CN116457339A - 用于医学治疗的降解新底物的三环化合物 - Google Patents

用于医学治疗的降解新底物的三环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN116457339A
CN116457339A CN202180079148.7A CN202180079148A CN116457339A CN 116457339 A CN116457339 A CN 116457339A CN 202180079148 A CN202180079148 A CN 202180079148A CN 116457339 A CN116457339 A CN 116457339A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
certain embodiments
formula
ring
heteroaryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202180079148.7A
Other languages
English (en)
Inventor
C·G·纳斯维舒克
C·D·安德森
J·A·亨德森
V·加尔扎
梁焱科
M·穆斯塔基姆
M·W·奥沙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
C4 Therapeutics Inc
Original Assignee
C4 Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by C4 Therapeutics Inc filed Critical C4 Therapeutics Inc
Publication of CN116457339A publication Critical patent/CN116457339A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/90—Benzo [c, d] indoles; Hydrogenated benzo [c, d] indoles
    • C07D209/92—Naphthostyrils
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明提供了降解新底物的三环化合物，其用于治疗本文所述的障碍，包括例如异常的细胞增殖、神经退化性疾病和自身免疫性疾病。

Description

用于医学治疗的降解新底物的三环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年10月14日提交的美国临时申请第63/091,894号的权益，该申请的全部内容为所有目的在此引入作为参考。
技术领域
本发明提供了用于治疗本文所述的障碍(包括例如异常的细胞增殖、炎性障碍、神经退化性疾病和自身免疫性疾病)的降解羟脑苷酯(cereblon)E3泛素连接酶新底物的三环化合物。
通过引用并入
于2021年10月14日创建的且大小为3.94千字节的名称“16010-058WO1_SequenceListing_ST25.txt”的文本文件的内容在此全文通过引入并入。
背景技术
蛋白质降解是维持细胞稳态的高度调节和关键的过程。选择性鉴别和去除受损的、错误折叠的或过量的蛋白质是通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现的。UPP是几乎所有细胞过程的调节的核心，包括抗原加工、细胞凋亡、细胞器的生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体、离子通道和分泌途径的调节、对应激和细胞外调节剂的反应、核糖体生物发生和病毒感染。
通过E3泛素连接酶将多个泛素分子共价连接到末端赖氨酸残基标记该蛋白质用于蛋白酶体降解，其中蛋白质被消化成小肽，并最终分解成其组成氨基酸，其用作新蛋白质的构建部件。蛋白酶体降解缺陷与多种临床障碍关联，包括阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌肉营养不良、心血管疾病和癌症等。
药物沙利度胺及其类似物来那度胺和泊马度胺作为免疫调节剂和抗肿瘤药引起了人们的兴趣，尤其是在多发性骨髓瘤中(参见Martiniani,R.等“Biological activityof lenalidomide and its underlying therapeutic effects in multiple myeloma”Adv Hematol,2012,2012:842945；和Terpos,E.等“Pomalidomide:a novel drug to treatrelapsed and refractory multiple myeloma”Oncotargets and Therapy,2013,6:531)。沙利度胺、来那度胺、泊马度胺及其类似物含有酰亚胺官能团(C(O)-NH-C(O))。Celegene公开了各种酰亚胺及其用途，包括美国专利6,045,501；6,315,720；6,395,754；6,561,976；6,561,977；6,755,784；6,869,399；6,908,432；7,141,018；7,230,012；7,820,697；7,874,984；7,959,566；8,204,763；8,315,886；8,589,188；8,626,531；8,673,939；8,735,428；8,741,929；8,828,427；9,056,120；9,101,621；和9,101,622中的那些。
酰亚胺的邻苯二甲酰亚胺部分与连接酶蛋白质复合物的羟脑苷酯受体中的特定氨基酸相互作用以“建立”被称为“新底物”的热力学有利的位点，其是通常不与连接酶结合的蛋白质，但对于药物与羟脑苷酯的结合，建立了该新的位点。当前研究的重点是基于羟脑苷酯结合配体的各种化学结构鉴别新底物。这开启了一种依赖于蛋白质新底物拦截(intercept)导致功能障碍性疾病的生物途径的新手段，且由此为医学治疗开辟了新的途径。
沙利度胺、来那度胺和泊马度胺对IKZF1和IKZF3的快速泛素化和蛋白酶体降解一直是广泛研究的主题。这些药物通过IKZF1和IKZF3中的Cys2-His2(C2H2)锌指(ZF)结构域将IKZF1/3募集至CRL4CRBN E3泛素连接酶。Sievers等，Defining the human C2H2 zincfinger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN,Science362,558(2018)。Sievers等测试了大量具有C2H2锌指结构域的蛋白质，并在功能性或计算性筛选中识别出被沙利度胺衍生物降解的15个单个ZF和7个全长含ZF蛋白质。工作显示，具有多样的氨基酸序列的28个ZF(包括IKZF2和IKZF4)结合相同的药物-CRBN界面。他们观察到，具有药物-ZF界面处的化学修饰的沙利度胺类似物能够将对CRBN-泊马度胺复合物具有弱亲和力的ZF转化为降解靶标。IKZF2和IKZF4未被泊马度胺、来那度胺或CC-122降解，但被CC-220有效降解，说明了目前无法预测的蛋白质降解的方面，以及新底物结合基序独特地基于羟脑苷酯与药物的特定化学结构的组合的事实，这建立了对于新底物的热力学有利的结合位点。
据报道，沙利度胺类似物降解看起来结构上不相关的蛋白质，进一步引发了关于羟脑苷酯如何工作以及如何最好地将其用于治疗目的的问题。例如，除IKZF1/3外，据报道，酪蛋白激酶1α(CK1α)和GSPT1可利用该机制被降解。Kronke等，Lenalidomide inducesubiquitination and degradation of CK1αin de(5q)MDS；Nature,523,183-188(2015)；Matyskiela等，A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4(CRBN)ubiquitin ligase,Nature 535,252-257(2016)；Petzold等，Structural basis oflenalidomide-induced CK1αdegradation by the CRL4(CRBN)ubiquitin ligase,Nature,532,127-130(2016)；Fischer等，Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitinligase in complex with thalidomide,Nature,512,49-53(2014)。
据进一步报道，ARID2可利用CRBN蛋白酶体途径降解。Yamamoto等，ARID2 is apomalidomide-dependent CRL4CRBN substrate in multiple myeloma cells,NatureChemical Biology，2020年9月21日在线发表。ARID2是多溴相关BAF(PBAF)染色质重塑复合物的组成部分。Yamamoto等报道，ARID2是泊马度胺诱导的CRL4CRBN的新底物。BRD7，PBAF的另一个亚基，对泊马度胺诱导的ARID2降解至关重要。ARID2降解是辅因子影响的靶蛋白降解的实例。
Dana Farber Cancer Institute提交的WO2020/006262公开了三环的含戊二酰亚胺的化合物。各自由Kymera提交的WO2020/206424；WO2020/010177；和WO2020/010227也公开了三环的含戊二酰亚胺的化合物。
由C4 Therapeutics,Inc.提交的PCT/US2019/24094和PCT/US2020/02678公开了用于降解Ikaros(IKZF1/3)的羟脑苷酯结合剂。
Calico Life Sciences LLC和AbbVie Inc.提交的WO 2021/127586描述了与各种羟脑苷酯配体共价结合的PTPN1和PTPN2降解剂。
锌指降解领域的专利申请的实例包括WO 2020/012334；WO 2020/012337；WO2019/038717；WO 2020/128972；WO 2020/006264；WO 2020/117759；WO 2021/087093；WO2021/101919；和WO 2021/194914。
尽管作出了这些尝试，但仍需要用于医学治疗(包括用于治疗异常细胞增殖、神经退化性疾病和自身免疫性疾病)的新化合物、用途和制备方法，其中该化合物可结合CRL4CRBN E3泛素连接酶的羟脑苷酯受体以产生作为人类疾病的介质的新底物的新结合位点，其方式导致新底物的蛋白质降解。
发明内容
提供了用于治疗本文所述的疾病的新的三环化合物及其用途和制备，例如以异常细胞增殖为特征的疾病、神经退化性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病。
本文提供的三环化合物可结合CRL4CRBN E3泛素连接酶的羟脑苷酯受体以建立作为人类疾病介质的蛋白质新底物的新结合位点，其方式导致新底物的蛋白质降解。本文所述的三环化合物产生羟脑苷酯上的新生变形表面(neomorphic durface)，其可与靶蛋白或靶蛋白复合物直接相互作用以直接或间接降低蛋白质水平。在不同的实施方案中，本文所述的三环化合物可通过靶蛋白的直接泛素化；或者新底物靶蛋白辅因子或靶蛋白复合物或负责控制靶蛋白体内平衡的其他蛋白的泛素化降低新底物靶蛋白水平。该化合物可导致直接结合配体结合的羟脑苷酯的新底物靶蛋白的降解；作为结合于配体结合羟脑苷酯的辅因子的新底物的降解；其中复合辅因子和靶蛋白界面结合于配体结合的羟脑苷酯的降解；结合于配体结合的CRBN的新底物靶蛋白复合物的降解；或通过影响靶蛋白(但不在靶蛋白的复合物中)或辅因子的体内平衡水平的蛋白的降解降低靶蛋白水平。
在某些实施方案中，被降解的新底物是在关键位置处具有含甘氨酸的β-发夹转角的蛋白质(“g-环蛋白”或“g-环降解决定子(degron)”)，其在羟脑苷酯也与本发明的三环化合物结合时用作羟脑苷酯的“结构降解决定子”，如本文进一步所述的。新底物的非限制性实例包括Sal样蛋白4(SALL4)、GSPT1、IKFZ1、IKFZ3、CK1α、ZFP91、ZNF93、蛋白激酶、含C2H2的锌指蛋白、含RNA-识别基序的蛋白、含锌β带的蛋白、含β-螺旋桨的蛋白、含P-环NTPase的蛋白、含真正有趣的新基因(RING)指结构域的蛋白、含SRC同源3(SH3)结构域的蛋白、含免疫球蛋白E-set结构域的蛋白、含Tudor结构域的蛋白、FAM38或ARID。在其他实施方案中，另一种疾病介导蛋白被所公开的三环羟脑苷酯结合化合物降解，包括本文所述的或以其他方式确定的那些中的任何一种。
在另一个实施方案中，与CRL4CRBN E3泛素连接酶的羟脑苷酯受体结合的三环化合物可以对于多于一种蛋白质新底物(其为人类疾病的介质)产生新结合位点，其方式导致多种蛋白质新底物的蛋白质降解。在某些方面，IRAK4和IKZF两者被降解。在另一实施方案中，SALL4和IKZF两者被降解。在其他实施方案中，本文所述的多种蛋白质的其他变体以治疗目标人类疾病的方式被降解。
在主要实施方案中，可将选择的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII或式XIV的三环化合物以有效量提供给需要的宿主如人，以治疗本文所述的任何障碍：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选在药学上可接受的载体中以形成组合物；
其中：
A选自
B选自
n为0、1或2；
X为NR10、NR6’、O或S；
X‘为NR10、O、CH2或S；
Q为CR7或N；
Q’和Q”各自独立地选自CR6和N；
环-A是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基和5-至8-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
环-B是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基和5-至8-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
在某些实施方案中，环-A是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基或5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
在某些实施方案中，环-B是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基或5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
环-C是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基和5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-C任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
环-D是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基和5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-D任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
R1和R2在每一情况下各自独立地选自
(a)氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基和杂环，其中每个杂芳基、芳基、环烷基和杂环任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
(b) 以及
(c)如果化合价和稳定性允许，二价部分如O、S或＝NR25；且
其中如果适当和需要，R1基团可任选地与另一个R1基团或R2基团组合以形成稠合的环或双环，其可桥接环-A和环-B或者环-C和环-D；
R3是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
或者R3和R6组合以形成1或2碳连接，例如，当R3和R6形成1碳连接时，是
或者R3和R4组合以形成1、2、3或4碳连接，例如当R3和R4形成1碳连接时，是
或者R3和与R3相邻的R4基团组合以形成双键；
每个R4独立地选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R5是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R6和R7在每种情况下独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11；其中如果R6和R7位于相同的碳原子上，则它们可以任选地形成3-至4-元螺环。
R6’是氢、烷基或卤代烷基；
或R3和R6’组合以形成1或2碳连接，例如当R3和R6’形成1碳连接时，是
R10和R11各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、杂环、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-S(O)R12和-SO2R12；
每个R12独立地选自氢、烷基、卤代烷基、杂环、芳基、杂芳基、-NR13R14和OR13；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基和卤代烷基；
每个X2是二价部分，其选自键、杂环、芳基、杂芳基、双环、烷基、脂族基、杂脂族基、-NR27-、-CR40R41-、-O-、-C(O)-、-C(NR27)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S-；其中杂环、芳基、杂芳基和双环各自任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
X3是二价部分，其选自键、杂环、芳基、杂芳基、双环、-NR27-、-CR40R41-、-O-、-C(O)-、-C(NR27)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基烷基(在任一方向上)；其中杂环、芳基、杂芳基和双环各自可被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R15、R16和R17在每次出现时独立地选自由键、烷基(其在某些实施方案中为碳环)、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR27-、-NR27C(O)-、-O-、-S-、-NR27-、-C(R40R41)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、双环、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸、芳基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基(在任一方向上)；其中每一个任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R18选自氢、烷基、烯烃、炔烃、羟基、叠氮基、氨基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环，其中杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环各自任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R20、R21、R22、R23和R24在每次出现时独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR27-、-NR27C(O)-、-O-、-S-、-NR27-、氧化烯、-C(R40R40)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、双环、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸和碳环；其中每一个任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R25是脂族基(包括烷基)、芳基、杂芳基或氢；
R26在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、杂环、脂族基和杂脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢、烷基、脂族基、杂脂族基、杂环、芳基、杂芳基、-C(O)(脂族基、芳基、杂脂族基或杂芳基)、-C(O)O(脂族基、芳基、杂脂族基或杂芳基)、烯烃和炔烃；
R40在每次出现时独立地选自氢、R27、烷基、烯烃、炔烃、氟、溴、氯、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂族基，包括烷基)、-N(脂族基，包括烷基)2、-NHSO2(脂族基，包括烷基)、-N(脂族基，包括烷基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环)、-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂环和环烷基；和
R41是脂族基(包括烷基)、芳基、杂芳基或氢。
在本发明的另一方面，提供了式XV、式XVI或式XVII的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物；
其中
AA选自
环-E选自
(a)
(b)稠环，其选自5元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基或5-至8-元环烯基，其在化合价允许的情况下，任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
环-F选自
(a)被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基；和
(b)选自5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基或5-至8-元环烯基的稠环，其在化合价允许的情况下，任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
R1’在每种情况下独立地选自
(a)烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基和杂环，其中每个杂芳基、芳基和杂环任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
(b) 和
(c)如果化合价和稳定性允许，二价部分，例如O、S或＝NR25；且
其中R1’基团可任选地与另一个R1’基团或R2基团组合以形成稠合的环或双环，其可桥接环-A和环-E；
R2’在每种情况下独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基和杂环；或者可选地，如果化合价和稳定性允许，R2’可以是二价部分，例如O、S或＝NR25；并且其中R2’基团可任选地与另一个R2’基团或R1基团组合以形成稠合的环或双环，其可桥接环-A和环-E；
R2”在每种情况下独立地选自杂芳基、芳基和杂环，并且其中每个杂芳基、芳基和杂环任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代，并且其中R2”基团可任选地与R1基团或R2基团组合以形成可桥接环-A和环-E的稠合环或双环；
R3a是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
或者R3a和R6a组合以形成1或2碳连接，例如，当R3a和R6a形成1碳连接时，是
或R3a和R4a组合以形成1、2、3或4碳连接，例如当R3a和R4a形成1碳连接时，是
或者R3a和与R3a相邻的R4a基团组合以形成双键；
R4a选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R6s和R7a独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11；
或者R6a和R7a组合以形成3-4元螺环；
其中R3a、R4a、R6a和R7a中的至少一个不是氢；
R28选自烷基、烯烃、炔烃、羟基、叠氮基、氨基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基烷基、环烷基和杂环，其中每个杂芳基、芳基烷基、环烷基和杂环任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
其中如果R15、R16、R17和R20中的至少一个不是键，则R28可以是氢；且
其中所有其他变量如本文所定义。
在一些实施方案中，提供了用于治疗对该治疗有反应的以任何异常细胞增殖为特征的障碍的化合物和方法，包括癌症、肿瘤或者非癌性或非肿瘤病症，如下文更全面描述的。在某些实施方案中，所述障碍为例如造血系统障碍，例如淋巴样障碍、白血病、淋巴样白血病、成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、血液系统恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征如5q综合征、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、AML或慢性淋巴细胞性白血病。在另一个实施方案中，施用本发明的选定化合物以实现免疫调节并减少血管生成。在其他实施方案中，本文所述的化合物和方法提供用于治疗障碍，包括但不限于移植物抗宿主排斥、病毒感染、细菌感染、淀粉样蛋白病、蛋白病或纤维变性障碍。此外，下文描述了可用有效量的本文所述化合物治疗的其他障碍。
在某些实施方案中，本文所述的任何化合物具有至少一个所需的原子同位素取代，其量约为同位素的天然丰度，即富集的。在某些实施方案中，该化合物包括一个或多个氘原子。
从以下详细描述和权利要求中，本发明的其他特征和优点将变得明显。
因此，本发明至少包括以下特征：
(a)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药；
(b)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，其用于在需要的患者(通常为人类)中治疗对该化合物有反应的医学障碍，如本文在中进一步所述；
(c)有效量的本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药在治疗患有本文所述任何一种障碍的患者(通常为人类)中的用途；
(d)如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药在制备用于治疗对该化合物有反应的医学障碍的药物中的用途，如本文进一步所述；
(e)一种制备用于在宿主中治疗本文所述障碍的药物的方法，其特征在于在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物；
(f)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，其用于治疗宿主的异常细胞增殖或癌症，包括本文所述的任何癌症；
(g)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药在制备用于治疗癌症(包括本文所述的任何癌症)的药物中的用途；
(h)一种制备用于治疗宿主的异常细胞增殖或癌症(包括本文所述的任何癌症)的药物的方法，其特征在于在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物；
(i)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，其用于治疗宿主中的肿瘤，包括本文所述的任何肿瘤；
(j)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药在制备用于治疗肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物中的用途；
(k)一种制备用于治疗宿主的肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物的方法，其特征在于在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物；
(l)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，其用于治疗宿主中的免疫、自身免疫、神经退化、纤维变性或炎性障碍；
(m)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、(n)式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药用于制备治疗免疫、自身免疫、神经退化、纤维变性或炎性障碍的药物中的用途；
(o)一种制备用于治疗宿主的免疫、自身免疫或炎性障碍的药物的方法，其特征在于在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物；
(p)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，其用于治疗血液恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、白血病、成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤；
(q)本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药在制备用于治疗血液恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、白血病、成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤的药物中的用途；
(r)一种制备用于治疗宿主的血液恶性肿瘤的药物的方法，所述血液恶性肿瘤例如多发性骨髓瘤、白血病、成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤，其特征在于在制备中使用式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XVI或式XVII的化合物；
(s)一种药物组合物，其包含有效宿主治疗量的本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(t)作为对映体或非对映体(视情况而定)的混合物的本文所述的化合物，包括外消旋物；
(u)对映体或非对映体(视情况而定)富集形式的本文所述的化合物，包括分离的对映体或非对映体(即纯度大于约80％、85％、90％、95％、97％或99％)；和
(v)一种制备治疗产品的方法，该治疗产品包含有效量的如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物。
附图说明
图1是显示可用于中间体3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮以添加一系列R1和/或R2基团的合成的非限制性实例的合成方案。
图2是显示可用于中间体1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-甲醛以添加一系列R1和/或R2基团的合成的非限制性实例的合成方案。
图3是本发明化合物的非限制性代表性配方。
具体实施方式
I.定义
除非另有定义，本申请中使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确规定。尽管在本申请的实践和测试中可以使用与本申请中描述的方法和材料类似或等同的方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中提及的所有公开出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入本文。在此引用的参考文献不是承认其是要求保护的申请的现有技术。如有冲突，应以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和示例仅是说明性的，而非意图是限制性的。
使用标准命名法描述化合物。除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本方面所属领域的技术人员通常所理解的相同的意义。
在本文所述的每种化合物的某些实施方案中，该化合物可以是外消旋物、对映体、对映体混合物、非对映体、非对映体混合物、互变异构体、N-氧化物或异构体(例如旋转异构体)的形式，如同每种形式均被具体描述，除非上下文明确排除。
术语“一个”和“一种”并不表示数量的限制，而是表示至少有一个引用的项的存在。术语“或”是指“和/或”。除非另外指示，否则本文有关值的范围的陈述仅意欲用作个别地提及在该范围内的每一独立值的简写方法，且每一独立值并入说明书中，就如同在本文中单独地陈述该值一般。所有范围的端点都包括在范围内并且可以独立地组合。在本文描述的所有方法可以合适的顺序进行，除非本文另外指明或另外与上下文明显相矛盾。示例或示例性语言(例如，“例如”)的应用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明的范围做出限制。
本发明包括其具有至少一个所需的原子同位素取代的本文所述的化合物，其量高于该同位素的天然丰度，即是富集的。同位素是原子序数相同但质量数不同的原子，即质子数相同但中子数不同。如果使用同位素取代，通常的取代是至少一个氘替代氢。
更一般地，可掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别地例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、35S和36Cl。在一个非限制性实例中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(例如用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。另外，本发明化合物中存在的任何氢原子可以用18F原子取代，可能对于PET或SPECT研究特别理想的取代。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可以通过进行以下方案或者实施例中公开的程序、以及下文所述的制备通过容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
作为一般示例而非限制，氢的同位素，例如，氘(2H)和氚(3H)可用于所述结构中实现期望结果的任何地方。可选地，或者另外地，可以使用碳的同位素，例如13C和14C。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代是指至少一个氢被氘取代。在某些实施方案中，同位素在任何目的位置处同位素富集90％、95％或99％或更高。在一个非限制性实施方案中，氘在所期望位置处90％、95％或99％富集。
在一个非限制性实施方案中，氢原子至氘原子的取代可以在本文所述的任何化合物中提供。例如，当任何基团通过取代是或包含例如甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实例中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等)。在某些其他实施方案中，当两个取代基组合以形成环时未取代的碳可以被氘化。在某些实施方案中，至少一个氘被置于具有在化合物体内代谢过程中被破坏的键的原子上，或者是远离代谢键的一个、两个或三个原子(例如，其可被称为α、β或γ，或者一级、二级或三级同位素效应)。
本发明的化合物可以与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方案中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂包括其中溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2通过酮基(C＝O)基团的碳连接。
“烷基”是支链或直链的饱和脂肪族烃基。在一个非限制性实施方案中，烷基含有1至约12个碳原子，更通常为1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个非限制性实施方案中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方案中，烷基是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有描述的范围的每个成员作为单独种类的烷基。例如，本文所用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且意指这些中的每一个都被描述为一个单独种类。例如，本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且意指这些中的每一个都被描述为单独种类。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。
“烯基”是具有一个或多个可出现在沿链的稳定点处的碳-碳双键的直链或支链脂肪族烃基。如本文所用的指定范围表示具有描述的范围的每个成员作为单独种类的烯基，如上文针对烷基部分所述。在一个非限制性实施方案中，烯基包含2至约12个碳原子，更通常2至约6个或2至约4个碳原子。在某些实施方案中，烯基为C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5或C2-C6。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”还以“顺式”和“反式”烯基几何结构，或者替代地，“E”和“Z”烯基几何结构实现。术语“链烯基”还包括具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基。
“炔基”是具有一个或多个可出现在链上的任何稳定点处的碳-碳三键的支链或直链脂肪族烃基。如本文所用的指定范围表示具有描述的范围的每个成员作为单独种类的炔基，如上文针对烷基部分所述。在一个非限制性实施方案中，炔基包含2至约12个碳原子，更通常为2至约6个或2至约4个碳原子。在某些实施方案中，炔基为C2、C2-C3、C2-C4、C2-C5或C2-C6。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
“卤代”和“卤素”独立地指代氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是被1个或多个上述卤素原子(直至卤素原子的最大允许数目)取代的支链或直链烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”是指所有氢原子都被卤素原子替代的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。
如本文所用，“芳基”是指在芳香族环系统中具有6-14个环原子以及零个杂原子的单环的或多环的(例如，二环的或三环的)4n+2芳香族环系统(例如，在环阵列中共有6、10、或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基基团具有6个环原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基基团具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基团稠合，其中基团或连接点在芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳基环系统中的碳原子数。一个或多个稠合的环烷基或杂环基可以是4至7元饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基。
“芳基烷基”指被本文定义的芳基取代的本文定义的烷基或指被本文定义的烷基取代的本文定义的芳基。
术语“杂环”表示饱和和部分饱和的含杂原子的环基团，其中有1、2、3或4个独立地选自氮、硫、硼、硅和氧的杂原子。杂环可包括单环的3-10元环，以及5-16元双环系统(其可包括桥连、稠合和螺稠合的双环系统)。其不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。饱和杂环基的例子包括含有1-4个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元杂单环基团[例如噻唑烷基]。部分饱和杂环基团的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和和饱和的杂环基团的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基、色满基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-lH-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-l,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-1λ'-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
“杂环”还包括其中杂环基与芳基或碳环基稠合/缩合的基团，其中连接点为杂环。“杂环”还包括其中杂环基被氧代基团取代的基团(即，)。例如含有1-5个氮原子的部分不饱和的稠合杂环基，例如二氢吲哚或异二氢吲哚；含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的部分不饱和的稠合杂环基；含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的部分不饱和的稠合杂环基；和含有1-2个氧或硫原子的饱和的稠合杂环基。
术语“杂环”还包括“双环杂环”。术语“双环杂环”指其中具有一个杂环的桥连、稠合或螺环部分的本文定义的杂环。杂环的桥连、稠合或螺环部分可以是碳环、杂环或芳基，只要得到稳定的分子。除非上下文排除，术语“杂环”包括双环杂环。双环杂环包括其中稠合杂环被氧代基团取代的基团。双环杂环的非限制性实例包括：
“杂环烷基”指被本文定义的杂环基取代的本文定义的烷基，或指被本文定义的烷基取代的本文定义的杂环基。
术语“杂芳基”指含有1、2、3或4个独立地选自O、N和S的杂原子的稳定芳环体系，其中环氮和硫原子任选被氧化，和氮原子任选被季铵化。实例包括但不限于含有1-4个氮原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5-6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。在某些实施方案中，“杂芳基”是8、9或10元双环体系。8、9或10元双环杂芳基的实例包括苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基和苯并三唑基。
“杂芳基烷基”指被本文定义的杂芳基取代的本文定义的烷基或指被本文定义的烷基取代的本文定义的杂芳基。
如本文所用，“碳环的”、“碳环”或“环烷基”包括饱和或部分不饱和(即非芳族)的基团，其在非芳族环体系中包含全部碳环原子和3-14个环碳原子(“C3-14环烷基”)以及零个杂原子。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至9个环碳原子(“C3-9环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至7个环碳原子(“C3-7环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5-10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。示例性的C3-6环烷基包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8环烷基包括但不限于前述的C3-6环烷基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)等。示例性的C3-10环烷基包括但不限于前述的C3-8环烷基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，环烷基可以是饱和的或可以包含一个或多个碳-碳双键。术语“环烷基”还包括其中如上所定义的环烷基环与一个杂环、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，并且在这些情况下，碳数继续表示碳环体系中的碳数目。术语“环烷基”还包括其中如上定义的环烷基环具有螺环杂环、芳基或杂芳基环的环系统，其中连接点在环烷基环上，并且在这些情况下，碳数继续表示碳环体系中的碳数目。术语“环烷基”还包括在非芳环体系中含有5-14个碳原子和零个杂原子的二环或多环的稠合、桥连或螺环体系。“环烷基”的代表性例子包括但不限于
术语“环”指其中两个环稠合在一起且每个环独立地选自碳环、杂环、芳基和杂芳基的环体系。双环基团的非限制性实例包括：
当术语“双环”用于二价残基时，连接点可以在单独的环上或在同一环上。在某些实施方案中，两个连接点位于同一环上。在某些实施方案中，两个连接点位于不同的环上。二价双环基团的非限制性实例包括：
“脂族基”指饱和或不饱和的、直链、支链或环状烃。“脂族基”在本文中旨在包括但不限于烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分，且因此包含了这些定义中的每一个。在某些实施方案中，“脂族”用于表示具有1-20个碳原子的那些脂族基团。脂族链可以是例如单不饱和、二不饱和、三不饱和或多不饱和的或炔基。不饱和脂族基团可以是顺式或反式构型。在某些实施方案中，脂族基团包含1至约12个碳原子，更通常1至约6个或1至约4个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团包含1至约8个碳原子。在某些实施方案中，脂族基团为C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。本申请中使用的特定范围指具有所述范围内的各成员作为单独种类的脂族基团。例如，本文中使用的术语“C1-C6脂族基”指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或炔基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为单独种类。例如，本文中使用的术语“C1-C4脂族基”指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、链烯基或炔基，并且旨在表示这些中的每一个被描述为单独的种类。在某些实施方案中，脂族基团被一个或多个官能团取代，其导致形成稳定的部分。
术语“杂脂族基”指在链中含有至少一个杂原子的脂族部分，例如代替碳原子的胺、羰基、羧基、氧代、硫代、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、硅或硼原子。在某些实施方案中，唯一的杂原子是氮。在某些实施方案中，唯一的杂原子是氧。在某些实施方案中，唯一的杂原子是硫。“杂脂族基”在本文中旨在包括但不限于杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基部分。在某些实施方案中，“杂脂族基”用于表示具有1-20个碳原子的杂脂族基团(环状的、无环的、取代的、未取代的、支化的或未支化的)。在某些实施方案中，杂脂族基团以导致形成稳定部分的方式任选地取代。杂脂族部分的非限制性实例是聚乙二醇、聚烷撑二醇、酰胺、聚酰胺、聚丙交酯、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-杂环-烷基、-O-烷基-O-烷基、烷基-O-卤代烷基等。
“剂型”指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶囊、注射剂、混悬剂、液体、乳剂、植入剂、颗粒、球粒、霜剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、口腔、舌下、局部、凝胶、粘膜剂型等。“剂型”也可以包括植入物，例如眼科植入物。
如本文所用，“内源性”指来自或产生于生物体、细胞、组织或系统内部的任何物质。
如本文所用，术语“外源性”指从生物体、细胞、组织或系统外引入或在其外部产生的任何物质。
如本文所用，术语“调节”是指与不存在治疗或化合物时受试者的反应水平相比和/或与其他方面相同但未接受治疗的受试者的反应水平进行比较，介导受试者中反应水平的可检测的增加或降低。该术语包括扰乱和/或影响天然信号或反应，从而在受试者、优选人中介导有益的治疗反应。
化合物的“胃肠外”施用包括例如皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)、胸骨内注射或输注技术。
如本文所用，“药物组合物”是包含至少一种活性剂(例如本文所述的选定活性化合物)和至少一种其他物质(例如载体)的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，其可以在单一剂型中组合或以单独的剂型一起提供，并具有将活性剂一起用于治疗本文所述的任何障碍的说明。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备生物学上可接受的毒性缺乏的无机和有机的、酸或碱加成盐来修饰。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过以下来制备：使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适当酸反应。这样的反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本发明化合物的盐进一步包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或者有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸式盐包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸，硝酸等)的那些；以及从有机酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic)、乙磺酸(esylic)、苯磺酸(besylic)、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH2)1-4-COOH(其中n是0-4)等)，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。另外的合适的盐的列表可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，MackPublishing Company,Easton,Pa.,第1418页(1985)中发现。
术语“载体”指在其中使用或递送活性剂的稀释剂、赋形剂或媒剂。
“药学上可接受的赋形剂”指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，其通常是安全的，且在生物学上或其他方面均不是不适合施用于宿主，通常是人。在某些实施方案中，使用兽医学应用可接受的赋形剂。
“患者”或“宿主”或“受试者”是指需要治疗本文具体描述的任何障碍的人或非人动物。通常，宿主是人。“宿主”可以替代地指例如哺乳动物、灵长动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”指当施用于宿主时有效提供治疗益处例如症状的改善或者疾病本身的减轻或减少的量。
在某些实施方案中，“前药”是在体内(例如在哺乳动物或人类中)被代谢或化学转化为母体分子的一种母体分子的形式。前药的非限制性实例包括酯、酰胺(例如来自伯胺或仲胺的)、碳酸酯、氨基甲酸酯、磷酸酯、缩酮、亚胺、噁唑烷和噻唑烷。前药可被设计为在pH值改变时(例如在胃或肠中)或在酶(例如酯酶或酰胺酶)的作用下释放母体分子。
在某些实施方案中，“稳定的”是指低于10％、5％、3％或1％的化合物在环境条件下降解，其中保存期至少为3、4、5或6个月。在某些实施方案中，在环境条件下储存的化合物在约室温下储存并暴露于空气和低于约40％、50％、60％或70％的相对湿度。在某些实施方案中，在环境条件下储存的化合物在惰性气体(例如氩气或氮气)下于约室温下储存。通常，本文所述的部分不具有多于一个或两个彼此直接键合的杂原子，除非该部分是杂芳族的。
在本公开中，本发明的各个方面可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅为方便起见，不应被解释为对本发明范围的限制。范围的描述应被视为已明确公开了该范围内所有可能的子范围以及单个数值。例如，对范围(例如1至6)的描述应被视为已经具体公开了子范围，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围有多广，这一点均适用。
II.本发明的化合物
在某些实施方案中，式(I)化合物选自式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)和式(In)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(II)化合物选自式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)和式(IIf)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(III)的化合物选自式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)、式(IIIf)、式(IIIg)、式(IIIh)、式(IIIi)、式(IIIj)、式(IIIk)、式(IIIl)、式(IIIm)和式(IIIn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(IV)的化合物选自式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(IVg)、式(IVh)、式(IVi)、式(IVj)、式(IVk)、式(IVl)、式(IVm)和式(IVn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(V)的化合物选自式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vh)、式(Vi)、式(Vj)、式(Vk)、式(Vl)、式(Vm)和式(Vn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(VI)的化合物选自式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIf)、式(VIg)、式(VIh)、式(VIi)、式(VIj)、式(VIk)、式(VIl)、式(VIm)和式(VIn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(VII)的化合物选自式(VIIa)、式(VIIb)、式(VIIc)、式(VIId)、式(VIIe)、式(VIIf)、式(VIIg)、式(VIIh)、式(VIIi)、式(VIIj)、式(VIIk)、式(VIIl)、式(VIIm)和式(VIIn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(VIII)的化合物选自式(VIIIa)、式(VIIIb)、式(VIIIc)、式(VIIId)、式(VIIIe)、式(VIIIf)、式(VIIIg)、式(VIIIh)、式(VIIIi)、式(VIIIj)、式(VIIIk)、式(VIIIl)、式(VIIIm)和式(VIIIn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(IX)的化合物选自式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(IXd)、式(IXe)、式(IXf)、式(IXg)、式(IXh)、式(IXi)、式(IXj)、式(IXk)、式(IXl)、式(IXm)和式(IXn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(X)的化合物选自式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、式(Xd)、式(Xe)、式(Xf)、式(Xg)、式(Xh)、式(Xi)、式(Xj)、式(Xk)、式(Xl)、式(Xm)和式(Xn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(XI)的化合物选自式(XIa)、式(XIb)、式(XIc)、式(XId)、式(XIe)、式(XIf)、式(XIg)、式(XIh)、式(XIi)、式(XIj)、式(XIl)、式(XIm)和式(XIn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(XII)的化合物选自式(XIIa)、式(XIIb)、式(XIIc)、式(XIId)、式(XIIe)、式(XIIf)、式(XIIg)、式(XIIh)、式(XIIi)、式(XIIj)、式(XIIk)、式(XIIl)、式(XIIm)和式(XIIn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(XIII)的化合物选自式(XIIIa)、式(XIIIb)、式(XIIIc)、式(XIIId)、式(XIIIe)、式(XIIIf)、式(XIIIg)、式(XIIIh)、式(XIIIi)、式(XIIIj)、式(XIIIk)、式(XIIIl)、式(XIIIm)和式(XIIIn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(XIV)的化合物选自式(XIVa)、式(XIVb)、式(XIVc)、式(XIVd)、式(XIVe)、式(XIVf)、式(XIVg)、式(XIVh)、式(XIVi)、式(XIVj)、式(XIVk)、式(XIVl)、式(XIVm)和式(XIVn)：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(XVII)的化合物选自式(XVIIa)、式(XVIIb)、式(XVIIc)、式(XVIId)、式(XVIIe)、式(XVIIf)、式(XVIIg)、式(XVIIh)、式(XVIIi)、式(XVIIj)、式(XVIIk)、式(XVIIl)、式(XVIIm)和式(XVIIn)：
或其药学上可接受的盐。
式I的化合物的非限制性例子包括：
式II的化合物的非限制性例子包括：
式III的化合物的非限制性例子包括：
式IV的化合物的非限制性例子包括：
式V的化合物的非限制性例子包括：
式VI的化合物的非限制性例子包括：
式VII的化合物的非限制性例子包括：
式VIII的化合物的非限制性例子包括：
式IX的化合物的非限制性例子包括：
式X的化合物的非限制性例子包括：
式XI的化合物的非限制性例子包括：
式XII的化合物的非限制性例子包括：
式XIII的化合物的非限制性例子包括：
式XIV的化合物的非限制性例子包括：
式XV的化合物的非限制性例子包括：
式XV的化合物的另外的非限制性例子包括：
式XV的化合物的另外的非限制性例子包括：
式XV的化合物的另外的非限制性例子包括：
式XVI化合物的非限制性例子包括：
式XVI的化合物的另外的非限制性例子包括：
其中m是选自0、1、2、3、4或5的整数。式XVI的化合物的另外的非限制性例子包括：
其中m是选自0、1、2、3、4或5的整数。式XVII的化合物的另外的非限制性例子包括：
式XVII的化合物的非限制性例子包括：
在本文的结构中，羟基(例如，R1或R2基团)位于与氮相邻的杂芳基环碳上，除非本说明书中另有说明，仅示出一个互变异构体作为单独提及每一个单独的互变异构体或其混合物的简写方法，并且每一个单独的互变异构体或其混合物被并入本说明书，如同其在本文中被单独述及一样。这通过以下非限制性实例证明：其包括两者。
当用括号描绘键时，这表示键可以位于化合价和稳定性允许的任何位置。作为说明括号的含义的非限制性示例，下列加括号的化合物
独立地包括
如同单独绘制。
本发明化合物的非限制性例子包括：
R1和R2的实施方案：
在某些实施方案中，R1是氢。
在某些实施方案中，R1是烷基。
在某些实施方案中，R1是卤素。
在某些实施方案中，R1是卤代烷基。
在某些实施方案中，R1是-OR10。
在某些实施方案中，R1是-SR10。
在某些实施方案中，R1是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R1是-SO2R12。
在某些实施方案中，R1是-NR10R11。
在某些实施方案中，R1是氰基。
在某些实施方案中，R1是硝基。
在某些实施方案中，R1是杂芳基。
在某些实施方案中，R1是芳基。
在某些实施方案中，R1是杂环。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R2是烷基。
在某些实施方案中，R2是卤素。
在某些实施方案中，R2是卤代烷基。
在某些实施方案中，R2是-OR10。
在某些实施方案中，R2是-SR10。
在某些实施方案中，R2是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R2是-SO2R12。
在某些实施方案中，R2是-NR10R11。
在某些实施方案中，R2是氰基。
在某些实施方案中，R2是硝基。
在某些实施方案中，R2是杂芳基。
在某些实施方案中，R2是芳基。
在某些实施方案中，R2是杂环。
R1’的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R1’是烷基。
在某些实施方案中，R1’是卤素
在某些实施方案中，R1’是卤代烷基。
在某些实施方案中，R1’是-OR10。
在某些实施方案中，R1’是-SR10。
在某些实施方案中，R1’是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R1’是-SO2R12。
在某些实施方案中，R1’是-NR10R11。
在某些实施方案中，R1’是氰基。
在某些实施方案中，R1’是硝基
在某些实施方案中，R1’是杂芳基。
在某些实施方案中，R1’是芳基。
在某些实施方案中，R1’是环烷基。
在某些实施方案中，R1’是杂环。
R3a的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R3a是氢
在某些实施方案中，R3a是烷基
在某些实施方案中，R3a是氟。
在某些实施方案中，R3a是溴。
在某些实施方案中，R3a是氯。
在某些实施方案中，R3a是碘。
在某些实施方案中，R3a是卤代烷基。
在某些实施方案中，R3a是氟代烷基。
在某些实施方案中，R3a是氯代烷基。
在某些实施方案中，R3a是溴代烷基。
在某些实施方案中，R3a是碘代烷基。
R3的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R3选自氢和卤素。
在某些实施方案中，R3选自烷基和卤代烷基。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R3是卤素。
在某些实施方案中，R3是烷基。
在某些实施方案中，R3是卤代烷基。
在某些实施方案中，R3是氟。
在某些实施方案中，R3是氯。
在某些实施方案中，R3是溴。
在某些实施方案中，R3是碘。
在某些实施方案中，R3是甲基。
在某些实施方案中，R3是乙基。
在某些实施方案中，R3是三氟甲基。
在某些实施方案中，R3是五氟乙基。
在某些实施方案中，R3是二氟甲基。
在某些实施方案中，R3是氟甲基。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成1碳连接。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成2碳连接。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成3碳连接。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成4碳连接。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成双键。
R4的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R4选自氢和卤素。
在某些实施方案中，R4选自烷基和卤代烷基。
在某些实施方案中，R4是氢。
在某些实施方案中，R4是卤素。
在某些实施方案中，R4是烷基。
在某些实施方案中，R4是卤代烷基。
在某些实施方案中，R3是氟。
在某些实施方案中，R3是氯。
在某些实施方案中，R3是溴。
在某些实施方案中，R3是碘。
在某些实施方案中，R4是甲基。
在某些实施方案中，R4是乙基。
在某些实施方案中，R4是三氟甲基。
在某些实施方案中，R4是五氟乙基。
在某些实施方案中，R4是二氟甲基。
在某些实施方案中，R4是氟甲基。
在某些实施方案中，R4与R3基团组合以形成1碳连接。
在某些实施方案中，R4与R3基团组合以形成2碳连接。
在某些实施方案中，R4与R3基团组合以形成3碳连接。
在某些实施方案中，R4与R3基团组合以形成4碳连接。
在某些实施方案中，R4与R3基团组合以形成双键。
R4a的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R4a是氢
在某些实施方案中，R4a是烷基
在某些实施方案中，R4a是氟。
在某些实施方案中，R4a是溴。
在某些实施方案中，R4a是氯。
在某些实施方案中，R4a是碘。
在某些实施方案中，R4a是卤代烷基。
在某些实施方案中，R4a是氟代烷基。
在某些实施方案中，R4a是氯代烷基。
在某些实施方案中，R4a是溴代烷基。
在某些实施方案中，R4a是碘代烷基。
R5的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R5选自氢和卤素。
在某些实施方案中，R5选自烷基和卤代烷基。
在某些实施方案中，R5是氢。
在某些实施方案中，R5是卤素。
在某些实施方案中，R5是烷基。
在某些实施方案中，R5是卤代烷基。
在某些实施方案中，R3是氟。
在某些实施方案中，R3是氯。
在某些实施方案中，R3是溴。
在某些实施方案中，R3是碘。
在某些实施方案中，R5是甲基。
在某些实施方案中，R5是乙基。
在某些实施方案中，R5是三氟甲基。
在某些实施方案中，R5是五氟乙基。
在某些实施方案中，R5是二氟甲基。
在某些实施方案中，R5是氟甲基。
R6和R7的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R6是卤素。
在某些实施方案中，R6是烷基。
在某些实施方案中，R6是卤代烷基。
在某些实施方案中，R6是氟。
在某些实施方案中，R6是氯。
在某些实施方案中，R6是溴。
在某些实施方案中，R6是碘。
在某些实施方案中，R6是甲基。
在某些实施方案中，R6是乙基。
在某些实施方案中，R6是三氟甲基。
在某些实施方案中，R6是五氟乙基。
在某些实施方案中，R6是二氟甲基。
在某些实施方案中，R6是氟甲基。
在某些实施方案中，R6是-OR10。
在某些实施方案中，R6是-SR10。
在某些实施方案中，R6是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R6是-SO2R12。
在某些实施方案中，R6是-NR10R11。
在某些实施方案中，R6是五氟乙基。
在某些实施方案中，R6是二氟甲基。
在某些实施方案中，R6是氟甲基。
在某些实施方案中，R6与R7形成3元螺环。
在某些实施方案中，R6与R7形成4元螺环。
在某些实施方案中，R6与R3形成4元螺环。
在某些实施方案中，R6与R3形成5元螺环。
在某些实施方案中，R7是卤素。
在某些实施方案中，R7是烷基。
在某些实施方案中，R7是卤代烷基。
在某些实施方案中，R7是氟。
在某些实施方案中，R7是氯。
在某些实施方案中，R7是溴。
在某些实施方案中，R7是碘。
在某些实施方案中，R7是甲基。
在某些实施方案中，R7是乙基。
在某些实施方案中，R7是三氟甲基。
在某些实施方案中，R7是五氟乙基。
在某些实施方案中，R7是二氟甲基。
在某些实施方案中，R7是氟甲基。
在某些实施方案中，R7是-OR10。
在某些实施方案中，R7是-SR10。
在某些实施方案中，R7是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R7是-SO2R12。
在某些实施方案中，R7是-NR10R11。
在某些实施方案中，R7是五氟乙基。
在某些实施方案中，R7是二氟甲基。
在某些实施方案中，R7是氟甲基。
在某些实施方案中，R7与R6形成3元螺环。
在某些实施方案中，R7与R6形成4元螺环。
R6a和R7a的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R6a是卤素。
在某些实施方案中，R6a是烷基。
在某些实施方案中，R6a是卤代烷基。
在某些实施方案中，R6a是氟。
在某些实施方案中，R6a是氯。
在某些实施方案中，R6a是溴。
在某些实施方案中，R6a是碘。
在某些实施方案中，R6a是甲基。
在某些实施方案中，R6a是乙基。
在某些实施方案中，R6a是三氟甲基。
在某些实施方案中，R6a是五氟乙基。
在某些实施方案中，R6a是二氟甲基。
在某些实施方案中，R6a是氟甲基。
在某些实施方案中，R6a是-OR10。
在某些实施方案中，R6a是-SR10。
在某些实施方案中，R6a是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R6a是-SO2R12。
在某些实施方案中，R6a是-NR10R11。
在某些实施方案中，R6a是五氟乙基。
在某些实施方案中，R6a是二氟甲基。
在某些实施方案中，R6a是氟甲基。
在某些实施方案中，R6a与R7a形成3元螺环。
在某些实施方案中，R6a与R7a形成4元螺环。
在某些实施方案中，R6a与R7a形成4元螺环。
在某些实施方案中，R6a与R7a形成5元螺环。
在某些实施方案中，R7a是卤素。
在某些实施方案中，R7a是烷基。
在某些实施方案中，R7a是卤代烷基。
在某些实施方案中，R7a是氟。
在某些实施方案中，R7a是氯。
在某些实施方案中，R7a是溴。
在某些实施方案中，R7a是碘。
在某些实施方案中，R7a是甲基。
在某些实施方案中，R7a是乙基。
在某些实施方案中，R7a是三氟甲基。
在某些实施方案中，R7a是五氟乙基。
在某些实施方案中，R7a是二氟甲基。
在某些实施方案中，R7a是氟甲基。
在某些实施方案中，R7a是-OR10。
在某些实施方案中，R7a是-SR10。
在某些实施方案中，R7a是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R7a是-SO2R12。
在某些实施方案中，R7a是-NR10R11。
在某些实施方案中，R7a是五氟乙基。
在某些实施方案中，R7a是二氟甲基。
在某些实施方案中，R7a是氟甲基。
在某些实施方案中，R7a与R6a形成3元螺环。
在某些实施方案中，R7a与R6a形成4元螺环。
在某些实施方案中，R7a与R6a形成5元螺环。
R10和R11的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R10是氢。
在某些实施方案中，R10是烷基。
在某些实施方案中，R10是杂环。
在某些实施方案中，R10是卤代烷基。
在某些实施方案中，R10是芳基。
在某些实施方案中，R10是杂芳基。
在某些实施方案中，R10是-C(O)R12。
在某些实施方案中，R10是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R10是-SO2R12。
在某些实施方案中，R11是氢。
在某些实施方案中，R11是烷基。
在某些实施方案中，R11是杂环。
在某些实施方案中，R11是卤代烷基。
在某些实施方案中，R11是芳基。
在某些实施方案中，R11是杂芳基。
在某些实施方案中，R11是-C(O)R12。
在某些实施方案中，R11是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R11是-SO2R12。
R12的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R12是氢。
在某些实施方案中，R12是烷基。
在某些实施方案中，R12是杂环。
在某些实施方案中，R12是卤代烷基。
在某些实施方案中，R12是芳基。
在某些实施方案中，R12是杂芳基。
在某些实施方案中，R12是-NR13R14。
在某些实施方案中，R12是OR13。
R13和R14的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R13是氢。
在某些实施方案中，R13是烷基。
在某些实施方案中，R13是氟代烷基。
在某些实施方案中，R13是氯代烷基
在某些实施方案中，R13是溴代烷基。
在某些实施方案中，R13是卤代烷基。
在某些实施方案中，R13是氢和R14是氢。
在某些实施方案中，R13是氢和R14是烷基。
在某些实施方案中，R13是氢和R14是氟代烷基。
在某些实施方案中，R13是氢和R14是溴代烷基。
在某些实施方案中，R13是氢和R14是氯代烷基。
在某些实施方案中，R13是烷基和R14是氢。
在某些实施方案中，R13是烷基和R14是烷基。
在某些实施方案中，R13是烷基和R14是氟代烷基。
在某些实施方案中，R13是烷基和R14是溴代烷基。
在某些实施方案中，R13是烷基和R14是氯代烷基。
在某些实施方案中，R13是卤代烷基和R14是卤代烷基。
在某些实施方案中，R13是烷基和R14是烷基。
在某些实施方案中，R14是氢。
在某些实施方案中，R14是烷基。
在某些实施方案中，R14是卤代烷基。
在某些实施方案中，R14是氟代烷基。
在某些实施方案中，R14是氯代烷基。
在某些实施方案中，R14是溴代烷基。
在某些实施方案中，R14是氢和R13是氢。
在某些实施方案中，R14是氢和R13是烷基。
在某些实施方案中，R14是氢和R13是氟代烷基。
在某些实施方案中，R14是氢和R13是溴代烷基。
在某些实施方案中，R14是氢和R13是氯代烷基。
在某些实施方案中，R14是烷基和R13是氢。
在某些实施方案中，R14是烷基和R13是烷基。
在某些实施方案中，R14是烷基和R13是氟代烷基。
在某些实施方案中，R14是烷基和R13是溴代烷基。
在某些实施方案中，R14是烷基和R13是氯代烷基。
在某些实施方案中，R14是卤代烷基和R13是卤代烷基。
在某些实施方案中，R14是烷基和R13是烷基。
X2的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，X2是键。
在某些实施方案中，X2是杂环。
在某些实施方案中，X2是杂芳基。
在某些实施方案中，X2是芳基。
在某些实施方案中，X2是双环。
在某些实施方案中，X2是烷基。
在某些实施方案中，X2是脂族基。
在某些实施方案中，X2是杂脂族基。
在某些实施方案中，X2是NR27-。
在某些实施方案中，X2是CR40R41-。
在某些实施方案中，X2是-C(O)-。
在某些实施方案中，X2是-C(NR27)-。
在某些实施方案中，X2是-C(S)-。
在某些实施方案中，X2是-S(O)-。
在某些实施方案中，X2是-S(O)2-。
在某些实施方案中，X2是-S-。
在某些实施方案中，X2是5元芳族杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X2是5元芳族杂环，其连接点为1,2取向。
在某些实施方案中，X2是6元芳族杂环，其连接点为1,2取向。
在某些实施方案中，X2是6元芳族杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X2是6元芳族杂环，其连接点为1,4取向。
在某些实施方案中，X2是6元芳族杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X2是5元杂环，其连接点为1,2取向。
在某些实施方案中，X2是5元杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X2是6元杂环，其连接点为1,2取向。
在某些实施方案中，X2是6元杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X2是6元杂环，其连接点为1,4取向。
在某些实施方案中，X2是具有一个杂原子的双环杂环。
在某些实施方案中，X2是具有两个杂原子的双环杂环。
在某些实施方案中，X2是具有一个杂原子的双环杂环，且一个连接与氮结合和一个连接与碳结合。
在某些实施方案中，X2是具有一个杂原子的双环杂环，并且两个连接点均与碳结合。
在某些实施方案中，X2是具有两个杂原子的双环杂环，并且两个连接点均与氮结合。
在某些实施方案中，X2是具有两个杂原子的双环杂环。
在某些实施方案中，X2是稠合的双环烷烃。
在某些实施方案中，X2是螺双环烷烃。
X3的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，X3是键。
在某些实施方案中，X3是杂环。
在某些实施方案中，X3是杂芳基。
在某些实施方案中，X3是芳基。
在某些实施方案中，X3是双环。
在某些实施方案中，X3是NR27-，。
在某些实施方案中，X3是CR40R41-。
在某些实施方案中，X3是-C(O)-。
在某些实施方案中，X3是-C(NR27)-。
在某些实施方案中，X3是-C(S)-。
在某些实施方案中，X3是-S(O)-。
在某些实施方案中，X3是-S(O)2-。
在某些实施方案中，X3是-S-。
在某些实施方案中，X3是5元芳族杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X3是5元芳族杂环，其连接点为1,2取向。
在某些实施方案中，X3是6元芳族杂环，其连接点为1,2取向。
在某些实施方案中，X3是6元芳族杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X3是6元芳族杂环，其连接点为1,4取向。
在某些实施方案中，X3是6元芳族杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X3是5元杂环，其连接点为1,2取向。
在某些实施方案中，X3是5元杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X3是6元杂环，其连接点为1,2取向。
在某些实施方案中，X3是6元杂环，其连接点为1,3取向。
在某些实施方案中，X3是6元杂环，其连接点为1,4取向。
在某些实施方案中，X3是具有一个杂原子的双环杂环。
在某些实施方案中，X3是具有两个杂原子的双环杂环。
在某些实施方案中，X3是具有一个杂原子的双环杂环，一个连接与氮结合和一个连接与碳结合。
在某些实施方案中，X3是具有一个杂原子的双环杂环，并且两个连接点均与碳结合
在某些实施方案中，X3是具有两个杂原子的双环杂环，并且两个连接点均与氮结合。
在某些实施方案中，X3是具有两个杂原子的双环杂环。
在某些实施方案中，X3是稠合的双环烷烃。
在某些实施方案中，X3是螺双环烷烃。
在某些实施方案中，X3选自：
R15、R16和R17的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R15是键。
在某些实施方案中，R15是烷基。
在某些实施方案中，R15是-C(O)-。
在某些实施方案中，R15是-C(O)O-。
在某些实施方案中，R15是-OC(O)-。
在某些实施方案中，R15是-SO2-。
在某些实施方案中，R15是-S(O)-。
在某些实施方案中，R15是-C(S)-。
在某些实施方案中，R15是C(O)NR27-。
在某些实施方案中，R15是-NR27C(O)-。
在某些实施方案中，R15是-O-。
在某些实施方案中，R15是-S-。
在某些实施方案中，R15是-NR27-。
在某些实施方案中，R15是C(R40R41)-。
在某些实施方案中，R15是P(O)(OR26)O-。
在某些实施方案中，R15是-P(O)(OR26)-。
在某些实施方案中，R15是双环。
在某些实施方案中，R15是烯烃。
在某些实施方案中，R15是炔烃。
在某些实施方案中，R15是卤代烷基。
在某些实施方案中，R15是烷氧基。
在某些实施方案中，R15是芳基。
在某些实施方案中，R15是杂环。
在某些实施方案中，R15是杂脂族基。
在某些实施方案中，R15是杂芳基。
在某些实施方案中，R15是乳酸。
在某些实施方案中，R15是乙醇酸。
在某些实施方案中，R15是芳基烷基。
在某些实施方案中，R15是杂环烷基。
在某些实施方案中，R15是杂芳基烷基。
在某些实施方案中，R16是键。
在某些实施方案中，R16是烷基。
在某些实施方案中，R16是-C(O)-。
在某些实施方案中，R16是-C(O)O-。
在某些实施方案中，R16是-OC(O)-。
在某些实施方案中，R16是-SO2-。
在某些实施方案中，R16是-S(O)-。
在某些实施方案中，R16是-C(S)-。
在某些实施方案中，R16是C(O)NR27-。
在某些实施方案中，R16是-NR27C(O)-。
在某些实施方案中，R16是-O-。
在某些实施方案中，R16是-S-。
在某些实施方案中，R16是-NR27-。
在某些实施方案中，R16是C(R40R41)-。
在某些实施方案中，R16是P(O)(OR26)O-。
在某些实施方案中，R16是-P(O)(OR26)-。
在某些实施方案中，R16是双环。
在某些实施方案中，R16是烯烃。
在某些实施方案中，R16是炔烃。
在某些实施方案中，R16是卤代烷基。
在某些实施方案中，R16是烷氧基。
在某些实施方案中，R16是芳基。
在某些实施方案中，R16是杂环。
在某些实施方案中，R16是杂脂族基。
在某些实施方案中，R16是杂芳基。
在某些实施方案中，R16是乳酸。
在某些实施方案中，R16是乙醇酸。
在某些实施方案中，R16是芳基烷基。
在某些实施方案中，R16是杂环烷基。
在某些实施方案中，R16是杂芳基烷基。
在某些实施方案中，R17是键。
在某些实施方案中，R17是烷基。
在某些实施方案中，R17是-C(O)-。
在某些实施方案中，R17是-C(O)O-。
在某些实施方案中，R17是-OC(O)-。
在某些实施方案中，R17是-SO2-。
在某些实施方案中，R17是-S(O)-。
在某些实施方案中，R17是-C(S)-。
在某些实施方案中，R17是C(O)NR27-。
在某些实施方案中，R17是-NR27C(O)-。
在某些实施方案中，R17是-O-。
在某些实施方案中，R17是-S-。
在某些实施方案中，R17是-NR27-。
在某些实施方案中，R17是C(R40R41)-。
在某些实施方案中，R17是P(O)(OR26)O-。
在某些实施方案中，R17是-P(O)(OR26)-。
在某些实施方案中，R17是双环。
在某些实施方案中，R17是烯烃。
在某些实施方案中，R17是炔烃。
在某些实施方案中，R17是卤代烷基。
在某些实施方案中，R17是烷氧基。
在某些实施方案中，R17是芳基。
在某些实施方案中，R17是杂环。
在某些实施方案中，R17是杂脂族基。
在某些实施方案中，R17是杂芳基。
在某些实施方案中，R17是乳酸。
在某些实施方案中，R17是乙醇酸。
在某些实施方案中，R17是芳基烷基。
在某些实施方案中，R17是杂环烷基。
在某些实施方案中，R17是杂芳基烷基。
R18的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R18是氢。
在某些实施方案中，R18是烷基。
在某些实施方案中，R18是烯烃。
在某些实施方案中，R18是炔烃。
在某些实施方案中，R18是羟基。
在某些实施方案中，R18是叠氮基。
在某些实施方案中，R18是氨基。
在某些实施方案中，R18是卤素。
在某些实施方案中，R18是卤代烷基。
在某些实施方案中，R18是-OR10。
在某些实施方案中，R18是-SR10。
在某些实施方案中，R18是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R18是-SO2R12。
在某些实施方案中，R18是-NR10R11。
在某些实施方案中，R18是氰基。
在某些实施方案中，R18是硝基。
在某些实施方案中，R18是杂芳基。
在某些实施方案中，R18是芳基。
在某些实施方案中，R18是芳基烷基。
在某些实施方案中，R18是环烷基。
在某些实施方案中，R18是杂环。
在某些实施方案中，R18是键。
在某些实施方案中，R18是键。
在某些实施方案中，R18是键。
在某些实施方案中，R18是键。
在某些实施方案中，R18是键。
在某些实施方案中，R18是键。
R20、R21、R22、R23和R24的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R20是键。
在某些实施方案中，R20是烷基。
在某些实施方案中，R20是-C(O)-。
在某些实施方案中，R20是-C(O)O-。
在某些实施方案中，R20是-OC(O)-。
在某些实施方案中，R20是-SO2-。
在某些实施方案中，R20是-S(O)-。
在某些实施方案中，R20是-C(S)-。
在某些实施方案中，R20是-C(O)NR27-。
在某些实施方案中，R20是-NR27C(O)-。
在某些实施方案中，R20是-O-。
在某些实施方案中，R20是-S-。
在某些实施方案中，R20是-NR27-。
在某些实施方案中，R20是氧化烯。
在某些实施方案中，R20是-C(R40R40)-。
在某些实施方案中，R20是-P(O)(OR26)O-。
在某些实施方案中，R20是-P(O)(OR26)-。
在某些实施方案中，R20是双环。
在某些实施方案中，R20是烯烃。
在某些实施方案中，R20是炔烃。
在某些实施方案中，R20是卤代烷基。
在某些实施方案中，R20是烷氧基。
在某些实施方案中，R20是芳基。
在某些实施方案中，R20是杂环。
在某些实施方案中，R20是脂族基。
在某些实施方案中，R20是杂脂族基。
在某些实施方案中，R20是杂芳基。
在某些实施方案中，R20是乳酸。
在某些实施方案中，R20是乙醇酸。
在某些实施方案中，R20是碳环。
在某些实施方案中，R21是键。
在某些实施方案中，R21是烷基。
在某些实施方案中，R21是-C(O)-。
在某些实施方案中，R21是-C(O)O-。
在某些实施方案中，R21是-OC(O)-。
在某些实施方案中，R21是-SO2-。
在某些实施方案中，R21是-S(O)-。
在某些实施方案中，R21是-C(S)-。
在某些实施方案中，R21是-C(O)NR27-。
在某些实施方案中，R21是-NR27C(O)-。
在某些实施方案中，R21是-O-。
在某些实施方案中，R21是-S-。
在某些实施方案中，R21是-NR27-。
在某些实施方案中，R21是氧化烯。
在某些实施方案中，R21是-C(R40R40)-。
在某些实施方案中，R21是-P(O)(OR26)O-。
在某些实施方案中，R21是-P(O)(OR26)-。
在某些实施方案中，R21是双环。
在某些实施方案中，R21是烯烃。
在某些实施方案中，R21是炔烃。
在某些实施方案中，R21是卤代烷基。
在某些实施方案中，R21是烷氧基。
在某些实施方案中，R21是芳基。
在某些实施方案中，R21是杂环。
在某些实施方案中，R21是脂族基。
在某些实施方案中，R21是杂脂族基。
在某些实施方案中，R21是杂芳基。
在某些实施方案中，R21是乳酸。
在某些实施方案中，R21是乙醇酸。
在某些实施方案中，R21是碳环。
在某些实施方案中，R22是键。
在某些实施方案中，R22是烷基。
在某些实施方案中，R22是-C(O)-。
在某些实施方案中，R22是-C(O)O-。
在某些实施方案中，R22是-OC(O)-。
在某些实施方案中，R22是-SO2-。
在某些实施方案中，R22是-S(O)-。
在某些实施方案中，R22是-C(S)-。
在某些实施方案中，R22是-C(O)NR27-。
在某些实施方案中，R22是-NR27C(O)-。
在某些实施方案中，R22是-O-。
在某些实施方案中，R22是-S-。
在某些实施方案中，R22是-NR27-。
在某些实施方案中，R22是氧化烯。
在某些实施方案中，R22是-C(R40R40)-。
在某些实施方案中，R22是-P(O)(OR26)O-。
在某些实施方案中，R22是-P(O)(OR26)-。
在某些实施方案中，R22是双环。
在某些实施方案中，R22是烯烃。
在某些实施方案中，R22是炔烃。
在某些实施方案中，R22是卤代烷基。
在某些实施方案中，R22是烷氧基。
在某些实施方案中，R22是芳基。
在某些实施方案中，R22是杂环。
在某些实施方案中，R22是脂族基。
在某些实施方案中，R22是杂脂族基。
在某些实施方案中，R22是杂芳基。
在某些实施方案中，R22是乳酸。
在某些实施方案中，R22是乙醇酸。
在某些实施方案中，R22是碳环。
在某些实施方案中，R23是键。
在某些实施方案中，R23是烷基。
在某些实施方案中，R23是-C(O)-。
在某些实施方案中，R23是-C(O)O-。
在某些实施方案中，R23是-OC(O)-。
在某些实施方案中，R23是-SO2-。
在某些实施方案中，R23是-S(O)-。
在某些实施方案中，R23是-C(S)-。
在某些实施方案中，R23是-C(O)NR27-。
在某些实施方案中，R23是-NR27C(O)-。
在某些实施方案中，R23是-O-。
在某些实施方案中，R23是-S-。
在某些实施方案中，R23是-NR27-。
在某些实施方案中，R23是氧化烯。
在某些实施方案中，R23是-C(R40R40)-。
在某些实施方案中，R23是-P(O)(OR26)O-。
在某些实施方案中，R23是-P(O)(OR26)-。
在某些实施方案中，R23是双环。
在某些实施方案中，R23是烯烃。
在某些实施方案中，R23是炔烃。
在某些实施方案中，R23是卤代烷基。
在某些实施方案中，R23是烷氧基。
在某些实施方案中，R23是芳基。
在某些实施方案中，R23是杂环。
在某些实施方案中，R23是脂族基。
在某些实施方案中，R23是杂脂族基。
在某些实施方案中，R23是杂芳基。
在某些实施方案中，R23是乳酸。
在某些实施方案中，R23是乙醇酸。
在某些实施方案中，R23是碳环。
在某些实施方案中，R24是键。
在某些实施方案中，R24是烷基。
在某些实施方案中，R24是-C(O)-。
在某些实施方案中，R24是-C(O)O-。
在某些实施方案中，R24是-OC(O)-。
在某些实施方案中，R24是-SO2-。
在某些实施方案中，R24是-S(O)-。
在某些实施方案中，R24是-C(S)-。
在某些实施方案中，R24是-C(O)NR27-。
在某些实施方案中，R24是-NR27C(O)-。
在某些实施方案中，R24是-O-。
在某些实施方案中，R24是-S-。
在某些实施方案中，R24是-NR27-。
在某些实施方案中，R24是氧化烯。
在某些实施方案中，R24是-C(R40R40)-。
在某些实施方案中，R24是-P(O)(OR26)O-。
在某些实施方案中，R24是-P(O)(OR26)-。
在某些实施方案中，R24是双环。
在某些实施方案中，R24是烯烃。
在某些实施方案中，R24是炔烃。
在某些实施方案中，R24是卤代烷基。
在某些实施方案中，R24是烷氧基。
在某些实施方案中，R24是芳基。
在某些实施方案中，R24是杂环。
在某些实施方案中，R24是脂族基。
在某些实施方案中，R24是杂脂族基。
在某些实施方案中，R24是杂芳基。
在某些实施方案中，R24是乳酸。
在某些实施方案中，R24是乙醇酸。
在某些实施方案中，R24是碳环。
R25的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R25是脂族基。
在某些实施方案中，R25是芳基。
在某些实施方案中，R25是杂芳基。
在某些实施方案中，R25是氢。
R26的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R26是氢。
在某些实施方案中，R26是烷基。
在某些实施方案中，R26是芳基烷基。
在某些实施方案中，R26是杂芳基烷基。
在某些实施方案中，R26是烯烃。
在某些实施方案中，R26是炔烃。
在某些实施方案中，R26是芳基。
在某些实施方案中，R26是杂芳基。
在某些实施方案中，R26是杂环。
在某些实施方案中，R26是脂族基。
在某些实施方案中，R26是杂脂族基。
R27的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R27是氢。
在某些实施方案中，R27是烷基。
在某些实施方案中，R27是脂族基。
在某些实施方案中，R27是杂脂族基。
在某些实施方案中，R27是杂环。
在某些实施方案中，R27是芳基。
在某些实施方案中，R27是杂芳基。
在某些实施方案中，R27是-C(O)(脂族)
在某些实施方案中，R27是-C(O)(芳基)
在某些实施方案中，R27是-C(O)(杂脂族基)
在某些实施方案中，R27是-C(O)(杂芳基)
在某些实施方案中，R27是链烯。
在某些实施方案中，R27是炔烃。
R28的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R28是烷基。
在某些实施方案中，R28是烯烃。
在某些实施方案中，R28是炔烃。
在某些实施方案中，R28是羟基。
在某些实施方案中，R28是叠氮基
在某些实施方案中，R28是氨基。
在某些实施方案中，R28是卤素。
在某些实施方案中，R28是卤代烷基。
在某些实施方案中，R28是-OR10。
在某些实施方案中，R28是-SR10。
在某些实施方案中，R28是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R28是-SO2R12。
在某些实施方案中，R28是-NR10R11。
在某些实施方案中，R28是氰基。
在某些实施方案中，R28是硝基。
在某些实施方案中，R28是杂芳基。
在某些实施方案中，R28是芳基。
在某些实施方案中，R28是芳基烷基。
在某些实施方案中，R28是环烷基。
在某些实施方案中，R28是杂环。
R40的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R40是氢。
在某些实施方案中，R40是R27。
在某些实施方案中，R40是烷基。
在某些实施方案中，R40是烯烃。
在某些实施方案中，R40是炔烃。
在某些实施方案中，R40是氟。
在某些实施方案中，R40是溴。
在某些实施方案中，R40是氯。
在某些实施方案中，R40是羟基。
在某些实施方案中，R40是叠氮基。
在某些实施方案中，R40是氨基。
在某些实施方案中，R40是氰基。
在某些实施方案中，R40是烷氧基。
在某些实施方案中，R40是-NH(烷基)。
在某些实施方案中，R40是-NH(脂族基)。
在某些实施方案中，R40是-N(脂族基)2。
