TW202128173A

TW202128173A - 失調之纖維母細胞生長因子受體訊息傳遞的癌症之標靶性治療

Info

Publication number: TW202128173A
Application number: TW109135072A
Authority: TW
Inventors: 傑柯普蘭斯壯姆; 克洛伊惠特瓦爾斯; 丹尼爾Ｍ弗雷德
Original assignee: 美商G1治療公司
Priority date: 2019-10-09
Filing date: 2020-10-08
Publication date: 2021-08-01
Also published as: CA3154144A1; AU2020364150A1; EP4041237A1; EP4041237A4; US20220241275A1; WO2021072319A1; CN114761009A; TW202128174A; KR20220079903A; JP2022551652A; CN116407639A

Abstract

本發明提供用於治療患有FGFR訊息傳遞路徑失調的癌症之宿主之有利方法及組合物，其包括與纖維母細胞生長因子受體抑制劑組合或交替投與有效量之本文所描述之選擇性CDK4/6抑制劑。

Description

失調之纖維母細胞生長因子受體訊息傳遞的癌症之標靶性治療

本發明提供用於用本文所描述之CDK4/6抑制劑與纖維母細胞生長因子受體抑制劑(例如選擇性FGFR-酪胺酸激酶抑制劑)組合治療失調之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞的癌症之組合物，其中特定組合提供有利或協同之抑制活性、延遲癌症對FGFR抑制劑之抑制作用的獲得性抗性及/或延長FGFR抑制劑之功效。

纖維母細胞生長因子受體屬於4種受體酪胺酸激酶(FGFR1-4)及缺乏酪胺酸激酶結構域之第五受體(FGFR5)的家族 (Hallinan N, Finn S, Cuffe S, Rafee S, O'Byrne K, Gately K. Targeting the fibroblast growth factor receptor family in cancer. Cancer Treat Rev 2016；46: 51-62, Wesche J, Haglund K, Haugsten EM. Fibroblast growth factors and their receptors in cancer. Biochem J 2011；437: 199-213)。已證實FGFR調節許多關鍵過程，諸如細胞遷移、增殖、分化及存活，特定言之在胚胎發育期間及在炎症及傷口癒合期間之成年有機體中(Hallinan N, Finn S, Cuffe S, Rafee S, O'Byrne K, Gately K. Targeting the fibroblast growth factor receptor family in cancer. Cancer Treat Rev 2016；46: 51-62, Wesche J, Haglund K, Haugsten EM. Fibroblast growth factors and their receptors in cancer. Biochem J 2011；437: 199-213)。FGFR活性由包含22個FGF成員之FGF配位體家族控制(Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR Signaling in Cancer. Clin Cancer Res 2015；21: 2684-94)，該等成員在自分泌或旁分泌組織依賴性環境中調節FGFR酪胺酸激酶活性(Itoh N, Ornitz DM. Functional evolutionary history of the mouse Fgf gene family. Dev Dyn 2008；237: 18-27)。諸如乳房、肺、胃、尿道上皮之癌症及諸如肝內膽管癌及肝細胞癌之肝癌由於FGFR家族成員之致癌畸變而具有FGFR訊息傳遞路徑之過度活化或由於FGF過度產生而具有FGFR之過度活化，但致癌改變之性質在各癌症類型之間可不同。

纖維母細胞生長因子受體(FGFR)為調節細胞功能(包括細胞增殖、細胞存活、分化及遷移)之膜結合蛋白(Brooks AN, Kilgour E, Smith PD. Molecular pathways: fibroblast growth factor signaling: a new therapeutic opportunity in cancer. Clin Cancer Res 2012；18: 1855-62)。FGFR家族(FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)之活化導致諸如MAPK及AKT之致癌路徑的下游活化增加(Babina IS, Turner NC. Advances and challenges in targeting FGFR signaling in cancer. Nat Rev Cancer 2017；17: 318-32)。FGFR基因之擴增、突變及異常融合導致此等路徑之組成性活化的下游訊息傳遞，從而增強細胞生長及遷移(Dienstmann R, Patnaik A, Garcia-Carbonero R, Cervantes A, Benavent M等人, Safety and activity of the first-in-class Sym004 anti-EGFR antibody mixture in patients with refractory colorectal cancer. Cancer Discov 2015；5: 598-609)。另外，由於FGF過度產生自癌症及基質細胞之擴增而導致的FGFR過度活化已涉及異常FGFR訊息傳遞(參見例如Zhang等人, Targeting the Oncogenic FGF-FGFR Axis in Gastric Carcinogenesis. Cells 2019, 8, 637；數位物件識別碼：10.3390/cells8060637)。

多種FGFR抑制劑之新興臨床資料已證實FGFR作為抗癌治療之潛在目標。臨床上評定之第一種FGFR抑制劑為非選擇性FGFR抑制劑，諸如布立尼布(brivanib)、多韋替尼(dovitinib)及普納替尼(ponatinib)，該等抑制劑之靶上(on-target)及脫靶(off-target)活性兩者可能有助於臨床反應。近年來，FGFR-選擇性抑制劑，諸如英非格拉替尼(infigratinib) (BGJ398)，在臨床試驗中已展現令人鼓舞之抗腫瘤活性。實際上，在第I階段劑量遞增試驗中，在患有FGFR1-擴增之鱗狀NSCLC之患者及FGFR3-突變尿道上皮癌患者中，以劑量≥ 100 mg之英非格拉替尼觀測到六種確認的部分反應(Isaacs, Randi及Chen, Xueying及Graus Porta, Diana及Parker, Katie及Yu, Kun及Porter, Dale (2018) Efficacy of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-3 inhibitor, in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma with FGFR3 alterations. Cancer discovery. ISSN 2159-8290；2159-8274)。

額外經口有效的選擇性泛-FGFR抑制劑已經描述且包括：德贊替尼(derazantinib) (ARQ-087，Arqule) (Hall TG, Yu Y, Eathiraj S, Wang Y, Savage RE等人, Preclinical activity of ARQ 087, a novel inhibitor targeting FGFR dysregulation. PLoS One 2016；11: e0162594)；AZD4547 (AstraZeneca) (Gavine PR, Mooney L, Kilgour E, Thomas AP, Al-Kadhimi K等人, AZD4547: an orally bioavailable, potent, and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family. Cancer Res 2012；72: 2045-56)；英非格拉替尼(BGJ398，Novartis) (Guagnano V, Kauffmann A, Wöhrle S, Stamm C, Ito M等人, FGFR genetic alterations predict for sensitivity to NVP-BGJ398, a selective Pan-FGFR inhibitor. Cancer Discov 2012；2: 1118-33)；厄達替尼(erdafitinib) (JNJ-42756493，Janssen) (Perera TPS, Jovcheva E, Mevellec L, Vialard J, De Lange D等人, Discovery and pharmacological characterization of JNJ-42756493 (Erdafitinib), a functionally selective small-molecule FGFR family inhibitor. Mol Cancer Ther 2017；16: 1010-20)；福巴替尼(futibatinib) (TAS-120；Taiho) (Kalyukina M, Yosaatmadja Y, Middleditch MJ, Patterson AV, Smaill JB等人, TAS-120 cancer target binding: defining reactivity and revealing the first fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) irreversible structure. ChemMedChem 2019；14: 494-500)；及培米加替尼(pemigatinib) (INCB054828，InCyte) (Hollebecque A, Lihou C, Zhen H, Abou-Alfa GK, Borad M等人, Interim results of fight-202, a phase II, open-label, multicenter study of INCB054828 in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic or surgically unresectable cholangiocarcinoma (CCA) with/without fibroblast growth factor (FGF)/FGF receptor (FGFR) genetic alterations. Ann Oncol 2018；29)。此等標靶性及選擇性FGFR抑制劑能夠特異性靶向經活化FGFR蛋白質之激酶結構域，且已自臨床前測試發展至早期臨床試驗。FGFR失調之路徑訊息傳遞之尿道上皮癌及肝內膽管癌的初步臨床試驗中之抗腫瘤活性已導致更大驗證性臨床試驗及監管批准。

舉例而言，厄達替尼(BALVERSA；Janssen Biotech)為基於活體外資料結合且抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4之酶促活性之選擇性及有效泛FGFR 1-4抑制劑。厄達替尼已展示抑制FGFR磷酸化及訊息傳遞且降低表現FGFR基因改變(包括點突變、擴增及融合)之細胞株中之細胞生存力。厄達替尼亦已證實表現FGFR之細胞株及衍生自腫瘤類型(包括膀胱癌)之異種移植模型中之抗腫瘤活性。

厄達替尼最近已批准用於治療患有局部晚期或轉移性尿道上皮癌(mUC)之成年患者，該等患者具有：1)敏感性FGFR3或FGFR2基因改變，及2)在至少一個先前含鉑化學療法線期間或之後(包括在新佐劑或佐劑含鉑化學療法之12個月內)進展。

培米加替尼(PEMAZYRE；Incyte Corp.)最近已批准用於治療患有先前治療之具有纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)融合或其他重排的不可切除性局部晚期或轉移性膽管癌之成年患者。臨床試驗指示培米加替尼單一療法之總反應率為36%及反應期中位數(median duration of response)為9.1個月。

不管此等FGFR標靶性治療之臨床益處如何，長期暴露於藥物會導致潛在之耐藥性獲取。此繼發性不應性通常由於激酶目標中、其他受體酪胺酸激酶(RTK)中或作用於此等RTK下游之分子中之新穎基因改變的積累而發生(Camidge DR, Pao W, Sequist LV；Acquired resistance to TKIs in solid tumors: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2014年8月；11(8):473-81；Lau等人, Mechanisms of acquired resistance to fibroblast growth factor receptor targeted therapy. Cancer Drug Resist 2019；2:568-579)。獲得性基因改變可從頭產生或因腫瘤中預先存在之低豐度純系之純系擴增而產生。FGFR抗性之機制不同且包括替代性受體酪胺酸激酶之活化、替代性細胞訊息傳遞路徑之誘導、上皮-間葉細胞轉化之誘導，及守門基因(gatekeeper)突變(諸如FGFR1 V561M取代、FGFR2 V565I、N550K或V564取代及FGFR3 V555M取代)之出現(參見例如Zhou等人, FGF/FGFR signaling pathway involved resistance in various cancer types. J Cancer. 2020；11(8): 2000-2007)。產生對FGFR抑制劑之抑制作用的抗性已限制其在很長一段時間內促進抑制之有用性及能力。

本發明之一個目的係提供有效地靶向由於FGFR畸變而導致之FGFR訊息傳遞路徑失調的癌症且有效地減少或延遲產生對FGFR抑制劑之獲得性抗性的方法及治療，該等抑制劑以能夠長期投藥之治療性方案靶向FGFR訊息傳遞之失調。

本發明提供用於治療患有由FGFR家族成員畸變或FGF畸變引起之FGFR訊息傳遞路徑失調的癌症之宿主(例如人類)之有利組合物及方法，其包括與有效量的纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑(例如選擇性FGFR-酪胺酸激酶抑制劑(TKI))組合或交替投與有效量之本文所描述之選擇性CDK4/6抑制劑。與投與本文所描述之選擇性CDK 4/6抑制劑組合或交替投與選擇性FGFR抑制劑提供腫瘤生長及進展之顯著有利及協同抑制，其增加治療有效性且可減少或延遲獲得性抗性之獲得(參見例如圖1A、1B及1C，及圖2，及下述實例)。藉由將本文所描述之選擇性CDK4/6抑制劑與FGFR抑制劑(例如選擇性FGFR-TKI)併入至治療性方案中，所選組合提供能夠長期抑制癌症增殖之有效抗癌治療及由CDK4/6抑制劑提供之有限毒性堆積投藥。

眾所周知，雖然諸如FGFR-TKI之FGFR抑制劑對於含有FGFR畸變之適合癌症患者為有益的治療，但其長期使用與進行治療之癌症潛在產生對其FGFR抑制作用之獲得性抗性相關。此外，FGFR-TKI使用與可難以處理之副作用之高發生率相關。舉例而言，與非選擇性FGFR-TKI相關之常見不良事件包括疲乏、食慾不振、發熱、胃腸病症、關節痛、肝臟毒性、高血壓、蛋白尿、血栓性微血管病及甲狀腺高能症。針對選擇性FGFR-TKI之常見不良事件包括高磷酸鹽血症、禿頭症、黏膜乾燥、味覺障礙、黏膜炎、乾眼、甲松離(onycholysis)、腹瀉、結膜炎、角膜炎、骨關節疼痛、肌痛及肌肉痙攣。副作用之高發生率使得額外抗癌劑與FGFR抑制劑組合使用具挑戰性。本發明之方法藉由使用本文所描述之高選擇性的暫時性CDK4/6抑制劑，在防止產生對抗FGFR抑制劑抗性的同時提供協同抑制，而不顯著增加與FGFR抑制劑使用相關之副作用。

在一些實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑可以允許每天投與CDK4/6抑制劑及FGFR抑制劑之方式與FGFR抑制劑組合投與至宿主，其中每天投與CDK4/6抑制劑，或CDK4/6抑制劑及FGFR抑制劑而無給藥假期或無嚴重副作用堆積問題，例如嚴重劑量限制胃腸問題或嗜中性球減少症，諸如其他CDK4/6類抑制劑所見，諸如(例如)已批准用於治療ER+、HER2-轉移性乳癌，但由於其相關之骨髓抑制副作用，需要給藥假期的帕博西尼(palbociclib)。本文所描述之與FGFR抑制劑組合使用之CDK4/6抑制劑為短效的，具有短半衰期(小於約18小時)及有限之副作用，因此允許其包括於長期治療方案中，而不需要由於使用CDK4/6抑制劑而導致之治療假期。此外，藉由使用此等特定CDK4/6抑制劑，避免與其他CDK4/6抑制劑相關之療法限制性副作用(諸如嗜中性球減少症及胃腸併發症)，且可顯著減少與在組合治療中將CDK4/6抑制劑與FGFR抑制劑組合相關之潛在治療限制性副作用堆積。本文所描述之CDK4/6抑制劑尤其適用於需要長期治療(如例如胃腺癌、非小細胞肺癌、乳癌及肝細胞癌及肝內膽管癌中之FGFR抑制劑治療所需)，同時使CDK4/6抑制毒性對CDK4/6複製依賴性健康細胞(諸如造血幹細胞及造血祖細胞(一起稱為HSPC))之影響最小化的治療方案中。

由於降低與使用本文所描述之CDK4/6抑制劑相關之副作用之風險，可實現CDK4/6抑制劑或CDK4/6抑制劑及FGFR抑制劑之長期的連續每天給藥，例如14天或更長時間、21天或更長時間、24天或更長時間、28天或更長時間、35天或更長時間、42天或更長時間、84天或更長時間、168天或更長時間。在一替代性實施例中，FGFR抑制劑係以設定時程投與，例如每三週一次、一週一次、在7天週期之5天內每天一次、在21天週期之14天內每天一次、或在28天週期之21天內每天一次、或在28天週期之28天內每天一次，且在整個週期期間每天投與CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係一天投與兩次。在另一替代性實施例中，FGFR抑制劑係在長期的連續每天給藥時期內投與，例如14天或更長時間、21天或更長時間、24天或更長時間、28天或更長時間、35天或更長時間、42天或更長時間、84天或更長時間、168天或更長時間，且本文所描述之CDK4/6抑制劑係間歇地投與，例如一週至少一次、每十天至少一次、每兩週至少一次、每三週至少一次或每月至少一次。

用於本文所描述之方法中的CDK4/6抑制劑為選自以下之選擇性短效CDK4/6抑制劑：

，其中R為C(H)X、NX、C(H)Y或C(X)₂ ，其中X為氫；直鏈、分支鏈或環狀C₁ 至C₅ 烷基，包括甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、環丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、第二戊基及環戊基；及 Y為NR₁ R₂ ，其中R₁ 及R₂ 獨立地為X，或其中R₁ 及R₂ 為一起形成包括一個或兩個雜原子(N、O或S)之橋的烷基；且其中兩個X基團可一起形成烷基橋或包括一個或兩個雜原子(N、S或O)之橋以形成螺環化合物，或

，其中R為NX且其中X為氫、異丙基或甲基；或其醫藥學上可接受之鹽、同位素類似物或前藥，視情況在醫藥學上可接受之載劑中以形成組合物。化合物I-VI描述於例如以引用之方式併入本文中之US 2013/0237544中。

