 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (2 당량)를 첨가하였다. 첨가한 후, 온도를 상승시키고, 반응물을 환류 하에 5시간 동안 교반한 다음, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 물, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. EtOH (10 부피 당량) 및 물 (10 부피 당량) 중 잔류물의 교반 용액에 1 M 수성 수산화나트륨 (10 당량)을 적가하였다. 그 후, 혼합물을 에탄올을 증류 제거하면서 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 75℃로 냉각시키고, 염산, 36% w/w 수용액 (10 부피 당량)을 적가하였다. 표준 후처리 및 정제, 및 이어서 위치이성질체의 분리로 3-브로모-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피롤로[4,3,2-cd]인다졸-7-온 9 및 3-브로모-2-메틸-2,7-디히드로-6H-피롤로[2,3,4-cd]인다졸-6-온 10을 수득하였다.
단계 8: 0℃에서 THF 중 3-브로모-2-메틸-2,6-디히드로-7H-피롤로[4,3,2-cd]인다졸-7-온 9의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 - 15 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-글루타르이미드 11 (5-8 당량)을 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 70℃로 천천히 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(3-브로모-2-메틸-7-옥소-2,7-디히드로-6H-피롤로[4,3,2-cd]인다졸-6-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 12를 수득하였다.
단계 9: 0℃에서 THF 중 3-브로모-2-메틸-2,7-디히드로-6H-피롤로[2,3,4-cd]인다졸-6-온 10의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 - 15 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-글루타르이미드 11 (5-8 당량)을 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 70℃로 천천히 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(3-브로모-2-메틸-6-옥소-2,6-디히드로-7H-피롤로[2,3,4-cd]인다졸-7-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 13을 수득하였다.
실시예 12. 3-(6-브로모-2-옥소-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 14)의 합성
Figure pct00449
단계 1: 아세트산 중 3,4-디히드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2(1H)-온 1 (1 당량) (CAS#: 1267075-60-4)의 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 6-브로모-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2(1H)-온 2를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF 중 6-브로모-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2(1H)-온 2 (1 당량)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 - 15 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-글루타르이미드 3 (5-8 당량)을 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 70℃로 천천히 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(6-브로모-2-옥소-3,4-디히드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 14를 수득하였다.
실시예 13. 3-(7-브로모-2-옥소-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 15)의 합성
Figure pct00450
단계 1: 0℃에서 THF 중 7-브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 1 (1 당량) (CAS#: 1609453-63-5)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 - 15 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-글루타르이미드 2 (5-8 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 70℃로 천천히 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(7-브로모-2-옥소-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 22를 수득하였다.
실시예 14. 3-(5-브로모-1-옥소-6,7-디히드로이미다조[4,5,1-hi]인돌-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 16)의 합성
Figure pct00451
단계 1: THF 중 4-브로모인돌린-7-아민 1 (1 당량) (CAS#: 1783558-27-9)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 환류로 가열하였다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 5-브로모-6,7-디히드로이미다조[4,5,1-hi]인돌-1(2H)-온 2를 수득하였다.
단계 2: 0℃에서 THF 중 5-브로모-6,7-디히드로이미다조[4,5,1-hi]인돌-1(2H)-온 2 (1 당량)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 - 15 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-글루타르이미드 3 (5-8 당량)을 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 70℃로 천천히 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(5-브로모-1-옥소-6,7-디히드로이미다조[4,5,1-hi]인돌-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 16을 수득하였다.
실시예 15. 3-(7-브로모-2-옥소-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 17)의 합성
Figure pct00452
3-(7-브로모-2-옥소-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온은 3,4-디히드로-5-옥사-1,2a-디아자아세나프틸렌-2(1H)-온을 4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (CAS#83848-83-3)으로 대체한 것을 제외하고는 화합물 14와 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 16. 3-(5-브로모-1-옥소-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 18)의 합성
Figure pct00453
단계 1: 아세트산 중 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄산 1 (1 당량) (CAS#: 3273-68-5)의 용액에 실온에서 N-브로모숙신이미드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 4-(6-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄산 2를 수득하였다.
단계 2: 디클로로메탄 중 4-(6-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부탄산 2 (1 당량)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물에 디클로로에탄 및 염화알루미늄 (3 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 환류 하에 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 5-브로모-8,9-디히드로-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6(2H,7H)-디온 3을 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 5-브로모-8,9-디히드로-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1,6(2H,7H)-디온 3 (1 당량)의 TFA 용액의 용액에 트리에틸실란 (1.2 당량)을 천천히 첨가하고, 완결이 판단될 때까지 용액을 0℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 5-브로모-6,7,8,9-테트라히드로-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1(2H)-온 4를 수득하였다.
단계 4: 아세토니트릴 중 5-브로모-6,7,8,9-테트라히드로-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1(2H)-온 4 (1 당량)의 용액에 트리에틸아민 (5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 환류 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 5-브로모-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1(2H)-온 5를 수득하였다.
단계 5: 0℃에서 THF 중 5-브로모-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-1(2H)-온 5 (1 당량)의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60% 분산액, 10 - 15 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-글루타르이미드 6 (5-8 당량)을 여러 부분으로 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 70℃로 천천히 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(5-브로모-1-옥소-2,9a-디아자벤조[cd]아줄렌-2(1H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 18을 수득하였다.
실시예 17. 3-(5-브로모-7,8-디히드로-6H-피라졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 19)의 합성
Figure pct00454
단계 1: THF 중 7-아이오도-1H-인다졸-6-올 1 (1 당량) (CAS#: 1190314-62-5)의 용액에 0℃에서 DIEA (1.2 당량), 및 이어서 에틸 클로로포르메이트 (1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제하여 에틸 6-히드록시-7-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트 2를 수득하였다.
단계 2: DMF 중 에틸 6-히드록시-7-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트 2 (1 당량)의 용액에 탄산칼륨 (1.5 당량), 및 이어서 벤질 브로마이드 (1.1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 에틸 6-(벤질옥시)-7-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트 3을 수득하였다.
단계 3: 에틸 6-(벤질옥시)-7-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트 3 (1 당량) 및 벤질 프로파르길 에테르 4 (1.5 당량) (CAS#: 4039-82-1)의 용액을 DMF 중에 용해시키고, TEA (3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 당량) 및 아이오딘화구리 (I) (0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고, 완결이 판단될 때까지 마이크로웨이브에서 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 6-(벤질옥시)-7-(3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸 5를 수득하였다.
단계 4: 6-(벤질옥시)-7-(3-(벤질옥시)프로프-1-인-1-일)-1H-인다졸 5 (1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 10 당량)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 완결이 판단될 때까지 H2 (15 psi) 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 7-(3-히드록시프로필)-1H-인다졸-6-올 6을 수득하였다.
단계 5: DMF 중 7-(3-히드록시프로필)-1H-인다졸-6-올 6 (1 당량)의 용액에 KOH (3 당량) 및 I2 (1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 7-(3-히드록시프로필)-3-아이오도-1H-인다졸-6-올 7을 수득하였다.
단계 6: THF 중 7-(3-히드록시프로필)-3-아이오도-1H-인다졸-6-올 7 (1 당량)의 용액에 TEA (2 당량), 이어서 메실 클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 THF 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaH (미네랄 오일 중 60%, 2.2 당량)를 여러 부분으로 첨가하고, 혼합물을 완결이 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 2-아이오도-7,8-디히드로-6H-피라졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-5-올 8을 수득하였다.
단계 7: 디옥산 및 H2O (v/v 4:1) 중 2,6-비스(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 9 (1 당량), 2-아이오도-7,8-디히드로-6H-피라졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-5-올 8 (1 당량) 및 Cs2CO3 (3 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 100℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 2-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-7,8-디히드로-6H-피라졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-5-올 10을 수득하였다.
단계 8: EtOH 및 EtOAc (v/v 1:1) 중 2-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-7,8-디히드로-6H-피라졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-5-올 10 (1 당량)의 용액에 Pd/C (10%, 10 당량)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기시키고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 완결이 판단될 때까지 H2 (15 psi) 하에 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 3-(5-히드록시-7,8-디히드로-6H-피라졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-2,6-디온 11을 수득하였다.
단계 9: 아세토니트릴 중 3-(5-히드록시-7,8-디히드로-6H-피라졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-2,6-디온 11 (1 당량)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.3 당량) 및 브로민 (2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 완결이 판단될 때까지 환류 하에 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 표준 후처리 및 정제에 적용하여 3-(5-브로모-7,8-디히드로-6H-피라졸로[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 19를 수득하였다.
실시예 18. 3-(5-브로모-2-티옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 20)의 합성
Figure pct00455
단계 1: 무수 디메틸포름아미드 중에 용해된 5-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 1의 용액에 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60%의 용액 (1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 디메틸 2-브로모펜탄디오에이트 2 (CAS: 760-94-1, 1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 표준 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 디메틸 2-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)펜탄디오에이트 3을 수득하였다 (WO2007056281에 유사하게 기재됨).
단계 2: 디메틸 2-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)펜탄디오에이트 3 및 라웨슨 시약 (CAS: 19172-47-5, 1 당량)의 용액을 톨루엔 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 110℃에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 디메틸 2-(5-브로모-2-티옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)펜탄디오에이트 4를 수득하였다 (WO 2005/028436 A2에 유사하게 기재됨).
단계 3: 디메틸 2-(5-브로모-2-티옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)펜탄디오에이트 4, 빙초산 및 진한 HCl (1:1)의 용액에 혼합물을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 표준 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 2-(5-브로모-2-티옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)펜탄디오산 5를 수득하였다 (WO 2005/028436 A2에 유사하게 기재됨).
단계 4: CH2Cl2 중 2-(5-브로모-2-티옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)펜탄디오산 5, 트리플루오로아세트아미드 (CAS: 354-38-1, 1.8 당량), HOBt (3.9 당량), EDCI (3.9 당량) 및 트리에틸아민 (5.5 당량)의 혼합물을 주위 온도에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 표준 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 3-(5-브로모-2-티옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 20 (WO 2005/028436 A2에 유사하게 기재됨)을 수득하였다.
실시예 19. 3-(6-브로모-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2(3H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 21)의 합성
Figure pct00456
단계 1: 벤질 아민 2 (1.2 mmol, CAS: 100-46-9), 물 (10 mL), 및 4-브로모-1,8-나프탈산 무수물 1 (1 mmol, CAS: 81-86-7)의 혼합물을 밀봉된 가압 튜브에서 함께 블렌딩하고, 450 W 및 80℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 수분 동안 반응시켰다. 반응 후, 이를 여과하여 2-벤질-6-브로모-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온 3 (수율: 95%)을 수득하였다 (문헌 [Synthetic Communications (2012), 42(20), 3042-3052]에 기재된 바와 같음).
단계 2: 무수 염화알루미늄 (4.0 mmol) 및 LiAlH4 (4.0 mmol)의 용액에, 혼합물을 차가운 무수 THF (빙조)에 교반하면서 첨가하였다. 빙조를 제거한 후, 2-벤질-6-브로모-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온 3 (1.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 5.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 표준 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 2-벤질-6-브로모-2,3-디히드로-1H-벤조[de]이소퀴놀린 4를 수득하였다 (문헌 [Journal of the American Chemical Society (2003), 125(19), 5786-5791]에 유사하게 기재됨).
단계 3: 에틸 클로로포르메이트 5 (21 mmol)의 용액에, 무수 디클로로메탄 중 2-벤질-6-브로모-2,3-디히드로-1H-벤조[de]이소퀴놀린 4 (16 mmol)의 용액을 제조하였다. 반응물을 8시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 에틸렌 글리콜 (424 mmol) 및 히드라진 1수화물 (80 mmol) 중 KOH의 용액을 잔류물에 첨가한 후, 4시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 표준 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 6-브로모-2,3-디히드로-1H-벤조[de]이소퀴놀린 6을 수득하였다 (문헌 [Journal of the American Chemical Society (2003), 125(19), 5786-5791]에 유사하게 기재됨).
단계 4: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 6-브로모-2,3-디히드로-1H-벤조[de]이소퀴놀린 6 (1 당량)의 용액에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 7 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리를 수행하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 3-(6-브로모-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2(3H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 21을 수득하였다.
실시예 20. 3-(6-브로모-1H-페리미딘-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 22) 및 3-(7-브로모-1H-페리미딘-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 23)의 합성.
Figure pct00457
단계 1: 4-브로모나프탈렌-1,8-디아민 1 (17.1 mmol)의 용액을 막자 사발로 분쇄하고, 무수 에탄올 12 mL 중에 용해시켰다. 포름산 (106 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 40분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (2 mL)로 희석하고, 2N NH4OH로 염기성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 에탄올 중에서 재결정화하여 6-브로모-1H-퍼피리미딘 2를 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-1H-페리미딘 2 (385.65 μmol)의 용액을 THF (10 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (3) (1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-브로모-1H-페리미딘-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 29 및 3-(7-브로모-1H-페리미딘-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 30을 수득하였다.
실시예 21. 3-(7-브로모-1H-벤조[de]신놀린-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 24)의 합성
Figure pct00458
단계 1: 에탄올 10 ml 중 5-브로모-8-니트로-1-나프트알데히드 1 1 mmol 및 88% 히드라진 수화물 1 ml의 혼합물을 아르곤 분위기에서 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 20 ml에 붓고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 7-브로모-1H-벤조[de]신놀린 2를 수득하였다.
단계 2: 7-브로모-1H-벤조[de]신놀린 2 (385.65 μmol)의 용액을 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(7-브로모-1H-벤조[de]신놀린-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 24를 수득하였다.
실시예 22. 3-(6-브로모-1H-나프토[1,8-de][1,2,3]트리아진-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 25) 및 3-(7-브로모-1H-나프토[1,8-de][1,2,3]트리아진-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 26)의 합성.
Figure pct00459
단계 1: 4-브로모나프탈렌-1,8-디아민 1 (0.014 mol)의 용액을 H2O (600 mL) 및 AcOH (20 mL)에 현탁시키고, 환류시켰다. 뜨거운 현탁액을 여과하고 (셀라이트를 갖는 필터 도가니), 실온으로 냉각시켰다. H2O (20 mL) 중 NaNO2 (1.55 g, 0.032 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 (5시간), 여과하고 (필터 도가니), 뜨거운 H2O로 세척하고, 밤새 건조시켜 6-브로모-1H-나프토[1,8-de][1,2,3]트리아진 2를 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-1H-나프토[1,8-de][1,2,3]트리아진 2 (385.65 μmol)의 용액을 THF (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (3) (1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-브로모-1H-나프토[1,8-de][1,2,3]트리아진-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 32 및 3-(7-브로모-1H-나프토[1,8-de][1,2,3]트리아진-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 33을 수득하였다.
실시예 23. 3-(6-브로모-2H-나프토[1,8-cd]이속사졸-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 27)의 합성.
Figure pct00460
단계 1: 8-아미노-4-브로모나프탈렌올 1 (1.0 mmol), 벤질아민 (1.3 mmol), FeBr3 및 무수 클로로벤젠 (1 mL)의 용액을 오븐-건조된 슐렝크 튜브에 첨가하였다. 튜브에 분자 산소 풍선을 장착하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 일정하게 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 출발 물질의 완전한 소모까지 모니터링하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-브로모-2H-나프토[1,8-cd]이속사졸 2를 수득하였다.
단계 2: DMF (3 mL) 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 3 (1.0 mmol) 및 DIPEA (2.5 mmol)의 교반 용액에 6-브로모-2H-나프토[1,8-cd]이속사졸 2 (2.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃-100℃에서 5-시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 반응물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-(6-브로모-2H-나프토[1,8-cd]이속사졸-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 27을 수득하였다.
실시예 24. 3-(6-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-페리미딘-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 28) 및 3-(7-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-페리미딘-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 29)의 합성.
Figure pct00461
단계 1: THF 100 mL 중 4-브로모나프탈렌-1,8-디아민 1 (31.6 mmol)의 용액에 THF 10 mL 중 에틸 클로로포르메이트 (31.6 mmol)의 용액을 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 1일 동안 교반한 다음, 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하여 6-브로모-1H-페리미딘-2(3H)-온을 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-1H-페리미딘-2(3H)-온 2 (385.65 μmol)의 용액을 THF (10 mL)에 용해시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (3) (1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-페리미딘-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 35 및 3-(7-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-페리미딘-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 36을 수득하였다.
실시예 25. 3-(6-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[de]퀴놀린-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 30)의 합성.
Figure pct00462
단계 1: CHCl3 80 ml 중 5-브로모아세나프틸렌-1(2H)-온 1 (3 g) 및 0.8N NH3의 혼합물을 진한 H2SO4 2 ml와 함께 50℃에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 KHCO3으로 중화시키고, 여과하였다. 여과물의 유기 층을 후처리하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-브로모-1H-벤조[de]퀴놀린-2(3H)-온 2를 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-1H-벤조[de]퀴놀린-2(3H)-온 2 (385.65 μmol)의 용액을 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[de]퀴놀린-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 30을 수득하였다.
실시예 26. 3-(6-브로모-2-옥소나프토[1,8-de][1,3]옥사진-3(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 31) 및 3-(7-브로모-2-옥소나프토[1,8-de][1,3]옥사진-3(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 32)의 합성
Figure pct00463
단계 1: 마이크로웨이브 튜브에 6-브로모-1H-나프토[1,8-de][1,2,3]트리아진 1 및 에틸 클로로포르메이트를 충전하고, 밀봉하고, 200℃로 4분 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-브로모나프토[1,8-de][1,3]옥사진-2(3H)-온 2 및 6-브로모나프토[1,8-de][1,3]옥사진-2(3H)-온 3의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: 7-브로모나프토[1,8-de][1,3]옥사진-2(3H)-온 2 및 6-브로모나프토[1,8-de][1,3]옥사진-2(3H)-온 3 (385.65 μmol)의 혼합물을 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(7-브로모-2-옥소나프토[1,8-de][1,3]옥사진-3(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 31 및 3-(6-브로모-2-옥소나프토[1,8-de][1,3]옥사진-3(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 32를 수득하였다.
실시예 27. 3-(6-브로모-1,1-디옥시도-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 33)의 합성
Figure pct00464
단계 1: 나트륨 4-브로모-8-아미노-나프탈렌-1-술포네이트 1 (1.2 g, 3.70 mmol)의 용액을 옥시염화인 (10 mL, 107.5 mmol)에 현탁시키고, 혼합물을 1시간 동안 환류시켜 묽은 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 (100 mL)에 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 물 (20 mL)로 세척한 후, 진공 하에 건조시켰다. 고체를 메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔 칼럼 상에 두고, 메틸렌 클로라이드 중 5% 메탄올로 용리시켜 6-브로모-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드 2를 수득하였다.
단계 2: 6-브로모-2H-나프토[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드 2 (385.65 μmol)의 용액을 THF (10 mL) 중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(6-브로모-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[de]퀴놀린-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 33을 수득하였다.
실시예 28. 5-(6-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)-1,3-옥사지난-2,4-디온 (화합물 34)의 합성
Figure pct00465
단계 1: 브로민 (87.8 mmol)의 용액을 클로로포름 (20 ml)에 현탁된 1,3-옥사지난-2,4-디온 1 (50.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 밀폐 용기에서 90분 동안 110℃의 조 온도에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 용기를 개방하고, 브로민화수소가 더 이상 빠져나가지 않을 때까지 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 증발시켜 5-브로모-1,3-옥사지난-2,4-디온을 수득하였다.
단계 2: 6-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 3 (385.65 μmol)의 용액을 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모-1,3-옥사지난-2,4-디온 2 (1.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(6-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)-1,3-옥사지난-2,4-디온 화합물 34를 수득하였다.
실시예 29. 5-(6-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 (화합물 35)의 합성.
Figure pct00466
단계 1: 6-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 2 (385.65 μmol)의 용액을 THF (10 mL)에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시켰다. 미네랄 오일 중 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 60% 분산액 (147.77 mg, 3.86 mmol)을 여러 부분으로 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 5-브로모피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 1 (PCT 국제 출원 2016044770에서 제조된 바와 같음, 1.93 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후에 반응 혼합물을 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 물질을 10 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(6-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피리미딘-2,4(3H,5H)-디온 화합물 35를 수득하였다.
실시예 30. 3-(5-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 36)의 합성
Figure pct00467
단계 1: 건조 THF (200 mL) 중 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (2.0 g, 6.85 mmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 500 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 0℃에서 미네랄 오일 중 수소화나트륨 60% 분산액 (2.63 g, 68.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1시간 후, 건조 THF (30 mL) 중에 용해시킨 3-브로모피페리딘-2,6-디온 2 (6.58 g, 30.84 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 겔 칼럼, 이동상 A: 석유 에테르 및 이동상 B: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 화합물을 석유 에테르 중 80-100% 에틸 아세테이트로 용리시켜 3-(5-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 35 (1.3 g, 2.85 mmol, 41.57% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 359.0 [M+H]+
실시예 31. 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 37)의 합성
Figure pct00468
단계 1: 밀봉된 용기에서 DMA (300 mL) 중 8-브로모-1-클로로-이소퀴놀린 1 (50 g, 206.19 mmol) 및 4-메톡시 벤질아민 2 (42.43 g, 309.28 mmol, 40.41 mL)의 용액을 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 8-브로모-N-(4-메톡시벤질)이소퀴놀린-1-아민 3 (52 g, 72%)을 수득하였다.
단계 2: MeOH (500 mL) 중 8-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]이소퀴놀린-1-아민 3 (52 g, 151.51 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (61.32 g, 606.03 mmol, 84.47 mL)을 첨가한 다음, 아르곤으로 10분 동안 퍼징하였다. DPPP (12.50 g, 30.30 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (3.40 g, 15.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 파르-오토클레이브에서 70 Psi의 일산화탄소의 분위기 하에 100℃에서 진탕시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 물, 및 이어서 염수로 후처리하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 19-[(4-메톡시페닐)메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1(3),2(12),8,14,16(18)-펜타엔-17-온 4 (44 g, 90%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: TFA (12 mL) 중 19-[(4-메톡시페닐)메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-1(3),2(12),8,14,16(18)-펜타엔-17-온 4 (1 g, 3.44 mmol)의 냉각된 용액에 트리플산 (3.62 g, 24.11 mmol, 2.12 mL)을 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물, 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 10,11-디아자트리시클로도데카-(2),1(5),3,6,8(10)-펜타엔-9-온 5 (580 mg 82%)를 수득하였다.
단계 4: 0℃에서 아세토니트릴 (3 mL) 중 10,11-디아자트리시클로도데카-(2),1(5),3,6,8(10)-펜타엔-9-온 5 (85 mg, 499.51 μmol)의 교반 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (88.90 mg, 499.51 μmol, 42.33 μL)를 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 6-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-(2),1(4),3(6),5(7),8(10)-펜타엔-9-온 6을 황색빛 고체 (40 mg, 31%)로서 수득하였다.
단계 5: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 6-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-(2),1(4),3(6),5(7),8(10)-펜타엔-9-온 6 (1 당량)의 용액에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 7 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 서서히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[4,3,2-ij]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 37을 수득하였다.