在某些实施方案中，R40是-N(烷基)2。
在某些实施方案中，R40是-NHSO2(烷基)。
在某些实施方案中，R40是-NHSO2(脂族基)。
在某些实施方案中，R40是-N(烷基)SO2烷基。
在某些实施方案中，R40是-N(脂族基)SO2烷基。
在某些实施方案中，R40是-NHSO2(芳基)。
在某些实施方案中，R40是-NHSO2(杂芳基)。
在某些实施方案中，R40是-NHSO2(杂环)。
在某些实施方案中，R40是-N(烷基)SO2(芳基)。
在某些实施方案中，R40是-N(烷基)SO2(杂芳基)。
在某些实施方案中，R40是-N(烷基)SO2(杂环)。
在某些实施方案中，R40是-NHSO2烯基。
在某些实施方案中，R40是-N(烷基)SO2烯基。
在某些实施方案中，R40是-NHSO2炔基。
在某些实施方案中，R40是-N(烷基)SO2炔基。
在某些实施方案中，R40是卤代烷基。
在某些实施方案中，R40是脂族基。
在某些实施方案中，R40是杂脂族基。
在某些实施方案中，R40是芳基。
在某些实施方案中，R40是杂芳基。
在某些实施方案中，R40是杂环。
在某些实施方案中，R40是环烷基。
R41的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R41是脂族基。
在某些实施方案中，R41是芳基。
在某些实施方案中，R41是杂芳基。
在某些实施方案中，R41是氢。
本发明的另外的实施方案
1.在某些实施方案中，提供了选自下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物；
其中：
A选自
B选自
n为0、1或2；
X为NR10、NR6’、O或S；
X’为NR10、O、CH2或S；
Q为CR7或N；
Q’和Q”各自独立地选自CR6和N；
环-A是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基和5-至8-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
环-B是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基和5-至8-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
在某些实施方案中，环-A是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基或5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
在某些实施方案中，环-B是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基或5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
环-C是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基和5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-C任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
环-D是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基和5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-D任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
R1和R2在每种情况下各自独立地选自
(a)氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基和杂环，其中每个杂芳基、芳基、环烷基和杂环任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
(b) 和
(c)如果化合价和稳定性允许，二价部分，如O、S或＝NR25；且
其中，如果适当和需要，R1基团可任选地与另一R1基团或R2基团组合以形成稠合的环或双环，其可桥接环-A和环-B或者环-C和环-D；
R3是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
或者R3和R6组合以形成1或2碳连接，例如，当R3和R6形成1碳连接时，是
或者R3和R4组合以形成1、2、3或4碳连接，例如当R3和R4形成1碳连接时，是
或者R3和与R3相邻的R4基团组合以形成双键；
每个R4独立地选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R5是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R6和R7在每种情况下独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11；其中如果R6和R7位于相同的碳原子上，则它们可以任选地形成3-至4-元螺环。
R6’是氢、烷基或卤代烷基；
或R3和R6’组合以形成1或2碳连接；
R10和R11各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、杂环、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-S(O)R12和-SO2R12；
每个R12独立地选自氢、烷基、卤代烷基、杂环、芳基、杂芳基、-NR13R14和OR13；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基和卤代烷基；
每个X2是二价部分，其选自键、杂环、芳基、杂芳基、双环、烷基、脂族基、杂脂族基、-NR27-、-CR40R41-、-O-、-C(O)-、-C(NR27)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S-；该杂环、芳基、杂芳基和双环各自任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
X3是二价部分，其选自键、杂环、芳基、杂芳基、双环、-NR27-、-CR40R41-、-O-、-C(O)-、-C(NR27)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基烷基(在任一方向上)；该杂环、芳基、杂芳基和双环各自可被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R15、R16和R17在每次出现时独立地选自键、烷基(在某些实施方案中为碳环)、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR27-、-NR27C(O)-、-O-、-S-、-NR27-、-C(R40R41)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、双环、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸、芳基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基(在任一方向上)；其中每一个任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R18选自氢、烷基、烯烃、炔烃、羟基、叠氮基、氨基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环，其中每个杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环任选被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R20、R21、R22、R23和R24在每次出现时独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR27-、-NR27C(O)-、-O-、-S-、-NR27-、氧化烯、-C(R40R40)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、双环、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸和碳环；其中每一个任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R25是脂族基(包括烷基)、芳基、杂芳基或氢；
R26在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、杂环、脂族基和杂脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢、烷基、脂族基、杂脂族基、杂环、芳基、杂芳基、-C(O)(脂族基、芳基、杂脂族基或杂芳基)、-C(O)O(脂族基、芳基、杂脂族基或杂芳基)、烯烃和炔烃；
R40在每次出现时独立地选自氢、R27、烷基、烯烃、炔烃、氟、溴、氯、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂族基，包括烷基)、-N(脂族基，包括烷基)2、-NHSO2(脂族基，包括烷基)、-N(脂族基，包括烷基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂环和环烷基；和
R41是脂族基(包括烷基)、芳基、杂芳基或氢。
2.在某些实施方案中，提供了选自下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物；
其中
AA选自
环-E选自
(a) 和
(b)稠环，其选自5元杂芳基、5-8元杂环、5-8元环烷基或5-8元环烯基，其在化合价允许的情况下，任选被1、2或3个选自R2的取代基取代；
环-F选自
(a)被1、2或3个独立选自R1的取代基取代的苯基；和
(b)选自5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基或5-至8-元环烯基的稠环，其在化合价允许的情况下，任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
R1’在每种情况下独立地选自
(a)烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基和杂环，其中每个杂芳基、芳基和杂环任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
(b) 和
(c)如果化合价和稳定性允许，二价部分，如O、S或＝NR25；和
其中R1’基团可任选地与另一R1’基团或R2基团组合以形成稠合的环或双环，其可桥接环-A和环-E；
R2’在每种情况下独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基和杂环；或者可选地，如果化合价和稳定性允许，R2’可以是二价部分，如O、S或＝NR25；且其中R2’基团可任选地与另一R2’基团或R1基团组合以形成稠合的环或双环，其可桥接环-A和环-E；
R2”在每种情况下独立地选自杂芳基、芳基和杂环，并且其中每一个杂芳基、芳基和杂环任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代，且其中R2”基团可任选地与R1基团或R2基团组合以形成可桥接环-A和环-E的稠合的环或双环；
R3a是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
或者R3a和R6a组合以形成1或2碳连接，例如，当R3a和R6a形成1碳连接时，是
或R3a和R4a组合以形成1、2、3或4碳连接，例如当R3a和R4a形成1碳连接时，是
或者R3a和与R3a相邻的R4a基团组合以形成双键；
R4a选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R6s选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11；
其中R3a、R4a和R6a中的至少一个不是氢；
R28选自烷基、烯烃、炔烃、羟基、叠氮基、氨基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环，其中每个杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
其中如果R15、R16、R17和R20中的至少一个不是键，则R28可以是氢；和
其中所有其他变量如本文所定义。
3.实施方案2的化合物，其中环-F是被1、2或3个独立地选自R1’的取代基取代的苯基。
4.实施方案3的化合物，其中R1'选自烷基、卤素和卤代烷基。
5.实施方案3的化合物，其中R1'选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11。
6.实施方案3的化合物，其中R1'选自烷基、卤素和卤代烷基。
7.实施方案3的化合物，其中R1'选自杂芳基、芳基和杂环。
8.实施方案3的化合物，其中两个R1'取代基组合以形成稠合的苯环。
9.实施方案3的化合物，其中至少一个R1’是烷基。
10.实施方案3的化合物，其中至少一个R1’是卤素。
11.实施方案3的化合物，其中一个R1’是
12.实施方案3的化合物，其中一个R1’是
13.实施方案3的化合物，其中一个R1’是
14.实施方案2的化合物，其中环E选自：
15.实施方案14的化合物，其中R2’选自烷基、卤素和卤代烷基。
16.实施方案14的化合物，其中R2’选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11。
17.实施方案14的化合物，其中R2’选自烷基、卤素和卤代烷基。
18.实施方案14的化合物，其中R2’选自杂芳基、芳基和杂环。
19.实施方案14的化合物，其中两个R2’取代基组合以形成稠合的苯环。
20.实施方案14的化合物，其中至少一个R2’是烷基。
21.实施方案14的化合物，其中至少一个R2’是卤素。
22.实施方案11-21中任一项的化合物，其中X3和X2中的至少一个是键。
23.实施方案11-21中任一项的化合物，其中X3和X2中的至少一个是-O-。
24.实施方案11-21中任一项的化合物，其中X3和X2中的至少一个-S-。
25.实施方案11-21中任一项的化合物，其中X3和X2中的至少一个-NR27-。
26.实施方案11-25中任一项的化合物，其中R15和R24中的至少一个是键。
27.实施方案11-26中任一项的化合物，其中R16和R23中的至少一个是键。
28.实施方案11-27中任一项的化合物，其中R17和R22中的至少一个是键。
29.实施方案11-25中任一项的化合物，其中不超过4个选自R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R24的取代基选择为键。
30.实施方案11-25中任一项的化合物，其中不超过3个选自R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R24的取代基选择为键。
31.实施方案11-25中任一项的化合物，其中不超过2个选自R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R24的取代基选择为键。
32.实施方案11-25中任一项的化合物，其中不超过1个选自R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R24的取代基选择为键。
33.实施方案1-32中任一项的化合物，其中环-A是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基或5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代。
34.实施方案1-32中任一项的化合物，其中环-A是选自苯基或6元杂芳基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代。
35.实施方案1-32中任一项的化合物，其中环-A是在化合价允许的情况下任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基。
36.实施方案1-32中任一项的化合物，其中环-A是在化合价允许的情况下任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的6元杂芳基。
37.实施方案1-36中任一项的化合物，其中环-B是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基或5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代。
38.实施方案1-36中任一项的化合物，其中环-B是选自苯基或6元杂芳基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代。
39.实施方案1-36中任一项的化合物，其中环B是在化合价允许的情况下任选被1个、2个或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基。
40.实施方案1-36中任一项的化合物，其中环B是在化合价允许的情况下任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的6元杂芳基。
41.实施方案1-40中任一项的化合物，其中R5是氢。
42.实施方案1-40中任一项的化合物，其中R5是烷基。
43.实施方案1-40中任一项的化合物，其中R5是卤素。
44.实施方案1-40中任一项的化合物，其中R5是卤代烷基。
45.实施方案1-44中任一项的化合物，其中R7是氢。
46.实施方案1-44中任一项的化合物，其中R7是卤素、卤代烷基或烷基。
47.实施方案1-44中任一项的化合物，其中R7是-OR10、-SR10或-NR10R11。
48.实施方案1-44中任一项的化合物，其中R7是-S(O)R12或-SO2R12。
49.实施方案1-48中任一项的化合物，其中存在4个R2取代基。
50.实施方案1-48中任一项的化合物，其中存在3个R2取代基。
51.实施方案1-48中任一项的化合物，其中存在2个R2取代基。
52.实施方案1-48中任一项的化合物，其中存在1个R2取代基。
53.实施方案1-52中任一项的化合物，其中R2选自烷基、卤素和卤代烷基。
54.实施方案1-52中任一项的化合物，其中R2选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11。
55.实施方案1-52中任一项的化合物，其中R2选自烷基、卤素和卤代烷基。
56.实施方案1-52中任一项的化合物，其中R2选自杂芳基、芳基和杂环。
57.实施方案1-51中任一项的化合物，其中两个R2取代基组合以形成稠合的苯环。
58.实施方案1-52中任一项的化合物，其中至少一个R2是烷基。
59.实施方案1-52中任一项的化合物，其中至少一个R2是卤素。
60.实施方案1-52中任一项的化合物，其中一个R2是
61.实施方案1-52中任一项的化合物，其中一个R2是
62.实施方案1-52中任一项的化合物，其中一个R2是
63.实施方案1-62中任一项的化合物，其中R3是氢。
64.实施方案1-62中任一项的化合物，其中R3是烷基。
65.实施方案1-62中任一项的化合物，其中R3是卤代烷基。
66.实施方案1-62中任一项的化合物，其中R3和R6组合以形成一碳连接。
67.实施方案1-62中任一项的化合物，其中R3和R6组合以形成二碳连接。
68.实施方案1-65中任一项的化合物，其中R6是氢。
69.实施方案1-65中任一项的化合物，其中R6是烷基。
70.实施方案1-65中任一项的化合物，其中R6是卤代烷基。
71.实施方案1-70中任一项的化合物，其中至少一个R4是氢。
72.实施方案1-70中任一项的化合物，其中至少一个R4是烷基。
73.实施方案1-70中任一项的化合物，其中至少一个R4是卤代烷基。
74.实施方案1-70中任一项的化合物，其中n为0。
75.实施方案1-73中任一项的化合物，其中n为1。
76.实施方案1-73中任一项的化合物，其中n为2。
77.实施方案1-76中任一项的化合物，其中存在4个R1取代基。
78.实施方案1-76中任一项的化合物，其中存在3个R1取代基。
79.实施方案1-76中任一项的化合物，其中存在2个R1取代基。
80.实施方案1-76中任一项的化合物，其中存在1个R1取代基。
81.实施方案1-80中任一项的化合物，其中R1选自烷基、卤素和卤代烷基。
82.实施方案1-80中任一项的化合物，其中R1选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11。
83.实施方案1-80中任一项的化合物，其中R1选自烷基、卤素和卤代烷基。
84.实施方案1-80中任一项的化合物，其中R1选自杂芳基、芳基和杂环。
85.实施方案1-79中任一项的化合物，其中两个R2取代基组合以形成稠合的苯环。
86.实施方案1-80中任一项的化合物，其中至少一个R2是烷基。
87.实施方案1-80中任一项的化合物，其中至少一个R2是卤素。
88.实施方案1-80中任一项的化合物，其中一个R2是
89.实施方案1-80中任一项的化合物，其中一个R2是
90.实施方案1-80中任一项的化合物，其中一个R2是
91.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
92.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
93.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
94.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
95.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
96.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
97.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
98.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
99.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
100.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
101.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
102.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
103.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
104.实施方案1和3-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
105.实施方案2-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
106.实施方案2-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
107.实施方案2-90中任一项的化合物，其中该化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
108.在某些实施方案中，提供了包含实施方案1-107中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
109.在某些实施方案中，提供了一种治疗患者的医学障碍的方法，包括向患者施用有效量的实施方案1-107中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或实施方案108的药物组合物。
110.实施方案109的方法，其中所述障碍为异常细胞增殖。
111.实施方案109的方法，其中所述障碍是神经再生性疾病。
112.实施方案109的方法，其中所述障碍为自身免疫性疾病。
113.实施方案109-112中任一项的方法，其中患者是人。
R1、R1’、R2和R2’的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基和硝基。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立地选自氢、烷基、卤素和卤代烷基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基和硝基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自卤素、-S(O)R12、-SO2R12、氰基和硝基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自烷基、卤代烷基、-OR10和-SR10。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’各自独立地选自烷基、卤代烷基和氰基。
在某些实施方案中，每个R1和R2是氢。
在某些实施方案中，R1是氢。
在某些实施方案中，R2是氢。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是烷基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是卤素。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是卤代烷基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是-OR10。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是-SR10。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是-S(O)R12。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是-SO2R12。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是-NR10R11。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是氰基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是硝基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是杂芳基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2’中的一个是芳基。
在某些实施方案中，R1、R1’、R2和R2中的一个是杂环。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是烷基。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是卤素。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是卤代烷基。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是-OR10。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是-SR10。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是-S(O)R12。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是-SO2R12。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是-NR10R11。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是氰基。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是硝基。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是杂芳基。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是芳基。
在某些实施方案中，每个R1、R1’、R2和R2’是杂环。
在某些实施方案中，环-A或环-C上仅存在一个R1取代基。
在某些实施方案中，环-A或环-C上仅存在两个R1取代基。
在某些实施方案中，环-A或环-C上存在三个R1取代基。
在某些实施方案中，环-A上仅存在一个R1取代基，且R1取代基是氢。
在某些实施方案中，环-F上仅存在一个R1’取代基。
在某些实施方案中，环-F上仅存在两个R1’取代基。
在某些实施方案中，环-F上存在三个R1’取代基。
在某些实施方案中，环-B上仅存在一个R2取代基。
在某些实施方案中，环-B上仅存在两个R2取代基。
在某些实施方案中，环-B上存在三个R2取代基。
在某些实施方案中，环-D上仅存在一个R2取代基。
在某些实施方案中，环-D上仅存在两个R2取代基。
在某些实施方案中，环-D上存在三个R2取代基。
在某些实施方案中，环-E上仅存在一个R2取代基。
在某些实施方案中，环-E上仅存在两个R2取代基。
在某些实施方案中，环-E上存在三个R2取代基。
在某些实施方案中，环-E上仅存在一个R2’取代基。
在某些实施方案中，环-E上仅存在两个R2’取代基。
在某些实施方案中，环-E上存在三个R2’取代基。
在某些实施方案中，一个R1取代基是卤素。
在某些实施方案中，两个R1取代基是卤素。
在某些实施方案中，三个R1取代基是卤素。
在某些实施方案中，一个R2取代基是卤素。
在某些实施方案中，两个R2取代基是卤素。
在某些实施方案中，三个R2取代基是卤素。
在某些实施方案中，一个R1取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，两个R1取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，三个R1取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，一个R2取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，两个R2取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，三个R2取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，一个R1取代基是烷基。
在某些实施方案中，两个R1取代基是烷基。
在某些实施方案中，三个R1取代基是烷基。
在某些实施方案中，一个R2取代基是烷基。
在某些实施方案中，两个R2取代基是烷基。
在某些实施方案中，三个R2取代基是烷基。
在某些实施方案中，两个R1基团组合以形成稠合的苯环。
在某些实施方案中，两个R1基团组合以形成稠合的5元杂芳基环。
在某些实施方案中，两个R1基团组合以形成稠合的6元杂芳基环。
在某些实施方案中，R1基团与R2基团组合以形成稠合的6元杂环。
在某些实施方案中，R1基团与R2基团组合以形成稠合的5元杂环。
在某些实施方案中，两个R2基团组合以形成稠合的苯环。
在某些实施方案中，两个R1基团组合以形成稠合的苯环。
在某些实施方案中，两个R2基团以形成稠合的5元杂芳基环。
在某些实施方案中，两个R2基团以形成稠合的6元杂芳基环。
在某些实施方案中，一个R1’取代基是卤素。
在某些实施方案中，两个R1’取代基是卤素。
在某些实施方案中，三个R1’取代基是卤素。
在某些实施方案中，一个R2’取代基是卤素。
在某些实施方案中，两个R2’取代基是卤素。
在某些实施方案中，三个R2’取代基是卤素。
在某些实施方案中，一个R1’取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，两个R1’取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，三个R1’取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，一个R2’取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，两个R2’取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，三个R2’取代基是卤代烷基。
在某些实施方案中，一个R1’取代基是烷基。
在某些实施方案中，两个R1’取代基是烷基。
在某些实施方案中，三个R1’取代基是烷基。
在某些实施方案中，一个R2’取代基是烷基。
在某些实施方案中，两个R2’取代基是烷基。
在某些实施方案中，三个R2’取代基是烷基。
在某些实施方案中，两个R1’基团组合以形成稠合的苯环。
在某些实施方案中，两个R1’基团组合以形成稠合的5元杂芳基环。
在某些实施方案中，两个R1’基团组合以形成稠合的6元杂芳基环。
在某些实施方案中，R1‘基团与R2基团组合以形成稠合的6元杂环。
在某些实施方案中，R1’基团与R2基团组合以形成稠合的5元杂环。
在某些实施方案中，两个R2’基团组合以形成稠合的苯环。
在某些实施方案中，两个R1‘基团组合以形成稠合的苯环。
在某些实施方案中，两个R2’基团组合以形成稠合的5元杂芳基环。
在某些实施方案中，两个R2‘基团组合以形成稠合的6元杂芳基环。
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
其中每个R’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂环和杂芳基。
在某些实施方案中，R1、R2或R1’是任选地被1或2个选自R’的取代基取代的杂环基。
在某些实施方案中，R1、R2或R1’是具有一个或两个氮原子的6元杂环基。
在某些实施方案中，R1、R2或R1’是具有一个或两个氧原子的6元杂环基。
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
其中每个R’独立地选自氢、烷基、卤代烷基、芳基、杂环和杂芳基。
在某些实施方案中，R1是任选地被1或2个选自R’的取代基取代的杂环基。
在某些实施方案中，R1是具有一个或两个氮原子的6元杂环基。
在某些实施方案中，R1是具有一个或两个氧原子的6元杂环基。
在某些实施方案中，R2是任选地被1或2个选自R’的取代基取代的杂环基。
在某些实施方案中，R2是具有一个或两个氮原子的6元杂环基。
在某些实施方案中，R2是具有一个或两个氧原子的6元杂环基。
在某些实施方案中，R1’是任选地被1或2个选自R’的取代基取代的杂环基。
在某些实施方案中，R1’是具有一个或两个氮原子的6元杂环基。
在某些实施方案中，R1’是具有一个或两个氧原子的6元杂环基。
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自:
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1’选自：
在某些实施方案中，一个R1、R2或R1'选自：
R3的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R3选自氢和卤素。
在某些实施方案中，R3选自烷基和卤代烷基。
在某些实施方案中，R3是氢。
在某些实施方案中，R3是卤素。
在某些实施方案中，R3是烷基。
在某些实施方案中，R3是卤代烷基。
在某些实施方案中，R3是氟。
在某些实施方案中，R3是氯。
在某些实施方案中，R3是溴。
在某些实施方案中，R3是碘。
在某些实施方案中，R3是甲基。
在某些实施方案中，R3是乙基。
在某些实施方案中，R3是三氟甲基。
在某些实施方案中，R3是五氟乙基。
在某些实施方案中，R3是二氟甲基。
在某些实施方案中，R3是氟甲基。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成1碳连接。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成2碳连接。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成3碳连接。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成4碳连接。
在某些实施方案中，R3与R4基团组合以形成双键。
R6和R7的非限制性实施方案：
在某些实施方案中，R6和R7独立地选自氢、烷基、卤素和卤代烷基。
在某些实施方案中，R6和R7独立地选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11。
在某些实施方案中，R6和R7独立地选自烷基、-OR10、-SR10和-NR10R11。
在某些实施方案中，R6与R3基团组合以形成1碳连接。
在某些实施方案中，R6与R3基团组合以形成2碳连接。
环-A、环-B、环-C、环-D、环-E和环-F的实施方案：
在某些实施方案中，选自以下：
在某些实施方案中，选自以下：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，选自：
在某些实施方案中，对于的选自：
在某些实施方案中，内的选自：
例如，当是时，则是
在某些实施方案中，对于的选自：
在本文的结构中，该结构指与环-A和环-B或者环-C和环-D稠合的环烷基、环烯基、杂环、芳基或杂芳基环。
“烷基”的实施方案
在某些实施方案中，“烷基”是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C8烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基或C1-C2烷基。
在某些实施方案中，“烷基”具有一个碳。
在某些实施方案中，“烷基”具有两个碳。
在某些实施方案中，“烷基”具有三个碳。
在某些实施方案中，“烷基”具有四个碳。
在某些实施方案中，“烷基”具有五个碳。
在某些实施方案中，“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性例子包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“烷基”的其他非限制性例子包括：异丙基、异丁基、异戊基和异己基。
“烷基”的其他非限制性例子包括：仲丁基、仲戊基和仲己基。
“烷基”的其他非限制性例子包括：叔丁基、叔戊基和叔己基。
“烷基”的其他非限制性例子包括：新戊基、3-戊基和活性戊基。
“卤代烷基”的实施方案
在某些实施方案中，“卤代烷基”是C1-C10卤代烷基、C1-C9卤代烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C7卤代烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3卤代烷基和C1-C2卤代烷基。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和两个卤素。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有两个碳。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有三个碳。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有四个碳。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有五个碳。
在某些实施方案中，“卤代烷基”具有六个碳。
“卤代烷基”的非限制性例子包括：
“卤代烷基”的其他非限制性例子包括：
“卤代烷基”的其他非限制性例子包括：
“卤代烷基”的其他非限制性例子包括：
“芳基”的实施方案
在某些实施方案中，“芳基”是6碳芳族基团(苯基)。
在某些实施方案中，“芳基”是10碳芳族基团(萘基)。
在某些实施方案中，“芳基”是与杂环稠合的6碳芳族基团，其中连接点是芳基环。“芳基”的非限制性例子包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在芳族环上。
例如，是“芳基”基团。
但是，是“杂环”基团。
在某些实施方案中，“芳基”是与环烷基稠合的6碳芳族基团，其中连接点是芳基环。“芳基”的非限制性例子包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在芳族环上。
例如，是“芳基”基团。
但是，是“环烷基”基团。
“杂芳基”的实施方案
在某些实施方案中，“杂芳基”是包含1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”的非限制性例子包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噻唑、噻唑、噻二唑和噻三唑。
5元“杂芳基”的其他非限制性例子包括：
在某些实施方案中，“杂芳基”是包含1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即吡啶基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”的非限制性例子包括：
在某些实施方案中，“杂芳基”是包含1或2个选自氮、氧和硫的原子的9元双环芳族基团。
作为双环的“杂芳基”的非限制性例子包括吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑(azaindazole)、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑和苯并噻唑。
作为双环的“杂芳基”的其他非限制性例子包括：
作为双环的“杂芳基”的其他非限制性例子包括：
作为双环的“杂芳基”的其他非限制性例子包括：
在某些实施方案中，“杂芳基”是包含1或2个选自氮、氧和硫的原子的10元双环芳族基团。
作为双环的“杂芳基”的非限制性例子包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉和萘啶。
作为双环的“杂芳基”的其他非限制性例子包括：
“环烷基”的实施方案
在某些实施方案中，“环烷基”是C3-C8环烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基、C3-C5环烷基、C3-C4环烷基、C4-C8环烷基、C5-C8环烷基或C6-C8环烷基。
在某些实施方案中，“环烷基”具有三个碳。
在某些实施方案中，“环烷基”具有四个碳。
在某些实施方案中，“环烷基”具有五个碳。
在某些实施方案中，“环烷基”具有六个碳。
在某些实施方案中，“环烷基”具有七个碳。
在某些实施方案中，“环烷基”具有八个碳。
在某些实施方案中，“环烷基”具有九个碳。
在某些实施方案中，“环烷基”具有十个碳。
“环烷基”的非限制性例子包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基。
“环烷基”的其他非限制性例子包括二氢茚和四氢萘，其中每个基团的连接点在环烷基环上。
例如，是“环烷基”基团。
但是，是“芳基”基团。
“环烷基”的其他例子包括
“杂环”的实施方案
在某些实施方案中，“杂环”指具有一个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在某些实施方案中，“杂环”指具有一个氮和一个氧以及3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在某些实施方案中，“杂环”指具有两个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在某些实施方案中，“杂环”指具有一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在某些实施方案中，“杂环”指具有一个硫和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
“杂环”的非限制性例子包括氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,3-二氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
“杂环”的其他非限制性例子包括吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑烷和咪唑烷。
“杂环”的其他非限制性例子包括四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩、1,2-氧杂硫杂环戊烷和1,3-氧杂硫杂环戊烷。
“杂环”的其他非限制性例子包括哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1,4-二噁烷、硫化环戊烷(thiane)、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、吗啉和硫代吗啉。
“杂环”的其他非限制性例子包括二氢吲哚、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每个基团的连接点在杂环环上。
例如，是“杂环”基团。
但是，是“芳基”基团。
“杂环”的非限制性例子还包括：
“杂环”的其他非限制性例子包括：
“杂环”的其他非限制性例子包括:
“杂环”的非限制性例子还包括:
“杂环”的非限制性例子还包括:
“杂环”的其他非限制性例子包括：
“杂环”的其他非限制性例子包括：
任选的取代基
在某些实施方案中，可被1、2、3或4个取代基取代的本文所述部分被一个取代基取代。
在某些实施方案中，可被1、2、3或4个取代基取代的本文所述部分被两个取代基取代。
在某些实施方案中，可被1、2、3或4个取代基取代的本文所述部分被三个取代基取代。
在某些实施方案中，可被1、2、3或4个取代基取代的本文所述部分被4个取代基取代。
III.治疗方法
本发明提供的三环化合物可结合CRL4CRBN E3泛素连接酶的羟脑苷酯受体以产生作为人类疾病介质的蛋白质新底物的新的结合位点，其方式导致新底物的蛋白质降解。这些化合物形成可以直接与靶蛋白或靶蛋白复合物相互作用的新生变形表面，以直接或间接降低蛋白质水平。在不同的实施方案中，本文所述的三环化合物可通过靶蛋白的直接泛素化；或新底物靶蛋白辅因子或靶蛋白复合物或负责控制靶蛋白体内平衡的其他蛋白的泛素化降低新底物靶蛋白水平。化合物可导致直接结合配体结合羟脑苷酯的新底物靶蛋白的降解；作为结合配体结合羟脑苷酯的辅因子的新底物的降解；复合辅因子和靶蛋白界面结合于配体结合的羟脑苷酯处的降解；结合配体结合的CRBN的新底物靶蛋白复合物的降解；或通过不在复合物中的蛋白或新底物蛋白的辅因子的降解导致的靶蛋白水平降低。
A.用于被本发明化合物降解的疾病介导蛋白
据报道，当羟脑苷酯还与沙利度胺样分子(IMiD)新底物蛋白结合时，某些在关键位置处具有含甘氨酸的β-发夹转角(“g-环蛋白”或“g-环降解决定子”)的蛋白用作羟脑苷酯的“结构降解决定子”。这种包含“g-环降解决定子”的蛋白质通常包括小的反平行的β-折叠，从而形成具有α-转角的β-发夹，在转角的顶点处有三个主链氢键接受体(位置i、i+1和i+2)的几何排列，在关键位置(i+3)处有甘氨酸残基(参见，例如Matyskiela等，A novelcereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4-CRBN ubiquitin ligase.Nature535,252-257(2016)；Sievers等,Defining the human C2H2 zinc finger degrometargeted by thalidomide analogs through CRBN.Science 362,eaat0572(2018))。已在多种蛋白质中鉴定出这些g-环降解决定子，包括但不限于Sal样4(SALL4)、GSPT1、IKFZ1、IKFZ3和CK1α、ZFP91、ZNF93等。
在一些实施方案中，本发明的三环化合物或其药学上可接受的盐，任选地在如本文所述的药物组合物中，可以以有效量施用于宿主以降解含g-环降解决定子的蛋白质，其中该蛋白质选自蛋白激酶、含C2H2的锌指蛋白、含RNA识别基序的蛋白、含锌β带的蛋白、含β-螺旋桨的蛋白、含P-环NTPase的蛋白、含非常有趣的新基因(RING)-指结构域的蛋白、含SRC同源物3(SH3)结构域的蛋白、含免疫球蛋白E组结构域的蛋白、含Tudor-结构域的蛋白、含锌指FYVE/PHD型的蛋白、含Ig样结构域的蛋白、含泛素样结构域的蛋白、含刀豆蛋白样结构域的蛋白、含C1-结构域的蛋白、含Pleckstrin同源物(PH)-结构域的蛋白、含OB折叠结构域的蛋白、含NADP Rossman折叠结构域的蛋白、含肌动蛋白样ATPase结构域的蛋白和含螺旋-转角-螺旋(HTH)结构域的蛋白。在一些实施方案中，蛋白激酶、含C2H2锌指蛋白、含RNA识别基序的蛋白、含锌β带的蛋白、含β-螺旋浆的蛋白、含P-环NTPase的蛋白、含真正有趣的新基因(RING)-指结构域的蛋白、含SRC同源物3(SH3)-结构域的蛋白、含免疫球蛋白E-组结构域的蛋白、含Tudor-结构域的蛋白、含锌指FYVE/PHD-型的蛋白、含Ig-样结构域的蛋白、含泛素样结构域的蛋白、含刀豆蛋白样结构域的蛋白、含C1-结构域的蛋白、含Pleckstrin同源(PH)结构域的蛋白、含OB折叠结构域的蛋白、含NADP Rossman折叠结构域的蛋白、含肌动蛋白样ATPase结构域的蛋白或含螺旋-转角-螺旋(HTH)结构域的蛋白质过表达或含有功能获得性突变。在一些实施方案中，降解决定子通过来自ASX基序和ST基序的内部氢键稳定。
在一些实施方案中，本发明的三环异双功能化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，可以有效量施用于宿主以降解具有“g-环降解决定子”的蛋白质，其中“g-环降解决定子”包含[D/N]XX[S/T]G基序(SEQ ID NO:1)，其中D＝天冬氨酸，N＝天冬酰胺，X可以是任何氨基酸残基，S＝丝氨酸，T＝苏氨酸，和G＝甘氨酸。在某些实施方案中，含“g-环降解决定子”的蛋白质包含DXXSG(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列，其中D＝天冬氨酸，X可以是任何氨基酸残基，S＝丝氨酸，和G＝甘氨酸。在另一个实施方案中，含“g-环降解决定子”的蛋白质包含NXXSG(SEQ ID NO:3)的氨基酸序列，其中N＝天冬酰胺，X可以是任何氨基酸残基，S＝丝氨酸，和G＝甘氨酸。还在另一个实施方案中，含“g-环降解决定子”的蛋白质包含DXXTG(SEQ ID NO:4)的氨基酸序列，其中D＝天冬氨酸，X可以是任何氨基酸残基，T＝苏氨酸，和G＝甘氨酸。在再另一个实施方案中，含“g-环降解决定子”的蛋白质包含NXXTG(SEQ ID NO:5)的氨基酸序列，其中N＝天冬酰胺，X可以是任何氨基酸残基，T＝苏氨酸，和G＝甘氨酸。在一些实施方案中，含“G-环降解决定子”的蛋白质包含CXXCG(SEQ ID NO:6)的氨基酸序列，其中C＝半胱氨酸，X可以是任何氨基酸残基，和G＝甘氨酸。在某些实施方案中，含“g-环降解决定子”的蛋白质包含NXXNG(SEQ ID NO:7)的氨基酸序列，其中N＝天冬酰胺，X可以是任何氨基酸残基，和G＝甘氨酸。
在一些实施方案中，本发明的三环异双功能化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，可以以有效量施用宿主以降解包含“g-环降解决定子”的具有C2H2锌指结构域的蛋白质。在一些实施方案中，锌指结构域具有共有序列C-X-X-C-G(SEQ ID NO:8)，其中C＝半胱氨酸，X＝任何氨基酸，和G＝甘氨酸。在可选实施方案中，具有锌指结构域的蛋白质具有共有序列Q-C-X-X-C-G(SEQ ID NO:9)，其中C＝半胱氨酸，X＝任何氨基酸，G＝甘氨酸，和Q＝谷氨酰胺。在再另一个实施方案中，锌指结构域具有共有序列Q-C-X2-C-G-X3-F-X5-L-X2-H-X3-H(SEQ ID NO:10)，其中C＝半胱氨酸，X＝任何氨基酸，G＝甘氨酸，Q＝谷氨酰胺，F＝苯丙氨酸，L＝亮氨酸，和H＝组氨酸。在一些实施方案中，C2H2锌指结构域包含X2-C-X2-CG-X2-C-X5(SEQ ID NO:11)，其中C＝半胱氨酸，X＝任何氨基酸，和G＝甘氨酸。在一些实施方案中，含C2H2锌指结构域的蛋白质过表达。在一些实施方案中，含C2H2锌指蛋白的表达与疾病或障碍相关，包括但不限于癌症。
例如，将本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，施用于宿主以降解锌指蛋白，非典型E3泛素连接酶(ZFP91)。锌指蛋白，非典型E3泛素连接酶包含Cys2-His2锌指，并保护肿瘤细胞存活和通过叉头盒A1(FOXA1)去稳定化赋予化学抗性(参见，例如，Tang等，The ubiquitanse ZFP91 promotes tumor cell survival and conferschemoresistance through FOXA1 destabilization,Carcinogenesis,Col.41(1),Jan.2020)。锌指蛋白，非典型E3泛素连接酶被认为通过非经典NF-κB途径调节起作用，且其过表达导致NF-κB信号传导途径激活增加，涉及多种癌症，包括胃癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、胃的癌、前列腺癌、肉瘤和黑色素瘤(参见例如，Paschke,ZFP91 zincfinger protein expression pattern in normal tissues and cancers.OncolLett.2019；Mar；17(3):3599-3606)。在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解锌指蛋白。非典型E3泛素连接酶，以治疗癌症，包括但不限于胃癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、胃部癌、前列腺癌、肉瘤和黑色素瘤。在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解锌指蛋白，非典型E3泛素连接酶，以治疗肉瘤、黑色素瘤或胃癌。
在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，施用于宿主以降解锌指蛋白276(ZFP276)。
还在另一个实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，施用于宿主以降解锌指蛋白653(ZFP653)。锌指蛋白653可通过与GRIP1和其他p160共激活子竞争结合SF1而用作更普遍的转录阻遏物(参见，例如Borud等，Cloning andcharacterization of a novel zinc finger protein that modulates thetranscriptional activity of nuclear receptors.Molec.Endocr.17:2303-2319,2003)。
作为其他实例，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解锌指蛋白692(ZFP692)。锌指蛋白692，也称为AICAR反应元件结合蛋白(AREBP)，包含Cys2-His2锌指，且被认为是受AMPK体内调节的肝葡萄糖产生的关键调节子(参见Shirai等，AICAR response element binding protein(AREBP),a keymodulator of hepatic glucose production regulated by AMPK in vivo.BiochemBiophys Res Commun.2011Oct22；414(2):287-91)。过表达及其过表达与通过激活PI3K/AKT途径促进结肠腺癌和转移(例如参见Xing等，Zinc finger protein 692promotescolon adenocarcinoma cell growth and metastasis by activating the PI3K/AKTpathway.Int J Oncol.2019May；54(5):1691-1703)，以及肺腺癌和肺癌转移的发展相关。通过短干扰核糖核酸敲减锌指蛋白692的表达减少了肺癌细胞的细胞侵袭和增加了肺癌细胞的凋亡，并在异种移植物模型中抑制肺癌肿瘤生长(参见Zhang等，ZNF692 promotesproliferation and cell mobility in lung adenocarcinoma.Biochem Biophys ResCommun.2017Sep 2；490(4):1189-1196)。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解锌指蛋白692以治疗肺癌或结肠癌，包括肺腺癌或癌瘤或者结肠腺癌。
本发明的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)也可以有效量施用于宿主以降解锌指蛋白827(ZFP827)。锌指蛋白827是通过结合核受体并募集核小体重塑和组蛋白去乙酰化(NURD)复合物至端粒以诱导同源重组来调节端粒延长替代(ALT)途径的锌指蛋白(参见，例如Conomos,D.,Reddel,R.R.,Pickett,H.A.NuRD-ZNF827recruitment to telomeres creates a molecular scaffold for homologousrecombination.Nature Struct.Molec.Biol.21:760-770,2014)。锌指蛋白827与ALT相关的早幼粒细胞性白血病(PML)核体(APBs)和其他端粒异常相关。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于在ALT相关障碍中降解ZNF827，包括但不限于ALT阳性的早幼粒细胞性白血病、骨肉瘤、肾上腺/PNS神经母细胞瘤、乳腺癌、成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、胰腺神经内分泌瘤(NET)、神经内分泌瘤、结肠直肠癌、肝癌、软组织癌症(包括平滑肌肉瘤)、恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、胃部/胃癌、睾丸癌和甲状腺癌。
在其他实施方案中，本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解E4F转录因子1蛋白(E4F1)。E4F转录因子1被认为起到p53的泛素连接酶的作用，并且是p53的关键翻译后调节因子，其在由p53控制的细胞生-死决策中发挥重要作用(例如参见Le Cam等，The E4F protein is required for mitoticprogression during embryonic cell cycles.Molec.Cell.Biol.24:6467-6475,2004)。E4F1过表达与髓系白血病细胞的发育相关(例如，参见Hatachi等，E4F1 deficiencyresults in oxidative stress–mediated cell death of leukemic cells.J ExpMed.2011Jul 4；208(7):1403-1417)。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解E4F转录因子1以治疗髓起源的白血病，包括但不限于急性髓性白血病(AML)、未分化AML、具有最小细胞成熟的成髓细胞性白血病、具有细胞成熟的成髓细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、粒单核细胞性白血病、具有嗜酸细胞增多的粒单核细胞性白血病、单核细胞性白血病、红白血病、成巨核细胞性白血病、慢性髓性白血病(CML)、青少年粒单核细胞性白血病(JMML)、慢性粒单核细胞性白血病(CMML)、骨髓增生性肿瘤，包括例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、伴有骨髓纤维变性的髓化生(MMM)、嗜酸细胞增多综合征(HES)、系统性肥大细胞疾病(SMCD)、骨髓纤维变性和原发性骨髓纤维变性。E4F1表达对于p53缺陷型癌细胞的存活也是必不可少的(参见例如Rodier等，The Transcription Factor E4F1 Coordinates CHK1-DependentCheckpoint and Mitochondrial Functions.Cell Reports Volume 11,ISSUE 2,P220-233,April 14,2015)。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解E4F转录因子1以治疗p53缺陷相关障碍，包括但不限于卵巢癌、小细胞肺癌、胰腺癌、头颈鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌。
在另一方面，本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解锌指蛋白517(ZFP517)。锌指蛋白517被确定为肾上腺皮质癌(ACC)中的致癌驱动因子(参见，例如，Rahane等，Establishing a humanadrenocortical carcinoma(ACC)-specific gene mutation signature.CancerGenet.2019；230:1-12)。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)用于锌指蛋白517以治疗肾上腺皮质癌。
在另一方面，本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解锌指蛋白582(ZFP582)。锌指蛋白582被认为参与DNA损伤反应、增殖、细胞周期控制和肿瘤转化，最特别是子宫颈癌、食道癌和结肠直肠癌(参见，例如，Huang等，Methylomic analysis identifies frequent DNA methylation of zincfinger protein 582(ZNF582)in cervical neoplasms.PLoS One 7:e41060,2012；Tang等,Aberrant DNA methylation of PAX1,SOX1 and ZNF582 genes as potentialbiomarkers for esophageal squamous cell carcinoma.Biomedicine&PharmacotherapyVolume 120,December 2019,109488；Harada等,Analysis ofDNA Methylation in BowelLavage Fluid for Detection of Colorectal Cancer.Cancer Prev Res；7(10)；1002-10；2014)。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解锌指蛋白582以治疗癌症，包括但不限于子宫颈癌，包括子宫颈腺癌、食道癌，包括鳞状细胞癌和腺癌，以及结肠直肠癌。
在另一个实施方案中，本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解锌指蛋白654(ZFP654)。
或者，本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解锌指蛋白787(ZFP787)。
本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，可以有效量施用于宿主以降解癌高甲基化1(HIC1)蛋白。癌高甲基化1蛋白包含N端BTB/POZ蛋白-蛋白相互作用结构域和在其C端半部分中的5个Kruppel样C2H2锌指基序(参见Deltour等，Thecarboxy-terminal end of the candidate tumor suppressor gene HIC-1isphylogenetically conserved.Biochim.Biophys.Acta 1443:230-232,1998)。癌高甲基化1蛋白基因的表达障碍Miller-Dieker综合征(参见，例如，Grimm等，Isolation andembryonic expression of the novel mouse gene Hic1,the homologue ofHIC1,acandidate gene for the Miller-Dieker syndrome.Hum.Molec.Genet.8:697-710,1999)。
本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解癌高甲基化2(HIC2)蛋白。
本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，可以有效量施用于宿主以降解GDNF诱导锌指蛋白1(GZF1)。GDNF诱导锌指蛋白1是与12-bp GZF1反应元件(GRE)结合并阻遏基因转录的转录调节因子(参见例如Morinaga等，GDNF-induciblezinc finger protein 1is a sequence-specific transcriptional repressor thatbinds to the HOXA10 gene regulatory region.Nucleic Acids Res.33:4191-4201,2005)。
或者，例如，本发明的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解Odd Skipped Related 1(OSR1)蛋白。Odd SkippedRelated 1蛋白包含3个C2H2型锌指、酪氨酸磷酸化位点和几个推定的PXXP SH3结合基序(参见例如Katoh，M.Molecular cloning and characterization of OSR1 on humanchromosome 2p24.Int.J.Molec.Med.10:221-225,2002)。
在另一方面，本发明的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解Odd Skipped Related2(OSR2)蛋白。
还在另一个实施方案中，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解SAL-Like 4(SALL4)蛋白。SAL-Like 4蛋白具有3个SAL型的C2H2双锌指结构域，其第二个具有在其C端连接的单一C2H2，以及脊椎动物SAL-Like蛋白典型的N端C2HC锌指基序。SAL-Like 4蛋白突变与Duane-radial ray综合征的发生相关(例如参见Borozdin等，SALL4 deletions are a common cause ofOkihiro and acro-renal-ocular syndromes and confirm haploinsufficiency as thepathogenic mechanism.J.Med.Genet.41:e113,2004)。SAL-Like 4蛋白过表达与多种癌症的促进、生长和转移相关，包括肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、骨髓增生异常综合征、生殖细胞-性索-间质瘤(包括无性细胞瘤、卵黄囊瘤和绒毛膜癌)和白血病等。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解SAL-Like 4蛋白以治疗癌症，包括但不限于胃癌、肝癌、肾癌、骨髓增生异常综合征、生殖细胞-性索-间质瘤(包括无性细胞瘤、卵黄囊瘤和绒毛膜癌)以及白血病等。
本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)也可以有效量施用于宿主以降解B细胞淋巴瘤6(BCL6)蛋白。B细胞淋巴瘤6包含自主反式阻遏结构域，及2个非邻接区域(包括POZ基序)，其介导最大反式阻遏活性。B细胞淋巴瘤6基因易位与骨髓增生障碍(如非何杰金氏淋巴瘤)的发生相关。B细胞淋巴瘤6过表达防止活性氧物质的增加，并抑制癌细胞中由化学治疗剂诱导的细胞凋亡(参见例如，Tahara等，Overexpression ofB-cell lymphoma6alters gene expression profile in a myelomacell line and is associated with decreased DNA damage response.CancerSci.2017Aug；108(8):1556-1564；Cardenas等,The expanding role of theBCL6oncoprotein as a cancer therapeutic target.Clin Cancer Res.2017Feb 15；23(4):885-893)。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解B细胞淋巴瘤6以治疗癌症，包括但不限于血液肿瘤或实体肿瘤，例如但不限于B细胞白血病或淋巴瘤，例如但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCLs)和ABC-DLBCL亚型、B-急性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、乳腺癌和非小细胞肺癌。
此外，本发明的选择的三环化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，以有效量施用于宿主以降解B细胞淋巴瘤6B(BCL6B)蛋白。B细胞淋巴瘤6B蛋白包含N端POZ结构域和5个C端锌指基序，并且被认为用作转录阻遏物(参见例如Okabe等，BAZF,anovel Bcl6 homolog,functions as a transcriptionalrepressor.Molec.Cell.Biol.18:4235-4244,1998)。B细胞淋巴瘤6B蛋白的过表达与生殖细胞肿瘤的发生相关(Ishii等，FGF2 mediates mouse spermatogonial stem cell self-renewal via upregulation of Etv5 and Bcl6b through MAP2K1activation.Development 139,1734-1743(2012))。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在如本文所述的药物组合物中，用于降解B细胞淋巴瘤6B以治疗癌症，包括但不限于生殖细胞癌，包括但不限于生殖细胞瘤，包括无性细胞瘤和精原细胞瘤、畸胎瘤、卵黄囊肿瘤和绒毛膜癌。
或者，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解早期生长反应1(EGR1)蛋白。早期生长反应1蛋白直接控制转化生长因子-β1基因的表达，并已被证明通过调节几种靶基因(包括细胞周期蛋白D2(CCND2)、p19(Ink4d)和Fas)参与前列腺癌细胞以及神经胶质瘤细胞的增殖和存活(参见，例如，Virolle等，Erg1 promotes growth and survival of prostate cancer cells:identification of novel Egr1 target genes.J.Biol.Chem.278:11802-11810,2003；Chen等,Inhibition ofEGR1inhibits glioma proliferation by targeting CCND1promoter.Journal of Experimental&Clinical Cancer Research Volume 36,Articlenumber:186(2017))。由Egr1利用以赋予对凋亡信号的抗性的一种机制是Egr1抑制Fas表达的能力，从而导致对FasL的不敏感性。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解早期生长反应1蛋白以治疗癌症，包括但不限于前列腺癌或神经胶质瘤，包括但不限于毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤。
还在另一方面，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解早期生长反应4(EGR4)蛋白。早期生长反应4蛋白在羧基端附近含有3个C2/H2亚型的锌指(参见，例如，Crosby等，Neural-specificexpression,genomic structure,and chromosomal localization of the geneencoding the zinc-finger transcription factor NGFI-C.Proc.Nat.Acad.Sci.89:4739-4743,1992)。早期生长反应4蛋白的过表达与胆管癌的发生相关(参见例如Gong等，Gramicidin inhibits cholangiocarcinoma cell growth by suppressingEGR4.Artificial Cells,Nanomedicine,and Biotechnology,48:1,53-59(2019))。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解早期生长反应4蛋白以治疗癌症，包括但不限于胆管癌。
在某些方面，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解Sal-样1(SALL1)蛋白。
在可选的实施方案中，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解Sal-样3(SALL3)蛋白。SALL3蛋白包含4个双锌指(DZF)结构域，其各自包含与SAL盒相同或密切相关的序列，SAL盒是第二锌指基序中8个氨基酸的特征性延伸片段。
还在另一个实施方案中，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解肿瘤蛋白p63(TP63)。肿瘤蛋白p63过表达与肺癌的发生和不良预后、口腔癌和头颈癌的放射抗性、皮肤的鳞状细胞癌相关(参见Massion等，Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancerdevelopment and prognosis.Cancer Res.2003Nov 1；63(21):7113-21；Moergel等,Overexpression of p63 is associated with radiation resistance and prognosisin oral squamous cell carcinoma.Oral Oncol.2010Sep；46(9):667-71)。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解肿瘤蛋白p63以治疗癌症，包括但不限于非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌和皮肤的鳞状细胞癌。
还在另一个实施方案中，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解含宽间隔锌指(WIZ)蛋白。
本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)也可以有效量施用于宿主以降解含锌指和BTB域蛋白7A(ZBTB7A)。含锌指和BTB域蛋白7A表达与多种癌症相关，包括前列腺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌和肝细胞癌(参见，例如，Han等，ZBTB7A Mediates the TranscriptionalRepression Activity of the Androgen Receptor in Prostate Cancer.Cancer Res2019；79:5260-71；Molloy等,ZBTB7A governs estrogen receptor alpha expression inbreast cancer.Journal of Molecular Cell Biology,Volume 10,Issue 4,August2018,273-284页)。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解含锌指和BTB域蛋白7A以治疗癌症，包括但不限于前列腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、口腔鳞状细胞癌、前列腺癌、卵巢癌、神经胶质瘤、膀胱癌和肝细胞癌。
在其他方面，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解含锌指和BTB域蛋白7B(ZBTB7B)。含锌指和BTB域蛋白7B表达与乳腺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、子宫颈癌和结肠直肠癌相关。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解含锌指和BTB域蛋白7B以治疗癌症，包括但不限于乳腺癌、前列腺癌、尿路上皮癌、子宫颈癌和结肠直肠癌。
本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解酪蛋白激酶I,αI(CK1α或CK1-α)。CK1-α是NF-κB的双功能调节剂(参见，例如，Bidere等，Casein kinase 1-alpha governs antigen-receptor-inducedNF-kappa-B activation and human lymphoma cell survival.Nature 458:92-96,2009)。CK1-α在T细胞受体接合(receptor engagement)时与CBM复合物动态缔合以参与细胞因子产生和淋巴细胞增殖。然而，CK1-α激酶活性通过随后促进CARMA1的磷酸化和失活而具有相对的作用。因此，CK1-α具有双重“门控”功能，其首先促进然后终止受体诱导的NF-κB。ABC DLBCL细胞对于组成性NF-κB活性需要CK1-α，表明CK1-α作为条件性必需恶性基因发挥作用。CK1-α的表达与具有5q(del(5q)MDS缺失的骨髓增生异常疾病(参见，例如Kronke等，Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1-alpha in del(5q)MDS.Nature 523:183-188,2015)、结肠直肠癌、乳腺癌、白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌和胰腺癌等(例如，参见Richter等，CK1αoverexpression correlates with poor survival in colorectal cancer.BMCCancer.2018；18:140；Jiang等,Casein kinase1α:biological mechanisms andtheranostic potential.Cell Commun Signal.2018；16:23)相关。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解酪蛋白激酶I,αI以治疗癌症，包括但不限于结肠直肠癌、乳腺癌、白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、骨髓增生异常综合征包括但不限于5q综合征、伴单系发育不良的难治性细胞减少症、难治性贫血、难治性中性粒细胞减少症以及难治性血小板减少症、伴环形铁幼粒细胞的难治性贫血、伴多系发育不良的难治性细胞减少症(RCMD)、伴过度原始细胞的难治性贫血(REAB)I和II、转化型伴过度原始细胞的难治性贫血(RAEB-T)、慢性粒单核细胞性白血病(CMML)、不可分类的骨髓发育不良、儿童难治性细胞减少症(儿童发育不良)。
本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)也可以以有效量施用于宿主以降解具序列相似性家族83，成员H(FAM83H)。FAM83H被认为与肿瘤相关分子(例如MYC和β-连环蛋白)结合参与人类癌症的进展，并且其过表达与肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、食道癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、肾细胞癌、骨肉瘤和胃癌有关(例如参见Kim等，FAM83H is involved in stabilization ofβ-catenin and progression of osteosarcomas.Journal ofExperimental&ClinicalCancer Research volume 38,Article number:267(2019))。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解FAM83H以治疗癌症，包括但不限于肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、食道癌、神经胶质瘤、甲状腺癌、肝癌(包括但不限于肝细胞癌)、肾细胞癌、骨肉瘤和胃癌。
或者，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解含锌指和BTB域蛋白16(ZBTB16)。ZBTB16的过表达和易位与各种血液系统癌症的发生相关，包括急性早幼粒细胞性白血病(参见例如，Zhang等,Genomic sequence,structural organization,molecular evolution,and aberrantrearrangement of promyelocytic leukemia zinc fingergene.Proc.Nat.Acad.Sci.96:11422-11427,1999)。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐，任选地在本文所述的药物组合物中，用于降解ZBTB16以治疗癌症，包括但不限于血液癌症，包括但不限于白血病或淋巴瘤，包括但不限于急性早幼粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、成人T细胞淋巴瘤/ATL和伯吉特氏淋巴瘤。
在替代实施方案中，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以以有效量施用于宿主以降解含富AT的相互作用域蛋白2(ARID2)。ARID2是PBAF染色质重塑复合物的亚单位，其促进通过核受体的配体依赖性转录激活(参见例如，Yan等，PBAF chromatin-remodeling complex requires a novel specificitysubunit,BAF200,to regulate expression of selective interferon-responsivegenes.Genes Dev.19:1662-1667,2005)。
在另一方面，本发明的选择的三环化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)可以有效量施用于宿主以降解多溴相关BAF(PBAF)。PBAF中的突变与滑膜肉瘤和多发性骨髓瘤的发生相关(参见例如，Alfert等，The BAF complex in development anddisease.Epigenetics&Chromatin volume 12,Article number:19(2019))。因此，在一些实施方案中，本发明的化合物或其药用盐(任选地在本文所述的药物组合物中)用于降解PBAF以治疗癌症，包括但不限于滑膜肉瘤和多发性骨髓瘤。
在其他实施方案中，本发明的选择的三环化合物在与羟脑苷酯结合并形成新生变形表面后施用时，能够结合多种新底物，得到“多向药理”的形式。例如，三环化合物可结合并降解IRAK4、IKZF1和/或IKZF 3和/或艾欧罗斯(Aiolos)。在其他实施例中，三环化合物在施用时能够降解上文或本文中所述的两种或更多种蛋白质，例如SALL4和IKZF 1/3或IKZF2/4。
在某些特定实施方案中，本发明的化合物降解IKZF蛋白。伊卡洛斯(Ikaros)(“IKZF”)家族是一系列锌指蛋白转录因子，其对某些生理过程，特别是淋巴细胞发育是重要的(参见Fan,Y.和Lu,D.Acta Pharmaceutica Sinica B,2016,6:513-521)。伊卡洛斯(“IKZF1”)于1992年首次被发现(参见Georgopoulos，K.等Science，1992，258:802-812)，且在随后的二十年中，发现了四个另外的同源物：Helios(“IKZF2”)、艾俄罗斯(“IKZF3”)、Eos(“IKZF4”)和Pegasus(“IKZF5”)(参见John，L.B.和Ward，A.C.Mol Immunol，2011，48:1272-1278)。每个同源物基因可以通过可变剪接产生几种蛋白质亚型，理论上允许通过各种不同同源物的不同组合产生大量的蛋白质复合物。
伊卡洛斯蛋白家族的各个成员在体内的分布变化很大。伊卡洛斯、Helios和艾欧罗斯主要存在于淋巴样细胞及其相应的祖细胞中，其中伊卡洛斯届另外在脑中检测到，且伊卡洛斯和Helios也在红系细胞中检测到。Eos和Pegasus分布更为广泛，且见于骨骼肌、肝脏、脑和心脏中(参见Perdomo，J.等J Biol Chem,2000,275:38347-38354；Schmitt,C.等Apoptosis,2002,7:277-284；Yoshida,T.和Georgopoulos,K.Int J Hematol,2014,100:220-229)。
在某些实施方案中，本发明的化合物其药用盐，任选地在如本文所述的药物组合物中，用于降解作为影响患者(例如人)的障碍的介质的伊卡洛斯或艾欧罗斯。由本发明的任何化合物提供的蛋白质水平的控制提供了对疾病状态或病症的治疗，该疾病状态或病症通过降低细胞(例如患者的细胞)中该蛋白质的水平或通过降低细胞中下游蛋白质的水平而通过伊卡洛斯或艾欧罗斯进行调节。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以通过直接降解伊卡洛斯或艾欧罗斯(这可能改变伊卡洛斯或艾欧罗斯下游的蛋白质的转录调节)提供治疗效果。
翻译终止因子G1至S期转变蛋白1(GSPT1)是细胞周期G1至S期转变关键的终止因子，且已知其作为多肽链释放因子3(eRF3)发挥作用(Kikuchi等，1988)。GSPT1与eRF1相互作用以介导终止密码子识别和从核糖体释放新生蛋白(Cheng等，Genes Dev.，2009，23，1106-1118)。
研究表明GSPT1参与如细胞周期、凋亡和转录的过程(Hegde等J.Biol.Chem.2003；Park et al.Oncogene,2008,27,1297)，且因此GSPT1可能在异常细胞增殖中发挥作用。例如，eRF3/GSTP1在某些肠型胃肿瘤中的过表达与特定致癌转录物翻译效率的提高相关(Malta-Vacas等J.Clin.Pathol.2005,58,621)。
在某些实施方案中，本发明的化合物其药用盐，任选地在本文所述药物组合物中，用于降解GSTP1，其是影响患者(例如人)的障碍的介质。由本发明的任何化合物赋予的蛋白质水平控制提供了对疾病状态或病症的治疗，其通过降低细胞(例如患者的细胞)中该蛋白质的水平或通过降低细胞中下游蛋白质的水平而通过GSTP1进行调节。
在某些实施方案中，本发明的化合物可通过直接降解可能改变GSTP1下游蛋白质的转录调节的GSTP1提供治疗效果。
在一些实施方案中，冠状病毒蛋白被降解。在一些实施方案中，冠状病毒蛋白是β冠状病毒蛋白。在一些实施方案中，冠状病毒蛋白是严重急性呼吸综合征(SARS)-CoV蛋白、中东呼吸综合征(MERS)-CoV蛋白或SARS-CoV-2蛋白。在一些实施方案中，靶蛋白为SARS-CoV-2蛋白。在一些实施方案中，SARS-CoV2蛋白选自由刺突(S)蛋白(登录号BCA87361.1)、膜(M)蛋白(登录号BCA87364.1)、包膜(E)蛋白(登录号BCA87363.1)或核衣壳磷蛋白(N)蛋白(登录号BCA87368.1)或与其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％同源的序列中选择的结构蛋白，或其同源物、突变体、缀合物、衍生物、片段或直系同源物。在一些实施方案中，SARS-CoV2蛋白为非结构蛋白，包括nsp1(前导蛋白)(登录号YP_009725297.1)、nsp2(登录号YP_009725298.1)、nsp3(木瓜蛋白酶样蛋白酶)(登录号YP_009725299.1)、nsp4(登录号YP_009725300.1)、nsp5(3C样蛋白酶)(登录号YP_009725301.1)、nsp6(推定的跨膜结构域)(登录号YP_009725302.1)、nsp7(登录号YP_009725303.1)、nsp8(引发酶)(登录号YP_009725304.1)、nsp9(登录号YP_009725305.1)、nsp10(登录号YP_009725306.1)、nsp11(登录号YP_009725312.1)、nsp12(RNA依赖性RNA聚合酶)(登录号YP_009725307.1)、nsp13(解旋酶)(登录号YP_009725308.1)、nsp14(3’-5’核酸外切酶，鸟嘌呤N7-甲基转移酶)(登录号YP_009725309.1)、nsp15(endoRNAse)(登录号YP_009725310.1)或nsp16(2’-O-核糖-甲基转移酶)(登录号YP_009725311.1)，或与其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％同源的序列，或其同源物、突变体、缀合物、衍生物、片段或直系同源物。在一些实施方案中，SARS-CoV2蛋白选自ORF3a蛋白(登录号BCA87362.1)、ORF6蛋白(辅助蛋白6)(登录号BCA87365.1)、ORF7a蛋白(辅助蛋白7a)(登录号BCA87366.1)、ORF7b蛋白(辅助蛋白7b)(登录号BCB15096.1)、ORF8蛋白(登录号QJA17759.1)、ORF9b蛋白(辅助蛋白9b)(UniprotKB-P0DTD2)或ORF10蛋白(登录号BCA87369.1)，或与其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％同源的序列，或其同源物、突变体、缀合物、衍生物、片段或直系同源物。在一些实施方案中，SARS-CoV2蛋白是由NCBI参考序列：NC_045512.2的核苷酸25814-25880编码的ORF3b蛋白(参见Konno等，SARS-CoV-2ORF3b Is a Potent Interferon Antagonist WhoseActivity Is Increased by a Naturally Occurring Elongation Variant.CellReports,Volume 32,Issue 12,22September 2020,108185)，或与其至少70％、75％、80％、85％、90％、95％或98％同源的序列，或其同源物、突变体、结合物、衍生物、片段或直系同源物。
在其他实施方案中，被降解的蛋白是冠状病毒以外的病毒的病毒蛋白，例如蛋白酶、聚合酶、核酸外切酶、解旋酶、糖基转移酶、酯酶、整合酶、反转录酶、激酶、引发酶、蛋白酶、甲基转移酶或核苷酸酶。
可被本发明的三环化合物以降解原理靶向以降解的新底物的具体实例包括但不限于以下：
·CK1α是酪蛋白激酶，其使用酸性蛋白(如酪蛋白)作为磷酸化底物。CK1A参与Wnt信号传导，且其过度表达与癌症的不良存活率相关。
·GSPT1(G1至S期转变1)是翻译终止因子。GSPT1与BIRC2相互作用，并被蛋白水解加工成IAP结合蛋白。GSPT1在癌症组织中(包括在胃癌中)表达。
·STAT蛋白是可被各种细胞外信号传导蛋白激活的胞质转录因子。Stat蛋白已被证明上调参与不受控制的细胞增殖、抗凋亡反应和/或血管生成的各种基因。
·SALL4(Spalt样转录因子4)是与发育综合征和异常(如Duane-Radial Ray综合征和Ivic综合征)相关的发育转录因子。
·PLZF(早幼粒细胞性白血病锌指)，也称为ZBTB16(含锌指和BTB域16)，是调节细胞增殖、分化、器官发育、细胞维持和免疫细胞发育的转录因子。PLZF在某些癌症中用作肿瘤抑制因子，但在某些癌症如肾细胞癌、成胶质细胞瘤和睾丸癌中，PLZF实际上是癌蛋白。
·p63(肿瘤蛋白p63)是参与细胞增殖、凋亡、分化和甚至老化的多效蛋白。p63有几种亚型。p63的一些形式阻遏肿瘤，而其他形式和突变体促进癌症转移。
·NRAS是其中致癌激活突变驱动肿瘤发生的小GTP结合蛋白。例如，NRAS突变在黑色素瘤和甲状腺癌中发现，且有时发生在Q61K和Q61R处。
·BRD9(含溴结构域蛋白9)是SWI/SNF(BAF)染色质重塑复合物的组成部分。BRD9中的突变与几种癌症相关联，且甚至当过表达时，天然的BRD9也可能是致癌的。与BRD9相关的癌症包括子宫颈癌、非小细胞肺癌和肝癌。
·P13KCA是作为多种人类癌症中最常突变的癌基因之一的激酶，包括但不限于乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状头颈癌和肺鳞癌。例如，突变为H1047R、E545K、E542K，且有时导致PI3K-AKT-mTOR途径的异常激活。
·RET(RET原癌基因)是跨越细胞膜并与细胞的环境相互作用的蛋白质。RET结合生长因子并触发细胞内复杂的化学反应级联。RET介导的障碍的非限制性例子包括非综合征性副神经节瘤、先天性巨结肠病、多种内分泌肿瘤、肺癌和其他癌症。
·RIT1是小GTP结合蛋白，其是癌症(例如努南综合征(RAS-opathy)、肺癌和血红素恶性肿瘤)的激活突变。
·MCL1是BCL2家族的成员和细胞凋亡的调节子。与MCL1相关的疾病包括髓性白血病和衣原体病(chlamydia)。
·ARID1B是含富AT相互作用结构域蛋白1。它是SW1/SNF复合物的组成部分，且非特异性结合DNA。这是ARID1A突变的癌细胞系特异的高度依赖性。ARID1A缺陷型癌症占某些肿瘤的高比例，包括但不限于卵巢透明细胞癌。
·P300(组蛋白乙酰转移酶p300或p300 HAT)是通过介导组蛋白对DNA的包裹而经由染色质重塑调节基因转录的酶。因此，P300在细胞生长和分裂中起着至关重要的作用。P300的突变可导致各种类型的癌症，包括结肠癌、胃癌、乳腺癌和胰腺癌。