化合物I (亦稱為「勒羅西尼(lerociclib)」且由G1 Therapeutics, Inc.研發)已在多個人類臨床試驗中作為抗贅生劑進行研究以1)與EGFR抑制劑奧希替尼(osimertinib) (Tagrisso®)組合治療EGFR-突變非小細胞肺癌，及2)與氟維司群(fulvestrant)組合治療ER+、HER2-乳癌。

化合物III (亦稱為「曲拉西尼(trilaciclib)」且由G1 Therapeutics, Inc.研發)目前正在多個人類臨床試驗中進行研究，以用作在以下化學療法之前經由靜脈內注射投與之骨髓保存劑：1)在轉移性三陰性乳癌(mTNBC)中之吉西他濱(gemcitabine)及卡鉑(carboplatin)；2)在晚期小細胞肺癌(SCLC)中之拓朴替康(topotecan)；3)在SCLC中之卡鉑及依託泊苷(etoposide)；及4)在SCLC中之卡鉑、依託泊苷及PD-L1免疫檢查點抑制劑阿特珠單抗(atezolizumab) (Tecentriq®)。

可使用本文所描述之方法治療之FGFR訊息傳遞路徑失調之癌症包括(但不限於)肝癌(包括肝細胞癌及肝內膽管癌)、胃食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌(包括胃腺癌)、神經膠質瘤(包括神經膠母細胞瘤)、頭頸癌、乳癌(包括ER+/HER2+乳癌)、非小細胞肺癌(NSCLC) (包括鱗狀細胞肺癌及大細胞肺癌)、毛細胞型星形細胞瘤及橫紋肌肉瘤，以及如本文所描述之可由於FGFR或FGF畸變而易遭受FGFR抑制的其他癌症。根據所描述方法進行治療之癌症包括FGFR訊息傳遞路徑失調導致異常增殖之彼等癌症，該等異常增殖可經由(但不限於) FGFR基因擴增、FGFR過度表現、FGFR易位之FGFR融合、FGFR點突變及FGFR基因重排、或其他FGFR活化分子改變、或FGF畸變(諸如FGF過度表現或擴增)而發生。在一些實施例中，癌症不為尿道上皮癌。在一些實施例中，癌症為晚期或轉移性的。

在一個態樣中，與本文所描述之CDK4/6抑制劑組合或交替用於本發明之FGFR抑制劑為選擇性FGFR抑制劑，例如選擇性FGFR-酪胺酸激酶抑制劑(TKI)。在替代性實施例中，用於投藥之FGFR抑制劑可選自非選擇性FGFR抑制劑、選擇性FGFR單株抗體及FGF捕獲劑。

在特定態樣中，將本文所描述之CDK4/6抑制劑與選擇性FGFR抑制劑組合投與患有異常FGFR訊息傳遞路徑之癌症的宿主。選擇性FGFR抑制劑通常優先抑制FGFR訊息傳遞活性，而非其他目標之抑制，但對其他目標之抑制程度可較低。用於本文所描述之方法中的選擇性FGFR抑制劑包括(但不限於)厄達替尼(Janssen，BALVERSA)、英非格拉替尼(BGJ398，QED Therapeutics)、培米加替尼(PEMAZYRE；INCB54828，Incyte)、AZD4547 (AstraZeneca)、福巴替尼(TAS-120；Taiho Pharmaceuticals)、德贊替尼(Arqule，ARQ087)、羅布利替尼(roblitinib) (FGF-401，Novartis)、LY287445 (Eli Lilly)、INCB062079 (Incyte)、BLU9931 (Blueprint Medicines)、PRN1371 (Principia Biopharma)、PD173074 (Pfizer)、Debio1347 (Debiopharm)、非索替尼(fisogatinib)、H3B-6527、貝馬里珠單抗(bemarituzumab)、阿洛法尼(alofanib)、MGFR1877S、伏法他單抗(vofatamab)及FIIN-2。在一些實施例中，與厄達替尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與英非格拉替尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與培米加替尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與AZD4547組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與福巴替尼(TAS-120)組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與德贊替尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與羅布利替尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與LY287445組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與INCB062079組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與BLU9931組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與PRN1371組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與PD1733074組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與Debio1347組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與FIIN-2組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與H3B-6527組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與非索替尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與阿洛法尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與MGFR1877S組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與伏法他單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與英非格拉替尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與貝馬里珠單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，投與之選擇性CDK4/6抑制劑為化合物VI。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。在一些實施例中，癌症為FGFR異常非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為大細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為FGFR異常胃腺癌。

在一個態樣中，本發明提供藉由向患者投與有效量之本文所描述的選擇性CDK4/6抑制劑與有效量之FGFR抑制劑(諸如選擇性FGFR-TKI)的組合來治療患有由於FGFR家族成員畸變而導致之FGFR訊息傳遞路徑失調之癌症之患者的方法，其中投與CDK4/6抑制劑增強抗癌活性及/或延遲癌症中對FGFR抑制劑之抗性。特定言之，本文所描述之選擇性CDK4/6抑制劑與FGFR抑制劑組合使用可有效延遲獲得性抗性之發作或減少對投與之FGFR抑制劑的獲得性抗性。因此，本文所描述之方法可延長癌症對FGFR抑制劑治療之反應的時間長度。

在本發明之一個態樣中，本文提供一種藉由投與治療有效量之本文所描述的選擇性CDK4/6抑制劑與有效量之FGFR抑制劑之組合來治療患有FGFR訊息傳遞失調之癌症之患者的方法，其中患者未經FGFR抑制劑及CDK4/6抑制劑治療。在一些實施例中，投與之選擇性CDK4/6抑制劑為化合物VI。在一些實施例中，選擇性CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在一些實施例中，選擇性CDK4/6抑制劑為化合物III。在一些實施例中，FGFR抑制劑為選擇性FGFR抑制劑。在一些實施例中，選擇性FGFR抑制劑係選自厄達替尼、英非格拉替尼、培米加替尼、AZD4547、福巴替尼、德贊替尼、羅布利替尼、LY287445、INCB062079、PD173074、FIIN-2、非索替尼、H3B-6527、阿洛法尼、MGFR1877S、伏法他單抗、貝馬里珠單抗或Debio1347。在一些實施例中，FGFR抑制劑為厄達替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為英非格拉替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為培米加替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為AZD4547。在一些實施例中，FGFR抑制劑為福巴替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為德贊替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為羅布利替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為LY287445。在一些實施例中，FGFR抑制劑為INCB062079。在一些實施例中，FGFR抑制劑為Debio1347。在一些實施例中，FGFR抑制劑為FIIN-2。在一些實施例中，FGFR抑制劑為非索替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為H3B-6527。在一些實施例中，FGFR抑制劑為BLU9931。在一些實施例中，FGFR抑制劑為PRN1371。在一些實施例中，與阿洛法尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與MGFR1877S組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與伏法他單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與貝馬里珠單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，癌症為FGFR異常非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為大細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為FGFR異常胃腺癌。

在本發明之一個態樣中，本文提供一種藉由投與治療有效量之本文所描述的選擇性CDK4/6抑制劑與有效量之FGFR抑制劑之組合來治療患有FGFR訊息傳遞失調之癌症之患者的方法，其中患者未經CDK4/6抑制劑治療。在一些實施例中，投與之選擇性CDK4/6抑制劑為化合物VI。在一些實施例中，選擇性CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在一替代性實施例中，選擇性CDK4/6抑制劑為化合物III。在一些實施例中，FGFR-TKI係選自厄達替尼、英非格拉替尼、培米加替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德贊替尼、羅布利替尼、LY287445、INCB062079、FIIN-2、非索替尼、H3B-6527、阿洛法尼、MGFR1877S、伏法他單抗、貝馬里珠單抗或Debio1347。在一些實施例中，FGFR抑制劑為厄達替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為英非格拉替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為培米加替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為AZD4547。在一些實施例中，FGFR抑制劑為福巴替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為德贊替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為羅布利替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為LY287445。在一些實施例中，FGFR抑制劑為INCB062079。在一些實施例中，FGFR抑制劑為Debio1347。在一些實施例中，FGFR抑制劑為FIIN-2。在一些實施例中，FGFR抑制劑為非索替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為H3B-6527。在一些實施例中，FGFR抑制劑為BLU9931。在一些實施例中，FGFR抑制劑為PRN1371。在一些實施例中，FGFR抑制劑為PD173074。在一些實施例中，與阿洛法尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與MGFR1877S組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與伏法他單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與貝馬里珠單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，癌症為FGFR異常非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為大細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為FGFR異常胃腺癌。

在一個替代性態樣中，本文提供一種治療患有失調之FGFR訊息傳遞路徑之癌症的宿主之方法，其包括： a)確認癌症中FGFR畸變之存在； b)向患者投與有效量之選擇性FGFR抑制劑；及， c)向患者投與有效量之本文所描述的選擇性CDK 4/6抑制劑與FGFR抑制劑之組合。在一些實施例中，投與之選擇性CDK4/6抑制劑為化合物VI。在一些實施例中，投與之選擇性CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在一替代性實施例中，投與之選擇性CDK4/6抑制劑為化合物III。在一些實施例中，FGFR抑制劑為選擇性FGFR抑制劑。在一些實施例中，FGFR-TKI係選自厄達替尼、英非格拉替尼、培米加替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德贊替尼、羅布利替尼、LY287445、INCB062079、FIIN-2、非索替尼、H3B-6527、阿洛法尼、MGFR1877S、伏法他單抗、貝馬里珠單抗或Debio1347。在一些實施例中，FGFR抑制劑為厄達替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為英非格拉替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為培米加替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為AZD4547。在一些實施例中，FGFR抑制劑為福巴替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為德贊替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為羅布利替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為LY287445。在一些實施例中，FGFR抑制劑為INCB062079。在一些實施例中，FGFR抑制劑為Debio1347。在一些實施例中，FGFR抑制劑為FIIN-2。在一些實施例中，FGFR抑制劑為非索替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為H3B-6527。在一些實施例中，FGFR抑制劑為BLU9931。在一些實施例中，FGFR抑制劑為PRN1371。在一些實施例中，FGFR抑制劑為PD173074。在一些實施例中，與阿洛法尼組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與MGFR1877S組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與伏法他單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，FGFR抑制劑為AZD4547。在一些實施例中，FGFR抑制劑為貝馬里珠單抗。在一些實施例中，癌症為FGFR異常非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為大細胞肺癌。

在一個替代性態樣中，本文提供一種治療患有失調之FGFR訊息傳遞路徑之癌症的宿主之方法，其包括： a)向患者投與FGFR抑制劑； b)監測患者之FGFR畸變狀態；及， c)在偵測使癌症對FGFR抑制劑之抑制作用產生抗性之FGFR畸變或突變或非FGFR突變後，向患者投與本文所描述之選擇性CDK 4/6抑制劑與FGFR抑制劑之組合。在一些實施例中，FGFR畸變為FGFR1 V561M取代、FGFR2 V565I突變、FGFR2 N550K突變、FGFR2 V564突變或FGFR3 V555M突變。在一些實施例中，投與之選擇性CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在一些實施例中，投與之選擇性CDK4/6抑制劑為化合物III。在一些實施例中，FGFR抑制劑為英非格拉替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為培米加替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為AZD4547。在一些實施例中，FGFR抑制劑為福巴替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為德贊替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為羅布利替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為LY287445。在一些實施例中，FGFR抑制劑為INCB062079。在一些實施例中，FGFR抑制劑為阿洛法尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為貝馬里珠單抗。在一些實施例中，與MGFR1877S組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與伏法他單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，FGFR抑制劑為Debio1347。在一些實施例中，FGFR抑制劑為FIIN-2。在一些實施例中，FGFR抑制劑為非索替尼。在一些實施例中，FGFR抑制劑為H3B-6527。在一些實施例中，FGFR抑制劑為BLU9931。在一些實施例中，FGFR抑制劑為PRN1371。在一些實施例中，FGFR抑制劑為PD173074。在一些實施例中，癌症為FGFR異常非小細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，非小細胞肺癌為大細胞肺癌。在一些實施例中，癌症為FGFR異常胃腺癌。

用於本發明之投藥方案可包括FGFR抑制劑及CDK 4/6抑制劑兩者之每天給藥。舉例而言，FGFR抑制劑可與CDK 4/6抑制劑一天投與至少一次。替代地，FGFR抑制劑可一天投與至少一次且CDK 4/6抑制劑一天給藥至少一次，例如一天一次、一天兩次或一天三次。因為本文所描述之CDK 4/6抑制劑為高度可耐受的，因此治療性方案可連續給藥持續很長時間，而不需要藥物假期，進一步延長組合有益效果。因此，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK 4/6抑制劑與FGFR抑制劑之組合來治療帶有FGFR或FGF畸變之癌症的方法，其中連續投與組合例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少56天、至少70天、至少102天、至少204天或更長時間，而不需要預定藥物假期。在一些實施例中，口服給藥方案包含一天給藥一次約200 mg、300 mg、400 mg、500 mg或650 mg之CDK 4/6抑制劑。在一些實施例中，口服給藥方案包含一天給藥兩次，視情況間隔約12小時給藥約100 mg、150 mg或200 mg之CDK 4/6抑制劑。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B且以150 mg之口服劑量形式一天投與兩次。在一些實施例中，CDK 4/6抑制劑為化合物III。

在替代性實施例中，其中FGFR抑制劑之標準給藥方案為具有預定藥物假期之設定投藥，例如7天週期之前5天、21天週期之前14天或28天週期之前21天每天投藥，CDK4/6抑制劑可在投與FGFR之週期期間內每天投與，且當在該週期中之一段時間內不投與FGFR (「停藥期間」或「假期」)時，CDK4/6抑制劑可在整個週期內繼續每天投與。

相關申請案 本申請案係關於且主張2019年10月9日申請之美國臨時申請案第62/913,055號之權益。此臨時申請案之全部內容出於所有目的特此以引用之方式併入。

定義使用標準命名法描述化合物。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。

術語「一(a/an)」不表示數量之限制，而係表示存在所提項中之至少一者。術語「或」意謂「及/或」。除非本文另外指示，否則數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同其在本文中個別敍述一般。所有範圍之端點均包括於該範圍內且可獨立地組合。除非本文另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所描述之所有方法均可以適合之次序進行。除非另外主張，否則實例或例示性語言(例如，「諸如」)之使用僅意欲更好地說明本發明且對本發明之範疇不構成限制。除非另外定義，否則本文所使用之技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。

如本文所使用，「有效量」意謂提供治療或預防益處之量。

如本文所使用之術語，「治療」疾病意謂降低宿主經歷之疾病或病症之至少一種病徵或症狀的頻率或嚴重程度(亦即，緩解性治療)或減少疾病或病症之病因或影響(亦即，疾病調節治療)。

貫穿本發明，本發明之各種態樣可按範圍格式呈現。應理解，範圍格式中之描述僅為了方便起見且不應視為對本發明之範疇的限制。範圍之描述應視為已特定揭示所有可能的子範圍以及彼範圍內之個別數值。舉例而言，對諸如1至6之範圍的描述應視為已特定揭示之子範圍，諸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及彼範圍內之個別數值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。不管範圍之廣度如何，此均適用。

「劑型」意謂活性劑之投藥單元。非限制性劑型包括錠劑、膠囊、注射劑、懸浮液、液體、靜脈注射液、乳液、乳膏、軟膏、栓劑、可吸入形式、經皮形式及類似者。

如本文所使用，「醫藥組合物」為包含至少一種活性劑(諸如本文所揭示之活性化合物中之一者的化合物或鹽)及至少一種其他物質(諸如載劑)之組合物。「醫藥組合」為至少兩種活性劑之組合，其可組合成單一劑型或以各別劑型與活性劑一起用於治療本文所描述之任何病症的說明書一起提供。

如本文所使用，「醫藥學上可接受之鹽」為所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由製備其無機及有機、無毒、酸或鹼加成鹽來改質。本發明化合物之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，此類鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計算量之適當鹼(諸如Na、Ca、Mg或K之氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似者)反應，或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計算量之適當酸反應來製備。此類反應通常在水中或有機溶劑中，或在兩者之混合物中進行。一般而言，在可行之情況下，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈之非水性介質為典型的。本發明化合物之鹽進一步包括化合物及化合物鹽之溶劑合物。

醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似鹽。醫藥學上可接受之鹽包括由例如無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物的習知無毒鹽及四級銨鹽。舉例而言，習知無毒酸鹽包括衍生自無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸及其類似酸)之彼等鹽；及由有機酸(諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對胺基苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、HOOC-(CH₂ )n-COOH (其中n為0-4)及其類似酸)，或使用產生相同相對離子之不同酸製備之鹽。可例如在Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 第1418頁(1985)中找到額外適合之鹽之清單。其中本文所描述之方法確定特定化合物之投藥，應理解若適用，涵蓋化合物之醫藥學上可接受之鹽的投藥為實施例。

如本文所使用，術語「前藥」意謂活體內向宿主投藥時轉化成母體藥物之化合物。如本文所使用，術語「母體藥物」意謂適用於治療本文所描述之病症中之任一者，或控制或改善宿主(通常為人類)中與本文所描述之任何生理或病理病症相關之潛在病因或症狀的當前描述之化學化合物中之任一者。前藥可用於達成任何所要效果，包括增強母體藥物之特性或改良母體之醫藥或藥物動力學特性。現存的前藥策略因活體內產生母體藥物而提供調節病況之選擇，其皆視為包括於本文中。前藥策略之非限制性實例包括可移除基團或基團之可移除部分的共價連接，尤其例如(但不限於)醯化、磷酸化、膦醯化、胺基磷酸酯衍生物、醯胺化、還原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、硫氧基或碸衍生物、羰基化或酸酐。

本發明之醫藥組合物/組合中所應用的術語「載劑」係指藉以提供活性化合物之稀釋劑、賦形劑或媒劑。

治療之「患者」或「宿主」通常為人類患者，但應理解本文所描述之方法相對於其他動物，諸如哺乳動物為有效的。更特定言之，術語患者可包括用於分析中之動物，諸如用於臨床前測試中之彼等動物，包括(但不限於)小鼠、大鼠、猴、狗、豬及家兔；以及家養豬類(豬及肉豬)、反芻動物、馬、家禽、貓科動物、牛科動物、鼠科動物、犬科動物及類似者。

如本文所使用，「獲得性抗性」係指其中對抑制劑化合物之抑制作用已敏感或開始敏感之癌症隨時間推移對彼化合物之作用變得無反應或低反應的情況。不希望受任一個理論束縛，咸信對抑制劑之獲得性抗性由於抑制劑治療開始之後產生的旁路訊息傳遞中之一或多種額外突變或基因改變而引起。在某些實施例中，對抑制劑具有獲得性抗性之腫瘤或癌症為其細胞群體中小於50%、40%、30%、20%、15%、10%或5%之細胞經受抑制，從而導致疾病進展之腫瘤或癌症。

「停藥週期」或「藥物假期」意謂在宿主未投與或暴露於CDK4/6抑制劑及/或FGFR抑制劑期間之時間段。舉例而言，在其中宿主在連續21天內經投與CDK4/6抑制劑及/或FGFR抑制劑且在7天內未投與CDK4/6抑制劑及/或FGFR抑制劑之治療方案中，且重複方案多次或多個週期，7天非投藥期視為「停藥週期」或「藥物假期」。停藥週期及藥物假期亦可指其中宿主由於有害副作用(例如，骨髓抑制、腹瀉或需要停止藥物投與之其他副作用)而一段時間未投與CDK4/6抑制劑及/或FGFR抑制劑之治療方案的中斷。

CDK4/6 抑制劑 用於本發明中之CDK4/6抑制劑包括化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV及化合物V或其醫藥學上可接受之鹽。

在一個態樣中，本文提供一種治療患有失調之FGFR癌症之宿主的方法，其包含向宿主投與有效量之化合物I或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之FGFR抑制劑。化合物I，稱為勒羅西尼(2'-((5-(4-異丙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,9'-吡𠯤并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮)，為具有以下結構之高選擇性CDK4/6抑制劑：

(化合物I)。

勒羅西尼可經口或靜脈內投與，且先前描述於以引用之方式併入本文中之US 2013-0237544中。勒羅西尼可如US 2019-0135820中先前所描述地製備，其以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，化合物I係以二-鹽酸鹽形式投與：

(化合物IA)。

在一些實施例中，勒羅西尼係以二鹽酸鹽之形式B形態形式(化合物IA，形式B)投與，其特徵在於包含以下中之至少三個2θ值的X射線粉末繞射(XRPD)圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°，如以全文引用之方式併入本文中的US 2020-0123168及以下實例3-5中所描述。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、化合物IA、或化合物IA，形式B係以一天給藥一次約100 mg至650 mg或替代地約100 mg、150 mg、200 mg、300mg、400mg、500 mg或650 mg的口服固體劑型形式投與。在一些實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、化合物IA、或化合物IA，形式B係以100 mg至250 mg或替代地約100 mg、150 mg、200 mg或250 mg之口服劑量形式一天投與兩次，視情況間隔約12小時投與。在一特定實施例中，化合物I或其醫藥學上可接受之鹽、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約150 mg之口服劑量形式每天投與兩次。

在另一替代性實施例中，具有以下結構之CDK4/6抑制劑

(化合物II)，或其醫藥學上可接受之鹽係根據本文中之方法投與。可經口或靜脈內投與化合物II。化合物II可如US 2014-0271466中先前所描述地製備，其以引用之方式併入本文中。

化合物III，稱為曲拉西尼(2'-((5-(4-甲基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)胺基)-7',8'-二氫-6'H-螺(環己烷-1,9'-吡𠯤并(1',2':1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6'-酮)，為具有以下結構之高選擇性CDK4/6抑制劑：

(化合物III)。

如本文所提供，在適合之載劑中投與曲拉西尼或其醫藥學上可接受之鹽、其組合物、同位素類似物或前藥。曲拉西尼描述於US 2013-0237544中，其以全文引用之方式併入本文中。曲拉西尼可如US 2019-0135820中所描述合成，其以全文引用之方式併入本文中。曲拉西尼可以達成所需結果之任何方式(包括全身性、非經腸、靜脈內、肌內、皮下或皮內)投與。對於注射，在一些實施例中，曲拉西尼可例如以300毫克/小瓶，以提供300 mg曲拉西尼(等效於349 mg曲拉西尼二鹽酸鹽)的無菌凍乾黃色餅狀物形式提供。產品例如可以單次用20-mL透明玻璃小瓶提供且不含有防腐劑。在投藥之前，300毫克/小瓶之注射用曲拉西尼可用19.5 ml之0.9%氯化鈉注射劑或5%右旋糖注射劑再製。此再製溶液具有15 mg/mL之曲拉西尼濃度且將通常在靜脈內投藥之前立即稀釋。在一些實施例中，化合物III係非經腸、靜脈內、肌內、皮下或皮內一天投與一次。在一些實施例中，化合物III係非經腸、靜脈內、肌內、皮下或皮內投與隔日一次、每三天一次、一週一次、每10天一次、每14天一次、每21天一次或每28天一次。在一些實施例中，以約180 mg/m² 與300 mg/m² 之間的劑量靜脈內投與化合物III。在一些實施例中，以約240 mg/m² 靜脈內投與化合物III。

在另一替代性實施例中，具有以下結構之CDK4/6抑制劑

(化合物IV)或其醫藥學上可接受之鹽係以本文所描述之方法投與。可經口或靜脈內投與化合物IV。化合物IV可如US 2014-0271466中先前所描述地製備，其以引用之方式併入本文中。

在另一替代性實施例中，投與具有以下結構之CDK4/6抑制劑

(化合物V)，其中R為C(H)X、NX、C(H)Y或C(X)₂ ，其中X為氫或直鏈、分支鏈或環狀C₁ 至C₅ 烷基，包括甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、環丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、第二戊基及環戊基；及 Y為NR₁ R₂ ，其中R₁ 及R₂ 獨立地為X，或其中R₁ 及R₂ 為一起形成包括一個或兩個雜原子(N、O或S)之橋的烷基；且其中兩個X基團可一起形成烷基橋或包括一個或兩個雜原子(N、S或O)之橋以形成螺環化合物；或其醫藥學上可接受之鹽。可經口或靜脈內投與化合物V。化合物V可如US 2014-0271466中先前所描述地製備，其以引用之方式併入本文中。

在另一替代性實施例中，具有以下結構之CDK4/6抑制劑

(化合物VI)，其中R為NX，且其中X為氫、甲基或異丙基，係根據本文所描述之方法投與。

在一替代性實施例中，除上文所特定描述之彼等抑制劑以外，CDK4/6抑制劑可用於本發明中。非限制性實例包括帕博西尼、阿貝西尼(abemaciclib)及瑞博西尼(ribociclib)。

FGFR 抑制劑 本發明提供藉由與如本文所描述之FGFR抑制劑組合或交替向宿主投與本文所描述之選擇性CDK4/6抑制劑來治療患有失調之FGFR訊息傳遞的癌症之宿主之方法。用於本發明之FGFR抑制劑可選自非選擇性FGFR抑制劑、選擇性FGFR抑制劑、FGFR單株抗體及FGF捕獲劑。

用於本文所描述之方法中的選擇性FGFR抑制劑包括(但不限於)厄達替尼、英非格拉替尼、培米加替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德贊替尼、羅布利替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、PRN1371、FIIN-2、PD173074、H3B-6527、非索替尼及Debio1347或其任何醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，FGFR抑制劑不為厄達替尼。

在替代性實施例中，非選擇性FGFR抑制劑可用於本文所描述之方法中，其包括(但不限於)多韋替尼(Oncology Venture A/S)、魯西坦布(lucitanib) (Clovis Oncology)、樂伐替尼(lenvatinib) (Eisai Pharmaceuticals，LENVIMATM)、瑞戈非尼(regorafenib) (拜耳，STIVARGATM)、普納替尼(Ariad Pharmaceuticals，INCLUSIGTM)、尼達尼布(nintedanib) (Boehringer Ingelheim，OFEVTM)、SOMCL-085、帕唑帕尼(pazopanib) (Novartis，VOTRIENTTM)或奧蘭替尼(orantinib) (Taiho Pharmaceuticals)或其任何醫藥學上可接受之鹽。

在替代性實施例中，用於本文所描述之方法中的FGFR單株抗體包括(但不限於)貝馬里珠單抗(FPA144，Five Prime Therapeutics)、MGFR1877S (Genentech)及伏法他單抗(B-701，Rainier Therapeutics)。在一些實施例中，與貝馬里珠單抗組合或交替投與選自化合物I-V之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與MGFR1877S組合或交替投與選自化合物I-V之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，與伏法他單抗組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

在一替代性實施例中，FGF配位體捕獲劑亦可用於本文所描述之方法中。在一些實施例中，與GSK3052230組合或交替投與選自化合物I-VI之CDK4/6抑制劑。在特定實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

在一些實施例中，用於本發明中之FGFR抑制劑包括(但不限於)下文描述之FGFR抑制劑或其其醫藥學上可接受之鹽。

厄達替尼(Janssen，BALVERSA^TM )為結合且抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4之酶促活性之選擇性激酶抑制劑。厄達替尼具有化學結構：

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厄達替尼已批准用於治療FGFR3或FGFR2改變已進展超過傳統基於鉑之療法範圍的轉移性尿道上皮癌。基於14至21天之血清磷酸鹽含量及耐受性，厄達替尼係以8 mg之初始劑量每天投與一次。若血清磷酸鹽含量＜ 5.5 mg/dl且未出現眼部病症或2級或更嚴重不良反應，則劑量通常增加至9 mg，每天一次。因此，在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係每天組合投與厄達替尼以治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症，其中投與CDK4/6抑制劑及厄達替尼至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更長時間。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且厄達替尼係以約8 mg或9 mg一天投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

多韋替尼(Oncology Venture A/S)與纖維母細胞生長因子受體3 (FGFR3)強烈結合且抑制其磷酸化，從而抑制腫瘤細胞增殖且誘導腫瘤細胞死亡。多韋替尼具有化學結構：

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魯西坦布(Clovis Oncology)為阻斷VEGF受體1、2及3，以及纖維母細胞生長因子受體1及2，及血小板衍生生長因子受體α及β之蛋白激酶抑制劑。魯西坦布具有化學結構：

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因此，在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係每天組合投與魯西坦布以治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症，其中投與CDK4/6抑制劑及魯西坦布至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更長時間。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且魯西坦布係以約5 mg至10 mg一天投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

樂伐替尼(Eisai Pharmaceuticals，LENVIMA^TM )已批准用於治療局部復發性或轉移性、進展性且對放射性碘(放射碘)治療無反應之分化甲狀腺癌，且在一種先前抗血管生成療法之後與依維莫司(everolimus)組合用於治療晚期腎細胞癌。樂伐替尼具有化學結構：

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樂伐替尼為抑制血管內皮生長因子(VEGF)受體VEGFR1 (FLT1)、VEGFR2 (KDR)及VEGFR3 (FLT4)之激酶活性的激酶抑制劑。樂伐替尼除了其正常細胞功能之外，還抑制已涉及病原性血管生成、腫瘤生長及癌症進展之其他激酶，包括纖維母細胞生長因子(FGF)受體FGFR1、2、3及4；血小板衍生生長因子受體α (PDGFRα)及KIT。樂伐替尼在肝細胞癌細胞株中亦展現視活化之FGFR訊息傳遞而定之抗增殖活性，同時抑制FGF-受體受質2α (FRS2α)磷酸化。因此，在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係每天組合投與樂伐替尼以治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症，其中投與CDK4/6抑制劑及厄達替尼至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更長時間。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且樂伐替尼係以約8 mg至24 mg一天投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

瑞戈非尼(Bayer，STIVARGA^TM )為由Bayer研發之靶向血管生成、基質及致癌受體酪胺酸激酶(RTK)之口服多激酶抑制劑。瑞戈非尼具有化學結構：

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瑞戈非尼已批准用於治療大腸直腸癌、胃腸道基質瘤及肝細胞癌且係在各28天週期之前21天內以160 mg經口每天投與一次。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及瑞戈非尼來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及瑞戈非尼係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係在28天週期之28天內每天投與，且瑞戈非尼係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且瑞戈非尼係以約150 mg至180 mg一天投與一次，其中CDK4/6抑制劑係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與且瑞戈非尼係在28天週期之21天內每天投與。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

普納替尼(Ariad Pharmaceuticals，INCLUSIG^TM )為由ARIAD Pharmaceuticals研發之用於治療慢性骨髓白血病(CML)及費城染色體陽性(Ph+)急性淋巴母細胞白血病(ALL)之口服藥物。其為具有以下化學結構之多標靶性酪胺酸激酶抑制劑：

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因此，在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係每天組合投與普納替尼以治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症，其中投與CDK4/6抑制劑及普納替尼至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更長時間。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且普納替尼係以約30 mg至45 mg一天投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

根據品牌名稱Ofev及Vargatef出售之尼達尼布(Boehringer Ingelheim，OFEV^TM )為用於治療特發性肺纖維化且連同其他藥物用於一些類型之非小細胞肺癌的口服藥物。尼達尼布具有化學結構：

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因此，在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係每天組合投與尼達尼布以治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症，其中投與CDK4/6抑制劑及尼達尼布至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更長時間。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且尼達尼布係以約100 mg至約200 mg每天投與兩次，例如150 mg，每天兩次，間隔大約12小時。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

帕唑帕尼(Novartis，VOTRIENT^TM )為阻斷腫瘤生長且抑制血管生成之有效及選擇性多標靶性受體酪胺酸激酶抑制劑。其已批准用於腎細胞癌及軟組織肉瘤。帕唑帕尼具有化學結構：

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因此，在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係每天組合投與帕唑帕尼以治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症，其中投與CDK4/6抑制劑及帕唑帕尼至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更長時間。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且帕唑帕尼係以約200 mg至約800 mg每天投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

奧蘭替尼(Taiho Pharmaceuticals)為經口生物可利用之受體酪胺酸激酶抑制劑。奧蘭替尼結合且抑制血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)及纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之自體磷酸化，藉此抑制血管生成及細胞增殖。奧蘭替尼亦抑制通常在急性骨髓性白血病細胞中表現之幹細胞因子受體酪胺酸激酶c-kit之磷酸化。奧蘭替尼具有化學結構：