실시예 32. 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 38)의 합성
Figure pct00469
단계 1: 메탄올 (50.0 mL) 중 5-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 1 (18 g, 80.34 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (6.63 g, 16.07 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 탈기한 다음, 트리에틸아민, 99% (32.52 g, 321.35 mmol, 44.79 mL) 및 디아세톡시팔라듐 (1.80 g, 8.03 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 파르 오토클레이브에서 80 psi의 CO2 중 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-카르복실레이트 2 (12 g, 54.92 mmol, 68.36% 수율)를 회색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 아세토니트릴 (100 mL) 중 메틸 1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-카르복실레이트 2 (7.7 g, 37.89 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸니트라이트 (15.63 g, 151.58 mmol, 18.03 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 아세토니트릴 (20 ml)로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 20분 동안 교반하고, 여과하였다. 고체 잔류물을 에테르로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 메틸 4-니트로-1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-카르복실레이트 3 (4.5 g, 17.42 mmol, 45.97% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: THF (20 mL) 및 물 (5 mL) 중 메틸 4-니트로-1-옥소-2H-이소퀴놀린-5-카르복실레이트 3 (2 g, 8.06 mmol)의 교반 용액에 아연 (526.93 mg, 8.06 mmol, 73.80 μL) 및 염화암모늄 (431.05 mg, 8.06 mmol, 281.73 μL)을 실온에서 첨가하였다. 이어서, RM을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각된 RM을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 10,11-디아자트리시클로도데카-(2),1(4),3(6),5(7)-테트라엔-8,9-디온 4 (800 mg, 3.44 mmol, 42.66% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 4: DCE (40 mL) 중 10,11-디아자트리시클로도데카-(2),1(4),3(6),5(7)-테트라엔-8,9-디온 4 (500 mg, 2.69 mmol)의 교반 용액에 포스포릴 브로마이드 (615.99 mg, 2.15 mmol, 218.43 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 중탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비플래쉬에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 8-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-(2),1(4),3(6),5(7),8(10)-펜타엔-9-온 5 (70 mg, 252.95 μmol, 9.42% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 0℃에서 THF (10 부피 당량) 중 8-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-(2),1(4),3(6),5(7),8(10)-펜타엔-9-온 5 (1 당량)의 용액에 NaH (5 당량)를 첨가하고, 이 온도에서 15분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 천천히 가열하고, 반응이 완결될 때까지 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(6-브로모-2-옥소피롤로[2,3,4-de]이소퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 38을 수득하였다.
실시예 33. 하기 화합물을 유사한 방식으로 합성할 수 있었다:
Figure pct00470
실시예 34. 하기 아민 중간체를 표준 화학을 사용하여 브로모 중간체로 전환시키고, 이전 알킬화 반응에 사용하여 생성물을 제조할 수 있었다.
Figure pct00471
실시예 35. 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)아제판-2,7-디온 (화합물 50)의 합성
Figure pct00472
단계 1: 디메톡시메탄 2 (4 당량)의 용액을 0℃에서 아세틸메탄술포네이트 3 (4 당량)에 첨가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. DMF 중 2,7-아제판디온 1 (1 당량, CAS#4726-93-6) 및 DiPEA (4 당량)의 용액을 45분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 표준 후처리하고, 표준 프로토콜을 사용하여 정제하여 1-(메톡시메틸)아제판-2,7-디온 4를 수득하였다 (US2003375340에 기재된 바와 같음).
단계 2: 밀봉 튜브에서 CHCL3 중 1-(메톡시메틸)아제판-2,7-디온 4 (1 당량) 및 Br2 (1 당량)의 용액을 110℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-브로모-1-(메톡시메틸)아제판-2,7-디온 5를 수득하였다.
단계 3: 0℃에서 THF 중 3-브로모-1-(메톡시메틸)아제판-2,7-디온 5 (5 당량)의 용액에 NaH (오일 중 60%, 10 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중 3-브로모-1-(메톡시메틸)아제판-2,7-디온 (1 당량)을 천천히 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 65℃로 천천히 가열하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)-1-(메톡시메틸)아제판-2,7-디온 7을 수득하였다.
단계 4: 디옥산, 물 및 진한 HCl 중 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)-1-(메톡시메틸)아제판-2,7-디온 7 (1 당량)의 용액을 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 환류 하에 가열하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)아제판-2,7-디온 화합물 50을 수득하였다.
실시예 36. 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피롤리딘-2,5-디온 (화합물 50)의 합성
Figure pct00473
단계 1: 0℃에서 THF 중 3-브로모-1-(메톡시메틸)아제판-2,7-디온 2 (5 당량)의 용액에 NaH (오일 중 60%, 10 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF 중 3-브로모-1-{[4-(메틸옥시)페닐]메틸}-1H-피롤-2,5-디온 1 (WO2008074716, 1 당량)을 천천히 첨가하고, 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 65℃로 천천히 가열하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 반응 혼합물을 이 온도에서 교반하였다. 표준 후처리 및 정제로 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-2,5-디온 3을 수득하였다.
단계 2: EtOH 중 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)-1-(4-메톡시벤질)-1H-피롤-2,5-디온 3 및 촉매 PtO2의 현탁액을 적절한 압력 및 온도에서 수소 분위기 하에 교반하여, 표준 후처리 프로토콜 후에 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2,5-디온 4를 수득하였다.
단계 3: 아세토니트릴 물 중 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘-2,5-디온 4의 용액에 CAN (1-3 당량)을 첨가하고, 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 실온에서 교반하였다. 표준 후처리 및 표준 프로토콜을 사용한 정제로 3-(5-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피롤리딘-2,5-디온 화합물 51을 수득하였다.
실시예 37. [1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 52)의 합성
Figure pct00474
단계 1: 8-브로모나프탈렌-2-올 1 (5.0 g, 22.41 mmol)을 40% NaOH 용액 (9 mL) 중에 용해시키고, 균질 혼합물이 형성될 때까지 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물의 온도를 75-80℃로 낮추고, 테트라부틸암모늄 브로마이드 (252.90 mg, 784.52 mmol)를 1,4-디옥산 (2.9 mL) 및 IPA (0.1 mL)와 함께 동일한 온도에서 교반하면서 첨가하였다. 클로로포름 (4.01 g, 33.62 mmol, 2.69 mL)을 1시간의 기간에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 용액을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 추가로 정제하여 순수한 화합물 8-브로모-2-히드록시-나프탈렌-1-카르브알데히드 2 (1.65 g, 6.24 mmol, 27.85% 수율)를 분홍색빛-백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 11.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.04 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 6.86 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H); LC MS: ES+ 248.9, 250.9 (브로모 패턴).
단계 2: 아세톤 (10.0 mL) 중 8-브로모-2-히드록시-나프탈렌-1-카르브알데히드 2 (1.4 g, 5.58 mmol)의 잘 교반된 용액에 0℃로 냉각시키면서 무수 탄산칼륨 (K2CO3), 99% (1.00 g, 7.25 mmol)를 첨가하였다. 디메틸 술페이트 (843.98 mg, 6.69 mmol, 634.57 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 16시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 진공 하에 건조시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 반고체 물질을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 8-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-카르브알데히드 3 (1.41 g, 5.21 mmol, 93.48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LC MS: ES+ 264.95, 266.97 (브로모 패턴)
단계 3: ACN (5.65 mL) 중 8-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-카르브알데히드 3 (1.5 g, 5.66 mmol)의 잘 교반된 용액에 물 (2.25 mL) 중 인산이수소나트륨 1수화물 (179.58 mg, 1.30 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반한 후, 50% 과산화수소 (577.39 mg, 8.49 mmol, 524.90 μL)를 적가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 10분 동안 교반하고, 그 후 물 (0.9 mL) 중 아염소산나트륨 (921.12 mg, 10.18 mmol)을 30분의 기간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1 N HCl을 적가하여 산성화시키고, 5% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기부를 염수 용액으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발 건조시켜 조 잔류물을 수득하고, 이어서 이를 펜탄으로 세척하여 순수한 화합물 8-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-카르복실산 4 (1.0 g, 3.16 mmol, 55.92% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (br s, 1H), 8.09 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); LC MS: 263.1, 265.0 (브로모 패턴)
단계 4: 2구 둥근 바닥 플라스크에서 수산화암모늄 (0.5 mL) 중 8-브로모-2-메톡시-나프탈렌-1-카르복실산 4 (1.35 g, 4.80 mmol)의 교반 현탁액에 구리 분말 (79.35 mg, 1.25 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 염산을 사용하여 산성화시키고, 생성된 황색 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이어서 이를 10% 에테르/펜탄으로 세척하여 순수한 화합물 3-메톡시-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (941 mg, 4.16 mmol, 86.56% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H); LC MS: ES+ 200.36.
단계 5: 건조 THF (50.0 mL) 중 3-메톡시-1H-벤조[cd]인돌-2-온 5 (20 g, 100.40 mmol)의 잘 교반된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 38.47 g, 1.00 mol)을 조금씩 냉각시키면서 첨가하고, 온도를 < 5℃로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (96.39 g, 502.00 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 생성된 용액을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-(3-메톡시-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 6의 조 잔류물 (18 g, 48.46 mmol, 48.27% 수율)을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계 반응에 사용하였다. LC MS: ES+ 311.18.
단계 6: 3-(3-메톡시-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 6 (18 g, 58.01 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 트리브로모보란 (1 M, 580.08 mL)을 0℃로 냉각시키면서 첨가하였다. 트리브로모보란의 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10-20분 동안 교반한 다음, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 빙수에 붓고, 추가의 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 7의 조 잔류물 (15 g, 28.64 mmol, 49.37% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 반응에 사용하였다. LC MS: ES+ 297.17.
단계 7: DMF (30.0 mL) 중 3-(3-히드록시-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 7 (15 g, 50.63 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (10.25 g, 101.26 mmol, 14.11 mL)을 0℃로 냉각시키면서 적가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (19.90 g, 55.69 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분쇄된 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 다시 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 잔류물을 수득하였다. 이 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5-10% 에틸 아세테이트/DCM을 사용하여 정제하여 순수한 화합물 [1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-일] 트리플루오로메탄술포네이트 화합물 52 (15.5 g, 23.45 mmol, 46.32% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 429.17.
실시예 38. 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-카르브알데히드 (화합물 53)의 합성에 대한 접근법 1
Figure pct00475
단계 1: 디옥산 (100 mL) 중 (1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-일] 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 52 (15.5 g, 36.19 mmol)의 잘 교반된 용액을 아르곤 분위기 하에 15분 동안 탈기한 다음, 트리부틸(비닐)스탄난 (14.92 g, 47.04 mmol, 13.69 mL), 트리페닐포스핀 (474.57 mg, 1.81 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐 (2.09 g, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척한 다음, 유기 용매를 분리하였다. 이어서, 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-2% MeOH를 사용하여 정제하여 3-(2-옥소-3-비닐-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 2 (7 g, 21.48 mmol, 59.36% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 307.2.
단계 2: 물 (10 mL) 및 THF (30 mL) 중 3-(2-옥소-3-비닐-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 2 (7.5 g, 24.48 mmol)의 교반 용액에 사산화오스뮴 (124.49 mg, 489.69 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 과아이오딘산나트륨 (13.09 g, 61.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-카르브알데히드 화합물 53 (7 g, 20.44 mmol, 83.46% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.50 (dd, J = 12.52, 5.12 Hz, 1H), 2.92-2.99 (m, 1H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H).
실시예 39. 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-카르브알데히드 (화합물 53)의 합성에 대한 접근법 2
Figure pct00476
단계 1: DCM (20 mL) 중 3-메톡시벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (1) (5.5 g, 27.609 mmol)의 잘 교반된 용액에 0℃로 냉각시키면서 트리브로모보란 (72.66 g, 290.04 mmol)을 천천히 첨가하였다. 트리브로모보란의 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10-20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 DCM으로 희석하고, 빙수에 붓고, DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 3-히드록시벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (2)의 조 잔류물 (4.2 g, 22.896 mmol, 82.16% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 186.2.
단계 2: DMF (1.0 mL) 중 3-히드록시-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2) (500 mg, 2.70 mmol)의 잘 교반된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (697.94 mg, 5.40 mmol, 940.62 μL)을 0℃로 냉각시키면서 적가한 다음, 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 (964.61 mg, 2.70 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 다시 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득한 다음, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 10-15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 순수한 화합물 (2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-3-일) 트리플루오로메탄술포네이트 3 (570 mg, 1.69 mmol, 62.55% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 317.8.
단계 3: 디옥산 (30 mL) 중 (2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-3-일) 트리플루오로메탄술포네이트 3 (2.65 g, 8.35 mmol)의 잘 교반된 용액을 아르곤 분위기 하에 15분 동안 탈기하고, 이어서 트리부틸(비닐)스탄난 (3.44 g, 10.86 mmol, 3.16 mL), 트리페닐포스핀 (109.55 mg, 417.66 μmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (482.64 mg, 417.66 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-2% MeOH를 사용하여 정제하여 3-비닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (1.5 g, 90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 196.0.
단계 4: 건조 THF (20 mL) 중 3-비닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 4 (2.3 g, 11.78 mmol)의 냉각된 용액에 온도를 < 5℃로 유지하면서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 4.71 g, 117.82 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (5) (11.31 g, 58.91 mmol)을 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 생성된 용액을 4시간 동안 환류하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 부었다. 수성부를 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 용매를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 펜탄으로 세척한 다음, 감압 하에 건조시켜 조 3-(2-옥소-3-비닐-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (6) (3.0 g, 9.794 mmol, 83.28% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC MS: ES+ 307.4.
단계 5: 물 (6 mL) 및 THF (18 mL) 중 3-(2-옥소-3-비닐-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (6) (1 g, 3.26 mmol)의 교반 용액에 사산화오스뮴 (16.60 mg, 65.29 μmol, 0.3 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 과아이오딘산나트륨 (1.75 g, 8.16 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-카르브알데히드, 화합물 53 (900 mg, 2.63 mmol, 80.48% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.15 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 5.49 (dd, J = 12.88, 5.32 Hz, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.66-2.70 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 1H); LC MS: ES+ 309.1.
실시예 40. 4-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (화합물 54)의 합성
Figure pct00477
단계 1: 5-니트로-1H,3H-벤조[de]이소크로멘-1,3-디온 1 (360.0 g, 1480.45 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (103.0 g, 1482.23 mmol)를 피리딘 (3.6 L)에 용해시키고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (564.5 g, 2960.92 mmol)를 조금씩 첨가하고, 다시 추가로 2시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (6 L)에 붓고, 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 추가의 냉수 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세정하여 순수한 화합물 5-니트로-1,3-디옥소-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2(3H)-일 4-메틸벤젠술포네이트 3 (210.0 g, 0.51 mol, 34.4% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); LC MS: ES+ 413.4.
단계 2: 5-니트로-1,3-디옥소-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2(3H)-일 4-메틸벤젠술포네이트 3 (350.4 g, 848.75 mmol)을 실온에서 에탄올 (2.0 L), 물 (1.6 L) 및 수산화나트륨의 수용액 (2.7 M, 850 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 이어서, 에탄올을 감압 하에 제거하였다. 이어서, 나머지 수성 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 진한 염산으로 산성화시켰다. 황색빛 화합물이 침전되었고, 이를 여과하여 잔류물을 수득하고, 이를 냉수로 3회 세척한 다음, 수집하고, 감압 하에 건조시켜 2종의 이성질체, 4-니트로벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (4a) 및 7-니트로벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (4b)의 혼합물 (180.0 g, 88% 순도, LC-MS에 의해 결정됨)을 황색빛 고체로서 수득하였다.
LC MS: ES- 212.6
단계 3: THF:EtOH (1:1) (1.5 L) 중 4-니트로벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (4a) 및 7-니트로벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (4b) (250.0 g, 1167.24 mmol)의 혼합물의 탈기된 용액에 Pd/C (10%, 습윤, 40.0 g)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 40 psi 하에 16시간 동안 (파르-진탕기 기기에서) 수소화에 적용하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 화합물이 셀라이트에 남아있지 않을 때까지 THF로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 증발 건조시켜 조 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리 용매로서 DCM 중 4.5 % THF를 사용하여 정제하여 순수한 4-아미노벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (5a) (50.0 g, 271.44 mmol, 23.3% 수율, 99% 순도, LC-MS에 의해 나타남)을 황색빛 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.61 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H); LC MS: ES+ 185.15
단계 4: 아세토니트릴 (140 mL) 중 4-아미노벤조[cd]인돌-2(1H)-온 5a (10 g, 54.35 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 니트라이트 (9.68 mL, 81.4 mmol)를 실온에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물은 암적색으로 변하였고, 이어서 이를 0℃로 냉각시킨 후, CuBr2 (12.14 g, 54.35 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (200 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 THF (3 x 200 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 감압 하에 증발시켜 갈색빛 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 0-10% THF/DCM을 사용하여 정제하여 4-브로모벤조[cd]인돌-2(1H)-온, 화합물 54 (4.5 g, 36%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.00 (d, J = 6.36 Hz, 1H);
실시예 41. 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-4-카르브알데히드 (화합물 55)의 합성
Figure pct00478
단계 1: 0℃에서 질소 분위기 하에 THF (500 mL) 중 4-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 15.45 g, 403.10 mmol)을 1시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반되도록 하고, 0℃로 다시 냉각시킨 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (38.70 g, 201.55 mmol)을 1시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 실온에서 가온되도록 한 다음, 95℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 EtOAc (1000 mL)로 희석하고, 빙냉수 (500 mL)에 조금씩 부었다. 이어서, 수성 층을 EtOAc (1000 mL)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 물 (1000 mL), 염수 (500 mL)로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 황색빛 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 Et2O로 연화처리하여 3-(4-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (2) (12 g, 83% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H); LC MS: ES+ 358.9, 361.1.
단계 2: 1,4-디옥산 (160 mL) 중 3-(4-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 2 (8.3 g, 23.11 mmol)의 교반 용액을 아르곤 분위기 하에 15분 동안 탈기한 다음, 트리부틸(비닐)스탄난 (9.53 g, 30.04 mmol, 8.82 mL), 트리페닐포스판 (606.11 mg, 2.31 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.34 g, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 세척하였다. 여과물을 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발시켜 황색빛 조 잔류물을 수득하고, 이를 Et2O로 연화처리하여 3-(2-옥소-4-비닐벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 3 (8 g 조 물질)을 황색빛 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.15 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.17 (m, 1H), 5.47-5.43 (m, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H); LC MS: ES+ 307.3.
단계 3: 물 (17 mL) 및 THF (51 mL) 중 조 3-(2-옥소-4-비닐-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 3 (8 g, 26.12 mmol)의 교반 용액에 사산화오스뮴 (132.79 mg, 522.34 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 과아이오딘산나트륨 (13.97 g, 65.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 추가로 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 Et2O로 연화처리하여 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-4-카르브알데히드 화합물 55를 황색 고체 (2 단계에 걸쳐 7 g, 98%)로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.16 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 12.8, 5.36 Hz, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 2H), 2.14-2.12 (m, 1H); LC MS: ES+ 309.2.
실시예 42. 3-(4-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 56)의 합성
Figure pct00479
단계 1: THF (200 mL) 중 4-아미노-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (3 g, 16.29 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 4.69 g, 195.45 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 2 (15.64 g, 81.44 mmol)를 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 환류하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 빙수에 부었다. 유기 층을 물로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 이 조 물질을 에테르 및 펜탄으로 연화처리하여 3-(4-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 56 (2.8 g, 9.48 mmol, 58.22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.11 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.76 (m, 1H), 5.82 (br s, 2H), 5.35-5.32 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 1H); LC MS: ES+ 296.29.
실시예 43. 3-(4-아미노-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 36) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (화합물 57)의 합성
Figure pct00480
단계 1: 0℃에서 DCE (2000 mL) 중 1,5-디브로모나프탈렌 (1) (162 g, 566.51 mmol)의 교반 용액에 2-클로로아세틸 클로라이드 (2) (83.18 g, 736.46 mmol, 58.57 mL)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 무수 삼염화알루미늄 (98.20 g, 736.46 mmol, 40.25 mL)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 추가로 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-5% EtOAc를 사용하여 정제하여 2-클로로-1-(4,8-디브로모-1-나프틸)에타논 (3) (150 g, 69% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.36 (dd, J = 8.48, 0.72 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H);
단계 2: 황산 (1.8 L) 중 2-클로로-1-(4,8-디브로모-1-나프틸)에타논 (3) (151 g, 416.62 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아질산나트륨 (30.27 g, 438.75 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 65℃에서 45분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 냉수 2L에 붓고, 생성된 고체를 여과 제거하였다. 이와 같이 수득된 고체를 10% 탄산나트륨 용액 4 L에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 격렬한 교반 하에 진한 염산으로 조심스럽게 산성화시키고, 이어서 다시 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 이어서, 수성 여과물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 추가로 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4,8-디브로모나프탈렌-1-카르복실산 (4) (110 g, 72% 수율)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 13.48 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.72 Hz, 1H); LC MS: ES- 328.90.
단계 3: 수성 암모니아 700 mL 중 4,8-디브로모나프탈렌-1-카르복실산 (4) (65 g, 196.99 mmol)의 교반 현탁액에 구리 분말 (3.25 g, 51.22 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 격렬한 교반 하에 진한 염산을 사용하여 (pH~2로) 천천히 산성화시켰다. 생성된 황색 침전물을 여과 제거하고, 감압 하에 추가로 건조시켜 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (39 g, 77% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H); LC MS: ES+ 248.2, 250.1 (브로모 패턴).
단계 4: 건조 THF (250 mL) 중 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (25 g, 100.78 mmol)의 현탁액에 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 38.61 g, 1.01 mol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (96.75 g, 503.88 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 천천히 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 물질을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 연화처리하여 목적 화합물 3-(5-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 36) (16 g, 34% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.84, 5.28 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 359.07, 361.02 (브로모 패턴).
단계 5: 1,4 디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (200 mg, 806 μmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (307 mg, 1.21 mmol), 및 이어서 잘 건조된 아세트산칼륨 (237 mg, 2.42 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 이후, Pd(dppf)Cl2 (66 mg, 81 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 이어서, 합한 여과물을 냉수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온, 화합물 57 (200 mg, 406 μmol, 50% 수율)을 조 갈색 검으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LC MS: ES+ 296.2
실시예 44. 5-클로로메틸-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (화합물 58)의 합성
Figure pct00481
단계 1: 0℃에서 DMF (150 mL) 중 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (50.0 g, 201.532 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 7.255 g, 302.297 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-메톡시 벤질 클로라이드 (32.806 mL, 241.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 분쇄 얼음으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 추가로 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-1% EtOAc를 사용하여 정제하여 5-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (66 g, 89% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.09 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); LC MS: ES+ 367.80, 369.84
단계 2: 톨루엔 (800 mL) 중 5-브로모-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 2 (66 g, 179.348 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 이어서, 트리부틸 비닐 주석 (55.037 mL, 188.315 mmol), 트리페닐포스핀 (2.352 g, 8.967 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (10.363 g, 8.967 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-20% EtOAc를 사용하여 정제하여 1-(4-메톡시-벤질)-5-비닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (45 g,79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.07-8.03 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 17.44 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 11.16 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H); LC MS: ES+ 316.02
단계 3: 물 (100 mL) 및 THF (300 mL) 중 1-(4-메톡시-벤질)-5-비닐-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3) (45 g, 112.5 mmol)의 교반 용액에 물 중 사산화오스뮴의 4% 용액 (572 mg, 507.35 μmol, 14.3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 과아이오딘산나트륨 (60.157 g, 281.25 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, THF 및 EtOAc로 세척하였다. 이어서, 수집된 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-카르브알데히드 (4) (28g, 78% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 10.48 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); LC MS: ES+ 317.98
단계 4: 메탄올 (250 mL) 중 1-(4-메톡시-벤질)-2-옥소-1,2-디히드로-벤조[cd]인돌-5-카르브알데히드 (4) (28 g, 88.324 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (10.024 g, 264.984 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 분쇄 얼음에 천천히 부었다. 형성된 고체 침전물을 여과하고, 감압 하에 건조시켰다. 이에 따라 수득된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% MeOH를 사용하여 정제하여 5-히드록시메틸-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (22 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 5.53 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 4H), 3.69 (s, 3H); LC MS: ES+ 319.8
단계 5: DCM (350 mL) 중 5-히드록시메틸-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5) (22 g, 68.966 mmol)의 교반 현탁액에 Et3N (28.837 mL, 206.897 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (206.897 mmol, 16.015 mL)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-클로로메틸-1-(4-메톡시-벤질)-1H-벤조[cd]인돌-2-온, 화합물 58 (19 g, 81.56% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.07 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H);
실시예 45. 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르브알데히드 (화합물 69)의 합성
Figure pct00482
단계 1: 톨루엔 (500 mL) 중 3-(5-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온, 화합물 36 (20 g, 55.68 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 20분 동안 퍼징하였다. 이어서, 트리부틸 비닐 주석 (22.95 g, 72.39 mmol, 21.06 mL), 트리페닐포스핀 (730.26 mg, 2.78 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (3.22 g, 2.78 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 이에 따라 수득된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH를 사용하여 정제하여 3-(2-옥소-5-비닐-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2) (14.3 g, 59% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC MS: ES+ 307.2
단계 2: 물 (12 mL) 및 THF (36 mL) 중 3-(2-옥소-5-비닐-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (2) (14 g, 45.70 mmol)의 교반 용액에 물 중 사산화오스뮴의 4% 용액 (572 mg, 507.35 μmol, 2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이어서 과아이오딘산나트륨 (24.44 g, 114.26 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, THF 및 DCM 중 20% 2-프로판올로 세척하였다. 이어서, 수집된 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라 수득된 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르브알데히드, 화합물 59 (8 g, 37% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.16 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.31-8.30 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 12.48, 4.84 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H); LC MS: ES+ 309.0.