·ARID2是多溴相关BAF(PBAF)染色质重塑复合物的组成部分。
·FAM38(也称为PIEZO1)是非特异性阳离子通道的成孔亚基。作为阳离子通道亚基，FAM38参与R-Ras向内质网的募集。FAM38的损失已被证明导致小细胞肺癌细胞系的病变移植(metathesis)。
·NSD2，其属于组蛋白甲基转移酶(“HMT”)基因种类，通过例如多发性骨髓瘤、ALL、CLL和MCL的致癌融合转录物过表达。
·CSK是参与调节细胞生长、分化、迁移和免疫反应的非受体酪氨酸-蛋白激酶。
·CBLB是E3泛素-蛋白连接酶，其接受来自E2泛素结合酶的泛素且然后将其转移至底物用于降解。
·EGFR(表皮生长因子受体)是酪氨酸激酶受体。EGFR与几种上皮恶性肿瘤的进展相关，包括结肠直肠癌、腺癌(包括肺的腺癌)、成胶质细胞瘤和头颈的上皮肿瘤。此外，EGFR可用作微生物感染或病毒(如HCV)进入的受体。
·WRN是RecQ DNA解旋酶。WRN损失导致MSI(微卫星不稳定)细胞而非MSS(微卫星稳定)细胞中的DNA损伤。这可能导致DSB(双链断裂)反应以优先促进MSI细胞的细胞死亡和细胞周期停滞。
·NTRK及其基因融合(包括NTRK1、NTRK2和NTRK3基因融合)是几种成人和儿童癌症的致癌基因。NTRK融合是罕见癌症的主要来源，例如分泌性乳腺癌、乳腺样分泌性癌和婴儿纤维肉瘤。NTRK融合也可能导致更常见的癌症。
·ADAR是RNA特异性的腺苷脱氨酶。IFN刺激(ISG)信号阳性的癌细胞对ADAR(dsRNA编辑酶，其也是ISG)的损失是敏感的。导致慢性信号传导的肿瘤来源的IFN产生引发以对dsRNA累积作出反应的细胞状态，从而使得ISG阳性肿瘤对ADAR损失易感。ADAR1的损失克服了对因抗原呈递的失活导致的PD-1检查点阻断的抗性。
·SOS1促进KRAS活性形式的生成，因此阻断可以抵抗KRAS的上游或突变体激活。
·KRAS是编码K-Ras的基因，K-Ras是RAS/MAPK途径中将细胞外信号传递至细胞核的蛋白质。这些信号导致增殖或分化。当K-Ras结合GTP(其像分子开关一样发挥作用)时，它发出信号。在盲肠癌中经常观察到KRAS突变。K-Ras涉及包括结肠直肠癌和肺癌的几种癌症。
·WDR5是WD重复序列蛋白家族的成员。WD重复序列是由gly-his和trp-asp包括在内(bracketed)的40个氨基酸的最低保守区域。WDR5与宿主细胞因子C1，MLL相互作用，且是MYC募集的关键决定子。WD5涉及混合谱系白血病。
·ALK，包括ALK融合如EML-ALK和ALK融合蛋白(其中ALK的激酶结构域与各种蛋白的氨基末端部分融合)，已在许多癌症中描述，包括但不限于ALCL、IMT、DLBCL、NSCLC、RMC、RCC、乳腺癌、结肠癌、浆液性卵巢癌(SOC)和食道鳞状细胞癌(ESCC)。
·PTPN2调节CD8+T细胞亚群并影响肿瘤免疫。
·CTNNB1(β-连环蛋白)作为Wnt信号传导途径的部分参与细胞信号传导。该途径中的蛋白质附着于CTNNB1并触发至细胞核的蛋白质迁移。CTNNB1与硬纤维瘤、毛母质瘤、肾母细胞瘤、醛固酮产生腺瘤、卵巢癌和其他癌症相关。
·FGFR，包括FGFR1、FGFR3或FGFR4(及融合)，是在包括鳞状NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌和子宫内膜癌的多种癌症中扩增的受体酪氨酸激酶。
·ROS1是在多种肿瘤细胞中高度表达的原癌基因受体酪氨酸激酶。
·MYD88(髓分化主要反应88)提供了在免疫细胞中形成涉及信号传导的蛋白质的指令，并且在癌细胞中发现其突变。
·HER2(人表皮生长因子受体2)是在乳腺细胞外部的生长促进蛋白。即使HER2阴性的乳腺癌细胞具有HER2，但是具有高于HER2正常水平的那些被称为HER2阳性的。HER2是乳腺癌治疗中的非常重要的基因。每5例乳腺癌中约有1例具有导致癌细胞生长的HER2基因的额外拷贝。
·TBXT，其是在多种癌症中过表达的转录因子，且与肿瘤分级和侵袭性相关。
·PTP4A3(PRL3)是蛋白质酪氨酸磷酸酶IVA3，是涉及细胞信号传导的异戊二烯化磷酸酶，且过表达导致细胞生长。
·MET(包括外显子14跳跃突变)是受体酪氨酸激酶；可变剪接的MET受体表现出泛素化降低和下调延迟，从而导致MET和MAP激酶的激活延长，其可能正在转化。
·USP7是参与前列腺癌、肺癌、脑癌、结肠癌、乳腺癌和其他癌症的去泛素化酶。
·NRF2(NFE2L2)是调节细胞保护性的抗氧化物蛋白的表达的碱性亮氨酸拉链蛋白；突变或激活可促进癌症。
·SF3B1是参与RNA单元的剪接的基因。SF3B1参与RNA剪接，mRNA剪接次要途径，和雄激素受体的PKN1激活的刺激。对SF3B1的突变与各种癌症有关。
·任何伊卡洛斯家族蛋白(IKZF 1、2、3、4或5)。IKZF 2(Helios)和IKZF 4(Eos)在Treg细胞而非效应或记忆细胞中选择性地表达。FoxP3/IKZF4/CtBP1形成抑制Tregs中的基因表达(IL-2，IFN-γ)并维持其抑制性特征的抑制性复合物。敲减Tregs中的IKZF4削除细胞抑制免疫反应的能力，并能够实现部分效应子功能。IKZF2通过与IKZF4不同的机制调节Treg分化。表达FoxP3的Tregs中的IKZF2敲除促进抑制性特性的丧失(具有IL-2的提高)和通过STAT5(其调节FoxP3)的T效应细胞因子的表达。伊卡洛斯家族蛋白在髓系白血病中上调。
·MEN1是与多种1型内分泌肿瘤(MEN-1综合征)相关的推定肿瘤抑制因子。MEN1是常染色体显性障碍，其中受影响的个体可变地在甲状旁腺、垂体前叶和肠胰腺内分泌组织中发生肿瘤。
·JCV蛋白由JC病毒基因组编码。在免疫系统弱化的人群中，JC病毒可导致严重的脑感染，称为进行性多灶性白质脑病(PML)。PML损伤神经细胞外层。它可能导致永久性残疾，甚至可能是致死的。JC病毒基因组编码大和小肿瘤抗原、agnoprotein和衣壳蛋白VP1至VP3。衣壳蛋白在细胞进入中起作用，且agnoprotein在病毒体成熟中起作用。
·CYP17A1和CYP20A1是血红素蛋白，且是细胞色素P450家族的成员。细胞色素P450蛋白是单加氧酶，其催化涉及药物代谢及胆固醇、类固醇和其他类脂的合成的许多反应。许多P450是药物代谢的重要酶，且其他P450通过代谢内源性底物发挥生理作用。例如，CYP17A1在很大程度上与内分泌效应和类固醇激素代谢相关，并且突变与罕见形式的先天性肾上腺增生相关，特别是17α-羟化酶缺陷/17,20-裂解酶缺陷和孤立的17,20-裂解酶缺陷。CYP20A1是人类中在脑和肝中表达的孤儿同工型。
·BKV蛋白由BK病毒基因组编码。人类多瘤病毒BK(BKV)在全球范围内感染人类，并在肾脏中建立持续性感染。BK病毒基因组编码三种调节蛋白，大和小肿瘤抗原及agnoprotein，以及衣壳蛋白VP1至VP3。一旦病毒进入细胞，agnoprotein帮助调节病毒复制并破坏宿主细胞过程。
·MEK1/2是参与Ras/Raf/MEK/ERK途径的细胞外信号调节激酶，该途径是响应多种细胞外信号而调节各种细胞过程(如增殖、分化和细胞周期进展)的信号传导级联。该途径中的过度激活或突变与许多癌症关联，并且MEK的抑制阻止细胞增殖，从而导致细胞凋亡。例如，β3-αC环MEK1突变体表现出强的致癌潜力，但在临床治疗或试验中，对MEK抑制剂表现出差异的敏感性。
·Ataxin-2是Like-Sm(LSm)蛋白家族的成员，且参与大量与RNA加工和RNA代谢相关的功能。ATXN2的突变导致神经退化性疾病脊髓小脑共济失调2型(SCA2)。
·JAK2是非受体酪氨酸激酶，且是Janus激酶家族的成员。其涉及到通过II型细胞因子受体家族、GM-CSF受体家族、gp130受体家族和单链受体的成员的信号传导。在患有白血病的患者中发现了与TEL(ETV6)(TEL-JAK2)和PCM1基因的JAK2基因融合，并且JAK2中的突变涉及到真性红细胞增多症、原发性血小板增多症和骨髓纤维化以及其他骨髓增生性障碍。
·PTPN11(SHP2)是用作RTK信号传导的介质的非受体酪氨酸磷酸酶。在具有反复突变(在AML、JMML和神经母细胞瘤中观察到)的癌症中观察到过表达；SHP2的缺失或抑制已证明抑制AML或其他RTK驱动癌症的增殖。
·ERK1/ERK2是参与Ras/Raf/MEK/ERK途径的细胞外信号调节的激酶，该途径是响应于多种细胞外信号调节各种细胞过程(如增殖、分化和细胞周期进展)的信号传导级联。该途径的过度激活与许多癌症相关联。
·BRAF II型突变体是被分类为“涉及600以外的密码子的具有高或中等BRAF激酶活性的组成型活性非RAS依赖性二聚体，包括BRAF融合突变体”的BRAF突变。具有II型突变体的患者通常比具有I型突变体的患者的存活时间短，并且癌症可能更具侵袭性。
·ERBB3是跨膜假-RTK，与癌症具有强的遗传关联。
·GRB2是涉及向下游途径(包括MAPK)的RTK信号传导的支架衔接子(scaffoldadapter)。GRB2将多种信号传导分子募集到受体以形成多聚信号传导复合物，其导致细胞反应，如增殖和侵入，且因此与癌症和肿瘤发生相关联。
·CBP是参与许多不同转录因子的转录共激活的转录共激活因子，且因此参与广泛多样的细胞活动，例如DNA修复、细胞生长、分化和细胞凋亡。CPB也被称为CREBBP。它是CREB结合蛋白转录共激活因子，且与一系列癌症相关，包括白血病、NSCLC、HCV相关肝细胞癌、黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤和膀胱癌。
·ATAD2和ATAD2B是溴/ATP解旋酶，其可以是诱导雌二醇靶基因亚集所需的核受体ESR1的转录共激活因子，并且可以在三阴性乳腺癌中发挥作用。
·BAP1是去泛素化酶，其在癌症中可作为肿瘤抑制因子和转移抑制因子发挥作用。BAP1在肿瘤发生中调节基团环境相互作用的能力与其在细胞核和细胞质中的双重作用相关联。在细胞核中，BAP1调控几种基因程序的转录调节，并通过帮助同源重组促进DNA修复。这在PBRM1缺陷型CRC中发现。
·BRPF1是与Moz和Morf相关的含溴结构域的组蛋白阅读器(histone reader)，携带对H3的HAT活性。BRPF1在癌症(如造血系统癌症，包括白血病)中发挥作用。
·BRD4是表观遗传阅读器和BET蛋白家族的成员。BRD4结合乙酰化组蛋白和在控制细胞基因转录和增殖中发挥核心作用，且因此在血管生成和炎性相关疾病、心血管疾病、中枢神经系统疾病和癌症的发生中是重要的。
·EPAS1(HIF2a)属于参与对氧浓度的生理反应的一组转录因子，且在缺氧条件下编码。其在心脏的发育和对于维持心脏保护所需的儿茶酚胺平衡也很重要。突变通常导致神经内分泌肿瘤，例如副神经节瘤、生长抑素瘤和/或嗜铬细胞瘤。
·KMT2D是与癌症有强的遗传关联的组蛋白甲基转移酶。该蛋白与转录增强子上的谱系决定转录因子共定位，且对细胞分化和胚胎发育至关重要。它还在调节细胞命运转变、代谢和肿瘤抑制中发挥重要作用。
·Menin是以双齿方式结合KMT2A(MLL)和MLL融合蛋白的N端的支架蛋白，从而使得能够结合并定位于染色质；与白血病和其他癌症相关联。
·MLLT1(ENL)是含YEATS结构域蛋白；在转录起始/延伸(YEATS结构域依赖性)中发挥作用，并且是与DOT1L的关键相互作用因子。
·DOT1L是组蛋白H3K79甲基转移酶，它使组蛋白H3上的赖氨酸79甲基化，这是进化上保守的甲基化标记。DOT1L参与了从基因表达到DNA损伤反应和细胞周期进程的许多关键过程。DOT1L也涉及到混合谱系白血病(MLL)-重排的白血病的发生。
·NSD2是组蛋白甲基转移酶，其在早期发育中普遍表达和在包括ALL、CLL和MCL的癌细胞中过表达。
·TAU是由基因MAPT(微管相关蛋白tau)的可变剪接产生的六种高度可溶的蛋白亚型。TAU蛋白主要在维持轴突中微管的稳定性方面发挥作用，并且在中枢神经系统(CNS)的神经元中丰富。神经系统的病理和痴呆(如阿尔兹海默病和帕金森氏病)与tau蛋白相关，其中tau蛋白成为被称为神经元纤维缠结的过度磷酸化的不溶性聚集体。
·HTT是亨廷顿蛋白。HTT对发育至关重要，且在神经元和睾丸中高度表达。亨廷顿蛋白在转录水平上调脑源性神经营养因子(BDNF)的表达，且其突变形式导致亨廷顿病。
·NSD3是组蛋白甲基转移酶且是在包括肺鳞癌、乳腺癌和AML的癌症中发现的8p11-12扩增的驱动子。
·SNCA是突触核蛋白家族的成员，且参与调节多巴胺释放和转运、微管相关蛋白tau的纤维化和非多巴胺能神经元的神经保护表型。SNCA突变与神经退化性疾病相关，如帕金森氏病、阿尔兹海默病、路易体病(LBD)和肌肉系统萎缩(MSA)。
·SMARCA2和SMARCA4是由SWI/SNF蛋白家族编码的蛋白质，其具有解旋酶和ATPase活性并通过作为ATP依赖性染色质重塑体改变染色质结构来调节基因的转录。
·BTK是对于在许多B细胞恶性肿瘤中的白血病细胞的增殖和存活至关重要的致癌信号传导中起关键作用的酪氨酸激酶。最初证明，BTK在原发性免疫缺陷X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)中突变，并且在B淋巴细胞发育的各个不同阶段是必需的。
·TAF1是具有激酶结构域、乙酰转移酶和溴结构域的TBP相关因子。TAF1是转录因子II D复合物的重要组成部分，其在转录起始过程中发挥重要功能。TAF1基因的变体与神经发育障碍(包括智力障碍)相关。
·IRAK4是参与Toll样受体(TLR)的信号传导先天免疫反应的苏氨酸/丝氨酸蛋白激酶。IRAK4或其固有激酶活性的丧失可完全停止通过TLR途径的信号传导，且因此与各种炎性障碍相关，包括类风湿性关节炎、炎性肠病和其他自身免疫性疾病。
·SARM1是Toll样受体激活的转录程序的负调节因子。轴索损伤后，SARM1启动“自我破坏”机制以降解代谢物NAD+。这导致了神经元中的代谢障碍，从而导致轴突变性。
·PPM1D(WIP1)是癌蛋白和是Ser/Thr蛋白磷酸酶的PP2C家族的成员。PPM1D是细胞应激反应途径的负调节因子，且在各种癌症中扩增，包括乳腺癌、食道癌、结肠癌、血液癌、甲状腺癌、肉瘤、肺癌和卵巢癌。
可用三环化合物治疗的疾病的非限制性实例
本文所述的任何化合物可以有效量用于治疗有此需要的宿主(包括人)，任选地在药学上可接受的载体中，以治疗本文所述的任何障碍。在某些实施方案中，该方法包括施用有效量的本文所述的活性化合物或其盐，任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体或助剂(即药学上可接受的组合物)，任选地与另外的治疗活性剂或药剂组合来组合或交替。
在某些实施方案中，式I化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式II化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式III化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式IV化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式V化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式VI化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式VII化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式VIII化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式IX化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式X化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式XI化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式XII化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式XIII化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式XIV化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式XV化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式XVI化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，式XVII化合物用于治疗本文所述的障碍。
在某些实施方案中，由本发明化合物治疗的障碍是免疫调节障碍。在某些实施方案中，由本发明化合物治疗的障碍由血管生成介导。在某些实施方案中，用本发明化合物治疗的障碍与淋巴系统有关。
在某些实施方案中，该方法包括施用有效量的本文所述的化合物，任选地包括药学上可接受的赋型剂、载体、辅剂(即，药学上可接受的组合物)，任选地另外的治疗活性剂或药剂组合进行组合或交替。
在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗障碍，包括但不限于良性生长、赘生物、肿瘤、癌症、异常细胞增殖、免疫障碍、炎性障碍、移植物抗宿主排斥、病毒感染、细菌感染、基于淀粉样蛋白的蛋白病、蛋白病或纤维化障碍。
当与任何化合物结合使用时，术语“疾病状态”或“病症”意图指对本发明化合物有反应的任何疾病状态或病症，例如细胞增殖，并且在患者中施用本发明的化合物可为需要治疗的患者提供有益的治疗或症状缓解。在某些情况下，疾病状态或病症可以被治愈。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量用于治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖障碍或异常的宿主，例如人。例如，可以将本文所述的化合物施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的宿主。例如，宿主可能患有非霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：AIDS-相关淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；母细胞NK-细胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小非裂解细胞淋巴瘤)；弥漫性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)；慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；弥散性大B细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；朗格汉斯细胞组织细胞增生症；或或瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量用于患有霍奇金淋巴瘤的宿主，例如人，霍奇金淋巴瘤例如但不限于：结节性硬化症经典型霍奇金淋巴瘤(CHL)；混合细胞CHL；淋巴细胞耗竭CHL；富含淋巴细胞的CHL；淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞为主的HL。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量用于治疗患有免疫调节障碍的宿主，例如人。免疫调节病症的非限制性实例包括：关节炎、狼疮、乳糜泻、干燥综合征、风湿性多肌痛、多发性硬化、强直性脊柱炎、1型糖尿病、斑秃、脉管炎和颞动脉炎。
在某些实施方案中，用本发明化合物治疗的病症是与异常细胞增殖相关的障碍。异常细胞增殖，特别是过度增殖，可以由多种因素引起，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫障碍和良性或恶性肿瘤诱导。
B细胞、T细胞和/或NK细胞的异常增殖可导致多种疾病，例如癌症、增殖性疾病和炎症/免疫疾病。可以用有效量的如本文所述的化合物治疗患有任何这些障碍的宿主，例如人，以实现症状的减少(姑息剂)或潜在疾病的减少(疾病改善剂)。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量用于治疗患有特定B细胞淋巴瘤或增殖性障碍的宿主，例如人，特定B细胞淋巴瘤或增殖性障碍例如但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；粘膜-相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞淋巴瘤；弥漫性低分化淋巴细胞淋巴瘤；纵隔大B细胞淋巴瘤；淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B细胞幼淋巴细胞白血病；毛细胞白血病；脾脏淋巴瘤/白血病，无法分类；脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；毛细胞白血病变体；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如α重链病、γ重链病、μ重链病；浆细胞骨髓瘤；骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症相关的DLBCL；老年人的爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆母细胞淋巴瘤；HHV8相关多中心产生的大B细胞淋巴瘤；卡斯尔曼病；B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征；或B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量用于治疗患有T细胞或NK细胞淋巴瘤的宿主，例如人，T细胞或NK细胞淋巴瘤例如但不限于：间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤，例如蕈样真菌病、Sézary综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增生性障碍；原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δT细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞NK细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；血脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；鼻NK/T细胞淋巴瘤；治疗相关的T细胞淋巴瘤；例如实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；T细胞幼淋巴细胞白血病；T细胞大颗粒淋巴细胞性白血病；NK细胞的慢性淋巴增生性障碍；侵袭性NK细胞白血病；儿童期全身性EBV+T细胞淋巴增生性疾病(与慢性活动性EBV感染有关)；Hydroa痘苗样淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关T细胞淋巴瘤；肝脾T细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可用于治疗患有白血病的宿主，例如人。例如，宿主可能患有淋巴细胞或骨髓来源的急性或慢性白血病，例如但不限于：急性淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性粒细胞白血病(CML)；幼年型粒单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性早幼粒细胞白血病(AML的亚型)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T细胞慢性白血病。在一个实施方案中，患者患有急性髓性白血病，例如未分化的AML(M0)；成髓细胞白血病(M1；有/没有最小细胞成熟)；成髓细胞白血病(M2；细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])；粒单核细胞白血病(M4或M4变体伴嗜酸性粒细胞增多[M4E])；单核细胞白血病(M5)；红细胞白血病(M6)；或巨核细胞白血病(M7)。
有许多皮肤病与细胞过度增殖有关。例如，银屑病是一种人类皮肤的良性疾病，其特征通常是被增厚的鳞屑覆盖的斑块。该疾病是由不明原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其他过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维化病症、自身免疫病症、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增生性病症包括血管原性病症和血管生成性病症。在血管组织中，斑块形成过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖都在动脉粥样硬化病变的形成中起作用。
纤维化病症通常是由于细胞外基质的异常形成导致。纤维化病症的实例包括肝硬化和系膜增生性细胞障碍。肝硬化特征在于细胞外基质成分增加导致形成肝瘢痕。肝硬化可引起如肝硬变的疾病。导致肝瘢痕的细胞外基质增加也可由病毒感染如肝炎引起。脂肪细胞似乎在肝硬化中起主要作用。
肾小球系膜障碍是由系膜细胞的异常增殖引起的。系膜过度增殖细胞障碍包括各种人类肾脏疾病，例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是一种自身免疫性疾病，其被认为与自身反应性T细胞的活性有关，并且是由针对胶原蛋白和IgE产生的自身抗体引起的。
其他可能包括异常细胞增殖成分的障碍包括Bechet综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、血管炎、脂质组织细胞增生症、感染性休克和一般炎症。
可以以有效量使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药来治疗患有增殖性疾病的宿主，例如人，增殖性疾病例如骨髓增殖性疾病(MPD)、真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、骨髓化生伴骨髓纤维化(MMM)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、嗜酸性粒细胞增多症(HES)、系统肥大细胞病(SMCD)等。在另一个实施方案中，本文提供的化合物可用于治疗原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化、原发性血小板增多症后骨髓纤维化和继发性急性骨髓性白血病。
在某些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药可以有效量用于治疗患有骨髓增生异常综合征(MDS)的宿主，例如人，骨髓增生异常综合征(MDS)例如但不限于：难治性血细胞减少伴单系发育不良、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞(RARS)、难治性贫血伴环状铁粒幼细胞-血小板增多症(RARS-t)、难治性血细胞减少伴多系发育异常(RCMD)，包括伴多系发育异常和环状铁粒幼细胞的RCMD(RCMD-RS)、难治性闭经伴过多原始细胞I(RAEB-I)和II(RAEB-II)、5q-综合征、儿童难治性血细胞减少症等。
术语“肿瘤形成”或“癌症”用于指导致癌性或恶性肿瘤形成和生长的病理过程，即通过细胞增殖(通常比正常组织更快并在引发新增长的刺激停止之后继续生长)生长的异常组织。恶性肿瘤显示部分或完全缺乏与正常组织的结构组织和功能协调，大多数侵入周围组织，转移到多个部位，并且在尝试移除后很可能复发并导致患者死亡，除非得到充分治疗。如本文所用，术语“肿瘤形成”用于描述所有癌性疾病状态并且包括或涵盖与恶性血源性、腹水性和实体瘤相关的病理过程。可由本发明化合物单独或与至少一种另外的抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括：鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳房癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头部癌、肾脏癌、肝脏癌、肺癌、颈部癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，特别是伯基特淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；良性和恶性黑色素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波济氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、纤维神经瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑色素瘤；癌肉瘤、霍奇金病、维尔姆斯瘤和畸胎癌。可以使用根据本发明的化合物治疗的其他癌症包括，例如T-谱系急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、T-谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T-细胞淋巴瘤、成人T-细胞白血病、Pre-BALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
可以使用根据本发明公开的化合物治疗的其他癌症包括，例如急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、腺癌、腺肉瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、肛门癌、间变性星形细胞瘤、血管肉瘤、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、B细胞淋巴瘤、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、肠癌、脑癌、脑干胶质瘤、乳腺癌、三(雌激素、孕激素和HER-2)阴性乳腺癌、双阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2中的两种阴性)、单阴性乳腺癌(雌激素、孕激素和HER-2中的一种阴性)、雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌、雌激素受体阴性乳腺癌、雌激素受体阳性乳腺癌、转移性乳腺癌、管腔A型乳腺癌、管腔B型乳腺癌、Her2阴性乳腺癌、HER2阳性或阴性乳腺癌、孕激素受体阴性乳腺癌、孕激素受体阳性乳腺癌、复发性乳腺癌、类癌瘤、宫颈癌、胆管癌、软骨肉瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤淋巴瘤、皮肤黑色素瘤、弥漫性星形细胞瘤、导管原位癌(DCIS)、子宫内膜癌、室管膜瘤、上皮样肉瘤、食管癌、尤文肉瘤、肝外胆管癌、眼癌、输卵管癌、纤维肉瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道癌、胃肠道类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤多形性胶质母细胞瘤(GBM)、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、血管内皮瘤、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、浸润性导管癌(IDC)、浸润性小叶癌(ILC)、炎性乳腺癌(IBC)、肠癌、肝内胆管癌、侵袭性/浸润性乳腺癌、胰岛细胞癌、颌骨癌、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌、平滑肌肉瘤、软脑膜转移瘤、白血病、唇癌、脂肪肉瘤、肝癌、小叶原位癌、低级别星形细胞瘤、肺癌、淋巴结癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、髓样癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间充质软骨肉瘤、间充质、间皮瘤转移性乳腺癌、转移性黑色素瘤转移性颈鳞癌、混合性胶质瘤、单皮性畸胎瘤、口腔癌、粘液癌、黏膜黑色素瘤、多发性骨髓瘤、真菌病、骨髓增生异常综合征、鼻腔癌、鼻咽癌、颈癌、神经母细胞瘤、神经内分泌肿瘤(NET)、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、燕麦细胞癌、眼癌、眼黑色素瘤、少突胶质细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、成骨肉瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢原发性腹膜癌、卵巢性索间质瘤、佩吉特病、胰腺癌、乳头状癌、鼻窦癌、甲状旁腺癌、盆腔癌、阴茎癌、周围神经癌、腹膜癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、松果体区肿瘤、松果体细胞瘤、垂体癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾盂癌、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、软组织肉瘤、骨肉瘤、肉瘤、鼻窦癌、皮肤癌、小细胞肺癌(SCLC)、小肠癌、脊髓癌、脊柱癌、脊髓癌、鳞状细胞癌、胃癌、滑膜肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤/胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃体癌、移行细胞癌、输卵管癌、管状癌、未确诊的癌症、输尿管癌、尿道癌、子宫腺癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、T细胞谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T细胞谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、Pre-BALL、Pre-B淋巴瘤、大B细胞淋巴瘤、Burkitts淋巴瘤、B细胞ALL、费城染色体阳性ALL、费城染色体阳性CML、幼年粒单核细胞白血病(JMML)、急性早幼粒细胞白血病(AML的一种亚型)、大颗粒淋巴细胞白血病、成人T细胞慢性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤；粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)、小细胞淋巴细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；B细胞幼淋巴细胞白血病；脾淋巴瘤/白血病，无法分类，脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如α重链病、γ重链病、μ重链病、浆细胞骨髓瘤、骨孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤、富含T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤、与慢性炎症相关的DLBCL；老年人的爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤DLBCL，腿型，ALK+大B细胞淋巴瘤，浆母细胞淋巴瘤；HHV8相关多中心引起的大B细胞淋巴瘤，Castleman病；B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤之间的特征，或B细胞淋巴瘤，无法分类，具有介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的特征。在某些实施方案中，该障碍是腺样囊性癌。在某些实施方案中，该障碍是NUT中线癌。
在另一个实施方案中，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量用于治疗患有自身免疫性疾病的宿主，例如人。实例包括但不限于：急性播散性脑脊髓炎(ADEM)；阿狄森氏病；无丙种球蛋白血症；斑秃；肌萎缩侧索硬化症(也叫卢格里克病；运动神经元病)；强直性脊柱炎；抗磷脂综合征；抗合成酶综合征；特应性过敏；特应性皮炎；自身免疫性再生障碍性贫血；自身免疫性关节炎；自身免疫性心肌病；自身免疫性肠病；自身免疫性粒细胞减少症；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性肝炎；自身免疫性甲状旁腺功能减退症；自身免疫性内耳疾病；自身免疫性淋巴增生综合征；自身免疫性心肌炎；自身免疫性胰腺炎；自身免疫性周围神经病变；自身免疫性卵巢功能衰竭；自身免疫性多内分泌综合征；自身免疫性黄体酮皮炎；自身免疫性血小板减少性紫癜；自身免疫性甲状腺疾病；自身免疫性荨麻疹；自身免疫性葡萄膜炎；自身免疫性血管炎；Balo病/Balo同心圆硬化；白塞氏病；伯杰氏病；比克斯塔夫脑炎；布劳综合征；大疱性类天疱疮；癌症；卡斯尔曼病；乳糜泻；恰加斯病；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病；慢性阻塞性肺疾病；慢性复发性多灶性骨髓炎；Churg-Strauss综合征；瘢痕性类天疱疮；科根综合征；冷凝集素病；补充成分2缺乏症；接触性皮炎；颅动脉炎；CREST综合征；克罗恩病；库欣综合征；皮肤白细胞碎裂性血管炎；德戈病；Dercum病；疱疹样皮炎；皮肌炎；1型糖尿病；弥漫性皮肤系统性硬化症；盘状红斑狼疮；德雷斯勒综合征；药物性狼疮；湿疹；子宫内膜异位症；与附着点炎相关的关节炎；嗜酸性筋膜炎；嗜酸性胃肠炎；嗜酸性肺炎；大疱性表皮松解症；结节性红斑；胎儿成红细胞增多症；基本混合冷球蛋白血症；埃文氏综合征；外在和内在反应性气道疾病(哮喘)；骨化纤维发育不良进行性；纤维化肺泡炎(或特发性肺纤维化)；胃炎；胃肠道类天疱疮；肾小球肾炎；Goodpasture综合征；格雷夫斯病；吉兰-巴雷综合征(GBS)；桥本脑病；桥本氏甲状腺炎；溶血性贫血；过敏性紫癜；妊娠疱疹(妊娠类天疱疮)；化脓性汗腺炎；休斯-斯托文综合征；低丙种球蛋白血症；特发性炎性脱髓鞘疾病；特发性肺纤维化；特发性血小板减少性紫癜；IgA肾病；免疫性肾小球肾炎；免疫性肾炎；免疫性肺炎；包涵体肌炎；炎症性肠病；间质性膀胱炎；幼年特发性关节炎又名幼年类风湿性关节炎；川崎病；兰伯特-伊顿肌无力综合征；白细胞碎裂性血管炎；扁平苔藓；地衣硬化症；线性IgA病(LAD)；狼疮性肝炎又名自身免疫性肝炎；红斑狼疮；马吉德综合征；显微镜下多血管炎；Miller-Fisher综合征；混合性结缔组织病；morphea；Mucha-Habermann病又名样急性痘疮样苔藓样糠疹；多发性硬化症；重症肌无力；肌炎；梅尼埃病；发作性睡病；视神经脊髓炎(也是德维克病)；神经性肌强直；眼瘢痕性类天疱疮；视性眼肌阵挛综合征；奥德氏甲状腺炎；回文风湿病；PANDAS(与链球菌相关的小儿自身免疫性神经精神疾病)；副肿瘤性小脑变性；阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)；帕里·罗姆伯格综合征；扁桃体炎；牧师-特纳综合征；寻常型天疱疮；周围脑脊髓炎；恶性贫血；POEMS综合征；结节性多动脉炎；风湿性多肌痛；多发性肌炎；原发性胆汁性肝硬化；原发性硬化性胆管炎；进行性炎症性神经病；银屑病；银屑病关节炎；纯红细胞再生障碍；坏疽性脓皮病；拉斯穆森脑炎；雷诺现象；瑞特综合征；复发性多软骨炎；不宁腿综合征；腹膜后纤维化；风湿热；类风湿关节炎；结节病；精神分裂症；施密特综合征；施尼茨勒综合征；巩膜炎；硬皮病；硬化性胆管炎；血清病；干燥综合征；脊柱关节病；僵硬的人综合症；斯蒂尔病；亚急性细菌性心内膜炎(SBE)；苏萨克综合征；斯威特综合征；西德纳姆舞蹈病；交感性眼炎；系统性红斑狼疮；高安氏动脉炎；颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)；血小板减少症；Tolosa-Hunt综合征；横贯性脊髓炎；溃疡性结肠炎；未分化结缔组织病；无差别的脊柱关节病；荨麻疹性血管炎；血管炎和白癜风。
在另一个实施方案中，治疗病毒疾病，例如，SARS-CoV1、SARS-CoV2、冠状病毒科、黄病毒科、登革病毒、西尼罗河病毒、RSV、爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人乳头瘤病毒(HPV)；或韦格纳肉芽肿病。在一些实施方案中，自身免疫性疾病是一种变应性病症，包括由哮喘、食物过敏、特应性皮炎、慢性疼痛和鼻炎引起的那些。
皮肤接触过敏症和哮喘只是可能与显著发病率相关的免疫反应的两个例子。其他包括特应性皮炎、湿疹、干燥综合征，包括干燥综合征继发的干燥性角结膜炎、斑秃、节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病症可能导致以下任何一种或多种症状或体征：瘙痒、肿胀、发红、水泡、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、开裂、脱发、疤痕或涉及皮肤、眼睛或粘膜的液体渗出。
在特应性皮炎和一般的湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)到皮肤中对这些疾病的发病机制起重要作用。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘患者的气道和干燥性角结膜炎眼睛的泪腺。
可以以有效量使用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、同位素变体或前药来治疗患有皮肤病的宿主，例如人，皮肤病例如银屑病(例如寻常型银屑病)、特应性皮炎、皮疹、皮肤刺激、皮肤过敏(例如接触性皮炎或过敏性接触性皮炎)。例如，某些物质(包括某些药物)在局部使用时会导致皮肤过敏。在一些实施方案中，通过局部施用本领域已知的化合物与本文公开的化合物的组合来治疗皮肤病。在一个非限制性实施方案中，本发明的化合物用作治疗接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、银屑病、干燥综合征，包括继发于干燥综合征的干燥性角结膜炎、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹的局部药剂。该新方法还可用于减少如真菌病的疾病中恶性白细胞对皮肤的浸润。
可以使用根据本发明的化合物治疗的疾病状态或病症包括例如哮喘、自身免疫性疾病如多发性硬化症、各种癌症、纤毛病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎症性肠病、智力低下、情绪障碍、肥胖症、屈光不正、不孕症、Angelman综合征、卡纳万病、乳糜泻、Charcot-Marie-Tooth病、囊性纤维化、Duchenne肌营养不良症、血色病、血友病、克氏综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊肾病1(PKD1)或2(PKD2)、Prader-Willi综合征、镰状细胞病、Tay-Sachs病、特纳综合征。
可以通过本发明的化合物治疗的其他疾病状态或病症包括阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(Lou Gehrig病)、神经性厌食症、焦虑症、动脉粥样硬化、注意力缺陷多动障碍、自闭症、双相情感障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、冠心病、痴呆症、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫症、吉兰-巴利综合征、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化症、心肌梗塞、肥胖症、强迫症、恐慌症、帕金森病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、血栓闭塞性脉管炎、图雷特综合征、血管炎。
可通过本发明的化合物治疗的其他疾病状态或病症包括铜蓝蛋白血症、II型软骨形成、软骨发育不全、头颅畸形、2型戈谢病、急性间歇性卟啉症、卡纳万病、腺瘤性息肉病大肠杆菌、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸裂解酶缺乏症、肾上腺生殖器综合征、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、碱酸尿症、亚历山大病、碱酸中毒、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩侧索硬化症、Alstrom综合征、亚历山大病、釉质发育不全、ALA脱水酶缺乏症、Anderson-Fabry病、雄激素不敏感综合征、贫血性体部血管角化瘤、视网膜血管瘤病(von Hippel-Lindau病)、Apert综合征、细长趾(马凡综合征)、Stickler综合征、先天性多发性关节松弛症(Ehlers-Danlos综合征#关节松弛型)、共济失调性毛细血管扩张症、Rett综合征、原发性肺动脉高压、Sandhoff病、II型神经纤维瘤病、Beare-Stevenson回状头皮综合征、家族性地中海热、Benjamin综合征、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、因子V Leiden血栓形成、Bloch-Sulzberger综合征(色素失调症)、Bloom综合征、X连锁铁粒细胞性贫血、Bonnevie-Ullrich综合征(Turner综合征)、Bourneville病(结节性硬化症)、朊病毒病、Birt-Hogg-Dubé综合征、脆性骨病(成骨不全)、大拇指-拇趾综合征(Rubinstein-Taybi综合征)、青铜糖尿病/青铜肝硬化(血色素沉着症)、延髓脊髓肌萎缩症(肯尼迪病)、伯格-格鲁茨综合征(脂蛋白脂肪酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿病、Campomelic发育不良、生物素酶缺乏症、心肌病(Noonan综合征)、猫叫样哭泣、CAVD(先天性缺乏输精管)、Caylor心面综合征(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退症、软骨营养不良综合征(软骨发育不全)、耳椎肥大骨骺发育不良、Lesch-Nyhan综合征、半乳糖血症、Ehlers-Danlos综合征、致死性骨发育不全、Coffin-Lowry综合征、Cockayne综合征、(家族性腺瘤性息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白血症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、X连锁铁粒幼细胞性贫血、结缔组织病、圆锥动脉干异常面容综合征、Cooley’s贫血(β-地中海贫血)、铜贮积病(Wilson病)、铜转运病(Menkes病)、遗传性粪卟啉症、Cowden综合征、颅面关节障碍(Crouzon综合征)、Creutzfeldt-Jakob病(朊病毒病)、Cockayne综合征、Cowden综合征、Curschmann-Batten-Steinert综合征(肌强直性营养不良)、Beare-Stevenson回状头皮综合征、原发性高草酸尿症、脊椎干骺端发育不良(Strudwick型)、肌营养不良症，杜氏和贝克尔型(DBMD)、亚瑟综合征、退行性神经疾病，包括deGrouchy综合征和Dejerine-Sottas综合征、发育障碍、远端脊髓肌萎缩，V型、雄激素不敏感综合征、弥漫性球状体硬化症(Krabbe病)、迪乔治氏综合征、双氢睾酮受体缺乏症、雄激素不敏感综合征、唐氏综合征、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红系5-氨基乙酰丙酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗氏共济失调-家族性阵发性多浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感神经病、原发性肺动脉高压(PPH)、胰腺纤维囊性疾病、脆性X综合征、半乳糖血症、遗传性脑疾病、巨细胞肝炎(新生儿血色病)、Gronblad-Strandberg综合征(弹性假黄瘤)、Gunther病(先天性红细胞生成性卟啉症)、血色病、Hallgren综合征、镰状细胞贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉症(HEP)、Hippel-Lindau病(von Hippel-Lindau病)、亨廷顿病、Hutchinson-Gilford早衰综合征(早老症)、雄激素过多症、低软骨素血症、低色素性贫血、免疫系统障碍，包括X连锁严重联合免疫缺陷、Insley-Astley综合征、Jackson-Weiss综合征、Joubert综合征、Lesch-Nyhan综合征、Jackson-Weiss综合征、肾脏疾病，包括高草酸尿症、Klinefelter综合征、Kniest发育不良、腔隙性痴呆、Langer-Saldino软骨成长不全、共济失调性毛细血管扩张症、林奇综合征、赖氨酰羟化酶缺乏症、Machado-Joseph病、代谢障碍，包括Kniest发育不良、马凡综合征、运动障碍、Mowat-Wilson综合征、囊性纤维化、Muenke综合征、多发性神经纤维瘤病、Nance-Insley综合征、Nance-Sweeney软骨发育不良、Niemann-Pick病、Noack综合征(Pfeiffer综合征)、Osler-Weber-Rendu病、Peutz-Jeghers综合征、多囊肾病、多骨性纤维发育不良(McCune-Albright综合征)、Peutz-Jeghers综合征、Prader-Labhart-Willi综合征、血色病、原发性高尿酸血症综合征(Lesch-Nyhan综合征)、原发性肺动脉高压、原发性老年退行性痴呆、朊病毒病、早衰症(Hutchinson Gilford早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传性(亨廷顿)(亨廷顿病)、进行性肌肉萎缩、脊髓性肌萎缩、丙酸血症、原卟啉症、近端肌强直性营养不良、肺动脉高压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(视网膜母细胞瘤)、Recklinghausen病(I型神经纤维瘤病)、复发性多浆膜炎、视网膜障碍、视网膜母细胞瘤、Rett综合征、RFALS 3型、Ricker综合征、Riley-Day综合征、Roussy-Levy综合征、严重软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮病(SADDAN)、Li-Fraumeni综合征、肉瘤、乳腺、白血病和肾上腺(SBLA)综合征、结节状硬化症(结节性硬化症)、SDAT、SED先天性(先天性脊椎骨骺发育不良)、SED Strudwick(脊椎骨骺发育不良，Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨骺发育不良)、SEMD，Strudwick型(脊椎骨骺干骺端发育不良，Strudwick型)、Shprintzen综合征、皮肤色素沉着症、Smith-Lemli-Opitz综合征、南非遗传性卟啉症(杂色卟啉症)、婴儿型上行性遗传性痉挛性麻痹、言语和交流障碍、鞘脂沉积症、泰-萨克斯病、脊髓小脑性共济失调、Stickler综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏、β-地中海贫血、甲状腺疾病、Tomaculous神经病(遗传性神经病伴易感压力性麻痹)、Treacher Collins综合征、Triplo X综合征(三X综合征)、21三体综合征(唐氏综合征)、X三体综合征、VHL综合征(von Hippel-Lindau病)、视力障碍和失明(综合征)、Vrolik病、Waardenburg综合征、Warburg Sjo Fledelius综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Wolff周期性病、Weissenbacher-Zweymüller综合征和色素性干皮病等。
在某些实施方案中，提供了一种治疗多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。在另一个实施方案中，式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中形成组合物，用于治疗多发性骨髓瘤的方法，其中该方法包括将该化合物施用于患者。
在某些实施方案中，提供了一种用于控制多发性骨髓瘤进展的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。在另一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV、式XV、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中形成组合物，用于控制多发性骨髓瘤进展的方法，其中该方法包括向患者施用该化合物。
在某些实施方案中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中诱导治疗反应的方法，该治疗反应由多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)评估(在Durie B.G.M等，“International uniform response criteria for multiple myeloma.Leukemia 2006,10(10):1-7中描述)，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗实体肿瘤(例如非小细胞肺癌或黑色素瘤)的方法，包括向患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。在另一个实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中形成组合物，用于治疗实体肿瘤例如非小细胞肺癌或黑色素瘤的方法中，其中该方法包括将该化合物施用于患者。
在某些实施方案中，提供了一种用于控制多发性骨髓瘤进展的方法，包括向患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。在另一个实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中形成组合物，用于控制多发性骨髓瘤进展的方法中，其中该方法包括将该化合物施用于患者。
在某些实施方案中，实体肿瘤对抗PD-1剂的治疗具有抗性。
在某些实施方案中，实体肿瘤是用抗PD-1剂治疗难治的。
在某些实施方案中，实体肿瘤对抗PD-L1剂治疗具有抗性。
在某些实施方案中，实体肿瘤是用抗PD-L1剂治疗难治的。
在另一个实施方案中，提供了一种实现严格的完全反应、完全反应或非常好的部分反应的方法，如通过IURC对患有多发性骨髓瘤的患者进行评估的，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中实现总体存活、无进展存活、无事件存活、处理时间或无疾病存活的增加的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中实现总体存活的提高的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中实现无进展存活的提高的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中实现无事件存活的提高的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中实现到达进展的时间的提高的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种在患有多发性骨髓瘤的患者中实现无疾病存活的提高的方法，该方法包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
除了先前未接受过治疗的患者之外，还提供了治疗先前接受过多发性骨髓瘤治疗但对标准疗法无反应的患者的方法。除了未接受手术的患者之外，还提供了其他方法来治疗接受手术以尝试治疗多发性骨髓瘤的患者。除了那些没有接受过移植疗法的患者之外，还提供了治疗先前接受过移植疗法的患者的方法。
本文所述的化合物可用于治疗或控制复发性、难治性或耐药性的多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是原发性、继发性、三次、四次或五次复发的。在某些实施方案中，本文所述的化合物可用于减少、维持或消除微小残留病(MRD)。
可用本文所述的化合物治疗的多发性骨髓瘤的类型包括但不限于：意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)；低风险、中风险或高风险多发性骨髓瘤；新诊断的多发性骨髓瘤，包括低风险、中风险或高风险的新诊断多发性骨髓瘤)；符合移植条件和不符合移植条件的多发性骨髓瘤；阴燃(smoldering)(惰性)多发性骨髓瘤(包括低风险、中风险或高风险阴燃型多发性骨髓瘤)；活动性多发性骨髓瘤；孤立性浆细胞瘤；浆细胞白血病；中枢神经系统多发性骨髓瘤；轻链骨髓瘤；非分泌性骨髓瘤；免疫球蛋白D骨髓瘤；和免疫球蛋白E骨髓瘤。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于治疗或控制以遗传异常为特征的多发性骨髓瘤，例如但不限于：细胞周期蛋白D易位(例如，t(11；14)(q13；q32)；t(6；14)(p21；32)；t(12；14)(p13；q32)；或t(6；20)；)；MMSET易位(例如t(4；14)(p16；q32)；MAF易位(例如t(14；16)(q32；a32)；t(20；22)；t(16；22)(q11；q13)；或t(14；20)(q32；q11)；或其他染色体因素(例如17p13或13号染色体的缺失；del(17/17p)、非超二倍体和gain(1q))。
在某些实施方案中，提供了一种治疗或控制多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，作为诱导治疗。
在某些实施方案中，提供了一种治疗或控制多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选在药学上可接受的载体中以形成组合物，作为巩固治疗。
在某些实施方案中，提供了一种治疗或控制多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，其作为维持治疗。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤是浆细胞性白血病。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤是高风险多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，高风险多发性骨髓瘤是复发性或难治性的。在某些实施方案中，高风险多发性骨髓瘤在第一次治疗的12个月内复发。在另一个实施方案中，高风险多发性骨髓瘤的特征在于遗传异常，例如del(17/17p)和t(14；16)(q32；q32)中的一个或多个。在一些实施方案中，高风险多发性骨髓瘤对一种、两种或三种先前治疗复发或难治。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有p53突变。在某些实施方案中，p53突变为Q331突变。在某些实施方案中，p53突变是R273H突变。在某些实施方案中，p53突变为K132突变。在某些实施方案中，p53突变为K132N突变。在某些实施方案中，p53突变是R337突变。在某些实施方案中，p53突变为R337L突变。在某些实施方案中，p53突变是W146突变。在某些实施方案中，p53突变是S261突变。在某些实施方案中，p53突变是S261T突变。在某些实施方案中，p53突变是E286突变。在某些实施方案中，p53突变是E286K突变。在某些实施方案中，p53突变是R175突变。在某些实施方案中，p53突变为R175H突变。在某些实施方案中，p53突变是E258突变。在某些实施方案中，p53突变是E258K突变。在某些实施方案中，p53突变是A161突变。在某些实施方案中，p53突变是A161T突变。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有纯合p53缺失。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53的纯合缺失。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示一种或多种致瘤驱动因子的激活。在某些实施方案中，一种或多种致癌驱动因子选自C-MAF、MAFB、FGFR3、MMset、细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白D。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示C-MAF的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示MAFB的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示FGFR3和MMset的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示C-MAF、FGFR3和MMset的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示细胞周期蛋白D1的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示MAFB和细胞周期蛋白D1的激活。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤显示细胞周期蛋白D的激活。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有一个或多个染色体易位。在某些实施方案中，染色体易位为t(14；16)。在某些实施方案中，染色体易位为t(14；20)。在某些实施方案中，染色体易位为t(4；14)。在某些实施方案中，染色体易位为t(4；14)和t(14；16)。在某些实施方案中，染色体易位为t(11；14)。在某些实施方案中，染色体易位为t(6；20)。在某些实施方案中，染色体易位为t(20；22)。在某些实施方案中，染色体易位为t(6；20)和t(20；22)。在某些实施方案中，染色体易位为t(16；22)。在某些实施方案中，染色体易位为t(14；16)和t(16；22)。在某些实施方案中，染色体易位为t(14；20)和t(11；14)。
在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有具有Q331 p53突变、C-MAF激活和t(14；16)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有纯合p53缺失、C-MAF激活和t(14；16)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有K132N p53突变、MAFB激活和t(14；20)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53、FGFR3和MMset激活以及t(4；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53、C-MAF激活和t(14；16)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有纯合p53缺失、FGFR3、MMset和C-MAF激活以及t(4；14)和t(14；16)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有纯合p53缺失、细胞周期蛋白D1激活和t(11；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有R337L p53突变、细胞周期蛋白D1激活和t(11；14)处的染色体易位。在一个实施方案中，多发性骨髓瘤具有W146 p53突变、FGFR3和MMset激活以及t(4；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有S261T p53突变、MAFB激活和t(6；20)和t(20；22)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有E286K p53突变、FGFR3和MMset激活以及t(4；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有R175H p53突变、FGFR3和MMset激活以及t(4；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有E258K p53突变、C-MAF激活以及t(14；16)和t(16；22)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有野生型p53、MAFB和细胞周期蛋白D1激活以及t(14；20)和t(11；14)处的染色体易位。在某些实施方案中，多发性骨髓瘤具有A161T p53突变、细胞周期蛋白D激活和t(11；14)处的染色体易位。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤是适合移植的新诊断多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，多发性骨髓瘤是不适合移植的新诊断多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，多发性骨髓瘤在初始治疗后表现出早期进展(例如少于12个月)。在其他实施方案中，多发性骨髓瘤在自体干细胞移植后表现出早期进展(例如少于12个月)。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是来那度胺难治的。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是泊马度胺难治的。在一些这样的实施方案中，预测多发性骨髓瘤是泊马度胺难治的(例如，通过分子表征)。在另一个实施方案中，多发性骨髓瘤是对于3次或更多次治疗复发或难治的并且暴露于蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米或马里佐米)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊伯多胺或阿瓦多胺)，或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节化合物具有双重抗性。在再其他的实施方案中，多发性骨髓瘤是对于3种或更多种先前疗法复发或难治的，包括例如CD38单克隆抗体(CD38mAb，例如达雷妥尤单抗或伊司妥昔单抗)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米或马里佐米)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊伯多胺或阿瓦度胺)或者对于蛋白酶体抑制剂或免疫调节化合物和CD38 mAb是双重难治性的。还在其他实施方案中，多发性骨髓瘤是三重难治性的，例如，多发性骨髓瘤是蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、奥普佐米或马里佐米)、免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊伯多胺或阿瓦多胺)和一种其他活性剂难治的，如本文所述。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗或控制患有肾功能受损的患者的复发或难治性多发性骨髓瘤或其症状的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗或控制虚弱患者的复发或难治性多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，其中虚弱的患者特征在于不适合接受诱导治疗或对地塞米松治疗不耐受。在其他实施例中，虚弱的患者是老年人，例如，超过65岁。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗或控制四线复发或难治性多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗或控制新诊断的、不适合移植的多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗或控制新诊断的、不适合移植的多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选在药学上可接受的载体中以形成组合物，其作为另一种疗法或移植后的维持疗法。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗或控制对一种、两种或三种先前治疗复发或难治的高风险多发性骨髓瘤的方法，包括向患者施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选在药学上可接受的载体中以形成组合物。
在一些实施方案中，待用本文所述化合物之一治疗的患者在给药前未接受多发性骨髓瘤治疗。在一些实施方案中，待用本文所述化合物之一治疗的患者在给药前已接受了多发性骨髓瘤治疗。在一些实施方案中，待由本文所述化合物之一治疗的患者已经对多发性骨髓瘤治疗产生了药物抗性。在一些实施方案中，待用本文所述化合物之一治疗的患者对一种、两种或三种多发性骨髓瘤治疗产生了抗性，其中所述治疗选自CD38抗体(CD38mAB，例如达雷木单抗或伊萨妥昔单抗)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米或马里佐米)和免疫调节化合物(例如沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、伊伯多胺或阿瓦多胺)。
在某些实施方案中，施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药(任选地在药学上可接受的载体中)以治疗具有病毒感染的患者。
待治疗或预防的病毒感染可由任何病毒引起，包括但不限于，“非洲猪瘟病毒”、虫媒病毒、腺病毒科、沙粒病毒科、动脉炎病毒(Arterivirus)、星状病毒科、杆状病毒科、Bimaviridae、双RNA病毒科、布尼亚病毒科、杯状病毒科、花椰菜花叶病毒科、圆环病毒科、冠状病毒科、囊病毒科、登革病毒、EBV、HIV、δ病毒科、Filviridae、丝状病毒科、黄病毒科、肝DNA病毒科(肝炎)、疱疹病毒科(如巨细胞病毒、单纯疱疹、带状疱疹)、虹彩病毒科、单负链病毒(如副粘病毒科、麻疹病毒、弹状病毒科)、肌病毒科、正粘病毒科(如甲型流感、乙型流感和副流感)、乳头瘤病毒、乳多空病毒科、副黏液病毒科、朊病毒、细小病毒科、藻类DNA病毒科(phycodnaviridae)、小RNA病毒科(例如鼻病毒、脊髓灰质炎病毒)、痘病毒科(例如天花或牛痘)、马铃薯Y病毒科、呼肠孤病毒科(例如轮状病毒)、反转录病毒科(HTLV-I、HTLV-II、慢病毒)、弹状病毒科、复层病毒科、披膜病毒科(例如风疹病毒)或其任何组合。在本发明的另一个实施方案中，病毒感染由选自疱疹病毒、痘病毒、乳头瘤病毒、冠状病毒、流感病毒、肝炎病毒、仙台病毒、辛德毕斯病毒、牛痘病毒、西尼罗河病毒、汉坦病毒或引起普通感冒的病毒的病毒引起。在本发明的另一个实施方案中，待治疗的病症选自AIDS、病毒性脑膜炎、登革热、EBV、肝炎及其任何组合。
在某些实施方案中，病毒感染是，但不限于冠状病毒、SARS-CoV1、SARS-CoV2、MERS、HIV、HBV、HCV、RSV、HPV、HSV、CMV、黄病毒、瘟病毒、冠状病毒、诺如病毒科、鼻病毒、埃博拉病毒、轮状病毒、流感、EBV、病毒性肺炎、耐药性病毒、禽流感、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小RNA病毒、披膜病毒、正粘病毒、反转录病毒、EB病毒(EBV)+或嗜肝DNA病毒(Hepadnovirus)。
在某些实施方案中，病毒感染包括但不限于HIV、HBV、HCV或RSV。
在某些实施方案中，施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物，以治疗患有真菌感染的患者。通过调节患者的免疫系统反应，本发明的化合物可以单独治疗真菌感染，或可以与另外的活性药剂联合使用。
真菌感染的非限制性例子包括脚癣、股癣、金钱癣、酵母菌感染、甲癣、指甲的真菌感染和皮肤的真菌感染。
在某些实施方案中，施用有效量的式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X、式XI、式XII、式XIII、式XIV、式XV、式XVI或式XVII的化合物或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药(任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物)，以治疗具有细菌感染的患者。通过调节患者的免疫系统反应，本发明的化合物可以单独治疗细菌感染，或可以与另外的活性药剂联合使用。
细菌感染的非限制性例子包括链球菌性喉炎、细菌性尿路感染、大肠杆菌感染、细菌性食物中毒、大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、细菌蜂窝组织炎、金黄色葡萄球菌、细菌性阴道病、淋病、衣原体、梅毒、艰难梭菌、结核病、百日咳、肺炎球菌性肺炎、细菌性脑膜炎、莱姆病、霍乱、肉毒中毒、破伤风和炭疽。
本文所述的化合物可用于治疗患者，而不论其年龄。在一些实施方案中，受试者为18岁或以上。在其他实施方案中，受试者超过18、25、35、40、45、50、55、60、65或70岁。在其他实施方案中，患者小于65岁。在其他实施方案中，患者超过65岁。在某些实施方案中，患者是老年多发性骨髓瘤患者，例如65岁以上的患者。在某些实施方案中，患者是老年多发性骨髓瘤患者，例如75岁以上的患者。
在某些实施方案中，本发明的化合物形成新生变形表面，其提供感兴趣的蛋白质的结合位点、伴侣蛋白、复合物亚基或结合伴体，其最终导致感兴趣的蛋白质降解和/或共降解。
IV.联合治疗
本文所述的任何化合物可以有效量单独或组合使用以治疗患有本文所述障碍的宿主，例如人。
本文所描述的所公开化合物可以以有效量单独或与本发明的另一种化合物或另一种生物活性剂或第二治疗剂组合用于治疗具有障碍(包括但不限于本文所述的那些)的患者，例如人。
术语“生物活性剂”或“另外的治疗活性剂”用于描述除根据本发明的化合物之外的可用于与本发明的化合物组合或交替以获得所需治疗结果的药剂。在某些实施方案中，本发明的化合物和另外的治疗活性剂以它们在重叠时间段内在体内具有活性的方式施用，例如具有重叠时间段的Cmax、Tmax、AUC或其他药代动力学参数。在另一个实施方案中，将本发明的化合物和另外的治疗活性剂施用于有需要的宿主，其不具有重叠药代动力学参数，然而，一个对另一个的治疗功效具有治疗影响。
在该实施方案的一个方面，另外的治疗活性剂是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，包括作为非限制性实例的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞激活的V域Ig抑制因子(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。
通过结合PD-1受体阻断PD-1和PD-L1相互作用并进而抑制免疫抑制的PD-1抑制剂包括，例如纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、匹地利珠单抗、AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)、PF-06801591(Pfizer)、MEDI0680(AstraZeneca)、PDR001(Novartis)、REGN2810(Regeneron)、SHR-12-1(Jiangsu Hengrui Medicine Company和IncyroteCorporation)、TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(CurisInc.)。通过结合PD-L1受体阻断PD-1和PD-L1相互作用并进而抑制免疫抑制的PD-L1抑制剂包括例如阿特珠单抗(Tecentriq)、德瓦鲁单抗(AstraZeneca和MedImmune)、KN035(Alphamab)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。与CTLA-4结合并抑制免疫抑制的CTLA-4检查点抑制剂包括但不限于伊匹单抗、曲美木单抗(AstraZeneca和MedImmune)、AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。LAG-3检查点抑制剂包括但不限于BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、IMP321(Prima BioMed)、LAG525(Novartis)以及双重PD-1和LAG-3抑制剂MGD013(MacroGenics)。TIM-3抑制剂的实例是TSR-022(Tesaro)。
在某些实施方案中，检查点抑制剂选自纳武单抗/派姆单抗/和匹地利珠/CT-011、MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS936559，一种PDL2/lg融合蛋白(如AMP 224)或B7-H3(例如MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG 3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体的抑制剂，或其组合。
在某些实施方案中，PD-1抑制剂为BGB-A317。在某些实施方案中，PD-L1抑制剂为MED14736。在某些实施方案中，PD-L2抑制剂为rHIgM12B7A。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是B7抑制剂，例如B7-H3抑制剂或B7-H4抑制剂。在某些实施方案中，B7-H3抑制剂为MGA271。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是OX40激动剂。在某些实施方案中，检查点抑制剂是抗OX40抗体，例如抗OX-40或MEDI6469。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是GITR激动剂。在某些实施方案中，GITR激动剂是抗GITR抗体，例如TRX518。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是CD137激动剂。在某些实施方案中，CD137激动剂是抗CD137抗体，例如PF-05082566。
在某些实施方案中，检查点抑制剂是CD40激动剂。在某些实施方案中，CD40激动剂是抗CD40抗体，例如CF-870,893。
在某些实施方案中，检查点抑制剂为IDO抑制剂，例如INCB24360或indoximod。
在另一个实施方案中，本文所述的活性化合物可以以有效量与雄激素(例如睾酮)抑制剂组合或交替施用以治疗男性生殖系统的异常组织例如前列腺癌或睾丸癌，所述抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂或另一种形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在某些实施方案中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。WO2011/156518和美国专利号258,455,534和8,299,112中提供了抗雄激素化合物的非限制性实例。抗雄激素化合物的其他非限制性实例包括：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、托吡鲁胺、醋酸阿比特龙和西咪替丁。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、艾乐替尼、色瑞替尼、TAE684(NVP-TAE684)、GSK1838705A、AZD3463、ASP3026、PF-06463922、恩曲替尼(RXDX-101)和AP2611。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的实例包括厄洛替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、罗西替尼(CO-1686)、奥希替尼(Tagrisso)、奥姆替尼(Olita)、纳古替尼(ASP8273)、纳扎替尼(EGF8756)、PF-06747775(Pfizer)、埃克替尼(BPI-2009)、来那替尼(HKI-272；PB272)；阿维替尼(AC0010)、EAI045、tarloxotinib(TH-4000；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、tesevatinib(XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ-8040、CNX-2006和达克替尼(PF-00299804；Pfizer)。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是HER-2抑制剂。HER-2抑制剂的实例包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、ado-曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是CD20抑制剂。CD20抑制剂的实例包括奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、利妥昔单抗、奥法单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗和奥美珠单抗。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是JAK3抑制剂。JAK3抑制剂的实例包括他索替尼(tasocitinib)。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是BCL-2抑制剂。BCL-2抑制剂的实例包括维奈托克、ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲氨基)-1-苯硫基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)(navitoclax)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基)-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯硫基)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(甲磺酸奥巴克拉，(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基)-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧乙基)-4H-色烯-3-羧酸乙酯、尼罗替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、Apogossypolone(ApoG2)、HA14-1、AT101、sabutoclax、藤黄酸或G3139(Oblimersen)。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是激酶抑制剂。在某些实施方案中，激酶抑制剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂或其组合。
PI3激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素、去甲氧基病毒素、哌立福新、艾代拉里斯、Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907和AEZS-136、duvelisib、GS-9820、BKM120、GDC-0032(Taselisib)(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁酰氢(S)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-1-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((1-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、25GS-9820((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙-1-酮)、GS-1101(5-氟代-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹那唑)、AS 252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲基-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ24832(5-(2-氨基-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基))-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙-l-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟甲基)-3,6,9,12,15-五氧-1-(4-(4-氧-8-苯基-4H-色满-2)-基)吗啉代-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸酯)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(gedatolisib)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)(dactolisib)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉)2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5h]异色满-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))、LY294002、AZD8186、PF-4989216、pilaralisib、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441(KU57788)、HS173、VS-5584(SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66、YM201636、CAY10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226(NVP-BGT226)、AZD6482、voxtalisib、alpelisib、IC-87114、TGI100713、CH5132799、PKI-402、copanlisib(BAY80-6946)、XL 147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-MA(3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、apitolisib(GDC-0980；RG7422)和WO2014/071109中描述的结构。
BTK抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)，基于二苯氨基嘧啶的抑制剂，例如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟代-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(AvilaTherapeutics)(参见美国专利公开号2011/0117073，其全文并入本文)，达沙替尼([N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]，LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-异溴苯基)丙烯酰胺)，GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3)-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]，CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺，CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)，CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基))-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)，CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4)-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)，GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4)-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)，GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)，HM-71224，ACP-196，ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)，PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)，QL-47(1-(1-丙烯酰吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)和RN486(6-环丙基-8-氟代-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)，以及其他能够抑制BTK活性的分子，例如Akinleye等人在Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59中公开的那些BTK抑制剂，其全部内容以引用方式并入本文。