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因此，在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係每天組合投與奧蘭替尼以治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症，其中投與CDK4/6抑制劑及奧蘭替尼至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更長時間。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且奧蘭替尼係以約150 mg至250 mg每天投與兩次，例如200 mg，每天兩次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

英非格拉替尼(BGJ398，QED Therapeutics)為具有潛在抗血管生成及抗腫瘤活性之人類纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之經口生物可利用泛抑制劑。英非格拉替尼選擇地結合且抑制FGFR之活性，從而抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞增殖，且誘導腫瘤細胞死亡。英非格拉替尼具有化學結構：

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英非格拉替尼係在28天週期期間的21天內每天投與一次。在臨床試驗中，英非格拉替尼以約50與150 mg之間的劑量每天投與一次。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及英非格拉替尼來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及英非替尼係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係在28天週期之28天內每天投與，且英非格拉替尼係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且英非格拉替尼係以約50 mg至150 mg一天投與一次，其中CDK4/6抑制劑係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與且英非格拉替尼係在28天週期之21天內每天投與。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

培米加替尼(Pemazyre；INCB54828，Incyte)為批准用於治療患有膽管癌之患者的選擇性FGFR抑制劑，其具有化學結構：

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培米加替尼已批准治療先前治療之具有纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)融合或其他重排的不可切除性局部晚期或轉移性膽管癌，如藉由FDA批准之測試來偵測。培米加替尼經批准在21天週期之14天內每天投與13.5 mg。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及培米加替尼來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及培米加替尼係在21天週期之14天內每天投與。在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係在21天週期之21天內每天投與，且培米加替尼係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且培米加替尼係以約10 mg至15 mg一天投與一次(例如約13.5 mg)，其中CDK4/6抑制劑係在21天週期之至少14天、至少17天或21天內每天投與且英非格拉替尼係在28天週期之14天內每天投與。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

AZD4547 (AstraZeneca)為具有抗腫瘤活性之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之經口生物可利用抑制劑。FGFR抑制劑AZD4547結合且抑制FGFR，其可導致抑制FGFR相關之信號轉導路徑且因此抑制腫瘤細胞增殖及腫瘤細胞死亡。AZD4547具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及AZD4547來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及AZD4547係按連續時程(例如至少21天、28天、35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係在28天週期之28天內每天投與，且AZD4547係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且AZD4547係以約60 mg至100 mg一天投與兩次(例如約80 mg)，其中CDK4/6抑制劑係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與，且AZD4547係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

福巴替尼(TAS-120；Taiho Pharmaceuticals)為具有抗腫瘤活性之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之高選擇性經口生物可利用抑制劑。TAS-120具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及福巴替尼來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及福巴替尼係按連續時程(例如至少21天、28天、35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且福巴替尼係以約10 mg至30 mg一天投與一次(例如約20 mg)。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

德贊替尼(Arqule,ARQ087)為纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之經口生物可利用抑制劑，針對FGFR2之IC50值為1.8 nM，且針對FGFR1及3為4.5 nM，展示針對FGFR4之較低濃度(IC50 = 34 nM)。德贊替尼具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及德贊替尼來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及德贊替尼係按連續時程(例如至少21天、28天、35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且德贊替尼係以約10 mg至30 mg一天投與一次(例如約20 mg)。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

羅布利替尼(FGF-401，Novartis)為具有1.1 nM之IC50的FGFR4選擇性抑制劑。其以可逆共價方式結合至FGFR4激酶結構域且在生物化學分析中展示至少1,000倍相對於65種激酶組之選擇性。羅布利替尼具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及羅布利替尼來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及羅布利替尼係按連續時程(例如至少21天、28天、35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次，例如150 mg，一天兩次。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

Debio1347 (Debiopharm) (亦稱為CH5183284)為分別對於FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4具有9.3 nM、7.6 nM、22 nM及290 nM之IC50的選擇性及經口有效FGFR抑制劑。Debio1347具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及Debio1347來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及Debio1347係按連續時程(例如至少21天、28天、35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且Debio1347係以約10 mg至210 mg一天投與一次(例如約80 mg，一天兩次)。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

BLU9931 (Blueprint Medicines)為具有3.0 nM之IC50的FGFR4選擇性抑制劑。其以不可逆共價方式結合至FGFR4激酶結構域。BLU9931結合於FGFR4之ATP結合袋內，與Cys552形成共價鍵。BLU9931具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及BLU9931來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及BLU9931係按連續時程(例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係在28天週期之28天內每天投與，且BLU9931係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且BLU9931係以約10 mg至250 mg投與，其中CDK4/6抑制劑係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與且BLU9931係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

PRN1371 (Principia Biopharma)為分別對於FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4及CSF1R具有0.6、1.3、4.1、19.3及8.1 nM之IC50的高選擇性及有效FGFR1-4及CSF1R抑制劑。PRN1371靶向激酶結構域內之半胱胺酸殘基。PRN1371具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及PRN1371來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及PRN1371係按連續時程(例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係在28天週期之21天內每天投與，且PRN1371係在28天週期之28天內每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且PRN1371係以約10 mg至500 mg投與，其中CDK4/6抑制劑係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與且PRN1371係在28天週期之至少21天、至少24天或28天每天投與。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝細胞癌(HCC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

PD173074 (Pfizer)為具有約25 nM之IC50的有效FGFR1抑制劑且在無細胞分析中亦以100-200 nM之IC50抑制VEGFR2，對FGFR1之選擇性為PDGFR及c-Src之約1000倍。PD173074具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及PD173074來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及PD173074係按連續時程(例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係在28天週期之21天內每天投與，且PD173074係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且PD173074係以約10 mg至500 mg投與，其中CDK4/6抑制劑係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與且PD173074係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

FIIN-2為分別對於FGFR1/2/3/4具有3.09 nM、4.3 nM、27 nM及45.3 nM之IC50的不可逆泛FGFR抑制劑。FIIN-2具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及FIIN-2來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及PD173074係按連續時程(例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，本文所描述之CDK4/6抑制劑係在28天週期之21天內每天投與，且FIIN-2係在28天週期之21天內每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且FIIN-2係以約10 mg至500 mg投與，其中CDK4/6抑制劑係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與且PD173074係在28天週期之至少21天、至少24天或28天內每天投與。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

LY-2874455為展現抗癌化學治療活性之FGFR抑制劑。LY287445抑制若干癌症(包括肺癌、胃癌及多發性骨髓瘤)之活體外及活體內模型中之細胞增殖及腫瘤生長。LY-2874455具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及LY-2874455來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及LY-2874455係按連續時(例如至少21天、28天、35天或更長時間)程每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg)，且LY-2874455係以約10 mg至30 mg一天投與兩次(例如約18 mg，一天兩次)。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

非索替尼(BLU-554；Blueprint Medicines)為具有5 nM之IC50的高選擇性及經口活性纖維母細胞生長因子受體4 (FGFR4)抑制劑。在視FGFR4訊息傳遞而定之肝細胞癌(HCC)之模型中，非索替尼具有顯著抗腫瘤活性。非索替尼具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及非索替尼來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及非索替尼係按連續時程(例如至少21天、28天、35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg，一天兩次)，且非索替尼係以約300 mg至600 mg一天投與一次。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

H3B-6527 (H3 Biomedicine)為FGF受體4 (FGFR4；IC50 = ＜1.2 nM)之抑制劑。其對FGFR4之選擇性優於FGFR1、FGFR2及FGFR3 (分別為IC50 = 320、1,290及1,060 nM)。H3B-6527具有化學結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及H3B-6527來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及H3B-6527係按連續時程(例如至少21天、28天、35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg，一天兩次)，且H3B-6527係以約300 mg至1200 mg (例如1000 mg)一天投與一次或約150 mg至600 mg (例如約500 mg)一天投與兩次。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

SOMCL-085為FGFR、VEGFR及PDGFR之三重抑制劑。SOMCL-085有效地抑制FGFR1-3激酶活性，IC₅₀ 值分別為1.8、1.9及6.9 nmol/L，且顯示對FGFR4 (IC₅₀ =319.9 nmol/L)之活性較弱。SOMCL-085具有化學結構：

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INCB062079為預防FGF19擴增及過度表現之細胞中之腫瘤細胞增殖的選擇性FGFR4抑制劑(參見例如，AACR；Cancer Res 2017；77(13增刊):摘要編號1234，PMID: 32154250)。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及INCB062079來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及INCB062079係按連續時程(例如至少21天、28天、35天或更長時間)每天投與。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg，一天兩次)，且INCB062079係以約50 mg至1200 mg一天投與至少一次。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一些實施例中，FGFR失調之訊息傳遞之癌症為FGF19過度表現或擴增。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性肝癌，例如肝細胞癌(HCC)或肝內膽管癌(ICC)。在一個實施例中，癌症為FGF19-陽性食道癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

阿洛法尼(RPT835)為纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)之有效及選擇性別位抑制劑，其具有以下結構：

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在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及阿洛法尼來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法，其中CDK4/6抑制劑及阿洛法尼係例如7天週期之第1至5天每天投與。在一些實施例中，阿洛法尼係在7天週期之第1至5天投與，且CDK4/6抑制劑係在7天週期之7天內一天投與至少一次。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg，一天兩次)，且阿洛法尼係以約50至350 mg/m² ，例如50 mg/m² 、100 mg/m² 、165 mg/m² 、250 mg/m² 或350 mg/m² 一天投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

貝馬里珠單抗(FPA144，Five Prime Therapeutics)為在臨床研發中作為過度表現FGFR2b之腫瘤之標靶性免疫療法的FGFR2b抗體。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及貝馬里珠單抗來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係在14天週期之14天內一天投與至少一次，且貝馬里珠單抗係14天週期之每14天投與一次。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg，一天兩次)，且貝馬里珠單抗係以約0.3 mg/kg至約15 mg/kg (例如約3-10 mg)每兩週投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

MGFR1877S (Genentech)為對FGFR3具有選擇性之單株抗體。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及MGFR1877S來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係在14天週期之14天內一天投與至少一次，且MGFR1877S係14天週期之每14天投與一次。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係在28天週期之28天內一天投與至少一次，且MGFR1877S係28天週期之每28天投與一次。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg，一天兩次)，且MGFR1877S係以約0.3 mg/kg至約25 mg/kg (例如約3-10 mg)每兩週投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

伏法他單抗(B-701，Rainier Therapeutics)為靶向纖維母細胞生長因子受體3 (FGFR3)之抗體。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及伏法他單抗來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係在21天週期之21天內一天投與至少一次，且伏法他單抗係21天週期之每21天投與一次。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg，一天兩次)，且伏法他單抗係以約20 mg/kg至約30 mg/kg (例如約25 mg)每三週投與一次。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

GSK3052230為由融合至具有抗腫瘤及抗血管生成活性之人類免疫球蛋白G1 (IgG1)之Fc部分的人類纖維母細胞生長因子受體1 (FGFR1)之胞外域組成之可溶性融合蛋白質。在一些實施例中，本文提供一種藉由投與本文所描述之CDK4/6抑制劑及GSK3052230來治療FGFR失調之訊息傳遞或畸變的癌症之方法。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係在21天週期之21天內一天投與至少一次，且GSK3052230係21天週期之一週投與一次。在一個實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B係以約100 mg - 200 mg一天投與兩次(例如150 mg，一天兩次)，且GSK3052230係以約5 mg/kg至約20 mg/kg (例如約5、10、15或20 mg/kg)投與。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

FGFR 訊息傳遞路徑失調之癌症 纖維母細胞生長因子受體(FGFR)為結合於纖維母細胞生長因子(FGF)之受體酪胺酸激酶之子族，其藉由結合及活化FGFR發揮其多效性作用。FGFR家族係藉由四種基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4)編碼(參見Johnson DE, Williams LT 1993. Structural and functional diversity in the FGF receptor multigene family. Adv Cancer Res 60: 1-41；Mohammadi等人, 2005b. Structural basis for fibroblast growth factor receptor activation. Cytokine Growth Factor Rev 16: 107-137)。FGFR之胞外域由三個免疫球蛋白(Ig)樣結構域(D1、D2及D3)組成，且胞內結構域具有由可撓性胺基端近膜連接子及羧基端尾部側接的保守之酪胺酸激酶結構域(參見Givol等人, 1992. Complexity of FGF receptors: Genetic basis for structural diversity and functional specificity. FASEB J 6: 3362-3369)。FGFR之獨特特徵為在D1-D2連接子中存在麩胺酸及天冬胺酸之連續片段，稱為酸盒(AB)。雙膜近端D2及D3及中間D2-D3連接子對於配位體結合/特異性為必要及充分的，而D1及D1-D2連接子與受體自體抑制有關(Kalinina等人, 2012. The alternatively spliced acid box region plays a key role in FGF receptor autoinhibition. Structure 20: 77-88)。

儘管由獨立基因編碼，但四個成員共用較高同源性，其序列一致性介於56%至71% (Itoh N., Ornitz D.M. Evolution of the Fgf and Fgfr gene families. Trends Genet. 2004；20:563-569. 數位物件識別碼：10.1016/j.tig.2004.08.007)。FGF之結合驅動FGFR之二聚化；隨後，誘導胞內激酶結構域之反式自體磷酸化，隨後活化下游轉導路徑。經由觸發下游訊息傳遞路徑，FGFR參與各種重要生理過程，諸如增殖、分化、細胞遷移及存活(Ornitz D.M., Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway. Wiley Interdiscip. Rev. Dev. Biol. 2015；4:215-266. 數位物件識別碼：10.1002/wdev.176)。

精確控制激酶結構域之催化活性。存在所有蛋白激酶之兩種通用構形，包括FGFR家族之彼等。活化通常涉及小葉中之αC-螺旋管及C葉中之活化環的定向變化。在催化循環期間，活性激酶在開放及閉合構形之間切換。在開放形式中，激酶結合MgATP及蛋白質受質，而在催化期間，激酶採用閉合形式。一旦完成催化，則釋放MgADP及磷酸化之受質，且酶恢復至開放構形，為下一個催化循環做準備(Farrell B., Breeze A.L. Structure, activation and dysregulation of fibroblast growth factor receptor kinases: Perspectives for clinical targeting. Biochem. Soc. Trans. 2018；46:1753-1770. 數位物件識別碼：10.1042/BST20180004)。

FGFR之異常表現已展示於各種實體腫瘤中，且此外，異常視為致癌訊息傳遞路徑(Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: From development to cancer. Nat. Rev. Cancer. 2010；10:116-129. 數位物件識別碼：10.1038/nrc2780)。

本文所描述之方法係關於藉由與FGFR抑制劑(包括但不限於選擇性FGFR抑制劑)組合或交替投與本文所描述之CDK4/6抑制劑來治療患有由於FGFR異常或FGF異常而導致之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)路徑訊息傳遞失調之癌症的宿主。纖維母細胞生長因子受體(FGFR)路徑訊息傳遞失調為多種類型癌症(特定言之但不限於尿道上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌(包括鱗狀細胞肺癌及大細胞癌)、胃癌(包括胃腺癌)及肝內膽管癌)之靶向療法的新興焦點。FGFR訊息傳遞之失調涵蓋以下之範圍：FGFR家族異常，包括(但不限於) FGFR基因擴增、FGFR過度表現、FGFR融合、FGFR點突變及FGFR基因重排；以及FGF異常，包括(但不限於) FGF過度表現或擴增及FGF突變。在一些實施例中，本文提供一種治療患有纖維母細胞生長因子受體路徑訊息傳遞失調之宿主之癌症的方法，其包含與FGFR抑制劑組合或交替向宿主投與本文所描述之CDK4/6抑制劑，其中FGFR訊息傳遞之失調由FGFR基因擴增、FGFR過度表現、FGFR融合、FGFR點突變及FGFR基因重排或FGF突變、過度表現或擴增中之一或多者引起。在一些實施例中，癌症為晚期或已變為轉移性的。

使用下一代定序(NGS)對約5,000名患有各種癌症之患者的樣本進行之研究展示7.1%之樣本存在FGFR畸變。FGFR過度表現佔此等調節失常之大多數(66%)，隨後為FGFR-活化突變(26%)及FGFR基因重排或融合(8%) (Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016；22(1):259-67. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)。總體而言，FGFR1/2/3/4訊息傳遞之失調最常見於尿道上皮癌(31.7%)、乳癌(17.4%)、子宮內膜癌(11.3%)及卵巢癌(8.6%) (Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016；22(1):259-67. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)。FGFR之過度表現可導致配位體非依賴性FGFR訊息傳遞且主要由病灶性擴增引起。