R1 또는 R2의 정교화를 위한 일반적 절차 A:
Figure pct00483
단계 1: 1,4-디옥산:물 (4:1, v/v, 0.14 M) 중 화합물 57 (1.2 당량)의 교반 용액에 알킬 할라이드 (1 당량), 및 이어서 K2CO3 (2 당량)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 후속적으로, Pd(dppf)Cl2 (0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 EtOAc로 용리시키면서 여과하였다. 합한 여과물을 냉수로 2회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 조 잔류물로 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM 중 0 내지 50% EtOAc를 사용하여 정제하여 생성물 2를 수득하였다.
단계 3: THF (0.02 M) 중 2 (1 당량)의 냉각된 용액 (0℃)에 온도를 <5℃로 유지하면서 NaH (60% 오일 분산액, 10 당량)를 조금씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-피페리딘-2,6-디온 (5 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 완결 시 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 조 잔류물로 농축시키고, 이를 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물 3을 수득하였다.
R1 또는 R2의 정교화를 위한 일반적 절차 B:
Figure pct00484
단계 1: 천공된 바이알에서 톨루엔/EtOH (2:1, 0.1 M) 중 화합물 58 (1 당량) 및 상응하는 보론산 (1.2 당량)의 탈기되고 아르곤-폭기되고 교반 용액에 K3PO4 (2 당량), P(o-tol)3 (0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.1 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. LC-MS를 사용하여 반응 모니터링을 수행하였다. 반응 완결 시 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 이어서, 여과물을 농축 건조시킨 다음, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 EtOAc 0-100%로 용리시키면서 정제하여 생성물을 수득하였다.
단계 2: 중간체 2 (1 당량)를 0℃에서 TFA (0.2 M) 중에 현탁시킨 후, 트리플산 (10 당량)을 0℃를 유지하면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 완결 시 혼합물을 감압 하에 농축 건조시키고, 조 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시킨 후, EtOAc로 3회 추출하고, 염수로 세척하였다. 이어서, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 조 잔류물로 농축시켰다. 이어서, 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 EtOAc (20% 내지 60%)로 용리시키면서 정제하여 생성물 2를 수득하였다.
단계 3: THF (0.02 M) 중 2 (1 당량)의 냉각된 용액 (0℃)에 온도를 <5℃로 유지하면서 NaH (60% 오일 분산액, 10 당량)를 조금씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 혼합물을 실온에서 추가로 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모-피페리딘-2,6-디온 (5 당량)을 첨가한 후, 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 완결 시 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙수로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 조 잔류물로 농축시키고, 이를 RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물 3을 수득하였다.
R1 또는 R2의 정교화를 위한 일반적 절차 C:
Figure pct00485
단계 1: THF (0.15 M) 중 화합물 59 (1 당량)의 교반 용액에 상응하는 아민 2 (1 당량)를 첨가하고, 이어서 페닐실란 (1 당량) 및 디부틸주석 디클로라이드 (1.2 당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 LC-MS에 의해 모니터링하면서 70℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 완결 시 혼합물을 실온으로 냉각시키고 즉시 농축 건조시킨 후, RP-HPLC에 의해 정제하여 생성물 3을 수득하였다.
실시예 46. 3-(5-(4-에톡시-2-플루오로벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 60)의 합성
Figure pct00486
단계 1: 5-(4-에톡시-2-플루오로벤질)-1-(4-메톡시벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온을 일반적 절차 B 단계 1로부터 수득하여 고체 (260 mg, 588 μmol, 79% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 442.0 [M+H]+.
Figure pct00487
단계 2: 5-(4-에톡시-2-플루오로벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온을 일반적 절차 B 단계 2로부터 수득하여 고체 (135 mg, 420 μmol, 71% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 332.0 [M+H]+.
Figure pct00488
단계 3: 3-(5-(4-에톡시-2-플루오로벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온, 화합물 60을 일반적 절차 B 단계 3으로부터 수득하여 고체 (6.4 mg, 29 μmol, 7% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 443.4 [M+H]+.
실시예 47. 에틸 4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트 (화합물 61)의 합성
Figure pct00489
단계 1: 에틸 4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트를 일반적 절차 A 단계 1로부터 수득하여 고체 (40 mg, 120 μmol, 15% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 331.1 [M+H]+.
Figure pct00490
단계 2: 에틸 4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트, 화합물 61을 일반적 절차 A 단계 2로부터 수득하여 고체 (9 mg, 20 μmol, 17% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 442.3 [M+H]+.
실시예 48. 에틸 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트 (화합물 62)의 합성
Figure pct00491
단계 1: 에틸 3-((1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트를 일반적 절차 B 단계 1로부터 수득하여 고체 (220 mg, 487 μmol, 66% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 452.4 [M+H]+.
Figure pct00492
단계 2: 에틸 3-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트를 일반적 절차 B 단계 2로부터 수득하여 고체 (115 mg, 347 μmol, 71% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 332.0 [M+H]+.
Figure pct00493
단계 3: 에틸 3-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트 화합물 62를 일반적 절차 B 단계 3으로부터 수득하여 고체 (23 mg, 84 μmol, 56% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 443.2 [M+H]+.
실시예 49. 3-(2-옥소-5-((3-페녹시아제티딘-1-일)메틸)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 63)의 합성
Figure pct00494
단계 1: 3-(2-옥소-5-((3-페녹시아제티딘-1-일)메틸)벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 63을 일반적 절차 C로부터 수득하여 고체 (8 mg, 18 μmol, 6% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 442.4 [M+H]+.
실시예 50. 2-(4-클로로페닐)-N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]-2,2-디플루오로-아세트아미드 (화합물 64)의 합성
Figure pct00495
단계 1: 탈기된 밀봉 튜브에서 DMF (10 mL) 중 3-(5-브로모-2-옥소-1H-아세나프틸렌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 36 (5.4 g, 15.08 mmol)의 교반 용액에 시안화아연 (1.77 g, 15.08 mmol, 956.92 μL)을 첨가하였다. 다시 5분 동안 탈기시킨 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (17.42 g, 15.08 mmol)을 첨가하고, 용액을 다시 5분 동안 탈기시켰다. 탈기 후, 밀봉 튜브를 닫고, 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 완결 후, 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (30 mL)로 세척한 다음, 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 용리액 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트로 정제하여 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르보니트릴 1 (3.4 g, 9.68 mmol, 64% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 306.23 [M+H]+
단계 2: 오토클레이브에서, THF (200 mL) 중 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르보니트릴 1 (5.5 g, 18.02 mmol)의 용액에 tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (19.66 g, 90.08 mmol, 20.67 mL), 및 이어서 라니 니켈 2800, H2O 중 슬러리, 활성 촉매 (15.43 g, 180.16 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 (400 psi) 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트 (200 mL)로 조심스럽게 2회 세척하고, 모든 수집된 용매를 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 연화처리하여 tert-부틸 N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]카르바메이트 2 (3 g, 7.33 mmol, 40.67% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 오븐 건조된 50 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]카르바메이트 2 (600 mg, 1.47 mmol)를 충전하고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 디옥산 중 염화수소 용액 4.0 M (4.80 g, 131.65 mmol, 6 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 UPLC 분석에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (20 mL)로 세척하여 3-[5-(아미노메틸)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 3 (505 mg, 1.40 mmol, 95% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+H]+.
단계 4: THF (5 mL) 중 3-[5-(아미노메틸)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 3 (0.040 g, 115.68 μmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로-아세트산 4 (23.90 mg, 115.68 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 (58.53 mg, 578.40 μmol, 80.62 μL) 및 프로필포스폰산 무수물 용액 (184.04 mg, 289.20 μmol, 172.00 μL, 50% 순도)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 DCM 중 1 내지 5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 2-(4-클로로페닐)-N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]-2,2-디플루오로-아세트아미드 화합물 64 (20 mg, 39.21 μmol, 33% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.79-9.78 (m, 1H), 8.06-8.04 (d, J=8Hz, 1H), 7.76-7.74 (d, J=8Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8Hz, 1H), 7.61(s, 4H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.17-7.15 (d, J=8Hz, 1H), 5.46-5.42 (m, 1H), 4.89-4.88 (d, J=4Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H). LC-MS :( ES+) = 498.2 [M+H] +
실시예 51. 3-[2-옥소-5-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 65)의 합성
Figure pct00496
단계 1: 일반적 절차 A 단계 1로부터 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 화합물 57로 대체함으로써 4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 수득하여 고체를 수득하였다 (90 mg, 124 μmol, 12% 수율). LC-MS (ES+): m/z 328.2 [M + H] +.
Figure pct00497
단계 2: 3-[2-옥소-4-[[4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온, 화합물 65를 일반적 절차 A 단계 2로부터 수득하여 고체를 수득하였다 (20 mg, 45 μmol, 13% 수율). LC-MS (ES-): m/z 436.9 [M - H] -.
실시예 52. 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]벤조니트릴 (화합물 66)의 합성
Figure pct00498
단계 1: 4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]벤조니트릴을 일반적 절차 B 단계 1로부터 수득하여 고체 (220 mg, 534 μmol, 73% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 405.4 [M + H] +.
Figure pct00499
단계 2: 4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)메틸]벤조니트릴을 일반적 절차 B 단계 2로부터 수득하여 고체 (64 mg, 135 μmol, 25% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 285.1 [M + H] +.
Figure pct00500
단계 3:
4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]벤조니트릴, 화합물 66을 일반적 절차 B 단계 3으로부터 수득하여 고체 (8 mg, 20 μmol, 9% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 394.4 [M - H] -.
실시예 53. 3-[5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 67)의 합성
Figure pct00501
단계 1: 5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 일반적 절차 B 단계 1로부터 수득하여 고체 (230 mg, 532 μmol, 72% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 424.3 [M + H] +.
Figure pct00502
단계 2: 5-[(4-에톡시페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 일반적 절차 B 단계 2로부터 수득하여 고체 (140 mg, 166 μmol, 76% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 312.2 [M + H] +.
Figure pct00503
단계 3: 3-[5-[(3-클로로-4-플루오로-페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온, 화합물 67을 일반적 절차 B 단계 3으로부터 수득하여 고체 (57 mg, 134 μmol, 30% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES-): m/z 421.3 [M - H] -.
실시예 54. 3-[5-[(4-에톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 68)의 합성
Figure pct00504
단계 1: 5-[(4-에톡시페닐)메틸]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온을 일반적 절차 B 단계 1로부터 수득하여 고체 (170 mg, 401 μmol, 54% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 424.3 [M + H] +.
Figure pct00505
단계 2: 5-[(4-에톡시페닐)메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온을 일반적 절차 B 단계 2로부터 수득하여 고체 (65 mg, 90 μmol, 24% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 304.1 [M + H] +.
Figure pct00506
단계 3: 3-[5-[(4-에톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온, 화합물 68을 일반적 절차 B 단계 3으로부터 수득하여 고체 (6 mg, 14 μmol, 29% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES-): m/z 413.4 [M - H] -.
실시예 55. 에틸 5-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]-2-플루오로-벤조에이트 (화합물 69)의 합성
Figure pct00507
단계 1: 에틸 2-플루오로-5-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]벤조에이트 (260 mg, 588 μmol, 66% 수율)를 일반적 절차 B 단계 1로부터 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 469.4 [M + H] +.
Figure pct00508
단계 2: 에틸 2-플루오로-5-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트 (145 mg, 76% 수율)를 일반적 절차 B 단계 2로부터 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 350.3 [M + H] +.
Figure pct00509
단계 3: 에틸 5-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]-2-플루오로-벤조에이트 화합물 69 (8 mg, 17 μmol, 4% 수율)를 일반적 절차 B 단계 3으로부터 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 460.1 [M + H] +.
실시예 56. tert-부틸 4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르보닐]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 70)의 합성
Figure pct00510
단계 1: THF (7 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (510 mg, 2.06 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬 (2.15 M, 2.10 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 첨가가 완결된 후, 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 THF (7 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 2 (603.10 mg, 2.06 mmol)를 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 계속하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 목적 스팟의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 3 (210.0 mg, 426.32 μmol, 21% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 463.2 [M + H] +.
단계 2: DCM (4.0 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 3 (210.0 mg, 454.02 μmol)의 교반 용액에 이산화망가니즈 (394.71 mg, 4.54 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-메틸-4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (135.0 mg, 284.64 μmol, 63% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 461.4 [M + H] +.
단계 3: DMF (1 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-4-[4-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-카르보닐)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 4 (135.0 mg, 293.14 μmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (29.31 mg, 732.86 μmol)을 저온에서 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (56.29 mg, 293.14 μmol)를 첨가하고, 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 5 (56.29 mg, 293.14 μmol)를 추가로 첨가하고, 반응을 70℃에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 정제용 TLC (40% 에틸 아세테이트-DCM)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-[4-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-카르보닐]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 70 (10.0 mg, 17.38 μmol, 6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 572.5 [M + H] +.
실시예 57. 3-(10-옥소-14,16,17-트리아자트리시클로도데카-(2),1(7),8-트리엔-17-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 71)의 합성
Figure pct00511
단계 1: DMF (5 mL) 중 2,6-디벤질옥시피리딘-3-아민 2 (500 mg, 1.63 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액 (71.80 mg, 1.80 mmol) 및 1-브로모-3-플루오로-2-니트로-벤젠 1 (430.86 mg, 1.96 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 UPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 (10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출한 다음, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 100-200 메쉬 실리카 겔 화합물을 사용하여 5-10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2,6-디벤질옥시-N-(3-브로모-2-니트로-페닐)피리딘-3-아민 3 (500 mg, 834.21 μmol, 51% 수율)을 갈색 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 508.0 [M + H] +.
단계 2: 메탄올 (10 mL) 중 2,6-디벤질옥시-N-(3-브로모-2-니트로-페닐)피리딘-3-아민 3 (500 mg, 987.46 μmol)의 교반 용액에 26℃에서 암모니아;히드로클로라이드 (528.21 mg, 9.87 mmol) 및 아연 (645.70 mg, 9.87 mmol, 90.43 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 50 g의 실리카 겔 (100-200 메쉬)을 사용하여 0-100% 에틸 아세테이트 - 헥산의 구배를 사용하여 정제하고, 목적 생성물을 20-30% 에틸 아세테이트 - 헥산에서 용리시켰다. 생성된 3-브로모-N1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)벤젠-1,2-디아민 4 (380 mg, 726.39 μmol, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 478.2 [M + H] +.
단계 3: DCM (10 mL) 중 3-브로모-N1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)벤젠-1,2-디아민 4 (380 mg, 797.71 μmol)의 교반 용액에 0℃에서 피리딘 (189.30 mg, 2.39 mmol, 193.55 μL), 및 이어서 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (236.72 mg, 797.71 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 교반하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (20 mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 0-100% 에틸 아세테이트 - 헥산의 구배를 사용하여 실리카 겔 10 g (100 - 200 메쉬)을 사용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 목적 생성물은 35 - 40% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리되었다. 생성된 7-브로모-3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-1H-벤즈이미다졸-2-온 5 (250 mg, 410.96 μmol, 52% 수율)를 연갈색 점착성 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 504.0 [M + 2]+.
단계 4: DMF (3 mL) 중 7-브로모-3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-1H-벤즈이미다졸-2-온 5 (250 mg, 497.65 μmol)의 교반 용액, 및 이어서 탄산세슘 (486.43 mg, 1.49 mmol) 및 tert-부틸 N-(2-브로모에틸)카르바메이트 6 (223.04 mg, 995.31 μmol)을 26℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 26℃에서 16시간 동안 교반하고, 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 빙수 (25 mL)에 부은 다음, 수득된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 tert-부틸 N-[2-[7-브로모-3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]에틸]카르바메이트 7 (240 mg, 343.45 μmol, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 545.1 [M - Boc + H] +.
단계 5: 질소 조건 하에 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[7-브로모-3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]에틸]카르바메이트 7 (500 mg, 774.54 μmol)의 교반 용액에 트리플루오로아세트산 (353.26 mg, 3.10 mmol, 238.69 μL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 26℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(2-아미노에틸)-4-브로모-1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)벤즈이미다졸-2-온 8 (500 mg, 657.59 μmol, 85% 수율)을 무색 점착성 액체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 545.2 [M + H] +.
단계 6: 1,4 디옥산 (10 mL) 중 3-(2-아미노에틸)-4-브로모-1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)벤즈이미다졸-2-온 히드로클로라이드 8 (500 mg, 859.27 μmol)의 잘 교반된 용액을 함유하는 25 mL 밀봉 튜브 반응기에 탄산이세슘 (1.12 g, 3.44 mmol)을 질소 분위기 하에 주위 온도에서 첨가하고, 질소 기체를 반응 혼합물 내로 10분 동안 버블링함으로써 생성된 혼합물을 탈기시켰다. 후속적으로, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 팔라듐 (157.37 mg, 171.85 μmol) 및 디시클로헥실-[2-(2,4,6-트리이소프로필페닐)페닐]포스판 (81.93 mg, 171.85 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20 mL)에 붓고, EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 0-100% EtOAc/석유 에테르를 사용하여 플래쉬 실리카-겔 (230-400 메쉬) 칼럼에 의해 정제하고, 목적 화합물은 80-100%에 용리되어 31-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-29,30,31-트리아자트리시클로도데카-6(12),11(21),22(25)-트리엔-27-온 9 (150 mg, 319.69 μmol, 37% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 465.0 [M + H] +.
단계 7: 에틸 아세테이트 (3 mL) 중 31-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-29,30,31-트리아자트리시클로도데카-6(12),11(21),22(25)-트리엔-27-온 9 (140 mg, 301.39 μmol)의 잘 교반된 현탁액을 함유하는 50 mL 1구 둥근 바닥 플라스크에 질소 분위기 하에 주위 온도에서 탄소 10% 상 수산화팔라듐, 50% 습윤 (140.00 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 수소 분위기 (주머니) 하에 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. UPLC에 의해 나타난 바와 같이 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 1:1 비의 2-프로판올/DCM (200 mL)으로 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 다음 방법: 칼럼 : 셀렉트 C18;150*21.2MM;5UM; 이동상: H2O 중 0.1%TFA:ACN; 유량: 15 mL/분; RT = 8.0분에 따라 정제하여 3-(10-옥소-14,16,17-트리아자트리시클로도데카-(2),1(7),8-트리엔-17-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 71 (25 mg, 62.10 μmol, 21% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 287.0 [M + H] +.
실시예 58. 3-(11-옥소-15,17,18-트리아자트리시클로트리데카-,2(9),8(10)-트리엔-18-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 72)의 합성
Figure pct00512
단계 1: 1,4-디옥산 (15 mL) 및 물 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[7-브로모-3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]에틸]카르바메이트 1 (500 mg, 774.54 μmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 2 (238.58 mg, 1.55 mmol)의 혼합물의 잘 교반된 용액을 함유하는 25 mL 밀봉 튜브에 주위 온도에서 탄산세슘 (757.09 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 10분 동안 탈기하고, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (63.25 mg, 77.45 μmol)을 첨가하고, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (25 g 실리카 겔 230-400 메쉬, 헥산 중 0 - 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2-옥소-7-비닐-벤즈이미다졸-1-일]에틸]카르바메이트 3 (410 mg, 678.00 μmol, 88% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 493.0 [M + H - Boc] +.
단계 2: THF (12 mL) 및 물 (6 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2-옥소-7-비닐-벤즈이미다졸-1-일]에틸]카르바메이트 3 (590 mg, 995.47 μmol)의 교반 용액에 과아이오딘산나트륨 (638.77 mg, 2.99 mmol), 및 이어서 산화오스뮴(VIII), 4% 수용액 (632.69 mg, 99.55 μmol, 632.69 μL)을 27℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 ml)로 희석하고, 물 (10 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 헥산으로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜 tert-부틸 N-[2-[3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-7-포르밀-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]에틸]카르바메이트 4 (430 mg, 615.36 μmol, 62% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 495.3 [M + H] +.
단계 3: DCM (3 mL) 중 tert-부틸 N-[2-[3-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-7-포르밀-2-옥소-벤즈이미다졸-1-일]에틸]카르바메이트 4 (430 mg, 723.11 μmol)의 교반 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산, 99% (247.35 mg, 2.17 mmol, 167.13 μL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 27℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였으며, 이는 목적 생성물의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 MTBE로 연화처리하고, 고진공 하에 건조시켜 32-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-30,31,32-트리아자트리시클로트리데카-6(12),11(22),17(30),23(26)-테트라엔-28-온 트리플루오로아세테이트 5 (425 mg, 509.81 μmol, 70.50% 수율)를 연갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 477.3 [M + H] +.
단계 4: 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 32-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-30,31,32-트리아자트리시클로트리데카-6(11),12(23),17(30),22(26)-테트라엔-28-온 트리플루오로아세테이트 5 (420 mg, 497.84 μmol)의 교반 용액에 27℃에서 탄소 상 수산화팔라듐, 20 wt.% 50% 물 (300 mg, 2.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주머니 압력을 갖는 수소 분위기 하에 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, THF 중 5% TFA (2 x 50 ml)로 세척하였다. 여과물을 합하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 3-(11-옥소-15,17,18-트리아자트리시클로트리데카-,2(9),8(10)-트리엔-18-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 72 (13 mg, 31.14 μmol, 6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 301.0 [M + H] +.
실시예 59. 3-(5-(4-에톡시벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 74)의 합성
Figure pct00513
단계 1: 5-(4-에톡시벤질)-1-(4-메톡시벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (170 mg, 54% 수율)을 일반적 절차 B 단계 1로부터 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 424.16 [M + H] +.
Figure pct00514
단계 2: 5-(4-에톡시벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (65 mg, 25% 수율)을 일반적 절차 B 단계 2로부터 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 304.13 [M + H] +.
Figure pct00515
단계 3: 3-(5-(4-에톡시벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 74 (6 mg, 7% 수율)를 일반적 절차 B 단계 3으로부터 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES-): m/z 413.40 [M - H] -.