Syk抑制剂包括，例如，Cerdulatinib(4-(环丙氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)，entospletinib(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)，福斯塔马替尼([6-({5-氟代-2-[(3,4,5)-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]磷酸二氢甲酯)，福斯塔马替尼二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)，BAY61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺HCl)，RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-羧酸酰胺)，伊马替尼(Gleevac；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)，星形孢菌素，GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)，PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯代苯基)-1H-吡唑并[3,4-d)]嘧啶-4-胺)，PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)，PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-((((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)，R112(3,3'-((5-氟代嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))联苯酚)，R348(3-乙基-4-甲基吡啶)，R406(6-((5-氟代-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)，白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)，YM193306(参见Singh等，Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)，7-氮杂吲哚，白皮杉醇，ER-27319(参见Singhetal等，Discovery and Developmentof Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，化合物D(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen TyrosineKinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，PRT060318(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，木犀草素(参见Singh等，Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，芹菜素(参见Singh等，Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，槲皮素(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，非瑟酮(参见Singh等，Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，杨梅素(参见Singh等，Discovery andDevelopment of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)，桑色素(参见Singh等，Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors,J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，全文并入本文)。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是MEK抑制剂。MEK抑制剂是众所周知的，且包括，例如，曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙酰胺)，司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)，pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟丙基)-3-((2-氟代-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)，XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇)，refametinib/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟丙基)环丙烷-1-磺酰胺)，PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟代-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)，TAK733((R)-3-(2,3-二羟丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)，MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟代-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)，R05126766(3-[[3-氟代-2-(甲基氨磺酰氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧色烯-2-酮)，WX-554，R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-噁嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺)，或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)，U0126-EtOH，PD184352(CI-1040)，GDC-0623，BI-847325，考比替尼，PD98059，BIX02189，BIX02188，binimetinib，SL-327，TAK-3183，PD318088。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是Raf抑制剂。Raf抑制剂是已知的，且包括例如Vemurafinib(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙磺酰胺)，甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸盐)，AZ628(3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)，NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)，RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)，2-bromoaldisine(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]吖庚因-4,8-二酮)，Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)，索拉非尼N-氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2吡啶甲酰胺1-氧化物)，PLX-4720，达拉非尼(GSK2118436)，GDC-0879，RAF265，AZ628，SB590885，ZM336372，GW5074，TAK-632，CEP-32496，LY3009120和GX818(Encorfenib)。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂为AKT抑制剂，包括但不限于MK-2206、GSK690693、哌立福新、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西瑞滨、AZD5363、和厚朴酚、PF-04691502和米替福新；FLT-3抑制剂，包括但不限于P406、多韦替尼、奎扎替尼(AC220)、Amuvatinib(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449，或其组合。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物、依维莫司(Afinitor)、替西罗莫司、地磷莫司、西罗莫司和deforolimus。MEK抑制剂的实例包括但不限于：他美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟代-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H-基}苯基)乙酰胺)，selumetinob(6-(4-溴-2-氯苯胺)-7-氟代-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)，pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟丙基)-3-((2-氟代-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)，XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)(考比替尼)，refametinib/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟代-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)，PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟代-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)，TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟代-5-(2-氟代-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)，MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)，R05126766(3-[[3-氟代-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)，WX-554，R04987655/CH4987655(3,4-二氟代-2-((2-氟代-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-噁嗪-2基)甲基)苯甲酰胺)，或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是RAS抑制剂。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是HSP抑制剂。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)和根赤壳菌素。
另外的生物活性化合物包括，例如依维莫司、曲贝替定、白蛋白结合型紫杉醇、TLK286、AV-299、DN-101、帕唑帕尼、GSK690693、RTA744、ON0910钠、AZD6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD1152、enzastaurin、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、粘着斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGFtrap抗体、培美曲塞、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈福单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、batabulin、奥法木单抗、zanolimumab、edotecarin、粉防己碱、鲁比替康、替米利芬、oblimersen、ticilimumab、伊匹单抗、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉肽、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdR1 KRX-0402、硫蒽酮、LY317615、neuradiab、vitespan、Rta 744、Sdx 102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5’-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、seliciclib；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、L-谷氨酸、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-二钠盐，七水合物、喜树碱、PEG-标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、结合雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌拉定甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、厄洛替尼、拉帕他尼、卡那替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥、EKB-569、PKI-166、GW-572016、Ionafarnib、BMS-214662、替吡法尼；氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨基鲁米特、阿那克林、阿那格雷、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他米特、格列卫、吉西他滨、羟基脲、去甲氧基柔红霉素、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸盐、喷司他丁、普卡霉素、普非尔钠、甲苄肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲菌素、替尼泊苷、睾丸素、沙度利胺、硫鸟嘌呤、噻替哌、维甲酸、长春地辛、13-顺式-视黄酸、苯丙氨酸芥、尿嘧啶芥、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、6-巯基嘌呤、脱氧考福霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、razoxin、马马司他、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白细胞介素-12、IM862、血管抑制素、vitaxin、屈洛昔芬、艾多昔芬、螺内酯、非那雄胺、西米替丁、曲妥珠单抗、地尼白介素、吉非替尼、硼替津、紫杉醇、无氢化蓖麻油的紫杉醇、多西他赛、埃博霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基三苯氧胺、哌多昔芬、ERA-923、阿唑昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、艾多昔芬、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、阿达贝泊汀、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑仑膦酸盐、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、聚乙二醇化干扰素α-2a、干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白细胞介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥、甲泼尼龙、替伊莫单抗、雄激素、地西他滨、六甲基三聚氰胺、贝沙罗汀、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、依地膦酸盐、米托坦、环孢菌素、脂质体柔红霉素、Edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥吡坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞匹坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲泼尼龙、丙氯拉嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托泊司琼、聚乙二醇非格司亭、促红细胞生成素、阿法依泊汀、阿法达贝汀及其混合物。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂选自但不限于甲磺酸伊马替尼达沙替尼尼罗替尼博舒替尼曲妥珠单抗曲妥珠单抗-DM1、帕妥珠单抗(PerjetaTM)、拉帕替尼吉非替尼厄洛替尼西妥昔单抗帕尼单抗凡德他尼威罗菲尼伏立诺他罗米地辛贝沙罗汀阿利维A酸维甲酸卡非佐米(KyprolisTM)、普拉曲沙贝伐单抗Ziv-阿柏西普索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼瑞戈非尼和卡博替尼(CometriqTM)。
在某些方面，另外的治疗活性剂是抗炎剂、化疗剂、放疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。
合适的化学治疗性另外的治疗活性剂包括但不限于放射性分子，毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂)，其包括对细胞活力有害的任何试剂，以及脂质体或含有化学治疗化合物的其他载体。一般的抗癌药物剂包括：长春新碱或脂质体长春新碱柔红霉素(道诺霉素或)或多柔比星阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara-C或)、L-天冬酰胺酶或PEG-L-天冬酰胺酶(培门冬酶或)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷6-巯基嘌呤(6-MP或)、甲氨蝶呤、环磷酰胺泼尼松、地塞米松(Decadron)、伊马替尼达沙替尼尼罗替尼博舒替尼和波纳替尼(IclusigTM)。其他合适的化学治疗剂的实例包括但不限于：1-脱氢睾酮、5-氟尿嘧啶鸨烯咪胺、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、阿霉素、阿地白介素、烷化剂、别嘌呤醇钠、阿曲胺、氨磷汀、阿那曲唑、蒽醌(AMC)、抗有丝分裂剂、顺式二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂)、二氨基二氯铂、蒽环类、抗生素、抗代谢药、天冬酰胺酶、BCG活(膀胱内)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、亚叶酸钙、加利车霉素、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、氯霉素、顺铂、克拉屈滨、秋水仙素、结合雌激素、环磷酰胺、Cyclothosphamide、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、癌得星、达卡巴嗪、放线菌素、放线菌素(原放线菌素)、盐酸柔红霉素、柠檬酸柔红霉素、地尼白介素毒素、右雷佐生、双溴胺甘露醇、二羟基蒽二酮、多西紫杉醇、甲磺酸多拉司琼、盐酸多柔比星、屈大麻酚、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、吐根碱、依泊汀-α、欧文氏菌L-天冬酰胺酶、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、溴化乙锭、乙炔雌二醇、依替膦酸、依托泊苷嗜橙菌因子、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿苷、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、亚叶酸、盐酸吉西他滨、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、盐酸格拉司琼、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α-2b、盐酸伊立替康、来曲唑、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、盐酸左旋咪唑、利多卡因、洛莫司汀、类美登素、盐酸氮芥、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、甲睾酮、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、盐酸昂丹司琼、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、盐酸毛果芸香碱、吡利霉素、聚苯丙生20与卡莫司汀植入物、普菲尔钠、普鲁卡因、丙卡巴肼HCL、普萘洛尔、利妥昔单抗、沙格司亭、链脲佐菌素、他莫昔芬、他克唑、替尼泊苷、替诺泊苷、睾内酯、丁卡因、硫喷妥(thioepa)苯丁酸氮芥、硫鸟嘌呤、噻替派、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
在一些实施方案中，本发明的化合物与化学治疗剂(例如，细胞毒性剂或可用于治疗癌症的其他化合物)联合施用。化学治疗剂的实例包括烷化剂、抗代谢物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位络合物、蒽二酮取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质激素、孕激素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺激素释放激素类似物。还包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸(LV)、艾立替康、奥沙利铂、卡培他滨、紫杉醇和多西他赛。化学治疗剂的非限制性实例包括烷化剂，例如噻替哌和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯多巴(benzodopa)、卡波醌、美多巴(meturedopa)和尿多巴；乙烯亚胺和甲基三聚氰胺类，包括六甲蜜胺、三乙撑三聚氰胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；多聚乙酰类(acetogenins)(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone)；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；卡利他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素类(cryptophycins)(具体是念珠藻素1和念珠藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；五加素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲类，例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司丁、尼莫司丁和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，例如烯二炔抗生素(例如，加利车霉素，特别是加利车霉素γll和加利车霉素ωll(见例如，Agnew,Chem.Inti.Ed Engl.33:183-186(1994))，达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双膦酸，如氯膦酸；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、(阿霉素，包括吗啉代阿霉素、氰基吗啉代阿霉素、2-吡咯啉-阿霉素和脱氧阿霉素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素、丝裂霉素如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑菌素、链脲佐菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如去甲蝶呤，甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类如卡普睾酮、丙酸屈莫司他龙、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；defofamine；地美可辛；地吖醌；elfomithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼代宁(lonidainine)；美登木素生物碱，如美登素和安丝菌素(ansamitocins)；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹丹莫(mopidanmol)；nitraerine；喷司他丁；phenamet；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,OR)；丙亚胺(razoxane)；根霉素；裂裥菌素(sizofuran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(尤其是T-2毒素、藜芦素(verracurin)A、漆斑菌素A和anguidine)；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托新(gacytosine)；阿拉伯糖苷("Ara-C")；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷类，例如，(紫杉醇，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ)、不含克列莫佛、白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，IL)和多西他赛(Rhone-Poulenc Rorer，Antony,法国)；苯丁酸氮芥(chloranbucil)；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂配位络合物，例如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸；伊立替康(例如，CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，如视黄酸；卡培他滨；以及任何上述的药学上可接受的盐、酸或衍生物。两种或更多种化学治疗剂可以混合使用以与本发明的化合物联合施用。联合化疗的合适给药方案是本领域已知的。例如联合给药方案描述于Saltz等,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)和Douillard等,Lancet 355(9209):1041-1047(2000)。。
可与本文公开的降解剂组合施用的另外的治疗剂可包括贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2ME2、非那舒酯、瓦他拉尼、凡德他尼、阿柏西普、伏洛昔单抗、依拉珠单抗(MEDI-522)、西仑吉肽、埃罗替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多维替尼、芬妥木单抗、阿塔西普、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白介素、阿特利珠单抗、托珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、卢卡木单抗、达妥珠单抗、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德、那他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、马里佐米、他奈霉素、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、硫酸茚地那韦、贝利司他、帕比司他、mapatumumab、来沙木单抗、杜拉乐明、ABT-737、oblimersen、普利提环肽(plitidepsin)、他匹莫德、P276-00、恩扎妥林、替比法尼、哌立福新、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、塞来昔布、巴多昔芬、AZD4547、利妥木单抗、奥沙利铂(Eloxatin)、PD0332991、瑞博西尼(LEE011)、玻马西林(LY2835219)、HDM201、氟维司群(Faslodex)、依西美坦(Aromasin)、PIM447、鲁索替尼(INC424)、BGJ398、耐昔妥珠单抗、培美曲塞(Alimta)和雷莫芦单抗(IMC-1121B)。
在某些实施方案中，另外的治疗是单克隆抗体(MAb)。一些MAb刺激破坏癌细胞的免疫反应。与B细胞自然产生的抗体类似，这些MAb可以“覆盖”癌细胞表面，从而引发免疫系统对其进行破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(VEGF)，这是一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞分泌的促进肿瘤血管的发育的蛋白质。当与贝伐单抗结合时，VEGF不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。同样，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)，曲妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2(HER-2)。与细胞表面生长因子受体结合的MAb阻止靶向的受体发送其正常的生长促进信号。它们还可能触发细胞凋亡并激活免疫系统以破坏肿瘤细胞。
在本发明的一个方面，另外的治疗活性剂是免疫抑制剂。免疫抑制剂可以是钙调神经蛋白抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素AFK506(他克莫司)、吡美莫司、mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物(例如西罗莫司依维莫司替西罗莫司、佐他莫司、优美莫司-7、优美莫司-9)、雷帕霉素类似物(例如地磷莫司)、硫唑嘌呤、campath 1H、S1P受体调节剂(例如芬戈莫德或其类似物)、抗IL-8抗体、霉酚酸或其盐(例如钠盐)或其前药(例如霉酚酸酯)、OKT3(ORTHOCLONE)、泼尼松、布奎那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗达克利珠单抗咪唑滨(mizorbine)、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司、)、CTLA4lg(阿巴西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex以销售)、阿达木单抗英夫利昔单抗抗LFA-1抗体、那他珠单抗恩莫单抗、加维莫单抗、抗胸腺细胞免疫球蛋白、西普丽珠单抗、阿法赛特、依法珠单抗、潘太沙、美沙拉嗪、安萨科、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
在某些实施方案中，另外的治疗是苯达莫司汀。在某些实施方案中，另外的治疗为奥滨尤妥珠单抗。在某些实施方案中，另外的治疗是蛋白酶体抑制剂，例如伊沙佐米或奥普佐米。在某些实施方案中，另外的治疗是组蛋白去乙酰化酶抑制剂，例如ACY241。在某些实施方案中，另外的治疗是BET抑制剂，例如GSK525762A、OTX015、BMS-986158、TEN-010、CPI-0610、INCB54329、BAY1238097、FT-1101、ABBV-075、BI 894999、GS-5829、GSK1210151A(I-BET-151)、CPI-203、RVX-208、XD46、MS436、PFI-1、RVX2135、ZEN3365、XD14、ARV-771、MZ-1、PLX5117、4-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲磺酰基)苯基]-2-甲基异喹啉-1(2H)-酮、EP11313和EP11336。在某些实施方案中，另外的治疗是MCL-1抑制剂，例如AZD5991、AMG176、MIK665、S64315或S63845。在某些实施方案中，另外的治疗是LSD-1抑制剂，例如ORY-1001、ORY-2001、INCB-59872、IMG-7289、TAK-418、GSK-2879552、4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-基]-2-氟-苯甲腈或其盐。在某些实施方案中，另外的治疗是CS1抗体，例如埃罗妥珠单抗。在某些实施方案中，另外的治疗是CD38抗体，例如达雷木单抗或伊沙妥昔单抗。在某些实施方案中，另外的治疗是BCMA抗体或抗体缀合物，例如GSK2857916或BI 836909。
在一些实施方案中，本文所述的降解剂与一种或多种细胞免疫治疗剂组合或交替施用。在一些实施方案中，细胞免疫治疗剂是工程化免疫细胞。工程化免疫细胞包括例如，但不限于工程化T细胞受体(TCR)细胞和工程化嵌合抗原受体(CAR)细胞。工程化T细胞受体(TCR)疗法通常涉及将靶向特定癌抗原的工程化T细胞受体引入患者或供体来源的免疫效应细胞中，例如T细胞或自然杀伤细胞。或者，嵌合抗原受体(CAR)疗法通常涉及将靶向特定癌抗原的嵌合抗原受体引入患者或供体来源的免疫效应细胞中，例如T细胞、自然杀伤细胞或巨噬细胞。与TCR相比，CAR的一个关键优势是它们能够与癌细胞结合，即使它们的抗原没有通过MHC呈递在表面上，这可以使更多的癌细胞容易受到其攻击。然而，CAR细胞只能识别自身在细胞表面自然表达的抗原，因此潜在抗原靶标的范围小于TCR。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是工程化的TCR或CAR免疫细胞，其中TCR或CAR靶向选自以下的一种或多种肿瘤相关抗原：BCMA，一种成熟B细胞上天然存在的重要信号传导受体，通常由淋巴瘤和骨髓瘤细胞表达；CD19，一种存在于几乎所有B细胞表面上的受体，其可影响B细胞的生长、发育和活性，通常由白血病、淋巴瘤和骨髓瘤细胞表达；CD22，一种主要存在于成熟B细胞表面上的受体，通常由白血病和淋巴瘤细胞表达；CD30，一种在某些类型的活化免疫细胞上表达的受体，通常由白血病和淋巴瘤细胞表达；CD33：一种在几种类型的免疫细胞上发现的表面受体，通常由白血病细胞表达；CD56，一种在神经元和自然杀伤免疫细胞上发现的蛋白质；CD123(也称为IL-3R)，一种在免疫细胞上发现的受体，其参与增殖和分化，通常由白血病和淋巴瘤细胞表达；CEA，一种参与细胞粘附的蛋白质，通常仅在出生前产生，通常在癌症中异常表达并可能导致转移；EBV相关抗原，由Epstein-Barr病毒(EBV)感染的癌细胞表达的外源病毒蛋白；EGFR，一种控制细胞生长的通路，在癌症中经常发生突变；GD2，一种控制细胞生长、粘附和迁移的通路，通常在癌细胞中异常过表达；GPC3，一种被认为参与调节生长和细胞分裂的细胞表面蛋白；HER2，一种控制细胞生长的通路，在某些癌症(尤其是乳腺癌)中通常过表达，并且与转移相关；HPV相关抗原，由癌细胞表达的外来病毒蛋白，因感染人乳头瘤病毒(HPV)而发生；MAGE抗原，产生这些蛋白质的基因通常在成体细胞中被关闭，但可以在癌细胞中重新激活，从而将它们对于免疫系统标记为异常；间皮素，一种通常在癌症中过表达的蛋白质，可能有助于转移；MUC-1，一种糖包被蛋白，通常在癌症中过表达；NY-ESO-1，一种通常只在出生前产生的蛋白质，但经常在癌症中异常表达；PSCA，一种在多种细胞类型中发现的表面蛋白，通常被癌细胞过表达；PSMA，一种在前列腺细胞上发现的表面蛋白，通常被前列腺癌细胞过表达；ROR1，一种酪氨酸激酶样孤儿受体，主要在出生前表达而不是在成人组织中表达，但经常在癌症中异常表达且可能促进癌细胞转移并防止癌细胞死亡；WT1，一种促进癌症进展的蛋白质，在癌症患者中异常表达，尤其是白血病患者；和闭合蛋白18.2：一种在某些食管癌中过表达并参与侵入和存活的表面蛋白。在一些实施方案中，工程化CAR疗法是Axicabtagene ciloleucelCD19靶向的CART细胞免疫疗法；批准用于淋巴瘤患者的亚群。在一些实施方案中，工程化CAR疗法是TisagenlecleucelCD19靶向的CART细胞免疫疗法；批准用于白血病和淋巴瘤患者的亚群。在一些实施方案中，工程化CAR疗法是Lisocabtagene maraleucel(Bristol-Myers Squibb Co.)：CD19靶向的CART细胞免疫疗法，用于治疗复发性/难治性大B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，工程化CAR疗法是BCMA CAR-T疗法，例如但不限于JNJ-4528(Johnson&Johnson)和KITE-585(Gilead)。在一些实施方案中，工程化CAR-T疗法是靶向BCMA和CD38的双重特异性CAR-T。在一些实施方案中，工程化CAR疗法是CD20/CD22双重靶向CAR-T细胞疗法。用于得到CAR免疫细胞的组合物和方法描述于例如美国专利第5,359,046号(Cell Genesys)；美国专利第5,712,149号(CellGenesys)；美国专利第6,103,521号(Cell Genesys)；美国专利第7,446,190号(MemorialSloan Kettering Cancer Center)；美国专利第7,446,179号(City of Hope)；美国专利第7,638,325号(U.Penn)；美国专利第8,911,993号(U.Penn)；美国专利第8,399,645号(St.Jude’s Children’s Hospital)；美国专利第8,906,682号(U.Penn)；美国专利第8,916,381号(U.Penn)；美国专利第8,975,071号(U.Penn)；美国专利第9,102,760号(U.Penn)；U.S.9,4644(U.Penn)；美国专利第9,855,298号(Gilead)；美国专利第10,144,770号(St.Jude’s Children’s Hospital)；美国专利第10,266,580号(U.Penn)；美国专利第10,189,903号(Seattle Children’s Hospital)；WO2014/011988(U.Penn)；WO2014/145252；WO2014/153270(Novartis AG)；US2018/0360880(Memorial Sloan KetteringCancer Center)；WO2017/0243(Dana Farber Cancer Institute)；WO2016/115177(JunoTherapeutics,Inc.)；其中每一个通过引用并入本文。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是非工程化过继细胞疗法。过继细胞疗法是一种用于增强免疫系统对抗疾病(如肿瘤和病毒感染)的能力的途径。根据这种途径，免疫细胞，例如T细胞或NK细胞，从患者或供体收集，在携带肿瘤或病毒相关抗原的抗原呈递细胞存在的情况下进行刺激，然后离体扩增。在一些实施方案中，过继细胞疗法是肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法，其收获已经浸润患者肿瘤的天然存在的T细胞，然后被激活和扩增，然后再注入患者体内。在一些实施方案中，非工程过继细胞疗法包括自体或同种异体免疫细胞，例如被激活以靶向多种潜在抗原的αβT细胞。一种用于开发靶向非工程化T细胞的策略涉及通过离体抗原特异性刺激患者来源的(自体)或供体来源的(同种异体)T细胞进行T细胞的离体扩增。这些策略通常涉及外周血单核细胞(PBMC)的分离和将细胞暴露于一种或多种肿瘤相关抗原。特别地，产生多抗原特异性T细胞的途径聚焦于用多个靶向的抗原重叠肽文库引发和激活T细胞，例如跨越几个靶抗原的整个氨基酸序列的多个重叠11个氨基酸的15mer肽文库(参见例如来自JPT Technologies或Miltenyi的市售重叠肽文库产品)。用于激活离体自体或同种异体免疫效应细胞以靶向肿瘤相关抗原的策略描述于例如：US2011/0182870(Baylor College of Medicine)；US2015/0010519(Baylor College ofMedicine)；US2015/0017723(Baylor College of Medicine)；WO2006026746(美国政府，卫生与公共服务部)；US2015/0044258(Cell Medica/Kurr Therapeutics)；WO2016/154112(Children’sNational Medical Center)；WO2017/203356(Queensland Institute of MedicalResearch)；WO2018/005712(Geneius Biotechnology,Inc.)；Vara等,AcceleratedProduction of Antigen-Specific T Cells for Pre-clinical and ClinicalApplications using Gas-permeable Rapid Expansion Cultureware(G-Rex),April2010Journal of Immunotherapy33(3):305-315；Shafer等,Antigen-specific CytotoxicT Lymphocytes can Target Chemoresistant Side-Population Tumor Cells inHodgkin’s Lymphoma；May 2010Leukemia Lymphoma 51(5):870-880；Quintarelli等,HighAvidity Cytotoxic T Lymphocytes Specific for a New PRAME-derived Peptide canTarget Leukemic and Leukemic-precursor cells,March 24,2011Blood 117(12):3353-3362；Bollard等,Manufacture of GMP-grade Cytotoxic T Lymphocytes Specific forLMP1and LMP2 for Patients with EBV-associated Lymphoma,May 2011Cytotherapy 13(5):518-522；Ramos等,Human Papillomavirus Type 16E6/E7-Specific Cytotoxic TLymphocytes for Adoptive Immunotherapy of HPV-associated Malignancies,January2013Immunotherapy 36(1):66-76；Weber等,Generation of tumor antigen-specific Tcell lines from pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia-implications for immunotherapy,Clinical Cancer Research 2013September 15；19(18):5079-5091；Ngo等,omplementation of antigen presenting cells to generate Tlymphocytes with broad target specificity,Journal of Immunotherapy.2014May；37(4):193-203；其中每一个都通过引用并入本文。在一些实施方案中，与本文所述的降解剂组合物组合或交替施用的非工程化的、激活的免疫细胞选自：激活的CD4+T-细胞(T辅助细胞)、CD8+T-细胞(细胞毒性T-淋巴细胞)、CD3+/CD56+自然杀伤T细胞(CD3+NKT)和γδT细胞(γδT细胞)或它们的组合。在一些实施方案中，过继细胞疗法是包含CD4+T细胞(T-辅助细胞)的组合物。在一些实施方案中，过继细胞疗法是包含CD8+T细胞(细胞毒性T-淋巴细胞)的组合物。在一些实施方案中，过继细胞疗法是包含CD3+/CD56+自然杀伤T细胞(CD3+NKT)的组合物。在一些实施方案中，过继细胞疗法是包含CD4+T细胞(T-辅助细胞)、CD8+T细胞(细胞毒性T-淋巴细胞)、CD3+/CD56+自然杀伤T细胞(CD3+NKT)和γδT细胞(γδT细胞)的组合物。
在一些实施方案中，免疫疗法是双特异性T细胞衔接子(BiTE)。双特异性T细胞衔接子指引T细胞以靶向癌细胞表面的特定抗原并与之结合。例如，博纳吐单抗(Amgen)，一种BiTE最近被批准作为费城染色体阴性复发性或难治性急性淋巴母细胞性白血病的二线疗法。博纳吐单抗以4周周期通过连续静脉输注给药。
在某些实施方案中，另外的治疗活性剂是另外的伊卡洛斯(“IKZF1”)和/或艾欧罗斯(“IKZF3”)的抑制剂。在另一个实施方案中，另外的治疗活性剂是Helios(“IKZF2”)的抑制剂。在另一个实施方案中，另外的治疗活性剂是Eos(“IKZF4”)的抑制剂。在另一个实施方案中，另外的治疗活性剂是Pegasus(“IKZF5”)的抑制剂。在另一个实施方案中，另外的治疗活性剂是羟脑苷酯配体。
可与本发明化合物组合使用的羟脑苷酯配体的非限制性实例包括：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和伊泊多胺。
在另一个实施方案中，可与本发明化合物组合使用的另外的化合物选自WO2012/175481、WO2015/085172、WO2015/085172、WO2017/067530、WO2017/121388、WO2017/201069、WO2018/108147、WO2018/118947、WO2019/038717、WO2019/191112、WO2020/006233、WO2020/006262、WO2020/006265或WO2020/012334中所描述的那些化合物。
在另一实施方案中，可与本发明化合物组合使用的另外的化合物选自WO2019/060693、WO2019/060742、WO2019/133531、WO2019/140380、WO2019/140387、WO2010/010177、WO2020/010210或WO2020/01010中所描述的那些化合物。
在另一个实施方案中，可与本发明化合物组合使用的另外的化合物选自WO2015/160845、WO2016/118666、WO2016/149668、WO2016/197032、WO2016/197114、WO2017/011371、WO2017/0115901、WO2017/030814、WO2017/176708、WO2018/053354、WO2018/0716060、WO2018/102067、WO2018/118598、WO2018/119357、WO2018/119441、WO2018/119448、WO2018/140809、WO2018/226542、WO2019/023553、WO2019/099926、WO2019/195201、WO2019/195609、WO2019/199816、WO2020/023851、WO2020/041331或WO2020/051564中所描述的那些化合物。
在另一个实施方案中，可与本发明化合物组合使用的另外的化合物选自WO2016/105518、WO2017/007612、WO2017/024317、WO2017/024318、WO2017/024319、WO2017/117473、WO2017/117474、WO2017/185036、WO2018/064589、WO2018/148440、WO2018/148443、WO2018/226978、WO2019/014429、WO2019/079701、WO2019/094718、WO2019/094955、WO2019/118893、WO2019/165229、WO2020/006262、WO2020/018788、WO2020/069105、WO2020/069117或WO2020/069125中所描述的那些化合物。
在另一实施方案中，可与本发明化合物组合使用的另外的化合物选自WO2017/197036、WO2017/197046、WO2017/197051、WO2017/197055、WO2017/197056、WO 2017/115218、WO2018/220149、WO2018/237026、WO2019/099868、WO2019/121562、WO2019/149922、WO2019/191112、WO2019/204354、WO2019/236483或WO2020/051235中所描述的那些化合物。
在一些实施方案中，生物活性剂是治疗剂，其是用于癌症治疗的生物制剂，例如细胞因子(例如，干扰素或白细胞介素(例如，IL-2))。在一些实施方案中，生物制剂是抗血管生成剂，例如抗VEGF剂，例如贝伐单抗在一些实施方案中，生物制品是基于免疫球蛋白的生物制品，例如，单克隆抗体(例如，人源化抗体、完全人抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)，其激动靶标以刺激抗癌反应，或拮抗对癌症重要的抗原。此类药剂包括(利妥昔单抗)、(达利珠单抗)、(巴利昔单抗)、(帕利珠单抗)、(英夫利昔单抗)、(曲妥珠单抗)、(奥-吉妥珠单抗)、(阿仑单抗)、(替坦-艾瑞妥莫单抗)、(阿达木单抗)、(奥马珠单抗)、(托西莫单抗-l-131)、(依法珠单抗)、(西妥昔单抗)、(贝伐单抗)、(那他珠单抗)、(托珠单抗)、(帕尼单抗)、(雷珠单抗)、(依库珠单抗)、(赛妥珠单抗)、(戈利木单抗)、(卡那单抗)、(优特克单抗)、(奥法木单抗)、(地诺单抗)、(莫维珠单抗)、(瑞西巴库单抗)、(贝利木单抗)、(伊匹单抗)、(布仑妥昔单抗-维多汀)、(帕妥珠单抗)、(ado-曲妥珠单抗)和(奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab))。还包括抗体-药物缀合物。
组合疗法可包括非药物治疗的治疗剂。例如，该化合物可以在肿瘤组织的放射治疗、冷冻治疗、高温治疗和/或外科切除之外施用。
在某些实施方案中，第一和第二治疗剂以任一顺序同时或顺序施用。第一治疗剂可以在第二治疗剂之前或之后立即、多达1小时、多达2小时、多达3小时、多达4小时、多达5小时、多达6小时、多达7小时、多达8小时、多达9小时、多达10小时、多达11小时、多达12小时、多达13小时、14小时、多达16小时、多达17小时、多达18小时、多达19小时、多达20小时、多达21小时、多达22小时、多达23小时、多达24小时或多达1-7、1-14、1-21或1-30天施用。
在某些实施方案中，第二治疗剂以与本发明化合物不同的剂量方案施用。例如第二治疗剂可以具有每个治疗周期1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗假期。在另一个实施方案中，第一治疗剂具有治疗假期。例如第一治疗剂可以具有每个治疗周期1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗假期。在某些实施方案中，第一和第二治疗剂均具有治疗假期。
V.药物组合物
本文所公开的任何化合物可作为纯化学品施用，但更典型地作为药物组合物施用，其包括对需要治疗本文所述的任何障碍的患者(典型地为人)的有效量。因此，本公开提供药物组合物，其包含有效量的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载剂以用于本文所述的任何用途。药物组合物可包含化合物或盐作为唯一的活性剂，或在替代实施方案中，包含该化合物和至少一种另外的活性剂。
在某些实施方案中，药物组合物为包含约0.0005mg至约2000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.001mg至约600mg或约0.001mg至约1、5、10、15、20、25、50、100、200或300mg活性化合物的剂型。在另一实施方案中，药物组合物为包含约0.01mg至约1、5、10、15、20、25、50或100mg，约0.05mg至约1、5、10、15、20、25、50或100mg，约0.1mg至约1、5、10、15、20、25或50mg，约0.02mg至约1、5、10、15、20、25或50mg活性化合物，约0.5mg至约1、5、10、15、20、25或50mg的剂型。在另一实施方案中，药物组合物为包含约0.01mg至约10mg、约0.05mg至约8mg、或约0.05mg至约6mg、或约0.05mg至约5mg的活性化合物的剂型。在另一个实施方案中，药物组合物为包含约0.1mg至约10mg、约0.5mg至约8mg、或约0.5mg至约6mg、或约0.5mg至约5mg的活性化合物的剂型。非限制性实例为具有至少约0.0005、0.001、0.01、0.1、1、2.5、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型。可选的非限制性实例为具有不超过约0.01、0.1、1、2.5、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐的剂型。
在一些实施方案中，本文公开的或如所述使用的化合物每天一次(QD)、一天两次(BID)或一天三次(TID)施用。在一些实施方案中，本文公开或如所述使用的化合物每天施用至少一次，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天或更长时间。
在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次、一天两次、一天三次或一天四次施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次口服施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次口服施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天三次口服施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天四次口服施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物每天一次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天两次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天三次静脉内施用。在某些实施方案中，本发明的化合物每天四次静脉内施用。
在一些实施方案中，施用本发明的化合物，其中在治疗周期之间有治疗假期。例如化合物可以具有每个治疗周期1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗假期。
在一些实施方案中，施用负荷剂量以开始治疗。例如，化合物可以以比维持剂量治疗周期高至少约1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍或10倍的剂量施用以开始治疗。另外的示例性负荷剂量包括在治疗的前1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天至少约1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍、9.5倍或10倍高的剂量，随后在治疗周期中剩余的治疗日的维持剂量。
药物组合物还可包括一定摩尔比的活性化合物和另外的治疗活性剂。在非限制性说明实施方案中，药物组合物可包含约最高0.5:1、约最高1:1、约最高2:1、约最高3:1或约最高1.5:1至约最高4:1的摩尔比的抗炎剂或免疫抑制剂与本发明化合物。
在另一个实施方案中，三环化合物以有效量施用于宿主，通常是有需要的人，具有负荷剂量之后是维持剂量。在某些实施方案中，负荷剂量为维持剂量的至少约1.5倍、2倍或3倍。在某些实施方案中，在维持剂量开始前提供负荷剂量1、2、3、4、5、6或7天。
本文公开的化合物可以在包含常规药学上可接受的载体的单位剂量制剂中经口、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、经植入(包括眼部植入)、经皮、经口腔施用、经直肠、作为眼用溶液、注射(包括眼部注射)、静脉内、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下、经鼻、舌下或直肠或通过其他方式施用。对于眼部递送，可根据需要，例如通过玻璃体内、基质内、前房内、眼球下(sub-tenon)、视网膜下、眼球后、球周、脉络膜上、结膜、结膜下、巩膜外、眼周、经巩膜、球后、后巩膜旁、角膜周或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以立即或受控释放的方式或通过眼内装置施用。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如气雾剂、霜剂、凝胶、丸剂、注射剂或输注溶液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉剂、吸入制剂、医疗装置、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或滴眼液。一些剂型，例如片剂和胶囊剂，被细分为适当大小的单位剂量，其包含适量的活性组分，例如达到所需目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用于接受治疗的患者。载体可以是惰性的，也可以具有其自身的药学益处。与化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实际量的用于施用的材料。
载体的种类包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可能被列在一个以上的种类中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂，而在另一些制剂中用作稀释剂。药学上可接受的载体是当以相应药物组合物中使用的量给药时不会在人体内引起任何严重不良反应的载体。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、黄蓍胶粉、麦芽、明胶；滑石粉和植物油。任选的活性剂可以包含在药物组合物中，其基本上不干扰本发明化合物的活性。
药物组合物/组合可以配制用于口服施用。这些组合物可包含达到所需结果的任何量的活性化合物，例如0.1重量％和99重量％(wt.％)之间的化合物，包括例如至少约5重量％的化合物。一些实施方案包含约25重量％至约50重量％或约5重量％至约75重量％的化合物。
向患者递送药物或治疗有效量的组合物。精确的有效量因患者而异，且取决于物种、年龄、受试者的体型和健康、所治疗病症的性质和程度、治疗医生的建议以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的有效量可通过常规实验确定。就本公开的目的而言，在至少一个剂量中，治疗量可以例如在约0.01mg/kg至约250mg/kg，更典型地约0.1mg/kg至约10mg/kg体重的范围内。受试者可施用多至减轻和/或缓解障碍的迹象、症状或原因，或导致生物系统的任何其他期望的改变所需的剂量。当需要时，制剂可以用适合于活性成分的持续或控释施用的肠溶包衣制备。
在某些实施方案中，剂量范围为约0.01-100mg/kg患者体重，例如约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg。
在某些实施方案中，治疗量可以例如在约0.0001mg/kg至约25mg/kg体重的范围内。受试者可施用多至减少和/或减轻所述障碍的迹象、症状或原因，或导致生物系统的任何其他期望的改变所需的任何剂量。当需要时，制剂可以用适合于活性成分的持续或控释施用的肠溶包衣制备。
在某些实施方案中，剂量范围为约0.001-10mg/kg患者体重，例如约0.0001mg/kg、约0.0005mg/kg、约0.001mg/kg、约0.005mg/kg、约0.01mg/kg、约0.05mg/kg、约0.1mg/kg、约0.15mg/kg、约0.2mg/kg、约0.25mg/kg、约0.3mg/kg、约0.35mg/kg、约0.4mg/kg、约0.45mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2.0mg/kg、约2.5mg/kg、约3.0mg/kg、约3.5mg/kg、约4.0mg/kg、约4.5mg/kg、约5.0mg/kg、约5.5mg/kg、约6.0mg/kg、约6.5mg/kg、约7.0mg/kg、约7.5mg/kg、约8.0mg/kg、约8.5mg/kg、约9.0mg/kg、约9.5mg/kg或约10mg/kg。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂被细分为含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制备物，该包装包含离散量的制剂，例如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或它可以是适当数量的这些包装形式的任何一种。
在某些实施方案中，化合物作为药学上可接受的盐施用。药学上可接受的盐的非限制性例子包括：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
因此，本公开的组合物可作为药物制剂施用，包括适用于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、透皮、肺部、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)、注射、吸入或喷雾、主动脉内、颅内、真皮下、腹膜内、皮下，或通过含有常规药学上可接受的载体的其他施用方式。典型的施用方式是口服、局部或静脉内施用，使用方便的每日剂量方案，其可根据病痛程度进行调整。
根据预期的施用方式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、散剂、液体、糖浆剂、混悬剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂、泡沫或油、注射或输注溶液、透皮贴剂、皮下贴剂、吸入制剂、在医疗装置中、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液等，优选以适于精确剂量的单次施用的单位剂型的形式存在。
一些剂型，例如片剂和胶囊剂，被细分为适当大小的单位剂量，其含有适量的活性成分，例如达到所期望目的的有效量。该组合物包含有效量的所选药物以及药学上可接受的载体，且此外，还可以包含其他药剂、辅助剂、稀释剂、缓冲剂等。
载体包括赋形剂和稀释剂，并且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使其适合施用于被治疗的患者。载体可以是惰性的，或也可以具有自身的药学益处。与化合物结合使用的载体的量足以为每单位剂量的化合物提供实际量的用于施用的材料。
载体的种类包括但不限于辅助剂、粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、赋形剂、乳化剂、调味剂、凝胶、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、压片剂、润湿剂或固化材料。
一些载体可能被列在一个以上种类中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂，而在另一些制剂中用作稀释剂。
示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉状黄芪、麦芽、明胶；滑石粉、凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮促进剂和植物油。药物组合物中可包含任选的活性剂，其基本上不干扰本发明的化合物的活性。
一些赋形剂包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。根据治疗目的的需要，化合物可以例如以固体、液体、喷雾干燥材料、微粒、纳米颗粒、控释系统等的形式提供。适用于非液体制剂的赋形剂也是本领域技术人员已知的。Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)中提供了对药学上可接受的赋形剂和盐的详尽讨论。
此外，此类媒剂中可存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等。生物缓冲液可以是任何药理学上可接受的溶液，且其为制剂提供所需的pH，即生理学上可接受的范围内的pH。缓冲溶液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank缓冲盐水等。
对于固体组合物，常规的无毒固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体的可药用组合物例如可以通过将本文所述的活性化合物和任选的药物辅助剂溶解、分散等在赋形剂(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中制备，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，待施用的药物组合物还可以含有少量无毒的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐等等。对本领域技术人员来说，制备此类剂型的实际方法是已知的，或将是显而易见的；例如，参见上文引用的Remington’sPharmaceutical Sciences。
还在另一个实施方案中，提供了渗透增强剂赋形剂的用途，包括聚合物，例如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖，聚丙烯酸)；及硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫丁基脒、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
在某些实施方案中，赋形剂选自丁基羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、淀粉乙醇酸钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C和木糖醇。
药物组合物/组合可被配制用于口服施用。对于口服施用，组合物通常采用片剂、胶囊、软胶囊的形式或者可以是水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是典型的口服施用形式。口服使用的片剂和胶囊可以包括一种或多种常用的载体，例如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，例如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可以与口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体组合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等等。此外，当需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体悬浮液时，活性剂可以与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等以及乳化剂和助悬剂组合。如果需要，也可以添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂的其他任选组分包括但不限于防腐剂、助悬剂、增稠剂等。
对于眼部递送，可以根据需要例如通过玻璃体内、基质内、前房内、眼球腱下、视网膜下、眼球后、球周、脉络膜上、结膜、结膜下、巩膜外、眼周、经巩膜、眼球后、后近巩膜、环角膜或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障，以立即或控制释放方式或通过眼科装置施用化合物。
肠胃外制剂可以常规形式制备，如液体溶液或悬浮液、适于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或乳剂。通常，根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润湿剂和助悬剂配制无菌可注射悬浮液。无菌可注射制剂也可以是在可接受的无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可接受的载体和溶剂中可使用的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。此外，肠胃外施用可涉及使用缓释或持续释放系统，以维持恒定的剂量水平。
肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内和皮下途径，并且包括水性和非水性等渗无菌注射溶液(其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受体的血液等渗的溶质)，以及水性和非水性无菌悬浮液(其包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。经由某些肠胃外途径的施用可涉及通过针或导管由无菌注射器或一些其它机械装置例如连续输注系统推进将本发明的制剂引入患者体内。本公开提供的制剂可以使用注射器、泵或本领域已知的用于肠胃外施用的任何其它装置施用。
根据本公开的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。无水溶剂或载体的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油，如橄榄油以及玉米油、明胶、以及可注射的有机酯类，例如油酸乙酯。此类剂型还可以含有辅助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤、通过将灭菌剂掺入组合物中、通过照射组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可以在使用前即时使用无菌水或一些其他无菌可注射介质制造。
通过将所需量的一种或多种本公开的化合物在合适的溶剂中根据需要与各种以上列举的其他成分混合，然后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般来讲，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有基础分散介质和所需的来自以上列举的那些的其他成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，典型的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分以及来自其之前的无菌过滤溶液的任何另外的所希望成分的粉末。因此，例如，通过在10体积％的丙二醇和水中搅拌1.5重量％的活性成分来制备适于通过注射施用的肠胃外组合物。用氯化钠使溶液等渗并灭菌。
或者，本公开的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化以释放药物。这些材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药物组合物还可以通过鼻腔气雾剂或吸入施用。这种组合物是根据药物制剂领域众所周知的技术制备的，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、推进剂如碳氟化合物或氮气和/或其他常规的增溶剂或分散剂制备成盐水溶液。
用于口腔施用的制剂包括片剂、锭剂、凝胶等。可替代地，可使用本领域技术人员已知的经粘膜递送系统实现口腔施用。本公开的化合物也可以使用常规的透皮药物递送系统，即透皮“贴剂”(其中药物通常包含在层状结构内，层状结构用作药物递送装置以固定到身体表面)，通过皮肤或粘膜组织递送。在这种结构中，药物组合物通常包含在上背衬层下方的层或“储库”中。层压装置可包含单个储库，或可包含多个储库。在一个实施方案中，储库包含药学上可接受的接触粘合剂材料的聚合物基质，其用于在药物递送期间将系统固定到皮肤上。合适的皮肤接触粘合剂材料的实例包括但不限于聚乙烯、聚硅氧烷、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚氨酯等。
或者，含药物的储库和皮肤接触粘合剂以分开的和不同的层存在，其中粘合剂位于储库下面，在这种情况下，储库可以是如上所述的聚合物基质，或者它可以是液体或凝胶储库，或者可以采取一些其他形式。这些层压材料中的背衬层用作装置的上表面，起层压结构的主要结构元件的作用，并为装置提供大部分的柔性。为背衬层选择的材料应该对活性剂及存在的任何其他材料基本上是不可渗透的。
本公开的组合物可被配制用于气溶剂施用，特别是对呼吸道施用并包括鼻内施用。该化合物通常可以例如具有小的粒度，例如5微米或更小的数量级。这样的粒度可以通过本领域已知的方式获得，例如通过微粉化。活性成分在加压包装中提供，加压包装带有合适的推进剂，例如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳，或其他合适的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。
或者，活性成分可以干粉的形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量形式存在，例如在例如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，粉末可以通过吸入器从胶囊或药盒施用。
适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂形式存在。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规固体载体例如可可脂混合，然后将所得混合物成型来制备。
适合局部应用于皮肤的制剂优选采用软膏、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇、透皮促进剂以及其中两种或更多种的组合。
适用于透皮施用的制剂可以呈离散的贴片形式，其适合与接受者的表皮长时间保持密切接触。适用于透皮给药的制剂也可以通过离子电渗疗法递送(参见例如Pharmaceutical Research 3(6)：318(1986))并且通常采用活性化合物的任选缓冲水溶液的形式。在某些实施方案中，提供微针贴片或装置用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许以临床相关的速率将药物递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有刺激。
适用于肺部施用的制剂可以通过多种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)输送。最常用于呼吸输送的设备包括雾化器、定量吸入器和干粉吸入器。有多种类型的雾化器可供选择，包括喷射雾化器、超声波雾化器和振动网雾化器。合适的肺递送装置的选择取决于参数，例如药物的性质及其制剂、作用部位和肺的病理生理学。
VI.一般合成
本文所述的化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实施例中，所公开的化合物可使用以下方案制备。
为方便起见，可以在没有立体化学的情况下绘制具有立体中心的本发明化合物。本领域技术人员将认识到纯的或富集的对映异构体和非对映异构体可以通过本领域已知的方法制备。获得光学活性材料的方法的实例至少包括以下：
i)晶体的物理分离—一种手动分离单个对映异构体的宏观晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的晶体，即材料是聚结体，并且晶体在视觉上是不同的，则可以使用该技术；
ii)同时结晶—一种单个对映异构体从外消旋体溶液中单独结晶的技术，只有当对映异构体是固态的聚结物时才有可能；
iii)酶促拆分—一种通过对映异构体与酶的不同反应速率来部分或完全分离外消旋体的技术；
iv)酶促不对称合成—一种合成技术，其中合成中的至少一个步骤使用酶促反应来获得所需对映体的对映体纯或富集的合成前体；
v)化学不对称合成—一种合成技术，通过这种合成技术，在产物中产生不对称性(即手性)的条件下，从非手性前体合成所需的对映异构体，这可以通过手性催化剂或手性助剂来实现；
vi)非对映体分离—一种外消旋化合物与对映体纯试剂(手性助剂)反应，将单个对映体转化为非对映体的技术。借助于它们现在更明显的结构差异，然后将所得的非对映体通过色谱法或结晶法分离，随后去除手性助剂以获得所需的对映体；
vii)一级和二级不对称转化—一种其中外消旋体的非对映异构体通过这种技术快速平衡，从而在来自所需对映异构体的非对映异构体的溶液中产生优势的技术，其中非对映异构体从所需对映异构体的优先结晶会扰乱平衡，最终基本上所有材料都从所需的对映异构体转化为结晶非对映异构体。然后从非对映异构体中释放出所需的对映异构体；
viii)动力学拆分—该技术是指通过对映异构体与手性非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下的不等反应速率实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分化合物的进一步拆分)；
ix)非外消旋前体的对映特异性合成—一种其中所需的对映异构体是从非手性起始材料中获得，并且立体化学完整性在合成过程中没有受到损害或只是最低限度地受到损害的合成技术；
x)手性液相色谱—一种通过外消旋体的对映体与固定相(包括小瓶手性HPLC)的不同相互作用，在液体流动相中分离外消旋体的对映异构体的技术。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以包含其他手性材料以引发不同的相互作用；
xi)手性气相色谱法—一种使外消旋体挥发并且对映异构体通过它们在气相流动相中的不同相互作用与含有固定非外消旋手性吸附剂相的色谱柱分离的技术；
xii)手性溶剂萃取—通过将一种对映异构体优先溶解在特定手性溶剂中来分离对映异构体的技术；
xiii)跨手性膜转运—一种使外消旋体与薄膜屏障接触的技术。屏障通常将两种可混溶的流体(一种包含外消旋体)分开，以及驱动力(例如浓度或压差)导致通过膜屏障的优先传输。由于膜的非外消旋手性性质仅允许外消旋体的一种对映异构体通过，因此发生分离；
xiv)在某些实施方案中使用模拟移动床色谱法。多种手性固定相可商购获得。
通用合成方案1
式XV的化合物可根据通用合成方案1中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如，二甲亚砜、乙腈或二噁烷)中在铜催化剂(例如，碘化铜(I)、氯化铜(I)或者可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的铜催化剂)、配体(例如，联吡啶、1,10-菲咯啉、二甲基乙二胺或者可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的配体)和碱(例如，碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾或者可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的碱)的存在下于升高的温度下反应以提供化合物3。在步骤2中，化合物3与三光气在三氯化铝存在下在二氯甲烷中反应以得到化合物4。在步骤3中，化合物4与碱(例如氢化钠)在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中反应，随后加入化合物5以得到化合物6。
通用合成方案2
通式XVI的化合物可根据通用合成方案2中提供的路线合成。化合物1与化合物2在有机溶剂(例如，甲苯、THF、二噁烷或DMF)中在钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、Pd2(dba)3，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的钯催化剂)、膦配体(例如，BINAP、XantPhos，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的膦配体)和碱(例如，叔丁醇钾、碳酸铯，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。
通用合成方案3
通式XVI的化合物可根据通用合成方案3中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1在有机溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)中在碱(例如，吡啶、三乙基胺或可选地在三氟乙酸化条件下使用的另一种合适的碱)的存在下与三氟甲磺酰亚胺基苯反应以得到化合物2。在步骤2中，化合物2与三光气在二氯甲烷中在三氯化铝存在下反应以得到化合物3。在步骤3中，化合物3与碱(例如氢化钠)在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中反应，随后加入化合物4以得到化合物5。在步骤4中，化合物5与化合物6在有机溶剂(例如，甲苯、THF、二噁烷或DMF)中在钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、Pd2(dba)3，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的钯催化剂)、膦配体(例如，BINAP、XantPhos，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的膦配体)和碱(例如，叔丁醇钾、碳酸铯，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的碱)的存在下反应以得到化合物7。
通用合成方案4
式XV的化合物可根据通用合成方案4中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的钯催化剂)、配体(例如，XPhos、PPh3或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的配体)和碱(例如乙酸钾、乙醇钾、碳酸钾或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。在步骤2中，化合物3与NaOH在水性条件下在升高的温度下反应以得到化合物4。在步骤3中，化合物4与化合物5在有机溶剂(例如，甲醇、乙腈或二氯甲烷)中在铜催化剂(例如，溴化铜(II)、乙酸铜(II)或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的铜催化剂)和碱(例如，吡啶、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的碱)的存在下，在环境空气下反应以得到化合物6。
通用合成方案5
式XV的化合物可根据通用合成方案5中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与三光气在三氯化铝存在下在二氯甲烷中反应以得到化合物2。在步骤2中，化合物2与碱(例如氢化钠)在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中反应，随后加入化合物3以得到化合物4。在步骤3中，化合物4与化合物5在有机溶剂(例如，甲苯、THF、二噁烷或DMF)中在钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、Pd2(dba)3，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的钯催化剂)、膦配体(例如，BINAP、XantPhos，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的膦配体)和碱(例如，叔丁醇钾、碳酸铯，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的碱)的存在下反应以得到化合物6。
通用合成方案6
式XV的化合物可根据通用合成方案6中提供的路线合成。在步骤1中，中间体1与化合物2在有机溶剂(例如DMF、DMA或乙腈)中在碱(例如碳酸钾、碳酸铯或酚烷基化条件中使用的其他合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。在步骤2中，化合物3是反应的碱(例如LDA、LiHMDS或其他合适的强空间位阻碱)。在步骤3中，化合物4与化合物5在有机溶剂(例如甲醇、乙腈或二氯甲烷)中在温和的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠或在还原胺化条件中使用的其他合适的氢化物还原剂)的存在下反应以得到化合物6。在步骤4中，化合物6与三光气在三氯化铝存在下在二氯甲烷中反应以得到化合物8。在步骤5中，化合物8与化合物9在有机溶剂(例如DMF、DMA或二噁烷)中在升高的温度下反应以得到化合物10。
通用合成方案7
通式XVI的化合物可根据通用合成方案7中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如，二甲亚砜、乙腈或二噁烷)中在铜催化剂(例如，碘化铜(I)、氯化铜(I)或可选地Ullmann偶联条件的另一种合适的铜催化剂)、配体(例如，联吡啶、1,10-菲咯啉、二甲基乙二胺或可选地Ullmann偶联条件的另一种合适的配体)和碱(例如，碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾或可选地Ullmann偶联条件的另一种合适的碱)的存在下升高的温度于下反应以得到化合物3。在步骤2中，化合物3与三光气在三氯化铝存在下在二氯甲烷中反应以得到化合物4。在步骤3中，化合物4与碱(例如氢化钠)在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中反应，随后加入化合物5以得到化合物6。
通用合成方案8
通式XVI的化合物可根据通用合成方案8中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如，甲醇、乙腈或二氯甲烷)中在铜催化剂(例如，溴化铜(II)、乙酸铜(II)或可选地Chan-Lam偶联条件的另一种合适的铜催化剂)和碱(例如，吡啶、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的碱)的存在下，于环境空气下反应以得到化合物3。在步骤2中，化合物3与三光气在三氯化铝存在下在二氯甲烷中反应以得到化合物4。在步骤3中，化合物4在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中与碱(例如氢化钠)反应，随后加入化合物5以得到化合物6。
通用合成方案9
通式XVI的化合物可根据通用合成方案9中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如甲苯、DMA或二噁烷)中在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的钯催化剂)、配体(例如，XPhos、PPh3或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的配体)和碱(例如乙酸钾、乙醇钾、碳酸钾或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。在步骤2中，化合物3经历酯基转移反应以得到化合物4。在步骤3中，化合物4与化合物5在有机溶剂(例如，甲醇、乙腈或二氯甲烷)中在铜催化剂(例如，溴化铜(II)、乙酸铜(II)或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的铜催化剂)和碱(例如，吡啶、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的碱)的存在下，在环境空气下反应以得到化合物6。
通用合成方案10
通式XVI的化合物可根据通用合成方案10中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如甲苯、DMA或二噁烷)中在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的钯催化剂)、配体(例如，XPhos、PPh3或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的配体)和碱(例如乙酸钾、乙醇钾、碳酸钾或可选地另一种适用于Miyaura偶联条件的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。在步骤2中，化合物3经历酯基转移反应以得到化合物4。在步骤3中，化合物4与化合物5在有机溶剂(例如，甲醇、乙腈或二氯甲烷)中在铜催化剂(例如，溴化铜(II)、乙酸铜(II)或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的铜催化剂)和碱(例如，吡啶、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的碱)的存在下，在环境空气下反应以得到化合物6。
通用合成方案11
通式XVI的化合物可根据通用合成方案11中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如二甲氧基乙烷、THF或甲苯)中在钯催化剂(例如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4或可选地另一种合适的钯催化剂)、配体(例如P(p-MeOPh)3、PPh3、PCy3或可选地另一种合适的配体)、水和新戊酸酐的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。
通用合成方案12
通式XVI的化合物可根据通用合成方案12中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1在有机溶剂(例如，乙醇或甲醇)中与合适的羰基还原剂(例如，硼氢化钠)反应以得到化合物2。
通用合成方案13
通式XVI的化合物可根据通用合成方案13中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如二氯甲烷或甲苯)中在合适的干燥剂(例如分子筛或硫酸镁)的存在下反应以得到化合物3。在步骤2中，使用合适的反应物还原亚胺基团。
通用合成方案14
通式XVI的化合物可根据通用合成方案14中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在水性有机溶剂(例如10:1甲苯:水、5:1THF:水或1:1乙醇:水)中在钯催化剂(例如Pd(OAc)2、Pd2dba3或可选地Suzuki偶联条件中使用的另一种合适的钯催化剂)、配体(例如XPhos、PCy3或可选地Suzuki偶联条件中使用的另一种合适的配体)和碱(例如碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾或可选地Suzuki偶联条件中使用的另一种合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。
通用合成方案15
通式XVI的化合物可根据通用合成方案15中提供的路线合成。在步骤1中，中间体1(通过Saari等的程序制备，参见：Saari，W.等，“Synthesis and reactions of somedihydro and tetrahydro-4H-imidazo[5,4,1-ij]quinoline derivatives”Journal ofHeterocyclic Chemistry,1982,19(4):837-840)在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中与碱(例如氢化钠)反应，然后加入化合物2以得到化合物3。在步骤2中，化合物3与化合物4在有机溶剂(例如，甲苯、THF、二噁烷或DMF)中在钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、Pd2(dba)3，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的钯催化剂)、膦配体(例如，BINAP、XantPhos，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的膦配体)和碱(例如，叔丁醇钾、碳酸铯，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物5。
通用合成方案16
通式XVI的化合物可根据通用合成方案16中提供的路线合成。在步骤1中，中间体1与化合物2在有机溶剂(例如，二甲亚砜、乙腈或二噁烷)中在铜催化剂(例如，碘化铜(I)、氯化铜(I)或可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的铜催化剂)、配体(例如，联吡啶、1,10-菲咯啉、二甲基乙二胺或可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的配体)和碱(例如，碳酸铯、磷酸钾或可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。
通用合成方案17
通式XVI的化合物可根据通用合成方案17中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如，甲苯、DMA或二噁烷)中在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)或可选地Miyaura偶联条件下使用的另一种合适的钯催化剂)、配体(例如，XPhos、PPh3或可选地Miyaura偶联条件下使用的另一种合适的配体)和碱(例如，乙酸钾、乙醇钾、碳酸钾或可选地Miyaura偶联条件下使用的另一种合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。在步骤2中，中间体3经历酯基转移反应以得到化合物4。在步骤3中，中间体4与化合物5在有机溶剂(例如，甲醇、乙腈或二氯甲烷)中在铜催化剂(例如，溴化铜(II)、乙酸铜(II)或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的铜催化剂)和碱(例如，吡啶、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的碱)的存在下，在环境空气下反应以得到化合物6。
通用合成方案18
通式XVI的化合物可根据通用合成方案18中提供的路线合成。在步骤1中，中间体1(通过Kukla等的程序制备，参见：Kukla，M.J.等“Synthesis and anti-HIV-1activity of4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-one(TIBO)derivatives”J.Med.Chem.1991,34(11):3187-3197)与化合物2在二氯甲烷中在碱(例如三乙胺、吡啶或在Boc保护条件中使用的其他合适的碱)存在下反应以得到化合物3。在步骤2中，中间体3与碱(例如氢化钠)在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中反应，随后加入化合物4以得到化合物5。在步骤3中，中间体5与化合物6在有机溶剂(例如甲苯、THF、二噁烷或DMF)中在钯催化剂(例如乙酸钯(II)、Pd2(dba)3或用于Buchwald-Hartwig偶联条件的其他合适的钯催化剂)、膦配体(例如BINAP、XantPhos或用于Buchwald-Hartwig偶联条件的其他合适的膦配体)和碱(例如叔丁醇钾、碳酸铯或用于Buchwald-Hartwig偶联条件的其他合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以提供化合物7。在步骤4中，中间体7与化合物8在二氯甲烷中反应以得到化合物9。
通用合成方案19
通式XVI的化合物可根据通用合成方案19中提供的路线合成。在步骤1中，中间体1与化合物2在有机溶剂(例如，二甲亚砜、乙腈或二噁烷)中在铜催化剂(例如，碘化铜(I)、氯化铜(I)或可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的铜催化剂)、配体(例如，联吡啶、1,10-菲咯啉、二甲基乙二胺或可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的配体)和碱(例如，碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾或可选地用于Ullmann偶联条件的另一种合适的碱)的存在下于升高的温度下反应以得到化合物3。在步骤2中，中间体3与化合物4在二氯甲烷中反应以得到化合物5。