研究結果展示癌症類型之家族內失調類型及特定基因中之差異。過度表現或擴增佔所有FGFR1畸變之大約89% (Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016；22(1):259-67. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)且在大約16%之非小細胞肺癌(NSCLC)，包括鱗狀細胞肺癌及大細胞肺癌(Yang W, Yao YW, Zeng JL等人, Prognostic value of FGFR1 gene copy number in patients with non-small cell lung cancer:a meta-analysis. J Thorac Dis. 2014；6 (6): 803-9. 數位物件識別碼：10.3978/j.issn.2072-1439.2014.05.02)；(Weiss J, Sos ML, Seidel D等人, Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Sci Transl Med. 2010；2(62):62ra93. 數位物件識別碼：10.1126/scitranslmed.3001451)、6%之小細胞肺癌(Peifer M, Fernández-Cuesta L, Sos ML等人, Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer. Nat Genet. 2012；44 (10): 1104-1110. 數位物件識別碼：10.1038/ng.2396)中已證實。

FGFR1擴增亦已在大約18%之骨肉瘤中發現，且在臨床前活體內模型中與對FGFR抑制劑之敏感性相關。在乳癌中，FGFR1-及/或11q12-14 (其含有CCND1、FGF3、FGF4及FGF19)之擴增已在23%之荷爾蒙受體-陽性(HR+)病例、27%之HER2-擴增病例及7%之三陰性病例中觀察到且對早期復發及不良後果進行預測。許多FGFR1-擴增之乳癌細胞株對FGFR1擴增成癮且FGFR1擴增亦驅動對內分泌療法之抗性。

在大約4%之胃癌中證實FGFR2擴增(Matsumoto K, Arao T, Hamaguchi T等人, FGFR2 gene amplification and clinicopathological features in gastric cancer. Br J Cancer. 2012；106 (4): 727-732. 數位物件識別碼：10.1038/bjc.2011.603)。然而，具有FGFR2擴增之胃癌及乳癌細胞株對選擇性FGFR抑制劑尤其敏感，表明FGFR2擴增使FGFR訊息傳遞路徑成癮(Pearson A, Smyth E, Babina IS等人, High-level clonal FGFR amplification and response to FGFR inhibition in a translational clinical trial. Cancer Discov. 2016；6 (8): 838-851. 數位物件識別碼：10.1158/2159-8290.CD-15-1246；Campbell J, Ryan CJ, Brough R等人, Large-scale profiling of kinase dependencies in cancer cell lines. Cell Rep. 2016；14 (10): 2490-2501. 數位物件識別碼：10.1016/j.celrep.2016.02.023)。FGFR2擴增與腫瘤起始細胞之維持、較不良預後及對FGFR抑制劑之高敏感性相關。

FGFR3擴增相對不常見，但在3%之尿道上皮癌中證實(Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016；22(1):259-67. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)。

FGFR中之活化突變可經由多種機制導致異常FGFR訊息傳遞，包括以下：(i)激酶結構域之活化增強；(ii)受體之配位體非依賴性二聚化；及(iii) FGF配位體之親和力改變。

FGFR2中之活化突變發生在12%至14%之子宮內膜癌中且已在小比例之鱗狀NSCLC、胃癌及尿道上皮癌中證實(Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016；22(1):259-67. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)；(Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015；21(12): 2684-2694. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。例如子宮內膜癌中之FGFR2突變主要由胞外域(S252W，P253R)之錯義活化突變組成。活體外及活體內模型證實FGFR2-突變子宮內膜癌對FGFR抑制劑之選擇性敏感性。

FGFR3中之活化突變在尿道上皮癌中尤其普遍，發生在至多80%之非肌肉侵襲性尿道上皮細胞癌、20%之高度侵襲性尿道上皮癌及5%之子宮頸癌中(Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015；21(12): 2684-2694. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。已確定尿道上皮膀胱癌與改變之FGFR訊息傳遞最相關，高達80%之低級腫瘤含有FGFR突變及有力的活體內及活體外資料。此癌症之綜合分子特徵揭示具有乳頭狀形態之腫瘤群，其特徵為高比率之FGFR3之分子改變(突變、複製數增加、融合)，其可具有一些程度之FGFR成癮。最常見之活化突變影響蛋白質之胞外(R248C、S249C)域或跨膜(G370C、S371C、Y373C、G380R、A391E)域。激酶結構域突變(N540S、K650E、K650M、K650N、K650Q及K650T)為較罕見的。

FGFR1及FGFR4中之活化突變相對不常見且已在毛細胞型星形細胞瘤(FGFR1)及橫紋肌肉瘤(FGFR4)中觀察到(Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015；21(12): 2684-2694. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。在6%至8%之患有橫紋肌肉瘤之患者中發現FGFR4之活化突變(影響激酶結構域)。在147個橫紋肌肉瘤病例之綜合基因體分析中，FGFR訊息傳遞為融合陽性及融合陰性橫紋肌肉瘤兩者中改變最顯著之路徑。含有FGFR4活化突變之細胞株及外植體皆對FGFR抑制劑敏感。

融合基因為藉由兩種先前獨立之基因的重排所形成之雜合基因。其可由於易位、染色體倒置、複製或缺失而出現。已知若干融合蛋白質在癌症之開始及進展中起至關重要之作用，藉此表示合理藥物設計策略之理想目標。

分子篩選程式及精密醫學之許多當前成果已允許在若干惡性病(諸如神經膠母細胞瘤、尿道上皮膀胱癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及膽管癌)中鑑別FGFR1、FGFR-2及FGFR-3與多個搭配物(包括TACC1、TACC3、BAIAP2L1、BICC1、CASP7及AHCYL1)之間的多個融合基因。

在肝內膽管癌中，具有AHCYL1或BICC1之FGFR2融合/易位已描述於13.6%之病例中且與KRAS/BRAF突變相互排斥。活體內模型證實此等改變之轉化潛力，及對FGFR抑制劑之高敏感性。

FGFR2融合/易位在大約14%之肝內膽管癌中發現且在肺癌、甲狀腺癌及前列腺癌中偶爾發生(Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015；21(12): 2684-2694. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)；(Arai Y, Totoki Y, Hosoda F等人, Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma. Hepatology. 2014；59 (4): 1427-1434. 數位物件識別碼：10.1002/hep.26890)；(Wu YM, Su F, Kalyana-Sundaram S等人, Identification of targetable FGFR gene fusions in diverse cancers. Cancer Discov. 2013；3 (6): 636-647. 數位物件識別碼：10.1158/2159-8290.CD-13-0050)。FGFR1易位相對不常見，但已在神經膠母細胞瘤、乳癌、鱗狀細胞肺癌及骨髓增生症候群中觀察到(Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015；21(12): 2684-2694. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。

FGFR3易位/融合佔15%至20%之多發性骨髓瘤且已在神經膠母細胞瘤及膀胱癌中觀察到(Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015；21(12): 2684-2694. 數位物件識別碼：10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。

在3%至7%之神經膠母細胞瘤、3%至6%之尿道上皮膀胱癌及較低頻率之其他腫瘤類型中發現涉及FGFR3及TACC3 (含轉化酸性捲曲螺旋之蛋白3)之融合。在小鼠異種移植模型中，人類星形膠質細胞中FGFR3-TACC3表現之誘導導致神經膠質瘤樣腫瘤之發展。活體內，FGFR3-TACC3引發之膀胱癌及神經膠母細胞瘤兩者對特定FGFR抑制劑極其敏感，表明對融合蛋白質之致癌成癮。已與癌症之發展相關之FGFR基因融合包括(但不限於) FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1及FGFR2-CASP7。

FGF異常亦已展示在失調之FGFR訊息傳遞的癌症之發展中起作用。舉例而言，發現FGF19之擴增與肝細胞癌(HCC)之風險增加顯著相關(參見Raja, FGF19-FGFR4 Signaling in Hepatocellular Carcinoma. Cells. 2019年6月；8(6): 536)。

確定FGFR-突變癌症之突變狀態為此項技術中所熟知。舉例而言，Therascreen FGFR RGQ RT-PCR套組為用於定性偵測衍生自福馬林固定石蠟包埋(FFPE)尿道上皮腫瘤組織之RNA樣本中外顯子7中之兩個點突變[p.R248C (c.742C＞T)，p.S249C (c.746C＞G)]、外顯子10中之兩個點突變[p.G370C (c.1108G＞T)及p.Y373C (c.1118A＞G)]及纖維母細胞生長因子受體3 (FGFR3)基因中之兩個融合(FGFR3-TACC3v1及FGFR3-TACC3v3)的即時逆轉錄PCR測試。測試經指示用作有助於鑑別具有此等改變且因此適合用BALVERSA (厄達替尼)治療之尿道上皮癌(UC)患者。使用用於手動樣本製備之RNeasy DSP FFPE套組處理試樣，隨後逆轉錄，且接著自動擴增且在Rotor-Gene Q MDx (US)儀器上偵測。

另外，鑑別編碼FGFR1-4之基因及使腫瘤對FGFR-TKI具有抗性之非FGFR基因中之突變的直接DNA定序已為所熟知。其他有用突變分析技術包括(但不限於)藉由dHPLC、DNA核酸內切酶(SURVEYOR)及HPLC之分析、HRMA、大規模平行定序、TaqMan PCR、cycleave PCR、片段分析、突變特異性PCR、突變富集PCR、ARMS、突變富集ARMS TaqMan PCR、PCR-侵入物、PCR-RFLP及其他。

在不存在組織切片之情況下，來自液體活檢體之無漿細胞腫瘤DNA或循環腫瘤DNA (ctDNA)為用於FGFR突變測試之腫瘤遺傳物質的潛在來源。對偶基因特異性PCR、蠍形探針擴增阻滯突變系統(ARMS) PCR、液滴式數位PCR (ddPCR)及下一代定序(NGS)為用於ctDNA中之突變偵測的最常用技術，且通常為此項技術中已知。參見Veldore等人, Lung Cancer (Auckl). 2018；9: 1-11；Bordi等人, Transl Lung Cancer Res. 2015；4(5):584-597；Fenizia等人, Future Oncol. 2015；11(11):1611-1623；Mao等人, Medicine. 2015；94(21):e775. 數位物件識別碼：10.1097/MD.0000000000000775；Marchetti等人, J Thorac Oncol. 2015；10(10):1437-1443；Sholl等人, Arch Pathol Lab Med. 數位物件識別碼：10.5858/arpa.2016-0163-SA；Sorber等人, Lung Cancer. 2016年5月4日. pii: S0169-5002(16)30312-9. 數位物件識別碼：10.1016/j.lungcan.2016.04.026；Westwood等人, Health Technol Assess. 2014；18(32):1-166；Lindeman等人, J Thorac Oncol. 2013；8(7):823-859；Socinski等人, Clin Lung Cancer. 2010；11(3):149-159，全部以引用之方式併入本文中。測定FGFR之擴增或過度表現狀態亦為此項技術中已知，且商業分析可用於測定過度表現及/或擴增狀態。舉例而言，FGFR FISH測試經設計以偵測FGFR的擴增或易位。舉例而言，當FGFR與測試基因座之比率超過臨限值或觀測到每個腫瘤細胞核的FGFR基因座之平均複製數時，FGFR基因座報導為擴增。參見例如Schildhaus HU, Heukamp LC, Merkelbach-Bruse S等人：Definition of a fluorescence in-situ hybridization score identifies high-and low-level FGFR1 amplification types in squamous cell lung cancer. Mod Pathol 2012年11月；25(11):1473-1480；亦參見Liang等人, 2012 Trends Pharmacol Sci 33。

適用於用本文所描述之方法靶向的特定癌症包括FGFR畸變之彼等癌症，包括尿道上皮癌、膀胱癌、乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、骨肉瘤、未知原發癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝癌(包括肝細胞癌(HCC)及肝內膽管癌)、胃癌(包括胃腺癌)、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、橫紋肌肉瘤、胰臟外分泌癌、大腸直腸癌、腎細胞癌、神經內分泌癌、頭頸(鱗狀)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤、子宮頸癌及肉瘤。在一些實施例中，癌症為晚期或轉移性的。

在一些實施例中，本文提供一種治療患有FGFR1畸變之癌症之宿主的方法，其包含向宿主投與本文所描述之CDK4/6抑制劑與選擇性FGFR抑制劑之組合。在一些實施例中，FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德贊替尼、Debio1347、PRN1371、FIIN-2、GSK3052230及PD173074。在一些實施例中，FGFR1畸變為FGFR1過度表現或擴增、FGFR1突變、FGFR1易位或FGFR1融合。在一些實施例中，癌症係選自非小細胞肺癌(包括鱗狀細胞肺癌、大細胞肺癌及肺腺癌)、乳癌(包括激素受體陽性癌症(諸如雌激素受體陽性乳癌)、HER2-陽性或HER2-擴增乳癌)、骨肉瘤、毛細胞型星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，癌症為非小細胞肺癌且具有FGFR1-擴增。在一些實施例中，癌症為小細胞肺癌且具有FGFR1-擴增。在一些實施例中，癌症為ER+、HER2+、HER2-擴增乳癌且具有FGFR1-擴增。在一些實施例中，癌症為三陰性乳癌且具有FGFR1-擴增。在一些實施例中，癌症為骨肉瘤且具有FGFR1-擴增。在一些實施例中，癌症為毛細胞型星形細胞瘤且具有FGFR突變。在一些實施例中，癌症為神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)及膽管癌且具有FGFR1易位或重排。在一些實施例中，癌症為轉移性或晚期的。在一些實施例中，投與之CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。在一些實施例中，投與之CDK4/6抑制劑為化合物VI。

在一些實施例中，本文提供一種治療患有FGFR2畸變之癌症之宿主的方法，其包含向宿主投與本文所描述之CDK4/6抑制劑與選擇性FGFR抑制劑之組合。在一些實施例中，FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗及FIIN-2。在一些實施例中，FGFR2畸變為FGFR2過度表現或擴增、FGFR2突變或FGFR2易位或融合。在一些實施例中，癌症係選自胃癌、乳癌(包括但不限於激素受體陽性癌症(諸如雌激素受體陽性乳癌)、HER2-陽性或HER2-擴增乳癌(例如ER+/HER2-擴增乳癌))、子宮內膜癌、非小細胞肺癌(包括鱗狀細胞肺癌)、胃癌、尿道上皮癌、肝內膽管癌、甲狀腺癌及前列腺癌。在一些實施例中，癌症為胃癌，例如胃腺癌，且癌症具有FGFR2擴增。在一些實施例中，癌症為子宮內膜癌、非小細胞肺癌或胃腺癌，且癌症具有FGFR2突變。在一些實施例中，FGFR2突變係選自S252W取代及P253R取代。在一些實施例中，癌症為肝內膽管癌、非小細胞肺癌或甲狀腺癌且癌症具有FGFR2融合。在一些實施例中，FGFR2融合為FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1 (腺苷高半胱胺酸酶樣1)融合或FGFR2-CASP7 (凋亡蛋白酶7)融合。在一些實施例中，投與之CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。在一些實施例中，投與之CDK4/6抑制劑為化合物VI。

在一些實施例中，本文提供一種治療患有FGFR3畸變之癌症之宿主的方法，其包含向宿主投與本文所描述之CDK4/6抑制劑與選擇性FGFR抑制劑之組合。在一些實施例中，FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、MGFR1877S、伏法他單抗及FIIN-2。在一些實施例中，FGFR3畸變為FGFR3過度表現或擴增、FGFR3突變、FGFR3易位或FGFR3融合。在一些實施例中，癌症係選自子宮頸癌、尿道上皮癌、神經膠母細胞瘤及多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為子宮頸癌，且癌症具有FGFR3突變。在一些實施例中，FGFR3突變係選自以下取代中之一者：R248C、S249C、G370C、S371C、Y373C、G380R、A391E、N540S、K650E、K650M、K650N、K650Q及K650T。在一些實施例中，癌症為神經膠母細胞瘤或多發性骨髓瘤，且癌症具有FGR易位或FGFR融合。在一些實施例中，FGFR3融合為FGFR3及TACC3 (含轉化酸性捲曲螺旋之蛋白3)融合或FGFR3-BAIAP2L1 (BAI1相關蛋白2樣1融合)融合。在一些實施例中，癌症為晚期或轉移性的。在一些實施例中，投與之CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。在一些實施例中，投與之CDK4/6抑制劑為化合物VI。