실시예 60. 3-(5-(4-에톡시-2-플루오로벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 60)의 합성
Figure pct00516
단계 1: 5-(4-에톡시-2-플루오로벤질)-1-(4-메톡시벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (260 mg, 75% 수율)을 일반적 절차 B 단계 1로부터 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 442.0 [M + H] +.
Figure pct00517
단계 2: 5-(4-에톡시-2-플루오로벤질)벤조[cd]인돌-2(1H)-온 (140 mg, 40% 수율)을 일반적 절차 B 단계 2로부터 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 322.0 [M + H] +.
Figure pct00518
단계 3: 3-(5-(4-에톡시-2-플루오로벤질)-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 75 (10 mg, 15% 수율)를 일반적 절차 B 단계 3으로부터 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 433.38 [M + H] +.
실시예 61. 에틸 4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트 (화합물 61)의 합성
Figure pct00519
단계 1: 에틸 4-((2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트 (40 mg, 15% 수율)를 일반적 절차 A 단계 1로부터 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 332.03 [M + H] +.
Figure pct00520
단계 2: 에틸 4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-5-일)메틸)벤조에이트 화합물 61 (9 mg, 16% 수율)을 일반적 절차 A 단계 2로부터 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES-): m/z 441.35 [M - H] -.
실시예 62. 6-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-(4),1(6),2(5),3(10),7-펜타엔-9-온의 합성
단계 1: 에탄올 (100 mL) 중 에틸 3-아미노-4-브로모-벤조에이트 (20 g, 81.94 mmol)의 잘 교반된 용액에 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (12.00 g, 64.46 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 완결된 후, 용매를 감압 하에 제거하여 조 잔류물을 수득한 다음, 이를 펜탄, 및 이어서 50% Et2O/펜탄으로 세척하여 에틸 4-브로모-3-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)메틸아미노]벤조에이트 (25 g, 50.23 mmol, 61% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 4.39-4.33 (q, 2H), 1.7 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 1H).
단계 2: Ph2O (40 mL) 중 에틸 4-브로모-3-[(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴)메틸아미노]벤조에이트 (20 g, 50.23 mmol)의 용액을 260℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 헥산에 부었다. 생성된 반고체를 여과하고, 헥산, 및 이어서 50% 펜탄/Et2O로 수회 세척하여 에틸 8-브로모-4-옥소-1H-퀴놀린-5-카르복실레이트 (12 g, 31.61 mmol, 63% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 296.24 [M + H] +.
단계 3: HPLC 등급 DCM (25 mL) 중 에틸 8-브로모-4-옥소-1H-퀴놀린-5-카르복실레이트 (12 g, 40.52 mmol) 및 포스포릴 브로마이드 (69.71 g, 243.15 mmol, 24.72 mL)의 용액을 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 DCM (200 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액, 및 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (용리액으로서 헥산에서 100% DCM)에 의해 정제하여 에틸 4,8-디브로모퀴놀린-5-카르복실레이트 (8.5 g, 23.68 mmol, 70% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 360.15 [M + H] +.
단계 4: HPLC 등급 NMP (30 mL) 중 에틸 4,8-디브로모퀴놀린-5-카르복실레이트 (5.5 g, 15.32 mmol)의 용액에 4-메톡시벤질아민 (4.20 g, 30.64 mmol, 4.00 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석한 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이어서 이를 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 14-브로모-19-[(4-메톡시페닐)메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-5(12),6(14),7(13),8(18),15-펜타엔-17-온 (4.5 g, 9.99 mmol, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 371.1 [M + H] +.
단계 5: 고체 화합물 14-브로모-19-[(4-메톡시페닐)메틸]-18,19-디아자트리시클로도데카-5(12),6(14),7(13),8(18),15-펜타엔-17-온 (4 g, 10.83 mmol)에 0℃에서 TFA (10.0 mL), 및 이어서 트리플루오로메탄술폰산 (16.26 g, 108.34 mmol, 9.51 mL)을 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 70℃에서 5시간 동안 가열되도록 하였다. 완결된 후, 반응물을 DCM (150 mL)으로 희석하고, 빙냉수에 천천히 부었다. 이어서, 생성된 용액을 Na2CO3 용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이어서 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-(4),1(6),2(5),3(10),7-펜타엔-9-온 (2 g, 4.58 mmol, 42% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 248.8 [M + H] +.
실시예 63. 3-(8-(1-(3-(모르폴리노술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-5-옥소피롤로[2,3,4-de]퀴놀린-4(5H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 77)의 합성
Figure pct00522
단계 1: 화염 건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 1 (1.8 g, 8.93 mmol)을 건조 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트리에틸 아민 (1.81 g, 17.85 mmol, 2.49 mL)을 첨가하고, 이어서 모르폴린 2 (933.29 mg, 10.71 mmol, 937.04 μL)를 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. TLC로부터 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 물질을 직접 플래쉬 크로마토그래피에 적용하여 3-모르폴리노술포닐벤조니트릴 3 (1.85 g, 5.97 mmol, 67% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 253.27 [M + H] +.
단계 2: 건조 THF (200 mL) 중 3-모르폴리노술포닐벤조니트릴 3 (500 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (2.03 g, 3.57 mmol, 2.89 mL)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 로쉘 염의 포화 용액으로 켄칭하였다. 생성된 탁한 용액을 투명한 수성-유기 층 분리가 관찰될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% 에틸 아세테이트-DCM을 사용하여 정제하여 3-모르폴리노술포닐벤즈알데히드 4 (200 mg, 783.42 μmol, 40% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 256.13 [M + H] +.
단계 3: 디옥산 (6 mL) - 물 (1.5 mL) 중 6-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-,2(5),3(10),4(7),6(8)-펜타엔-9-온 5 (500 mg, 2.01 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 6 (744.89 mg, 2.41 mmol)의 잘 탈기된 용액에 탄산세슘 (1.64 g, 5.02 mmol), 및 이어서 XPhos Pd G3 (254.89 mg, 301.13 μmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-펜타엔-12-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 7 (300 mg, 700.06 μmol, 35% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 352 [M + H] +.
단계 4: 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-펜타엔-12-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 7 (0.3 g, 853.73 μmol)의 탈기된 용액에 디히드록시팔라듐 (0.27 g, 1.92 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 H2 풍선으로 16시간 동안 수소화시켰다. LCMS로부터 입증된 바와 같이 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 (10 - 50%)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(3-옥소-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-4(12),5,7-트리엔-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 8 (220 mg, 615.48 μmol, 72% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 358 [M + H] +.
단계 5: HPLC 등급 DCM (12 mL) 중 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,11(14),12-트리엔-11-일)피페리딘-1-카르복실레이트 8 (220 mg, 615.48 μmol)의 교반 용액에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (153.68 mg, 677.01 μmol)을 0℃에서 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 1 M NaOH 용액, 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 반응물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 30% DCM-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(15),12(14)-펜타엔-11-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 (100 mg, 141.48 μmol, 23% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 354 [M + H] +.
단계 6: 건조 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(15),12(14)-펜타엔-11-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 (100 mg, 282.95 μmol)의 냉각된 용액에 리튬 tert-부톡시드, 99.9% (금속 기준) (90.61 mg, 1.13 mmol)를 불활성 분위기 하에 온도를 < 5℃로 유지하면서 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 10 (108.66 mg, 565.91 μmol)을 여기에 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 새로운 스팟의 형성 (TLC로부터 입증됨) 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[28-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-21-옥소-25,28-디아자트리시클로도데카-3,5(15),6(25),13(17),14(16)-펜타엔-13-일]피페리딘-1-카르복실레이트 11 (25 mg, 38.75 μmol, 14% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 465 [M + H] +.
단계 7: HPLC 등급 디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-[28-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-21-옥소-25,28-디아자트리시클로도데카-3,5(15),6(25),13(17),14(16)-펜타엔-13-일]피페리딘-1-카르복실레이트 11 (25 mg, 53.82 μmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4 M, 30 μL)을 빙냉 조건에서 적가하였다. 완전한 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후 (LCMS로부터 입증된 바와 같음), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 조 3-[18-옥소-10-(4-피페리딜)-20,23-디아자트리시클로도데카-,2(12),3(20),10(14),11(13)-펜타엔-23-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 12 (15 mg, 37.42 μmol, 70% 수율)를 수득하고, 이를 어떠한 정제도 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 365 [M + H] +.
단계 8: 건조 THF (3 mL) 중 3-[18-옥소-10-(4-피페리딜)-20,23-디아자트리시클로도데카-,2(12),3(20),10(14),11(13)-펜타엔-23-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 12 (15 mg, 37.42 μmol)의 교반 용액에, 트리에틸아민 (7.57 mg, 74.84 μmol, 10.43 μL)을 첨가하고 (pH~ 7), 이어서 3-모르폴리노술포닐벤즈알데히드 4 (9.55 mg, 37.42 μmol) 및 디부틸 주석 디클로라이드 (13.64 mg, 44.90 μmol, 10.03 μL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 페닐실란 (6.07 mg, 56.13 μmol)을 여기에 조심스럽게 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 다시 가열하였다. LC MS에 의해 확인된 바와 같이 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 3-[21-[1-[(3-모르폴리노술포닐페닐)메틸]-4-피페리딜]-29-옥소-31,35-디아자트리시클로도데카-3(21),4(22),5(23),6(31),24-펜타엔-35-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 77 (2.94 mg, 4.69 μmol, 13% 수율)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.73 (br, 2H), 7.65-7.63 (br, 2H), 7.21 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 5.43 (dd, J1 = 12.92 Hz, J = 5.32 Hz 1H), 3.82 (br m , 1H), 3.69 (s, 2H), 63.62 (t, J = 4.24 Hz, 4H), 3.0 (m, 3H), 2.87 (t, J = 4.32 Hz, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.27-2.21(m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 4H). LC-MS (ES+): m/z 604 [M + H] +.
실시예 64. (S)-4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 78) 및 (R)-4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 (화합물 79)의 합성
Figure pct00523
Figure pct00524
단계 1: DMF (50.0 mL) 중 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 1 (5 g, 20.57 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 DIPEA (7.97 g, 61.70 mmol, 10.75 mL) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 2 (3.83 g, 20.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 환류하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 콤비플래쉬 칼럼에 의해 (0-15% EA/헥산)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(4-(에톡시카르보닐)벤질)피페라진-1-카르복실레이트 3 (5.6 g, 15.27 mmol, 74% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 349.0 [M + H] +.
단계 2: 0℃에서 THF (60.0 mL) 중 tert-부틸 4-[(4-에톡시카르보닐페닐)메틸]피페라진-1-카르복실레이트 3 (5 g, 14.35 mmol)의 교반 용액에 LiAlH4 (1.09 g, 28.70 mmol)를 질소 분위기 하에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 차가운 조건에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 (1.1 mL) 물 및 (1.1 mL) 15% NaOH, 및 이어서 (2.2 mL) 물로 켄칭하였다. 이어서, 이를 30분 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-[[4-(히드록시메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 4 (4.35 g, 13.49 mmol, 94% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 306.9 [M + H] +.
단계 3: 차가운 조건에서 tert-부틸 4-[[4-(히드록시메틸)페닐]메틸]피페라진-1-카르복실레이트 4 (4.35 g, 14.20 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4 M HCl (16.00 g, 438.83 mmol, 20 mL)을 질소 분위기 하에 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 [4-(피페라진-1-일메틸)페닐]메탄올 히드로클로라이드 5 (3.4 g, 10.96 mmol, 77% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 207.3 [M + H] +.
단계 4: 아세토니트릴 (20.0 mL) 중 [4-(피페라진-1-일메틸)페닐]메탄올 히드로클로라이드 5 (2 g, 8.24 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TEA (2.87 mL, 20.60 mmol) 및 3,4-디플루오로벤조니트릴 6 (1.15 g, 8.24 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 이와 같이 수득된 조 물질을 콤비-플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0-60% EA/헥산)을 사용하여 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[4-(히드록시메틸)페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 7 (550 mg, 1.69 mmol, 20% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 326.4 [M + H] +.
단계 5: DCM (20.0 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[4-(히드록시메틸)페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 7 (600 mg, 1.84 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 MnO2 (1.60 g, 18.44 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 3-플루오로-4-(4-(4-포르밀벤질)피페라진-1-일)벤조니트릴 8 (473 mg, 78% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 324.3 [M + H] +.
단계 6: THF (10.0 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 9 (1.1 g, 4.43 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (2.0 M, 4.88 mL)을 첨가하고, 첨가가 완결된 후, 온도를 -40℃로 증가되도록 하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 THF (10.0 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[(4-포르밀페닐)메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 8 (1.43 g, 4.43 mmol)을 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0-5% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 10 (650.0 mg, 1.12 mmol, 25% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 493.0 [M + H] +.
단계 7: DCE (5.0 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 10 (650.0 mg, 1.32 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (613.80 mg, 5.28 mmol, 843.13 μL) 및 트리플루오로아세트산 (1.20 g, 10.56 mmol, 813.37 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 (0-5% MeOH-DCM)을 사용하여 정제하여 3-플루오로-4-[4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 11 (400.0 mg, 686.61 μmol, 52% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 477.4 [M + H] +.
단계 8: DMF (2.0 mL) 중 3-플루오로-4-[4-[[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]벤조니트릴 11 (400.0 mg, 839.38 μmol)의 교반 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (192.97 mg, 5.04 mmol)을 저온에서 유지하면서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 여기에 3-브로모피페리딘-2,6-디온 12 (483.51 mg, 2.52 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (483.51 mg, 2.52 mmol)을 추가로 첨가하였다. 이어서, 반응을 동일한 온도에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이를 시트르산 용액 (pH 5)에 첨가하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 유기 부분을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 정제용 TLC 플레이트 (35% 에틸 아세테이트-DCM으로 용리함)에 의해 정제하여 4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 13 (70 mg)을 거울상이성질체 혼합물의 형태로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.66 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.11-7.05 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 12.64, 4.84 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.12 (br s, 4H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.10-2.07 (m, 1H). LC-MS (ES+): m/z 588.5 [M + H] +.
단계 9: 70 mg의 4-[4-[[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]페닐]메틸]피페라진-1-일]-3-플루오로-벤조니트릴 13을 정상 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 (S)-4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 화합물 78 (6.0 mg, 100% ee) 및 (R)-4-(4-(4-((1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로벤조[cd]인돌-6-일)메틸)벤질)피페라진-1-일)-3-플루오로벤조니트릴 화합물 79 (6.0 mg, 100% ee)를 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 65: 2-(4-클로로페닐)-N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]-2,2-디플루오로-아세트아미드 (화합물 80)
Figure pct00525
단계 1: 밀봉 튜브에 들은 DMF (12.0 mL) 중 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (0.900 g, 3.63 mmol)의 교반 용액을 5분 동안 탈기하고, 이후에 시안화아연 (724.22 mg, 6.17 mmol, 391.47 μL) 및 아세트산아연 (732.21 mg, 3.99 mmol)을 첨가하고, 다시 5분 동안 탈기하고, 이후에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (166.11 mg, 181.40 μmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물 (59.25 mg, 72.56 μmol)을 첨가하고, 다시 5분 동안 탈기하고, 탈기 후에 밀봉 튜브를 테플론 마개로 폐쇄하고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이에 따라 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10에서 50% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-카르보니트릴 2 (0.390 g, 1.93 mmol, 53% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 193.0 [M + H] +.
단계 2: DMF (5.0 mL) 중 2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-카르보니트릴 2 (0.370 g, 1.91 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 미네랄 오일 중 60% 분산액 (182.52 mg, 4.76 mmol)을 첨가하고, 0℃에서 45분 동안 교반한 후, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 3 (1.46 g, 7.62 mmol)을 DMF (5 mL) 중에 용해시켜 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 4일 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링한 다음, 반응 혼합물을 냉각수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이에 따라 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10에서 60% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르보니트릴 4 (100 mg, 308.82 μmol, 16% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES-): m/z 303.8 [M - H] -.
단계 3: THF (5.0 mL) 중 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르보니트릴 4 (0.085 g, 278.43 μmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (151.91 mg, 696.07 μmol, 159.74 μL)를 첨가하고, 이어서 라니 니켈 (0.120 g, 1.40 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합한 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10에서 60% 에틸 아세테이트로 용리시킴)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]카르바메이트 5 (70 mg, 160.78 μmol, 58% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 410.2 [M + H] +.
단계 4: 1,4-디옥산 (3.0 mL) 중 tert-부틸 N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]카르바메이트 5 (0.060 g, 146.54 μmol)의 교반 용액에 디옥산 중 4.0 M 염화수소 용액 (133.58 mg, 3.66 mmol, 166.97 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 에테르 및 펜탄으로 연화처리하여 3-[5-(아미노메틸)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 6 (0.045 g, 123.63 μmol, 84% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 310.1 [M + H] +.
단계 5: THF (5.0 mL) 중 3-[5-(아미노메틸)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 6 (0.040 g, 115.68 μmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 2-(4-클로로페닐)-2,2-디플루오로-아세트산 7 (23.90 mg, 115.68 μmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸아민 (58.53 mg, 578.40 μmol, 80.62 μL)을 첨가한 후, 프로필포스폰산 무수물 용액 (184.04 mg, 289.20 μmol, 172.00 μL, 50% 순도)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완결 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 중탄산나트륨 세척, 및 이어서 염수 세척을 제공하였다. 유기 부분을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하고, 이에 따라 수득된 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 1에서 5% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 2-(4-클로로페닐)-N-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-일]메틸]-2,2-디플루오로-아세트아미드 화합물 80 (20 mg, 39.21 μmol, 34% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 9.79-9.78 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.61(s, 4H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.68, 5.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H). LC-MS (ES+): m/z 498.2 [M + H] +.
실시예 66: 3-[18-(1-벤질-4-플루오로-4-피페리딜)-24-옥소-27,30-디아자트리시클로도데카-5(17),6(18),7(19),8(27),20-펜타엔-30-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 81)
Figure pct00526
단계 1: N2 하에 교반용 자석이 구비된 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-,2(5),3(10),4(7),6(8)-펜타엔-9-온 1 (400 mg, 1.61 mmol)을 건조 THF (10.0 mL) 중에 용해시키고, 플라스크를 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 페닐리튬, 디-n-부틸 에테르 중 1.8 M (683.64 mg, 8.13 mmol, 844.00 μL)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 부틸리튬, 전형적으로 헥산 중 2 M (1.34 M, 882.00 μL)을 -78℃에서 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 건조 THF (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 2 (319.99 mg, 1.61 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 물/염수로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-히드록시-4-(16-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-펜타엔-12-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (500 mg, 947.45 μmol, 59% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 370.4 [M + H] +.
단계 2: 무수 DCM (15.0 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시-4-(16-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3(11),4(12),5(13),6(20),14-펜타엔-12-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3 (300 g, 812.10 mmol)의 잘 교반된 용액에 N-에틸-N-(트리플루오로--$l^{4}-술파닐)에탄아민 (261.80 g, 1.62 mol, 214.59 mL)을 -78℃에서 적가하였다. 완전한 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 4시간 동안 교반하였다. 새로운 스팟의 형성 후 (TLC로부터 입증된 바와 같음), 반응 혼합물을 빙냉 수성 NaHCO3 (포화)에 천천히 부었다. 수성 층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 조 tert-부틸 4-플루오로-4-(16-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3(11),4(12),5(13),6(20),14-펜타엔-12-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4 (200 mg, 301.56 μmol, 4% 수율)를 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 372.4 [M + H] +.
단계 3: 디옥산 (4 mL) 중 -부틸 4-플루오로-4-(16-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3(11),4(12),5(13),6(20),14-펜타엔-12-일)피페리딘-1-카르복실레이트 4 (200 mg, 301.56 μmol)의 교반 용액에 4 M 디옥산-HCl (9.04 mmol, 2.0 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LC-MS로부터 입증된 바와 같음), 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 펜탄/디에틸 에테르로 세척하고, 잘 건조시켜 9-(4-플루오로-4-피페리딜)-15,17-디아자트리시클로도데카-(8),1(9),2(10),3(15),11-펜타엔-13-온 (109 mg, 401.79 μmol)을 수득하고, 이를 건조 DCM (5.0 mL) 중에 재용해시키고, 트리에틸아민 (pH~ 7)으로 중화시켰다. 이 용액에 벤즈알데히드 (85.28 mg, 803.57 μmol, 및 82.00 μL), 및 이어서 아세트산 (48.25 mg, 803.57 μmol, 및 45.96 μL)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 소듐;트리아세톡시보라누이드 (425.77 mg, 2.01 mmol)를 여기에 첨가하고, 추가 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응이 완결된 후 (조 LC MS로부터 입증된 바와 같음), 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하였다. 유기 상을 물/염수로 세척하고, 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액으로서 30-40% EtOAc/DCM)에 적용하여 16-(1-벤질-4-플루오로-4-피페리딜)-22,23-디아자트리시클로도데카-5(15),6(16),7(17),8(22),18-펜타엔-20-온 5 (90 mg, 209.18 μmol, 52% 수율)를 갈색빛 점착성 물질로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 362.2 [M + H] +.
단계 4: 건조 THF (5 mL) 중 16-(1-벤질-4-플루오로-4-피페리딜)-22,23-디아자트리시클로도데카-5(15),6(16),7(17),8(22),18-펜타엔-20-온 5 (57.76 mg, 159.82 μmol)의 냉각 용액에 온도를 < 5℃로 유지하면서 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 미네랄 오일 중 60% 분산액 (153.09 mg, 4.00 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 6 (368.24 mg, 1.92 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (5 mL)로 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용-TLC에 의해 정제하여 3-[18-(1-벤질-4-플루오로-4-피페리딜)-24-옥소-27,30-디아자트리시클로도데카-5(17),6(18),7(19),8(27),20-펜타엔-30-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 81 (26.3 mg, 55.66 μmol, 35% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.44 (dd, J1 = 11.28, J2 = 3.32 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.85-2.64 (m, 5H), 2.49-41 ( m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 473.3 [M + H] +.
실시예 67: 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,7-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,8(12),9-테트라엔-3,6-디온 (화합물 82)
Figure pct00527
단계 1: 1,4-디옥산 (40 mL) 중 4-브로모인돌린-2,3-디온 1 (700 mg, 3.10 mmol)의 용액에 (2,6-디벤질옥시-3-피리딜)보론산 2 (2.08 g, 6.19 mmol), 아세트산구리(II) (1.13 g, 6.19 mmol) 및 트리에틸아민 (940.15 mg, 9.29 mmol, 1.29 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 산소 분위기 하에 실온에서 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 8-15% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 4-브로모-1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)인돌린-2,3-디온 3 (620 mg, 1.12 mmol, 36% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 515.0 [M + H] +.
단계 2: 1,4-디옥산 (12 mL) 중 4-브로모-1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)인돌린-2,3-디온 3 (620 mg, 1.12 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 4 (525.91 mg, 4.49 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (310.22 mg, 2.24 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 질소 하에 5분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (107.01 mg, 224.47 μmol) 및 아세트산팔라듐(II) (50.39 mg, 224.47 μmol)을 첨가하였다. 내용물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2,3-디옥소-인돌린-4-일]카르바메이트 5 (600 mg, 1.06 mmol, 95% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 496.2 [M - Isobutene + H] +.
단계 3: 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2,3-디옥소-인돌린-4-일]카르바메이트 5 (210 mg, 372.08 μmol)의 용액에 디클로로메탄 (2 mL) 중 (tert-부톡시카르보닐메틸렌)트리페닐포스포란 6 (140.06 mg, 372.08 μmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 5-8% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2-옥소-인돌린-3-일리덴]아세테이트 7 (170 mg, 236.32 μmol, 64% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 650.3 [M + H] +.