通用合成方案20
通式XVI的化合物可根据通用合成方案20中提供的路线合成。在步骤1中，化合物1与化合物2在有机溶剂(例如，甲苯、DMA或二噁烷)中在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)或可选地Miyaura偶联条件下使用的另一种合适的钯催化剂)、配体(例如，XPhos、PPh3或可选地Miyaura偶联条件下使用的另一种合适的配体)和碱(例如，乙酸钾、乙醇钾、碳酸钾或可选地Miyaura偶联条件下使用的另一种合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物3。在步骤2中，中间体3经历酯基转移反应以得到化合物4。在步骤3中，中间体4与化合物5在有机溶剂(例如，甲醇、乙腈或二氯甲烷)中在铜催化剂(例如，溴化铜(II)、乙酸铜(II)或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的铜催化剂)和碱(例如，吡啶、4-二甲氨基吡啶、叔丁醇钾或可选地用于Chan-Lam偶联条件的另一种合适的碱)的存在下，在环境空气下反应以得到化合物6。在步骤4中，化合物6与化合物7在二氯甲烷中反应以得到化合物8。
通用合成方案21
通式XVI的化合物可根据通用合成方案21中提供的路线合成。在步骤1中，中间体1与化合物2在有机溶剂(例如DMF、DMA或乙腈)中在碱(例如碳酸钾、碳酸铯或用于酚烷基化条件的其他合适的碱)的存在下，在升高的温度下反应以得到化合物3。在步骤2中，中间体3与铁粉及氯化氢在水性条件下在温度下反应以得到化合物4。在步骤3中，化合物4与三光气在三氯化铝存在下在二氯甲烷中反应以得到化合物6。在步骤4中，中间体6与碱(例如氢化钠)在有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中反应，随后加入化合物7以得到化合物8。在步骤5中，化合物8与化合物9在有机溶剂(例如，甲苯、THF、二噁烷或DMF)中在钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、Pd2(dba)3，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的钯催化剂)、膦配体(例如，BINAP、XantPhos，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的膦配体)和碱(例如，叔丁醇钾、碳酸铯，或可选地在Buchwald-Hartwig偶联条件中使用的另一种合适的碱)的存在下在升高的温度下反应以得到化合物10。
实施例1.3-[5-(氨基甲基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(化合物1)的合成
步骤1：将1,5-二溴萘1(120克，419.64毫摩尔)在DCE(1440毫升)中的搅拌溶液冷却至0℃，逐滴加入氯乙酰氯(61.61克，545.53毫摩尔，43.39毫升)，并将反应混合物在该温度下搅拌约15分钟。分批加入氯化铝(72.74克，545.53毫摩尔，29.81毫升)，将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌5小时。反应混合物用冷水(500mL)和DCM(1200mL)淬灭，然后通过硅藻土过滤。滤液用水、盐水洗涤，且DCM层用无水硫酸钠干燥，过滤，和减压浓缩以得到粗固体。将该粗制材料在石油醚中的2％乙酸乙酯(1200mL)中搅拌30分钟，过滤固体并用石油醚(1200mL)洗涤以得到为淡绿色固体的2-氯-1-(4,8-二溴-1-萘基)乙酮2(110g，294.39mmol，70.15％收率)。TLC:Rf:0.3，石油醚中10％ EtOAc，UV检测。
步骤2：在0℃下向2-氯-1-(4,8-二溴-1-萘基)乙烯酮2(200g，551.81毫摩尔)在H2SO4(2400mL)中的搅拌溶液滴加亚硝酸钠(39.98g，579.40毫摩尔，18.42mL)在水(40mL)中的溶液，且所得反应混合物在25℃下搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冷水(870mL)中并过滤。将如此获得的固体加入乙酸乙酯和水溶液(1:1，870:870mL)中，混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(500mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗制材料用石油醚中的10％乙酸乙酯洗涤并干燥以得到棕色固体的4,8-二溴萘-1-羧酸3(160g，402.46mmol，72.93％产率)。TLC:Rf:0.2，石油醚中50％乙酸乙酯，UV检测。
步骤3：向4,8-二溴萘-1-羧酸3(160克，484.89毫摩尔)在氢氧化铵(28％溶液)(1.98千克，56.49摩尔，2.2升)中的搅拌悬浮液中加入铜(8.01克，126.07毫摩尔)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至RT，用浓盐酸酸化至pH 2-3。过滤所得悬浮液并干燥以得到粗产物。该粗产物在石油醚中的10％乙酸乙酯中搅拌30分钟，过滤并用石油醚洗涤以得到棕色固体的5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮4(105g，342.84mmol，70.70％产率)。TLC:Rf:0.3，石油醚中70％ EtOAc，UV检测。
步骤4：在0℃下向包含5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮4(2.0g，6.85mmol)在无水THF(200mL)中的充分搅拌的溶液的500mL三颈圆底烧瓶中加入氢化纳(矿物油中60％分散体)(2.63g，68.53mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌。1小时后，在0℃下加入溶于无水THF(10mL)中的3-溴哌啶-2,6-二酮5(6.58g，30.84mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。收集的有机层用硫酸钠干燥，然后减压浓缩，然后用DCM(10mL)研磨以得到黄色固体的3-(5-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮6(1.5g，3.30mmol，48.14％产率)。LCMS(ES+):m/z359.0[M+H]+。
步骤5：向烘箱干燥的250mL密封管中加载1,4-二噁烷(30毫升)和水(8毫升)中的3-(5-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮6(1克，2.78毫摩尔)和[[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基]三氟硼酸钾7(1.65克，6.96毫摩尔)，加入碳酸铯(2.72克，8.35毫摩尔)。内容物用氮气脱气10分钟，随后加入二(1-金刚烷基)-正丁基膦(49.91毫克，139.21微摩尔)和乙酸钯(II)(62.51毫克，278.42微摩尔)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。反应完成后，用水(10mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速柱色谱(硅胶，230-400目)纯化，其用50-60％乙酸乙酯-石油醚洗脱，以得到淡黄色固体的N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯8(200mg，458.73μmol，16.48％收率)。LCMS(ESI):m/z354.0[M+H-tBu]+。
步骤6：向烘箱干燥的50毫升单颈圆底烧瓶中加载N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯8(600毫克，1.47毫摩尔)，溶解于DCM(10毫升)中，冷却至0℃，并加入二噁烷中的氯化氢4.0M溶液(4.80克，131.65毫摩尔，6毫升)。所得混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩。用二乙醚(20mL)洗涤所得粗产物以得到淡黄色固体的3-[5-(氨基甲基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐化合物1(505mg，1.40mmol，95.46％收率)。LCMS(ESI):m/z 310.2[M+H]+。
实施例2.3-[4-(氨基甲基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐(化合物2)和3-(4-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物3)的合成
步骤1部分(1)：7-溴-14-氧杂三环十三烷-,2(6),3(7),4(8),5(9)-五烯-10,11-二酮1(CAS#24050-49-5，5克，18.05毫摩尔)和盐酸羟胺(1.25克，18.05毫摩尔，750.92μL)在吡啶(36毫升)中的溶液在回流下进行5小时，然后冷却至80℃。然后将4-甲苯磺酰氯(6.88g,36.09mmol)添加到反应体系中。加入后，升高温度，反应回流下搅拌5小时，然后冷却。将反应混合物倒入90mL水中并搅拌以沉淀晶体，其通过过滤收集。将晶体转移至烧杯中，顺序用90mL NaHCO3水溶液和90mL水洗涤，然后过滤。用水洗涤晶体并干燥以得到用于进一步反应的中间体。将全部量的中间体溶解在EtOH(15mL)中，且将水(18mL)放入反应器中并搅拌。然后向混合物中滴加氢氧化钠，片状，98％(1.4M，60mL)。此后，将混合物加热至回流温度，在该温度下反应进行3小时，同时蒸馏出乙醇。反应完成后，将反应混合物冷却至75℃，且滴加盐酸，36％w/w水溶液(8.00克，219.41毫摩尔，10毫升)。同时，晶体在60℃下沉淀。滴加完成后，混合物进一步冷却。通过过滤收集沉淀的晶体，水洗涤并干燥以得到黄色固体的4-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮和7-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮的区域异构体混合物。用于下一步而无需进一步纯化。
步骤1部分(2)：在室温下向4-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮和7-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3克，12.1毫摩尔)(区域异构体混合物)在DCM(30毫升)中的搅拌溶液加入N,N-二乙基乙胺(1.84克，18.14毫摩尔，2.53毫升)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(73.87毫克，604.66μmol)，随后在0℃添加叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(1.98g,9.07mmol,2.08mL)，移除冷却浴并且在RT下将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物倾入水中，用DCM萃取，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。粗化合物通过柱色谱(硅胶；4％乙酸乙酯-石油醚)纯化以得到灰白色固体的4-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-羧酸叔丁酯2(1克，2.77毫摩尔，45.87％收率)和灰白色固体的7-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-羧酸叔丁酯3(1.1克，1.88毫摩尔，31.07％收率)。
步骤2：在0℃下经5分钟向4-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-羧酸叔丁酯2(2.0克，5.74毫摩尔)在DCM(15毫升)中的搅拌溶液中加入2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙酰)酯4(12.06克，57.44毫摩尔，8.10毫升)。反应混合物加热到室温并且在此温度搅拌3小时。反应混合物在45℃下减压浓缩。粗产物用二乙醚研磨以得到淡绿色液体的4-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮5(1.9g，7.66mmol，133.34％收率)的所需产物。粗产物无需进一步纯化即进入下一步。
步骤3：向包含4-溴-1H-苯并[cd]二氢吲哚-2-酮5(1.5g，6.05mmol)、钾；(叔丁氧基羰基氨基)甲基-三氟-硼氢化物6(3.58克，15.12毫摩尔)在1,4-二噁烷(45毫升)、水(15毫升)中的充分搅拌的悬浮液的250mL密封管在环境温度下于氮气下加入碳酸铯(5.91克，18.14毫摩尔)、二(1-金刚烷基)-正丁基膦(108.40毫克，302.33μmol)和乙酸钯(II)(135.75毫克，604.66μmol)。所得混合物在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗残留物。粗化合物通过快速柱色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的50-60％乙酸乙酯洗脱，以得到淡黄色固体的N-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯7(1.3g，4.05mmol，67.02％产率)。LC-MS(ESI)m/z:243.2[M-tBu+H]+。
步骤4：在氮气下，于0℃向含有N-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯7(2.6g，8.72mmol)在四氢呋喃(150mL)中的充分搅拌的悬浮液的500mL三颈圆底烧瓶中加入氢化钠(矿物油中的60％分散体)(2.58g，64.49mmol)。反应混合物允许在环境温度下搅拌1小时。在0℃将四氢呋喃(15毫升)中的3-溴哌啶-2,6-二酮8(5.35克，27.89毫摩尔)加入到反应混合物中。将反应混合物在65℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗残留物。粗化合物通过柱色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的40-60％乙酸乙酯洗脱，以得到黄色固体的N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯9(2.6克，5.91毫摩尔，67.76％收率)。LC-MS(ESI)m/z:408.0[M-H]-。
步骤5：在0℃下向含有充分搅拌的N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯9(1克，2.44毫摩尔)在DCM(10mL)中的溶液的100mL圆底烧瓶中滴加1,4-二噁烷中的4M HCl(89.05毫克，2.44毫摩尔，10毫升)。移除冷却浴，反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩以得到粗制材料，其用二乙醚(10mL)研磨并干燥以得到3-[4-(氨基甲基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐化合物2(800mg，2.17mmol，89.04％收率)。LCMS(ESI):m/z 310.2[M+H]+。
步骤6：在氮气氛下，于0℃向4-溴-1H-苯并[cd]二氢吲哚-2-酮2(5g，20.16毫摩尔)在THF(50mL)中的搅拌溶液加入氢化钠(4.84g，201.55毫摩尔)。反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，在氮气氛下于0℃分批加入3-溴哌啶-2,6-二酮8(19.35g，100.78毫摩尔)，然后将反应混合物加热至65℃并在该温度下于65℃搅拌2小时。加入水(100mL)和EtOAc(10V，50mL)，层分离，水层用EtOAc(50mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩以得到3-(4-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物3(3.0g，7.59mmol，37.66％收率)。
实施例3.3-(6-溴-2-氧代吡咯并[4,3,2-de]喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物4)的合成
步骤1：向5,8-二溴喹啉-4-羧酸1(CAS#:1603199-45-6)在氢氧化铵(28％溶液)(100当量)中的搅拌悬浮液中加入铜(4当量)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，并使用标准方案进行处理和纯化以作为产物得到6-溴吡咯并[4,3,2-de]喹啉-2(1H)-酮2。
步骤2：在0℃下向6-溴吡咯并[4,3,2-de]喹啉-2(1H)-酮2在THF(10体积当量)的溶液中加入NaH(5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮3(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(6-溴-2-氧代吡咯并[4,3,2-de]喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物4。
实施例4.3-(8-溴-5-氧代吡咯并[2,3,4-de]喹啉-4(5H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物5)的合成
步骤1：向8-溴喹啉-4-胺1(CAS:65340-75-2)在DMF(10体积当量)中的搅拌悬浮液中加入吡啶甲酸2(1当量)、TEA(3当量)，然后加入HATU(1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌。反应完成后，混合物进行淬灭，使用标准方案处理和纯化以得到N-(8-溴喹啉-4-基)吡啶甲酰胺3。
步骤2：将N-(8-溴喹啉-4-基)吡啶甲酰胺3(1当量)、CoCl2(0.3当量)、Ag2CO3(2.5当量)、苯-1,3,5-三甲基三甲酸酯(TFBen，1.75当量)、PivOH(1当量)和TEA(3当量)在1,4-二噁烷(10体积当量)中的悬浮液在130℃下加热20小时。反应完成后，使用标准方案对混合物处理和纯化以得到8-溴吡咯并[2,3,4-de]喹啉-5(4H)-酮4(根据Org.Lett.2019,21,5694-5698组织的程序。)
步骤3：在0℃下向THF(10体积当量)中的8-溴吡咯并[2,3,4-de]喹啉-5(4H)-酮4加入NaH(5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮5(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃，并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(8-溴-5-氧代吡咯并[2,3,4-de]喹啉-4(5H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物12。
实施例5.3-(5-溴-2-氧代吡咯并[2,3,4-de]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物6)的合成
步骤1：向8-溴异喹啉-4-胺1(CAS:1781091-48-2)在DMF(10体积当量)中的搅拌悬浮液加入吡啶甲酸2(1当量)、TEA(3当量)，然后加入HATU(1.1当量)，并将混合物在室温下搅拌。反应完成后，对混合物进行淬灭，使用标准方案处理和纯化以得到N-(8-溴异喹啉-4-基)吡啶甲酰胺3。
步骤2：N-(8-溴异喹啉-4-基)吡啶甲酰胺3(1当量)、CoCl2(0.3当量)、Ag2CO3(2.5当量)、苯-1,3,5-三甲基三甲酸酯(TFBen，1.75当量)、PivOH(1当量)和TEA(3当量)在1,4-二噁烷(10体积当量)中的悬浮液在130℃下加热20小时。反应完成后，使用标准方案对混合物进行处理和纯化以得到5-溴吡咯并[2,3,4-de]异喹啉-2(1H)-酮4。(根据Org.Lett.2019,21,5694-5698的程序。)
步骤3：在0℃下，向THF(10体积当量)中的5-溴吡咯并[2,3,4-de]异喹啉-2(1H)-酮4加入NaH(5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮5(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃，并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(5-溴-2-氧代吡咯并[2,3,4-de]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物13。
实施例6.3-(6-溴-2-氧代吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物7)的合成
步骤1：向5-溴异喹啉-4-羧酸1(WO2012090177A2，1当量)在氢氧化铵(28％溶液)(100当量)中的搅拌悬浮液加入铜(4当量)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并使用标准方案进行处理和纯化以得到吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-2(1H)-酮2。
步骤2：在0℃下向吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-2(1H)-酮2(1当量)在CH3CN(10体积)中的溶液加入NBS(1当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。使用标准方案的标准处理和纯化以提供6-溴吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-2(1H)-酮3。
步骤3：在0℃下向6-溴吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-2(1H)-酮(1当量)在THF(10体积当量)的溶液中加入NaH(矿物油中60％，5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮4(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(6-溴-2-氧代吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物7。
实施例7.3-(6-溴-2-氧代吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物8)的合成
步骤1：向8-溴异喹啉-1-羧酸1(CAS#:1256818-87-7，1当量)在氢氧化铵(28％溶液)(100当量)中的搅拌悬浮液加入铜(4当量)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并使用标准方案进行处理和纯化以得到吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮2。
步骤2：在0℃下向吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮2(1当量)在CH3CN(10体积)中的溶液中加入NBS(1当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。使用标准方案的标准处理和纯化提供6-溴吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮3。
步骤3：在0℃下向6-溴吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-2(1H)-酮3(1当量)在THF(10体积当量)的溶液中加入NaH(矿物油中60％，5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮4(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(6-溴-2-氧代吡咯并[2,3,4-ij]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物8。
实施例8.3-(3-溴-8-氧代吡咯并[4,3,2-de]酞嗪-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物9)的合成
步骤1：向7-乙酰基-2,7-二氢吡咯并[4,3,2-de]酞嗪-3,8-二酮1(Heterocycles(1981),16(1),21-4，1当量)在EtOH(10体积当量)中的溶液加入碳酸钾(3当量)，并将反应混合物从室温至50℃搅拌。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到化合物2,7-二氢吡咯并[4,3,2-de]酞嗪-3,8-二酮2。
步骤2：向2,7-二氢吡咯并[4,3,2-de]酞嗪-3,8-二酮2在DCE(10体积当量)中的溶液加入POBr3(1当量)，且反应在90℃下搅拌16小时。使用标准方案的标准处理和纯化提供3-溴吡咯并[4,3,2-de]酞嗪-8(7H)-酮3。
步骤3：在0℃向3-溴吡咯并[4,3,2-de]酞嗪-8(7H)-酮3(1当量)在THF(10体积当量)的溶液中加入NaH(5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮4(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃，并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(3-溴-8-氧代吡咯并[4,3,2-de]酞嗪-7(8H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物9。
实施例9.3-(6-溴-2-氧代吡咯并[4,3,2-de]喹唑啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物10)的合成
步骤1：将5-氟-4(1H)-喹唑啉酮1(CAS#436-72-6，1当量)和4-甲基苄胺2(5当量)在NMP中的溶液加热至100℃直至反应完成。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到5-((4-甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮3。
步骤2：向5-((4-甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-4(3H)-酮3(1当量)在甲苯(10体积当量)中的溶液加入POCl3(1当量)，并将反应混合物加热至100℃直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供4-氯-N-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-5-胺4。
步骤3：向4-氯-N-(4-甲氧基苄基)喹唑啉-5-胺4(1当量)的甲醇(10体积当量)溶液中加入TEA(4当量)，然后用氩气吹扫该溶液10分钟。加入DPPP(0.2当量)和乙酸钯(II)(0.1当量)，并将反应混合物在parr-高压釜中于100℃和70Psi一氧化碳的气氛下振摇直至反应被认为完成。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到1-(4-甲氧基苄基)吡咯并[4,3,2-de]喹唑啉-2(1H)-酮5。
步骤4：向产物1-(4-甲氧基苄基)吡咯并[4,3,2-de]喹唑啉-2(1H)-酮5在TFA(12体积当量)中的冷却溶液加入三氟甲磺酸(8当量)，并将反应混合物在室温下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供吡咯并[4,3,2-de]喹唑啉-2(1H)-酮6。
步骤5：在0℃下，向吡咯并[4,3,2-de]喹唑啉-2(1H)-酮6(1当量)在CH3CN(10体积当量)中的混合物中加入NBS(1当量)，移除冷却浴，并在室温下搅拌反应混合物直至反应被认为完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供6-溴吡咯并[4,3,2-de]喹唑啉-2(1H)-酮7。
步骤6：在0℃下向6-溴吡咯并[4,3,2-de]喹唑啉-2(1H)-酮7(1当量)在THF(10体积当量)中的溶液加入NaH(5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃，并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(6-溴-2-氧代吡咯并[4,3,2-de]喹唑啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物10。
实施例10.3-(8-溴-5-氧代吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉-4(5H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物11)的合成
步骤1：0℃下向8-溴-4-喹唑啉胺1(CAS#1260657-19-9，1当量)在二氯乙烷:吡啶(10:1)中的溶液加入双光气(1.1-1.5当量)，并且反应在该温度下搅拌2小时，随后缓慢升温至50℃，然后在该温度下保持2小时。反应混合物用1N HCl淬灭，且标准处理和纯化以得到(8-溴喹唑啉-4-基)氨基甲酰氯2。
步骤2：于0℃下向(8-溴喹唑啉-4-基)氨基甲酰氯2在二氯乙烷中的溶液加入三氯化铟(1.1-5当量)，并将反应混合物加热至回流，并保持在该温度直至反应完成。然后将冷却的反应混合物进行标准处理和纯化以得到8-溴吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉-5(4H)-酮3。
步骤3：在0℃下向8-溴吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉-5(4H)-酮3在THF中的溶液分批加入NaH(矿物油中的60％分散体，10-15当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，分批加入3-溴-戊二酰亚胺4(5-8当量)，移除冷却浴，并缓慢加热至70℃直至判断反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以得到3-(8-溴-5-氧代吡咯并[2,3,4-de]喹唑啉-4(5H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物11。
实施例11.3-(3-溴-2-甲基-7-氧代-2,7-二氢-6H-吡咯并[4,3,2-cd]吲唑-6-基)哌啶-2,6-二酮(化合物12)和3-(3-溴-2-甲基-6-氧代-2,6-二氢-7H-吡咯并[2,3,4-cd]吲唑-7-基)哌啶-2,6-二酮(化合物13)的合成
步骤1：在-78℃下向商购的4-溴-3-氟苯甲腈1(CAS#:133059-44-6，1当量)在THF中的溶液逐滴加入LDA的溶液(在THF中2M，1.1当量)，并在该温度下搅拌1-3小时。此时，滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺2(1.2当量)在THF中的溶液，移除冷却浴，并将反应混合物再搅拌1-24小时。分离和纯化使用标准程序以提供2-乙酰基-4-溴-3-氟苯甲腈3。
步骤2：0℃下向2-乙酰基-4-溴-3-氟苯甲腈3(1当量)在DMF中的溶液滴加肼(1.1当量)，移除冷却浴，并使反应在RM温度下再搅拌1-24小时。分离和纯化使用标准程序以提供7-溴-3-甲基-1H-吲唑-4-甲腈4。
步骤3：向7-溴-3-甲基-1H-吲唑-4-甲腈4(1当量)在DCM和水的混合物中的溶液加入KMnO4(10当量)，并在室温下搅拌回流1-24小时。分离和纯化使用标准方案以提供7-溴-4-氰基-1H-吲唑-3-羧酸5。
步骤4：向7-溴-4-氰基-1H-吲唑-3-羧酸5(1当量)在4:1水:过氧化氢中的溶液加入20当量的氢氧化钠，反应混合物回流1-24小时。分离和纯化使用标准方案以提供7-溴-1H-吲唑-3,4-二羧酸6。
步骤5：在100℃下加热7-溴-1H-吲唑-3,4-二羧酸6(1当量)在乙酸(10体积当量)中的混合物直至反应完成。标准处理和纯化方案提供8-溴-3H-吡喃并[3,4,5-cd]吲唑-3,5(1H)-二酮7。
步骤6：向8-溴-3H-吡喃并[3,4,5-cd]吲唑-3,5(1H)-二酮7(1当量)在DMF中的冷却溶液加入NaH(油中60％，2当量)，反应混合物在此温度下搅拌10分钟，然后加入MeI(1.1当量)。移除冷却浴，且搅拌反应混合物直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供8-溴-1-甲基-3H-吡喃并[3,4,5-cd]吲唑-3,5(1H)-二酮8。
步骤7：将8-溴-1-甲基-3H-吡喃并[3,4,5-cd]吲唑-3,5(1H)-二酮8(1当量，18.05毫摩尔)和盐酸羟胺(1当量，1.25克，18.05毫摩尔，750.92μL)在吡啶(10体积当量)中的溶液加热回流5小时，随后冷却至80℃并加入4-甲苯磺酰氯(2当量)。加入后，升高温度，且反应回流下搅拌5小时，然后冷却。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3x)萃取。有机相合并，用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。向残留物在EtOH(10体积当量)和水(10体积当量)中的搅拌溶液逐滴加入1M氢氧化钠水溶液(10当量)。此后，将混合物回流搅拌3小时，同时蒸馏出乙醇。反应完成后，将反应混合物冷却至75℃，滴加盐酸，36％w/w水溶液(10体积当量)。标准处理和纯化，然后区域异构体分离以得到3-溴-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡咯并[4,3,2-cd]吲唑-7-酮9和3-溴-2-甲基-2,7-二氢-6H-吡咯并[2,3,4-cd]吲唑-6-酮10。
步骤8：在0℃下向3-溴-2-甲基-2,6-二氢-7H-吡咯并[4,3,2-cd]吲唑-7-酮9在THF中的溶液分批加入NaH(在矿物油中的60％分散体，10-15当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，分批加入3-溴-戊二酰亚胺11(5-8当量)，移除冷却浴，并缓慢加热至70℃直至判断反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(3-溴-2-甲基-7-氧代-2,7-二氢-6H-吡咯并[4,3,2-cd]吲唑-6-基)哌啶-2,6-二酮化合物12。
步骤9：在0℃下向3-溴-2-甲基-2,7-二氢-6H-吡咯并[2,3,4-cd]吲唑-6-酮10在THF中的溶液分批加入NaH(在矿物油中的60％分散体，10-15当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，分批加入3-溴-戊二酰亚胺11(5-8当量)，移除冷却浴，并缓慢加热至70℃直至判断反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(3-溴-2-甲基-6-氧代-2,6-二氢-7H-吡咯并[2,3,4-cd]吲唑-7-基)哌啶-2,6-二酮化合物13。
实施例12.3-(6-溴-2-氧代-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物14)的合成
步骤1：在室温下向3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-2(1H)-酮1(1当量)(CAS#:1267075-60-4)的乙酸溶液加入N-溴代丁二酰亚胺(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到6-溴-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-2(1H)-酮2。
步骤2：在0℃下向6-溴-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-2(1H)-酮2(1当量)的THF溶液中分批加入NaH(在矿物油中的60％分散体，10-15当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，分批加入3-溴-戊二酰亚胺3(5-8当量)，移除冷却浴，并缓慢加热至70℃直至判断反应完全。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到化合物3-(6-溴-2-氧代-3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物14。
实施例13.3-(7-溴-2-氧代-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物15)的合成
步骤1：在0℃下向7-溴-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮1(1当量)(CAS#:1609453-63-5)在THF中的溶液分批加入NaH(在矿物油中的60％分散体，10-15当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，分批加入3-溴-戊二酰亚胺2(5-8当量)，移除冷却浴，并缓慢加热至70℃直至判断反应完成。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到3-(7-溴-2-氧代-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物22。
实施例14.3-(5-溴-1-氧代-6,7-二氢咪唑并[4,5,1-hi]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物16)的合成
步骤1：在室温下向4-溴代二氢吲哚啉-7-胺1(1当量)(CAS#:1783558-27-9)在THF中的溶液加入1,1’-羰基二咪唑(1.2当量)。将反应混合物加热至回流直至判断完全。然后将冷却的反应混合物进行标准处理和纯化以得到5-溴-6,7-二氢咪唑并[4,5,1-hi]吲哚-1(2H)-酮2。
步骤2：在0℃下向5-溴-6,7-二氢咪唑并[4,5,1-hi]吲哚-1(2H)-酮2(1当量)在THF中的溶液分批加入NaH(在矿物油中的60％分散体，10-15当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，分批加入3-溴-戊二酰亚胺3(5-8当量)，移除冷却浴，并缓慢加热至70℃直至判断反应完全。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到3-(5-溴-1-氧代-6,7-二氢咪唑并[4,5,1-hi]吲哚-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物16。
实施例15.3-(7-溴-2-氧代-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物17)的合成
3-(7-溴-2-氧代-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮可以以类似于化合物14的方式制备，除了用4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(CAS#83848-83-3)代替3,4-二氢-5-氧杂-1,2a-二氮杂苊烯-2(1H)-酮。
实施例16.3-(5-溴-1-氧代-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物18)的合成
步骤1：在室温下向4-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸1(1当量)(CAS#:3273-68-5)的乙酸溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.2当量)。反应混合物在室温下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到4-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸2。
步骤2：向4-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸2(1当量)的二氯甲烷溶液中加入亚硫酰氯(2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物，向残留物中加入二氯乙烷和氯化铝(3当量)，分批加入。反应混合物在室温下搅拌至回流，直至判断完全。然后反应混合物进行标准处理和纯化以得到5-溴-8,9-二氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6(2H,7H)-二酮3。
步骤3：在0°下向5-溴-8,9-二氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1,6(2H,7H)-二酮3(1当量)的溶液中缓慢加入三乙基硅烷(1.2当量)，并将溶液在0°下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到5-溴-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1(2H)-酮4。
步骤4：向5-溴-6,7,8,9-四氢-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1(2H)-酮4(1当量)的乙腈溶液中加入三乙胺(5当量)。反应混合物在室温下搅拌至回流，直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到5-溴-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1(2H)-酮5。
步骤5：在0℃下向5-溴-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-1(2H)-酮5(1当量)的THF溶液中分批加入NaH(在矿物油中的60％分散体，10-15当量)，移除冷却浴，并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，分批加入3-溴-戊二酰亚胺6(5-8当量)，移除冷却浴，并缓慢加热至70℃直至判断反应完成。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到3-(5-溴-1-氧代-2,9a-二氮杂苯并[cd]薁-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物18。
实施例17.3-(5-溴-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物19)的合成
步骤1：在0℃下向7-碘代-1H-吲唑-6-醇1(1当量)(CAS#:1190314-62-5)在THF中的溶液加入DIEA(1.2当量)，然后加入氯甲酸乙酯(1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到6-羟基-7-碘代-1H-吲唑-1-羧酸乙酯2。
步骤2：在0℃下，向6-羟基-7-碘代-1H-吲唑-1-羧酸乙酯2(1当量)的DMF溶液中加入碳酸钾(1.5当量)，然后加入苄基溴(1.1当量)。反应混合物在室温下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到6-(苄氧基)-7-碘代-1H-吲唑-1-羧酸乙酯3。
步骤3：将6-(苄氧基)-7-碘代-1H-吲唑-1-羧酸乙酯3(1当量)和苄基炔丙基醚4(1.5当量)(CAS#:4039-82-1)溶解于DMF中，加入TEA(3当量)。混合物用氩气脱气。加入Pd(PPh3)2Cl2(0.1当量)和碘化铜(I)(0.1当量)，将混合物密封并在微波中80℃下加热直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到6-(苄氧基)-7-(3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑5。
步骤4：在N2气氛下，向6-(苄氧基)-7-(3-(苄氧基)丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑5(1当量)的溶液中加入Pd/C(10％，10当量)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。混合物在室温下在H2(15psi)下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到7-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-6-醇6。
步骤5：向7-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-6-醇6(1当量)的DMF溶液中加入KOH(3当量)和I2(1.5当量)。混合物在室温下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到7-(3-羟基丙基)-3-碘代-1H-吲唑-6-醇7。
步骤6：向7-(3-羟基丙基)-3-碘代-1H-吲唑-6-醇7(1当量)在THF中的溶液加入TEA(2当量)，随后加入甲磺酰氯(1.2当量)。混合物在室温下搅拌直至判断完全。除去溶剂，残留物在THF中溶解并冷却至0℃。分批加入NaH(矿物油中60％，2.2当量)，混合物在室温下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到2-碘-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-5-醇8。
步骤7：向2,6-双(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶9(1当量)、2-碘代-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-5-醇8(1当量)和Cs2CO3(3当量)在二噁烷和H2O(v/v 4:1)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(0.1当量)。将反应混合物在100℃下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到2-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-5-醇10。
步骤8：在N2气氛下，向2-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-5-醇10(1当量)在EtOH和EtOAc(v/v 1:1)中的溶液加入Pd/C(10％，10当量)。将悬浮液脱气并用H2吹扫3次。混合物在室温下在H2(15psi)下搅拌直至判断完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到3-(5-羟基-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮11。
步骤9：向3-(5-羟基-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮11(1当量)的乙腈溶液中加入三苯基膦(1.3当量)和溴(2当量)。在回流下加热反应混合物直至判断反应完全。然后对反应混合物进行标准处理和纯化以得到3-(5-溴-7,8-二氢-6H-吡唑并[4,5,1-ij]喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物19。
实施例18.3-(5-溴-2-硫代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物20)的合成
步骤1：向5-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮1溶解于无水二甲基甲酰胺的溶液加入60％氢化钠的矿物油溶液(1.3当量)。混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入2-溴戊二酸二甲酯2(CAS#:760-94-1，1当量)。所得混合物在室温下搅拌18小时。反应使用标准方案进行标准处理和纯化以得到2-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)戊二酸二甲酯3。(类似地描述见WO2007056281中)
步骤2：将2-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)戊二酸二甲酯3和Lawesson试剂(CAS:19172-47-5，1当量)溶解于甲苯中。将所得混合物在110℃下搅拌10小时。蒸发溶剂，并使用标准方案进行纯化以得到2-(5-溴-2-硫代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)戊二酸二甲酯4。(类似地描述于WO 2005/028436 A2中)
步骤3：向2-(5-溴-2-硫代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)戊二酸二甲酯4、冰乙酸和浓HCl(1:1)的溶液中加入，混合物在100℃下搅拌2.5小时。反应进行标准处理，并使用标准方案纯化以得到2-(5-溴-2-硫代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)戊二酸5。(类似地描述于WO 2005/028436 A2中)
步骤4：2-(5-溴-2-硫代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)戊二酸5、三氟乙酰胺(CAS:354-38-1，1.8当量)、HOBt(3.9当量)、EDCI(3.9当量)和三乙胺(5.5当量)在CH2Cl2中的混合物在环境温度下搅拌3天。反应进行标准处理，并使用标准方案进行纯化以得到3-(5-溴-2-硫代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物20。(类似地描述于WO 2005/028436A2中)
实施例19.3-(6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物21)的合成
步骤1：在密封和加压的管中，苄基胺2(1.2毫摩尔，CAS:100-46-9)、水(10毫升)和4-溴-1,8-萘酐1(1毫摩尔，CAS:81-86-7)的混合物一起共混，并在450W和80℃下在微波辐射下反应几分钟。反应后，过滤以得到2-苄基-6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮3(产率：95％)。(如Synthetic Communications(2012),42(20),3042-3052中所述)。
步骤2：在搅拌下，将无水氯化铝(4.0毫摩尔)和LiAlH4(4.0毫摩尔)混合物的溶液加入到冷的、无水THF(冰浴)中。除去冰浴后，以小部分加入2-苄基-6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮3(1.0毫摩尔)。混合物在40℃下搅拌5.5小时，然后在室温下搅拌10小时。反应进行标准处理，并使用标准方案进行纯化以得到化合物2-苄基-6-溴-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉4。(类似地描述于Journal of the American Chemical Society(2003),125(19),5786-5791中)。
步骤3：在氯甲酸乙酯5(21毫摩尔)的溶液中，制备2-苄基-6-溴-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉4(16毫摩尔)在无水二氯甲烷中的溶液。反应回流8小时。冷却后，减压除去溶剂。在加热至回流4小时前，向残留物中加入氢氧化钾在乙二醇(424毫摩尔)和一水合肼(80毫摩尔)中的溶液。冷却后，反应进行标准处理，并使用标准方案进行纯化以得到6-溴-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉6。(类似地描述于Journal of the American Chemical Society(2003),125(19),5786-5791中)。
步骤4：在0℃下向6-溴-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉6(1当量)在THF(10体积当量)的溶液中加入NaH(5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮7(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃，并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以得到3-(6-溴-1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物21。
实施例20.3-(6-溴-1H-萘嵌间二氮苯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物22)和3-(7-溴-1H-萘嵌间二氮苯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物23)的合成。
步骤1：用研钵和研杵将4-溴代萘-1,8-二胺1(17.1毫摩尔)的溶液粉碎并溶解于12毫升无水乙醇中。加入甲酸(106毫摩尔)，反应允许回流下搅拌40分钟。反应用水(2mL)稀释，用2N NH4OH碱化。过滤所得沉淀，用乙醚洗涤，在乙醇中再结晶以得到6-溴-1H-萘嵌间二氮苯2。
步骤2：将6-溴-1H-萘嵌间二氮苯2(385.65μmol)溶液溶解于THF(10毫升)中，然后冷却至0℃。将矿物油中的60％的氢化钠分散体(油分散体)(147.77毫克，3.86毫摩尔)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。加入3-溴哌啶-2,6-二酮3(1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，且在反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，且减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到3-(6-溴-1H-萘嵌间二氮苯-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物29和3-(7-溴-1H-萘嵌间二氮苯-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物30。
实施例21.3-(7-溴-1H-苯并[de]噌啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物24)的合成
步骤1：将1毫摩尔5-溴-8-硝基-1-萘醛1和1ml 88％水合肼在10ml乙醇中的混合物在氩气氛中回流下加热6小时。将混合物冷却并倒入20ml水中，过滤出沉淀并干燥以得到7-溴-1H-苯并[de]噌啉2。
步骤2：将7-溴-1H-苯并[de]噌啉2(385.65μmol)溶解在THF(10毫升)中的溶液，然后冷却至0℃。将矿物油中的氢化钠(油分散体)60％分散体(147.77毫克，3.86毫摩尔)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，且在反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到3-(7-溴-1H-苯并[de]噌啉-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物24。
实施例22.3-(6-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物25)和3-(7-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物26)的合成。
步骤1：4-溴代萘-1,8-二胺1(0.014摩尔)的溶液悬浮于H2O(600mL)和AcOH(20mL)中并回流。过滤热悬浮液(用硅藻土的过滤坩埚)并冷却至室温。滴加在H2O中的NaNO2(1.55克，0.032摩尔)(20毫升)。将反应混合物搅拌(5小时)，过滤(过滤坩埚)，用热H2O洗涤并干燥过夜以得到6-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪2。
步骤2：将6-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪2(385.65μmol)的溶液溶解在THF(10毫升)中，然后冷却至0℃。将矿物油中的氢化钠(油分散体)60％分散体(147.77毫克，3.86毫摩尔)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。加入3-溴哌啶-2,6-二酮3(1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，且在反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到3-(6-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物32和3-(7-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物33。
实施例23.3-(6-溴-2H-萘并[1,8-cd]异噁唑-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物27)的合成。
步骤1：将8-氨基-4-溴代萘酚1(1.0毫摩尔)、苄胺(1.3毫摩尔)、FeBr3和无水氯苯(1毫升)的溶液加入到烘干的Schlenk管中。管配备有分子氧气囊。将反应混合物在110℃下持续搅拌。通过TLC监测反应以完成原料的消耗。将反应冷却至室温。反应用CH2Cl2稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗制材料通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到6-溴-2H-萘并[1,8-cd]异噁唑2。
步骤2：向3-溴哌啶-2,6-二酮3(1.0毫摩尔)和DIPEA(2.5毫摩尔)在DMF(3毫升)中的搅拌溶液中加入6-溴-2H-萘并[1,8-cd]异噁唑2(2.5毫摩尔)。将所得溶液在80-100℃下加热5小时。然后将反应混合物冷却至室温，并在减压下蒸发。粗反应物料通过反相制备HPLC纯化以得到3-(6-溴-2H-萘并[1,8-cd]异噁唑-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物27。
实施例24.3-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘嵌间二氮苯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物28)和3-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘嵌间二氮苯-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物29)的合成。
步骤1：在0℃下，在30分钟内向4-溴代萘-1,8-二胺1(31.6毫摩尔)在100mL THF的溶液中滴加氯甲酸乙酯(31.6毫摩尔)在10mL THF中的溶液。将混合物在25℃下搅拌1天，然后在40℃下加热2小时。过滤沉淀，用CH2Cl2洗涤以得到6-溴-1H-萘嵌间二氮苯-2(3H)-酮。
步骤2：将6-溴-1H-萘嵌间二氮苯-2(3H)-酮2(385.65μmol)溶解于THF(10毫升)溶液中，然后冷却至0℃。将矿物油中的氢化钠(油分散体)60％分散体(147.77毫克，3.86毫摩尔)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。加入3-溴哌啶-2,6-二酮3(1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，且在反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到3-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘嵌间二氮苯-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物35和3-(7-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-萘嵌间二氮苯-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物36。
实施例25.3-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[de]喹啉-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物30)的合成。
步骤1：将5-溴代苊烯-1(2H)-酮1(3g)和0.8N NH3在80ml CHCl3中的混合物与2ml浓硫酸在50℃下搅拌0.5小时，然后冷却至0℃。混合物用饱和KHCO3水溶液中和，并过滤。对滤液的有机层进行处理，所得残留物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化以得到6-溴-1H-苯并[de]喹啉-2(3H)-酮2。
步骤2：将6-溴-1H-苯并[de]喹啉-2(3H)-酮2(385.65μmol)的溶液溶解在THF(10毫升)中，然后冷却至0℃。将矿物油中的氢化钠(油分散体)60％分散体(147.77毫克，3.86毫摩尔)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到3-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[de]喹啉-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物30。
实施例26.3-(6-溴-2-氧代萘并[1,8-de][1,3]噁嗪-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物31)和3-(7-溴-2-氧代萘并[1,8-de][1,3]噁嗪-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物32)的合成
步骤1：向微波管中加载6-溴-1H-萘并[1,8-de][1,2,3]三嗪1和氯甲酸乙酯，密封并加热至200℃4分钟。将反应冷却并浓缩。粗残留物通过硅胶色谱纯化以得到7-溴代萘并[1,8-de][1,3]噁嗪-2(3H)-酮2和6-溴代萘并[1,8-de][1,3]噁嗪-2(3H)-酮3的混合物。
步骤2：将7-溴代萘并[1,8-de][1,3]噁嗪-2(3H)-酮2和6-溴代萘并[1,8-de][1,3]噁嗪-2(3H)-酮3(385.65μmol)的混合物溶解在THF(10mL)中，然后冷却至0℃。在矿物油中的氢化钠(油分散体中)60％分散体(147.77mg，3.86mmol)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，且在反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到3-(7-溴-2-氧代萘并[1,8-de][1,3]噁嗪-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物31和3-(6-溴-2-氧代萘并[1,8-de][1,3]噁嗪-3(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物32。
实施例27.3-(6-溴-1,1-二氧代-2H-萘并[1,8-cd]异噻唑-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物33)的合成
步骤1：4-溴-8-氨基-萘-1-磺酸钠1(1.2克，3.70毫摩尔)的溶液悬浮在氧氯化磷(10毫升，107-5毫摩尔)，并将混合物回流1小时以得到稀悬浮液。将混合物冷却至室温并加入冰(100mL)中。收集沉淀，用水(20mL)洗涤，然后真空干燥。将固体溶解于二氯甲烷中的5％甲醇中，并置于硅胶柱上和用二氯甲烷中的5％甲醇洗脱以得到6-溴-2H-萘并[1,8-cd]异噻唑1,1-二氧化物2。
步骤2：将6-溴-2H-萘并[1,8-cd]异噻唑1,1-二氧化物2的溶液(385.65μmol)溶解在THF(10毫升)中，然后冷却至0℃。将矿物油中的氢化钠(油分散体中)60％分散体(147.77毫克，3.86毫摩尔)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，且在反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到3-(6-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[de]喹啉-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物33。
实施例28.5-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-1,3-噁嗪烷-2,4-二酮(化合物34)的合成
步骤1：向溴(87.8毫摩尔)的溶液中加入1,3-噁嗪烷-2,4-二酮1(50.3毫摩尔)悬浮在氯仿(20毫升)中的悬浮液，并在110℃的浴温下在密闭容器中搅拌混合物90分钟。冷却后，打开容器并继续搅拌直至不再有溴化氢溢出。反应混合物真空蒸发。将残留物溶解于乙醇中并蒸发以得到5-溴-1,3-噁嗪烷-2,4-二酮。
步骤2：6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮3(385.65μmol)的溶液溶解在THF(10毫升)中，然后冷却至0℃。矿物油中的氢化钠(在油分散体中)60％分散体(147.77毫克，3.86毫摩尔)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。加入5-溴-1,3-噁嗪烷-2,4-二酮2(1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，且在反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到5-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-1,3-噁嗪烷-2,4-二酮化合物34。
实施例29.5-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮(化合物35)的合成。
步骤1：6-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮2(385.65μmol)的溶液溶解在THF(10毫升)中，然后冷却至0℃。将矿物油中的氢化钠(在油分散体中)60％分散体(147.77毫克，3.86毫摩尔)分批加入，并在0℃下搅拌30分钟。5-溴嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮1(如PCT国际申请2016044770中制备的，1.93毫摩尔)，反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进程，且在反应完成后，将反应混合物用冷水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗制材料通过柱色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯洗脱以得到5-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)嘧啶-2,4(3H,5H)-二酮化合物35。
实施例30.3-(5-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物36)的合成
步骤1：在0℃下，向包含5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮1(2.0g，6.85mmol)在无水THF(200mL)中的充分搅拌的溶液的500mL三颈圆底烧瓶中加入矿物油中的氢化钠60％分散体(2.63g，68.53mmol)，并在环境温度下搅拌反应混合物。1小时后，在0℃加入溶于无水THF(30毫升)中的3-溴哌啶-2,6-二酮2(6.58克，30.84毫摩尔)。反应混合物在65℃下搅拌16小时。在0℃下反应混合物用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。收集的有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物，其通过快速柱色谱(100g硅胶柱，流动相A：石油醚，流动相B：乙酸乙酯)纯化，且化合物以石油醚中的80-100％乙酸乙酯洗脱以得到黄色固体的3-(5-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物35(1.3g，2.85mmol，41.57％收率)。LCMS(ES+):m/z 359.0[M+H]+。
实施例31.3-(6-溴-2-氧代吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物37)的合成
步骤1：将DMA(300mL)中的8-溴-1-氯-异喹啉1(50克，206.19毫摩尔)和4-甲氧基苄胺2(42.43克，309.28毫摩尔，40.41毫升)在密封容器中于120℃下加热3小时。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。反应混合物通过硅胶柱色谱(己烷中5％乙酸乙酯)纯化以得到8-溴-N-(4-甲氧基苄基)异喹啉-1-胺3(52g，72％)。
步骤2：向8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉-1-胺3(52克，151.51毫摩尔)在甲醇(500毫升)中的溶液加入三乙基胺(61.32克，606.03毫摩尔，84.47毫升)，然后用氩气吹扫10分钟。加入DPPP(12.50克，30.30毫摩尔)和乙酸钯(II)(3.40克，15.15毫摩尔)，并将反应混合物在Parr-高压釜中于100℃和70Psi一氧化碳气氛下振摇。反应混合物通过硅藻土床过滤并浓缩。粗制材料用乙酸乙酯和水处理，然后用盐水处理。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。粗制材料通过硅胶柱色谱纯化(己烷中60％乙酸乙酯)以得到灰白色固体的19-[(4-甲氧基苯基)甲基]-18,19-二氮杂三环十二碳-1(3),2(12),8,14,16(18)-五烯-17-酮4(44g，90％)。
步骤3：向19-[(4-甲氧基苯基)甲基]-18,19-二氮杂三环十二碳-1(3),2(12),8,14,16(18)-五烯-17-酮4(1克，3.44毫摩尔)在TFA(12毫升)中的冷却溶液滴加三氟甲磺酸(3.62克，24.11毫摩尔，2.12毫升)。移除冷却浴，并将反应混合物在25℃下搅拌14小时。将反应混合物蒸发，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，然后用盐水洗涤。有机部分用硫酸钠干燥并浓缩以得到10,11-二氮杂三环十二碳-(2),1(5),3,6,8(10)-五烯-9-酮5(580mg，82％)。
步骤4：在0℃下向10,11-二氮杂三环十二碳-(2),1(5),3,6,8(10)-五烯-9-酮5(85毫克，499.51μmol)在乙腈(3毫升)中的搅拌悬浮液加入N-溴代丁二酰亚胺(88.90毫克，499.51μmol，42.33μL)，移除冷却浴，并将反应混合物在25℃下搅拌14小时。蒸发反应混合物，用饱和Na2S2O3溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱纯化(己烷中60％乙酸乙酯)以得到浅黄色固体的6-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-(2),1(4),3(6),5(7),8(10)-五烯-9-酮6(40mg，31％)。
步骤5：在0℃下向6-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-(2),1(4),3(6),5(7),8(10)-五烯-9-酮6(1当量)在THF(10体积当量)中的溶液加入NaH(5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮7(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃，并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(6-溴-2-氧代吡咯并[4,3,2-ij]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物37。
实施例32.3-(6-溴-2-氧代吡咯并[2,3,4-de]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物38)的合成
步骤1：5-溴-2H-异喹啉-1-酮1(18克，80.34毫摩尔)和1,3-双(二苯基膦基)丙烷(6.63克，16.07毫摩尔)在甲醇(50.0毫升)中的搅拌溶液用氩气脱气5分钟，随后加入三乙胺，99％(32.52克，321.35毫摩尔，44.79毫升)和二乙氧基钯(1.80克，8.03)到反应混合物中。所得反应混合物于100℃下在PAR高压釜中于80psi的二氧化碳中加热12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，将滤液浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(己烷中40％乙酸乙酯)以得到灰色固体的1-氧代-2H-异喹啉-5-羧酸甲酯2(12克，54.92毫摩尔，68.36％产率)。
步骤2：向1-氧代-2H-异喹啉-5-羧酸甲酯2(7.7克，37.89毫摩尔)在乙腈(100毫升)中的搅拌溶液加入叔丁基亚硝酸酯(15.63克，151.58毫摩尔，18.03毫升)。将反应混合物在60℃下加热16小时，然后减压浓缩。粗制材料用乙腈(20ml)处理，冷却至0℃，搅拌20分钟并过滤。固体残留物用乙醚洗涤并减压干燥以得到白色固体的4-硝基-1-氧代-2H-异喹啉-5-羧酸甲酯3(4.5g，17.42mmol，45.97％产率)。
步骤3：在室温下向4-硝基-1-氧代-2H-异喹啉-5-羧酸甲酯3(2克，8.06毫摩尔)在THF(20毫升)和水(5毫升)中的搅拌溶液加入锌(526.93毫克，8.06毫摩尔，73.80μL)和氯化铵(431.05毫克，8.06毫摩尔，281.73μL)。然后，RM在70℃下加热12小时。冷却的RM通过硅藻土过滤和滤液浓缩以得到黄色固体的粗10,11-二氮杂三环十二碳-(2),1(4),3(6),5(7)-四烯-8,9-二酮4(800mg，3.44毫摩尔，42.66％收率)。用于下一步而无需进一步纯化。
步骤4：向10,11-二氮杂三环十二碳-(2),1(4),3(6),5(7)-四烯-8,9-二酮4(500毫克，2.69毫摩尔)在DCE(40毫升)中的搅拌溶液加入磷酰溴(615.99毫克，2.15毫摩尔，218.43μL)，并将反应混合物在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，用碳酸氢钠碱化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗产物通过combiflash纯化，用己烷中的20％乙酸乙酯洗脱以得到黄色固体的8-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-(2),1(4),3(6),5(7),8(10)-五烯-9-酮5(70mg，252.95mol，9.42％收率)。
步骤5：在0℃下向8-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-(2),1(4),3(6),5(7),8(10)-五烯-9-酮5(1当量)在THF(10体积当量)中的溶液加入NaH(5当量)，并在此温度下搅拌15分钟，然后加入3-溴哌啶-2,6-二酮6(1当量)。将反应混合物缓慢加热至60℃并在该温度下搅拌直至反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(6-溴-2-氧代吡咯并[2,3,4-de]异喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物38。
实施例33.下列化合物可以类似方式合成：
实施例34.以下胺中间体可使用标准化学方法转化为溴中间体，并用于之前的烷基化反应以制备产物。
实施例35.3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(化合物50)的合成
步骤1：将二甲氧基甲烷2(4当量)的溶液在0℃下加入乙酰甲磺酸盐3(4当量)中，反应在25℃下搅拌2小时。在45分钟内向反应混合物中加入2,7-氮杂环庚烷二酮1(1当量，CAS#4726-93-6)和DiPEA(4当量)的DMF溶液，然后搅拌15分钟。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到1-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-2,7-二酮4。(如US2003375340中所述)
步骤2：将1-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-2,7-二酮4(1当量)和Br2(1当量)在CHCL3中的溶液在密封管中110℃下加热1.5小时。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到3-溴-1-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-2,7-二酮5。
步骤3：在0℃下向3-溴-1-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-2,7-二酮5(5当量)在THF中的溶液分批加入NaH(油中60％，10当量)，并将反应混合物在室温下搅拌60分钟。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入在THF中的3-溴-1-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(1当量)，移除冷却浴，将反应混合物缓慢加热至65℃，并在该温度下搅拌反应混合物直至判断反应完成。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-2,7-二酮7。
步骤4：将3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-1-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-2,7-二酮7(1当量)在二噁烷、水和浓HCl中的溶液回流下加热直至反应被判断为完全。使用标准方案的标准处理和纯化以提供3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)氮杂环庚烷化合物50。
实施例36.3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)吡咯烷-2,5-二酮(化合物50)的合成
步骤1：在0℃下向3-溴-1-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-2,7-二酮2(5当量)在THF中的溶液分批加入NaH(60％在油中，10当量)，并将反应混合物在室温下搅拌60分钟。将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入在THF中的3-溴-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-2,5-二酮1(WO2008074716，1当量)，移除冷却浴，将反应混合物缓慢加热至65℃，并在此温度下搅拌反应混合物直至判断反应完成。标准处理和纯化以提供3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2,5-二酮3。
步骤2：在氢气氛下，在适当的压力和温度下搅拌3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡咯-2,5-二酮3和催化PtO2在EtOH中的悬浮液中，以在标准处理方案后得到3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2,5-二酮4。
步骤3：向3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)-1-(4-甲氧基苄基)吡咯烷-2,5-二酮4在乙腈水中的溶液加入CAN(1-3当量)并在室温下搅拌直至判断反应完全。使用标准方案进行标准处理和纯化以得到3-(5-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)吡咯烷-2,5-二酮化合物51。
实施例37.[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-基]三氟甲磺酸酯(化合物52)的合成
步骤1：将8-溴代萘-2-醇1(5.0克，22.41毫摩尔)溶解于40％氢氧化钠溶液(9毫升)中，并加热直至形成均匀的混合物。然后将反应混合物的温度降至75-80℃，和在相同温度下伴随搅拌加入四丁基溴化铵(252.90毫克，784.52毫摩尔)以及1,4-二噁烷(2.9毫升)和IPA(0.1毫升)。在1小时时间内滴加氯仿(4.01克，33.62毫摩尔，2.69毫升)，然后在75℃下搅拌反应混合物6小时。反应混合物用1N氯化氢溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压蒸发以得到粗残留物，其通过使用10％EtOAc/己烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱进一步纯化以得到粉红色白色固体的纯化合物8-溴-2-羟基-萘-1-甲醛2(1.65g，6.24毫摩尔，27.85％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),11.17(s,1H),8.15(d,J＝9.04Hz,1H),7.98(t,J＝6.86Hz,2H),7.36(t,J＝7.72Hz,1H),7.26(d,J＝9.0Hz,1H)；LC MS:ES+248.9,250.9(溴模式)。
步骤2：向8-溴-2-羟基-萘-1-甲醛2(1.4克，5.58毫摩尔)在丙酮(10.0毫升)中的充分搅拌溶液中加入无水碳酸钾(K2CO3)，99％(1.00克，7.25毫摩尔)，同时冷却至0℃。向混合物中加入硫酸二甲酯(843.98毫克，6.69毫摩尔，634.57毫升)，然后在室温下搅拌30分钟，然后回流16小时。然后将反应混合物冷却到室温并且通过硅藻土床过滤。将滤液真空干燥，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤。分离有机溶剂，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩以得到半固体物质，其然后通过硅胶柱色谱纯化以得到白色固体的纯8-溴-2-甲氧基-萘-1-甲醛3(1.41g，5.21mmol，93.48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),8.17(d,J＝9.08Hz,1H),8.01(d,J＝7.92Hz,1H),7.89(d,J＝7.32Hz,1H),7.62(d,J＝9.08Hz,1H),7.33(t,J＝7.76Hz,1H),3.92(s,3H)；LC MS:ES+264.95,266.97(溴模式)
步骤3：向8-溴-2-甲氧基-萘-1-甲醛3(1.5g，5.66mmol)在ACN(5.65mL)中的充分搅拌的溶液加入水(2.25mL)中的一水磷酸二氢钠(179.58mg，1.30mmol)，在室温下搅拌5分钟后，滴加过氧化氢(577.39mg,8.49mmol,524.90μL)，并在相同温度下再搅拌反应混合物10分钟，之后滴加水(0.9mL)中的氯化钠(921.12mg,10.18mmol)30分钟的时间。使反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，逐滴通过1N氯化氢酸化，用5％ MeOH/DCM萃取。有机部分用盐水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液减压蒸发至干以得到粗残留物，其然后用戊烷洗涤以得到黄色固体的纯化合物8-溴-2-甲氧基-萘-1-羧酸4(1.0克，3.16毫摩尔，收率55.92％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(br s,1H),8.09(d,J＝9.08Hz,1H),7.98(d,J＝7.92Hz,1H),7.87(d,J＝7.24Hz,1H),7.59(d,J＝9.08Hz,1H),7.28(t,J＝7.76Hz,1H),3.92(s,3H)；LC MS:263.1,265.0(溴模式)
步骤4：向2颈圆底烧瓶中8-溴-2-甲氧基-萘-1-羧酸4(1.35克，4.80毫摩尔)在氢氧化铵(0.5毫升)中的搅拌悬浮液中加入铜粉(79.35毫克，1.25毫摩尔)，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物用浓盐酸酸化，所得黄色悬浮液用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸发以得到粗产物，其然后用10％乙醚/戊烷洗涤以得到棕色固体的纯化合物3-甲氧基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮5(941毫克，4.16毫摩尔，86.56％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),8.15(d,J＝8.84Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.33(t,J＝7.68Hz,1H),6.94(d,J＝7.04Hz,1H),4.13(s,3H)；LC MS:ES+200.36。
步骤5：冷却下向3-甲氧基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮5(20克，100.40毫摩尔)在无水THF(50.0毫升)中的充分搅拌的溶液中分批加入氢化钠(矿物油中60％分散体，38.47克，1.00摩尔)，保持温度<5℃。加入完成后，所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃，并分批加入3-溴哌啶-2,6-二酮(96.39g，502.00mmol)。完全加入后，将所得溶液加热至70℃1小时。此后，将反应混合物冷却至0℃并加入冰冷却的水进行淬灭。水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并减压浓缩以得到灰白色的化合物3-(3-甲氧基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮6的精残留物(18克，48.46毫摩尔，48.27％收率)，其无需进一步纯化用于下一步反应。LC MS:ES+311.18。
步骤6：将3-(3-甲氧基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮6(18克，58.01毫摩尔)加入圆底烧瓶中，并在冷却至0℃下加入三溴硼烷(1M，580.08毫升)。三溴硼烷完全加入后，反应混合物在相同温度下搅拌10-20分钟，然后缓慢升温至室温。使反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，倒入冰水中，并用更多DCM(3×300mL)萃取。有机溶剂经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发以得到棕色固体的粗残留物7(15g，28.64mmol，49.37％收率)，其用于下一步反应而无需进一步纯化。LC MS:ES+297.17。
步骤7：冷却至0℃下向3-(3-羟基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮7(15克，50.63毫摩尔)在DMF(30.0毫升)中的搅拌溶液中滴加三乙胺(10.25克，101.26毫摩尔，14.11毫升)，并在0℃下搅拌20分钟。然后加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(19.90克，55.69毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用碎冰淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层再次用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干以得到粗残留物。该残留物通过使用5-10％乙酸乙酯/DCM作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以获得黄色固体的纯化合物[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-基]三氟甲磺酸盐化合物52(15.5g，23.45mmol，46.32％产率)。LC MS:ES+429.17。
实施例38.1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-甲醛(化合物53)的合成途径1
步骤1：将(1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-基]三氟甲磺酸盐，化合物52(15.5克，36.19毫摩尔)在二噁烷(100毫升)中的充分搅拌的溶液在氩气氛下脱气15分钟，随后加入三丁基(乙烯基)锡烷(14.92克，47.04毫摩尔，13.69毫升)、三苯基膦(474.57mg,1.81mmol)和四(三苯基膦)钯(2.09g,1.81mmol)。将反应混合物加热至110℃16小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤几次。用水和盐水洗涤滤液，然后分离有机溶剂。然后将有机溶剂用无水硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干以得到粗残留物，其通过使用DCM中的0-2％ MeOH的快速色谱纯化以得到黄色固体的3-(2-氧代-3-乙烯基-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2(7g，21.48mmol，59.36％产率)。LC MS:ES+307.2。
步骤2：向3-(2-氧代-3-乙烯基-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2(7.5g，24.48mmol)在水(10mL)和THF(30mL)中的搅拌溶液加入四氧化锇(124.49mg，489.69mol)，反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入高碘酸钠(13.09g，61.21mmol)。反应混合物在室温下进一步搅拌4小时。反应完成后，用乙酸乙酯(200mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。分离有机层，在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发以得到粗残留物，其通过使用0-5％MeOH-DCM的快速色谱纯化以得到黄色固体的1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-甲醛化合物53(7g，20.44mmol，83.46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.94(s,1H),8.34(d,1H,J＝8.2Hz),8.15(d,1H,J＝8.4Hz),7.66-7.75(m,2H),7.27(d,1H,J＝7.0Hz),5.50(dd,J＝12.52,5.12Hz,1H),2.92-2.99(m,1H),2.67-2.79(m,2H),2.12-2.16(m,1H)。