在一些實施例中，本文提供一種治療患有FGFR4畸變或FGF19畸變之癌症之宿主的方法，其包含向宿主投與本文所描述之CDK4/6抑制劑與選擇性FGFR抑制劑之組合。在一些實施例中，FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：英非格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼、Debio1347、PRN1371、羅布利替尼及FIIN-2。在一些實施例中，FGFR4畸變為FGFR4過度表現或擴增、FGFR4突變、FGFR4易位或FGFR4融合。在一些實施例中，癌症係選自肝癌(包括肝細胞癌)、橫紋肌肉瘤、乳癌(包括荷爾蒙ER+/HER2-陽性或HER2-擴增乳癌)、子宮內膜癌及卵巢癌。在一些實施例中，癌症為橫紋肌肉瘤且癌症具有FGFR4突變。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌且癌症具有經由FGFR4之異常纖維母細胞生長因子19 (FGF19)訊息傳遞(FGF19-陽性)。在一些實施例中，癌症具有FGF19之過度表現或擴增。在一些實施例中，癌症為肝細胞癌(HCC)且具有FGF19之過度表現或擴增。在一些實施例中，癌症為晚期或轉移性的。在一些實施例中，投與之CDK4/6抑制劑為化合物I、化合物IA、或化合物IA，形式B。在替代性實施例中，CDK4/6抑制劑為化合物III。

在上文之一些實施例中，待治療之癌症不具有與FGFR突變相互排斥之突變，例如KRAS突變或BRAF突變。

醫藥組合物及劑型 在其他態樣中，本發明提供包含治療有效量之選自化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI的選擇性CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載劑的醫藥組合物之投藥及包含有效量之FGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載劑的醫藥組合物之投藥。此類賦形劑包括液體，諸如水、鹽水、甘油、聚乙二醇、玻尿酸、乙醇及類似者。

在一些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之選自化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI的選擇性CDK4/6抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽及有效量之FGFR抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑、防腐劑、增溶劑、乳化劑、佐劑、賦形劑或載劑。在一些實施例中，FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、英非格拉替尼、培米加替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德贊替尼、羅布利替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、PRN1371、FIIN-2、PD173074、H3B-6527、非索替尼及Debio1347。

用於非液體調配物之適合賦形劑亦為熟習此項技術者已知的。醫藥學上可接受之賦形劑及鹽之充分論述可在Remington's Pharmaceutical Sciences第18版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)中獲得。

另外，輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、生物緩衝物質、界面活性劑及類似者可存在於此類媒劑中。生物緩衝液可為藥理學上可接受且提供具有所需pH，亦即生理學上可接受範圍中之pH之調配物的任何溶液。緩衝溶液之實例包括鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、Tris緩衝鹽水、漢克氏緩衝鹽水(Hank's buffered saline)及類似者。

視既定投藥模式而定，醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型之形式，諸如(例如)錠劑、栓劑、丸劑、膠囊、散劑、液體、懸浮液、乳膏、軟膏、乳液或類似者；較佳地呈適用於單次投與精確劑量之單位劑型。組合物將包括有效量之所選藥物以及醫藥學上可接受之載劑且另外可包括其他藥劑、佐劑、稀釋劑、緩衝液及類似者。

一般而言，本發明之組合物將藉由所接受之投藥模式中之任一者以治療有效量投藥。適合之劑量範圍取決於多種因素，諸如待治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及相關健康狀況、所使用化合物之效能、投藥之途徑及形式、投藥所針對之適應症及所涉及醫學從業者之偏好及經驗。治療此類疾病之一般熟習此項技術者將能夠不經過度實驗且依賴於個人知識及本申請案之揭示內容，確定用於給定疾病的本發明之組合物的治療有效量。

因此，可以醫藥調配物形式投與之本發明之組合物包括適用於經口(包括口腔及舌下)、經直腸、經鼻、局部、經肺、經陰道或非經腸(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)投藥或呈適用於藉由吸入或吹入投藥之形式的彼等者。較佳之投藥方式為使用可根據病痛程度而調整之適宜日劑量方案靜脈內或經口投藥。

對於固體組合物，習知無毒固體載劑包括(例如)醫藥級之甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂及類似者。醫藥學上可投與之液體組合物可(例如)藉由將如本文所描述之活性化合物及視情況選用之醫藥佐劑溶解、分散及類似地於諸如(例如)水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及類似者之賦形劑中以藉此形成溶液或懸浮液來製備。若需要，待投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝液及類似者，例如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸鈉、三乙醇胺油酸酯及類似者。製備此類劑型之實際方法對於熟習此項技術者為已知的或將為顯而易見的；例如參見上文參考之Remington's Pharmaceutical Sciences。

在又一實施例中，使用包括聚合物之滲透增強賦形劑，該等聚合物諸如：聚陽離子(聚葡萄胺糖及其四級銨衍生物、聚-L-精胺酸、胺化明膠)；聚陰離子(N -羧基甲基聚葡萄胺糖、聚丙烯酸)；及硫醇化聚合物(羧甲基纖維素半胱胺酸、聚卡波非-半胱胺酸、聚葡萄胺糖-硫代丁基脒、聚葡萄胺糖-硫代乙醇酸、聚葡萄胺糖-麩胱甘肽結合物)。

對於經口投藥，組合物將通常呈錠劑、膠囊、軟凝膠膠囊之形式或可為水性溶液或非水性溶液、懸浮液或糖漿。錠劑及膠囊為較佳之經口投藥形式。用於經口使用之錠劑及膠囊可包括一或多種常用載劑，諸如乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。通常，本發明之組合物可與經口無毒的醫藥學上可接受之惰性載劑，諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及類似者組合。此外，當需要或必要時，亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入至混合物中。適合之黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類似者。用於此等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似者。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及類似者。

當使用液體懸浮液時，活性劑可與任何經口無毒的醫藥學上可接受之惰性載劑，諸如乙醇、甘油、水及類似者組合且與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加調味劑、著色劑及/或甜味劑。用於併入至本文中之口服調配物中之其他視情況選用的組分包括(但不限於)防腐劑、懸浮劑、增稠劑及類似者。

非經腸調配物可以習知形式，以液體溶液或懸浮液形式，以適用於在注射之前在液體中形成溶液或懸浮液之固體形式或以乳液形式製備。較佳地，根據此項技術中已知之技術，使用適合之載劑、分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配無菌可注射懸浮液。無菌可注射調配物亦可為可接受的無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張性氯化鈉溶液。另外，無菌非揮發性油、脂肪酯或多元醇習知地用作溶劑或懸浮介質。另外，非經腸投藥可涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統，使得維持恆定劑量水準。

非經腸投藥包括關節內、靜脈內、肌肉內、皮內、腹膜內及皮下途徑且包括可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑及使調配物與既定接受者之血液等張之溶質的水性及非水性等張性無菌注射溶液，及可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑之水性及非水性無菌懸浮液。經由某些非經腸途徑之投藥可涉及經由藉由無菌針筒或諸如連續輸注系統之一些其他機械裝置推進的針頭或導管來將本發明之調配物引入至患者之身體中。由本發明提供之調配物可使用針筒、注射器、泵或此項技術中所認可之用於非經腸投藥的任何其他裝置來投與。

較佳地，根據此項技術中已知之技術，使用適合之載劑、分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配無菌可注射懸浮液。無菌可注射調配物亦可為無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等張性氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油、脂肪酯或多元醇習知地用作溶劑或懸浮介質。另外，非經腸投藥可涉及使用緩慢釋放或持續釋放系統，使得維持恆定劑量水準。

用於非經腸投藥之根據本發明的製劑包括無菌水性溶液或非水性溶液、懸浮液或乳液。非水性溶劑或媒劑之實例為丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油及玉米油)、明膠及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。此類劑型亦可含有佐劑，諸如保持劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。其可藉由例如經由細菌保留過濾器之過濾、藉由將滅菌劑併入至組合物中、藉由照射組合物或藉由加熱組合物來滅菌。其亦可在即將使用之前使用無菌水或一些其他無菌可注射介質來製造。

無菌可注射溶液係藉由以所需量將本發明化合物中之一或多者與視需要的上文列舉之各種其他成分併入於適當溶劑中，隨後過濾滅菌來製備。一般而言，分散液係藉由將各種滅菌活性成分併入至含有基本分散介質及上文列舉之彼等成分中之所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在無菌粉末用於製備無菌可注射溶液之情況下，較佳之製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥技術，該技術由其先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何額外所需成分之粉末。因此，例如藉由在10體積%丙二醇及水中攪拌1.5重量%活性成分來製備適用於藉由注射投藥之非經腸組合物。溶液用氯化鈉進行等張且滅菌。

替代地，本發明之醫藥組合物可以供直腸投藥之栓劑形式投藥。此等可藉由將藥劑與適合之非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。

將向患者遞送醫藥學上或治療學上有效量之組合物。精確有效量將隨患者變化而變化且將取決於物種、年齡、患者之身材及健康狀況、所治療病況之性質及程度、治療醫師之建議及選擇用於投藥之治療或治療組合。用於給定情形之有效量可藉由常規實驗來測定。出於本發明之目的，在至少一個劑量中，治療量可例如在約0.01 mg/kg至約250 mg/kg體重，更佳為約0.1 mg/kg至約10 mg/kg之範圍內。可視需要向患者投與儘可能多之劑量以減少及/或減輕所討論病症之病徵、症狀或病因，或引起任何其他所需之生物系統改變。若需要，可用適合於持續或控制釋放投與活性成分之腸溶衣來製備調配物。

本文所描述之任何活性化合物的治療有效劑量將藉由健康照護從業者根據患者之病況、身材及年齡以及遞送途徑來測定。在一個非限制性實施例中，在所有重量基於活性化合物之重量而計算之情況下(包括其中採用鹽之情況)，約0.1至約200 mg/kg之劑量具有治療功效。在一些實施例中，劑量可為提供高達約10 nM、50 nM、100 nM 、200 nM、300 nM、400 nM、500 nM、600 nM、700 nM、800 nM、900 nM、1 μM、5 μM、10 μM、20 μM、30 μM或40 μM之活性化合物之血清濃度所需要之化合物量。

在某些實施例中，醫藥組合物係呈單位劑型中含有約0.1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg之活性化合物，及視情況約0.1 mg至約2000 mg、約10 mg至約1000 mg、約100 mg至約800 mg或約200 mg至約600 mg之額外活性劑的劑型。具有至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、400、500、600、700或750 mg之活性化合物或其鹽的劑型之實例。醫藥組合物亦可以達成所需結果之比率包括一定莫耳比之活性化合物及額外活性劑。

醫藥製劑較佳地呈單位劑型。在此類形式中，製劑再分為含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為經封裝製劑，封裝含有離散量之製劑，諸如小瓶或安瓿中之經封裝錠劑、膠囊及散劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈封裝形式的此等單位劑型中之任一者。

如本文所揭示之方法提供本文所描述之CDK4/6抑制劑的投藥及本文所描述之FGFR抑制劑的投藥。在一些實施例中，CDK4/6抑制劑係按連續投藥時程一天投與至少一次，亦即，例如至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少42天、至少56天或更長時間，且FGFR抑制劑亦係按連續投藥時程一天投與至少一次，例如至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少42天、至少56天或更長時間。

在一些實施例中，FGFR抑制劑僅在各週期期間之部分時段內投與。舉例而言，在一些實施例中，FGFR抑制劑係在7天週期之前5天、21天週期之前14天、28天週期之前21天內一天投與至少一次，且CDK4/6抑制劑係按相同時程投與，其中重複週期一或多次，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次或更多次。替代地，FGFR抑制劑係在各週期期間之部分時段內投與，例如在7天週期之前5天、21天週期之前14天、28天週期之前21天一天至少一次，且CDK4/6抑制劑係在週期之每天，例如7天週期之7天、14天週期之14天、21天週期之21天或28天週期之28天內一天投與至少一次，其中重複週期一或多次，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次或更多次。

在再一替代性實施例中，FGFR抑制劑可在週期期間投與一次、兩次或三次，例如在21天週期期間一週一次，且CDK4/6抑制劑係在週期之每天期間一天投與至少一次。

在又一替代性實施例中，FGFR抑制劑係按設定投藥時程投與，例如在7天週期之前5天、21天週期之前14天、28天週期之前21天或28天週期之每天一天至少一次，且CDK4/6抑制劑係間歇地投與，例如隔日一次、一週三次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每28天一次，其中重複週期一或多次，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次。