단계 4: 1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 (2Z)-2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-2-옥소-인돌린-3-일리덴]아세테이트 7 (170 mg, 236.32 μmol)의 용액에 탄소 상 수산화팔라듐 (5%, 85 mg)을 첨가하였다. 내용물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물의 UPLC 분석은 tert-부틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2,6-디옥소-3H-피리딘-3-일)-2-옥소-인돌린-3-일]아세테이트의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시키고, 탄소 상 수산화팔라듐 (5%, 85 mg)을 첨가하였다. 내용물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 50-60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-인돌린-3-일]아세테이트 8 (70 mg, 142.64 μmol, 60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 362.4 [M - (2 x Isoprene) + H] +.
단계 5: tert-부틸 2-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-인돌린-3-일]아세테이트 8 (70 mg, 142.64 μmol)을 아세트산 (2 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: X 셀렉트 C18 (150 x 10) mm, 5 마이크로미터; 이동상: A: 물 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 17-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-15,17-디아자트리시클로도데카-,2(7),3(8),6(10)-테트라엔-9,13-디온 화합물 82 (7.4 mg, 24.39 μmol, 17% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 298.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39-5.34 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 1H) ppm.
실시예 68. 3-(7-메톡시-3-옥소-2,6-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 83)
Figure pct00528
단계 1: 디클로로메탄 (75 mL) 중 이소퀴놀린-4-카르복실산 1 (6.4 g, 36.96 mmol)의 용액에 EDCl.HCl (8.50 g, 44.35 mmol), HOBt (5.99 g, 44.35 mmol) 및 DMAP (451.52 mg, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 메탄올 (1.78 g, 55.44 mmol, 2.25 mL)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (120 mL) 및 물 (15 mL)로 처리하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 30-35% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 이소퀴놀린-4-카르복실레이트 2 (6 g, 32.05 mmol, 87% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 188.2 [M + H] +.
단계 2: 메틸 이소퀴놀린-4-카르복실레이트 2 (6 g, 30.91 mmol)를 황산 (35 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (7.15 g, 40.19 mmol, 3.41 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 처리하고, 중탄산나트륨을 조금씩 천천히 첨가하였다. 중화 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 유기 상을 분리하였다. 유기 상을 염수 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 5-브로모이소퀴놀린-4-카르복실레이트 3 (4.7 g, 15.53 mmol, 50% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 267.8 [M + H] +.
단계 3: 메탄올 (23 mL) 중 메틸 5-브로모이소퀴놀린-4-카르복실레이트 3 (4.5 g, 14.87 mmol)의 용액에 10% 수성 NaOH 용액 (594.95 mg, 14.87 mmol, 67.5 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 중황산칼륨 용액을 사용하여 0℃에서 중화시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (3 x 70 mL)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모이소퀴놀린-4-카르복실산 4 (2.5 g, 9.28 mmol, 62% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 250.0 [M - H] -.
단계 4: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (40 mL) 중 5-브로모이소퀴놀린-4-카르복실산 4 (2 g, 7.42 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (1.22 g, 9.65 mmol, 841.71 μL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (54.25 mg, 742.19 μmol, 57.46 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 감압 하에 농축시켜 조 5-브로모이소퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 조 산 클로라이드를 디클로로메탄 (40 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 피리딘 (30 mL) 중 2,6-디벤질옥시피리딘-3-아민 5 (5.68 g, 18.55 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-N-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)이소퀴놀린-4-카르복스아미드 6 (2.8 g, 4.95 mmol, 67% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 540.1 [M + H] +.
단계 5: N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 5-브로모-N-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)이소퀴놀린-4-카르복스아미드 6 (2 g, 3.53 mmol)의 용액에 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 (403.51 mg, 3.53 mmol) 및 트리에틸아민 (1.07 g, 10.60 mmol, 1.48 mL)을 첨가하였다. 내용물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, 아이오딘화구리(I) (672.98 mg, 3.53 mmol)를 첨가하였다. 내용물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 7 (1.3 g, 2.67 mmol, 76% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 460.1 [M + H] +.
단계 6: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (8 mL) 중 1-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)피롤로[4,3,2-de]이소퀴놀린-2(1H)-온 7 (320 mg, 591.68 μmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼옥시벤조산 (291.73 mg, 1.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (1 mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (3 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 10% 수성 중탄산나트륨 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 10-12% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 2-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-6-옥시도-2-아자-6-아조니아트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-3-온 8 (120 mg, 186.15 μmol, 31% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 476.2 [M + H] +.
단계 7: 0℃로 냉각시킨 메탄올 (2 mL) 중 2-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-6-옥시도-2-아자-6-아조니아트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-3-온 8 (120 mg, 186.15 μmol)의 용액에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (46.14 mg, 241.99 μmol) 및 트리에틸아민 (37.67 mg, 372.29 μmol, 51.89 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 10% 수성 중탄산나트륨 용액 (2 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 2-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-7-메톡시-2,6-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-3-온 9 (40 mg, 49.68 μmol, 27% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 490.0 [M + H] +.
단계 8: 1,4-디옥산 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-7-메톡시-2,6-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-3-온 9 (40 mg, 49.68 μmol)의 용액에 수산화팔라듐 (탄소 상 20%, 6.98 mg)을 첨가하였다. 내용물을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 1,4-디옥산 및 N,N-디메틸포름아미드의 혼합물로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: 엑스 브리지 C8 (150 x 19 mm), 5 마이크로미터; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 3-(7-메톡시-3-옥소-2,6-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 83 (7.5 mg, 23.24 μmol, 47% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 312.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H) ppm.
실시예 69. 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,6-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,8,10-테트라엔-3,7-디온 (화합물 84)
Figure pct00529
3-(7-메톡시-3-옥소-2,6-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 83 (7 mg, 21.69 μmol)을 트리플루오로아세트산 (0.7 mL)에 녹였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (1 mL)와 공증류시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 C18 칼럼 [레디셉 15.5 g C18 칼럼, 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,6-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,8,10-테트라엔-3,7-디온 화합물 84 (3.1 mg, 10.33 μmol, 48% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES-): m/z 296.2 [M - H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.40 (s, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.01 (m, 1H) ppm.
실시예 70. 3-(9-메톡시-3-옥소-2,10-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 85)
Figure pct00530
단계 1: 4-니트로이소퀴놀린-1-올 1 (1 g, 5.26 mmol)을 포스포릴 클로라이드 (10 g, 65.22 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 잔류물을 빙냉수로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-클로로-4-니트로-이소퀴놀린 2 (1.05 g, 3.76 mmol, 72% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 209.0 [M + H] +.
단계 2: 메탄올 (13.66 mL) 중 1-클로로-4-니트로-이소퀴놀린 2 (1 g, 4.79 mmol)의 용액에 메탄올 중 소듐 메톡시드, 25% (1.55 g, 28.76 mmol, 1.60 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 물 (30 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 1-메톡시-4-니트로-이소퀴놀린 3 (950 mg, 4.19 mmol, 87.37% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 205.2 [M + H] +.
단계 3: 1-메톡시-4-니트로-이소퀴놀린 3 (800 mg, 3.92 mmol)을 황산 (10 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 (906.54 mg, 5.09 mmol, 432.10 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 얼음으로 처리하고, 중탄산나트륨을 조금씩 천천히 첨가하였다. 중화 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-1-메톡시-4-니트로-이소퀴놀린 (550 mg, 1.77 mmol, 45% 수율)을 회백색 고체로서 (LCMS (ES+): m/z 283.0 [M + H] +, RT = 1.06분) 및 8-브로모-1-메톡시-4-니트로-이소퀴놀린 4 (100 mg, 250.81 μmol, 6% 수율)를 회백색 고체로서 (LC-MS (ES+): m/z 283.0 [M + H] +) 수득하였다.
단계 4: 에탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 5-브로모-1-메톡시-4-니트로-이소퀴놀린 4 (550 mg, 1.94 mmol)의 용액에 철 분말 (542.56 mg, 9.71 mmol) 및 염화암모늄 (519.64 mg, 9.71 mmol, 339.63 μL)을 첨가하였다. 내용물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (80 mL) 및 물 (30 mL)로 세척한 다음, 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 5-브로모-1-메톡시-이소퀴놀린-4-아민 5 (460 mg, 1.64 mmol, 84% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 253.0 [M + H] +.
단계 5: THF (20 mL) 중 5-브로모-1-메톡시-이소퀴놀린-4-아민 5 (440 mg, 1.74 mmol)의 용액에 아세트산팔라듐(II) (195.15 mg, 869.24 μmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (215.11 mg, 521.54 μmol) 및 트리에틸아민 (527.75 mg, 5.22 mmol, 726.93 μL)을 첨가하였다. 내용물을 일산화탄소 (5.5 kg/cm2)의 분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여, 목적 생성물은 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트에서 용리되었고 9-메톡시-2,10-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 6 (130 mg, 614.50 μmol, 35% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 201.0 [M + H] +.
단계 6: 0℃로 냉각시킨 THF (16 mL) 중 9-메톡시-2,10-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 6 (130 mg, 649.37 μmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 89.57 mg, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (6 mL) 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 7 (374.06 mg, 1.95 mmol)을 적가하였다. 내용물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수 및 수성 염화암모늄 (20 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여, 목적 화합물은 석유 에테르 중 60-70% 에틸 아세테이트에서 용리되었고 3-(9-메톡시-3-옥소-2,10-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 85 (63 mg, 193.28 μmol, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 312.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.14-2.10 (m, 1H) ppm.
실시예 71. 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,10-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12)-테트라엔-3,9-디온 (화합물 86)
Figure pct00531
아세토니트릴 (58.46 mL) 중 3-(9-메톡시-3-옥소-2,10-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 85 (45 mg, 144.56 μmol)의 용액에 아이오딘화나트륨 (43.34 mg, 289.12 μmol, 11.82 μL) 및 클로로트리(메틸)실란 (31.41 mg, 289.12 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 5% 수성 티오황산나트륨 (10 mL)으로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,10-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12)-테트라엔-3,9-디온 화합물 86 (23 mg, 75.55 μmol, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES-): m/z 296.0 [M - H] -. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 11.08 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.39-5.34 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H) ppm.
실시예 72. 3-[5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 87)
Figure pct00532
단계 1: 건조 DMF (10.0) 중 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (6.0 g, 24.19 mmol)의 교반 용액에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (1.39 g, 36.28 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 불활성 분위기 하에 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-(클로로메틸)-4-메톡시-벤젠 (4.55 g, 29.02 mmol, 및 3.79 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후 (TLC에 의해 모니터링함), 에틸 아세테이트 (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 냉수 (3 x 30 mL), 및 이어서 염수 용액으로 세척하여 DMF를 제거하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬에 의해 정제하여 5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 2 (6.0 g, 15.81 mmol, 65% 수율)를 황색빛 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 370.2 [M + H] +.
단계 2: 질소 분위기 하에 오븐 건조된 밀봉된 바이알에서 5-브로모-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 2 (3.0 g, 8.15 mmol)를 1,4 디옥산 (60 mL) 중에 용해시키고, 비스(피나콜레이토) 디보론 (3.10 g, 12.22 mmol), 및 이어서 잘 건조된 아세트산칼륨 (2.40 g, 24.44 mmol, 1.53 mL)을 여기에 첨가하였다. 생성된 반응물을 아르곤으로 15분 동안 잘 탈기하였다. 시클로펜틸 (디페닐)포스판 디클로로메탄 디클로로팔라듐 철 (665.34 mg, 814.72 μmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여과물을 냉수 (2 x 40 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-2-온 3 (2.9 g, 6.98 mmol, 86% 수율)을 황색빛 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 416.4 [M + H] +.
단계 3: 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-2-온 3 (200 mg, 481.59 μmol), 2-브로모-4,6-디메틸-피리미딘 4 (75.06 mg, 401.33 μmol) 및 무수 탄산칼륨, 99% (166.40 mg, 1.20 mmol, 72.66 μL)의 혼합물을 디옥산 (4 mL) - 물 (1 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기한 다음, Pd(dppf)Cl2.DCM (32.77 mg, 40.13 μmol)을 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응물을 필터 카트리지를 통해 여과하고, 여과물을 증발 건조시켰다. 생성된 조 반응물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물/염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 물질 5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 5 (110 mg, 250.35 μmol, 62% 수율)를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 후속 단계 반응에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 396.4 [M + H] +.
단계 4: TFA (5.0 mL) 중 5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 5 (158 mg, 399.54 μmol)의 교반 용액에 트리플산 (1.20 g, 7.99 mmol, 701.33 μL)을 0℃에서 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하고, 물, 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (67 mg, 238.50 μmol, 57% 수율)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 276.2 [M + H] +.
단계 5: 건조 THF (5 mL) 중 5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 6 (67.06 mg, 243.60 μmol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (93.34 mg, 2.44 mmol)을 온도를 < 5℃로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 7 (233.87 mg, 1.22 mmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 완전히 소모된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수의 첨가로 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 정제용-TLC에 의해 정제하여 3-[5-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 87 (20 mg, 51.76 μmol, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.68 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 7.44 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.49 (dd, J1 = 1.334 Hz, J2 = 5.08 Hz, 1H), 2.95-2.91 (br m, 1H), 2.8-2.77 (m, 2H), 258 (s, 6H), 2.13-2.08 (m, 1H). LC-MS (ES+): m/z 387.3 [M + H] +.
실시예 73. 3-(10-클로로-3-옥소-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4(12),5,7,9-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 88)
Figure pct00533
단계 1: 8-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온 1 (2 g, 8.93 mmol)을 옥시염화인 (20 g, 130.44 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여, 목적 화합물은 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트에서 용리되었고 8-브로모-1-클로로-이소퀴놀린 2 (1.5 g, 6.13 mmol, 69% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 242.0 [M + H] +.
단계 2: DMSO (4.37 mL) 중 8-브로모-1-클로로-이소퀴놀린 2 (1.4 g, 5.77 mmol)의 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민 (1.19 g, 8.66 mmol, 1.13 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (70 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카-겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하고, 목적 생성물은 40-50%로 용리시켜 8-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]이소퀴놀린-1-아민 3 (1.8 g, 4.72 mmol, 82% 수율)을 황색 점착성 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 343.2 [M + H] +.
단계 3: THF (20 mL) 중 8-브로모-N-[(4-메톡시페닐)메틸]이소퀴놀린-1-아민 3 (1 g, 2.91 mmol)의 용액에 아세트산팔라듐(II) (327.07 mg, 1.46 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (360.51 mg, 874.08 μmol) 및 트리에틸아민 (884.48 mg, 8.74 mmol, 1.22 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 (5.5 kg/cm2)의 분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여, 목적 화합물은 석유 에테르 중 20-30% 에틸 아세테이트에서 용리되었고 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 4 (800 mg, 2.70 mmol, 93% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 291.1 [M + H] +.
단계 4: 디클로로메탄 (30 mL) 중 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 4 (1.4 g, 4.82 mmol)의 용액에 m-CPBA (2.50 g, 14.47 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 중탄산나트륨 용액 (70 mL)으로 처리하고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올로 용리시키면서 정제하여 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-11-옥시도-2-아자-11-아조니아트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 5 (960 mg, 2.92 mmol, 61% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 307.1 [M + H] +.
단계 5: 2-[(4-메톡시페닐)메틸]-11-옥시도-2-아자-11-아조니아트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 5 (960 mg, 3.13 mmol)를 옥시염화인 (10 g, 65.22 mmol) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 10-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 6 (380 mg, 926.60 μmol, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 325.1 [M + H] +.
단계 6: TFA (14.75 g, 129.33 mmol, 9.96 mL) 중 10-클로로-2-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4(12),5,7,9-펜타엔-3-온 6 (280 mg, 862.17 μmol)의 용액에 트리플산 (1.71 g, 11.38 mmol, 1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 냉수 (15 mL)로 세척하고, 디클로로메탄 (2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르로 연화처리하고, 침전된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 10-클로로-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4(12),5,7,9-펜타엔-3-온 7 (230 mg, 838.56 μmol, 97% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 205.2 [M + H] +.
단계 7: 0℃로 냉각시킨 THF (4 mL) 중 10-클로로-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4(12),5,7,9-펜타엔-3-온 7 (100 mg, 488.73 μmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 67.42 mg, 2.93 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (2 mL) 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (234.60 mg, 1.22 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60-70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 66% 순도로 수득하였다. 화합물을 다시 역상 정제 [칼럼: X 셀렉트 C18 (250 x 19) mm, 5 마이크로미터, 이동상: A: 물 중 0.1% 아세트산암모늄, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 3-(10-클로로-3-옥소-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4(12),5,7,9-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 88 (7.0 mg, 14.59 μmol, 3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 316.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32-8.26 (m, 2H), 8.19-8.16 (m, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.84-2.69 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.18-2.14 (m, 1H).
실시예 74. 3-(10-메톡시-3-옥소-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 89)
Figure pct00534
단계 1: 클로로벤젠 (40.00 mL) 중 메틸 2-브로모-6-메틸-벤조에이트 1 (2.5 g, 10.91 mmol)의 용액에 아조비스이소부티로니트릴 (8.96 mg, 54.57 μmol), N-브로모숙신이미드 (1.94 g, 10.91 mmol, 925.84 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 15-20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-브로모-6-(브로모메틸)벤조에이트 2 (3 g, 7.66 mmol, 70% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H), 3.97 (s, 2H) ppm.
단계 2: N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 메틸 2-브로모-6-(브로모메틸)벤조에이트 2 (3.0 g, 7.66 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (750.41 mg, 15.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (50 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 30-40% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 메틸 2-브로모-6-(시아노메틸)벤조에이트 3 (1.2 g, 4.01 mmol, 52% 수율)을 갈색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.97 (s, 2H) ppm.
단계 3: 메탄올 (9.41 mL) 중 메틸 2-브로모-6-(시아노메틸)벤조에이트 3 (1.2 g, 3.20 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25%, 3.46 g, 16.01 mmol, 3.57 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl을 사용하여 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 8-브로모-3-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 4 (1 g, 3.38 mmol, 106% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 254.6 [M + H] +.
단계 4: 8-브로모-3-메톡시-2H-이소퀴놀린-1-온 4 (500 mg, 1.97 mmol)를 포스포릴 트리클로라이드 (16.40 g, 106.96 mmol, 10 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 냉수 (30 mL)로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 8-브로모-1-클로로-3-메톡시-이소퀴놀린 5 (510 mg, 1.82 mmol, 92% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 272.1 [M + H] +.
단계 5: DMSO (2 mL) 중 8-브로모-1-클로로-3-메톡시-이소퀴놀린 5 (200 mg, 733.88 μmol) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민 (151.01 mg, 1.10 mmol, 143.82 μL)의 용액에 DIPEA (284.55 mg, 2.20 mmol, 383.48 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉수 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 8-브로모-3-메톡시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]이소퀴놀린-1-아민 6 (200 mg, 515.00 μmol, 70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 373.1 [M + H] +.
단계 6: 8-브로모-3-메톡시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]이소퀴놀린-1-아민 6 (200 mg, 535.84 μmol)을 TFA (2.96 g, 25.96 mmol, 2 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 메틸 tert-부틸 에테르로 연화처리하고, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 8-브로모-3-메톡시-이소퀴놀린-1-아민 트리플루오로아세테이트 7 (150 mg, 325.93 μmol, 61% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 255.0 [M + H] +. 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 7: THF (5 mL) 중 8-브로모-3-메톡시-이소퀴놀린-1-아민 7 (150 mg, 468.20 μmol)의 용액에 아세트산팔라듐(II) (52.56 mg, 234.10 μmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (57.93 mg, 140.46 μmol) 및 트리에틸아민 (236.89 mg, 2.34 mmol, 326.29 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소 (5.0 kg/cm2)의 분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 20-30% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 10-메톡시-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 8 (65 mg, 305.66 μmol, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 201.0 [M + H] +.
단계 8: 0℃로 냉각시킨 THF (3 mL) 중 10-메톡시-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-3-온 8 (65 mg, 324.69 μmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 74.65 mg, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (2 mL) 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 9 (62.34 mg, 324.69 μmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (5 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60-70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 생성물을 92% 순도로 수득하였다. 화합물을 역상 정제 [칼럼: X 셀렉트 C18 (250 x 19) mm, 5 마이크로미터; 이동상: A: 물 중 0.1% 아세트산암모늄, B: 아세토니트릴]에 의해 다시 정제하고, 동결건조시켜 3-(10-메톡시-3-옥소-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 89 (8.0 mg, 25.60 μmol, 8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 312.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 8.08 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.03-2.94 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H) ppm.
실시예 75. 3-[5-(1-메틸아제티딘-3-일)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 90)
Figure pct00535
단계 1: 건조 THF (10.0 mL) 중 5-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 1 (1g, 4.03 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 디-n-부틸 에테르 중 페닐리튬 (1.9 M, 2.12 mL)을 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 부틸리튬 (1.62 M, 2.74 mL)을 -78℃에서 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, THF (10.0 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 2 (690.09 mg, 4.03 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 이 온도에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-히드록시-3-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 3 (390.0 mg, 1.05 mmol, 26% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 341.4 [M + H] +.
단계 2: HPLC 등급 CHCl3 (10.0 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-3-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 3 (360 mg, 1.06 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (428.10 mg, 4.23 mmol, 589.67 μL)을 0℃에서 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (484.63 mg, 4.23 mmol, 327.45 μL)를 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 용액/염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 tert-부틸 3-클로로-3-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 4 (428 mg, 644.11 μmol, 61% 수율)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 359.3 [M + H] +.
단계 3: tert 부탄올 (4 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중 tert-부틸 3-클로로-3-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 4 (428 mg, 1.19 mmol)의 현탁액에 라니 니켈 2800, H2O 중 슬러리, 활성 촉매 (1.02 g, 11.93 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 탈기한 후, 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (TLC로부터 입증된 바와 같음), 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 10% MeOH/DCM으로 세척하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 5 (370 mg, 489.34 μmol, 41% 수율)를 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 325.4 [M + H] +.
단계 4: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 tert-부틸 3-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트 5 (370.0 mg, 1.14 mmol)의 교반 용액에 4 M 디옥산-HCl (1.14 mmol, 10 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 고체를 수득하고, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 5-(1-클로로아제티딘-3-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 6 (290.0 mg, 478.16 μmol, 42% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 225.4 [M + H] +.
단계 5: HPLC 등급 DCM-MeOH (5:2, v/v, 7 mL) 중 5-(1-클로로아제티딘-3-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 히드로클로라이드 6 (90.0 mg, 1.11 mmol)의 잘 교반된 용액에 트리에틸아민 (112.55 mg, 1.11 mmol, 155.03 μL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 포름알데히드 (66.81 mg, 2.22 mmol, 61.86 μL) 및 아세트산 (133.59 mg, 2.22 mmol, 127.23 μL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 가온한 후, 나트륨;트리아세톡시보라누이드 (1.22 g, 5.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 12시간 동안 교반되도록 하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 DCM 중 10% MeOH (50 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 이어서 물/염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비-플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (60.0 mg, 188.85 μmol, 17% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 239.0 [M + H] +.
단계 6: 건조 THF (5 mL) 중 5-(1-메틸아제티딘-3-일)-1H-벤조[cd]인돌-2-온 7 (160.0 mg, 671.47 μmol)의 냉각된 용액에 온도를 < 5℃로 유지하면서 NaH (15.44 mg, 671.47 μmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 8 (128.93 mg, 671.47 μmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열한 후, 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용-TLC에 의해 정제하여 3-[5-(1-메틸아제티딘-3-일)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 90 (5.8 mg, 15.85 μmol, 2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H). LC-MS (ES+): m/z 350.1 [M + H] +.