实施例39.1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-甲醛(化合物53)的合成途径2
步骤1：冷却至0℃下向3-甲氧基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(1)(5.5g，27.609mmol)在DCM(20mL)中的充分搅拌的溶液缓慢加入三溴硼烷(72.66g，290.04mmol)。三溴硼烷完全加入后，反应混合物在相同温度下搅拌10-20分钟。使反应混合物缓慢升温至室温，反应混合物继续在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应用DCM稀释，倒入冰水中，用DCM(3×300mL)萃取。有机溶剂经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸发以得到棕色固体3-羟基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(2)的粗残留物(4.2克，22.896毫摩尔，82.16％收率)，其无需进一步纯化用于下一步反应。LC MS:ES+186.2。
步骤2：在冷却至0℃下，向3-羟基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2)(500mg，2.70mmol)在DMF(1.0mL)中的充分搅拌的溶液滴加N,N-二异丙基乙基胺(697.94mg，5.40mmol，940.62μL)，然后在0℃下搅拌20分钟。之后，加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(964.61毫克，2.70毫摩尔)，并在室温下搅拌1.5小时。在原料完全消耗后，反应混合物用碎冰淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层再次用盐水溶液洗涤，分离，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗残留物，其然后通过使用10-15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的硅胶柱色谱纯化以得到黄色固体的纯化合物(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-3-基)三氟甲磺酸盐3(570mg，1.69毫摩尔，62.55％收率)。LC MS:ES+317.8。
步骤3：将(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-3-基)三氟甲磺酸盐3(2.65克，8.35毫摩尔)在二噁烷(30毫升)中的充分搅拌的溶液在氩气氛下脱气15分钟，随后加入三丁基(乙烯基)锡烷(3.44克，10.86毫摩尔，3.16毫升)、三苯基膦(109.55毫克，417.66微摩尔)和四(三苯基膦)钯(482.64mg,417.66μmol)。将反应混合物加热并在110℃下搅拌16小时。反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤几次。用水和盐水洗涤滤液，分离有机层。然后将有机溶剂用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干以得到粗残留物。粗残留物通过使用DCM中的0-2％ MeOH快速色谱纯化以得到黄色固体的3-乙烯基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮4(1.5g，90％收率)。LC MS:ES+196.0。
步骤4：向3-乙烯基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮4(2.3克，11.78毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的冷却溶液分批加入氢化钠(矿物油中60％分散体，4.71克，117.82毫摩尔)，保持温度<5℃。一旦加入完毕，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃和将3-溴哌啶-2,6-二酮(5)(11.31g,58.91mmol)分批加入混合物中。在完全加入后，将所得溶液回流4小时。在完全消耗起始原料后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰水中。水性部分用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并的有机溶剂用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发以得到粗残留物。残留物用戊烷洗涤，然后减压干燥以得到粗3-(2-氧代-3-乙烯基-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(6)(3.0克，9.794毫摩尔，83.28％收率)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。LC MS:ES+307.4。
步骤5：向3-(2-氧代-3-乙烯基-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(6)(1克，3.26毫摩尔)在水(6毫升)和THF(18毫升)中的搅拌溶液加入四氧化锇(16.60毫克，65.29μmol，0.3毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。然后向反应混合物中加入高碘酸钠(1.75克，8.16毫摩尔)，并将反应在室温下进一步搅拌4小时。反应完成后，用乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物，用水和盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以得到粗残留物。粗残留物通过使用0-5％MeOH-DCM的快速色谱纯化以得到黄色固体的1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-甲醛化合物53(900mg，2.63mmol，80.48％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.94(s,1H),8.34(d,1H,J＝8.4Hz),8.15(d,1H,J＝8.4Hz),7.66-7.75(m,2H),7.27(d,1H,J＝7.0Hz),5.49(dd,J＝12.88,5.32Hz,1H),2.92-2.97(m,1H),2.76-2.80(m,1H),2.66-2.70(m,1H),2.13-2.17(m,1H)；LC MS:ES+309.1。
实施例40.4-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(化合物54)的合成
步骤1：将5-硝基-1H,3H-苯并[de]异色烯-1,3-二酮1(360.0克，1480.45毫摩尔)和盐酸羟胺(103.0克，1482.23毫摩尔)溶解于吡啶(3.6升)中，并将反应混合物回流1小时。然后将反应混合物冷却至80℃，并分批加入对甲苯磺酰氯(564.5克，2960.92毫摩尔)，再次回流另外2小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰水(6L)中并搅拌。过滤所得沉淀，用额外的冷水和饱和碳酸氢钠水溶液冲洗以得到浅黄色固体的纯化合物5-硝基-1,3-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基4-甲基苯磺酸酯3(210.0g，0.51mol，34.4％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ9.55(s,1H),8.91(s,1H),8.85(d,J＝8.2Hz,1H),8.67(d,J＝7.2Hz,1H),8.1(m,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝4.2Hz,1H),2.48(s,3H)；LCMS:ES+413.4。
步骤2：将5-硝基-1,3-二氧代-1H-苯并[de]异喹啉-2(3H)-基4-甲基苯磺酸酯3(350.4克，848.75毫摩尔)在室温下溶解于乙醇(2.0升)、水(1.6升)和氢氧化钠水溶液(2.7M，850毫升)中。然后将反应混合物回流1小时。然后减压除去乙醇。然后将剩余的反应混合物加热至75℃并用浓盐酸酸化。沉淀浅黄色化合物，其经过滤以得到残留物，残留物用冷水洗涤3次，然后收集并减压干燥以得到浅黄色固体的两种异构体的混合物，4-硝基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(4a)和7-硝基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(4b)(180.0g，88％纯度，通过LC-MS测定)。
LC MS:ES-212.6
步骤3：向4-硝基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(4a)和7-硝基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(4b)(250.0克，1167.24毫摩尔)在THF:EtOH(1:1)(1.5L)中的混合物的脱气溶液加入Pd/C(10％，湿，40.0克)，所得反应混合物在40psi下进行氢化(在Parr-Shaker仪中)16小时。反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，并用THF洗涤直至硅藻土中没有任何化合物残留。收集滤液并蒸发至干以得到粗制材料，其通过使用在DCM中的4.5％THF作为洗脱溶剂的硅胶柱色谱纯化以得到浅黄橙色固体的纯4-氨基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(5a)(50.0g，271.44毫摩尔，23.3％收率，99％纯度，由LC-MS显示)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ10.46(s,1H),7.35(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.06(s,1H),6.61(d,J＝6.5Hz,1H),5.74(s,2H)；LC MS:ES+185.15。
步骤4：在室温下，在20分钟内向4-氨基苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮5a(10克，54.35毫摩尔)在乙腈(140毫升)中的搅拌溶液滴加亚硝酸叔丁酯(9.68毫升，81.4毫摩尔)。反应混合物变成暗红色，然后冷却至0℃，然后在30分钟内分批加入CuBr2(12.14g，54.35mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌24小时。用THF(200mL)稀释反应混合物，并通过硅藻土垫过滤。硅藻土垫用THF(3×200mL)洗涤，合并的滤液在减压下蒸发以得到棕褐色粗产物。通过使用0-10％THF/DCM的硅胶柱色谱纯化粗制材料以得到黄色固体的4-溴苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮，化合物54(4.5g，36％)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ10.88(s,1H),8.45(s,1H),8.10(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.00(d,J＝6.36Hz,1H)。
实施例41.1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-4-甲醛(化合物55)的合成
步骤1：在氮气氛下于0℃向4-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮1在THF(500mL)中的搅拌溶液在1小时内分批加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，15.45g，403.10mmol)。使所得混合物在RT下搅拌15分钟并冷却回0℃，然后在1hr时间内分批添加3-溴哌啶-2,6-二酮(38.70g,201.55mmol)。将所得混合物再次在室温下加热，然后加热至95℃1小时。反应完成后，将混合物用EtOAc(1000mL)稀释，并分批倒入冰冷的水(500mL)中。水层然后用EtOAc(1000mL)萃取，然后将合并的有机层依次用水(1000mL)、盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到浅黄色粗化合物。用Et2O研磨粗化合物得到浅黄色固体3-(4-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(2)(12克，83％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ11.14(s,1H),8.52(s,1H),8.23(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.22-7.19(m,1H),5.47-5.44(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.77-2.63(m,2H),2.13-2.11(m,1H)；LC MS:ES+358.9,361.1。
步骤2：将3-(4-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮2(8.3克，23.11毫摩尔)在1,4-二噁烷(160毫升)中的搅拌溶液在氩气氛下脱气15分钟，随后加入三丁基(乙烯基)锡烷(9.53克，30.04毫摩尔，8.82毫升)、三苯基磷烷(606.11毫克，2.31毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(1.34g,1.16mmol)。然后将所得溶液在110℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤。将滤液用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，和分离有机层，并在无水硫酸钠上干燥。减压蒸发合并的有机层以得到浅黄色粗残留物，其用Et2O研磨以得到淡黄色固体的3-(2-氧代-4-乙烯基苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮3(8克粗产物)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ11.15(s,1H),8.32(s,1H),8.25(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(t,J＝7.76Hz,1H),7.13(d,J＝7.12Hz,1H),7.09-7.02(m,1H),6.17(m,1H),5.47-5.43(m,2H),3.00-2.91(m,1H),2.82-2.63(m,2H),2.13-2.10(m,1H)；LC MS:ES+307.3。
步骤3：向粗3-(2-氧代-4-乙烯-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮3(8克，26.12毫摩尔)在水(17毫升)和THF(51毫升)中的搅拌溶液加入四氧化锇(132.79毫克，522.34μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入高碘酸钠(13.97克，65.29毫摩尔)。反应混合物在室温下进一步搅拌4小时。反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤。分离有机部分，用无水硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制材料，其分用Et2O研磨以得到黄色固体的1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-4-甲醛化合物55(7g，98％，两步)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ11.16(s,1H),10.29(s,1H),8.88(s,1H),8.45(s,1H),7.87(d,J＝8.44Hz,1H),7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(d,J＝7.16Hz,1H),5.50(dd,J＝12.8,5.36Hz,1H),2.96-2.91(m,1H),2.82-2.64(m,2H),2.14-2.12(m,1H)；LC MS:ES+309.2。
实施例42.3-(4-氨基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物56)的合成
步骤1：在0℃下向4-氨基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮1(3克，16.29毫摩尔)在THF(200毫升)中的搅拌溶液分批加入氢化钠(矿物油中60％分散体，4.69克，195.45毫摩尔)。加入完成后，在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后分批加入3-溴哌啶-2,6-二酮2(15.64克，81.44毫摩尔)。在70℃下将所得反应混合物回流1小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并倒入冰水中。用水洗涤有机层，分离，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以得到粗制材料。将该粗制材料与醚和戊烷一起研磨以得到黄色固体的3-(4-氨基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物56(2.8克，9.48毫摩尔，收率58.22％)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ11.11(s,1H),7.43(s,1H),7.31-7.30(m,2H),7.11(s,1H),6.76(m,1H),5.82(brs,2H),5.35-5.32(m,1H),2.95-2.88(m,1H),2.76-2.61(m,2H),2.08-2.05(m,1H)；LC MS:ES+296.29。
实施例43.3-(4-氨基-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物36)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(化合物57)的合成
步骤1：在0℃下向1,5-二溴萘(1)(162克，566.51毫摩尔)在DCE(2000毫升)中的搅拌溶液滴加2-氯乙酰氯(2)(83.18克，736.46毫摩尔，58.57毫升)。将所得溶液在0℃下搅拌15分钟，然后分批加入无水三氯化铝(98.20g，736.46mmol，40.25mL)。然后将所得反应混合物缓慢升温至室温并搅拌16小时。完成后，将反应混合物倒入冰水中，用DCM提取两次。用水和盐水进一步洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。如此获得的粗产物通过使用己烷中的0-5％ EtOAc的硅胶柱色谱纯化以得到灰白色固体的2-氯-1-(4,8-二溴-1-萘基)乙酮(3)(150g，69％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.36(dd,J＝8.48,0.72Hz,1H),8.11-8.07(m,2H),7.69(t,J＝8.04Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),5.05(s,2H)。
步骤2：在室温下向2-氯-1-(4,8-二溴-1-萘基)乙酮(3)(151克，416.62毫摩尔)在硫酸(1.8升)中的搅拌溶液加入亚硝酸钠(30.27克，438.75毫摩尔)，并将所得反应混合物在65℃下搅拌45分钟。反应完成后，将反应混合物倒入2L的冷水中，过滤出所得固体。将如此获得的固体加入到4L的10％碳酸钠溶液中，并在室温下搅拌30分钟。过滤混合物，滤液在剧烈搅拌下用浓盐酸小心酸化，然后再次过滤以除去不溶的杂质。然后水性滤液用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层进一步用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到浅棕色固体的4,8-二溴萘-1-羧酸(4)(110g，72％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ13.48(br s,1H),8.33(d,J＝8.36Hz,1H),8.09(d,J＝7.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.72Hz,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝7.72Hz,1H)；LC MS:ES-328.90。
步骤3：向4,8-二溴萘-1-羧酸(4)(65克，196.99毫摩尔)在700毫升氨水中的搅拌悬浮液加入铜粉末(3.25克，51.22毫摩尔)，并将所得反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物倒入冰水中，在剧烈搅拌下用浓盐酸缓慢酸化(至pH～2)。过滤出所得的黄色沉淀，并在减压下进一步干燥以得到棕色固体的5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5)(39g，77％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ10.88(s,1H),8.05(d,J＝7.44Hz,1H),7.88(d,J＝7.4Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.56Hz,1H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H)；LCMS:ES+248.2,250.1(溴模式)。
步骤4：向5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5)(25g，100.78毫摩尔)在无水THF(250mL)中的悬浮液分批加入氢化钠(矿物油中60％分散体，38.61g，1.01摩尔)，保持反应温度低于5℃。加入后，将所得混合物缓慢加热到RT并搅拌15分钟。将反应混合物再次冷却至0℃，向其中分批加入3-溴哌啶-2,6-二酮(96.75克，503.88毫摩尔)，并将所得反应混合物在70℃加热1小时。完成后，将反应混合物缓慢倒入碎冰中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将如此获得的粗产物与乙醚和戊烷一起研磨以得到淡黄色固体的所需化合物3-(5-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物36)(16克，34％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ11.14(s,1H),8.12(d,J＝7.48Hz,1H),7.99(d,J＝7.44Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),7.26(d,J＝6.92Hz,1H),5.46(dd,J＝12.84,5.28Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),2.81-2.63(m,2H),2.12-2.07(m,1H)；LC MS:ES+359.07,361.02(溴模式)。
步骤5：向5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5)(200毫克，806μmol)在1,4-二噁烷(10毫升)中的搅拌溶液加入双(频那醇合)二硼(307毫克，1.21毫摩尔)，然后加入充分干燥的乙酸钾(237毫克，2.42毫摩尔，3当量)。所得反应混合物用氩气脱气15分钟。之后，加入Pd(dppf)Cl2(66毫克，81μmol)，并将反应混合物加热至100℃16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。合并的滤液然后用冷水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到为粗棕色胶的粗制5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮化合物57(200mg，406μmol，50％收率)，其无需进一步纯化而使用。LC MS:ES+296.2。
实施例44.5-氯甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(化合物58)的合成
步骤1：在0℃下向5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮1(50.0克，201.532毫摩尔)在DMF(150毫升)中的搅拌溶液加入氢化钠(矿物油中60％分散体，7.255克，302.297毫摩尔)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入4-甲氧基苄基氯(32.806毫升，241.8毫摩尔)，将反应混合物缓慢升温至室温并再搅拌30分钟。完成后，反应物料用碎冰淬灭，用EtOAc萃取。有机层进一步用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过使用DCM中的0-1％EtOAc的硅胶柱色谱纯化如此获得的粗产物，得到黄色固体的5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮2(66克，89％产率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.09(d,J＝7.44Hz,1H),7.98(d,J＝7.44Hz,1H),7.65-7.56(m,2H),7.32(d,J＝8.56Hz,2H),7.19(d,J＝6.96Hz,1H),6.87(d,J＝8.56Hz,2H),5.03(s,2H),3.69(s,3H)；LC MS:ES+367.80,369.84。
步骤2：将5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮2(66克，179.348毫摩尔)在甲苯(800毫升)中的搅拌溶液用氩气吹扫20分钟。然后加入三丁基乙烯基锡(55.037毫升，188.315毫摩尔)、三苯基膦(2.352克，8.967毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(10.363克，8.967毫摩尔)，并将反应混合物加热至110℃16小时。反应完成后，减压蒸发溶剂，如此获得的粗产物通过使用己烷中的0-20％ EtOAc的硅胶柱色谱纯化以得到向1-(4-甲氧基-苄基)-5-乙烯基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.07-8.03(m,2H),7.85(d,J＝8.64Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(d,J＝7.12Hz,1H),6.87(d,J＝8.56Hz,2H),6.15(d,J＝17.44Hz,1H),5.66(d,J＝11.16Hz,1H),3.69(s,3H)；LC MS:ES+316.02。
步骤3：向1-(4-甲氧基-苄基)-5-乙烯基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3)(45g，112.5mmol)在水(100mL)和THF(300mL)中的搅拌溶液加入四氧化锇的4％水溶液(572mg，507.35μmol，14.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后加入高碘酸钠(60.157克，281.25毫摩尔)。然后将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用THF和EtOAc洗涤。然后将收集的滤液用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到棕色固体的1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-甲醛(4)(28克，78％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ10.48(s,1H),8.41(d,J＝7.12Hz,1H),8.37(d,J＝8.64Hz,1H),8.27(d,J＝7.08Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),5.03(s,2H),3.69(s,3H)；LC MS:ES+317.98。
步骤4：在0℃下向1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-苯并[cd]吲哚-5-甲醛(4)(28克，88.324毫摩尔)在甲醇(250毫升)的搅拌溶液缓慢加入硼氢化钠(10.024克，264.984毫摩尔)。在RT下将所得反应混合物搅拌16小时。完成后，反应混合物在减压下浓缩，并缓慢倒入碎冰中。过滤出形成的固体沉淀并在减压下干燥。如此获得的粗产物通过使用DCM中的0-5％ MeOH的硅胶柱色谱纯化以得到黄色固体的5-羟甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5)(22克，78％产率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(d,J＝7.12Hz,1H),7.70(d,J＝8.48Hz,1H),7.47(t,J＝7.84Hz,1H),7.30(d,J＝8.48Hz,2H),7.09(d,J＝7.12Hz,1H),6.87(d,J＝8.56Hz,2H),5.53(t,J＝5.52Hz,1H),5.05-5.02(m,4H),3.69(s,3H)；LC MS:ES+319.8。
步骤5：在0℃下向5-羟甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5)(22克，68.966毫摩尔)在DCM(350毫升)中的搅拌悬浮液加入Et3N(28.837毫升，206.897毫摩尔)和甲磺酰氯(206.897毫摩尔，16.015毫升)，所得反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到黄色固体的5-氯甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮化合物58(19g，81.56％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHZ)δ8.07(d,J＝7.12Hz,1H),7.90(d,J＝7.16Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.88Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.13(d,J＝7.16Hz,1H),6.87(d,J＝8.6Hz,2H),5.30(s,2H),5.03(s,2H),3.69(s,3H)。
实施例45.1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲醛(化合物69)的合成
步骤1：3-(5-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物36(20克，55.68毫摩尔)在甲苯(500毫升)中的搅拌溶液氩气吹扫20分钟。然后加入三丁基乙烯基锡(22.95克，72.39毫摩尔，21.06毫升)、三苯基膦(730.26毫克，2.78毫摩尔)和四(三苯基膦)钯(3.22克，2.78毫摩尔)，并将反应混合物加热至110℃16小时。反应完成后，减压蒸发溶剂，如此获得的粗产物通过使用DCM中的0-10％ MeOH的硅胶柱色谱纯化以得到黄色固体的3-(2-氧代-5-乙烯基-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(2)(14.3g，收率59％)。LC MS:ES+307.2。
步骤2：向3-(2-氧代-5-乙烯基-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(2)(14克，45.70毫摩尔)在水(12毫升)和THF(36毫升)中的搅拌溶液加入四氧化锇的4％水溶液(572毫克，507.35μmol，2毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌20分钟，随后加入高碘酸钠(24.44克,114.26mmol)。然后将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，用THF和DCM中的20％2-丙醇洗涤。收集的滤液然后用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。如此获得的粗产物通过硅胶柱色谱在DCM中的0-5％ MeOH纯化以得到黄色固体的1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲醛化合物59(8克，37％收率)。1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ11.16(s,1H),10.52(s,1H),8.46-8.43(m,2H),8.31-8.30(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.27-7.25(m,1H),5.48(dd,J＝12.48,4.84Hz,1H),2.95-2.90(m,1H),2.79-2.74(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.13-2.08(m,1H)；LC MS:ES+309.0。
用于R1或R2的阐述的一般程序A：
步骤1：向化合物57(1.2当量)在1,4-二噁烷:水(4:1，v/v，0.14M)中的搅拌溶液加入烷基卤化物(1当量)，然后加入K2CO3(2当量)。所得反应混合物用氩气脱气15分钟。随后，加入Pd(dppf)Cl2(0.1当量)，并将反应混合物在90℃加热12小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗脱。合并的滤液用冷水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩成粗残留物。粗残留物通过使用DCM中的0-50％ EtOAc的快速色谱纯化以得到产物2。
步骤3：在保持温度<5℃的同时，将NaH(60％油分散体，10当量)分批加入到化合物2(1当量)在THF中的冷却溶液(0℃)(0.02M)。在完全加入后，将混合物在室温下再搅拌15分钟，然后将混合物再次冷却至0℃，并加入3-溴-哌啶-2,6-二酮(5当量)，之后混合物加热至70℃1小时。在反应完成时，将混合物冷却到0℃并用冰水淬灭。然后用EtOAc萃取混合物三次。分离合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩成粗残留物，其通过RP-HPLC纯化以得到产物3。
用于R1或R2的阐述的一般程序B：
步骤1：向穿孔小瓶中脱气、充氩和搅拌的化合物58(1当量)和相应的硼酸(1.2当量)在甲苯/EtOH(2:1，0.1M)的溶液中加入K3PO4(2当量)、P(o-tol)3(0.2当量)和Pd2(dba)3(0.1当量)，然后混合物于100℃下加热16小时。采用LC-MS进行反应监测。在反应完成时，将混合物冷却到RT并通过硅藻土垫过滤。然后将滤液浓缩至干，然后通过硅胶柱色谱纯化，用己烷中的EtOAC 0-100％洗脱以得到产物。
步骤2：将中间体2(1当量)在0℃下悬浮在TFA(0.2M)中，然后滴加三氟甲磺酸(10当量)，同时保持0℃。然后将混合物在环境温度下搅拌16小时。反应完成后，将混合物减压浓缩至干，粗残留物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，然后用EtOAC萃取三次并用盐水洗涤。合并的有机层然后用无水硫酸钠干燥，然后过滤和浓缩成粗残留物。粗残留物然后通过硅胶柱色谱纯化，用DCM中EtOAC(20％-60％)洗脱以得到产物2。
步骤3：在保持温度<5℃的同时，将NaH(60％油分散体，10当量)分批加入在THF中的化合物2(1当量)的冷却溶液(0℃)(0.02M)。在完全加入后，将混合物在室温下再搅拌15分钟，然后将混合物再次冷却至0℃，并加入3-溴-哌啶-2,6-二酮(5当量)，然后混合物加热至70℃1小时。然后混合物用EtOAc萃取三次。分离合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩成粗残留物，其通过RP-HPLC纯化以得到产物3。
用于R1或R2的阐述的一般程序C：
步骤1：向化合物59(1当量)在THF中的搅拌溶液(0.15M)加入相应的胺2(1当量)，随后加入苯基硅烷(1当量)和二氯化二丁基锡(1.2当量)。然后将反应混合物在LC-MS监测下加热至70℃16小时。反应完成后，将混合物冷却至室温并立即浓缩至干，然后通过RP-HPLC纯化以得到产物3。
实施例46.3-(5-(4-乙氧基-2-氟苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物60)的合成
步骤1：从一般程序B步骤1获得5-(4-乙氧基-2-氟苄基)-1-(4-甲氧基苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮，以得到固体(260mg，588μmol，79％收率)LCMS(ESI):m/z 442.0[M+H]+。
步骤2：从一般程序B步骤2获得5-(4-乙氧基-2-氟苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮，以得到固体(135mg，420μmol，71％收率)LCMS(ESI):m/z 332.0[M+H]+。
步骤3：从一般程序B步骤3获得3-(5-(4-乙氧基-2-氟苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮，化合物60，以得到固体(6.4mg，29μmol，7％收率)LCMS(ESI):m/z 443.4[M+H]+。
实施例47.4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物61)的合成
步骤1：从一般程序A步骤1获得4-((2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯，以得到固体(40毫克，120μmol，15％收率)LCMS(ESI):m/z 331.1[M+H]+。
步骤2：从一般程序A步骤2获得4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯，化合物61，以得到固体(9毫克，20μmol，17％收率)LCMS(ESI):m/z 442.3[M+H]+。
实施例48.3-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物62)的合成
步骤1：从一般程序B步骤1获得3-((1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯，以得到固体(220毫克，487μmol，66％收率)LCMS(ESI):m/z 452.4[M+H]+。
步骤2：从一般程序B步骤2获得3-((2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯，以得到固体(115毫克，347μmol，71％收率)LCMS(ESI):m/z 332.0[M+H]+。
步骤3：从一般程序B步骤3获得3-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯化合物62，以得到固体(23毫克，84μmol，56％收率)LCMS(ESI):m/z 443.2[M+H]+。
实施例49.3-(2-氧代-5-((3-苯氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物63)的合成
步骤1：从一般程序C获得3-(2-氧代-5-((3-苯氧基氮杂环丁-1-基)甲基)苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物63，以得到固体(8毫克，18μmol，6％收率)LCMS(ESI):m/z 442.4[M+H]+。
实施例50.2-(4-氯苯基)-N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]-2,2-二氟-乙酰胺(化合物64)的合成
步骤1：向脱气密封管中的3-(5-溴-2-氧代-1H-苊烯-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物36(5.4克，15.08毫摩尔)在DMF(10毫升)中的搅拌溶液加入氰化锌(1.77克，15.08毫摩尔，956.92μL)。再次脱气5分钟后，加入四(三苯基膦)钯(17.42克，15.08毫摩尔)，溶液再次脱气5分钟。脱气后，关闭密封管并在90℃下搅拌5小时。通过TLC和LCMS监测反应的进展。反应完成后，用乙酸乙酯(30mL)稀释溶液，用水(30mL)洗涤，然后用盐水(30mL)洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物，其然后通过硅胶柱色谱用己烷中10-100％乙酸乙酯洗脱液纯化以得到黄色固体的1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲腈1(3.4g，9.68mmol，64％收率)。LCMS(ESI):m/z 306.23[M+H]+。
步骤2：在高压釜中，1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲腈1(5.5g，18.02mmol)在THF(200mL)中的溶液加入叔丁氧基羰基叔丁基碳酸酯(19.66g，90.08mmol，20.67mL)，然后在室温下加入雷尼镍2800，在H2O中的浆液，活性催化剂(15.43g，180.16mmol)，且在RT下在氢气氛(400psi)下将反应混合物搅拌72hr。通过LCMS监测反应进展。反应完成后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(200mL)仔细洗涤垫两次，所有收集的溶剂在减压下浓缩以得到粗化合物。粗残留物用乙醚和戊烷研磨以得到浅黄色固体的叔丁基N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]氨基甲酸酯2(3克，7.33毫摩尔，40.67％产率)。
步骤3：烘箱干燥的50mL单颈圆底烧瓶加载在DCM(10mL)中的N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯2(600mg，1.47mmol)，并冷却至0℃。向该溶液中加入二噁烷中的氯化氢溶液4.0M(4.80g，131.65mmol，6mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过UPLC分析监测反应进展。完成后，反应混合物在减压下浓缩。用二乙醚(20mL)洗涤所得粗产物以得到淡黄色固体的3-[5-(氨基甲基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮3(505mg，1.40mmol，95％收率)。LCMS(ESI):m/z 310.2[M+H]+。
步骤4：在氩气氛下，将2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸4(23.90mg，115.68mol)加入到3-[5-(氨甲基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮3(0.040g，115.68μmol)在THF中的搅拌溶液中。将反应混合物冷却至0℃，然后依次加入三乙胺(58.53毫克，578.40μmol，80.62μL)和丙基膦酸酐溶液(184.04毫克，289.20μmol，172.00μL，50％纯度)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进展，且在反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，并用盐水洗涤。分离合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物。粗化合物通过用DCM中的1-5％ MeOH洗脱的硅胶柱色谱纯化以得到黄色固体的2-(4-氯苯基)-N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]-2,2-二氟-乙酰胺化合物64(20mg，39.21μmol，33％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),9.79-9.78(m,1H),8.06-8.04(d,J＝8Hz,1H),7.76-7.74(d,J＝8Hz,1H),7.65-7.63(d,J＝8Hz,1H),7.61(s,4H),7.53-7.49(m,1H),7.17-7.15(d,J＝8Hz,1H),5.46-5.42(m,1H),4.89-4.88(d,J＝4Hz,2H),2.94(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.10-2.09(m,1H).LC-MS:(ES+)＝498.2[M+H]+。
实施例51.3-[2-氧代-5-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物65)的合成
步骤1：通过用化合物57代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，从一般程序A步骤1获得4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，以得到固体(90毫克，124μmol，12％收率)。LC-MS(ES+):m/z 328.2[M+H]+。
步骤2：从一般程序A步骤2获得3-[2-氧代-4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮，化合物65，以得到固体(20毫克，45μmol，13％收率)。LC-MS(ES-):m/z 436.9[M-H]-。
实施例52.4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]苯甲腈(化合物66)的合成
步骤1：从一般程序B步骤1获得4-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]苯甲腈，以得到固体(220mg，534μmol，73％收率)。LC-MS(ES+):m/z 405.4[M+H]+。
步骤2：从一般程序B步骤2获得4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-基)甲基]苯甲腈，以得到固体(64毫克，135μmol，25％收率)。LC-MS(ES+):m/z 285.1[M+H]+。
步骤3：从一般程序B步骤3获得4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]苯甲腈，化合物66，以得到固体(8mg，20μmol，9％收率)。LC-MS(ES+):m/z394.4[M-H]-。
实施例53.3-[5-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物67)的合成
步骤1：从一般程序B步骤1获得5-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，以得到固体(230mg，532μmol，72％收率)。LC-MS(ES+):m/z 424.3[M+H]+。
步骤2：从一般程序B步骤2获得5-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，以得到固体(140mg，166μmol，76％收率)。LC-MS(ES+):m/z 312.2[M+H]+。
步骤3：从一般程序B步骤3获得3-[5-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮，化合物67，以得到固体(57mg，134μmol，30％收率)。LC-MS(ES-):m/z 421.3[M-H]-。
实施例54.3-[5-[(4-乙氧基苯基)甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物68)的合成
步骤1：从一般程序B步骤1获得5-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并[cd]吲哚-2-酮，以得到固体(170mg，401μmol，54％收率)。LC-MS(ES+):m/z 424.3[M+H]+。
步骤2：从一般程序B步骤2获得5-[(4-乙氧基苯基)甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮，以得到固体(65mg，90μmol，24％收率)。LC-MS(ES+):m/z 304.1[M+H]+。
步骤3：从一般程序B步骤3获得3-[5-[(4-乙氧基苯基)甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮，化合物68，以得到固体(6mg，14μmol，29％收率)。LC-MS(ES-):m/z413.4[M-H]-。
实施例55.5-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]-2-氟代-苯甲酸乙酯(化合物69)的合成
步骤1：从一般程序B步骤1获得2-氟-5-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]苯甲酸乙酯(260mg，588μmol，66％产率)。LC-MS(ES+):m/z 469.4[M+H]+。
步骤2：从一般程序B步骤2获得2-氟-5-((2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯(145mg，76％收率)。LC-MS(ES+):m/z350.3[M+H]+。
步骤3：从一般程序B步骤3获得固体的5-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]-2-氟-苯甲酸乙酯化合物69(8mg，17μmol，4％收率)。LC-MS(ES+):m/z 460.1[M+H]+。
实施例56.4-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-羰基]吡唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物70)的合成
步骤1：在-78℃下向6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮1(510mg，2.06mmol)在THF(7mL)中的搅拌溶液加入丁基锂(2.15M，2.10mL)，且在加入完成后，将温度升至-40℃，反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，随后在-78℃下加入THF(7mL)中的叔丁基4-(4-甲酰基吡唑-1-基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸酯2(603.10mg,2.06mmol)，然后使反应混合物升温到室温并继续16小时。检查显示形成所需斑点的TLC。反应混合物用氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，分离有机部分。然后在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发以获得粗化合物，其通过使用0-5％MeOH-DCM的快速色谱纯化以得到棕色固体的4-[4-[羟基-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯3(210.0mg，426.32μmol，21％收率)。LC-MS(ES+):m/z 463.2[M+H]+。
步骤2：向4-[4-[羟基-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基)甲基]吡唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯3(210.0毫克，454.02μmol)在DCM(4.0毫升)中的搅拌溶液加入二氧化锰(394.71毫克，4.54毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在硅藻土床上过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将滤液减压蒸发以获得粗化合物，其通过使用0-5％MeOH-DCM的快速色谱纯化以得到淡黄色固体的4-甲基-4-[4-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-羰基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯4(135.0mg，284.64μmol，63％收率)。LC-MS(ES+):m/z 461.4[M+H]+。
步骤3：向4-甲基-4-[4-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-羰基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯4(135.0毫克，293.14μmol)在DMF(1毫升)中的搅拌溶液加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(29.31毫克，732.86μmol)，同时保持在低温。将反应混合物在70℃加热1小时，随后加入3-溴哌啶-2,6-二酮5(56.29毫克，293.14μmol摩尔)，并在70℃下加热4小时。随后再次加入3-溴哌啶-2,6-二酮5(56.29毫克，293.14μmol)，反应在70℃下继续16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，分离有机部分。然后在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发以得到粗产物，其通过制备型TLC(40％乙酸乙酯-DCM)纯化以得到淡黄色固体的4-[4-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-羰基]吡唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物70(10.0mg，17.38μmol，6％收率)。LC-MS(ES+):m/z 572.5[M+H]+。
实施例57.3-(10-氧代-14,16,17-三氮杂三环十二碳-(2),1(7),8-三烯-17-基)哌啶-2,6-二酮(化合物71)的合成
步骤1：在0℃下向2,6-二苄氧基吡啶-3-胺2(500毫克，1.63毫摩尔)在DMF(5毫升)中的搅拌溶液加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体)(71.80毫克，1.80毫摩尔)和1-溴-3-氟-2-硝基苯1(430.86毫克，1.96毫摩尔)。将所得反应混合物在60℃下搅拌16小时，且通过UPLC监测反应进展。将反应混合物用冰水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，然后将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩以得到粗化合物，其通过用5-10％乙酸乙酯洗脱的使用100-200目硅胶化合物的柱色谱纯化以得到棕色胶粘液体的2,6-二苄氧基-N-(3-溴-2-硝基苯基)吡啶-3-胺3(500mg，834.21μmol，51％收率)。LC-MS(ES+):m/z508.0[M+H]+。
步骤2：在26℃下向2,6-二苄氧基-N-(3-溴-2-硝基苯基)吡啶-3-胺3(500毫克，987.46μmol)在甲醇(10毫升)中的搅拌溶液加入氨:氢氯化物(528.21毫克，9.87毫摩尔)和锌(645.70毫克，9.87毫摩尔，90.43μL)。在26℃下将反应混合物搅拌0.5小时。通过TLC监测反应进展。如TLC所示反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液减压浓缩以得到粗化合物。粗产物通过使用0-100％乙酸乙酯-己烷的梯度的使用50克硅胶(100-200目)的柱色谱纯化，所需产物以20-30％乙酸乙酯-己烷洗脱。所得3-溴-N1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺4(380毫克，726.39μmol，74％收率)为白色固体。LC-MS(ES+):m/z 478.2[M+H]+。
步骤3：向3-溴-N1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯-1,2-二胺4(380毫克，797.71μmol)在DCM(10毫升)中的搅拌溶液加入吡啶(189.30毫克，2.39毫摩尔，193.55μL)，然后在0℃下加入双(三氯甲基)碳酸酯(236.72毫克，797.71μmol)。在26℃下搅拌反应混合物并且搅拌0.5小时。通过TLC监测反应进展。反应完成后，将反应混合物用冰冷的水(20mL)淬灭，用DCM(2x 30mL)萃取。合并的有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩以得到粗化合物，其通过用10克硅胶(100-200目)的柱色谱使用0-100％乙酸乙酯-己烷的梯度纯化，所需产物在35-40％乙酸乙酯/己烷下洗脱。所得7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮5(250mg，410.96μmol，52％收率)为浅棕色胶粘固体。LC-MS(ES+):m/z 504.0[M+2]+。
步骤4：在26℃下向7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-1H-苯并咪唑-2-酮5(250毫克，497.65μmol)在DMF(3毫升)中的搅拌溶液加入碳酸二铯(486.43毫克，1.49毫摩尔)和N-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯6(223.04毫克，995.31μmol)，所得反应混合物在26℃下搅拌16小时，且通过LCMS监测反应进展。将反应混合物倒入冰水(25mL)中，然后过滤所得固体并在真空下干燥以得到白色固体的叔丁基N-[2-[7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氧代-苯并咪唑-1-基]乙基]氨基甲酸酯7(240mg，343.45μmol，69％收率)。LC-MS(ES+):m/z545.1[M-Boc+H]+。
步骤5：在氮气条件下，在0℃下向叔丁基N-[2-[7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氧代-苯并咪唑-1-基]乙基]氨基甲酸酯7(500mg，774.54μmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液加入三氟乙酸(353.26毫克，3.10毫摩尔，238.69μL)。将反应混合物在26℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应进展。如TLC所示反应完成后，反应混合物在减压下浓缩以得到无色胶粘液体的3-(2-氨基乙基)-4-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯并咪唑-2-酮8(500mg，657.59μmol，85％收率)。LC-MS(ES+):m/z 545.2[M+H]+。
步骤6：在氮气氛下，在环境温度下向含有3-(2-氨基乙基)-4-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯并咪唑-2-酮盐酸盐8(500毫克，859.27μmol)在1,4-二噁烷(10毫升)中的充分搅拌溶液的25毫升密封管式反应器中加入碳酸二铯(1.12克，3.44毫摩尔)，并通过向反应混合物中鼓入氮气10分钟使所得混合物脱气。随后，(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮钯(157.37毫克，171.85μmol)和二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(81.93毫克，171.85μmol)加入反应混合物中，并将反应混合物加热至100℃16小时。如TLC所示反应完成后，将反应混合物冷却至室温，倒入水(20mL)中，用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并有机相并用盐水(10mL)洗涤。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩以得到粗残留物，其通过用0-100％ EtOAc/石油醚的快速硅胶(230-400目)柱纯化，而所需化合物以80-100％洗脱以得到浅棕色固体的31-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-29,30,31-三氮杂环十二碳-6(12),11(21),22(25)-三烯-27-酮9(150mg,319.69μmol,37％产率)。LC-MS(ES+):m/z 465.0[M+H]+。
步骤7：在氮气氛下，在环境温度下向包含31-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-29,30,31-三氮杂环十二碳-6(12),11(21),22(25)-三烯-27-酮9(140mg，301.39μmol)在乙酸乙酯(3mL)中的充分搅拌悬浮液的50mL单颈圆底烧瓶中加入碳上氢氧化钯10％，50％湿(140.00mg,1.13mmol。在氢气氛(气囊)下，所得悬浮液在环境温度下搅拌16小时。在完全消耗起始原料(如UPLC所示)后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用1:1比例的2-丙醇/DCM(200mL)洗涤。将合并的过滤液减压浓缩以得到粗残留物，其通过制备型HPLC按照如下方法进行纯化：柱：SELECT C18；150*21.2MM；5UM；流动相：0.1％ TFA，H2O:ACN中；流速：15毫升/分钟；RT＝8.0分钟，以获得灰白色固体的3-(10-氧代-14,16,17-三氮杂三环十二碳-(2),1(7),8-三烯-17-基)哌啶-2,6-二酮化合物71(25mg，62.10μmol，21％收率)。LC-MS(ES+):m/z 287.0[M+H]+。
实施例58.3-(11-氧代-15,17,18-三氮杂三环十三碳-,2(9),8(10)-三烯-18-基)哌啶-2,6-二酮(化合物72)的合成
步骤1：在环境温度下向包含N-[2-[7-溴-3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氧代-苯并咪唑-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯1(500mg，774.54μmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷2(238.58mg，1.55mmol)的混合物在1,4-二噁烷(15mL)和水(3mL)中的充分搅拌的溶液的25mL密封管中加入碳酸铯(757.09mg,2.32mmol)。反应混合物在氮气氛下脱气10分钟，加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷的复合物(63.25mg，77.45mol)形成络合物，并在100℃下搅拌12小时。通过TLC监测反应的进展。在起始原料消耗后，使反应混合物达到室温，并通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(2×20mL)洗涤。滤液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱(25g230-400目硅胶，己烷中0-100％乙酸乙酯)纯化以得到淡黄色固体的N-[2-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氧代-7-乙烯基-苯并咪唑-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯3(410mg，678.00μmol，88％收率)。LC-MS(ES+):m/z 493.0[M+H-Boc]+。
步骤2：在27℃下向N-[2-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氧代-7-乙烯基-苯并咪唑-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯3(590毫克，995.47μmol)在THF(12毫升)和水(6毫升)中的搅拌溶液加入高碘酸钠(638.77毫克，2.99毫摩尔)，随后加入氧化锇(VIII)，4％水溶液(632.69毫克，99.55μmol，632.69μL)，在相同温度下搅拌1小时。通过TLC监测反应的进展。在TLC显示反应完成后，用乙酸乙酯(15ml)稀释反应混合物，用水(10ml)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗产物，其用己烷研磨并在高真空下干燥以得到淡黄色固体的N-[2-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-7-甲酰基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯4(430mg，615.36μmol，62％收率)。LC-MS(ES+):m/z 495.3[M+H]+。
步骤3：在0℃下向N-[2-[3-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-7-甲酰基-2-氧代-苯并咪唑-1-基]乙基]氨基甲酸叔丁基酯4(430mg，723.11μmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液加入三氟乙酸，99％(247.35mg，2.17mmol，167.13μL)，并将反应混合物在27℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应的进展，其指示形成了所需的产物。将反应混合物减压浓缩，所得残留物用MTBE研磨，并在高真空下干燥以得到浅棕色固体的32-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-30,31,32-三氮杂三环十三碳-6(12),11(22),17(30),23(26)-四烯-28-酮三氟乙酸酯5(425mg，509.81μmol，70.50％收率)。LC-MS(ES+):m/z 477.3[M+H]+。
步骤4：在27℃下向32-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-30,31,32-三氮杂三环十三碳-6(11),12(23),17(30),22(26)-四烯-28-酮三氟乙酸酯5(420毫克，497.84μmol)在乙酸乙酯(30毫升)中的搅拌溶液加入碳氢氧化钯，20重量％50％水(300毫克，2.14毫摩尔)，使反应混合物在具有球囊压力的氢气氛下搅拌48小时。通过LCMS监测反应的进展。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用THF中的5％ TFA(2×50ml)洗涤。合并滤液并减压浓缩以得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化并冻干以得到白色固体的3-(11-氧代-15,17,18-三氮杂三环十三碳-,2(9),8(10)-三烯-18-基)哌啶-2,6-二酮化合物72(13mg，31.14μmol，6％收率)。LC-MS(ES+):m/z 301.0[M+H]+。
实施例59.3-(5-(4-乙氧基苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物74)的合成
步骤1：从一般程序B步骤1获得5-(4-乙氧基苄基)-1-(4-甲氧基苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(170mg，54％收率)。LC-MS(ES+):m/z424.16[M+H]+。
步骤2：从一般程序B步骤2获得5-(4-乙氧基苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(65mg，25％收率)。LC-MS(ES+):m/z 304.13[M+H]+。
步骤3：从一般程序B步骤3获得灰白色固体的3-(5-(4-乙氧基苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物74(6mg，7％收率)。LC-MS(ES-):m/z 413.40[M-H]-。
实施例60.3-(5-(4-乙氧基-2-氟苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物60)的合成
步骤1：从一般程序B步骤1获得5-(4-乙氧基-2-氟苄基)-1-(4-甲氧基苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(260mg，75％收率)。LC-MS(ES+):m/z 442.0[M+H]+。
步骤2：从一般程序B步骤2获得5-(4-乙氧基-2-氟苄基)苯并[cd]吲哚-2(1H)-酮(140mg，40％收率)。LC-MS(ES+):m/z 322.0[M+H]+。
步骤3：从一般程序B步骤3获得灰白色固体的3-(5-(4-乙氧基-2-氟苄基)-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物75(10mg，15％收率)。LC-MS(ES+):m/z433.38[M+H]+。
实施例61.4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯(化合物61)的合成
步骤1：从一般程序A步骤1获得4-((2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯(40mg，收率15％)。LC-MS(ES+):m/z332.03[M+H]+。
步骤2：从一般程序A步骤2获得淡黄色固体的4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-5-基)甲基)苯甲酸乙酯化合物61(9mg，16％收率)。LC-MS(ES-):m/z 441.35[M-H]-。
实施例62.6-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-(4),1(6),2(5),3(10),7-五烯-9-酮的合成
步骤1：向3-氨基-4-溴-苯甲酸乙酯(20克，81.94毫摩尔)在乙醇(100毫升)中的充分搅拌的溶液加入5-(甲氧基亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(12.00克，64.46毫摩尔)，并将反应混合物在80℃下加热过夜。完成后，减压除去溶剂以得到粗残留物，其然后用戊烷洗涤，随后用50％ Et2O/戊烷洗涤以得到黄色固体的4-溴-3-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚基)甲基氨基]苯甲酸乙酯(25g，50.23mmol，61％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.51(d,J＝13.8Hz,1H),8.74(t,J＝7.2Hz,1H),8.22(d,J＝1.16Hz,1H),7.91(d,J＝8.32Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),4.39-4.33(q,2H),1.7(s,6H),1.34(t,J＝7.08Hz,1H)。
步骤2：将4-溴-3-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚基)甲基氨基]苯甲酸乙酯(20克，50.23毫摩尔)在Ph2O(40毫升)中的溶液在260℃下加热20分钟。将反应物料冷却至室温，并倒入己烷中。过滤所得半固体，用己烷洗涤，随后用50％戊烷/Et2O洗涤几次以得到8-溴-4-氧代-1H-喹啉-5-羧酸乙酯(12克，31.61毫摩尔，63％收率)，其用于下一步而无需进一步纯化。LC-MS(ES+):m/z 296.24[M+H]+。
步骤3：将8-溴-4-氧代-1H-喹啉-5-羧酸乙酯(12克，40.52毫摩尔)和磷酰溴(69.71克，243.15毫摩尔，24.72毫升)在HPLC级DCM(25毫升)中的溶液在140℃下加热3小时。完成后，反应混合物用DCM(200mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水溶液洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发。所得粗制材料通过柱色谱纯化(己烷至100％DCM作为洗脱剂)，以得到无色固体的4,8-二溴喹啉-5-羧酸乙酯(8.5g，23.68mmol，70％收率)。LC-MS(ES+):m/z360.15[M+H]+。
步骤4：向4,8-二溴喹啉-5-羧酸乙酯(5.5克，15.32毫摩尔)在HPLC级NMP(30毫升)中的溶液加入4-甲氧基苄胺(4.20克，30.64毫摩尔，4.00毫升)，并将反应混合物在80℃下加热5小时。完成后，反应用乙酸乙酯(200毫升)稀释，然后用水和盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩以得到粗残留物，其然后通过硅胶柱色谱纯化以得到白色固体的14-溴-19-[(4-甲氧基苯基)甲基]-18,19-二氮杂三环十二碳-5(12),6(14),7(13),8(18),15-五烯-17-酮(4.5g，9.99mmol，收率65％)。LC-MS(ES+):m/z 371.1[M+H]+。
步骤5：向固体化合物14-溴-19-[(4-甲氧基苯基)甲基]-18,19-二氮杂三环十二碳-5(12),6(14),7(13),8(18),15-五烯-17-酮(4克，10.83毫摩尔)中加入TFA(10.0毫升)，随后在0℃下加入三氟甲磺酸(16.26克，108.34毫摩尔，9.51毫升)，并在相同温度下搅拌30分钟。进一步使反应混合物在70℃下加热5小时。完成后，反应用DCM(150mL)稀释，并缓慢倒入冰冷的水中。所得溶液随后用Na2CO3溶液中和。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩以得到粗残留物，其然后通过硅胶柱色谱纯化以得到白色固体的6-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-(4),1(6),2(5),3(10),7-五烯-9-酮(2克，4.58毫摩尔，收率42％)。LC-MS(ES+):m/z 248.8[M+H]+。
实施例63.3-(8-(1-(3-(吗啉代磺酰基)苄基)哌啶-4-基)-5-氧代吡咯并[2,3,4-de]喹啉-4(5H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物77)的合成
步骤1：在氮气氛下火焰干燥的100毫升圆底烧瓶中，将3-氰基苯磺酰氯1(1.8克，8.93毫摩尔)溶解在无水THF(20毫升)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入三乙基胺(1.81克，17.85毫摩尔，2.49毫升)，随后在惰性气氛下加入吗啉2(933.29毫克，10.71毫摩尔，937.04μL)。将所得反应混合物加热至室温并搅拌12小时。如TLC所证明的反应完成后，在真空下除去挥发性物质，并将粗产物直接进行快速色谱以得到3-吗啉代磺酰基苯甲腈3(1.85克，5.97毫摩尔，67％收率)。LC-MS(ES+):m/z 253.27[M+H]+。
步骤2：在0℃下向3-吗啉代磺酰基苯甲腈3(500毫克，1.98毫摩尔)在无水THF(200毫升)中的搅拌溶液逐滴加入DIBAL-H(2.03克，3.57毫摩尔，2.89毫升)，并在室温下再搅拌16小时。反应完成(通过TLC监测)后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用rochelle”s盐的饱和溶液淬灭。将所得的混浊溶液搅拌2小时，直至观察到明显的水-有机层分离。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以得到粗化合物，其使用0-10％乙酸乙酯-DCM的快速色谱纯化以得到无色胶状物的3-吗啉代磺酰基苯甲醛4(200mg，783.42μmol，40％收率)。LC-MS(ES+):m/z 256.13[M+H]+。
步骤3：向6-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-,2(5),3(10),4(7),6(8)-五烯-9-酮5(500毫克，2.01毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯6(744.89毫克，2.41毫摩尔)在二噁烷(6mL)-水(1.5mL)中的充分脱气的溶液加入碳酸铯(1.64g,5.02mmol)，然后加入XPhos Pd G3(254.89mg,301.13μmol)。所得反应混合物在90℃下加热16小时。反应完成后，用乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物，通过硅藻土的短垫过滤，并用过量乙酸乙酯洗涤。合并的有机部分用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗物质通过柱色谱纯化以得到4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-五烯-12-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯7(300mg，700.06μmol，收率35％)。LC-MS(ES+):m/z 352[M+H]+。
步骤4：向4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-五烯-12-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯7(0.3克，853.73μmol)在乙酸乙酯(15毫升)中的脱气溶液加入二羟基钯(0.27克，1.92毫摩尔)，所得反应混合物在室温下用H2气囊氢化16小时。在LCMS证明的原料完全消耗后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。收集滤液并在减压下浓缩。通过使用乙酸乙酯-己烷(10-50％)作为洗脱剂的快速柱色谱纯化粗反应物质以得到4-(3-氧代-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-4(12),5,7-三烯-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8(220mg，615.48μmol，72％收率)。LC-MS(ES+):m/z 358[M+H]+。
步骤5：在0℃下向4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,11(14),12-三烯-11-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8(220毫克，615.48微摩尔)在HPLC级DCM(12毫升)中的搅拌溶液滴加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(153.68毫克，677.01微摩尔)。完全加入后，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成(如通过TLC监测的)后，反应混合物用DCM(30mL)稀释，用1M氢氧化钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机部分，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过使用30％ DCM-乙酸乙酯混合物的快速柱色谱纯化所得粗反应物质以得到所需化合物4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(15),12(14)-五烯-11-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯9(100mg，141.48μmol，23％收率)。LC-MS(ES+):m/z 354[M+H]+。
步骤6：在惰性气氛下，向4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(15),12(14)-五烯-11-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9(100mg，282.95μmol)在无水DMF(5mL)中的冷却溶液加入叔丁醇锂，99.9％(基于金属)(90.61mg，1.13mmol)，保持<5℃的温度。一旦添加完成，所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃，并向其中加入3-溴哌啶-2,6-二酮10(108.66mg，565.91μmol)。完全加入后，所得溶液在90℃下加热16小时。在形成新斑点(由TLC证明)后，将反应混合物冷却至0℃并用加入饱和NH4Cl溶液淬灭。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。分离合并的有机物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过使用DCM-乙酸乙酯(1:1，v/v)作为洗脱剂的快速柱色谱纯化粗反应物质以得到4-[28-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-21-氧代-25,28-二氮杂三环十二碳-3,5(15),6(25),13(17),14(16)-五烯-13-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯11(25mg，38.75μmol，14％收率)。LC-MS(ES+):m/z465[M+H]+。
步骤7：在冰冷条件下向4-[28-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-21-氧代-25,28-二氮杂三环十二碳-3,5(15),6(25),13(17),14(16)-五烯-13-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯11(25mg，53.82μmol)在HPLC级二噁烷(0.5mL)中的搅拌溶液逐滴加入二噁烷-HCl(4M，30μL)。完全加入后，所得反应混合物在室温下搅拌3小时。在起始原料完全消耗(从LCMS证明的)后，在减压下除去挥发性物质以得到粗产物3-[18-氧代-10-(4-哌啶基)-20,23-二氮杂三环十二碳-,2(12),3(20),10(14),11(13)-五烯-23-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐12(15mg，37.42μmol，70％收率)，其无需任何纯化用于下一步。LC-MS(ES+):m/z 365[M+H]+。
步骤8：向3-[18-氧代-10-(4-哌啶基)-20,23-二氮杂三环十二碳-,2(12),3(20),10(14),11(13)-五烯-23-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐12(15mg，37.42μmol)在无水THF(3mL)中的搅拌溶液加入三乙胺(7.57mg，74.84μmol，10.43μL)(pH～7)，随后加入3-吗啉代磺酰基苯甲醛4(9.55mg,37.42μmol)和二丁基锡二氯化物(13.64mg,44.90μmol,10.03μL)。将所得反应混合物在60℃下加热1小时。之后，将反应混合物冷却至室温，小心地向其中加入苯基硅烷(6.07mg，56.13μmol)，并再次加热到80℃12小时。如通过LC MS确认反应完成后，浓缩反应混合物，且粗制材料通过反相制备型HPLC纯化以得到3-[21-[1-[(3-吗啉代磺酰基苯基)甲基]-4-哌啶基]-29-氧代-31,35-二氮杂三环十二碳-3(21),4(22),5(23),6(31),24-五烯-35-基]哌啶-2,6-二酮化合物77(2.94mg,4.69μmol,13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.85(d,J＝4.72Hz,1H),8.08(d,J＝7.28Hz,1H),7.87(d,J＝7.36Hz,1H),7.73(br,2H),7.65-7.63(br,2H),7.21(d,J＝4.76Hz,1H),5.43(dd,J1＝12.92Hz,J＝5.32Hz 1H),3.82(br m,1H),3.69(s,2H),63.62(t,J＝4.24Hz,4H),3.0(m,3H),2.87(t,J＝4.32Hz,4H),2.67-2.63(m,2H),2.27-2.21(m,2H),2.13-2.11(m,1H),1.95-1.90(m,4H).LC-MS(ES+):m/z 604[M+H]+。
实施例64.(S)-4-(4-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物78)和(R)-4-(4-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物79)的合成
步骤1：在氮气氛下，向4-(溴甲基)苯甲酸乙酯1(5g，20.57毫摩尔)在DMF(50.0mL)中的搅拌溶液加入DIPEA(7.97g，61.70毫摩尔，10.75mL)和哌嗪-1-羧酸叔丁基酯2(3.83g，20.57毫摩尔)。反应混合物在60℃下回流16小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。粗产物通过使用(0-15％ EA/己烷)的CombiFlash柱纯化以得到无色胶状物的4-(4-(乙氧基羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯3(5.6克，15.27毫摩尔，74％收率)。LC-MS(ES+):m/z 349.0[M+H]+。
步骤2：在氮气氛下，在0℃下将LiAlH4(1.09克，28.70毫摩尔)缓慢加入到4-[(4乙氧基羰基苯基)甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯3(5g，14.35毫摩尔)在THF(60.0毫升)的搅拌溶液中，并将反应混合物在冷条件下搅拌2小时。完成后，反应混合物用(1.1mL)水和(1.1mL)15％氢氧化钠(2.2mL)，然后用水淬灭。然后搅拌30分钟，通过硅藻土床过滤并减压浓缩以得到4-[[4-(羟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯4(4.35g，13.49mmol，94％收率)。LC-MS(ES+):m/z 306.9[M+H]+。
步骤3：在氮气氛下，向4-[[4-(羟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯4(4.35克，14.20毫摩尔)在冷条件下的搅拌溶液中缓慢加入二噁烷中的4M HCl(16.00克，438.83毫摩尔，20毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。完成后，反应减压浓缩，用乙醚研磨以得到[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]甲醇盐酸盐5(3.4g，10.96mmol，收率77％)。LC-MS(ES+):m/z207.3[M+H]+。
步骤4：在氮气氛下，向[4-(哌嗪-1-基甲基)苯基]甲醇盐酸盐5(2克，8.24毫摩尔)在乙腈(20.0毫升)中的搅拌溶液加入TEA(2.87毫升，20.60毫摩尔)和3,4-二氟苯甲腈6(1.15克，8.24毫摩尔)。然后将反应混合物回流2小时。完成后，用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩以得到粗化合物。如此获得的粗产物通过使用(0-60％ EA/己烷)的Combi-Flash色谱纯化以得到灰白色固体的3-氟-4-[4-[[4-(羟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲腈7(550毫克，1.69毫摩尔，20％收率)。LC-MS(ES+):m/z 326.4[M+H]+。
步骤5：在氮气下向3-氟-4-[4-[[4-(羟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲腈7(600毫克，1.84毫摩尔)在DCM(20.0毫升)中的搅拌溶液加入二氧化锰(1.60克，18.44毫摩尔)，并在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。浓缩滤液以得到3-氟-4-(4-(4-甲酰基苄基)哌嗪-1-基)苯甲腈8(473mg，78％收率)。LC-MS(ES+):m/z324.3[M+H]+。
步骤6：在-78℃下向6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮9(1.1克，4.43毫摩尔)在THF(10.0毫升)中的搅拌溶液加入正丁基锂(2.0M，4.88毫升)，和在加入完成后，使温度升至-40℃。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟，随后在-78℃下加入THF(10.0mL)中的3-氟-4-[4-[(4-甲酰基苯基)甲基]哌嗪-1-基)苯甲腈8(1.43g,4.43mmol)，然后使反应混合物升温至室温。反应然后在室温下继续反应16小时。完成后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以得到粗化合物，其通过使用(0-5％甲醇-DCM)的快速色谱纯化以得到棕色固体的3-氟-4-[[4-[羟基-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲腈10(650.0mg，1.12mmol，收率25％)。LC-MS(ES+):m/z 493.0[M+H]+。
步骤7：向3-氟-4-[4-[[4-[羟基-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲腈10(650.0毫克，1.32毫摩尔)在DCE(5.0毫升)中的搅拌溶液加入三乙基硅烷(613.80毫克，5.28毫摩尔，843.13μL)和三氟乙酸(1.20克，10.56mmol,813.37μL)，反应混合物在80℃下加热2小时。完成后，用乙酸乙酯和水稀释反应混合物，分离有机部分。将其在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发以获得粗化合物，其通过使用(0-5％MeOH-DCM)的快速色谱纯化以得到棕色固体的3-氟-4-[4-[[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲腈11(400.0mg，686.61μmol，52％收率)。LC-MS(ES+):m/z477.4[M+H]+。
步骤8：向3-氟-4-[4-[[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]苯甲腈11(400.0毫克，839.38μmol)在DMF(2.0毫升)中的搅拌溶液加入氢化钠(矿物油中60％分散体)(192.97毫克，5.04毫摩尔)，同时保持低温，并将反应混合物在60℃下加热1小时。然后向其中加入3-溴哌啶-2,6-二酮12(483.51毫克，2.52毫摩尔)，反应在60℃下加热4小时而进一步加入3-溴哌啶-2,6-二酮(483.51毫克，2.52毫摩尔)。然后在相同温度下继续反应16小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，将其加入到柠檬酸溶液(pH 5)中，用水洗涤，分离有机部分。有机部分在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物，其通过制备型TLC板(用35％乙酸乙酯-DCM洗脱)纯化以得到对映体混合物形式的4-(4-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈13(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.32(d,J＝8.28Hz,1H),8.07(d,J＝6.92Hz,1H),7.80(t,J＝7.66Hz,1H),7.66(d,J＝12.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.36Hz,1H),7.40(d,J＝7.28Hz,1H),7.26-7.19(m,4H),7.11-7.05(m,2H),5.44(dd,J＝12.64,4.84Hz,1H),4.37(s,2H),3.49(s,2H),3.12(br s,4H),2.98-2.90(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.45(br s,4H),2.10-2.07(m,1H).LC-MS(ES+):m/z588.5[M+H]+。