實施例 本文所描述之組合物及方法之應用包括至少以下各者： 1. 一種治療患有由FGFR1或FGFR2畸變引起之失調纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的非小細胞肺癌之宿主之方法，其包含向宿主投與有效量之短效CDK4/6抑制劑，及向宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中CDK4/6抑制劑係選自化合物I-VI或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如實施例1之方法，其中非小細胞肺癌具有FGFR1畸變。 3. 如實施例1或2中任一項之方法，其中FGFR1畸變為FGFR1突變、FGFR1過度表現或擴增或FGFR1易位或融合之結果。 4. 如實施例2之方法，其中FGFR1畸變為FGFR1過度表現或擴增。 5. 如實施例1之方法，其中非小細胞肺癌具有FGFR2畸變。 6. 如實施例1或5中任一項之方法，其中FGFR2畸變為FGFR2突變、FGFR2過度表現或擴增或FGFR2易位或融合之結果。 7. 如實施例6之方法，其中FGFR2畸變為FGFR1過度表現或擴增。 8. 如實施例1至7中任一項之方法，其中非小細胞肺癌為大細胞肺癌。 9. 如實施例1至7中任一項之方法，其中非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌。 10. 如實施例1至9中任一項之方法，其中選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗、GSK3052230及FIIN-2或其醫藥學上可接受之鹽。 11. 如實施例1至10中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。 12. 如實施例1至10中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA。 13. 如實施例12之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。 14. 如實施例1至10中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物III或其醫藥學上可接受之鹽。 15. 如實施例1至14中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少14個連續日或21個連續日。 16. 如實施例1至14中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。 17. 如實施例1至14中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。 18. 如實施例1至14中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。 19. 如實施例1至18中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少14個連續日或21個連續日。 20. 如實施例1至18中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少28個連續日。 21. 如實施例1至18中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少35個連續日。 22. 如實施例1至18中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少56個連續日。 23. 如實施例1至22中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，宿主未經CDK4/6抑制劑治療。 24. 如實施例1至23中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。 25. 如實施例1至24中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症已獲得會使得癌症易對一或多種FGFR抑制劑產生抗性之突變。 26. 一種減少患有FGFR畸變之非小細胞肺癌之宿主中對纖維母細胞生長因子受體抑制劑的抑制作用產生獲得性抗性之方法，其包含向宿主投與有效量之短效CDK4/6抑制劑，及向宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中CDK4/6抑制劑係選自化合物I-VI或其醫藥學上可接受之鹽。 27. 如實施例26之方法，其中FGFR畸變為FGFR突變、FGFR過度表現或擴增或FGFR易位或融合之結果。 28. 如實施例26至27中任一項之方法，其中FGFR畸變為FGFR過度表現或擴增。 29. 如實施例26至28中任一項之方法，其中非小細胞肺癌為大細胞肺癌。 30. 如實施例26至28中任一項之方法，其中非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌。 31. 如實施例26至30中任一項之方法，其中選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗及FIIN-2或其醫藥學上可接受之鹽。 32. 如實施例26至31中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。 33. 如實施例26至31中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA。 34. 如實施例33之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。 35. 如實施例26至31中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物III或其醫藥學上可接受之鹽。 36. 如實施例26至35中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 37. 如實施例26至35中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。 38. 如實施例26至35中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。 39. 如實施例26至35中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。 40. 如實施例26至39中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 41. 如實施例26至39中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少28個連續日。 42. 如實施例26至39中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少35個連續日。 43. 如實施例26至39中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少56個連續日。 44. 如實施例26至43中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，宿主未經CDK4/6抑制劑治療。 45. 如實施例26至44中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。 46. 如實施例26至45中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症已獲得會使得癌症易對一或多種FGFR抑制劑產生抗性之突變。 47. 一種治療患有由FGFR2畸變引起之失調纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的胃腺癌之宿主之方法，其包含向宿主投與有效量之短效CDK4/6抑制劑，及向宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中CDK4/6抑制劑係選自化合物I-VI或其醫藥學上可接受之鹽。 48. 如實施例47之方法，其中FGFR2畸變為FGFR2突變、FGFR2過度表現或擴增或FGFR2易位或融合之結果。 49. 如實施例47之方法，其中FGFR2畸變為FGFR2過度表現或擴增。 50. 如實施例47至49中任一項之方法，其中選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗及FIIN-2或其醫藥學上可接受之鹽。 51. 如實施例47至50中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。 52. 如實施例47至50中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA。 53. 如實施例52之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。 54. 如實施例47至50中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物III或其醫藥學上可接受之鹽。 55. 如實施例47至54中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 56. 如實施例47至54中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。 57. 如實施例47至54中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。 58. 如實施例47至54中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。 59. 如實施例47至58中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 60. 如實施例47至58中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少28個連續日。 61. 如實施例47至58中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少35個連續日。 62. 如實施例47至58中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少56個連續日。 63. 如實施例47至62中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，宿主未經CDK4/6抑制劑治療。 64. 如實施例47至63中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。 65. 如實施例47至64中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症已獲得會使得癌症易對一或多種FGFR抑制劑產生抗性之突變。 66. 一種減少患有FGFR畸變之胃腺癌之宿主中對纖維母細胞生長因子受體抑制劑的抑制作用產生獲得性抗性的方法，其包含向宿主投與有效量之短效CDK4/6抑制劑，及向宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中CDK4/6抑制劑係選自化合物I-VI或其醫藥學上可接受之鹽。 67. 如實施例66之方法，其中FGFR畸變為FGFR突變、FGFR過度表現或擴增或FGFR易位或融合之結果。 68. 如實施例66至67中任一項之方法，其中FGFR畸變為FGFR過度表現或擴增。 69. 如實施例66至68中任一項之方法，其中選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗及FIIN-2。 70. 如實施例66至69中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。 71. 如實施例66至69中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA。 72. 如實施例71之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。 73. 如實施例66至69中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物III或其醫藥學上可接受之鹽。 74. 如實施例66至73中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 75. 如實施例66至73中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。 76. 如實施例66至73中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。 77. 如實施例66至73中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。 78. 如實施例66至77中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 79. 如實施例66至77中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少28個連續日。 80. 如實施例66至77中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少35個連續日。 81. 如實施例66至77中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少56個連續日。 82. 如實施例66至81中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，宿主未經CDK4/6抑制劑治療。 83. 如實施例66至82中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。 84. 如實施例66至83中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症已獲得會使得癌症易對一或多種FGFR抑制劑產生抗性之突變。 85. 一種治療患有由FGFR1擴增引起之失調纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的宿主之方法，其包含向宿主投與有效量之短效CDK4/6抑制劑，及向宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中CDK4/6抑制劑係選自化合物I-VI或其醫藥學上可接受之鹽，且其中癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、三陰性乳癌、骨肉瘤及HR+、HER2-擴增乳癌、毛細胞型星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤。 86. 如實施例85之方法，其中選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德贊替尼、Debio1347、PRN1371、FIIN-2、GSK3052230及PD173074。 87. 如實施例85至86中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。 88. 如實施例85至86中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA。 89. 如實施例88之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。 90. 如實施例85至86中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物III或其醫藥學上可接受之鹽。 91. 如實施例85至90中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。 92. 如實施例85至90中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。 93. 如實施例85至90中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。 94. 如實施例85至90中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。 95. 如實施例85至94中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 96. 如實施例85至94中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少28個連續日。 97. 如實施例85至94中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少35個連續日。 98. 如實施例85至94中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少56個連續日。 99. 如實施例85至98中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，宿主未經CDK4/6抑制劑治療。 100. 如實施例85至99中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。 101. 如實施例85至100中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症已獲得會使得癌症易對一或多種FGFR抑制劑產生抗性之突變。 102. 一種治療患有由FGFR2畸變引起之失調纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的宿主之方法，其包含向宿主投與有效量之短效CDK4/6抑制劑，及向宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中CDK4/6抑制劑係選自化合物I-VI或其醫藥學上可接受之鹽，且其中癌症係選自由以下組成之群：ER+、HER2-擴增乳癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、肝內膽管癌及甲狀腺癌。 103. 如實施例102之方法，其中FGFR2畸變係選自由以下組成之群：FGFR2擴增、FGFR2突變及FGFR2易位。 104. 如實施例102至103中任一項之方法，其中選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗及FIIN-2。 105. 如實施例102至104中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。 106. 如實施例102至104中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA。 107. 如實施例106之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。 108. 如實施例102至104中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物III或其醫藥學上可接受之鹽。 109. 如實施例102至108中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 110. 如實施例102至108中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。 111. 如實施例102至108中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。 112. 如實施例102至108中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。 113. 如實施例102至112中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少21個連續。 114. 如實施例102至112中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少28個連續日。 115. 如實施例102至112中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少35個連續日。 116. 如實施例102至112中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少56個連續日。 117. 如實施例102至116中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，宿主未經CDK4/6抑制劑治療。 118. 如實施例102至117中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。 119. 如實施例102至118中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症已獲得會使得癌症易對一或多種FGFR抑制劑產生抗性之突變。 120. 一種治療患有由FGFR3畸變引起之失調纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的宿主之方法，其包含向宿主投與有效量之短效CDK4/6抑制劑，及向宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中CDK4/6抑制劑係選自化合物I-VI或其醫藥學上可接受之鹽，且其中癌症係選自由以下組成之群：神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、子宮頸癌及多發性骨髓瘤。 121. 如實施例120之方法，其中FGFR3畸變係選自由以下組成之群：FGFR3擴增、FGFR3突變及FGFR3易位。 122. 如實施例120至121中任一項之方法，其中選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、MGFR1877S、伏法他單抗及FIIN-2。 123. 如實施例120至122中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。 124. 如實施例120至122中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA。 125. 如實施例124之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。 126. 如實施例120至125中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物III或其醫藥學上可接受之鹽。 127. 如實施例120至126中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 128. 如實施例120至126中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。 129. 如實施例120至126中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。 130. 如實施例120至126中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。 131. 如實施例120至130中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 132. 如實施例120至130中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少28個連續日。 133. 如實施例120至130中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少35個連續日。 134. 如實施例120至130中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少56個連續日。 135. 如實施例120至134中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，宿主未經CDK4/6抑制劑治療。 136. 如實施例120至135中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。 137. 如實施例120至136中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症已獲得會使得癌症易對一或多種FGFR抑制劑產生抗性之突變。 138. 一種治療患有由FGFR4或FGF畸變引起之失調之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的宿主之方法，其包含向宿主投與有效量之短效CDK4/6抑制劑，及向宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中CDK4/6抑制劑為化合物I-VI或其醫藥學上可接受之鹽，且其中癌症係選自由以下組成之群：肝細胞癌、橫紋肌肉瘤、子宮內膜癌、ER+、HER2-擴增乳癌及卵巢癌。 139. 如實施例138之方法，其中FGFR4畸變係選自由以下組成之群：FGFR4擴增、FGFR4突變及FGFR4易位。 140. 如實施例138至139中任一項之方法，其中選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼、羅布利替尼、Debio1347、PRN1371及FIIN-2。 141. 如實施例138至140中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物I或其醫藥學上可接受之鹽。 142. 如實施例138至140中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA。 143. 如實施例142之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。 144. 如實施例138至143中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑為化合物III或其醫藥學上可接受之鹽。 145. 如實施例138至144中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 146. 如實施例138至144中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。 147. 如實施例138至144中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。 148. 如實施例138至144中任一項之方法，其中CDK4/6抑制劑係向宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。 149. 如實施例138至148中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少14或至少21個連續日。 150. 如實施例138至148中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少28個連續日。 151. 如實施例138至148中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少35個連續日。 152. 如實施例138至151中任一項之方法，其中FGFR抑制劑係一天投與至少一次達至少56個連續日。 153. 如實施例138至152中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，宿主未經CDK4/6抑制劑治療。 154. 如實施例138至153中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。 155. 如實施例138至154中任一項之方法，其中在第一次投與CDK4/6抑制劑時，癌症已獲得會使得癌症易對一或多種FGFR抑制劑產生抗性之突變。 156. 如實施例1至155中任一項之方法，其中癌症為轉移性的。 157. 如實施例1至156中任一項之方法，其中待治療之癌症不具有與FGFR畸變相互排斥的突變，例如KRAS或BRAF突變。 158. 如實施例1至157中任一項之方法，其中癌症已在至少一個先前化學療法線期間或之後進展，例如含鉑化學療法，諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)或沙鉑(satraplatin)。 159. 如實施例1至157中任一項之方法，其中宿主為人類。

實例實例 1 細胞增殖及生存力分析

使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力分析進行細胞生存力。在三種獨立的FGFR突變細胞株-H1581 (FGFR1擴增之NSCLC大細胞癌)、Snu-16 (FGFR2擴增之胃腺癌)及RT4 (FGFR3m膀胱癌-FGFR3-TACC3融合)中，用單一藥劑(厄達替尼或勒羅西尼)或用標靶性藥劑之成對組合(厄達替尼+勒羅西尼或厄達替尼+帕博西尼)進行分析。簡言之，將1 × 10³ 個細胞接種至96孔盤中且使其黏附隔夜。第二天，用單一或雙重藥劑(具有等莫耳比之組合)處理細胞。在120-144小時之後，添加0.1 mg/mL之刃天青(resazurin)鹽染料(Sigma Aldrich)或20%之製造商建議體積之Cell Titer Glo (Promega)。在562 nm (參考波長：650 nm)下用SpectraMax 250 (Molecular Devices)或EnVision (Perkin Elmer)微量盤讀取器量測各孔之光密度(OD)。非線性回歸及S形劑量-反應曲線經GraphPad Prism4軟體用於計算半最大抑制濃度(IC50)。生存力表示為未經治療對照組之百分比。圖1A中展示H1581 (FGFR1m NSCLC)細胞之結果。圖1B中展示Snu-16 (FGFR2m胃癌)細胞之結果。圖1C中展示RT4 (FGFR3m膀胱癌)細胞之結果。結果指示與單獨之任一化合物相比，勒羅西尼(化合物I)及厄達替尼之組合持續地且協同地抑制FGFR突變細胞株。另外，在較低濃度下，在例如FGFR2m胃癌細胞株及FGFR3m膀胱癌細胞株中，展示勒羅西尼及厄達替尼比厄達替尼及帕博西尼(另一選擇性CDK4/6抑制劑)之組合更有效。

實例 2 量測勒羅西尼及厄達替尼對獲得性抗性之影響 對於集落形成分析，在含有10% (v/v)胎牛血清之Waymouth介質中，將RT4 (FGFR3m膀胱癌)細胞以10,000個細胞/孔之密度接種於6孔盤上。用單一藥劑(厄達替尼或勒羅西尼)或用厄達替尼(100 nM) +勒羅西尼(300 nM)之成對組合進行分析。在治療之後，將盤抽吸且將細胞用結晶紫染色(Merck Millipore，Darmstadt，Germany)。在562 nm (參考波長：650 nm)下用SpectraMax 250 (Molecular Devices)或EnVision (Perkin Elmer)微量盤讀取器量測各孔之光密度(OD)。用GraphPad Prism4軟體量測過度生長。結果展示於圖2中。如所示，與單獨之厄達替尼處理相比，添加勒羅西尼(化合物I)隨時間推移大幅度提高細胞敏感性，從而表明抑制FGFRm細胞株中FGFR抑制劑抗性之產生。

實例 3. 將 化合物 1 轉化成其 HCl 對應物 ， 化合物 1A 提供化合物1A 之代表性合成：

將化合物1 (0.9 kg，1.9莫耳，1當量)裝入22 L燒瓶且溶解於2 M鹽酸水溶液(3.78 L)中。將溶液加熱至50 ± 5℃，攪拌30分鐘，且將所得混合物經矽藻土過濾(替代地溶液可經由0.45微米在線過濾器過濾)以得到化合物1A 。用0.1 M鹽酸溶液沖洗燒瓶以收集任何額外化合物1A 。接著將化合物1A 加熱至50 ± 5℃，同時緩慢添加丙酮(6.44 L)。將溶液在50 ± 5℃下攪拌30分鐘，將溫度降低至20 ± 5℃，且繼續攪拌2小時。將固體藉由過濾收集、用丙酮洗滌且乾燥以得到820.90 g之化合物1A (82.1%產率)。在一個實施例中，使用乙醇代替丙酮。

實例 4 ： 自化合物 1 產生形式 B 之再結晶程序 再結晶方法 1 ：將化合物1 裝入適當大小之燒瓶或反應器，溶解於鹽酸水溶液中且加熱至至少55 ± 10℃。將溶液攪拌約45分鐘且所得混合物經由在線過濾器過濾。在55 ± 10℃下在一小時之時程內添加丙酮且將溶液再攪拌約一小時。將溫度降低至約25 ± 5℃，且將溶液攪拌至少2小時。將固體藉由過濾收集、用丙酮洗滌且乾燥以得到化合物1A 形式B。

實例 5. 化合物 1A 形態形式 B 之 XRPD 分析藉由PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀使用利用Optix長細焦源所產生之入射Cu輻射束收集形式B之XRPD圖案。橢圓形漸變多層鏡用於將Cu Kα X射線聚焦穿過試樣且達至偵測器上。在分析之前，對矽試樣(NIST SRM 640e)進行分析以驗證Si 111峰之所觀測位置與NIST認證的位置一致。將樣本夾在3-μm厚的膜之間且以透射幾何學進行分析。使用阻擋射束的較短防散射延伸件及防散射刀刃以使由空氣產生之背景最小化。針對入射光束及繞射光束之索勒狹縫(Soller slit)用於使軸向發散之變寬最小化。使用位於距試樣240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)及資料收集器軟體v.2.2b收集繞射圖案。各圖案之資料獲取參數顯示於此報告之資料部分中之影像上方，包括鏡前的發散狹縫(DS)。

圖7中展示純形式B之XRPD圖案以及索引解析。純形式B XRPD圖案展現尖峰，表明樣本由結晶材料構成。來自XRPD索引解析之允許峰位置為6.5、8.1、9.4、9.6、10.2、10.6、11.2、12.2、12.9、13.0、13.3、13.4、14.0、14.4、14.6、15.0、15.9、16.2、16.4、16.5、16.8、18.1、18.4、18.5、18.6、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、20.6、21.3、21.4、21.8、22.0、22.2、22.3、22.4、22.5、22.8、23.0、23.1、23.4、23.8、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、25.4、25.6、25.7、25.9、26.0、26.1、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.2、27.3、27.5、27.6、27.7、27.9、28.3、28.4、28.5、28.7、28.9、29.0、29.1、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.9、31.2、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、33.1、33.2、33.3、33.6、33.7、33.8、34.0、34.1、34.2、34.3、34.6、34.7、34.8、35.0、35.2、35.3、35.5、35.6、35.9、36.0、36.2、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9及40.0°2θ。