실시예 76. 3-(8-(1-(3-(모르폴리노술포닐)벤질)피페리딘-4-일)-5-옥소피롤로[2,3,4-de]퀴놀린-4(5H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 91)
Figure pct00536
단계 1: 화염 건조된 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서 질소 분위기 하에 3-시아노벤젠술포닐 클로라이드 1 (1.8 g, 8.93 mmol)을 건조 THF (20 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에, 트리에틸아민 (1.81 g, 17.85 mmol, 2.49 mL) 및 모르폴린 2 (933.29 mg, 10.71 mmol, 937.04 μL)를 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-모르폴리노술포닐벤조니트릴 3 (1.85 g, 5.97 mmol, 67% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 253.3 [M + H] +.
단계 2: 건조 THF (200 mL) 중 3-모르폴리노술포닐벤조니트릴 3 (500 mg, 1.98 mmol)의 교반 용액에 DIBAL-H (2.03 g, 3.57 mmol, 2.89 mL)를 0℃에서 적가하고, 실온에서 추가로 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 로쉘 염의 포화 용액으로 켄칭하였다. 생성된 탁한 용액을 투명한 수성-유기 층 분리가 관찰될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-10% 에틸 아세테이트-DCM을 사용하여 정제하여 3-모르폴리노술포닐벤즈알데히드 4 (200 mg, 783.42 μmol, 40% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 256.1 [M + H] +.
단계 3: 디옥산 (6 mL)-물 (1.5 mL) 중 6-브로모-10,11-디아자트리시클로도데카-,2(5),3(10),4(7),6(8)-펜타엔-9-온 5 (500 mg, 2.01 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 6 (744.89 mg, 2.41 mmol)의 잘 탈기된 용액에 탄산세슘 (1.64 g, 5.02 mmol), 및 이어서 XPhos-Pd-G3 (254.89 mg, 301.13 μmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-펜타엔-12-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 7 (300 mg, 700.06 μmol, 35% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 352.0 [M + H] +.
단계 4: 에틸 아세테이트 (15 mL) 중 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-펜타엔-12-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 7 (0.3 g, 853.73 μmol)의 탈기된 용액에 디히드록시팔라듐 (0.27 g, 1.92 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 H2 풍선으로 실온에서 16시간 동안 수소화시켰다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 에틸 아세테이트-헥산 (10에서 50%)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-(3-옥소-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-4(12),5,7-트리엔-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트 8 (220 mg, 615.48 μmol, 72% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 358 [M + H] +.
단계 5: HPLC 등급 DCM (12 mL) 중 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,11(14),12-트리엔-11-일)피페리딘-1-카르복실레이트 8 (220 mg, 615.48 μmol)의 교반 용액에, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (153.68 mg, 677.01 μmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 1 M NaOH 용액, 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (30% DCM-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(15),12(14)-펜타엔-11-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 (100 mg, 141.48 μmol, 23% 수율)를 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 354 [M + H] +.
단계 6: 건조 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 4-(17-옥소-20,21-디아자트리시클로도데카-3,5(13),6(20),11(15),12(14)-펜타엔-11-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 (100 mg, 282.95 μmol)의 냉각된 용액에 온도를 < 5℃로 유지하면서 리튬 tert-부톡시드 (90.61 mg, 1.13 mmol)를 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 10 (108.66 mg, 565.91 μmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM-에틸 아세테이트 (1:1, v/v)를 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[28-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-21-옥소-25,28-디아자트리시클로도데카-3,5(15),6(25),13(17),14(16)-펜타엔-13-일]피페리딘-1-카르복실레이트 11 (25 mg, 38.75 μmol, 14% 수율)을 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 465 [M + H] +.
단계 7: HPLC 등급 디옥산 (0.5 mL) 중 tert-부틸 4-[28-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-21-옥소-25,28-디아자트리시클로도데카-3,5(15),6(25),13(17),14(16)-펜타엔-13-일]피페리딘-1-카르복실레이트 11 (25 mg, 53.82 μmol)의 교반 용액에 디옥산-HCl (4 M, 30 μL)을 0℃에서 적가하였다. 완전한 첨가 후, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완전한 소모 후, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 3-[18-옥소-10-(4-피페리딜)-20,23-디아자트리시클로도데카-,2(12),3(20),10(14),11(13)-펜타엔-23-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 12 (15 mg, 37.42 μmol, 70% 수율)를 수득하고, 이를 어떠한 정제도 없이 후속 단계에서 사용하였다. LC-MS (ES+): m/z 365 [M + H] +.
단계 8: 건조 THF (3 mL) 중 3-[18-옥소-10-(4-피페리딜)-20,23-디아자트리시클로도데카-,2(12),3(20),10(14),11(13)-펜타엔-23-일]피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 12 (15 mg, 37.42 μmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (7.57 mg, 74.84 μmol, 10.43 μL)을 첨가하고 (pH~ 7), 이어서 3-모르폴리노술포닐벤즈알데히드 4 (9.55 mg, 37.42 μmol) 및 디부틸 주석 디클로라이드 (13.64 mg, 44.90 μmol, 10.03 μL)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 페닐실란 (6.07 mg, 56.13 μmol)을 조심스럽게 첨가한 다음, 80℃에서 12시간 동안 다시 가열하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 역상 정제용-HPLC에 의해 정제하여 3-[21-[1-[(3-모르폴리노술포닐페닐)메틸]-4-피페리딜]-29-옥소-31,35-디아자트리시클로도데카-3(21),4(22),5(23),6(31),24-펜타엔-35-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 91 (2.94 mg, 4.69 μmol, 13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.73 (br, 2H), 7.65-7.63 (br, 2H), 7.21 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 5.43 (dd, J1 = 12.92 Hz, J = 5.32 Hz 1H), 3.82 (br m , 1H), 3.69 (s, 2H), 63.62 (t, J = 4.24 Hz, 4H), 3.0 (m, 3H), 2.87 (t, J = 4.32 Hz, 4H), 2.67-2.63 (m, 2H), 2.27-2.21(m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 4H). LC-MS (ES+): m/z 604 [M + H] +.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 예측 반응:
실시예 77. 3-(2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)아제판-2,7-디온 (화합물 92)의 합성
Figure pct00537
EtOAc (0.05 M) 중 3-(6-브로모-2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)아제판-2,7-디온 1 (1 당량)의 교반 용액에 제어된 질소 분위기 하에 Pd/C (10 중량%)를 첨가하였다. 첨가 시, H2 풍선을 이어서 30분 동안 용액을 통해 폭기하였다. 반응 완결이 분명해질 때까지 H2 분위기 하에 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 과량의 EtOAc로 용리시켰다. 여과물을 조 잔류물로 농축시켰다. 표준 후처리 및 정제 절차는 생성물 3-(2-옥소벤조[cd]인돌-1(2H)-일)아제판-2,7-디온 화합물 92를 제공할 것이다.
실시예 78. 유사한 조건을 사용하여, 좌측의 하기 비제한적 출발 물질을 우측의 상응하는 생성물로 전환시킬 수 있었다.
Figure pct00538
실시예 79. 공통 중간체로부터 이용가능한 본 발명의 화합물의 비제한적 선택.
Figure pct00539
실시예 80. 3-[2-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 105)
Figure pct00540
단계 1: 1,4-디옥산 (3 mL) 중 3-(7-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 139.21 μmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (60.10 mg, 236.65 μmol)의 용액에 아세트산칼륨 (40.99 mg, 417.62 μmol)을 첨가하였다. 내용물을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (11.37 mg, 13.92 μmol)을 첨가하고, 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 내용물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 3-[2-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (100 mg, 75.55 μmol, 54.27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 407.2 [M + H] +. 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2: N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-[2-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (190 mg, 143.54 μmol) (순도 30.69%)의 용액에 (1,10-페난트롤린)(트리플루오로메틸)구리(I) (67.34 mg, 215.31 μmol) 및 플루오린화칼륨 (41.70 mg, 717.69 μmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: X 셀렉트 C18 (250 x 19 mm), 5 마이크로미터; 이동상: 물 중 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-[2-옥소-7-(트리플루오로메틸)벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 105 (15 mg, 42.55 μmol, 29.65% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 347.0 [M - H] -.
Figure pct00541
실시예 81. 3-(7-메틸-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 109)
Figure pct00542
1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3-(7-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (60 mg, 167.05 μmol) 및 포타슘 메틸트리플루오로보레이트 (101.85 mg, 835.25 μmol)의 용액에 탄산세슘 (163.28 mg, 501.15 μmol)을 첨가하였다. 내용물을 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 이 혼합물에 디(1-아다만틸)-n-부틸포스핀 (5.99 mg, 16.71 μmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (7.50 mg, 33.41 μmol)을 첨가하고, 질소로 2분 동안 퍼징하였다. 내용물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (4 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 역상 C18 칼럼 [이스코 C18 칼럼 (30 g); 이동상 A: 물 중 0.1% HCOOH, 이동상 B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 화합물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 3-(7-메틸-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 109 (17 mg, 56.17 μmol, 33.63% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 295.0 [M + H] +, RT = 0.85분.
Figure pct00543
화합물 110의 합성에서, 메틸화 후에 글루타르이미드의 첨가를 수행하였다.
실시예 82. 3-(7-메틸-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 113)
Figure pct00544
단계 1: 1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-(7-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (150 mg, 417.63 μmol) 및 tert-부틸 카르바메이트 (195.69 mg, 1.67 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 (408.21 mg, 1.25 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (49.77 mg, 104.41 μmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (23.44 mg, 104.41 μmol)을 첨가하고, 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 내용물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 N-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-7-일]카르바메이트 (130 mg, 289.32 μmol, 69.28% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+) m/z 394.0 [M - H] -, RT = 0.96분. 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2: 0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-7-일]카르바메이트 (60 mg, 151.74 μmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 HCl (4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: 엑스 브리지 C18 (150 x 10) mm, 5 마이크로미터, 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 3-(7-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 113 (10 mg, 32.90 μmol, 21.68% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 296.2 [M + H] +.
Figure pct00545
실시예 83. 3-(7-메틸-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 116)
Figure pct00546
단계 1: 아세트산 (17 mL) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 (4 g, 23.64 mmol)의 용액에 질산 (1.92 g, 30.50 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 침전된 고체를 여과하고, 수성 아세트산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-니트로-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (3.7 g, 13.87 mmol, 58.66% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 213.0 [M - H] -. 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 2: 0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 6-니트로-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (500 mg, 2.33 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60%, 425.05 mg, 17.71 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (1.43 g, 7.47 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)으로 처리하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60-70% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 3-(6-니트로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 527.68 μmol, 22.60% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 324.0 [M - H] -, RT = 0.82분.
단계 3: 에탄올 (3 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 3-(6-니트로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 153.72 μmol)의 용액에 활성탄 상 팔라듐, 10% 분말 (32.72 mg, 307.43 μmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 수소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르로 연화처리하여 조 생성물을 수득하고, 이를 정제용 HPLC [칼럼: X 셀렉트 C18 (250 x19) mm, 5 마이크로미터, 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 3-(6-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 116 (15 mg, 50.07 μmol, 32.57% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 296.0 [M + H] +, RT = 1.37분.
실시예 84. 3-(6-클로로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 117)
Figure pct00547
0℃로 냉각시킨 아세토니트릴 (6 mL) 중 3-(6-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (210 mg, 711.16 μmol)의 용액에 tert-부틸 니트라이트 (110.00 mg, 1.07 mmol, 126.88 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 염화구리(I) (105.61 mg, 1.07 mmol)를 첨가하고, 내용물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (10 mL) /물 (5 ml) 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 60-75% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하고, 생성물을 역상 정제용 HPLC [칼럼: 선파이어 C18 (19 x 150) mm, 5 마이크로미터; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴]를 사용하여 다시 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-(6-클로로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 117 (7 mg, 21.08 μmol, 2.96% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 315.0 [M + H] +, 0.90분.
Figure pct00548
실시예 85. 3-(7-클로로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 120)
Figure pct00549
메탄올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3-[2-옥소-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 207.61 μmol)의 용액에 염화구리(II) (139.57 mg, 1.04 mmol, 41.17 μL)를 첨가하였다. 내용물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: X 셀렉트 C18 (250 x19) mm, 5 마이크로미터, 이동상: A 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-(7-클로로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 120 (23 mg, 70.73 μmol, 34.07% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 315.0 [M + H] +, RT = 0.89분.
실시예 86. 3-(7-플루오로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 121)
Figure pct00550
-5℃로 냉각시킨 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (205.35 mg, 723.43 μmol, 186.68 μL)의 용액에 1,2-디메톡시에탄 (6 mL) 중 3-(7-아미노-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 히드로클로라이드 (200.0 mg, 602.86 μmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중 tert-부틸 니트라이트 (62.17 mg, 602.86 μmol, 71.70 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 클로로벤젠 (5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 140℃에서 50분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 처리하고, 10% 중탄산나트륨 용액 (5 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: 선파이어 C18 (19 x 150) mm, 5 마이크로미터; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 3-(7-플루오로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 121 (2.35 mg, 7.25 μmol, 1.20% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 297.0 [M - H] -, RT = 2.21분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.14 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H) ppm.
Figure pct00551
실시예 87. 3-(7-히드록시-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 125)
Figure pct00552
단계 1: N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 3-(7-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (70.00 mg, 194.89 μmol)의 용액에 물 (14.05 mg, 779.57 μmol, 14.05 μL) 및 탄산세슘 (190.50 mg, 584.68 μmol)을 첨가하였다. 내용물을 질소로 5분 동안 탈기하였다. 이 혼합물에, RockPhos-Pd-G3 (32.68 mg, 38.98 μmol)을 첨가하였다. 내용물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 직접 역상 C18 칼럼 [이스코 칼럼 (30 g), 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴]에 로딩하고, 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 3-(7-히드록시-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 125 (12 mg, 39.14 μmol, 20.08% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 295.0 [M - H] -.
Figure pct00553
실시예 88. 3-(6-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 129)
Figure pct00554
단계 1: 0℃로 냉각시킨 클로로포름 (300 mL) 중 1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5.00g, 29.55 mmol)의 용액에 브로민 (3.59 g, 44.38 mmol, 2.41 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 티오황산나트륨 용액 (200 mL)으로 처리하였다. 침전된 고체를 여과하고, 냉수 (250 mL), 디에틸 에테르 (150 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5.4 g, 20.59 mmol, 69.66% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 247.9 [M + H] +.
단계 2: 0℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2.00 g, 8.06 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.60 g, 41.76 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (3.87 g, 20.16 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 천천히 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (80 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 (10 mL)으로 재결정화하고, 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 건조시켜 3-(6-브로모-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.9 g, 4.94 mmol, 61.22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 359.0 [M + H] +.
실시예 89. 3-(6-히드록시-2-옥소피롤로[4,3,2-de]퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 130)의 합성
Figure pct00555
문헌 [Cheung et. al. J. Org. Chem. 2014, 79, 5351-5358]에 기록된 바와 같이 절차를 이용하였다.
t-BuBrettPhos (0.02 당량) 및 아릴 브로마이드 1 (1 당량)의 교반 용액에 CsOH 수용액 (CsOH:H2O 몰비 3:10, 3 당량)을 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 이어서, 1,4-디옥산 (0.5 M) 중 t-BuBrettPhos-Pd-G3 (0.02 당량)의 제2 용액을 반응 용기에 첨가하였다. 반응 완결이 분명해질 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완결 시, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 HCl 용액 (1 M)으로 산성화시켰다. 이어서, 층을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시킨 후, 수성 층을 EtOAc로 3회 추가로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 이어서, 여과물을 감압 하에 잔류물로 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 생성물 3-(6-히드록시-2-옥소피롤로[4,3,2-de]퀴놀린-1(2H)-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 130을 수득하였다.
유사한 조건을 사용하여, 좌측의 하기 비제한적 출발 물질을 우측의 상응하는 생성물로 전환시킬 수 있었다.
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
실시예 90. 3-[5-[[(2,5-디플루오로페닐)메틸아미노]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 155)
Figure pct00559
단계 1: THF (2 mL) 중 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르브알데히드 화합물 59 (100 mg, 324 μmol, 1 당량)의 교반 용액에 (2,5-디플루오로페닐)메탄아민 (46 mg, 324 μmol, 1 당량), 및 이어서 디부틸주석 디클로라이드 (118 mg, 389 μmol, 1.2 당량) 및 페닐실란 (35 mg, 324 μmol, 1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS에 의해 모니터링함), 반응 혼합물을 증발시키고, 정제용 HPLC (역상)하여 3-[5-[[(2,5-디플루오로페닐)메틸아미노]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 155 (18 mg, 0.041 mmol, 12.6% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 436.1 [M+H]+.
유사한 조건을 사용하여, 좌측의 하기 비제한적 출발 물질을 우측의 상응하는 생성물로 전환시킬 수 있었다.
Figure pct00560
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
Figure pct00564
Figure pct00565
실시예 91. 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-(2-메틸-1-페닐-프로필)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르복스아미드 (화합물 180)
Figure pct00566
단계 1: 빙수 하에 tert-부탄올 (12 mL) 중 화합물 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르브알데히드 (200 mg, 648 μmol, 1 당량)의 교반 용액에 2-메틸부트-2-엔 (682.45 mg, 9.73 mmol, 15 당량, 1.03 mL)을 첨가하였다. 여기에 아염소산나트륨 (293.36 mg, 3.24 mmol, 5 당량) 및 인산이수소나트륨 1수화물 (447.61 mg, 324 mmol, 5 당량)의 수용액을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 조 물질의 LCMS는 생성물 형성을 확인하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 10 (M) NaOH 10 mL를 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수성 부분을 1 (N) HCl 용액을 사용하여 산성화시켰다. 황색 침전물이 나타났으며, 이를 여과하여 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르복실산 (120 mg, 336.74 μmol, 51.91% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 325.8 [M-H]-.
단계 2: DMF (1.5 mL) 중 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르복실산 (38 mg, 117 μmol, 1 당량)의 교반 용액에 HATU (44.56 mg, 117 μmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, 2-메틸-1-페닐-프로판-1-아민 (20.98 mg, 140 μmol 1.2 당량) 및 DIPEA (40.82 μL,234 μmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 계속하였다. 조 LCMS로 생성물 형성을 확인하였다. 반응 혼합물을 직접 역상 정제용 정제에 적용하였다. 순수한 생성물 1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-N-(2-메틸-1-페닐-프로필)-2-옥소-벤조[cd]인돌-5-카르복스아미드 화합물 180 (9.83 mg, 21.58 μmol, 18.42% 수율)을 단리시켰다. LCMS (ESI): m/z 454.1 [M+H]+.
유사한 조건을 사용하여, 우측의 생성물을 좌측의 상응하는 아민을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00567
실시예 92. 27-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-20-옥소-N-(1-페닐에틸)-24,27-디아자트리시클로도데카-6,8(15),9(24),13(16),14(17)-펜타엔-14-카르복스아미드 (화합물 185)
Figure pct00568
단계 1: HPLC 등급 t-BuOH (8 mL) 및 DMSO (0.8 mL)의 혼합 용매 중 5-브로모-13$l^{3}-브로모-10-아자트리시클로도데카-(4),1(5),2(8),3(13),6-펜타엔-9-온 (300 mg, 952.50 μmol) 및 1-페닐에탄-1-아민 (173 mg, 1.43 mmol)의 교반 용액에 3-디페닐포스파닐프로필(디페닐)포스판 (58.93 mg, 142.88 μmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 상기 잘 탈기된 용액에 트리에틸아민 (0.275 mL, 1.91 mmol) 및 디아세톡시팔라듐 (32.08 mg, 142.88 μmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 60 psi의 CO 기체 중에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LC MS로부터 입증된 바와 같음), 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 수회 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 반응물을 헥산 중 10-15% EtOAc 중 100-200 실리카에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 16-옥소-N-(1-페닐에틸)-19,20-디아자트리시클로도데카-6(11),7(12),8(13),9(19),14-펜타엔-12-카르복스아미드 (40 mg, 113.44 μmol, 11.91% 수율)를 무색 검으로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 318.3 [M + H]
단계 2: 건조 THF (5 mL) 중 16-옥소-N-(1-페닐에틸)-19,20-디아자트리시클로도데카-6,8(13),9(19),11(14),12(15)-펜타엔-12-카르복스아미드 (40 mg, 126.05 μmol)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 미네랄 오일 중 60% 분산액 (48.30 mg, 1.26 mmol)을 온도를 < 5℃로 유지하면서 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고, 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (121.01 mg, 630.24 μmol)을 여기에 조금씩 첨가하였다. 완전한 첨가 후, 생성된 용액을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 16-옥소-N-(1-페닐에틸)-19,20-디아자트리시클로도데카-6,8(13),9(19),11(14),12(15)-펜타엔-12-카르복스아미드 (TLC로부터 입증됨)의 완전한 소모 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 빙냉수 (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 TLC에 의해 정제하여 27-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-20-옥소-N-(1-페닐에틸)-24,27-디아자트리시클로도데카-6,8(15),9(24),13(16),14(17)-펜타엔-14-카르복스아미드 화합물 185 (21 mg, 48.04 μmol, 38.11% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 11.06 (d, , J = 7.76 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.28Hz, 3H), 7.26 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 5.50 (dd, J1 = 11.84, J2 = 3.48 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 2.94 ( m, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.88 Hz, 3H); LCMS (ES+): m/z 429.4 [M + H] +
실시예 93. 메틸 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-일]아미노]벤조에이트 (화합물 186)
Figure pct00569
[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-일] 트리플루오로메탄술포네이트 (50 mg, 117 μmol, 1 당량)의 잘 교반된 용액에 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민 (30 mg, 41 μmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 메틸 4-아미노벤조에이트 (21 mg, 140 μmol, 1.2 당량)를 여기에 첨가한 다음, 반응물을 70℃에서 12시간 동안 교반되도록 하였다. 조 LC-MS는 목적 화합물 형성을 나타냈다. 따라서, 조 반응물을 역상 정제용 HPLC 정제에 의해 정제하여 메틸 4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-3-일]아미노]벤조에이트 화합물 186 (12 mg, 0.027 mmol, 수율 24%)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 430.1 [M+H]+.
유사한 조건을 사용하여, 우측의 생성물을 좌측의 상응하는 아민을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00570
Figure pct00571
실시예 94. 3-[6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 196)
Figure pct00572
단계 1: 밀봉 튜브에서 에탄올 (12 mL) 및 톨루엔 (24 mL) 및 4 방울의 물 중 6-(클로로메틸)-1-[(4-메톡시페닐)메틸]벤조[cd]인돌-2-온 (7.0 g, 20.72 mmol) 및 tert-부틸 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (10.16 g, 26.94 mmol)의 교반 용액에 인산삼칼륨 (11.00 g, 51.81 mmol)을 첨가하였다. 이를 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 트리스-o-톨릴포스판 (1.26 g, 4.14 mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.90 g, 2.07 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (6.7 g, 11.03 mmol, 53.24% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 553.4 [M+H]+.
단계 2: TFA (20 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (6.6 g, 11.94 mmol)의 교반 용액에 트리플루오로메탄술폰산 (8.96 g, 59.71 mmol, 5.24 mL)을 첨가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시켜 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 트리플루오로아세테이트 (5.33 g, 10.86 mmol, 90.98% 수율)를 갈색 검으로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 333.3 [M+H]+.
단계 3: DCM (40 mL) 중 6-[[1-(4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (5.33 g, 16.03 mmol)의 교반 용액에 트리에틸 아민 (4.87 g, 48.10 mmol, 6.70 mL), 및 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.50 g, 16.03 mmol, 3.68 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이를 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 콤비 플래쉬에 의해 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (6.1 g, 13.51 mmol, 84.25% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 433.5 [M+H]+.
단계 4: THF (70 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 11.56 mmol)의 교반 용액에 차가운 조건에서 수소화나트륨 (오일 분산액 중) 미네랄 오일 중 60% 분산액 (4.24 g, 110.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (11.10 g, 57.80 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 출발 물질의 거의 완전한 소모 및 목적 스팟의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 6.58 mmol, 56.96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 544.3 [M+H]+.
단계 5: 디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.8 g, 6.99 mmol)의 교반 용액에 디옥산 중 염산 (6.99 mmol, 15 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 196 (3.3 g, 5.75 mmol, 82.27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 444.4 [M+H]+.
실시예 95. tert-부틸 4-[4-[[1-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 197) 및 tert-부틸 4-[4-[[1-[(3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (화합물 198)
Figure pct00573
4-[4-[[1-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 197 및 tert-부틸 4-[4-[[1-[(3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 화합물 198을, 실시예 95 내지 단계 4로부터 조 생성물을 취하고 조 이성질체를 역상 키랄 HPLC에 의해 분리함으로써 수득하여, tert-부틸 4-[4-[[1-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (27.0 mg, 49.22 μmol, 2.66% 수율) 및 tert-부틸 4-[4-[[1-[(3R)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (26.0 mg, 47.83 μmol, 2.59% 수율)를 둘 다 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 344.5 [M+H]+.
실시예 96. 3-[6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 199)
Figure pct00574
Figure pct00575
단계 1: THF (25 mL) 중 6-브로모-1H-벤조[cd]인돌-2-온 (2.15 g, 8.67 mmol)의 교반 용액에 디-n-부틸 에테르 중 페닐리튬 (1.8 M, 4.81 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 부틸리튬 (1.67 M, 5.71 mL)을 -78℃에서 첨가하고, 첨가가 완결된 후, 온도를 -40℃로 증가되도록 하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF (25 mL) 중 tert-부틸 4-(4-포르밀피라졸-1-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (2.54 g, 8.67 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 계속하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 목적 스팟의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 2.91 mmol, 33.53% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 363.1 [M+H-Boc]+.
단계 2: DCE (8 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[히드록시-(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.24 mmol)의 교반 용액에 트리에틸실란 (1.51 g, 12.97 mmol, 2.07 mL), 트리플루오로아세트산 (2.96 g, 25.94 mmol, 2.00 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 목적 스팟의 형성과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시키고, 에테르로 연화처리하여 [4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.4 g, 2.23 mmol, 68.69% 수율)를 조 물질로서 수득하고, 이를 후속 단계에서 직접 사용하였다. LCMS (ESI): m/z 347.4 [M+H]+.
단계 3: DCM (10.0 mL) 중 [4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]-1-피페리딜] 2,2,2-트리플루오로아세테이트 (1.49 g, 3.24 mmol)의 교반 용액에 트리에틸아민 (982.35 mg, 9.71 mmol, 1.35 mL)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.06 g, 4.85 mmol, 1.11 mL)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 목적 스팟의 형성과 함께 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 0-5% MeOH-DCM을 사용하여 정제하여 tert-부틸 4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.45 mmol, 75.57% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 447.5 [M+H]+.
단계 4: THF (20 mL) 중 tert-부틸 4-메틸-4-[4-[(2-옥소-1H-벤조[cd]인돌-6-일)메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 2.69 mmol)의 교반 용액에 차가운 조건에서 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액) (1.03 g, 26.87 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이어서 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (2.58 g, 13.44 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 이를 실온에서 10분 동안 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 출발 물질의 거의 완전한 소모 및 목적 스팟의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 냉수로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이어서, 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 1.84 mmol, 68.63% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 558.2 [M+H]+.
단계 5: 디옥산 (1 mL) 중 tert-부틸 4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 (205.16 mg, 367.91 μmol)의 교반 용액에 1,4-디옥산 중 염산 (367.91 μmol, 6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈다. 반응 혼합물 중 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에테르 및 펜탄으로 세척하여 3-[6-[[1-(1-클로로-4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 199 (180.0 mg, 333.57 μmol, 90.67% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI):m/z 458.4 [M+H]+.
실시예 97. 1-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르보닐]시클로부탄카르보니트릴 (화합물 200)
Figure pct00576
단계 1: DMF (1 mL) 중 3-[6-[[1-(1-클로로-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (215.0 mg, 448 μmol, 1 당량)의 교반 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (231.58 mg, 1.79 mmol, 312.10 μL, 4 당량)을 차가운 조건에서 첨가하고, 이어서 1-시아노시클로부탄카르복실산 (56.05 mg, 448 μmol, 1 당량) 및 HATU (255.49 mg, 672 μmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 반응을 계속하였다. TLC를 체크하였으며, 이는 목적 스팟의 형성을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 중탄산나트륨 용액, 물로 세척하고, 유기 분획을 분리하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 이를 3% MeOH-DCM 중에서 플레이트를 전개시키는 정제용 TLC 플레이트 방법에 의해 정제하여 1-[4-[4-[[1-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-옥소-벤조[cd]인돌-6-일]메틸]피라졸-1-일]피페리딘-1-카르보닐]시클로부탄카르보니트릴 화합물 200 (145.0 mg, 262.63 μmol, 58.63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 551.2 [M+H]+.
유사한 조건을 사용하여, 우측의 생성물을 좌측의 상응하는 산을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00577
Figure pct00578
실시예 98. (3S)-3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 206) 및 (3R)-3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 207)
Figure pct00579
이성질체의 분리를 위해 생성물을 정제용 HPLC에 적용하였다. 정제용 HPLC로부터 2종의 분획을 수집하고, 본 발명자들은 (3S)-3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (40.0 mg, 73.78 μmol, 39.82% 수율)을 황색 고체로서, 및 (3R)-3-[6-[[1-[1-(1-메틸시클로부탄카르보닐)-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (40.0 mg, 73.19 μmol, 39.50% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 이성질체를 분리하였고, 정제용 HPLC에 대한 방법은 다음과 같았다: 용매 명칭 A: CAN, 용매 명칭 B: 0.1%TFA 칼럼 명칭: 리플렉트 I 셀룰로스 C 5 μ, (25cm X 21.1mm), 시간: 42분, 유량: 16 mL/분. LCMS (ESI): m/z 540.5 [M+H]+.
실시예 99. -[6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 (화합물 208)
Figure pct00580
NMP (2.0 mL) 중 3-[6-[[1-(4-메틸-4-피페리딜)피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온;히드로클로라이드 (200 mg, 404.87 μmol)의 잘 탈기된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (313.95 mg, 2.43 mmol, 423.12 μL), 및 이어서 2-브로모-3-플루오로-피리딘 (285.01 mg, 1.62 mmol, 163.80 μL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. LC MS로부터 입증된 바와 같이 반응이 완결된 후, RM을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수를 여기에 첨가하였다. 수성부를 에틸 아세테이트 (3x30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피, 및 이어서 정제용 TLC (DCM 중 40% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3-[6-[[1-[1-(3-플루오로-2-피리딜)-4-메틸-4-피페리딜]피라졸-4-일]메틸]-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 208 (112 mg, 190.70 μmol, 47.10% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 553.4 [M+H]+.
실시예 100. 3-(5-인돌린-1-일-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 209)
Figure pct00581
단계 1: DMSO (200 mL) 중 4,8-디브로모나프탈렌-1-카르복실산 (25 g, 75.76 mmol)의 교반 용액에 2,6-디벤질옥시피리딘-3-아민 (18.57 g, 60.61 mmol) 및 구리 (1.25 g, 19.70 mmol)를 실온에서 첨가한 다음, 반응물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 냉수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피에 의해 5% EA/헥산으로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)벤조[cd]인돌-2-온 (10 g, 13.77 mmol, 18.17% 수율)을 담갈색 고체를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 539.0 [M+H]+.
단계 2: THF (2 mL) 및 tert 부탄올 (2 mL) 중 5-브로모-1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)벤조[cd]인돌-2-온 (1 당량), 인돌린 (250 mg, 1 당량), 탄산세슘 (2 당량)의 교반 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기하였다. 이어서, (1E,4E)-1,5-디페닐펜타-1,4-디엔-3-온 팔라듐 (0.1 당량) 및 Ruphos (0.2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완결된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조 물질을 콤비플래쉬 칼럼 중 칼럼 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0-100% EtOAc로 정제하였다. 1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-5-인돌린-1-일-벤조[cd]인돌-2-온 (105 mg, 0.182 mmol, 39% 수율)을 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 576.2 [M+H]+.
단계 3: 에틸 아세테이트, 99.9% (5 mL) 및 에탄올 (5 mL) 중 조 1-(2,6-디벤질옥시-3-피리딜)-5-인돌린-1-일-벤조[cd]인돌-2-온 (100 mg, 1 당량)의 잘 탈기된 교반 용액에 팔라듐, 탄소 상 10%, 유형 487, 건조 (10 당량)를 첨가하고, 풍선 압력 하에 16시간 동안 수소화시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 카트리지 필터를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 조 물질을 역상 HPLC에 의해 정제하여 3-(5-인돌린-1-일-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 209 (22 mg, 0.055 mmol, 32% 수율)를 수득하였다. LCMS (ESI): m/z 398.1 [M+H]+.
유사한 조건을 사용하여, 우측의 생성물을 좌측의 상응하는 아민을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00582
Figure pct00583
실시예 101. 3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6 (화합물 218)
Figure pct00584
HPLC 등급 DMAC (0.5 mL) 중 1-메틸피페라진 (20.15 mg, 201.16 μmol, 22.31 μL) (20.15 mg, 201.16 μmol, 22.31 μL)의 교반 용액에 DIPEA (21.67 mg, 167.63 μmol, 29.20 μL)를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 이어서 3-(5-플루오로-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일)피페리딘-2,6-디온 (50 mg, 167.63 μmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 12시간 동안 추가로 가열하였다. 반응이 완결된 후 (LCMS로부터 입증된 바와 같음), 빙냉수 (10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 잔류물을 수득하고, 이를 정제용-TLC에 의해 정제하여 3-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소-벤조[cd]인돌-1-일]피페리딘-2,6-디온 화합물 218 (37 mg, 97.77 μmol, 58.33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.48, 5.12 Hz, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.62 (br s, 5H), 2.49 (br s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 379.3 [M+H]+.
유사한 조건을 사용하여, 우측의 생성물을 좌측의 상응하는 아민을 사용하여 합성하였다.
Figure pct00585
실시예 102. 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8-테트라엔-3,10-디온 (화합물 221)의 합성
Figure pct00586
트리플루오로아세트산 (1 mL) 중 3-(10-메톡시-3-옥소-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8,10-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 (25 mg, 80.31 μmol)의 용액에 트리플산 (18.08 mg, 120.47 μmol, 10.58 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 및 메탄올 (9:1 비, 4 mL) 중에 용해시키고, 앰버리스트(Amberlyst)® A21 유리 염기 수지를 사용하여 중화시켰다. 수지를 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC [칼럼: X 셀렉트 C18 (250 x 19) mm, 5 마이크로미터; 이동상: A: 물 중 0.1% HCOOH, B: 아세토니트릴]에 의해 정제하여 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,11-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(12),4,6,8-테트라엔-3,10-디온 화합물 221 (5.0 mg, 16.69 μmol, 20.79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 298.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.70-2.66 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H) ppm.
실시예 103. 3-(10-메톡시-3-옥소-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 (화합물 222) 및 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12)-테트라엔-3,10-디온 (화합물 223)의 합성
Figure pct00587
단계 1:
3-브로모아닐린 (1 g, 5.81 mmol, 632.91 μL)을 옥시염화인 (8 mL) 중에 용해시키고, 말론산 (604.93 mg, 5.81 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 냉수로 처리하고, 10% 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (100 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 4-5% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여, 회백색 고체로서 제1 용리물 7-브로모-2,4-디클로로퀴놀린 (20 mg, 1.20% 수율) (LCMS (ES+): m/z 278.0 [M + H] +)과 함께 회백색 고체로서 후기 용리물 5-브로모-2,4-디클로로-퀴놀린 (115 mg, 396.56 μmol, 6.82% 수율) (LCMS (ES+): m/z 279.8 [M + H] +)을 수득하였다.
단계 2:
톨루엔 (10 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로-퀴놀린 (520 mg, 1.88 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (304.31 mg, 5.63 mmol, 314.05 μL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-퀴놀린 (430 mg, 1.29 mmol, 68.77% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 273.9 [M + H] +.
단계 3:
DMSO (7 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-메톡시-퀴놀린 (420 mg, 1.54 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (467.84 mg, 4.62 mmol, 644.41 μL) 및 4-메톡시벤질아민 (317.12 mg, 2.31 mmol, 302.02 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (20 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 5-브로모-2-메톡시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]퀴놀린-4-아민 (400 mg, 828.63 μmol, 53.77% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 373.0 [M + H] +.
단계 4:
5-브로모-2-메톡시-N-[(4-메톡시페닐)메틸]퀴놀린-4-아민 (400 mg, 1.07 mmol)을 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 조 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 5-브로모-2-메톡시-퀴놀린-4-아민 (340 mg, 977.17 μmol, 91.18% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 252.9 [M + H] +. 조 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
단계 5:
THF (20 mL) 중 5-브로모-2-메톡시-퀴놀린-4-아민 (340 mg, 1.34 mmol)의 용액에 아세트산팔라듐 (II) (150.80 mg, 671.68 μmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (166.22 mg, 403.01 μmol) 및 트리에틸아민 (135.94 mg, 1.34 mmol, 187.24 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 일산화탄소 (5.5 kg/cm2)의 분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리시키면서 정제하여 10-메톡시-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 (150 mg, 744.41 μmol, 55.41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 201.0 [M + H] +.
단계 6:
0℃로 냉각시킨 THF (2 mL) 중 10-메톡시-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-3-온 (50.00 mg, 249.76 μmol)의 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60% 분산액, 57.42 mg, 1.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, THF (1 mL) 중 3-브로모피페리딘-2,6-디온 (119.89 mg, 624.40 μmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액으로 천천히 처리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수 용액 (10 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 230-400 메쉬)에 의해 석유 에테르 중 0-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여, 목적 화합물은 석유 에테르 중 50-60% 에틸 아세테이트에서 용리되고 3-(10-메톡시-3-옥소-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 화합물 222 (30 mg, 93.23 μmol, 37.33% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 312.2 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.15 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.46-5.41 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.79-2.66 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H) ppm.
단계 7:
아세토니트릴 (1 mL) 중 3-(10-메톡시-3-옥소-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12),9-펜타엔-2-일)피페리딘-2,6-디온 (20 mg, 64.25 μmol)의 용액에 클로로(트리메틸)실란 (13.96 mg, 128.50 μmol, 16.31 μL) 및 아이오딘화나트륨 (19.26 mg, 128.50 μmol, 5.25 μL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 포화 티오황산나트륨 용액으로 처리하고, 침전된 고체를 여과하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2,9-디아자트리시클로[6.3.1.04,12]도데카-1(11),4,6,8(12)-테트라엔-3,10-디온 화합물 223 (16.0 mg, 52.77 μmol, 82.13% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES+): m/z 298.0 [M + H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 11.15 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H) ppm.
실시예 104: 나노BRET™ 검정
세포 세레블론 (CRBN)에 대한 시험 화합물의 세포 투과성 및 결합 친화도를 293T 세포에서 CRBN-나노루크(NanoLuc)® 융합 단백질에 가역적으로 결합된 포말리도미드-나노BRET™ 추적자의 경쟁적 치환에 의해 결정하였다. 293T 세포를 렌티바이러스 형질감염에 의해 변형시켜 CRBN 및 나노루크® 루시페라제의 융합체를 발현시켰다. 변형된 CRBN-나노루크 293T 세포주 (293T.116으로 명명됨)를 다양한 농도의 시험 화합물 및 미리 결정된 KD 농도 (300 nM)에서 나노BRET 형광 추적자와 접합된 포말리도미드 프로브로 공동-처리하고, 평형에 도달하도록 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 시험 화합물의 친화도를 제조업체의 지침에 따라 나노BRET 시약 (프로메가(Promega))의 첨가 후 나노BRET-포말리도미드 추적자 신호의 대체에 의해 결정하였다.
옵티MEM 배지 중에 2 x 105개 세포/mL로 현탁시킨 40 μL 293T.116 세포 (8000개 세포/웰)를 멀티드롭 콤비 시약 분배기 (써모 피셔(Thermo Fisher))를 사용하여 384-웰 백색 TC-처리된 마이크로플레이트의 각각의 웰에 분배하였다. 10 mM DMSO 시험 화합물 원액을 DMSO 중에 연속 희석하여 (하프 로그) 음향 준비 384-웰 저 불감 부피 마이크로플레이트 (랩사이트(Labcyte))에서 11-포인트 용량 시리즈 (10000, 3160, 1000, 316, 100, 31.6, 10, 3.2, 1, 0.3, 0.1 μM)를 생성하였다. 에코 550 음향 액체 핸들러 (랩사이트)를 사용하여, 연속 희석된 화합물 용액 40 nL를 293T.116 세포를 함유하는 각각의 384-웰 백색 TC-처리된 마이크로플레이트에 이중으로 분배하였다. 40 nL DMSO를 모든 대조군 웰로 옮겼다. 40 nL 나노BRET-포말리도미드 추적자를 1-23열의 모든 웰에 분배하였다. 40 nL 추가의 DMSO를 24열에 분배하였다. DMSO의 최종 농도는 모든 샘플에 대해 0.2%였다. 플레이트를 간략하게 회전시키고, 세포를 37℃; 5% CO2에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 20 μL 나노BRET TE 검정 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 나노BRET 신호를 엔비전 다중표지 판독기 (퍼킨엘머(PerkinElmer)) 상에서 획득하였다. CRBN-나노루크로부터의 공여자 방출을 나노루크 460/50 필터로 450 nm에서 검출하고, 나노BRET-포말리도미드 추적자의 수용자 형광 (618 nm)을 600 nm 롱 패스 나노BRET 필터로 검출하였다. 수용자 신호 /공여자 신호의 비를 각각의 웰에 대해 계산하였다. 24열 (나노BRET-포말리도미드 추적자 첨가가 없는 세포)을 양성 대조군 (P)으로서 사용하였다.
배경 (즉, 양성 대조군) 신호 차감 후에 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 DMSO 처리된 음성 (N) 대조군에 대해 각각의 웰에 대한 수용자/공여자 비를 정규화함으로써 화합물-처리된 샘플 (T)의 퍼센트 반응을 계산하였다: 반응 % = 100 x (신호 (T) - 평균 (P)) /(평균 (N) - 평균 (P))
실시예 105: CRBN FP 결합 검정
CRBN-DDB1에 대한 시험 화합물의 결합 상수 (KD)의 결정은 확립된 반응성 및 정량적 시험관내 형광 편광 (FP) 결합 검정을 사용하여 수행하였다. 대조군 화합물을 동일한 플레이트 상에서 실행하였다. 화합물을 프론티어 사이언티픽 서비시즈 인크(Frontier Scientific Services Inc)에 의해 공급된 연속 희석된 DMSO 원액으로부터 저 불감 부피 플레이트에서 흑색 384-웰 상용성 FP 플레이트 내로 음향 기술을 사용하여 총 반응 부피의 1%로 분배하였다. 화합물을 A행 내지 P행에 수직으로 배열하였다. 농도 시리즈는 수평이다: 1-11열, 이어서 12-22열에서 이중. 23 및 24열은 각각 0% (5 nM 프로브) 및 100% 대조군 (5 nM 프로브를 갖는 고농도의 단백질)을 위해 예비된다. CRBN-DDB1에 대한 화합물 결합을 단일 부위 리간드 고갈 모델에 의해 결정된 바와 같이 113 nM의 KD로 알렉사-647 플루오르(Alexa-647 Fluor)® 기반 프로브의 치환에 의해 측정하였다. 50 mM HEPES, pH 7.4, 200 mM NaCl, 1 mM TCEP 및 0.05% 플루론산-127 중 150 nM CRBN-DDB1 및 5 nM 프로브 염료를 함유하는 20 μL 혼합물을 화합물을 함유하는 웰에 첨가하고, 실온에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 100% 결합된 프로브를 갖는 대조군 웰은 1500 nM의 CRBN을 함유하였다. CRBN-DDB1을 제외한 매칭 대조군 플레이트를 사용하여 배경 형광을 보정하였다. 플레이트를 적절한 FP 필터 세트를 갖는 엔비전 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
Figure pct00588
실시예 106: GSPT1분해 검정
HiBit 방법 GSPT1
물질
페놀 레드 무함유 DMEM 배지 및 태아 소 혈청 (FBS)을 깁코(Gibco) (미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로부터 구입하였다. 나노-글로(Nano-Glo)® HiBiT 용해 검정 시스템은 프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨)로부터 구입하였다. CRISPR을 통해 HiBiT 융합 태그를 갖는 GSPT1을 내인성으로 발현하는 293T.114 (HiBiT-GSPT1) 세포주를 사내에서 생성하였다. 세포 배양 플라스크 및 384-웰 마이크로플레이트를 VWR (미국 펜실베니아주 래드너)로부터 획득하였다.
GSPT1 분해 분석
GSPT1 분해는 나노-글로® HiBiT 용해 검정 키트를 사용하여 발광 신호의 정량화에 기초하여 결정하였다. 시험 화합물을 384-웰 플레이트에 10 μM의 최고 농도로부터 5 포인트, 3배 적정으로 사중으로 첨가하였다. 293T.114 세포를 384-웰 플레이트에 웰당 6000개 세포의 세포 밀도로 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 24시간 동안 유지하였다. 시험 화합물의 부재 하에 처리된 세포는 음성 대조군이었고, 나노-글로® HiBiT 용해 시약이 없는 세포는 양성 대조군이었다. 24시간 인큐베이션 후에, 나노-글로® HiBiT 용해 검정 시약을 지정된 웰에 첨가하였다. 발광을 엔비전(EnVision)™ 다중표지 판독기 (퍼킨엘머, 미국 캘리포니아주 산타 클라라) 상에서 획득하였다.
HiBit 방법 SALL4
물질
페놀 레드 무함유 RPMI 1640 배지, 태아 소 혈청 (FBS) 및 피루브산나트륨 (100 mM)을 깁코 (미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로부터 구입하였다. 나노-글로® HiBiT 용해 검정 시스템은 프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨)로부터 구입하였다. CRISPR을 통해 HiBiT 융합 태그를 갖는 SALL4를 내인성으로 발현하는 KELLY.2 (SALL4-HiBiT) 세포주를 내부적으로 제조하였다. 세포 배양 플라스크 및 384-웰 마이크로플레이트를 VWR (미국 펜실베니아주 래드너)로부터 획득하였다.
SALL4 분해 분석
SALL4 분해는 나노-글로® HiBiT 용해 검정 키트를 사용하여 발광 신호의 정량화에 기초하여 결정하였다. 시험 화합물을 384-웰 플레이트에 10 μM의 최고 농도로부터 11 포인트, 하프 로그 적정으로 이중으로 첨가하였다. KELLY.2 세포를 384-웰 플레이트에 웰당 6000개 세포의 세포 밀도로 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 6시간 동안 유지하였다. 시험 화합물의 부재 하에 처리된 세포는 음성 대조군이었고, 나노-글로® HiBiT 용해 시약이 없는 세포는 양성 대조군이었다. 6-시간 인큐베이션 후에, 나노-글로® HiBiT 용해 검정 시약을 세포에 첨가하였다. 발광을 엔비전™ 다중표지 판독기 (퍼킨엘머, 미국 캘리포니아주 산타 클라라) 상에서 획득하였다.
HiBiT 방법 IKZF1
물질
페놀 레드 무함유 RPMI 배지 및 태아 소 혈청 (FBS)을 깁코 (미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드)로부터 구입하였다. 나노-글로® HiBiT 용해 검정 시스템은 프로메가 (미국 위스콘신주 매디슨)로부터 구입하였다. CRISPR을 통해 HiBiT 융합 태그를 갖는 IKZF1을 내인성으로 발현하는 NCIH929.11 (HiBiT-IKZF1) 세포주를 사내에서 생성하였다. 세포 배양 플라스크 및 384-웰 마이크로플레이트를 VWR (미국 펜실베니아주 래드너)로부터 획득하였다.
IKZF1 분해 분석
IKZF1 분해는 나노-글로® HiBiT 용해 검정 키트를 사용하여 발광 신호의 정량화에 기초하여 결정하였다. 시험 화합물을 384-웰 플레이트에 10 μM의 최고 농도로부터 11 포인트, 하프-로그 적정으로 이중으로 첨가하였다. HiBiT-태그부착된 IKZF1을 발현하는 NCIH929.11 세포를 10% FBS 및 0.05 mM 2-메르캅토에탄올을 함유하는 RPMI 배지 중 384-웰 플레이트에 웰당 15000개 세포의 세포 밀도로 첨가하였다. 플레이트를 5% CO2 하에 37℃에서 6시간 동안 유지하였다. 시험 화합물의 부재 하에 처리된 세포는 음성 대조군이었고, 배지만을 함유하는 웰은 양성 대조군이었다. 6-시간 인큐베이션 후에, 나노-글로 HiBiT 용해 검정 시약을 지정된 웰에 첨가하였다. 발광을 엔비전™ 다중표지 판독기 (퍼킨엘머, 미국 캘리포니아주 산타 클라라) 상에서 획득하였다.
표 1. 선택된 화합물의 GSPT1분해
Figure pct00589
Figure pct00590
상기 표에 사용된 바와 같이 Emax 값의 경우 <45% = ++++, 45-60% = +++, 61-95% = ++, >95% = +
표 2 IKZF1, SALL4, 및 GSPT1분해 데이터
Figure pct00591
Figure pct00592
Figure pct00593
Figure pct00594
Figure pct00595
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
상기 표에 사용된 바와 같이 DC50 값의 경우 <100 nM = ++++, 100-1,000 nM = +++, 1,001-10,000 nM = ++, >10,000 nM = +
Emax 값의 경우 <45% = ++++, 45-60% = +++, 60-95% = ++, >95% = +
표 3 GSPT1분해 및 CRBN 결합
Figure pct00602
Figure pct00603
상기 표에 사용된 바와 같이 DC50 값의 경우 <100 nM = ++++, 100-1,000 nM = +++, 1,001-10,000 nM = ++, >10,000 nM = +
Emax 값의 경우 <45% = ++++, 45-60% = +++, 60-95% = ++, >95% = +
표 4 CRBN 결합
Figure pct00604
Figure pct00605
Figure pct00606
Figure pct00607
Figure pct00608
Figure pct00609
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
Figure pct00613
Figure pct00614
상기 표에 사용된 바와 같이 IC50 값의 경우 <100 nM = ++++, 100-1,000 nM = +++, 1,001-10,000 nM = ++, >10,000 nM = +
Emax 값의 경우 <45% = ++++, 45-60% = +++, 61-95% = ++, >95% = +
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 지시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.
상기 발명은 이해의 명확성을 위해 예시 및 예로서 일부 상세히 기재되었지만, 본 발명의 교시에 비추어 청구범위 및 실시양태에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주를 벗어나지 않으면서 그에 대한 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> C4 Therapeutics, Inc. <120> TRICYCLIC COMPOUNDS TO DEGRADE NEOSUBSTRATES FOR MEDICAL THERAPY <130> 16010-057WO1 <140> Not assigned <141> 2021-10-14 <150> US 63/091,894 <151> 2020-10-14 <160> 11 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa can be Ser or Thr <400> 1 Asx Xaa Xaa Xaa Gly 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 2 Asp Xaa Xaa Ser Gly 1 5 <210> 3 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 3 Asn Xaa Xaa Ser Gly 1 5 <210> 4 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 4 Asp Xaa Xaa Thr Gly 1 5 <210> 5 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 5 Asn Xaa Xaa Thr Gly 1 5 <210> 6 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid sequence <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 6 Cys Xaa Xaa Cys Gly 1 5 <210> 7 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid sequence <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 7 Asn Xaa Xaa Asn Gly 1 5 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (2)..(3) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 8 Cys Xaa Xaa Cys Gly 1 5 <210> 9 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 9 Gln Cys Xaa Xaa Cys Gly 1 5 <210> 10 <211> 23 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid sequence <220> <221> misc_feature <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (7)..(9) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (11)..(15) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (17)..(18) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (20)..(22) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 10 Gln Cys Xaa Xaa Cys Gly Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Leu 1 5 10 15 Xaa Xaa His Xaa Xaa Xaa His 20 <210> 11 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (3)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (6)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (10)..(11) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <220> <221> misc_feature <222> (13)..(17) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 11 Gln Cys Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Cys Gly Xaa Xaa Cys Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa

Claims (123)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00615

    Figure pct00616

    여기서:
    A는
    Figure pct00617
    으로부터 선택되고;
    B는
    Figure pct00618
    으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 NR10, NR6', O 또는 S이고;
    X'는 NR10, O, CH2 또는 S이고;
    Q는 CR7 또는 N이고;
    Q' 및 Q"는 각각 독립적으로 CR6 및 N으로부터 선택되고;
    사이클-A는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬, 및 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    사이클-B는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬, 및 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    사이클-C는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-C는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    사이클-D는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-D는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
    (b); 및
    (c) 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, 2가 모이어티, 예컨대 =O, =S 또는 =NR25;
    여기서 R1 기는 또 다른 R1 기 또는 R2 기와 임의로 조합하여 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 사이클-A와 사이클-B 또는 사이클-C와 사이클-D를 가교할 수 있고;
    R3은 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이거나;
    또는 R3 및 R6은 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하거나;
    또는 R3 및 R4는 조합하여 1, 2, 3 또는 4개 탄소 부착을 형성하거나;
    또는 R3 및 R3에 인접한 R4 기는 조합하여 이중 결합을 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고;
    R6 및 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12 및 -NR10R11로부터 선택되고; 여기서 R6 및 R7이 동일한 탄소 원자 상에 있는 경우, 이들은 임의로 3- 내지 4-원 스피로사이클 고리를 형성할 수 있고;
    R6'은 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
    또는 R3 및 R6'은 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R12, -S(O)R12 및 -SO2R12로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -NR13R14 및 OR13으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    각각의 X2는 결합, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클, 알킬, 지방족, 헤테로지방족, -NR27-, -CR40R41-, -O-, -C(O)-, -C(NR27)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -S-로부터 선택된 2가 모이어티이고; 각각의 상기 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 비사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X3은 결합, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클, -NR27-, -CR40R41-, -O-, -C(O)-, -C(NR27)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, 아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 헤테로아릴알킬 (어느 방향으로든)로부터 선택된 2가 모이어티이고; 각각의 상기 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 비사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R15, R16 및 R17은 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR27-, -NR27C(O)-, -O-, -S-, -NR27-, -C(R40R41)-, -P(O)(OR26)O-, -P(O)(OR26)-, 비사이클, 알켄, 알킨, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 락트산, 글리콜산 아릴알킬, 헤테로사이클알킬 및 헤테로아릴알킬 (어느 방향으로든)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R18은 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 히드록시, 아지드, 아미노, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R20, R21, R22, R23 및 R24는 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR27-, -NR27C(O)-, -O-, -S-, -NR27-, 옥시알킬렌, -C(R40R40)-, -P(O)(OR26)O-, -P(O)(OR26)-, 비사이클, 알켄, 알킨, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 락트산, 글리콜산 및 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R25는 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이고;
    R26은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄, 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 지방족 및 헤테로지방족으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R27은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)(지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴), -C(O)O(지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴), 알켄 및 알킨으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R40은 각 경우에 독립적으로 수소, R27, 알킬, 알켄, 알킨, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NH(지방족), -N(지방족)2, -NHSO2(지방족), -N(지방족)SO2알킬, -NHSO2(아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), -N(알킬)SO2(아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), -NHSO2알케닐, -N(알킬)SO2알케닐, -NHSO2알키닐, -N(알킬)SO2알키닐, 할로알킬, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 시클로알킬로부터 선택되고;
    R41은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이다.
  2. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00620

    여기서
    AA는
    Figure pct00621
    으로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X는 NR10, NR6', O 또는 S이고;
    각각의 X2는 결합, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클, 알킬, 지방족, 헤테로지방족, -NR27-, -CR40R41-, -O-, -C(O)-, -C(NR27)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 및 -S-로부터 선택된 2가 모이어티이고; 각각의 상기 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 비사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    X3은 결합, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 비사이클, -NR27-, -CR40R41-, -O-, -C(O)-, -C(NR27)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-, 아릴알킬, 헤테로사이클알킬 또는 헤테로아릴알킬 (어느 방향으로든)로부터 선택된 2가 모이어티이고; 각각의 상기 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴 및 비사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있고;
    Q는 CR7 또는 N이고;
    사이클-A는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬, 및 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    사이클-B는 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬, 및 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    사이클-E는 하기로부터 선택되고:
    (a) ; 및
    (b) 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리;
    사이클-F는 하기로부터 선택되고:
    (a) R1'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐; 및
    (b) 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 8-원 헤테로사이클, 5- 내지 8-원 시클로알킬 또는 5- 내지 8-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리;
    R1 및 R2는 각 경우에 각각 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
    (b); 및
    (c) 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, 2가 모이어티, 예컨대 =O, =S 또는 =NR25;
    여기서 R1 기는 또 다른 R1 기 또는 R2 기와 임의로 조합하여 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 사이클-A와 사이클-B를 가교할 수 있고;
    R1'은 각 경우에 독립적으로 하기로부터 선택되고:
    (a) 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환됨;
    (b); 및
    (c) 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, 2가 모이어티, 예컨대 O, S 또는 =NR25;
    여기서 R1' 기는 또 다른 R1' 기 또는 R2 기와 임의로 조합하여 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있고;
    R2'는 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되거나; 또는 다르게는, 원자가 및 안정성에 의해 허용되는 경우, R2'는 2가 모이어티, 예컨대 O, S 또는 =NR25일 수 있고; 여기서 R2' 기는 또 다른 R2' 기 또는 R1 기와 임의로 조합하여 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있는 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고;
    R2"는 각 경우에 독립적으로 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R2" 기는 임의로 R1 기 또는 R2 기와 조합하여 융합된 사이클 또는 비사이클을 형성할 수 있고, 이는 사이클-A와 사이클-E를 가교할 수 있고;
    R3은 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이거나;
    또는 R3 및 R6은 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하거나;
    또는 R3 및 R4는 조합하여 1, 2, 3 또는 4개 탄소 부착을 형성하거나;
    또는 R3 및 R3에 인접한 R4 기는 조합하여 이중 결합을 형성하고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R5는 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이고;
    R6 및 R7은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12 및 -NR10R11로부터 선택되고; 여기서 R6 및 R7이 동일한 탄소 원자 상에 있는 경우, 이들은 임의로 3- 내지 4-원 스피로사이클 고리를 형성할 수 있고;
    R6'은 수소, 알킬 또는 할로알킬이거나;
    또는 R3 및 R6'은 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하고;
    R3a는 수소, 알킬, 할로겐 또는 할로알킬이거나;
    또는 R3a 및 R6a는 조합하여 1 또는 2개 탄소 부착을 형성하거나;
    또는 R3a 및 R4a는 조합하여 1, 2, 3 또는 4개 탄소 부착을 형성하거나;
    또는 R3a 및 R3a에 인접한 R4a 기는 조합하여 이중 결합을 형성하고;
    R4a는 수소, 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R6a는 수소, 알킬, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12 및 -NR10R11로부터 선택되고;
    여기서 R3a, R4a 및 R6a 중 적어도 1개는 수소가 아니고;
    각각의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)R12, -S(O)R12 및 -SO2R12로부터 선택되고;
    각각의 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -NR13R14 및 OR13으로부터 선택되고;
    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R28은 알킬, 알켄, 알킨, 히드록시, 아지드, 아미노, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    여기서 R15, R16, R17 및 R20 중 적어도 1개가 결합이 아닌 경우, R28은 수소일 수 있고;
    R15, R16 및 R17은 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR27-, -NR27C(O)-, -O-, -S-, -NR27-, -C(R40R41)-, -P(O)(OR26)O-, -P(O)(OR26)-, 비사이클, 알켄, 알킨, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 락트산, 글리콜산 아릴알킬, 헤테로사이클알킬 및 헤테로아릴알킬 (어느 방향으로든)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R18은 수소, 알킬, 알켄, 알킨, 히드록시, 아지드, 아미노, 할로겐, 할로알킬, -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12, -NR10R11, 시아노, 니트로, 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R20, R21, R22, R23 및 R24는 각 경우에 독립적으로 결합, 알킬, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -SO2-, -S(O)-, -C(S)-, -C(O)NR27-, -NR27C(O)-, -O-, -S-, -NR27-, 옥시알킬렌, -C(R40R40)-, -P(O)(OR26)O-, -P(O)(OR26)-, 비사이클, 알켄, 알킨, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 헤테로사이클, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로아릴, 락트산, 글리콜산 및 카르보사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 R40으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R25는 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이고;
    R26은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 알켄, 알킨, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클, 지방족 및 헤테로지방족으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R27은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 지방족, 헤테로지방족, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)(지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴), -C(O)O(지방족, 아릴, 헤테로지방족 또는 헤테로아릴), 알켄 및 알킨으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R40은 각 경우에 독립적으로 수소, R27, 알킬, 알켄, 알킨, 플루오로, 브로모, 클로로, 히드록실, 알콕시, 아지드, 아미노, 시아노, -NH(지방족), -N(지방족)2, -NHSO2(지방족), -N(지방족)SO2알킬, -NHSO2(아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), -N(알킬)SO2(아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클), -NHSO2알케닐, -N(알킬)SO2알케닐, -NHSO2알키닐, -N(알킬)SO2알키닐, 할로알킬, 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 시클로알킬로부터 선택되고;
    R41은 지방족, 아릴, 헤테로아릴 또는 수소이다.
  3. 제2항에 있어서, 사이클-F가 R1'로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1'이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R1'이 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12 및 -NR10R11로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제3항에 있어서, R1'이 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, R1'이 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
  8. 제3항에 있어서, 2개의 R1' 치환기가 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, 적어도 1개의 R1'이 알킬인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, 적어도 1개의 R1'이 할로겐인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, 1개의 R1'이
    Figure pct00625
    인 화합물.
  12. 제3항에 있어서, 1개의 R1'이
    Figure pct00626
    인 화합물.
  13. 제3항에 있어서, 1개의 R1'이
    Figure pct00627
    인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, 사이클 E가 하기로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure pct00628
  15. 제14항에 있어서, R2'가 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제14항에 있어서, R2'가 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12 및 -NR10R11로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, R2'가 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물.
  18. 제14항에 있어서, R2'가 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 제14항에 있어서, 2개의 R2' 치환기가 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
  20. 제14항에 있어서, 적어도 1개의 R2'가 알킬인 화합물.
  21. 제14항에 있어서, 적어도 1개의 R2'가 할로겐인 화합물.
  22. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X2 중 적어도 1개가 결합인 화합물.
  23. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X2 중 적어도 1개가 -O-인 화합물.
  24. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X2 중 적어도 1개가 -S-인 화합물.
  25. 제11항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X2 중 적어도 1개가 -NR27-인 화합물.
  26. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R15 및 R24 중 적어도 1개가 결합인 화합물.
  27. 제11항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R16 및 R23 중 적어도 1개가 결합인 화합물.
  28. 제11항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, R17 및 R22 중 적어도 1개가 결합인 화합물.
  29. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24로부터 선택된 4개 이하의 치환기가 결합이도록 선택되는 것인 화합물.
  30. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24로부터 선택된 3개 이하의 치환기가 결합이도록 선택되는 것인 화합물.
  31. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24로부터 선택된 2개 이하의 치환기가 결합이도록 선택되는 것인 화합물.
  32. 제11항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23 및 R24로부터 선택된 1개 이하의 치환기가 결합이도록 선택되는 것인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클-A가 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클-A가 페닐 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-A는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클-A가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클-A가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클-B가 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 5- 내지 6-원 헤테로사이클, 5- 내지 6-원 시클로알킬, 및 5- 내지 6-원 시클로알케닐로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클-B가 페닐 또는 6-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 고리이고, 여기서 사이클-B는 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클-B가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  40. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클-B가 원자가에 의해 허용되는 바에 따라 R1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 화합물.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 알킬인 화합물.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로겐인 화합물.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 할로알킬인 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소인 화합물.
  46. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 할로겐, 할로알킬 또는 알킬인 화합물.
  47. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -OR10, -SR10 또는 -NR10R11인 화합물.
  48. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 -S(O)R12 또는 -SO2R12인 화합물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 4개의 R2 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  50. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 R2 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  51. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R2 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  52. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R2 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  54. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12 및 -NR10R11로부터 선택되는 것인 화합물.
  55. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물.
  56. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
  57. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R2 치환기가 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
  58. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R2가 알킬인 화합물.
  59. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R2가 할로겐인 화합물.
  60. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R2가 인 화합물.
  61. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R2가
    Figure pct00630
    인 화합물.
  62. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R2가
    Figure pct00631
    인 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  64. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 알킬인 화합물.
  65. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 할로알킬인 화합물.
  66. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R6이 조합하여 1개 탄소 부착을 형성하는 것인 화합물.
  67. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R6이 조합하여 2개 탄소 부착을 형성하는 것인 화합물.
  68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  69. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 알킬인 화합물.
  70. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 할로알킬인 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4가 수소인 화합물.
  72. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4가 알킬인 화합물.
  73. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R4가 할로알킬인 화합물.
  74. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  75. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  76. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2인 화합물.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 4개의 R1 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  78. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 3개의 R1 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  79. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R1 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  80. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R1 치환기가 존재하는 것인 화합물.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  82. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR10, -SR10, -S(O)R12, -SO2R12 및 -NR10R11로부터 선택되는 것인 화합물.
  83. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐으로부터 선택되는 것인 화합물.
  84. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 헤테로아릴, 아릴 및 헤테로사이클로부터 선택되는 것인 화합물.
  85. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 2개의 R1 치환기가 조합하여 융합된 페닐 고리를 형성하는 것인 화합물.
  86. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R1이 알킬인 화합물.
  87. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개의 R1이 할로겐인 화합물.
  88. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R1이
    Figure pct00632
    인 화합물.
  89. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R2가
    Figure pct00633
    인 화합물.
  90. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 1개의 R1이
    Figure pct00634
    인 화합물.
  91. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00635
  92. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00636
  93. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00637
  94. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00638
  95. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00639
  96. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00640
  97. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00641
  98. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00642
  99. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00643
  100. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00644
  101. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00645
  102. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00646
  103. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00647
  104. 제1항 및 제3항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00648
  105. 제2항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00649
  106. 제2항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00650
  107. 제2항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00651
  108. 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  109. 유효량의 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제108항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 세레블론에 의해 매개되는 의학적 장애를 치료하는 방법.
  110. 제109항에 있어서, 장애가 비정상적 세포 증식인 방법.
  111. 제109항에 있어서, 장애가 신경변성 질환인 방법.
  112. 제109항에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 방법.
  113. 제109항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  114. 환자에서 세레블론에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  115. 제114항에 있어서, 장애가 비정상적 세포 증식인 화합물.
  116. 제114항에 있어서, 장애가 신경변성 질환인 화합물.
  117. 제114항에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 화합물.
  118. 제114항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 화합물.
  119. 환자에서 세레블론에 의해 매개되는 장애의 치료에서의 제1항 내지 제107항 중 어느 한 항으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 용도.
  120. 제119항에 있어서, 장애가 비정상적 세포 증식인 용도.
  121. 제119항에 있어서, 장애가 신경변성 질환인 용도.
  122. 제119항에 있어서, 장애가 자가면역 질환인 용도.
  123. 제119항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 용도.
KR1020237015799A 2020-10-14 2021-10-14 의료 요법을 위한 신생기질을 분해하는 트리시클릭 화합물 KR20230107807A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063091894P 2020-10-14 2020-10-14
US63/091,894 2020-10-14
PCT/US2021/055104 WO2022081927A1 (en) 2020-10-14 2021-10-14 Tricyclic compounds to degrade neosubstrates for medical therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230107807A true KR20230107807A (ko) 2023-07-18

Family

ID=81208653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237015799A KR20230107807A (ko) 2020-10-14 2021-10-14 의료 요법을 위한 신생기질을 분해하는 트리시클릭 화합물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240018118A1 (ko)
EP (1) EP4228624A1 (ko)
JP (1) JP2023545509A (ko)
KR (1) KR20230107807A (ko)
CN (1) CN116457339A (ko)
AU (1) AU2021360596A1 (ko)
CA (1) CA3194351A1 (ko)
IL (1) IL302036A (ko)
MX (1) MX2023004369A (ko)
WO (1) WO2022081927A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022335547A1 (en) * 2021-08-27 2024-04-04 Hangzhou Glubio Pharmaceutical Co. Ltd. Isoindolinone compound and use thereof
US20240158370A1 (en) * 2022-09-09 2024-05-16 Innovo Therapeutics, Inc. CK1 alpha AND DUAL CK1 alpha / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
WO2024096753A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Captor Therapeutics S.A. Nek7 degraders and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6815318B2 (ja) * 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
CN105985282B (zh) * 2015-01-28 2020-12-08 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚类化合物及其应用
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
JP2021512153A (ja) * 2018-01-26 2021-05-13 イエール ユニバーシティ タンパク質分解のイミド系モジュレーターおよび使用方法
WO2020006262A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. New crbn modulators

Also Published As

Publication number Publication date
EP4228624A1 (en) 2023-08-23
AU2021360596A1 (en) 2023-06-08
AU2021360596A9 (en) 2024-02-08
MX2023004369A (es) 2023-07-06
JP2023545509A (ja) 2023-10-30
US20240018118A1 (en) 2024-01-18
WO2022081927A1 (en) 2022-04-21
CA3194351A1 (en) 2022-04-21
CN116457339A (zh) 2023-07-18
IL302036A (en) 2023-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11691972B2 (en) Compounds for targeted degradation of BRD9
US20230372496A1 (en) Tricyclic heterobifunctional compounds for degradation of targeted proteins
KR20230067635A (ko) 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
US20240018118A1 (en) Tricyclic compounds to degrade neosubstrates for medical therapy
WO2017223243A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US20230339902A1 (en) Tricyclic ligands for degradation of ikzf2 or ikzf4
WO2022051567A1 (en) Substituted pyrido[2,3-b]pyrazinones and reuated compounds and their use in treating medicau conditions
IL298294A (en) Cyclin-dependent kinase inhibitory compounds for the treatment of medical disorders
WO2020206034A1 (en) Cell cycle inhibiting compounds for the treatment of medical disorders