步骤9：70mg的4-[4-[[4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-氟-苯甲腈13通过正相手性HPLC分离成对映异构体，以得到黄色固体的(S)-4-(4-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物78)(6.0mg,100％ee)和(R)-4-(4-(4-((1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈(化合物79)(6.0mg,100％ee)。
实施例65：2-(4-氯苯基)-N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]-2,2-二氟-乙酰胺(化合物80)
步骤1：将密封管中5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮1(0.900克，3.63毫摩尔)在DMF(12.0毫升)中的搅拌溶液脱气5分钟，随后加入氰化锌(724.22毫克，6.17毫摩尔，391.47μL)和乙酸锌(732.21毫克，3.99毫摩尔)，并再次脱气5分钟，随后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，与二氯甲烷的复合物(59.25mg,72.56μmol)，并再次脱气5分钟，在脱氧后将密封管用特氟龙盖封闭并在90℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应进展，在反应完成后，用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。层分离，用水、盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，且如此得到的粗产物通过柱色谱(用己烷中的10-50％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到黄色固体的2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-甲腈2(0.390g，1.93mmol，53％收率)。LC-MS(ES+):m/z 193.0[M+H]+。
步骤2：将2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-甲腈2(0.370克，1.91毫摩尔)在DMF(5.0毫升)中的搅拌溶液冷却至0℃并在0℃下搅拌10分钟，随后加入在矿物油中的氢化钠(油分散体中)60％分散体(182.52毫克，4.76毫摩尔)，并在0℃下搅拌45分钟，之后通过溶解在DMF(5mL)中加入3-溴哌啶-2,6-二酮3(1.46g,7.62mmol)并在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物在60℃下搅拌4天。通过TLC监测反应进展，然后将反应混合物用冷水淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，且如此得到的粗产物通过柱色谱(用己烷中10-60％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到黄色固体的1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲腈4(100mg，308.82μmol，16％收率)。LC-MS(ES-):m/z 303.8[M-H]-。
步骤3：向1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲腈4(0.085克，278.43μmol)在THF(5.0毫升)中的搅拌溶液加入二碳酸二叔丁酯(151.91毫克，696.07μmol,159.74μL)，然后在室温下加入雷尼镍(0.120克，1.40毫摩尔)。反应混合物在氢气氛下于室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应的进展，在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤，并用乙酸乙酯洗涤床两次。减压浓缩合并的滤液以得到粗化合物，并且其通过柱色谱纯化(用己烷中10-60％乙酸乙酯洗脱)以得到淡黄色固体的N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯5(70mg，160.78μmol，58％收率)。LC-MS(ES+):m/z 410.2[M+H]+。
步骤4：向N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁基酯5(0.060g，146.54μmol)在1,4-二噁烷(3.0mL)中的搅拌溶液加入二噁烷中的4.0M氯化氢溶液(133.58mg，3.66mmol，166.97μL)。反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进展，反应完成后，将反应混合物减压浓缩以得到粗化合物，并且其与醚和戊烷一起研磨以得到黄色固体的3-[5-(氨基甲基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐6(0.045g，123.63μmol，84％收率)。LC-MS(ES+):m/z 310.1[M+H]+。
步骤5：在氩气氛下，将2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙酸7(23.90mg，115.68μmol)加入到3-[5-(氨基甲基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐6(0.040g，115.68μmol)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液，然后将反应混合物冷却至0℃，然后加入三乙胺(58.53mg，578.40μmol,80.62μL)，随后加入丙基膦酸酐溶液(184.04mg,289.20μmol,172.00μL,50％纯度)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应进展，反应完成后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后进行碳酸氢钠洗涤，随后进行盐水洗涤。分离有机部分，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗化合物，且如此得到的粗产物通过柱色谱纯化(用DCM中的1-5％甲醇洗脱)以得到黄色固体的2-(4-氯苯基)-N-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-基]甲基]-2,2-二氟-乙酰胺化合物80(20mg，39.21μmol，34％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),9.79-9.78(m,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.64Hz,1H),7.64(d,J＝7.28Hz,1H),7.61(s,4H),7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(d,J＝7.16Hz,1H),5.44(dd,J＝12.68,5.0Hz,1H),4.89(d,J＝5.76Hz,2H),2.95-2.93(m,1H),2.76-2.73(m,1H),2.66-2.63(m,1H),2.10-2.09(m,1H).LC-MS(ES+):m/z 498.2[M+H]+。
实施例66：3-[18-(1-苄基-4-氟-4-哌啶基)-24-氧代-27,30-二氮杂三环十二碳-5(17),6(18),7(19),8(27),20-五烯-30-基]哌啶-2,6-二酮(化合物81)
步骤1：在氮气下具有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中，将6-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-,2(5),3(10),4(7),6(8)-五烯-9-酮1(400毫克，1.61毫摩尔)溶解在无水THF(10.0毫升)中，并将烧瓶冷却至-78℃。向该溶液中滴加二正丁基醚中的苯基锂，1.8M(683.64毫克，8.13mmol,844.00μL)，所得反应混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在-78℃下加入己烷中的丁基锂，通常2M(1.34M,882.00μL)。在完全加入后，将温度升至-40℃，并将反应混合物在相同温度下再搅拌30分钟。在-78℃下加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯2(319.99毫克，1.61毫摩尔)在无水THF(10.0毫升)中的溶液，然后使反应混合物升温至室温并在相同温度下搅拌16小时。反应完成后，混合物用氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用水/盐水洗涤，分离，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以得到粗化合物，其通过使用0-5％MeOH-DCM的快速色谱纯化以得到棕色固体的4-羟基-4-(16-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-五烯-12-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯3(500mg，947.45μmol，59％产率)。LC-MS(ES+):m/z370.4[M+H]+。
步骤2：在-78℃下向4-羟基-4-(16-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3(11),4(12),5(13),6(20),14-五烯-12-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯3(300g，812.10mmol)在无水DCM(15.0mL)中的搅拌溶液逐滴加入N-乙基-N-(三氟-$l^{4}-硫烷基)乙胺(261.80g，1.62mol，214.59mL)，在加入完成后，使反应混合物升温到室温并且再搅拌4小时。在形成新斑点后(如从TLC证明的)，将反应混合物缓慢倒入冰冷的碳酸氢钠水溶液(饱和)中。水层用DCM(3×20mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥以得到粗产物4-氟-4-(16-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3(11),4(12),5(13),6(20),14-五烯-12-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯4(200mg，301.56μmol，4％收率)，其无需纯化用于下一步。LC-MS(ES+):m/z372.4[M+H]+。
步骤3：在0℃下向4-氟-4-(16-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3(11),4(12),5(13),6(20),14-五烯-12-基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯4(200mg，301.56μmol)在二噁烷(4mL)中的搅拌溶液加入4M二噁烷-氯化氢(9.04mmol，2.0mL)，且反应物料在室温下搅拌4小时。反应完成后(从LC-MS证明的)，减压去除挥发物，且粗制物用戊烷/二乙醚洗涤并充分干燥以得到9-(4-氟-4-哌啶基)-15,17-二氮杂三环十二碳-(8),1(9),2(10),3(15),11-五烯-13-酮(109mg,401.79μmol)，其溶解于无水DCM(5.0mL)中并用三乙胺中和(pH～7)。向该溶液中加入苯甲醛(85.28毫克，803.57μmol和82.00μL)，然后加入乙酸(48.25毫克，803.57μmol和45.96μL)，并在60℃下搅拌2小时。2小时后，将反应混合物冷却至室温并向其中加入钠；三乙酰氧基硼酸(sodium；triacetoxyboranuide)(425.77毫克，2.01毫摩尔)，并继续搅拌另外12小时。反应完成后(如从粗LC MS证明的)，在真空下除去挥发性物质，所得混合物用乙酸乙酯(40毫升)萃取。有机相用水/盐水洗涤并分离，用硫酸钠干燥并在减压下浓缩以得到粗制材料，其用(30-40％ EtOAc/DCM作为洗脱剂)进行快速色谱以得到棕褐色粘胶样16-(1-苄基-4-氟-4-哌啶基)-22,23-二氮杂三环十二碳-5(15),6(16),7(17),8(22),18-五烯-20-酮5(90mg，209.18μmol，52％产率)。LC-MS(ES+):m/z 362.2[M+H]+。
步骤4：向16-(1-苄基-4-氟-4-哌啶基)-22,23-二氮杂三环十二碳-5(15),6(16),7(17),8(22),18-五烯-20-酮5(57.76毫克，159.82μmol)在无水THF(5毫升)中的冷冻溶液逐份加入矿物油中的氢化钠(油分散体中)60％分散体(153.09毫克，4.00毫摩尔)，保持温度<5℃。一旦完成添加，在室温下将所得混合物搅拌15分钟。然后将反应混合物再次冷却至0℃，并向其中逐份加入3-溴哌啶-2,6-二酮6(368.24mg，1.92mmol)。完全加入后，将所得溶液在70℃下加热1小时。在原料消耗后，将反应混合物冷却至0℃并用冰冷的水(5mL)淬灭。水性部分用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。分离合并的有机物，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。通过PREP-TLC纯化粗产物以得到3-[18-(1-苄基-4-氟-4-哌啶基)-24-氧代-27,30-二氮杂三环十二碳-5(17),6(18),7(19),8(27),20-五烯-30-基]哌啶-2,6-二酮化合物81(26.3mg，55.66μmol，35％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.92(d,J＝4.84Hz,1H),8.15(d,J＝7.36Hz,1H),8.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.38-7.34(m,4H),7.29-7.24(m,2H),5.44(dd,J1＝11.28,J2＝3.32Hz,1H),3.59(s,2H),3.28-3.19(m,2H),2.85-2.64(m,5H),2.49-41(m,2H),2.07(m,1H),1.88-1.82(m,2H).LC-MS(ES+):m/z 473.3[M+H]+。
实施例67：2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,7-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,8(12),9-四烯-3,6-二酮(化合物82)
步骤1：向4-溴二氢吲哚-2,3-二酮1(700毫克，3.10毫摩尔)在1,4-二噁烷(40毫升)中的溶液加入(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)硼酸2(2.08克，6.19毫摩尔)、乙酸铜(II)(1.13克，6.19毫摩尔)和三乙胺(940.15毫克，9.29毫摩尔，1.29毫升)。将所得混合物在氧气氛下于室温下搅拌40小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(20mL)洗涤，分离有机相。有机相用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的8-15％乙酸乙酯洗脱以得到红色固体的4-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)二氢吲哚-2,3-二酮3(620mg，1.12mmol，36％收率)。LC-MS(ES+):m/z 515.0[M+H]+。
步骤2：向4-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)二氢吲哚-2,3-二酮3(620毫克，1.12毫摩尔)和氨基甲酸叔丁酯4(525.91毫克，4.49毫摩尔)在1,4-二噁烷(12毫升)中的溶液加入碳酸钾(310.22毫克，2.24毫摩尔)。内容物在氮气下脱气5分钟。向该混合物中加入2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(107.01毫克，224.47μmol)和乙酸钯(II)(50.39毫克，224.47μmol)。将内容物在110℃加热16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化以得到红色固体的N-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,3-二氧代-二氢吲哚-4-基]氨基甲酸叔丁基酯5(600mg，1.06毫摩尔，95％收率)。LC-MS(ES+):m/z 496.2[M-异丁烯+H]+。
步骤3：向N-[1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2,3-二氧代-二氢吲哚-4-基]氨基甲酸叔丁基酯5(210mg，372.08μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液逐滴加入(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基磷烷6(140.06mg，372.08μmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩以得到粗产品。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的5-8％乙酸乙酯洗脱以得到红色固体的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氧代-二氢吲哚-3-亚基]乙酸叔丁酯7(170mg，236.32μmol，64％收率)。LC-MS(ES+):m/z 650.3[M+H]+。
步骤4：向(2Z)-2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-2-氧代-二氢吲哚-3-亚基]乙酸叔丁酯7(170mg，236.32μmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液加入碳上氢氧化钯(5％，85mg)。内容物在氢气氛下于室温下搅拌16小时。粗混合物的UPLC分析显示形成2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2,6-二氧代-3H-吡啶-3-基)-2-氧代-二氢吲哚-3-基]乙酸叔丁酯。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(25mL)洗涤。将滤液减压浓缩以得到溶解在1,4-二噁烷(4mL)中的残留物，加入碳上氢氧化钯(5％，85mg)。内容物在氢气氛下于室温下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(25mL)洗涤。将滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的50-60％乙酸乙酯洗脱以得到灰白色固体的2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-二氢吲哚-3-基]乙酸叔丁酯8(70mg，142.64μmol，60％收率)。LC-MS(ES+):m/z 362.4[M-(2×异戊二烯)+H]+。
步骤5：2-[4-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-二氢吲哚-3-基]乙酸叔丁酯8(70mg，142.64μmol)溶解于乙酸(2mL)中。将所得混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化[柱：X选择18(150x 10)mm，5微米；流动相：A：水中0.1％甲酸，B：乙腈]，将含有该化合物的级分冷冻干燥以得到淡黄色固体的17-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-15,17-二氮杂三环十二碳-,2(7),3(8),6(10)-四烯-9,13-二酮化合物82(7.4mg，24.39μmol，17％收率)。LC-MS(ES+):m/z 298.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.11(s,1H),11.16(s,1H),7.49-7.45(m,1H),6.99(s,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.39-5.34(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.11-2.06(m,1H)ppm。
实施例68.3-(7-甲氧基-3-氧代-2,6-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物83)
步骤1：向异喹啉-4-羧酸1(6.4克，36.96毫摩尔)在二氯甲烷(75毫升)中的溶液加入EDCl.HCl(8.50克，44.35毫摩尔)、HOBt(5.99克，44.35毫摩尔)和DMAP(451.52毫克，3.70毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌20分钟。向该混合物中加入甲醇(1.78克，55.44毫摩尔，2.25毫升)，所得反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷(120毫升)和水(15毫升)处理。分离有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的30-35％乙酸乙酯洗脱以得到淡黄色固体的异喹啉-4-羧酸甲酯2(6克，32.05毫摩尔，收率87％)。LC-MS(ES+):m/z 188.2[M+H]+。
步骤2：将异喹啉-4-羧酸甲酯2(6克，30.91毫摩尔)溶于硫酸(35毫升)中，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(7.15克，40.19毫摩尔，3.41毫升)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用冰处理反应混合物，并逐份缓慢加入碳酸氢钠。中和后，用乙酸乙酯(150mL)稀释反应混合物，分离有机相。有机相用盐水溶液(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的20-25％乙酸乙酯洗脱以得到黄色液体的5-溴异喹啉-4-羧酸甲酯3(4.7g，15.53mmol，50％产率)。LC-MS(ES+):m/z 267.8[M+H]+。
步骤3：向5-溴异喹啉-4-羧酸甲酯3(4.5g，14.87mmol)在甲醇(23mL)中的溶液加入10％氢氧化钠水溶液(594.95mg，14.87mmol，67.5mL)。将所得混合物在100℃下加热2小时。反应混合物在减压下浓缩以得到残留物，其在0℃下用硫酸氢钾溶液中和，并用在二氯甲烷中的10％甲醇(3×70mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液并减压浓缩以得到黄色固体的5-溴异喹啉-4-羧酸4(2.5g，9.28mmol，62％收率)。LC-MS(ES+):m/z250.0[M-H]-。
步骤4：向冷却至0℃的5-溴异喹啉-4-羧酸4(2克，7.42毫摩尔)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液加入草酰氯(1.22克，9.65毫摩尔，841.71微升)和N,N-二甲基甲酰胺(54.25毫克，742.19微摩尔，57.46微升)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在氮气氛下减压浓缩以得到黄色固体的粗产物5-溴异喹啉-4-碳酰氯。将粗酰基氯溶于二氯甲烷(40毫升)中，冷却至0℃，滴加吡啶(30毫升)中的2,6-二苄氧基吡啶-3-胺5(5.68克，18.55毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，用水(10mL)处理，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的40-50％乙酸乙酯洗脱以得到棕色固体的5-溴-N-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)异喹啉-4-甲酰胺6(2.8克，4.95毫摩尔，67％收率)。LC-MS(ES+):m/z 540.1[M+H]+。
步骤5：向5-溴-N-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)异喹啉-4-甲酰胺6(2克，3.53毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(50毫升)中的溶液中加入反式-1,2-二氨基环己烷(403.51毫克，3.53毫摩尔)和三乙胺(1.07克，10.60毫摩尔，1.48毫升)。用氮气吹扫内容物5分钟，加入碘化铜(I)(672.98毫克，3.53毫摩尔)。将内容物在120℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩，用水(10mL)处理，用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的40-50％乙酸乙酯洗脱以得到棕色固体的1-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-2(1H)-酮7(1.3克，2.67毫摩尔，76％收率)。LC-MS(ES+):m/z 460.1[M+H]+。
步骤6：向冷却至0℃的1-(2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)吡咯并[4,3,2-de]异喹啉-2(1H)-酮7(320mg，591.68μmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液加入70％3-氯过氧苯甲酸(291.73mg，1.18mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用冰水(1mL)处理，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并的有机物用10％碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用二氯甲烷中的10-12％甲醇洗脱以得到棕色固体的2-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-6-氧负离子(oxido)-2-氮杂-6-氮阳离子(azonia)三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-3-酮8(120mg，186.15μmol，31％收率)。LC-MS(ES+):m/z 476.2[M+H]+。
步骤7：向2-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-6-氧负离子-2-氮杂-6-氮阳离子三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-3-酮8(120mg，186.15μmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入对甲苯磺酰氯(46.14mg，241.99μmol)和三乙胺(37.67mg,372.29μmol,51.89μL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，用10％碳酸氢钠水溶液(2mL)处理，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的20-25％乙酸乙酯洗脱以得到棕色固体的2-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-7-甲氧基-2,6-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-3-酮9(40mg，49.68μmol，27％收率)。LC-MS(ES+):m/z 490.0[M+H]+。
步骤8：向2-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-7-甲氧基-2,6-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-3-酮9(40mg，49.68μmol)在1,4-二噁烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液加入氢氧化钯(碳上20％，6.98mg)。内容物在氢气氛下于室温下搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用1,4-二噁烷和N,N-二甲基甲酰胺的混合物洗涤。将滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化[柱：X Bridge C8(150x 19mm)，5微米；流动相：A：水中0.1％HCOOH，B：乙腈]，将含该化合物的级分冷冻干燥以得到灰白色固体的3-(7-甲氧基-3-氧代-2,6-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物83(7.5mg，23.24μmol，47％收率)。LC-MS(ES+):m/z 312.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.74(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(t,J＝8.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),5.48-5.44(m,1H),4.20(s,3H),2.97-2.91(m,1H),2.77-2.73(m,1H),2.64(d,J＝1.6Hz,1H),2.12-2.08(m,1H)ppm。
实施例69.2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,6-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,8,10-四烯-3,7-二酮(化合物84)
3-(7-甲氧基-3-氧代-2,6-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物83(7mg，21.69μmol)溶于三氟乙酸(0.7mL)中。将所得混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩，并与甲基叔丁基醚(1mL)共蒸馏以得到粗产物。粗产物通过反相C18柱纯化[Redisep 15.5g C18柱，流动相：A：水中的0.1％HCOOH，B：乙腈]，将含有产物的级分冷冻干燥以得到灰白色固体的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,6-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,8,10-四烯-3,7-二酮化合物84(3.1mg，10.33μmol,48％产率)。LC-MS(ES-):m/z 296.2[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.07(d,J＝4.8Hz,1H),11.12(s,1H),8.22(d,J＝5.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),5.40(s,1H),2.93(m,1H),2.72(s,1H),2.68-2.66(m,1H),2.01(m,1H)ppm。
实施例70.3-(9-甲氧基-3-氧代-2,10-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物85)
步骤1：4-硝基异喹啉-1-醇1(1克，5.26毫摩尔)溶于磷酰氯(10克，65.22毫摩尔)中，将所得混合物加热至100℃16小时。将反应混合物减压浓缩，粗残留物用冰冷的水处理。过滤沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥以得到灰白色固体的1-氯-4-硝基异喹啉2(1.05g，3.76毫摩尔，收率72％)。LC-MS(ES+):m/z 209.0[M+H]+。
步骤2：向1-氯-4-硝基异喹啉2(1克，4.79毫摩尔)在甲醇(13.66毫升)中的溶液加入甲醇钠，甲醇中25％(1.55克，28.76毫摩尔，1.60毫升)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。将反应混合物升温至室温，用水(30mL)处理，用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤和用无水硫酸钠干燥。过滤溶液并减压浓缩以得到淡黄色固体的1-甲氧基-4-硝基异喹啉3(950mg，4.19mmol，收率87.37％)。LC-MS(ES+):m/z 205.2[M+H]+。
步骤3：1-甲氧基-4-硝基异喹啉3(800mg，3.92mmol)溶于硫酸(10mL)中，冷却至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(906.54mg，5.09mmol，432.10μL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在0℃下用冰处理，并逐份缓慢加入碳酸氢钠。中和后，反应混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过使用(硅胶，230-400目)的快速色谱纯化，用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱，以得到灰白色固体的5-溴-1-甲氧基-4-硝基异喹啉(550毫克，1.77毫摩尔，45％收率)。LCMS(ES+):m/z 283.0[M+H]+，RT＝1.06min，和灰白色固体的8-溴-1-甲氧基-4-硝基异喹啉4(100mg，250.81μmol，6％收率)。LC-MS(ES+):m/z 283.0[M+H]+。
步骤4：向5-溴-1-甲氧基-4-硝基异喹啉4(550毫克，1.94毫摩尔)在乙醇(10毫升)和水(10毫升)中的溶液加入铁粉(542.56毫克，9.71毫摩尔)和氯化铵(519.64毫克，9.71毫摩尔，339.63微升)。将内容物在65℃下加热1小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯(80mL)和水(30mL)洗涤，然后分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到黄色固体的5-溴-1-甲氧基异喹啉-4-胺5(460mg，1.64mmol，84％收率)。LC-MS(ES+):m/z253.0[M+H]+。
步骤5：向5-溴-1-甲氧基-异喹啉-4-胺5(440毫克，1.74毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液加入乙酸钯(II)(195.15毫克，869.24μmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(215.11毫克，521.54μmol)和三乙胺(527.75毫克，5.22毫摩尔，726.93μL)。内容物在一氧化碳气氛(5.5kg/cm2)中于85℃下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的0-100％乙酸乙酯洗脱，而所需产物以石油醚中的40％乙酸乙酯洗脱以得到黄色固体的9-甲氧基-2,10-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮6(130mg，614.50μmol，35％收率)。LC-MS(ES+):m/z 201.0[M+H]+。
步骤6：向冷却至0℃的9-甲氧基-2,10-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮6(130毫克，649.37微摩尔)在THF(16毫升)中的溶液加入氢化钠(矿物油中60％分散体，89.57毫克，3.90毫摩尔)。将内容物在0℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，逐滴加入在THF(6mL)中的3-溴哌啶-2,6-二酮7(374.06mg，1.95mmol)。将内容物在60℃下加热3小时。用冷水和氯化铵水溶液(20mL)处理反应混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的0-100％乙酸乙酯洗脱，而所需化合物以石油醚中的60-70％乙酸乙酯洗脱以得到黄色固体的3-(9-甲氧基-3-氧代-2,10-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物85(63mg,193.28μmol,30％产率)。LC-MS(ES+):m/z 312.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.14(s,1H),8.35(s,1H),8.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.94(t,J＝7.2Hz,1H),7.76(s,1H),5.49-5.44(m,1H),4.06(s,3H),3.00-2.92(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.68-2.63(m,1H),2.14-2.10(m,1H)ppm。
实施例71.2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,10-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12)-四烯-3,9-二酮(化合物86)
向3-(9-甲氧基-3-氧代-2,10-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物85(45mg，144.56μmol)在乙腈(58.46mL)中的溶液加入碘化钠(43.34mg，289.12μmol，11.82μL)和氯三(甲基)硅烷(31.41mg,289.12μmol)。将所得溶液在70℃下加热1小时。减压浓缩反应混合物以得到残留物，其用5％硫代硫酸钠水溶液(10mL)处理。过滤沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥以得到黄色固体的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,10-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12)-四烯-3,9-二酮化合物86(23mg，75.55μmol，52％收率)。LC-MS(ES-):m/z 296.0[M-H]-。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.21(d,J＝5.6Hz,1H),11.08(s,1H),8.28(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),8.23(d,J＝6.8Hz,1H),7.81(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝6.0Hz,1H),5.39-5.34(m,1H),2.93-2.85(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.68-2.59(m,1H),2.07-2.02(m,1H)ppm。
实施例72.3-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物87)
步骤1：在0℃下向5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮1(6.0克，24.19毫摩尔)在无水DMF(10.0)中的搅拌溶液加入氢化钠(矿物油中的60％分散体)(1.39克，36.28毫摩尔)。反应混合物在惰性气氛下于相同温度下搅拌30分钟。然后向反应混合物中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基-苯(4.55克，29.02毫摩尔和3.79毫升)，并在室温下再搅拌30分钟。原料完全消耗后(通过TLC监测)，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)。有机层用冷水(3×30mL)洗涤，然后用盐水溶液以除去DMF。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过combi-flash纯化粗产物以得到淡黄色固体的5-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并[cd]吲哚-2-酮2(6.0g，15.81mmol，65％收率)。LC-MS(ES+):m/z 370.2[M+H]+。
步骤2：在氮气氛下烘箱干燥的密封小瓶中，将5-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并[cd]吲哚-2-酮2(3.0克，8.15毫摩尔)溶于1,4-二噁烷(60毫升)和双(频那醇合)二硼(3.10克，12.22毫摩尔)中，然后向其中加入充分干燥的乙酸钾(2.40克，24.44毫摩尔，1.53毫升)。所得反应物料用氩气充分脱气15分钟。向反应混合物中加入环戊基(二苯基)磷烷二氯甲烷二氯钯铁(665.34毫克，814.72微摩尔)，并在100℃下加热16小时。反应完成后(通过TLC监测)，将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤，用过量乙酸乙酯洗涤。合并的滤液用冷水(2×40mL)洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗残留物通过快速色谱纯化以得到淡黄色固体的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[cd]吲哚-2-酮3(2.9g，6.98mmol，86％收率)。LC-MS(ES+):m/z 416.4[M+H]+。
步骤3：1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[cd]吲哚-2-酮3(200毫克，481.59μmol)、2-溴-4,6-二甲基-嘧啶4(75.06毫克，401.33μmol)和无水碳酸钾，99％(166.40毫克，1.20毫摩尔，72.66μL)的混合物悬浮在二噁烷(4mL)-水(1mL)混合物中。所得反应混合物用氩气脱气10分钟，随后加入Pd(dppf)Cl2.DCM(32.77毫克，40.13μmol)并在室温下搅拌12小时。反应完成后(如通过LCMS监测的)，反应物料通过滤筒过滤，滤液蒸发至干。所得粗反应物料用EtOAc(50mL)稀释，用水/盐水洗涤。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩以得到粗制材料5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并[cd]吲哚-2-酮5(110mg，250.35μmol，62％收率)，其用于下一步反应而无需进一步纯化。LC-MS(ES+):m/z 396.4[M+H]+。
步骤4：在0℃下向5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并[cd]吲哚-2-酮5(158毫克，399.54μmol)在TFA(5.0毫升)中的搅拌溶液逐滴加入三氟甲磺酸(1.20克，7.99毫摩尔，701.33μL)，并在室温下搅拌16小时。反应完成后(如通过LCMS监测)，将反应混合物蒸发并用碳酸氢钠溶液淬灭。水相用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，用水洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机部分，用硫酸钠干燥并浓缩以得到棕色固体的粗5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮6(67mg，238.50μmol，57％收率)，其用于下一步而无需纯化。LC-MS(ES+):m/z 276.2[M+H]+。
步骤5：向5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮6(67.06毫克，243.60μmol)在无水THF(5毫升)中的冷却溶液分批加入氢化钠(矿物油中60％分散体)(93.34毫克，2.44毫摩尔)，保持温度<5℃。一旦加入结束，所得混合物在室温下搅拌15分钟。然后反应混合物再次冷却至0℃并向其逐份加入3-溴哌啶-2,6-二酮7(233.87mg,1.22mmol)。完全加入后，将所得溶液在70℃下加热1小时。在完全消耗起始原料后，将反应混合物冷却至0℃并加入冰冷的水进行淬灭。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。分离合并的有机物，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩以得到粗残留物，其通过PREP-TLC纯化以得到黄色固体的3-[5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物87(20mg，51.76μmol，21％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.68(dd,J1＝8.8Hz,J2＝7.44Hz,2H),8.21(d,J＝7.36Hz,1H),7.59(t,J＝7.32Hz,1H),7.36(s,1H),7.20(d,J＝7.08Hz,1H),5.49(dd,J1＝1.334Hz,J2＝5.08Hz,1H),2.95-2.91(br m,1H),2.8-2.77(m,2H),258(s,6H),2.13-2.08(m,1H).LC-MS(ES+):m/z387.3[M+H]+。
实施例73.3-(10-氯-3-氧代-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物88)
步骤1：8-溴-2H-异喹啉-1-酮1(2克，8.93毫摩尔)溶于三氯氧磷(20克，130.44毫摩尔)中，将所得混合物在100℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物通过使用石油醚中的0-100％乙酸乙酯的快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，而所需化合物以石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱以得到灰白色固体的8-溴-1-氯-异喹啉2(1.5g，6.13mmol，69％收率)。LC-MS(ES+):m/z242.0[M+H]+。
步骤2：向8-溴-1-氯-异喹啉2(1.4克，5.77毫摩尔)在DMSO(4.37毫升)中的溶液加入(4-甲氧基苯基)甲胺(1.19克，8.66毫摩尔，1.13毫升)。将所得混合物在120℃下加热4小时。用水(70mL)处理反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过使用石油醚中的0-100％乙酸乙酯的快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，而所需产物用40-50％洗脱以得到黄色胶状固体的8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉-1-胺3(1.8克，4.72毫摩尔，82％产率)。LC-MS(ES+):m/z 343.2[M+H]+。
步骤3：向8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉-1-胺3(1克，2.91毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液加入乙酸钯(II)(327.07毫克，1.46毫摩尔)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(360.51毫克，874.08μmol)和三乙胺(884.48毫克，8.74毫摩尔，1.22毫升)。将所得混合物在一氧化碳气氛(5.5kg/cm2)中于85℃下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过使用石油醚中的0-100％乙酸乙酯的快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，而所需化合物以石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脱以得到2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮4(800mg，2.70mmol，93％产率)。LC-MS(ES+):m/z 291.1[M+H]+。
步骤4：向2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮4(1.4克，4.82毫摩尔)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液加入m-CPBA(2.50克，14.47毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。用10％碳酸氢钠水溶液(70mL)处理反应混合物，并用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，以二氯甲烷中的0-20％甲醇洗脱以得到黄色固体的2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-氧化-2-氮杂-11-氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮5(960mg，2.92mmol，61％收率)。LC-MS(ES+):m/z 307.1[M+H]+。
步骤5：2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-11-氧化-2-氮杂-11-氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮5(960毫克，3.13毫摩尔)溶于三氯氧磷(10克，65.22毫摩尔)中，并将所得混合物在120℃下加热6小时。将反应混合物冷却到室温并且在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱以得到黄色固体的10-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮6(380mg，926.60μmol，30％收率)。LC-MS(ES+):m/z 325.1[M+H]+。
步骤6：向10-氯-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-3-酮6(280毫克，862.17微摩尔)在TFA(14.75克，129.33毫摩尔，9.96毫升)中的溶液加入三氟甲磺酸(1.71克，11.96毫升)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物减压浓缩以得到残留物，其用冷水(15mL)洗涤，用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物用甲基叔丁基醚研磨，过滤沉淀的固体，用甲基叔丁基醚洗涤，并在真空下干燥以得到黄色固体的10-氯-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-3-酮7(230mg，838.56μmol，97％收率)。LC-MS(ES+):m/z 205.2[M+H]+。
步骤7：向冷却至0℃的10-氯-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-3-酮7(100mg，488.73μmol)在THF(4mL)的溶液中加入氢化钠(矿物油中的60％分散体，67.42mg，2.93mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，逐滴加入THF(2mL)中的3-溴哌啶-2,6-二酮8(234.60mg，1.22mmol)。将所得混合物在60℃下加热8小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液处理，并用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的60-70％乙酸乙酯洗脱以得到纯度66％的产物。化合物再次通过反相纯化[柱：X选择C18(250x 19)mm，5微米，流动相：A：0.1％乙酸铵水溶液，B：乙腈]进行纯化，将含产物的级分冻干以得到黄色固体的3-(10-氯-3-氧代-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4(12),5,7,9-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物88(7.0mg,14.59μmol,3％产率)。LC-MS(ES+):m/z 316.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.10(s,1H),8.33(s,1H),8.32-8.26(m,2H),8.19-8.16(m,1H),5.46-5.41(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.84-2.69(m,1H),2.68-2.64(m,1H),2.18-2.14(m,1H)。
实施例74.3-(10-甲氧基-3-氧代-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物89)
步骤1：向2-溴-6-甲基-苯甲酸甲酯1(2.5g，10.91mmol)在氯苯(40.00mL)中的溶液加入偶氮二异丁腈(8.96mg，54.57μmol)、N-溴代丁二酰亚胺(1.94g，10.91mmol，925.84μL)。将所得混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的15-20％乙酸乙酯洗脱以得到棕色胶状物2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯2(3克，7.66毫摩尔，70％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(d,J＝4.4Hz,1H),4.51(s,3H),3.97(s,2H)ppm。
步骤2：向2-溴-6-(溴甲基)苯甲酸甲酯2(3.0克，7.66毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(15毫升)中的溶液加入氰化钠(750.41毫克，15.31毫摩尔)。将所得混合物在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)处理，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的30-40％乙酸乙酯洗脱以得到棕色胶状物2-溴-6-(氰基甲基)苯甲酸甲酯3(1.2克，4.01毫摩尔，52％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.50(s,3H),3.97(s,2H)ppm。
步骤3：向2-溴-6-(氰基甲基)苯甲酸甲酯3(1.2克，3.20毫摩尔)在甲醇(9.41毫升)中的溶液加入甲醇钠(甲醇中25％，3.46克，16.01毫摩尔，3.57毫升)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温，并使用1N HCl酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥以得到黄色固体的8-溴-3-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮4(1克，3.38毫摩尔，收率106％)。LC-MS(ES+):m/z 254.6[M+H]+。
步骤4：8-溴-3-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮4(500毫克，1.97毫摩尔)溶于三氯氧磷(16.40克，106.96毫摩尔，10毫升)中，所得溶液在100℃下加热6小时。反应混合物减压浓缩以得到残留物，其用冷水(30毫升)处理。过滤沉淀的固体，用水(10mL)洗涤并真空干燥以得到灰白色固体的8-溴-1-氯-3-甲氧基-异喹啉5(510mg，1.82mmol，92％收率)。LC-MS(ES+):m/z 272.1[M+H]+。
步骤5：向8-溴-1-氯-3-甲氧基-异喹啉5(200毫克，733.88微摩尔)和(4-甲氧基苯基)甲胺(151.01毫克，1.10毫摩尔，143.82微升)在DMSO(2毫升)中的溶液加入DIPEA(284.55毫克，2.20毫摩尔，383.48微升)。将所得混合物在110℃下加热2小时。用冷水(10mL)处理反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱以得到黄色固体的8-溴-3-甲氧基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉-1-胺6(200mg，515.00μmol，70％收率)。LC-MS(ES+):m/z373.1[M+H]+。
步骤6：8-溴-3-甲氧基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]异喹啉-1-胺6(200毫克，535.84微摩尔)溶于TFA(2.96克，25.96毫摩尔，2毫升)中，所得混合物在50℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩以得到残留物，其用甲基叔丁基醚研磨，用甲基叔丁基醚洗涤，真空干燥以得到棕色固体的8-溴-3-甲氧基-异喹啉-1-胺三氟乙酸盐7(150mg,325.93μmol,61％产率)。LC-MS(ES+):m/z 255.0[M+H]+。粗产物进入下一步而无需纯化。
步骤7：向8-溴-3-甲氧基-异喹啉-1-胺7(150毫克，468.20微摩尔)在THF(5毫升)中的溶液加入乙酸钯(II)(52.56毫克，234.10微摩尔)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(57.93毫克，140.46微摩尔)和三乙胺(236.89毫克，2.34毫摩尔，326.29μL)。将反应混合物在一氧化碳气氛(5.0kg/cm2)中于85℃下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的20-30％乙酸乙酯洗脱以得到黄色固体的10-甲氧基-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮8(65mg，305.66μmol，65％收率)。LC-MS(ES+):m/z 201.0[M+H]+。
步骤8：向冷却至0℃的10-甲氧基-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-3-酮8(65毫克，324.69微摩尔)在THF(3毫升)中的溶液加入氢化钠(矿物油中60％分散体，74.65毫克，1.95毫摩尔)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，逐滴加入THF(2mL)中的3-溴哌啶-2,6-二酮9(62.34mg，324.69μmol)。将反应混合物在60℃下加热8小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵处理，用乙酸乙酯(2x 10mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的60-70％乙酸乙酯洗脱以得到纯度92％的产物。化合物再次通过反相纯化[柱：X选择C18(250x 19)mm，5微米；流动相：A：0.1％乙酸铵水溶液，B：乙腈]纯化，并冻干以得到黄色固体的3-(10-甲氧基-3-氧代-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物89(8.0mg，25.60μmol，8％收率)。LC-MS(ES+):m/z312.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.16(s,1H),8.08(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.96-7.90(m,2H),6.80(s,1H),5.41-5.36(m,1H),3.91(s,3H),3.03-2.94(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.39-2.33(m,1H)ppm。
实施例75.3-[5-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物90)
步骤1：在氩气氛下，-78℃下向5-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮1(1克，4.03毫摩尔)在无水THF(10.0毫升)中的搅拌溶液加入二正丁基醚中的苯基锂(1.9M，2.12毫升)，反应在相同温度下搅拌30分钟，随后在-78℃下加入丁基锂(1.62M，2.74毫升)。在添加完成后，使温度升高到-40℃，并在相同温度下将反应混合物搅拌30分钟。随后，在-78℃下加入3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯2(690.09毫克，4.03毫摩尔)在THF(10.0毫升)中的溶液，然后使反应混合物升温至室温，并在该温度下再搅拌16小时。反应完成后，反应混合物用氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(100mL)稀释。合并的有机相用水洗涤并分离，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。粗产物通过使用0-5％MeCH-DCM的快速色谱纯化以得到棕色固体的3-羟基-3-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯3(390.0mg，1.05mmol，26％收率)。LC-MS(ES+):m/z 341.4[M+H]+。
步骤2：在0℃下向3-羟基-3-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯3(360毫克，1.06毫摩尔)在HPLC级CHCl3(10.0毫升)中的溶液加入三乙胺(428.10毫克，4.23毫摩尔，589.67μL)，搅拌10分钟，然后加入甲磺酰氯(484.63毫克，4.23mmol,327.45μL)。然后将所得溶液在80℃下加热16小时。反应完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，并用碳酸氢钠溶液/盐水洗涤。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得棕色固体的粗产物3-氯-3-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯4(428mg，644.11μmol，61％收率)，其无需纯化用于下一步骤。LC-MS(ES+):m/z 359.3[M+H]+。
步骤3：向3-氯-3-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯4(428毫克，1.19毫摩尔)在叔丁醇(4毫升)和甲苯(4毫升)中的悬浮液加入雷尼镍2800，在H2O的浆液，活性催化剂(1.02克，11.93毫摩尔)，且反应混合物脱气10分钟，然后在100℃下加热12小时。反应完成后(如通过TLC证明的)，将反应混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤，用10％ MeOH/DCM洗涤。然后将滤液减压浓缩以得到3-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-基)氮杂环丁醚-1-羧酸叔丁酯5(370mg，489.34μmol，41％收率)，其无需纯化直接用于下一步。LC-MS(ES+):m/z 325.4[M+H]+。
步骤4：在0℃下向3-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-5-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯5(370.0毫克，1.14毫摩尔)在1,4-二噁烷(3毫升)中的搅拌溶液加入4M二噁烷-HCl(1.14毫摩尔，10毫升)，反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后，在减压下除去挥发性物质以得到固体，其用乙醚和戊烷洗涤以得到黄色固体的5-(1-氯代氮杂环丁-3-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐6(90.0毫克，1.11μmol,42％产率)，其用于下一步而无需纯化。LC-MS(ES+):m/z 225.4[M+H]+。
步骤5：向5-(1-氯代氮杂环丁-3-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮盐酸盐6(90.0毫克，1.11毫摩尔)在HPLC级DCM-MeOH(5:2，v/v，7毫升)的充分搅拌的溶液中加入三乙胺(112.55毫克，1.11毫摩尔，155.03μL)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入甲醛(66.81毫克，2.22mmol,61.86μL)和乙酸(133.59mg,2.22mmol,127.23μL)。然后将所得反应混合物在60℃下加热3小时。然后升温至室温，之后加入钠；三乙酰氧基硼酸(1.22克，5.75毫摩尔)。使反应混合物在相同温度下再搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用DCM中的10％甲醇(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水/盐水溶液洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗产物通过combi-flash柱色谱纯化以得到5-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮7(60.0mg，188.85mol，17％收率)。LC-MS(ES+):m/z 239.0[M+H]+。
步骤6：向5-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮7(160.0毫克，671.47μmol)在无水THF(5毫升)中的冷却溶液分批加入NaH(15.44毫克，671.47μmol)，保持温度<5℃。一旦添加完成，在室温下将所得混合物搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，分批加入3-溴哌啶-2,6-二酮8(128.93毫克，671.47μmol)，将所得溶液在70℃下加热1小时，然后冷却至0℃，并加入冰冷的水(5毫升)淬灭。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，分离合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过PREP-TLC纯化以得到3-[5-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物90(5.8mg，15.85μmol，2％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),8.07(d,J＝7.28Hz,1H),7.79(d,J＝7.12Hz,1H),7.62(d,J＝8.48Hz,1H),7.51(t,J＝7.32Hz,1H),7.14(d,J＝7.16Hz,1H),5.44-5.42(m,1H),4.38-4.35(m,1H),3.91(m,2H),3.43(m,2H),2.94-2.91(m,1H),2.77-2.62(m,2H),2.32(s,3H),2.10-2.07(m,1H).LC-MS(ES+):m/z 350.1[M+H]+。
实施例76.3-(8-(1-(3-(吗啉代磺酰基)苄基)哌啶-4-基)-5-氧代吡咯并[2,3,4-de]喹啉-4(5H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物91)
步骤1：在氮气氛下火焰干燥的100毫升圆底烧瓶中，将3-氰基苯磺酰氯1(1.8克，8.93毫摩尔)溶解在无水THF(20毫升)中，并冷却至0℃。在惰性气氛下，向该溶液中加入三乙胺(1.81克，17.85毫摩尔，2.49毫升)和吗啉2(933.29毫克，10.71毫摩尔，937.04μL)。将所得反应混合物升温至室温并搅拌12小时。反应完成后，在真空下除去挥发性物质，粗产物通过快速柱色谱纯化以得到3-吗啉代磺酰基苯甲腈3(1.85g，5.97mmol，67％收率)。LC-MS(ES+):m/z 253.3[M+H]+。
步骤2：在0℃向3-吗啉代磺酰基苯甲腈3(500毫克，1.98毫摩尔)在无水THF(200毫升)中的搅拌溶液滴加DIBAL-H(2.03克，3.57毫摩尔，2.89毫升)，并在室温下再搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用rochelle”s盐的饱和溶液淬灭。将所得的混浊溶液搅拌2小时，直至观察到明显的水-有机层分离。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发以获得粗化合物，其通过使用0-10％乙酸乙酯-DCM的快速色谱纯化以得到无色胶状物3-吗啉代磺酰基苯甲醛4(200mg，783.42μmol，40％收率)。LC-MS(ES+):m/z 256.1[M+H]+。
步骤3：向6-溴-10,11-二氮杂三环十二碳-,2(5),3(10),4(7),6(8)-五烯-9-酮5(500毫克，2.01毫摩尔)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯6(744.89毫克，2.41毫摩尔)在二噁烷(6mL)-水(1.5mL)中的充分脱气的溶液加入碳酸钯，然后加入XPhos-Pd-G3(254.89mg,301.13μmol)。将所得反应混合物在90℃加热16小时。反应完成后，用乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。用水、盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过柱色谱纯化以得到4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-五烯-12-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯7(300mg，700.06μmol，收率35％)。LC-MS(ES+):m/z 352.0[M+H]+。
步骤4：向4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(14),12(15)-五烯-12-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯7(0.3克，853.73微摩尔)在乙酸乙酯(15毫升)中的脱气溶液加入二羟钯(0.27克，1.92毫摩尔)，所得反应混合物在室温下用H2球囊氢化16小时。原料完全消耗后，反应混合物通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。收集滤液并在减压下浓缩。使用乙酸乙酯-己烷(10-50％)作为洗脱剂，通过快速柱色谱纯化粗产物，以得到4-(3-氧代-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-4(12),5,7-三烯-7-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8(220mg，615.48μmol，72％收率)。LC-MS(ES+):m/z 358[M+H]+。
步骤5：在0℃下向4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,11(14),12-三烯-11-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯8(220mg，615.48μmol)在HPLC级DCM(12mL)中的搅拌溶液滴加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(153.68mg，677.01μmol)，反应混合物在室温下搅拌。反应完成后，用DCM(30mL)稀释反应混合物，用1M氢氧化钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得粗产物通过快速柱色谱(30％ DCM-乙酸乙酯)纯化以得到4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(15),12(14)-五烯-11-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9(100mg，141.48μmol，收率23％)。LC-MS(ES+):m/z 354[M+H]+。
步骤6：在惰性气氛下，向4-(17-氧代-20,21-二氮杂三环十二碳-3,5(13),6(20),11(15),12(14)-五烯-11-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯9(100mg，282.95μmol)在无水DMF(5mL)中的冷却溶液加入叔丁醇锂(90.61mg，1.13mmol)，保持温度<5℃。在室温下将所得混合物搅拌15分钟，然后冷却到0℃并添加3-溴哌啶-2,6-二酮10(108.66mg,565.91μmol)。然后将反应在90℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃并加入饱和氯化铵溶液进行淬灭。水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，分离合并的有机物，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过快速柱色谱纯化，使用DCM-乙酸乙酯(1:1，v/v)作为洗脱剂，以得到4-[28-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-21-氧代-25,28-二氮杂三环十二碳-3,5(15),6(25),13(17),14(16)-五烯-13-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯11(25mg，38.75μmol，14％收率)。LC-MS(ES+):m/z465[M+H]+。
步骤7：在0℃下向4-[28-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-21-氧代-25,28-二氮杂三环十二碳-3,5(15),6(25),13(17),14(16)-五烯-13-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯11(25mg，53.82μmol)在HPLC级二噁烷(0.5mL)中的搅拌溶液逐滴加入二噁烷-HCl(4M，30μL)。在完成添加后，将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。原料完全消耗后，在减压下除去挥发性物质以得到3-[18-氧代-10-(4-哌啶基)-20,23-二氮杂三环十二碳-,2(12),3(20),10(14),11(13)-五烯-23-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐12(15mg，37.42μmol，70％收率)，其无需任何纯化用于下一步。LC-MS(ES+):m/z365[M+H]+。
步骤8：向3-[18-氧代-10-(4-哌啶基)-20,23-二氮杂三环十二碳-,2(12),3(20),10(14),11(13)-五烯-23-基]哌啶-2,6-二酮盐酸盐12(15mg，37.42μmol)在无水THF(3mL)中的搅拌溶液加入三乙胺(7.57mg，74.84μmol，10.43μL)(pH～7)，然后加入3-吗啉代磺酰基苯甲醛4(9.55mg,37.42μmol)和二丁基二氯化锡(13.64mg,44.90μmol,10.03μL)。将所得反应混合物在60℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，小心加入苯基硅烷(6.07毫克，56.13微摩尔)，然后在80℃下再次加热12小时。反应完成后，浓缩反应混合物，粗产物通过反相制备型HPLC纯化以得到3-[21-[1-[(3-吗啉代磺酰基苯基)甲基]-4-哌啶基]-29-氧代-31,35-二氮杂三环十二碳-3(21),4(22),5(23),6(31),24-五烯-35-基]哌啶-2,6-二酮化合物91(2.94mg，4.69μmol，13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.85(d,J＝4.72Hz,1H),8.08(d,J＝7.28Hz,1H),7.87(d,J＝7.36Hz,1H),7.73(br,2H),7.65-7.63(br,2H),7.21(d,J＝4.76Hz,1H),5.43(dd,J1＝12.92Hz,J＝5.32Hz 1H),3.82(br m,1H),3.69(s,2H),63.62(t,J＝4.24Hz,4H),3.0(m,3H),2.87(t,J＝4.32Hz,4H),2.67-2.63(m,2H),2.27-2.21(m,2H),2.13-2.11(m,1H),1.95-1.90(m,4H).LC-MS(ES+):m/z 604[M+H]+。
合成本发明化合物的预测性反应：
实施例77.3-(2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮(化合物92)的合成
在受控氮气氛下向3-(6-溴-2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮1(1当量)在乙酸乙酯(0.05M)中的搅拌溶液加入Pd/C(10重量％)。加入后，将H2球囊在溶液中喷气30分钟。在室温和H2气氛下继续搅拌，直至证明反应完成。反应完成后，混合物通过硅藻土垫过滤，用过量乙酸乙酯洗脱。滤液浓缩成粗残留物。标准的处理和纯化程序将提供产物3-(2-氧代苯并[cd]吲哚-1(2H)-基)氮杂环庚烷-2,7-二酮化合物92。
实施例78.使用类似的条件，以下左侧的非限制性原料可以转化为右侧的相应产物。
实施例79.可从共同中间体获得的本发明化合物的非限制性选择。
实施例80.3-[2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物105)
步骤1：向3-(7-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(50毫克，139.21μmol)和双(频那醇合)二硼(60.10毫克，236.65μmol)在1,4-二噁烷(3毫升)中的溶液加入乙酸钾(40.99毫克，417.62μmol)。内容物用氮气吹扫2分钟。向该混合物中加入与二氯甲烷的[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)复合物(11.37mg，13.92mol)，并用氮气吹扫2分钟。将内容物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。残留物在乙酸乙酯(20mL)和水(10mL)之间分配，并分离有机相。水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的有机物用盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液并减压浓缩以得到黄色固体的3-[2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(100mg，75.55μmol，54.27％收率)。LCMS(ESI):m/z 407.2[M+H]+。粗产物未经纯化进入下一步。
步骤2：向3-[2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(190mg，143.54mol)(纯度30.69％)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(67.34mg，215.31μmol)和氟化钾(41.70mg,717.69μmol)。将所得混合物在60℃下加热2小时。用水(10mL)处理反应混合物，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化[柱：X选择C18(250x19mm)，5微米；流动相：水中0.1％甲酸，B：乙腈]，且含产物的级分合并并冻干以得到灰白色固体的3-[2-氧代-7-(三氟甲基)苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物105(15毫克，42.55μmol，29.65％收率)。LCMS(ESI):m/z347.0[M-H]-。
实施例81.3-(7-甲基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物109)
向3-(7-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(60毫克，167.05μmol)和甲基三氟硼酸钾(101.85毫克，835.25μmol)在1,4-二噁烷(3毫升)和水(0.5毫升)中的溶液加入碳酸铯(163.28毫克，501.15μmol)。内容物用氮气吹扫2分钟。向该混合物中加入二(1-金刚烷基)-正丁基膦(5.99毫克，16.71μmol)和乙酸钯(II)(7.50毫克，33.41μmol)，并用氮气吹扫2分钟。将内容物在100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，用水(4mL)处理，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过反相C18柱[ISCO C18柱(30g)]纯化；流动相A：水中的0.1％ HCOOH，流动相B：乙腈]和含有该化合物的级分冻干以得到黄色固体的3-(7-甲基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物109(17毫克，56.17μmol，33.63％收率)。LCMS(ESI):m/z 295.0[M+H]+,RT＝0.85min。
在化合物110的合成中，在甲基化后添加戊二酰亚胺。
实施例82.3-(7-甲基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物113)
步骤1：向3-(7-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(150毫克，417.63μmol)和氨基甲酸叔丁酯(195.69毫克，1.67毫摩尔)在1,4-二噁烷(10毫升)中的悬浮液加入碳酸铯(408.21毫克，1.25毫摩尔)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(49.77mg,104.41μmol)和乙酸钯(II)(23.44mg,104.41μmol)，并用氮气吹扫5分钟。将内容物在110℃下加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度并通过硅藻土垫过滤。将滤液减压浓缩以得到淡黄色固体的N-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁基酯(130mg，289.32μmol，69.28％产率)。LCMS(ES+)m/z 394.0[M-H]-,RT＝0.96min。粗产物进入下一步而无需纯化。
步骤2：向冷却至0℃的N-[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-7-基]氨基甲酸叔丁基酯(60mg，151.74μmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入在1,4-二噁烷中的HCl(4M，1mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化[柱：X bridge C18(150x 10)mm，5微米，流动相：A：水中的0.1％ HCOOH，B：乙腈]，并将含该产物的级分冻干以得到灰白色固体的3-(7-氨基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物113(10mg，32.90μmol，21.68％收率)。LCMS(ES+):m/z 296.2[M+H]+。
实施例83.3-(7-甲基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物116)
步骤1：1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(4g，23.64毫摩尔)在乙酸(17mL)中的溶液滴加硝酸(1.92g，30.50毫摩尔)。将所得混合物在50℃下加热90分钟。将反应混合物升至室温，过滤沉淀的固体，用乙酸水溶液洗涤并真空干燥以得到浅黄色固体的6-硝基-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(3.7克，13.87毫摩尔，收率58.66％)。LCMS(ES+):m/z 213.0[M-H]-。粗产物进入下一步而无需纯化。
步骤2：向冷却至0℃的6-硝基-1h-苯并[cd]吲哚-2-酮(500mg，2.33mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入氢化钠(60％在矿物油中，425.05mg，17.71mmol)。将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，加入四氢呋喃(5毫升)中的3-溴哌啶-2,6-二酮(1.43克，7.47毫摩尔)。将内容物在65℃下加热16小时。将粗混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液(10mL)处理，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的60-70％乙酸乙酯洗脱以得到棕色固体的3-(6-硝基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(200mg，527.68μmol，22.60％收率)。LCMS(ES+):m/z324.0[M-H]-,RT＝0.82min。
步骤3：向3-(6-硝基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(50毫克，153.72μmol)在乙醇(3毫升)和四氢呋喃(2毫升)中的溶液加入钯，10％在活性炭粉末上(32.72毫克，307.43μmol)上。内容物在氢气氛下于室温下搅拌16小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤液在减压下浓缩。残留物用甲基叔丁基醚研磨以得到粗产物，其通过制备型HPLC纯化[柱：X选择C18(250×19)mm，5微米，流动相：A：水中0.1％ HCOOH，B：乙腈]，将含该产物的级分冻干以得到桔色固体的3-(6-氨基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物116(15mg，50.07μmol，32.57％收率)。LCMS(ES+):m/z 296.0[M+H]+,RT＝1.37min。
实施例84.3-(6-氯-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物117)
向冷却至0℃的3-(6-氨基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(210毫克，711.16μmol)在乙腈(6毫升)中的溶液加入亚硝酸叔丁酯(110.00毫克，1.07毫摩尔，126.88μL)。所得混合物在0℃下搅拌15分钟。向该混合物中加入氯化铜(I)(105.61毫克，1.07毫摩尔)，内容物在室温下搅拌3小时。将粗混合物冷却至0℃，在乙酸乙酯(10毫升)/水(5毫升)之间分配，并使用乙酸乙酯(2×5毫升)萃取。合并的有机物盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的60-75％乙酸乙酯洗脱，且产物再次使用反相制备型HPLC纯化[柱：Sunfire C18(19x 150)mm，5微米；流动相：A：水中0.1％HCOOH，B：乙腈]。将含该产物的级分合并并冻干以得到淡黄色固体的3-(6-氯-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物117(7mg，21.08μmol，2.96％收率)。LCMS(ES+):m/z 315.0[M+H]+,0.90min。
实施例85.3-(7-氯-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物120)
向3-[2-氧代-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(200毫克，207.61μmol)在甲醇(5毫升)和水(0.5毫升)中的溶液中加入氯化铜(II)(139.57毫克，1.04毫摩尔，41.17μL)。将内容物在70℃下加热16小时。用水(10mL)处理反应混合物，并用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC[柱：X选择C18(250×19)mm，5微米，流动相：A 0.1％甲酸，B：乙腈]纯化，将含有产物的级分合并并冻干以得到灰白色固体的3-(7-氯-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物120(23mg，70.73μmol，34.07％收率)。LCMS(ES+):m/z 315.0[M+H]+,RT＝0.89min。
实施例86.3-(7-氟-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物121)