舉例而言，形式B之XRPD可如下索引；6.47、8.08、9.42、9.59、10.18、10.62、11.22、12.17、12.91、12.97、13.27、13.37、14.03、14.37、14.63、15.02、15.93、16.20、16.35、16.43、16.47、16.81、18.10、18.35、18.41、18.50、18.55、18.60、18.91、19.11、19.15、19.24、19.34、19.43、19.51、19.61、19.65、19.76、19.85、19.90、20.44、20.61、21.34、21.43、21.84、21.95、22.17、22.28、22.30、22.33、22.44、22.54、22.76、22.81、22.97、23.00、23.11、23.42、23.80、24.11、24.22、24.34、24.38、24.40、24.48、24.56、24.57、25.40、25.56、25.57、25.59、25.72、25.74、25.94、25.99、26.11、26.28、26.29、26.37、26.51、26.58、26.61、26.73、26.81、26.92、27.15、27.19、27.23、27.31、27.49、27.57、27.61、27.71、27.88、27.94、28.27、28.41、28.53、28.71、28.74、28.86、28.94、28.98、29.03、29.06、29.08、29.25、29.30、29.38、29.51、29.57、29.61、29.70、29.73、29.75、29.90、29.95、30.31、30.38、30.42、30.54、30.55、30.66、30.73、30.85、30.87、30.89、31.23、31.51、31.55、31.61、31.70、31.76、31.77、31.80、31.81、31.82、31.82、31.90、31.91、31.95、32.17、32.21、32.23、32.25、32.36、32.37、32.43、32.53、32.54、32.56、32.61、32.73、32.80、32.82、33.05、33.13、33.17、33.22、33.28、33.30、33.60、33.65、33.71、33.76、33.77、33.99、34.01、34.01、34.05、34.10、34.17、34.29、34.55、34.60、34.62、34.63、34.68、34.75、34.76、35.03、35.16、35.19、35.21、35.25、35.31、35.46、35.61、35.63、35.85、35.86、35.90、35.97、36.19、36.45、36.56、36.58、36.67、36.68、36.70、36.71、36.77、36.85、36.87、36.90、37.09、37.19、37.27、37.28、37.29、37.32、37.33、37.37、37.38、37.48、37.48、37.50、37.51、37.54、37.61、37.64、37.65、37.68、37.69、37.71、37.74、37.74、37.76、37.81、37.83、37.93、37.94、38.15、38.19、38.32、38.36、38.39、38.46、38.59、38.63、38.69、38.76、38.79、38.85、38.87、38.88、38.96、38.98、39.02、39.05、39.19、39.27、39.33、39.36、39.39、39.43、39.44、39.53、39.53、39.6、39.61、39.70、39.71、39.72、39.82、39.87、39.9及39.98 °2θ 。

形式B之所觀測峰包括9.5+ 0.2、18.1+ 0.2、19.3+ 0.2、22.4+ 0.2、26.6+ 0.2及27.7+ 0.2 °2θ。

標記有條形之允許峰位置與所觀測峰之間的一致指示一致的單位晶胞判定。圖案之成功索引指示樣本主要由單一結晶相構成。表8中給出與指定消光符號、單位晶胞參數及衍生量一致之空間群。表 8. 化合物 1A 形式 B 之 XRPD 之參數

Bravais類型	以C為中心之單斜晶
a [Å]	27.719
b [Å]	9.796
c [Å]	22.221
α [度]	90
β [度]	100.16
γ [度]	90
體積[Å³ /晶胞]	5,939.0
對掌性含量	未指定
消光符號	C 1 c 1
空間群	Cc (9)，C2/c (15)

在一個實施例中，形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。在一個實施例中，形式B之特徵在於包含至少三個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。在一個實施例中，形式B之特徵在於包含至少四個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。在一個實施例中，形式B之特徵在於包含至少五個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。在一個實施例中，形式B之特徵在於包含至少六個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。在一個實施例中，形式B之特徵在於包含選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。在一個實施例中，形式B之特徵在於包含至少9.5±0.4°之2θ值的XRPD圖案。

本說明書已參考本發明之實施例描述。然而，一般熟習此項技術者瞭解，可在不脫離如以下申請專利範圍中所闡述之本發明之範疇的情況下進行各種修改及變化。因此，本說明書應以說明性而非限制性意義來看待，且所有此類修改意欲包括在本發明之範疇內。

圖1A為用媒劑(DMSO)、300 nM勒羅西尼、300 nM厄達替尼、300 nM勒羅西尼+ 300 nM厄達替尼及300 nM帕博西尼+ 300 nM厄達替尼處理之H1581 (FGFR1m) NSCLC細胞之IC₅₀ 曲線的線圖。x軸為log[抑制劑]且y軸為相較於DMSO對照之相對吸光度。圖1B為用媒劑(DMSO)、300 nM勒羅西尼、300 nM厄達替尼、300 nM勒羅西尼+ 300 nM厄達替尼及300 nM帕博西尼+ 300 nM厄達替尼處理之Snu-16 (FGFR2m)胃癌細胞之IC50曲線的線圖。x軸為log[抑制劑]且y軸為相較於DMSO對照之相對吸光度。圖1C為用媒劑(DMSO)、300 nM勒羅西尼、300 nM厄達替尼、300 nM勒羅西尼+ 300 nM厄達替尼及300 nM帕博西尼+ 300 nM厄達替尼處理之RT4 (FGFR3m)膀胱癌細胞之IC₅₀ 曲線的線圖。x軸為log[抑制劑]且y軸為相較於DMSO對照之相對吸光度。圖2為展示用媒劑(DMSO)、300 nM勒羅西尼、100 nM厄達替尼或100 nM勒羅西尼+ 300 nM厄達替尼處理之RT4 (FGFR3m)膀胱癌細胞在7、13、18及25天之後的經溶解結晶紫染色之吸光度的線圖。x軸量測時間(以天數計)。y軸量測562 nm處之吸光度。

Claims

一種短效選擇性細胞週期素依賴性激酶(cyclin dependent kinase；CDK) 4/6抑制劑之用途，其係用於製造用於治療宿主之癌症的藥劑中，其中該癌症為具有由FGFR1或FGFR2畸變突變引起之失調之纖維母細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor；FGFR)訊息傳遞路徑的非小細胞肺癌，其中該畸變係選自由過度表現、擴增、易位、融合或突變組成之群，其中該治療包含向該宿主投與有效量之該短效選擇性CDK4/6抑制劑，且向該宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體-酪胺酸激酶抑制劑(fibroblast growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor；FGFR-TKI)，其中該CDK4/6抑制劑為
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之用途，其中該宿主為人類。
如請求項2之用途，其中該非小細胞肺癌具有FGFR1擴增或FGFR1係經過度表現。
如請求項2之用途，其中該非小細胞肺癌具有FGFR2擴增或FGFR2係經過度表現。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該非小細胞肺癌為大細胞肺癌。
如請求項1至4中任一項之用途，其中該非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌。
如請求項1至6中任一項之用途，其中該選擇性FGFR-TKI係選自由以下組成之群：厄達替尼(erdafitinib)、培米加替尼(pemigatinib)、英非格拉替尼(infigratinib)、福巴替尼(futibatinib)、德贊替尼(derazantinib)、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼(alofanib)、貝馬里珠單抗(bemarituzumab)、GSK3052230及FIIN-2。
如請求項1至7中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑為
(化合物IA)。
如請求項8之用途，其中該CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。
如請求項1至9中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少14個連續日。
如請求項1至9中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。
如請求項1至9中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。
如請求項1至9中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。
如請求項1至9中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。
如請求項1至14中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該宿主未經CDK4/6抑制劑治療。
如請求項1至15中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。
如請求項1至16中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症已獲得會使得該癌症易對一或多種FGFR-TKI產生抗性之突變。
一種短效選擇性細胞週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑之用途，其係用於製造用於減少宿主之癌症中對選擇性FGFR-TKI的抑制作用產生獲得性抗性的藥劑，其中該癌症為具有FGFR1或FGFR2畸變之非小細胞肺癌，其中該FGFR1或FGFR2畸變係選自由過度表現、擴增、易位、融合或突變組成之群，包含向該宿主投與有效量之該短效CDK4/6抑制劑，及向該宿主投與有效量之選擇性FGFR-TKI，其中該CDK4/6抑制劑為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項18之用途，其中該宿主為人類。
如請求項18至19中任一項之用途，其中該FGFR1畸變或FGFR 2畸變為過度表現或擴增。
如請求項18至20中任一項之用途，其中該非小細胞肺癌為大細胞肺癌。
如請求項18至20中任一項之用途，其中該非小細胞肺癌為鱗狀細胞癌。
如請求項18至22中任一項之用途，其中該選擇性FGFR-TKI係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗、GSK3052230及FIIN-2。
如請求項18至23中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑為
(化合物IA)。
如請求項25之用途，其中該CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。
如請求項18至25中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少14個連續日。
如請求項18至25中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。
如請求項18至25中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。
如請求項18至25中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。
如請求項18至25中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。
如請求項18至30中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該宿主未經CDK4/6抑制劑治療。
如請求項18至31中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。
如請求項18至32中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症已獲得會使得該癌症易對一或多種FGFR-TKI產生抗性之突變。
一種短效選擇性細胞週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑之用途，其係用於製造用於治療患有由FGFR2畸變引起之失調之FGFR訊息傳遞路徑的胃腺癌之宿主的藥劑，其中該畸變係選自由過度表現、擴增、易位、融合或突變組成之群，該治療包含向該宿主投與有效量之該短效CDK4/6抑制劑，及向該宿主投與有效量之選擇性FGFR-TKI，其中該CDK4/6抑制劑為
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項34之用途，其中該宿主為人類。
如請求項34或35之用途，其中該FGFR2畸變為FGFR2過度表現或擴增之結果。
如請求項34至36中任一項之用途，其中該選擇性FGFR-TKI係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗及FIIN-2。
如請求項34至37中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑為
(化合物IA)。
如請求項34至37之用途，其中該CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。
如請求項34至39中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少14個連續日。
如請求項34至39中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。
如請求項34至39中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。
如請求項34至39中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。
如請求項34至39中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。
如請求項34至44中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該宿主未經CDK4/6抑制劑治療。
如請求項34至45中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。
如請求項34至46中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症已獲得會使得該癌症易對一或多種FGFR-TKI產生抗性之突變。
一種短效選擇性細胞週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑之用途，其係用於製造用於減少宿主之癌症中對選擇性FGFR-TKI的抑制作用產生獲得性抗性的藥劑，其中該癌症為具有FGFR 2畸變之胃腺癌，其中該畸變係選自由過度表現、擴增、易位、融合或突變組成之群，包含向該宿主投與有效量之該短效CDK4/6抑制劑，且向該宿主投與有效量之選擇性FGFR-TKI，其中該CDK4/6抑制劑為：
，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項48之用途，其中該宿主為人類。
如請求項48至49中任一項之用途，其中該FGFR畸變為FGFR過度表現或擴增。
如請求項48至50中任一項之用途，其中該選擇性FGFR-TKI係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371及FIIN-2。
如請求項48至51中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑為
(化合物IA)。
如請求項53之用途，其中該CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。
如請求項48至53中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少14個連續日。
如請求項48至53中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。
如請求項48至53中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。
如請求項48至53中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。
如請求項48至53中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。
如請求項48至58中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該宿主未經CDK4/6抑制劑治療。
如請求項48至59中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。
如請求項48至60中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症已獲得會使得該癌症易對一或多種FGFR-TKI產生抗性之突變。
一種短效選擇性細胞週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑之用途，其係用於製造用於治療患有由FGFR1擴增或過度表現引起之失調之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的癌症之宿主的藥劑，該治療包含向該宿主投與有效量之該短效CDK4/6抑制劑，及向該宿主投與有效量之選擇性FGFR-TKI，其中該CDK4/6抑制劑為
，或其醫藥學上可接受之鹽；且其中該癌症係選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、三陰性乳癌、骨肉瘤、毛細胞型星形細胞瘤及神經膠母細胞瘤。
如請求項62之用途，其中該宿主為人類。
如請求項62至63中任一項之用途，其中該選擇性FGFR-TKI係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、Debio1347、PRN1371、FIIN-2、GSK3052230及PD173074。
如請求項62至64中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑為
(化合物IA)。
如請求項65之用途，其中該CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。
如請求項62至66中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少14個連續日。
如請求項62至66中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。
如請求項62至66中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。
如請求項62至66中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。
如請求項62至66中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。
如請求項62至71中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該宿主未經CDK4/6抑制劑治療。
如請求項62至72中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。
如請求項62至73中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症已獲得會使得該癌症易對一或多種FGFR-TKI產生抗性之突變。
一種短效選擇性細胞週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑之用途，其係用於製造用於治療患有由FGFR2畸變引起之失調之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的癌症之宿主的藥劑，其中該FGFR2畸變係選自由FGFR2擴增或過度表現、FGFR2突變及FGFR2易位或融合組成之群，該治療包含向該宿主投與有效量之該短效CDK4/6抑制劑，及向該宿主投與有效量之選擇性FGFR-TKI，其中該CDK4/6抑制劑為
，或其醫藥學上可接受之鹽；且其中該癌症係選自由以下組成之群：子宮內膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、肝內膽管癌及甲狀腺癌。
如請求項75之用途，其中該宿主為人類。
如請求項76之用途，其中該FGFR2畸變為FGFR2擴增或過度表現。
如請求項75至77中任一項之用途，其中該選擇性FGFR-TKI係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛法尼、貝馬里珠單抗及FIIN-2。
如請求項75至78中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑為
(化合物IA)。
如請求項79之用途，其中該CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。
如請求項75至80中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少14個連續日。
如請求項75至80中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。
如請求項75至80中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。
如請求項75至80中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。
如請求項75至80中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。
如請求項75至85中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該宿主未經CDK4/6抑制劑治療。
如請求項75至86中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。
如請求項75至87中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症已獲得會使得該癌症易對一或多種FGFR-TKI產生抗性之突變。
一種短效選擇性細胞週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑之用途，其係用於製造用於治療患有由FGFR3畸變引起之失調之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的癌症之宿主的藥劑，其中該FGFR3畸變係選自由FGFR3擴增或過度表現、FGFR3突變及FGFR3易位或融合組成之群，包含向該宿主投與有效量之該短效CDK4/6抑制劑，及向該宿主投與有效量之選擇性FGFR-TKI，其中該CDK4/6抑制劑為
，或其醫藥學上可接受之鹽；且其中該癌症係選自由以下組成之群：神經膠母細胞瘤、非小細胞肺癌、子宮頸癌及多發性骨髓瘤。
如請求項89之用途，其中該FGFR3畸變為FGFR3易位或融合。
如請求項89至90中任一項之用途，其中該選擇性FGFR-TKI係選自由以下組成之群：厄達替尼、培米加替尼、英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、MGFR1877S、伏法他單抗(vofatamab)及FIIN-2。
如請求項89至91中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑為
(化合物IA)。
如請求項92之用途，其中該CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。
如請求項89至93中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少14個連續日。
如請求項89至93中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。
如請求項89至93中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。
如請求項89至93中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該EGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。
如請求項89至93中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。
如請求項89至98中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該宿主未經CDK4/6抑制劑治療。
如請求項89至99中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。
如請求項89至100中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症已獲得會使得該癌症易對一或多種FGFR-TKI產生抗性之突變。
一種短效選擇性細胞週期素依賴性激酶(CDK) 4/6抑制劑之用途，其係用於製造用於治療患有由FGFR4畸變或FGF畸變引起之失調之纖維母細胞生長因子受體(FGFR)訊息傳遞路徑的癌症之宿主的藥劑，其中該FGFR4畸變係選自由FGFR4擴增、FGFR4突變及FGFR4易位組成之群且該FGF畸變為過度表現或擴增，該治療包含向該宿主投與有效量之該短效CDK4/6抑制劑，及向該宿主投與有效量之選擇性纖維母細胞生長因子受體(FGFR)抑制劑，其中該CDK4/6抑制劑為
，或其醫藥學上可接受之鹽；且其中該癌症係選自由以下組成之群：肝細胞癌、橫紋肌肉瘤、子宮內膜癌及卵巢癌。
如請求項102之用途，其中該宿主為人類。
如請求項102至103中任一項之用途，其中該選擇性FGFR抑制劑係選自由以下組成之群：英非格拉替尼、福巴替尼、德贊替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼(fisogatinib)、羅布利替尼(roblitinib)、Debio1347、PRN1371及FIIN-2。
如請求項102至104中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑為
(化合物IA)。
如請求項105之用途，其中該CDK4/6抑制劑為化合物IA，形式B，其中形式B之特徵在於包含至少兩個選自以下之2θ值的XRPD圖案：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°及22.4±0.2°。
如請求項102至106中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少14個連續日。
如請求項102至106中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少21個連續日。
如請求項102至106中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少28個連續日。
如請求項102至106中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR抑制劑係向該宿主一天投與至少一次達至少35個連續日。
如請求項102至106中任一項之用途，其中該CDK4/6抑制劑及該FGFR-TKI係向該宿主一天投與至少一次達至少56個連續日。
如請求項102至111中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該宿主未經CDK4/6抑制劑治療。
如請求項102至112中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症對一或多種先前投與之FGFR抑制劑具有獲得性抗性。
如請求項102至113中任一項之用途，其中在第一次投與該CDK4/6抑制劑時，該癌症已獲得會使得該癌症易對一或多種FGFR-TKI產生抗性之突變。