向冷却至-5℃的三氟化硼乙醚(205.35毫克，723.43μmol，186.68μL)在1,2-二甲氧基乙烷(10毫升)中的溶液经30分钟逐滴加入3-(7-氨基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(200.0毫克，602.86μmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，加入1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的亚硝酸叔丁酯(62.17mg，602.86μmol，71.70μL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，残留物溶解于氯苯(5mL)中，并将所得混合物在140℃下加热50分钟。将反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。残留物用二氯甲烷(10mL)处理，用10％碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤溶液并减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化[柱：Sunfire C18(19x150)mm，5微米；流动相：A：水中0.1％ HCOOH，B：乙腈]，将含有该产物的级分合并并冻干以得到淡黄色固体的3-(7-氟-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物121(2.35mg，7.25μmol，1.20％收率)。LCMS(ES+):m/z 297.0[M-H]-,RT＝2.21min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.14(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝11.0,2.0Hz,1H),7.27(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),5.50-5.45(m,1H),2.89-2.76(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.14-2.08(m,1H)ppm。
实施例87.3-(7-羟基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物125)
步骤1：向3-(7-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(70.00毫克，194.89μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液加入水(14.05毫克，779.57μmol，14.05μL)和碳酸铯(190.50毫克，584.68μmol)。内容物用氮气脱气5分钟。向该混合物中加入RockPhos-Pd-G3(32.68毫克，38.98μmol)。将内容物加热至80℃3小时。将反应混合物直接装入反相C18柱[ISCO柱(30克)，流动相：A：0.1％ HCOOH水溶液，B：乙腈]，将含产物的级分冻干以得到灰白色固体的3-(7-羟基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物125(12毫克，39.14μmol，20.08％收率)。LCMS(ES+):m/z 295.0[M-H]-。
实施例88.3-(6-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物129)
步骤1：向冷却至0℃的1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5.00克，29.55毫摩尔)在氯仿(300毫升)的溶液中加入溴(3.59克，44.38毫摩尔，2.41毫升)。反应混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物用冰冷的硫代硫酸钠溶液(200mL)处理。过滤沉淀的固体，用冷水(250mL)、乙醚(150mL)洗涤，并在真空下干燥以得到黄色固体的6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5.4g，20.59mmol，69.66％产率)。LCMS(ES+):m/z 247.9[M+H]+。
步骤2：向冷却至0℃的6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2.00g，8.06mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液加入氢化钠(矿物油中60％分散体，1.60g，41.76mmol)。将内容物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，滴加四氢呋喃(10毫升)中的3-溴哌啶-2,6-二酮(3.87克，20.16毫摩尔)。将所得混合物在60℃下加热16小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液缓慢处理，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(80mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物用二氯甲烷(10mL)重结晶，过滤，用二氯甲烷洗涤并干燥以得到黄色固体的3-(6-溴-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(1.9g，4.94mmol，61.22％收率)。LCMS(ES+):m/z 359.0[M+H]+。
实施例89.3-(6-羟基-2-氧代吡咯并[4,3,2-de]喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物130)的合成
使用如Cheung等人J.Org.Chem.2014,79,5351-5358报告的程序。
在惰性气氛下，将CsOH水溶液(CsOH:H2O摩尔比3:10，3当量)加入到t-BuBrettPhos(0.02当量)和芳基溴1(1当量)的搅拌溶液中。然后将t-BuBrettPhos-Pd-G3(0.02当量)在1,4-二噁烷中的第二溶液(0.5M)加入到反应容器中。混合物在室温下搅拌直至证明反应显完成。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用HCl水溶液(1M)酸化。然后层用饱和NaHCO3溶液中和，然后水层再用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。然后将滤液减压浓缩成残留物。粗残留物用硅胶柱色谱纯化以得到产物3-(6-羟基-2-氧代吡咯并[4,3,2-de]喹啉-1(2H)-基)哌啶-2,6-二酮化合物130。
使用类似的条件，以下左侧的非限制性原料可以转化为右侧的相应产物。
实施例90.3-[5-[[(2,5-二氟苯基)甲基氨基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物155)
步骤1：向1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲醛化合物59(100毫克，324μmol，1当量)在THF(2毫升)中的搅拌溶液加入(2,5-二氟苯基)甲胺(46毫克，324μmol，1当量)，随后加入二氯化二丁基锡(118毫克，389μmol，1.2当量)和苯基硅烷(35毫克，324μmol，1当量)且反应混合物在70℃下加热16小时。反应完成后(由LCMS监测)，将反应混合物蒸发并提交制备型HPLC(反相)以得到3-[5-[[(2,5-二氟苯基)甲基氨基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物155(18毫克，0.041毫摩尔，12.6％收率)。LCMS(ESI):m/z 436.1[M+H]+。
使用类似的条件，以下左侧的非限制性原料可以转化为右侧的相应产物。
实施例91.1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-N-(2-甲基-1-苯基-丙基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲酰胺(化合物180)
步骤1：在冰水下向化合物1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲醛(200mg，648μmol，1当量)在叔丁醇(12mL)中的搅拌溶液加入2-甲基丁-2-烯(682.45mg，9.73mmol，15当量，1.03毫升)。向其中滴加亚氯酸钠(293.36毫克，3.24毫摩尔，5当量)和一水磷酸二氢钠(447.61毫克，324毫摩尔，5当量)的水溶液，并在室温下继续搅拌16小时，粗产物的LCMS确认产物形成。将反应混合物蒸发至干，加入10mL 10(M)氢氧化钠。然后用乙酸乙酯萃取所得溶液，用1(N)HCl溶液酸化水性部分。出现黄色沉淀，其被过滤以得到1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-羧酸(120mg，336.74μmol，51.91％收率)。LCMS(ESI):m/z 325.8[M-H]-。
步骤2：向1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-羧酸(38毫克，117μmol，1当量)在DMF(1.5毫升)中的搅拌溶液加入HATU(44.56毫克，117μmol，1当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌5分钟。然后加入2-甲基-1-苯基-丙-1-胺(20.98毫克，140μmol，1.2当量)和DIPEA(40.82μL，234μmol，2当量)，反应在室温下持续16小时。粗产物LCMS证实了产物形成。将反应混合物直接提交反相制备型纯化。分离纯产物1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-N-(2-甲基-1-苯基-丙基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-5-甲酰胺化合物180(9.83mg，21.58μmol，18.42％收率)。LCMS(ESI):m/z 454.1[M+H]+。
在类似的条件下，使用左侧的相应胺合成右侧的产物。
实施例92.27-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-20-氧代-N-(1-苯基乙基)-24,27-二氮杂三环十二碳-6,8(15),9(24),13(16),14(17)-五烯-14-甲酰胺(化合物185)
步骤1：向5-溴-13$l^{3}-broma-10-氮杂三环十二碳-(4),1(5),2(8),3(13),6-五烯-9-酮(300毫克，952.50μmol)和1-苯基乙-1-胺(173毫克，1.43毫摩尔)在HPLC级t-BuOH(8毫升)和DMSO(0.8毫升)的混合溶剂中的搅拌溶液加入3-二苯基磷烷基丙基(二苯基)磷烷(58.93毫克，142.88μmol)，所得溶液用氩气脱气15分钟。向该充分脱气的溶液中加入三乙胺(0.275毫升，1.91毫摩尔)和二乙酰氧基钯(32.08毫克，142.88μmol)，所得反应混合物在60psi的CO气体中于100℃下加热12小时。反应完成后(如LC MS所证明的)，反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水和盐水洗涤几次。分离有机相，用硫酸钠干燥并减压浓缩。粗反应物料通过100-200二氧化硅中柱色谱在己烷中的10-15％乙酸乙酯中纯化以得到无色胶状物的16-氧代-N-(1-苯基乙基)-19,20-二氮杂三环十二碳-6(11),7(12),8(13),9(19),14-五烯-12-甲酰胺(40mg，113.44μmol，11.91％收率)。LCMS(ES+):m/z 318.3[M+H]。
步骤2：向16-氧代-N-(1-苯基乙基)-19,20-二氮杂三环十二碳-6,8(13),9(19),11(14),12(15)-五烯-12-甲酰胺(40毫克，126.05μmol)在无水THF(5毫升)中的冷却溶液逐份加入矿物油中氢化钠(油分散体中)60％分散体(48.30毫克，1.26毫摩尔)，保持温度<5℃。一旦添加完成，在室温下将所得混合物搅拌15分钟。然后将反应混合物再次冷却到0℃并逐份将3-溴哌啶-2,6-二酮(121.01mg,630.24μmol)添加到其中。在完全加入后，将所得溶液在70℃下加热1小时。在完全消耗16-氧代-N-(1-苯基乙基)-19,20-二氮杂三环十二碳-6,8(13),9(19),11(14),12(15)-五烯-12-甲酰胺(通过TLC证明)后，将反应混合物冷却至0℃并通过加入冰冷的水(5mL)淬灭。水性部分用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。分离合并的有机物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过PREP TLC纯化粗产物以得到黄色固体的27-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-20-氧代-N-(1-苯基乙基)-24,27-二氮杂三环十二碳-6,8(15),9(24),13(16),14(17)-五烯-14-甲酰胺化合物185(21mg，48.04μmol，38.11％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),11.06(d,,J＝7.76Hz,1H),9.01(d,J＝4.96Hz,1H),8.63(d,J＝7.32Hz,1H),8.25(d,J＝7.28Hz,1H),7.47-7.45(m,2H),7.36(t,J＝7.28Hz,3H),7.26(t,J＝7.28Hz,1H),5.50(dd,J1＝11.84,J2＝3.48Hz,1H),5.32-5.28(m,1H),2.94(m,1H),2.76-2.65(m,2H),2.17-2.15(m,1H),1.59(d,J＝6.88Hz,3H)；LCMS(ES+):m/z 429.4[M+H]+。
实施例93.4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-基]氨基]苯甲酸甲酯(化合物186)
向[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-基]三氟甲磺酸盐(50毫克，117μmol，1当量)的充分搅拌溶液中加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(30毫克，41μmol，2当量)，在室温下搅拌反应1小时，向其中加入4-氨基苯甲酸甲酯(21毫克，140μmol，1.2当量)，然后使反应物料在70℃下搅拌12小时。粗产物LC-MS显示所需产物的形成。因此，粗反应物料通过反相PREP HPLC纯化以得到4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-3-基]氨基]苯甲酸甲酯化合物186(12mg，0.027mmol，收率24％)。LCMS(ESI):m/z430.1[M+H]+。
在类似的条件下，右侧的产物使用左侧的相应胺合成。
实施例94.3-[6-[[1-(1-氯-4-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物196)
步骤1：向密封管中6-(氯甲基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯并[cd]吲哚-2-酮(7.0克，20.72毫摩尔)和4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧戊硼环-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(10.16克，26.94毫摩尔)在乙醇(12毫升)和甲苯(24毫升)和4滴水中的搅拌溶液加入磷酸三钾(11.00g,51.81mmol)。其用氩气脱气10分钟。向反应混合物中加入三-o-甲苯基膦烷(1.26克，4.14毫摩尔)和Pd2(dba)3(1.90克，2.07毫摩尔)。在90℃下加热16小时。将其冷却至室温，通过硅藻土过滤，减压浓缩。其通过柱色谱纯化，用己烷中的50％乙酸乙酯洗脱，以得到黄色固体的4-[[4-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.7克，11.03毫摩尔，收率53.24％)。LCMS(ESI):m/z 553.4[M+H]+。
步骤2：向4-[4-[[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.6克，11.94毫摩尔)在TFA(20毫升)中的搅拌溶液加入三氟甲磺酸(8.96克，59.71毫摩尔，5.24毫升)。在室温下搅拌16小时。减压浓缩以得到棕色胶状物的6-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮三氟乙酸盐(5.33克，10.86毫摩尔，90.98％收率)。LCMS(ESI):m/z 333.3[M+H]+。
步骤3：向6-[[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]甲基]-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(5.33克，16.03毫摩尔)在DCM(40毫升)中的搅拌溶液加入三乙基胺(4.87克，48.10毫摩尔，6.70毫升)，随后加入二碳酸二叔丁酯(3.50克，16.03毫摩尔，3.68毫升)。反应在室温下搅拌16小时。减压浓缩，用水稀释，乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，并减压浓缩。粗制材料通过以己烷中60％乙酸乙酯洗脱的combi flash进行纯化以得到黄色固体的4-[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.1克，13.51毫摩尔，84.25％收率)。LCMS(ESI):m/z 433.5[M+H]+。
步骤4：在冷条件下，向4-[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基)甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，11.56mmol)在THF(70mL)中的搅拌溶液加入在矿物油中的氢化钠(油分散体中)60％分散体(4.24g，110.75mmol)中的，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，随后逐份加入3-溴哌啶-2,6-二酮(11.10g,57.80mmol)。然后在室温下搅拌10分钟，并在70℃下加热30分钟。TLC进行检查，其显示原料几乎完全消耗并形成了所需的斑点。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用冷水洗涤，并分离有机部分。然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以得到粗产物，其用乙醚和戊烷洗涤以得到黄色固体的4-[4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.8克，6.58毫摩尔，收率56.96％)。LCMS(ESI):m/z 544.3[M+H]+。
步骤5：向4-[4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.8克，6.99毫摩尔)在二噁烷(10毫升)中的搅拌溶液加入二噁烷中的盐酸(6.99毫摩尔，15毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC检查，其显示原料完全消耗。在减压下蒸发反应混合物中的溶剂以得到黄色固体，其用乙醚和戊烷洗涤以得到黄色固体的3-[6-[[1-(1-氯-4-哌啶基)吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物196(3.3克，5.75毫摩尔，82.27％收率)。LCMS(ESI):m/z444.4[M+H]+。
实施例95.4-[[4-[[1-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物197)和4-[[1-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物198)
4-[[4-[[1-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸酯化合物197和4-[[4-[[1-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物198通过获取粗制产物和通过反相手性HPLC分离粗异构体以得到均为黄色固体的[4-[[1-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁基盐(27.0mg,49.22μmol,2.66％产率)和[4-[[1-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(26.0mg,47.83μmol,2.59％产率)而从实施例95通过步骤4获得。LCMS(ESI):m/z 344.5[M+H]+。
实施例96.3-[6-[[1-(1-氯-4-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物199)
步骤1：在-78℃下，向6-溴-1H-苯并[cd]吲哚-2-酮(2.15克，8.67毫摩尔)在THF(25毫升)中的搅拌溶液加入在二正丁基醚中的苯基锂(1.8M，4.81毫升)，并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，随后在-78℃下加入丁基锂(1.67M，5.71mL)，且在加入完成后，使温度升至-40℃，在相同温度下搅拌反应混合物30分钟，然后在-78℃下加入在THF(25mL)中的4-(4-甲酰基吡唑-1-基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.54g，8.67mmol)，然后将反应混合物升温至室温并持续16小时。TLC检查显示形成所需斑点。反应混合物用氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，和分离有机部分。然后在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发以获得粗化合物，其通过使用0-5％MeOH-DCM的快速色谱纯化以得到棕色固体的4-[4-[羟基-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，2.91mmol，33.53％收率)。LCMS(ESI):m/z 363.1[M+H-Boc]+。
步骤2：向4-[4-[羟基-(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基)甲基]吡唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g，3.24mmol)在DCE(8mL)中的搅拌溶液加入三乙基硅烷(1.51g，12.97mmol，2.07mL)、三氟乙酸(2.96g，25.94mmol，2.00mL)，和反应混合物在密封的管中在80℃下加热2小时。检查TLC，其显示料完全消耗，以及形成所需斑点。反应混合物中的溶剂在减压下蒸发，用乙醚研磨以得到作为粗产物的[4-甲基-4-[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]2,2,2-三氟乙酸酯(1.4g，2.23mmol，68.69％收率)，其直接用于下一步。LCMS(ESI):m/z 347.4[M+H]+。
步骤3：在0℃下向[4-甲基-4-[4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]-1-哌啶基]2,2,2-三氟乙酸酯(1.49g，3.24mmol)在DCM(10.0mL)中的搅拌溶液加入三乙胺(982.35mg，9.71mmol，1.35mL)，然后加入二碳酸二叔丁酯(1.06g,4.85mmol,1.11mL)，且反应在室温下搅拌16小时。检查TLC，其显示原料完全消耗，以及形成所需斑点。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水洗涤，并分离有机部分。其用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以得到粗化合物，其通过使用0-5％MeOH-DCM的快速色谱纯化以得到棕色固体的4-甲基-4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2克，2.45毫摩尔，收率75.57％)。LCMS(ESI):m/z 447.5[M+H]+。
步骤4：在冷条件下，向4-甲基-4-[(2-氧代-1H-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2克，2.69毫摩尔)在THF(20毫升)中的搅拌溶液加入氢化钠(矿物油中60％分散体)(1.03克，26.87毫摩尔)，并将反应混合物在室温下搅拌10分钟，随后逐份加入3-溴哌啶-2.6-二酮(2.58g,13.44mmol)。然后在室温下搅拌10分钟，并在70℃下加热30分钟。检查TLC，其显示原料几乎完全消耗并形成所需的斑点。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用冷水洗涤，分离有机部分。然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸发以得到粗产物，其用乙醚和戊烷洗涤以得到黄色固体的4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1克，1.84毫摩尔，收率68.63％)。LCMS(ESI):m/z 558.2[M+H]+。
步骤5：向4-[4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(205.16毫克，367.91μmol)在二噁烷(1毫升)中的搅拌溶液加入在1,4-二噁烷中的盐酸(367.91μmol，6毫升)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。检查TLC，其显示原料完全消耗。在减压下蒸发反应混合物中的溶剂以得到黄色固体，其用乙醚和戊烷洗涤以得到黄色固体的3-[6-[[1-(1-氯-4-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物199(180.0mg，333.57μmol，90.67％收率)。LCMS(ESI):m/z 458.4[M+H]+。
实施例97.1-[4-[4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]环丁腈(化合物200)
步骤1：在冷条件下向3-[6-[[1-(1-氯-4-哌啶基)吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(215.0mg，448μmol，1当量)在DMF(1mL)中的搅拌溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(231.58mg，1.79mmol，312.10μL，4当量)，随后加入1-氰基环丁烷羧酸(56.05mg,448μmol,1当量)和HATU(255.49mg,672μmol,1.5当量)，反应在室温下继续16小时。检查TLC，其显示形成所需斑点。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，水和有机部分分离。其在无水硫酸钠上干燥，并在减压下蒸发以获得粗产物，该粗产物通过在3％甲醇-DCM中显影的制备型TLC平板法纯化以得到黄色固体的1-[4-[4-[[1-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-6-基]甲基]吡唑-1-基]哌啶-1-羰基]环丁腈化合物200(145.0mg，262.63μmol，58.63％收率)。LCMS(ESI):m/z 551.2[M+H]+。
使用类似的条件，右侧的产物使用左侧的相应酸合成。
实施例98.(3S)-3-[6-[[1-[1-(1-甲基环丁烷羰基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物206)和(3R)-3-[6-[[1-[1-(1-甲基环丁烷羰基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物207)
产物用于制备型HPLC以分离异构体。从制备型HPLC收集两个级分，并得到黄色固体的(3S)-3-[6-[[1-[1-(1-甲基环丁烷羰基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(40.0mg，73.78μmol，39.82％收率)和黄色固体的(3R)-3-[6-[[1-[1-(1-甲基环丁烷羰基)-4-哌啶基]吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(40.0mg，73.19μmol，39.50％收率)。分离异构体，且制备型HPLC的方法如下：溶剂名称A：CAN，溶剂名称B：0.1％ TFA，柱名称：REFLECT I CELLULOSE C 5μ，(25cmX 21.1mm)，时间：42分钟，流速：16mL/min。LCMS(ESI):m/z 540.5[M+H]+。
实施例99.-[6-[[1-[1-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-4-哌啶基]吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮(化合物208)
化合物196化合物208
向3-[6-[[1-(4-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮；盐酸(200毫克，404.87μmol)在NMP(2.0毫升)中的充分脱气的溶液加入N,N-二异丙基乙基胺(313.95毫克，2.43毫摩尔，423.12μL)，然后加入2-溴-3-氟-吡啶(285.01毫克，1.62毫摩尔，163.80μL)。然后将所得溶液在110℃下加热12小时。如通过LCMS所证明的反应完成后，将RM冷却至室温，并向其中加入冰冷的水。水性部分用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。分离有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。粗残留物通过柱色谱纯化，随后进行PREP TLC(DCM中40％乙酸乙酯)以得到3-[6-[[1-[1-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-4-哌啶基]吡唑-4-基]甲基]-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物208(112mg，190.70μmol，47.10％收率)。LCMS(ESI):m/z 553.4[M+H]+。
实施例100.3-(5-二氢吲哚-1-基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(化合物209)
步骤1：在室温下，向4,8-二溴萘-1-羧酸(25g，75.76毫摩尔)在DMSO 200mL)中的搅拌溶液加入2,6-二苄氧基吡啶-3-胺(18.57g，60.61毫摩尔)和铜(1.25g，19.70毫摩尔)，然后将反应物料加热90℃过夜。通过TLC监测反应。反应用冷水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。粗产物通过柱色谱纯化，以5％ EA/己烷洗脱，以得到浅棕色固体的5-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯并[cd]吲哚-2-酮(10克，13.77毫摩尔，18.17％收率)。LCMS(ESI):m/z 539.0[M+H]+。
步骤2：向5-溴-1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)苯并[cd]吲哚-2-酮(1当量)、二氢吲哚(250mg，1当量)、碳酸铯(2当量)在THF(2mL)和叔丁醇(2mL)中的搅拌溶液加入，并将反应混合物用氩气脱气。然后加入(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮钯(0.1当量)和Ruphos(0.2当量)，并将反应混合物在90℃下搅拌16小时。反应通过LCMS监测。完成后，反应混合物过滤，且滤液浓缩。如此获得的粗产物在己烷中的0-100％乙酸乙酯中通过combiflash柱中的柱色谱纯化，以生成1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-5-二氢吲哚-1-基-苯并[cd]吲哚-2-酮(105毫克，0.182毫摩尔，39％收率)。LCMS(ESI):m/z 576.2[M+H]+。
步骤3：向1-(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)-5-二氢吲哚-1-基-苯并[cd]吲哚-2-酮(100mg，1当量)在乙酸乙酯，99.9％(5mL)和乙醇(5mL)中的充分脱气的搅拌溶液中加入碳钯，10％，487型，无水(10当量)并在球囊压力下氢化16小时。反应完成后，反应混合物通过筒式过滤器过滤。蒸发滤液并通过反相HPLC纯化粗产物以得到3-(5-二氢吲哚-1-基-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮化合物209(22mg，0.055mmol，32％收率)。LCMS(ESI):m/z 398.1[M+H]+。
在类似的条件下，右侧的产物使用左侧的相应胺合成。
实施例101.3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6(化合物218)
向1-甲基哌嗪(20.15毫克，201.16μmol，22.31μL)(20.15毫克，201.16μmol，22.31μL)在HPLC级DMAC(0.5毫升)中的搅拌溶液加入DIPEA(21.67毫克，167.63μmol，29.20μL)并搅拌30分钟，随后加入3-(5-氟-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基)哌啶-2,6-二酮(50mg,167.63μmol)。将所得溶液在90℃下进一步加热12小时。反应完成后(从LCMS证明的)，向反应混合物中加入冰冷的水(10mL)，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发以得到粗残留物，其通过PREP-TLC纯化以得到白色固体的3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-苯并[cd]吲哚-1-基]哌啶-2,6-二酮化合物218(37mg，97.77μmol，58.33％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),7.95(d,J＝7.72Hz,1H),7.60(d,J＝8.64Hz,1H),7.43(t,J＝7.36Hz,1H),7.16(d,J＝7.72Hz,1H),7.07(d,J＝7.12Hz,1H),5.40(dd,J＝12.48,5.12Hz,1H),2.96-2.93(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.62(br s,5H),2.49(br s,4H),2.18(s,3H),1.98(m,1H)；LCMS(ESI):m/z 379.3[M+H]+。
使用类似的条件，右侧的产物使用左侧的相应胺合成。
实施例102.2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8-四烯-3,10-二酮(化合物221)的合成
向3-(10-甲氧基-3-氧代-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8,10-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮(25mg，80.31μmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液加入三氟甲磺酸(18.08mg，120.47μmol，10.58μL)。将所得混合物在90℃下加热8小时。反应混合物减压浓缩以得到残留物，其溶解在二氯甲烷和甲醇(9:1比率，4mL)中，并使用A21游离碱树脂中和。过滤树脂，滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化[柱：X选择C18(250x 19)mm，5微米；流动相：A：水中0.1％ HCOOH，B：乙腈]，以得到黄色固体的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,11-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(12),4,6,8-四烯-3,10-二酮化合物221(5.0mg，16.69μmol，20.79％收率)。LCMS(ES+):m/z 298.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),10.95(s,1H),8.00-7.96(m,1H),7.87-7.83(m,2H),6.55(s,1H),5.37-5.33(m,1H),3.03-2.88(m,2H),2.70-2.66(m,1H),2.18-2.12(m,1H)ppm。
实施例103.3-(10-甲氧基-3-氧代-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物222)和2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12)-四烯-3,10-二酮(化合物223)的合成
步骤1：
3-溴苯胺(1克，5.81毫摩尔，632.91微升)溶于三氯氧磷(8毫升)中，加入丙二酸(604.93毫克，5.81毫摩尔)。将所得混合物在105℃下加热16小时。反应混合物在减压下浓缩以得到残留物。残留物用冷水处理，用10％氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的4-5％乙酸乙酯洗脱，以得到后洗脱的灰白色固体5-溴-2,4-二氯-喹啉(115mg，396.56μmol，收率6.82％)。LCMS(ES+):m/z 279.8[M+H]+。以及先洗脱的灰白色固体的7-溴-2,4-二氯喹啉(20mg，收率1.20％)。LCMS(ES+):m/z 278.0[M+H]+。
步骤2：
向5-溴-2,4-二氯-喹啉(520毫克，1.88毫摩尔)在甲苯(10毫升)中的溶液加入甲醇钠(304.31毫克，5.63毫摩尔，314.05微升)。将所得混合物在100℃下加热6小时。反应混合物用水(20mL)处理，用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱，以得到灰白色固体的5-溴-4-氯-2-甲氧基-喹啉(430毫克，1.29毫摩尔，68.77％收率)。LCMS(ES+):m/z 273.9[M+H]+。
步骤3：
向5-溴-4-氯-2-甲氧基-喹啉(420毫克，1.54毫摩尔)在DMSO(7毫升)中的溶液加入三乙胺(467.84毫克，4.62毫摩尔，644.41微升)和4-甲氧基苄胺(317.12毫克，2.31毫摩尔，302.02微升)。将所得混合物在120℃下加热16小时。用水(20mL)处理反应混合物，并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的20％乙酸乙酯洗脱，以得到灰白色固体的5-溴-2-甲氧基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(400mg，828.63μmol，53.77％收率)。LCMS(ES+):m/z 373.0[M+H]+。
步骤4：
将5-溴-2-甲氧基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]喹啉-4-胺(400毫克，1.07毫摩尔)溶于三氟乙酸(5毫升)中，所得混合物在50℃下加热16小时。将反应混合物减压浓缩以得到残留物。将粗残留物用二氯甲烷研磨，过滤沉淀的固体并在真空下干燥以得到棕色固体的5-溴-2-甲氧基-喹啉-4-胺(340mg，977.17μmol，91.18％产率)。LCMS(ES+):m/z252.9[M+H]+。粗产物进入下一步而无需纯化。
步骤5：
向5-溴-2-甲氧基-喹啉-4-胺(340毫克，1.34毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液加入乙酸钯(II)(150.80毫克，671.68μmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(166.22毫克，403.01μmol)和三乙胺(135.94毫克，1.34毫摩尔，187.24μL)。将所得混合物在一氧化碳气氛(5.5kg/cm2)中于85℃下加热16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，用石油醚中的25％乙酸乙酯洗脱，以得到黄色固体的10-甲氧基-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮(150mg，744.41μmol，55.41％产率)。LCMS(ES+):m/z 201.0[M+H]+。
步骤6：
向冷却至0℃的10-甲氧基-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-3-酮(50.00毫克，249.76微摩尔)在THF(2毫升)中的溶液加入氢化钠(矿物油中60％分散体，57.42毫克，1.50毫摩尔)，并将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，在THF(1mL)中逐滴加入3-溴哌啶-2,6-二酮(119.89mg，624.40μmol)。将所得混合物在65℃下加热5小时。将粗混合物冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液缓慢处理，并用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤溶液，减压浓缩以得到粗产物。粗产物通过使用石油醚中的0-100％乙酸乙酯的快速色谱(硅胶，230-400目)纯化，而所需化合物以石油醚中的50-60％乙酸乙酯洗脱以得到的灰白色固体的3-(10-甲氧基-3-氧代-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12),9-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物222(30mg,93.23μmol,37.33％产率)。LCMS(ES+):m/z312.2[M+H]+。LCMS(ES+):m/z 312.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.02(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),6.78(s,1H),5.46-5.41(m,1H),4.02(s,3H),2.96-2.91(m,1H),2.89-2.81(m,1H),2.79-2.66(m,1H),2.13-2.08(m,1H)ppm。
步骤7：
向3-(10-甲氧基-3-氧代-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二烷-1(11),4,6,8(12),9-五烯-2-基)哌啶-2,6-二酮(20mg，64.25μmol)在乙腈(1mL)中的溶液加入氯(三甲基)硅烷(13.96mg，128.50μmol，16.31μL)和碘化钠(19.26mg,128.50μmol,5.25μL)。将所得混合物在70℃下加热1小时。反应混合物在减压下浓缩以得到残留物。残留物用饱和硫代硫酸钠溶液处理，过滤沉淀的固体，用水(5mL)洗涤并真空干燥以得到灰白色固体的2-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,9-二氮杂三环[6.3.1.04,12]十二碳-1(11),4,6,8(12)-四烯-3,10-二酮化合物223(16.0mg，52.77μmol，82.13％收率)。LCMS(ES+):m/z 298.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),11.15(s,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝6.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.37-5.32(m,1H),2.91-2.84(m,1H),2.75-2.65(m,2H),2.10-2.07(m,1H)ppm。
实施例104：NanoBRETTM分析
测试化合物的细胞渗透率和对细胞羟脑苷酯(CRBN)的结合亲和力通过在293T细胞中与融合蛋白可逆地结合的泊马度胺-NanoBRETTM示踪剂的竞争性置换来测定。293T细胞通过慢病毒转染进行修饰以表达CRBN和荧光素酶的融合体。修饰的CRBN-NanoLuc 293T细胞系(命名为293T.116)与不同浓度的测试化合物和以其预定KD浓度(300nM)的NanoBRET荧光示踪剂缀合的泊马度胺探针共处理，并在37℃下孵育2小时以达到平衡。根据制造商的说明，在添加NanoBRET试剂(Promega)后通过NanoBRET-泊马度胺示踪剂信号的置换来确定测试化合物的亲和力。
使用Multidrop Combi Reagent Dispenser(Thermo Fisher)将40μL以2x 105个细胞/mL(8000个细胞/孔)悬浮在OptiMEM介质中的293T.116细胞分配至384孔白色TC处理微孔板的每个孔中。在声学准备的384孔低死体积微孔板(Labcyte)中，将10mM的DMSO测试化合物储备溶液在DMSO中连续稀释(半对数)以产生11点剂量系列(10000、3160、1000、316、100、31.6、10、3.2、1、0.3、0.1μM)。使用Echo 550Acoustic Liquid Handler(Labcyte)，将40nL的连续稀释的化合物溶液一式两份分配到包含293T.116细胞的各384孔白色TC处理微孔板中。向所有对照孔转移了40nL DMSO。将40nL NanoBRET-泊马度胺示踪剂分配至第1-23列的所有孔。将40nL额外的DMSO分配至第24列。对于所有样品的DMSO最终浓度为0.2％。平板短暂旋转，细胞在37℃，5％二氧化碳下孵育2小时。向每个孔中加入20μL NanoBRET TE分析试剂，并在EnVision multilbel Reader(Perkin elemer)上采集NanoBRET信号。使用NanoLuc 460/50过滤器在450纳米处检测来自CRBN-NanoLuc的供体发射，并且使用600nm长通NanoBRET过滤器检测NanoBRET-泊马度胺示踪剂(618nm)的受体荧光。对于每个孔计算受体信号/供体信号的比率。第24列(未添加NanoBRET-泊马度胺示踪剂的细胞)用作阳性对照(P)。
化合物处理样品(T)的响应百分比通过在背景(即阳性对照)信号减去后，将每个孔的受体/供体比率相对于同一微量滴定板上DMSO处理的阴性(N)对照标准化来计算：响应％＝100x(信号(T)-平均值(P))/(平均值(N)-平均值(P))
实施例105：CRBN FP结合试验
测试化合物与CRBN-DDB1的结合常数(KD)的测定采用已建立的响应性和定量体外荧光偏振(FP)结合试验进行。对照化合物在同一平板上运行。使用声学技术在低死体积平板中由Frontier Scientific Services Inc.供应的连续稀释的DMSO原液将化合物分配到黑色384孔相容FP平板中至总反应体积的1％。化合物垂直布置在A至P行。浓度系列是水平的：第1-11列，然后第12-22列重复。第23和24列分别保留为0％(5nM探针)和100％对照(具有5nM探针的高浓度蛋白质)。结合CRBN-DDB1的化合物通过Alexa-647基探针以113nM的KD的置换进行测量，如通过单位点配体耗尽模型确定的。向含有化合物的孔中加入含有50mM HEPES,pH 7.4、200mM NaCl,1mM TCEP和0.05％pluronic acid-127中的150nMCRBN-DDB1和5nM探针染料的20μL混合物，并在室温下孵育1.5小时。具有100％结合探针的对照孔含有1500nM的CRBN。匹配的对照板(不包括CRBN DDB 1)用于针对背景荧光校正。平板在具有合适的FP过滤组的Envision读板仪上阅读。
实施例106：GSPT1降解试验
HiBit方法GSPT1
材料
DMEM无酚红培养基和胎牛血清(FBS)购自Gibco(Grand Island,NY,USA)。HiBiT裂解测定系统购自Promega(Madison,WI,USA)。293T.114(HiBiT-GSPT1)细胞系内部产生，其通过CRISPR用HiBiT融合标签内源性表达GSPT1。细胞培养瓶和384孔微孔板从VWR(Radnor,PA,USA)获得。
GSPT1降解分析
GSPT1的降解基于使用HiBiT裂解分析试剂盒对发光信号进行定量而确定的。在384孔板中加入测试化合物，从最高浓度10μM以5个点一式四份3倍滴定。293T.114个细胞以每孔6000个细胞的细胞密度加入384孔板中。板在37℃和5％二氧化碳下保持24小时。在没有测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照，而没有HiBiT裂解试剂的细胞为阳性对照。24小时孵育后，向指定孔中加入o HiBiT裂解分析试剂。发光在EnVisionTMMultilabel Reader(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上采集。
HiBit方法SALL4
材料
不含酚红的RPMI 1640培养基、胎牛血清(FBS)和丙酮酸钠(100mM)购自Gibco(Grand Island,NY,USA)。HiBiT裂解分析系统购自Promega(Madison,WI,USA)。内部制备通过CRISPR内源表达具有HiBiT融合标签的SALL4的KELLY.2(SALL4-HiBiT)细胞系。细胞培养瓶和384孔微孔板从VWR(Radnor,PA,USA)获得。
SALL4降解分析
SALL4降解基于使用HiBiT裂解分析试剂盒对发光信号的定量确定。测试化合物加入384孔板中，从最高浓度10μM以11个点，一式两份半对数滴定。KELLY.2细胞以每孔6000个细胞的细胞密度加入384孔板中。平板在37℃和5％二氧化碳下保持6小时。在没有测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照，而没有HiBiT裂解试剂的细胞为阳性对照。6小时孵育后，向细胞中加入HiBiT裂解分析试剂。发光在EnVisionTMMultilabel Reader(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上采集。
HiBiT方法IKZF1
材料
RPMI无酚红培养基和胎牛血清(FBS)购自Gibco(Grand Island,NY,USA)。HiBiT裂解分析系统购自Promega(Madison,WI,USA)。NCIH929.11(HiBiT-IKZF1)细胞系内部产生，其通过CRISPR内源表达具有HiBiT融合标签的IKZF1。细胞培养瓶和384孔微孔板从VWR(Radnor,PA,USA)获得。
IKZF1降解分析
IKZF1的降解基于使用HiBiT裂解分析试剂盒的发光信号的定量确定。测试化合物加入384孔板，从最高浓度10μM以11个点，一式两份半对数滴定。表达HiBiT标记的IKZF1的NCIH929.11细胞加入到培养基384孔板中含10％ FBS和0.05mM 2-巯基乙醇的RPMI中，细胞密度为每孔15000个细胞。平板在37℃和5％二氧化碳下保持6小时。在不存在测试化合物的情况下处理的细胞为阴性对照，仅含培养基的孔为阳性对照。6小时孵育后，向指定孔中加入HiBiT裂解分析试剂。发光在EnVisionTM MultilabelReader(PerkinElmer,Santa Clara,CA,USA)上采集。
表1.选定化合物的GSPT1降解
如上表中使用的，Emax值<45％＝++++，45-60％＝+++，61-95％＝++，>95％＝+
表2.IKZF1、SALL4和GSPT1降解数据
如上表所用，DC50值<100nM＝++++，100-1,000nM＝+++，1,001-10,000nM＝++，>10,000nM＝+
Emax值<45％＝++++，45-60％＝+++，60-95％＝++，>95％＝+
表3.GSPT1降解和CRBN结合
如上表所用，DC50值<100nM＝++++，100-1,000nM＝+++，1,001-10,000nM＝++，>10,000nM＝+
Emax值<45％＝++++，45-60％＝+++，60-95％＝++，>95％＝+
表4.CRBN结合
如上表所用，IC50值<100nM＝++++，100-1,000nM＝+++，1,001-10,000nM＝++，>10,000nM＝+
Emax值<45％＝++++，45-60％＝+++，61-95％＝++，>95％＝+
本说明书中引用的所有出版物和专利申请均通过引用并入本说明书，如同每个单独的出版物或专利申请均被明确且单独地指明通过引用并入本说明书。
尽管为了清楚理解的目的，已经通过说明和示例的方式对前述发明进行了一些详细描述，但是对于本领域普通技术人员而言，根据本发明的教导，在不脱离权利要求和实施方案中定义的本发明的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改是显而易见的。

Claims (123)

1.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
A选自
B选自
n是0、1或2；
X是NR10、NR6'、O或S；
X'为NR10、O、CH2或S；
Q是CR7或N；
Q'和Q"各自独立地选自CR6和N；
环-A是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基和5-至8-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
环-B是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基和5-至8-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
环-C是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基和5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-C任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
环-D是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基和5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-D任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
R1和R2在每种情况下各自独立地选自
(a)氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基和杂环，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
(b) 以及
(c)如果化合价和稳定性允许，二价部分如＝O、＝S或＝NR25；且
其中R1基团可以任选地与另一R1基团或R2基团组合以形成稠合的环或双环，其可以桥接环-A和环-B或者环-C和环-D；
R3是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
或R3和R6组合以形成1或2碳连接；
或R3和R4组合以形成1、2、3或4碳连接；
或R3和与R3相邻的R4基团组合以形成双键；
每个R4独立地选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R5是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R6和R7在每种情况下独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11；其中如果R6和R7在同一碳原子上，则它们可任选形成3-至4-元螺环；
R6'是氢、烷基或卤代烷基；
或R3和R6'组合以形成1或2碳连接；
R10和R11各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、杂环、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-S(O)R12和-SO2R12；
每个R12独立地选自氢、烷基、卤代烷基、杂环、芳基、杂芳基、-NR13R14和OR13；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基和卤代烷基；
每个X2是选自键、杂环、芳基、杂芳基、双环、烷基、脂族基、杂脂族基、-NR27-、-CR40R41-、-O-、-C(O)-、-C(NR27)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S-的二价部分；该杂环、芳基、杂芳基和双环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
X3是选自键、杂环、芳基、杂芳基、双环、-NR27-、-CR40R41-、-O-、-C(O)-、-C(NR27)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基烷基(在任一方向上)的二价部分；该杂环、芳基、杂芳基和双环各自可以被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R15、R16和R17在每次出现时独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR27-、-NR27C(O)-、-O-、-S-、-NR27-、-C(R40R41)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、双环、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸、芳基烷基、杂环烷基和杂芳烷基(在任一方向上)；其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R18选自氢、烷基、烯烃、炔烃、羟基、叠氮基、氨基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环，其中杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R20、R21、R22、R23和R24在每次出现时独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR27-、-NR27C(O)-、-O-、-S-、-NR27-、氧化烯、-C(R40R40)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、双环、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸和碳环；其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R25是脂族基、芳基、杂芳基或氢；
R26在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、杂环、脂族基和杂脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢、烷基、脂族基、杂脂族基、杂环、芳基、杂芳基、-C(O)(脂族基、芳基、杂脂族基或杂芳基)、-C(O)O(脂族基、芳基、杂脂族基或杂芳基)、烯烃和炔烃；
R40在每次出现时独立地选自氢、R27、烷基、烯烃、炔烃、氟、溴、氯、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂族基)、-N(脂族基)2、-NHSO2(脂族基)、-N(脂族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂环和环烷基；以及
R41是脂族基、芳基、杂芳基或氢。
2.一种下式的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
AA选自
n是0、1或2；
X是NR10、NR6'、O或S；
每个X2是选自键、杂环、芳基、杂芳基、双环、烷基、脂族基、杂脂族基、-NR27-、-CR40R41-、-O-、-C(O)-、-C(NR27)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S-的二价部分；该杂环、芳基、杂芳基和双环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
X3是选自键、杂环、芳基、杂芳基，双环、-NR27-、-CR40R41-、-O-、-C(O)-、-C(NR27)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-、芳基烷基、杂环烷基或杂芳基烷基(在任一方向上)的二价部分；该杂环、芳基、杂芳基和双环各自可以被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
Q是CR7或N；
环-A是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基和5-至8-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
环-B是选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基和5-至8-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
环-E选自
(a) 以及
(b)选自5元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基或者5-至8-元环烯基的稠环，其在化合价允许的情况下，任选被1、2或3个独立地选自R2的取代基取代；
环-F选自
(a)被1、2或3个独立地选自R1'的取代基取代的苯基；以及
(b)选自5-或6-元杂芳基、5-至8-元杂环、5-至8-元环烷基或者5-至8-元环烯基的稠环，其在化合价允许的情况下，任选被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代；
R1和R2在每种情况下各自独立地选自
(a)氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基和杂环，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
(b) 以及
(c)如果化合价和稳定性允许，二价部分如＝O、＝S或＝NR25；且
其中R1基团可以任选地与另一R1基团或R2基团组合以形成稠合的环或双环，其可以桥接环-A和环-B；
R1'在每种情况下独立地选自
(a)烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基和杂环，其中杂芳基、芳基和杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
(b) 以及
(c)如果化合价和稳定性允许，二价部分如O、S或＝NR25；且
其中R1'基团可以任选地与另一R1'基团或R2基团组合以形成稠合的环或双环，其可以桥接环-A和环-E；
R2'在每种情况下独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基和杂环；或者如果化合价和稳定性允许，R2'可以是二价部分如O、S或＝NR25；并且其中R2'基团可以任选地与另一R2'基团或R1基团组合以形成稠合的环或双环，其可以桥接环-A和环-E；
R2”在每种情况下独立地选自杂芳基、芳基和杂环，并且其中杂芳基、芳基和杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代，和其中R2”基团可任选地与R1基团或R2基团组合以形成稠合的环或双环，其可桥接环-A和环-E；
R3是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
或R3和R6组合以形成1或2碳连接；
或R3和R4组合以形成1、2、3或4碳连接；
或R3和与R3相邻的R4基团组合以形成双键；
每个R4独立地选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R5是氢、烷基、卤素或卤代烷基；
R6和R7在每种情况下独立地选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11；其中如果R6和R7在同一碳原子上，则它们可任选形成3-至4-元螺环；
R6'是氢、烷基或卤代烷基；
或R3和R6'组合以形成1或2碳连接；
R3a为氢、烷基、卤素或卤代烷基；
或R3a和R6a组合以形成1或2碳连接；
或R3a和R4a组合以形成1、2、3或4碳连接；
或R3a和与R3a相邻的R4a基团组合以形成双键；
R4a选自氢、烷基、卤素和卤代烷基；
R6a选自氢、烷基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11；
其中R3a、R4a和R6a中的至少一个不是氢；
R10和R11各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、杂环、芳基、杂芳基、-C(O)R12、-S(O)R12和-SO2R12；
每个R12独立地选自氢、烷基、卤代烷基、杂环、芳基、杂芳基、-NR13R14和OR13；
R13和R14各自独立地选自氢、烷基和卤代烷基；
R28选自烷基、烯烃、炔烃、羟基、叠氮基、氨基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环，其中杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
其中如果R15、R16、R17和R20中的至少一个不是键，则R28可以是氢；
R15、R16和R17在每次出现时独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR27-、-NR27C(O)-、-O-、-S-、-NR27-、-C(R40R41)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、双环、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸、芳基烷基、杂环烷基和杂芳烷基(在任一方向上)；其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R18选自氢、烷基、烯烃、炔烃、羟基、叠氮基、氨基、卤素、卤代烷基、-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12、-NR10R11、氰基、硝基、杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环，其中杂芳基、芳基、芳基烷基、环烷基和杂环各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R20、R21、R22、R23和R24在每次出现时独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NR27-、-NR27C(O)-、-O-、-S-、-NR27-、氧化烯、-C(R40R40)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、双环、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、乳酸、乙醇酸和碳环；其各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R40的取代基取代；
R25是脂族基、芳基、杂芳基或氢；
R26在每次出现时独立地选自氢、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃、炔烃、芳基、杂芳基、杂环、脂族基和杂脂族基；
R27在每次出现时独立地选自氢、烷基、脂族基、杂脂族基、杂环、芳基、杂芳基、-C(O)(脂族基、芳基、杂脂族基或杂芳基)、-C(O)O(脂族基、芳基、杂脂族基或杂芳基)、烯烃和炔烃；
R40在每次出现时独立地选自氢、R27、烷基、烯烃、炔烃、氟、溴、氯、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂族基)、-N(脂族基)2、-NHSO2(脂族基)、-N(脂族基)SO2烷基、-NHSO2(芳基、杂芳基或杂环)、-N(烷基)SO2(芳基、杂芳基或杂环)、-NHSO2烯基、-N(烷基)SO2烯基、-NHSO2炔基、-N(烷基)SO2炔基、卤代烷基、脂族基、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂环和环烷基；以及
R41是脂族基、芳基、杂芳基或氢。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中环-F是被1、2或3个独立地选自R1'的取代基取代的苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1'选自烷基、卤素和卤代烷基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R1'选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中R1'选自卤素。
7.根据权利要求3所述的化合物，其中R1'选自杂芳基、芳基和杂环。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中两个R1'取代基组合以形成稠合的苯环。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中至少一个R1'是烷基。
10.根据权利要求3所述的化合物，其中至少一个R1'是卤素。
11.根据权利要求3所述的化合物，其中一个R1'是
12.根据权利要求3所述的化合物，其中一个R1'是
13.根据权利要求3所述的化合物，其中一个R1'为
14.根据权利要求2所述的化合物，其中环-E选自：
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R2'选自烷基、卤素和卤代烷基。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中R2'选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中R2'选自卤素。
18.根据权利要求14所述的化合物，其中R2'选自杂芳基、芳基和杂环。
19.根据权利要求14所述的化合物，其中两个R2'取代基组合以形成稠合的苯环。
20.根据权利要求14所述的化合物，其中至少一个R2'是烷基。
21.根据权利要求14所述的化合物，其中至少一个R2'是卤素。
22.根据权利要求11-21中任一项所述的化合物，其中X3和X2中的至少一个是键。
23.根据权利要求11-21中任一项所述的化合物，其中X3和X2中至少一个为-O-。
24.根据权利要求11-21中任一项所述的化合物，其中X3和X2中至少一个为-S-。
25.根据权利要求11-21中任一项所述的化合物，其中X3和X2中至少一个为-NR27-。
26.根据权利要求11-25中任一项所述的化合物，其中R15和R24中的至少一个是键。
27.根据权利要求11-26中任一项所述的化合物，其中R16和R23中的至少一个是键。
28.根据权利要求11-27中任一项所述的化合物，其中R17和R22中的至少一个是键。
29.根据权利要求11-25中任一项所述的化合物，其中选自R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R24的不超过4个取代基选择为键。
30.根据权利要求11-25中任一项所述的化合物，其中选自R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R24的不超过3个取代基选择为键。
31.根据权利要求11-25中任一项所述的化合物，其中选自R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R24的不超过2个取代基选择为键。
32.根据权利要求11-25中任一项所述的化合物，其中选自R15、R16、R17、R19、R20、R21、R22、R23和R24的不超过1个取代基选择为键。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中环-A为选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基和5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代。
34.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中环-A是选自苯基和6元杂芳基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-A任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代。
35.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中在化合价允许的情况下，环-A为任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基。
36.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，其中在化合价允许的情况下，环-A为任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的6元杂芳基。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中环-B为选自苯基、5-或6-元杂芳基、5-至6-元杂环、5-至6-元环烷基和5-至6-元环烯基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代。
38.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中环-B为选自苯基或6元杂芳基的稠环，其中在化合价允许的情况下，环-B任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代。
39.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中在化合价允许的情况下，环-B为任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的苯基。
40.根据权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中在化合价允许的情况下，环-B为任选地被1、2或3个独立地选自R1的取代基取代的6元杂芳基。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
42.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R5是烷基。
43.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R5是卤素。
44.根据权利要求1-40中任一项所述的化合物，其中R5是卤代烷基。
45.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R7是氢。
46.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R7是卤素、卤代烷基或烷基。
47.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R7是-OR10、-SR10或-NR10R11。
48.根据权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R7是-S(O)R12或-SO2R12。
49.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中存在4个R2取代基。
50.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中存在3个R2取代基。
51.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中存在2个R2取代基。
52.根据权利要求1-48中任一项所述的化合物，其中存在1个R2取代基。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中R2选自烷基、卤素和卤代烷基。
54.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中R2选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11。
55.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中R2选自卤素。
56.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中R2选自杂芳基、芳基和杂环。
57.根据权利要求1-51中任一项所述的化合物，其中两个R2取代基组合以形成稠合的苯环。
58.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中至少一个R2是烷基。
59.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中至少一个R2是卤素。
60.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个R2是
61.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个R2是
62.根据权利要求1-52中任一项所述的化合物，其中一个R2是
63.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
64.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中R3是烷基。
65.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中R3是卤代烷基。
66.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中R3和R6组合以形成一碳连接。
67.根据权利要求1-62中任一项所述的化合物，其中R3和R6组合以形成二碳连接。
68.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
69.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中R6是烷基。
70.根据权利要求1-65中任一项所述的化合物，其中R6是卤代烷基。
71.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中至少一个R4是氢。
72.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中至少一个R4是烷基。
73.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中至少一个R4是卤代烷基。
74.根据权利要求1-70中任一项所述的化合物，其中n为0。
75.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中n为1。
76.根据权利要求1-73中任一项所述的化合物，其中n为2。
77.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物，其中存在4个R1取代基。
78.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物，其中存在3个R1取代基。
79.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物，其中存在2个R1取代基。
80.根据权利要求1-76中任一项所述的化合物，其中存在1个R1取代基。
81.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中R1选自烷基、卤素和卤代烷基。
82.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中R1选自-OR10、-SR10、-S(O)R12、-SO2R12和-NR10R11。
83.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中R1选自卤素。
84.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中R1选自杂芳基、芳基和杂环。
85.根据权利要求1-79中任一项所述的化合物，其中两个R1取代基组合以形成稠合的苯环。
86.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中至少一个R1是烷基。
87.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中至少一个R1是卤素。
88.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中一个R1是
89.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中一个R2是
90.根据权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中一个R1是
91.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
92.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
93.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
94.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
95.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
96.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
97.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
98.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
99.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
100.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
101.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
102.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
103.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
104.根据权利要求1和3-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
105.根据权利要求2-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
106.根据权利要求2-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
107.根据权利要求2-90中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐。
108.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-107中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
109.一种治疗患者中由羟脑苷脂介导的医学障碍的方法，其包括向所述患者施用有效量的根据权利要求1-107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者根据权利要求108所述的药物组合物。
110.根据权利要求109所述的方法，其中所述障碍是异常细胞增殖。
111.根据权利要求109所述的方法，其中所述障碍是神经变性疾病。
112.根据权利要求109所述的方法，其中所述障碍是自身免疫性疾病。
113.根据权利要求109-112中任一项所述的方法，其中所述患者是人。
114.一种用于制备治疗患者中由羟脑苷脂介导的障碍的药物的化合物，其中所述化合物选自根据权利要求1-107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
115.根据权利要求114所述的化合物，其中所述障碍是异常细胞增殖。
116.根据权利要求114所述的化合物，其中所述障碍是神经变性疾病。
117.根据权利要求114所述的化合物，其中所述障碍是自身免疫性疾病。
118.根据权利要求114-117中任一项所述的化合物，其中所述患者是人。
119.化合物在治疗患者中由羟脑苷脂介导的障碍中的用途，其中所述化合物选自根据权利要求1-107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物。
120.根据权利要求119所述的用途，其中所述障碍是异常细胞增殖。
121.根据权利要求119所述的用途，其中所述障碍是神经变性疾病。
122.根据权利要求119所述的用途，其中所述障碍是自身免疫性疾病。
123.根据权利要求119-122中任一项所述的用途，其中所述患者是人。
CN202180079148.7A 2020-10-14 2021-10-14 用于医学治疗的降解新底物的三环化合物 Pending CN116457339A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063091894P 2020-10-14 2020-10-14
US63/091,894 2020-10-14
PCT/US2021/055104 WO2022081927A1 (en) 2020-10-14 2021-10-14 Tricyclic compounds to degrade neosubstrates for medical therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116457339A true CN116457339A (zh) 2023-07-18

Family

ID=81208653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202180079148.7A Pending CN116457339A (zh) 2020-10-14 2021-10-14 用于医学治疗的降解新底物的三环化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240018118A1 (zh)
EP (1) EP4228624A1 (zh)
JP (1) JP2023545509A (zh)
KR (1) KR20230107807A (zh)
CN (1) CN116457339A (zh)
AU (1) AU2021360596A1 (zh)
CA (1) CA3194351A1 (zh)
IL (1) IL302036A (zh)
MX (1) MX2023004369A (zh)
WO (1) WO2022081927A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240052805A (ko) * 2021-08-27 2024-04-23 항저우 글루바이오 파마수티컬 코., 엘티디. 이소인돌리논 화합물 및 이의 용도
KR20240130085A (ko) 2021-12-30 2024-08-28 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 트리시클릭 유도체 억제제, 이의 제조 방법 및 응용
WO2024054832A1 (en) * 2022-09-09 2024-03-14 Innovo Therapeutics, Inc. CK1α AND DUAL CK1α / GSPT1 DEGRADING COMPOUNDS
WO2024073507A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Theseus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
WO2024096753A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Captor Therapeutics S.A. Nek7 degraders and methods of use thereof
WO2024153246A1 (zh) * 2023-01-20 2024-07-25 海南先声再明医药股份有限公司 取代的三环化合物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3256470B1 (en) * 2014-12-23 2023-07-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CN111662226B (zh) * 2015-01-28 2022-03-18 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚类化合物
WO2017197056A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
US11220515B2 (en) * 2018-01-26 2022-01-11 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2020006262A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. New crbn modulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230107807A (ko) 2023-07-18
MX2023004369A (es) 2023-07-06
EP4228624A1 (en) 2023-08-23
AU2021360596A1 (en) 2023-06-08
WO2022081927A1 (en) 2022-04-21
IL302036A (en) 2023-06-01
AU2021360596A9 (en) 2024-02-08
CA3194351A1 (en) 2022-04-21
US20240018118A1 (en) 2024-01-18
JP2023545509A (ja) 2023-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230372496A1 (en) Tricyclic heterobifunctional compounds for degradation of targeted proteins
JP6994767B2 (ja) Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
CN116457339A (zh) 用于医学治疗的降解新底物的三环化合物
KR20230067635A (ko) 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
CN114867735A (zh) Ras抑制剂
JP2019524665A (ja) Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
US20230339902A1 (en) Tricyclic ligands for degradation of ikzf2 or ikzf4
CN112839646A (zh) 用于治疗医学疾病的苯并噻吩雌激素受体调节剂
WO2022051569A1 (en) Substituted 3-piperidinyl-pyrrolo[2,3-b]pyridines and related compounds and their use in treating medical conditions
TW202136242A (zh) Smarca降解劑及其用途
WO2022051567A1 (en) Substituted pyrido[2,3-b]pyrazinones and reuated compounds and their use in treating medicau conditions
CN115698014A (zh) 用于治疗医学病症的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制化合物
KR20230172548A (ko) Mek 억제제 및 이의 용도
WO2020206034A1 (en) Cell cycle inhibiting compounds for the treatment of medical disorders

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination