JP2022551652A - 線維芽細胞増殖因子受容体シグナル伝達の調節不全を伴う癌の標的処置 - Google Patents

線維芽細胞増殖因子受容体シグナル伝達の調節不全を伴う癌の標的処置 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を処置するための有利な方法及び組成物を提供し、これは、線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤と組み合わせて又は交互に、有効量の本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含む。

Description

関連出願
この出願は、２０１９年１０月９日に出願された米国仮出願第６２／９１３，０５５号に関連しており、その利益を主張する。この仮出願の全体は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤、例えば、選択的ＦＧＦＲ－チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達の調節不全を伴う癌を処置する際に使用するための組成物であって、特定の組み合わせは、有利な又は相乗的な阻害活性を提供し、ＦＧＦＲ阻害剤の阻害効果に対する癌における後天的な耐性を遅延させ、且つ／或いは、ＦＧＦＲ阻害剤の有効性を拡張する、組成物を提供する。
線維芽細胞増殖因子受容体は、４種の受容体チロシンキナーゼ（ＦＧＦＲ１～４）及びチロシンキナーゼドメインを欠く５番目の受容体（ＦＧＦＲ５）のファミリーに属している（Hallinan N, Finn S, Cuffe S, Rafee S, O'Byrne K, Gately K. Targeting the fibroblast growth factor receptor family in cancer. Cancer Treat Rev 2016; 46: 51‐62, Wesche J, Haglund K, Haugsten EM. Fibroblast growth factors and their receptors in cancer. Biochem J 2011; 437: 199‐213）。ＦＧＦＲは、いくつかの重要なプロセス、例えば、細胞の移動、増殖、分化及び生存を、特に、胚発生中と、炎症及び創傷治癒時の成体組織とにおいて、調節することが実証されている（Hallinan N, Finn S, Cuffe S, Rafee S, O'Byrne K, Gately K. Targeting the fibroblast growth factor receptor family in cancer. Cancer Treat Rev 2016; 46: 51‐62, Wesche J, Haglund K, Haugsten EM. Fibroblast growth factors and their receptors in cancer. Biochem J 2011; 437: 199‐213）。ＦＧＦＲ活性は、２２種のＦＧＦメンバーで構成されるＦＧＦリガンドファミリーによって制御されており（Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR Signaling in Cancer. Clin Cancer Res 2015; 21: 2684‐94）、オートクリン又はパラクリン組織依存性の状況でＦＧＦＲチロシンキナーゼ活性を調節する（Itoh N, Ornitz DM. Functional evolutionary history of the
mouse Fgf gene family. Dev Dyn 2008; 237: 18‐27）。癌、例えば、乳癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌及び肝癌、例えば、肝内胆管癌及び肝細胞癌は、発癌性変化の性質がそれぞれの癌種間で異なり得るにもかかわらず、ＦＧＦＲファミリーメンバーの発癌性異常によるＦＧＦＲシグナル伝達経路の過剰活性化又はＦＧＦ過剰産生によるＦＧＦＲの過剰活性化によるＦＧＦＲシグナル伝達経路の過剰活性化を宿している。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、細胞機能、例えば、細胞増殖、細胞生存、分化及び移動を調節する膜結合タンパク質である（Brooks AN, Kilgour E, Smith PD. Molecular pathways: fibroblast growth factor signaling: a new therapeutic opportunity in cancer. Clin Cancer Res 2012; 18: 1855-62）。ＦＧＦＲファミリー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４）の活性化は、発癌経路、例えば、ＭＡＰＫ及びＡＫＴの下流活性化の増大につながる（Babina IS, Turner NC. Advances and challenges in targeting FGFR signaling in cancer. Nat Rev Cancer 2017; 17: 318-32）。ＦＧＦＲ遺伝子の増幅、変異及び異常な融合により、これらの経路の下流シグナル伝達が構成的に活性化され、細胞の成長及び移動が促進される（Dienstmann R, Patnaik A, Garcia-Carbonero R, Cervantes A, Benavent M, et al. Safety and activity of the first-in-class Sym004 anti-EGFR antibody mixture in patients with refractory colorectal cancer. Cancer Discov 2015; 5: 598-609）。加えて、癌及び間質細胞からの、増幅によるＦＧＦの過剰産生によるＦＧＦＲの過剰活性化は、異常なＦＧＦＲシグナル伝達に関係している（例えば、Zhang et al., Targeting the Oncogenic FGF-FGFR Axis in Gastric Carcinogenesis. Cells 2019,8, 637; doi:10.3390/cells8060637を参照）。
複数のＦＧＦＲ阻害剤を含む新たな臨床データにより、ＦＧＦＲが、抗癌治療法の潜在的標的として検証されてきた。臨床で評価された最初のＦＧＦＲ阻害剤は、非選択的ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、ブリバニブ、ドビチニブ、ポナチニブであり、これらのオンターゲット及びオフターゲット活性の両方が臨床反応に寄与した可能性がある。最近では、ＦＧＦＲ選択的阻害剤、例えば、インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８）が、臨床試験で有望な抗腫瘍活性を示している。実際、第Ｉ相用量漸増試験において、ＦＧＦＲ１が増幅している扁平上皮ＮＳＣＬＣの患者及びＦＧＦＲ３が変異している尿路上皮癌の患者で、１００ｍｇ以上の用量のインフィグラチニブにより、６人で確認済みの部分奏効が観察された（Isaacs, Randi and Chen, Xueying and Graus Porta, Diana and Parker, Katie and Yu, Kun and Porter, Dale (2018) Efficacy of BGJ398, a fibroblast growth factor receptor (FGFR) 1-3 inhibitor, in patients with previously treated advanced urothelial carcinoma with FGFR3 alterations. Cancer discovery. ISSN 2159-8290; 2159-8274）。
追加の経口的に利用可能な選択的汎ＦＧＦＲ阻害剤が記載されており、以下の阻害剤が含まれる：デラザンチニブ（ＡＲＱ－０８７、Ａｒｑｕｌｅ）（(Hall TG, Yu Y, Eathiraj S, Wang Y, Savage RE, et al. Preclinical activity of ARQ 087, a novel inhibitor targeting FGFR dysregulation. PLoS One 2016;11: e0162594）；ＡＺＤ４５４７（アストラゼネカ）（Gavine PR, Mooney L, Kilgour E, Thomas AP, Al-Kadhimi K, et al. AZD4547: an orally bioavailable, potent, and selective inhibitor of the fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family. Cancer Res 2012; 72: 2045-56）；インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８、ノバルティス）（Guagnano V, Kauffmann A, Woehrle S, Stamm C, Ito M, et al. FGFR genetic alterations predict for sensitivity to NVP-BGJ398, a selective Pan-FGFR inhibitor. Cancer Discov 2012; 2: 1118-33）；エルダフィチニブ（ＪＮＪ－４２７５６４９３、ヤンセン）（Perera TPS, Jovcheva E, Mevellec L, Vialard J, De Lange D, et al. Discovery and pharmacological characterization of JNJ-42756493 (Erdafitinib), a functionally selective small-molecule FGFR family inhibitor. Mol Cancer Ther 2017; 16: 1010-20）；フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０；大鵬）（Kalyukina M, Yosaatmadja Y, Middleditch MJ, Patterson AV, Smaill JB, et al. TAS-120 cancer target binding: defining reactivity and revealing the first fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) irreversible structure. ChemMedChem 2019; 14: 494-500）；及びペミガチニブ（ＩＮＣＢ０５４８２８、インサイト）（Hollebecque A, Lihou C, Zhen H, Abou-Alfa GK, Borad M, et al. Interim results of fight-202, a phase II, open-label, multicenter study of INCB054828 in patients (pts) with previously treated advanced/metastatic or surgically unresectable cholangiocarcinoma (CCA) with/without fibroblast growth factor (FGF)/FGF receptor (FGFR) genetic alterations. Ann Oncol 2018; 29）。これらの標的化された選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、活性化されたＦＧＦＲタンパク質のキナーゼドメインを特異的に標的化することができ、前臨床試験から初期段階の臨床試験へと進展してきた。ＦＧＦＲ経路シグナル伝達の調節不全を伴う尿路上皮癌及び肝内胆管癌の初期臨床試験における抗腫瘍活性は、より大規模な検証的臨床試験及び規制当局の承認につながっている。
例えば、エルダフィチニブ（バルベルサ；ヤンセンバイオテック）は、選択的で強力な汎ＦＧＦＲ１～４阻害剤であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏデータに基づくと、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４に結合して、酵素活性を阻害する。エルダフィチニブは、ＦＧＦＲのリン酸化及びシグナル伝達を阻害し、ＦＧＦＲの遺伝的変化、例えば、点変異、増幅及び融合を発現する細胞株の細胞生存率を低下させることが示されている。エルダフィチニブはまた、ＦＧＦＲを発現する細胞株及び膀胱癌を含む腫瘍タイプに由来する異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示した。
エルダフィチニブは最近、１）感受性のＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ２の遺伝的変化を有し、２）１２か月以内のネオアジュバント又はアジュバントプラチナ含有化学療法を含む事前のプラチナ含有化学療法の少なくとも１ラインの間に又は後に進行した、局所進行性尿路上皮癌又は転移性尿路上皮癌（ｍＵＣ）の成人患者の処置に承認された。
ペミガチニブ（ペマジール；インサイト社）は最近、線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）融合又はその他の再配列を有し、事前に処置され、切除不能な局所進行性又は転移性の胆管癌の成人患者の処置に最近承認された。臨床試験では、ペミガチニブ単剤療法の全体的な奏効率は３６％、奏効期間の中央値は９．１か月であった。
これらのＦＧＦＲを標的とした治療法の臨床的利点にもかかわらず、薬物への慢性的な曝露は、後天的な耐性の可能性をもたらす。この二次不応性は、通常、キナーゼ標的、その他の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）又はこれらのＲＴＫの下流で作用する分子における新たな遺伝的変化の蓄積の結果として起こる（Camidge DR, Pao W, Sequist LV; Acquired resistance to TKIs in solid tumors: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug; 11(8):473-81; Lau et al., Mechanisms of acquired resistance to fibroblast growth factor receptor targeted therapy. Cancer Drug Resist 2019;2:568-579）。後天的な遺伝的変化は、新たに生じる場合があり、或いは、腫瘍内の既存の少量クローンのクローン性増殖として生じる場合がある。ＦＧＦＲ耐性のメカニズムは多様であり、代替的な受容体チロシンキナーゼの活性化、代替的な細胞シグナル伝達経路の誘導、上皮間葉移行の誘導、及びゲートキーパー変異、例えば、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ置換、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｉ、Ｎ５５０Ｋ又はＶ５６４置換及びＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ置換の出現が含まれる（例えば、Zhou et al., FGF/FGFR signaling pathway involved resistance in various cancer types. J Cancer. 2020; 11(8): 2000‐2007を参照）。ＦＧＦＲ阻害剤の阻害作用に対する耐性の発生により、それらの有用性及び長期間の阻害を促進する能力は制限される。
本発明の目的は、ＦＧＦＲ又はＦＧＦの異常によるＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を効果的に標的とし、長期投与が可能な治療レジメンでＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を標的とするＦＧＦＲ阻害剤に対する後天的な耐性の発生を効果的に抑制する又は遅延させる、組成物、使用、組み合わせ及び医薬の製造のための方法を提供することである。
本発明は、ＦＧＦＲファミリーメンバーの異常又はＦＧＦの異常により引き起こされるＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主、例えばヒトへの投与のための有利な組成物及び使用を提供し、これは、有効量の線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤、例えば選択的ＦＧＦＲ－チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）と組み合わせた又は交互の、本明細書に記載の有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を含む。記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の投与と組み合わせた又は交互の選択的ＦＧＦＲ阻害剤の投与は、腫瘍の成長及び進行の有意に有利な、場合によっては相乗的な阻害を提供し、これは治療効果を高め、後天的な耐性の獲得を抑制する又は遅延させる（例えば、図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃ、図２、並びに以下に記載の実施例を参照）。本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤をＦＧＦＲ阻害剤、例えば、選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩによる治療レジメンに組み込むことにより、選択された組み合わせは、癌増殖抑制を延長することができ、且つ、ＣＤＫ４／６阻害剤によって積み重ねられる毒性を制限して投与することができる効果的な抗癌処置を提供する。
ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、ＦＧＦＲ－ＴＫＩは、ＦＧＦＲの異常を伴う癌患者に適した有益な治療であるが、それらの長期使用は、それらのＦＧＦＲ阻害作用に対する、処置されている癌による後天的な耐性の潜在的発生に関連することが知られている。さらに、ＦＧＦＲ－ＴＫＩの使用は、管理が困難な場合のある副作用の発生率の高さに関連している。例えば、非選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩに関連する一般的な有害事象には、倦怠感、食欲不振、発熱、胃腸障害、関節痛、肝毒性、高血圧、タンパク尿、血栓性微小血管症及び甲状腺機能亢進症が含まれる。選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩの一般的な有害事象には、高リン酸血症、脱毛症、粘膜乾燥、味覚異常、粘膜炎、ドライアイ、爪甲剥離症、下痢、結膜炎、角膜炎、骨関節痛、筋肉痛及び筋痙攣が含まれる。副作用の発生率が高いため、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせた追加の抗癌剤の使用は困難である。本発明の組成物及び使用は、本明細書に記載の高度に選択的で一過性のＣＤＫ４／６阻害剤を使用することにより、ＦＧＦＲ阻害剤の使用に関連する副作用をあまり増加させることなく、ＦＧＦＲ阻害剤耐性の発生に対抗する一方で、相乗的な阻害を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＦＧＦＲ阻害剤の毎日の投与を可能にする方法で、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与され得る。ここで、ＣＤＫ４／６阻害剤、又はＣＤＫ４／６阻害剤及びＦＧＦＲ阻害剤は、その他のＣＤＫ４／６クラスの阻害剤、例えば、パルボシクリブで見られるような、薬物休暇（drug holiday）又は副作用が積み重なる深刻な問題（例えば、重度の用量を制限する胃腸の問題又は好中球減少症）なしに毎日投与される。パルボシクリブは、ＥＲ陽性ＨＥＲ陰性の転移性乳癌の処置に承認されているが、それに関連する骨髄抑制的な副作用のために、投薬休暇（dosing holiday）を必要とする。ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わされる本明細書の組成物及び使用のために記載されたＣＤＫ４／６阻害剤は、短時間作用型であり、短い半減期（約１８時間未満）及び限定された副作用を有し、したがって、それらをＣＤＫ４／６阻害剤の使用による処置休暇（treatment holiday）を必要としない長期処置レジメンに含めることを可能にする。さらに、これらの特定のＣＤＫ４／６阻害剤を使用することにより、その他のＣＤＫ４／６阻害剤に関連する、治療を制限する副作用、例えば、好中球減少症及び胃腸合併症が回避され、且つ、併用処置においてＣＤＫ４／６阻害剤をＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせることに関連する、処置を制限する潜在的な副作用の積み重ねを大幅に減らすことができる。本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、例えば胃腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、肝細胞癌及び肝内胆管癌におけるＦＧＦＲ阻害剤処置に必要とされる長期処置を必要とする治療レジメンにおいて特に有用である一方で、ＣＤＫ４／６複製依存性の正常細胞、例えば、造血幹細胞及び造血前駆細胞（まとめてＨＳＰＣと呼ばれる）に対するＣＤＫ４／６阻害毒性の影響を最小限に抑える。
異常な細胞増殖、例えば、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達の調節不全を伴う癌の処置における、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤の使用に関連する副作用のリスクの低減により、ＣＤＫ４／６阻害剤、又はＣＤＫ４／６阻害剤及びＦＧＦＲ阻害剤の長期間の連続した毎日の投薬、例えば、１４日以上、２１日以上、２４日以上、２８日以上、３５日以上、４２日以上、８４日以上、１６８日以上を達成することができる。代わりの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、設定されたスケジュールで、例えば、３週間に１回、１週間に１回、７日サイクルの５日間毎日、２１日サイクルの１４日間毎日、２８日サイクルの２１日間毎日、又は２８日サイクルの２８日間毎日で投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、サイクル全体の間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、１日２回投与される。さらなる代わりの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、長期間の連続した毎日の投薬期間、例えば、１４日以上、２１日以上、２４日以上、２８日以上、３５日以上、４２日以上、８４日以上、１６８日以上投与され、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、断続的に、例えば、少なくとも週に１回、少なくとも１０日に１回、少なくとも２週間に１回、少なくとも３週間に１回、又は少なくとも１か月に１回投与される。さらに別の代わりの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、少なくともＦＧＦＲ阻害剤と同じ投与スケジュールで投与される。
本明細書に記載の組成物及び処置に使用するためのＣＤＫ４／６阻害剤は、場合により組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中に存在する、以下の化合物：
Figure 2022551652000002
Figure 2022551652000003
［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ又はＣ（Ｘ）２であり、
Ｘは、水素；直鎖、分岐又は環状のＣ１～Ｃ５アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル及びシクロペンチルであり、
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＸであるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、１個又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含むブリッジを形成するアルキル基であり、
２個のＸ基は、一緒になって、アルキルブリッジ又は１個若しくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を含むブリッジを形成して、スピロ化合物を形成してもよい。］
若しくは、
Figure 2022551652000004
 ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、イソプロピル又はメチルである。］
又はそれらの薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグから選択される選択的で短時間作用型のＣＤＫ４／６阻害剤である。化合物Ｉ～ＶＩは、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１３／０２３７５４４に記載されている。
化合物Ｉは、「レロシクリブ」としても知られ、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって開発された。化合物Ｉは、１）ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））と組み合わせてＥＧＦＲ変異性の非小細胞肺癌を処置する抗腫瘍剤、及び２）フルベストラントと組み合わせてＥＲ陽性ＨＥＲ２陰性乳癌を処置する抗腫瘍剤としていくつかのヒト臨床試験で調査されている。
化合物ＩＩＩは、「トリラシクリブ」としても知られ、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．によって開発された。化合物ＩＩＩは、現在、１）転移性のトリプルネガティブ乳癌（ｍＴＮＢＣ）におけるゲムシタビン及びカルボプラチン、２）進行期の小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）におけるトポテカン、３）ＳＣＬＣにおけるカルボプラチン及びエトポシド、並びに４）ＳＣＬＣにおけるカルボプラチン、エトポシド及びＰＤ－Ｌ１免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））による化学療法の前に静脈内注射によって投与される骨髄保護剤として使用するためのいくつかのヒト臨床試験で調査されている。
本明細書に記載の組成物及び処置を使用して処置することができる、ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌には、肝癌（例えば、肝細胞癌及び肝内胆管癌）、胃食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、胃癌（例えば、胃腺癌）、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫）、頭頸部癌、乳癌（例えば、ＥＲ＋／ＨＥＲ２＋乳癌）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮細胞肺癌及び大細胞肺癌）、毛様細胞性星状細胞腫及び横紋筋肉腫、並びにＦＧＦＲ又はＦＧＦの異常によりＦＧＦＲ阻害に感受性であり得る本明細書に記載のその他の癌が含まれるが、これらに限定されない。記載の組成物及び処置を使用して処置することができる癌には、異常増殖をもたらすＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌が含まれ、これは、ＦＧＦＲ遺伝子の増幅、ＦＧＦＲの過剰発現、ＦＧＦＲの転座及び融合、ＦＧＦＲの点変異、及びＦＧＦＲ遺伝子の再配列、又は、その他のＦＧＦＲを活性化する分子変化、又はＦＧＦの異常、例えば、ＦＧＦの過剰発現又は増幅を介して起こり得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、癌は尿路上皮癌ではない。いくつかの実施形態において、癌は進行性又は転移性である。
一態様において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤と組み合わせて又は交互に本発明で使用するためのＦＧＦＲ阻害剤は、選択的ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、選択的ＦＧＦＲ－チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。代わりの実施形態において、投与のためのＦＧＦＲ阻害剤は、非選択的ＦＧＦＲ阻害剤、選択的ＦＧＦＲモノクローナル抗体及びＦＧＦトラップから選択され得る。
特定の態様において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、選択的ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせてＦＧＦＲシグナル伝達経路の異常を伴う癌を有する宿主に投与される。選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、一般に、その他の標的の阻害よりも優先的にＦＧＦＲシグナル伝達活性を阻害するが、その他の標的の阻害は、比較的程度は低いが起こり得る。本明細書に記載の方法で使用するための選択的ＦＧＦＲ阻害剤には、エルダフィチニブ（ヤンセン、バルベルサ）、インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８、ＱＥＤ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペミガチニブ（ペマジール；ＩＮＣＢ５４８２８、インサイト）、ＡＺＤ４５４７（アストラゼネカ）、フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０；大鵬薬品工業）、デラザンチニブ（Ａｒｑｕｌｅ、ＡＲＱ０８７）、ロブリチニブ（roblitinib）（ＦＧＦ－４０１、ノバルティス）、ＬＹ２８７４４５（イーライリリー）、ＩＮＣＢ０６２０７９（インサイト）、ＢＬＵ９９３１（Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）、ＰＲＮ１３７１（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＰＤ１７３０７４（ファイザー）、Ｄｅｂｉｏ１３４７（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）、フィソガチニブ、Ｈ３Ｂ－６５２７、ベマリツズマブ、アロファニブ（alofanib）、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ、ボファタマブ（vofatamab）及びＦＩＩＮ－２が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、エルダフィチニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、インフィグラチニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ペミガチニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＡＺＤ４５４７と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０）と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、デラザタニブ（derazatanib）と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ロブリチニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＬＹ２８７４４５と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＩＮＣＢ０６２０７９と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＢＬＵ９９３１と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＰＲＮ１３７１と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＰＤ１７３３０７４と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｄｅｂｉｏｌ３４７と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＩＩＮ－２と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、Ｈ３Ｂ－６５２７と組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、フィソガチニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、アロファニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＭＧＦＲ１８７７Ｓと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ボファタマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ベマリツズマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＶＩである。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、扁平上皮細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、大細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常胃腺癌である。
一態様において、本発明は、ＦＧＦＲファミリーメンバーの異常によるＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する患者を処置するための組成物及び処置を提供し、処置は、有効量の本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のＦＧＦＲ阻害剤、例えば、選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩと組み合わせて患者に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤の投与は、抗癌活性を増強し、且つ／或いは、癌におけるＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を遅延させる。特に、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせた本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤の使用は、投与されたＦＧＦＲ阻害剤に対する後天的な耐性の開始を遅延させるか、又は後天的な耐性を抑制するのに有効であり得る。したがって、本明細書に記載の組成物及び処置におけるそれらの使用は、癌がＦＧＦＲ阻害剤処置に応答する時間の長さを延長することができる。
本発明の一態様において、本明細書で提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌を有する患者を処置するための組成物及び処置であり、処置は、治療有効量の本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与することを含み、患者は、ＦＧＦＲ阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない。いくつかの実施形態において、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＶＩである。いくつかの実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。いくつかの実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、選択的ＦＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態において、選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ペミガチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ、デラザンチニブ、ロブリチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＰＤ１７３０７４、ＦＩＩＮ－２、フィソガチニブ、Ｈ３Ｂ－６５２７、アロファニブ、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ、ボファタマブ、ベマリツズマブ又はＤｅｂｉｏｌ３４７から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、インフィグラチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ペミガチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ４５４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、フチバチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、デラザンチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤はロブラチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＬＹ２８７４４５である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＩＮＣＢ０６２０７９である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｄｅｂｉｏｌ３４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＩＩＮ－２である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、フィソガチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｈ３Ｂ－６５２７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＢＬＵ９９３１である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はＰＲＮ１３７１である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、アロファニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＭＧＦＲ１８７７Ｓと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ボファタマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ベマリツズマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、扁平上皮細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、大細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常胃腺癌である。
本発明の一態様において、本明細書で提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌を有する患者を処置するための組成物及び処置であり、処置は、治療有効量の本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を、有効量のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて投与することを含み、患者は、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない。いくつかの実施形態において、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＶＩである。いくつかの実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ－ＴＫＩは、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ペミガチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０）、デラザンチニブ、ロブリチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＦＩＩＮ－２、フィソガチニブ、Ｈ３Ｂ－６５２７、アロファニブ、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ、ボファタマブ、ベマリツズマブ又はＤｅｂｉｏｌ３４７から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、インフィグラチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ペミガチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ４５４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、フチバチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、デラザンチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤はロブラチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＬＹ２８７４４５である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＩＮＣＢ０６２０７９である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｄｅｂｉｏｌ３４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＩＩＮ－２である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、フィソガチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｈ３Ｂ－６５２７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＢＬＵ９９３１である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はＰＲＮ１３７１である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はＰＤ１７３０７４である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、アロファニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＭＧＦＲ１８７７Ｓと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ボファタマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ベマリツズマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、扁平上皮細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、大細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常胃腺癌である。
代わりの一態様において、本明細書で提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を処置するための組成物及び処置であり、処置は、以下の工程：ａ）癌においてＦＧＦＲの異常の存在を確認する工程；ｂ）有効量の選択的ＦＧＦＲ阻害剤を患者に投与する工程；及び、ｃ）ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて、有効量の本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＶＩである。いくつかの実施形態において、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、選択的ＦＧＦＲ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ－ＴＫＩは、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ペミガチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０）、デラザンチニブ、ロブリチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＦＩＩＮ－２、フィソガチニブ、Ｈ３Ｂ－６５２７、アロファニブ、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ、ボファタマブ、ベマリツズマブ又はＤｅｂｉｏｌ３４７から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、インフィグラチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ペミガチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ４５４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、フチバチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、デラザンチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤はロブラチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＬＹ２８７４４５である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＩＮＣＢ０６２０７９である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｄｅｂｉｏｌ３４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＩＩＮ－２である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、フィソガチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｈ３Ｂ－６５２７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＢＬＵ９９３１である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はＰＲＮ１３７１である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ阻害剤はＰＤ１７３０７４である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、アロファニブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＭＧＦＲ１８７７Ｓと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ボファタマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ４５４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ベマリツズマブである。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、扁平上皮細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、大細胞肺癌である。
代わりの一態様において、本明細書で提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を処置するための組成物及び処置であり、処置は、以下の工程：ａ）患者にＦＧＦＲ阻害剤を投与する工程；ｂ）患者のＦＧＦＲ異常状態をモニターする工程；及びｃ）ＦＧＦＲ阻害剤の阻害作用に対する癌への耐性を付与するＦＧＦＲの異常若しくは変異又は非ＦＧＦＲの変異の検出時に、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲの異常は、ＦＧＦＲ１ Ｖ５６１Ｍ置換、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６５Ｉ変異、ＦＧＦＲ２ Ｎ５５０Ｋ変異、ＦＧＦＲ２ Ｖ５６４変異又はＦＧＦＲ３ Ｖ５５５Ｍ変異である。いくつかの実施形態において、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。いくつかの実施形態において、投与される選択的ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、インフィグラチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ペミガチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＡＺＤ４５４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、フチバチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、デラザンチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤はロブラチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＬＹ２８７４４５である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＩＮＣＢ０６２０７９である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤はアロファニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ベマリツズマブである。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＭＧＦＲ１８７７Ｓと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ボファタマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｄｅｂｉｏ１３４７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＦＩＩＮ－２である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、フィソガチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、Ｈ３Ｂ－６５２７である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤はＢＬＵ９９３１である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＰＲＮ１３７１である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＰＤ１７３０７４である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、扁平上皮細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、非小細胞肺癌は、大細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦＲ異常胃腺癌である。
本発明で使用するための投与レジメンは、ＦＧＦＲ阻害剤及びＣＤＫ４／６阻害剤の両方の毎日の投薬を含み得る。例えば、ＦＧＦＲ阻害剤は、ＣＤＫ４／６阻害剤とともに少なくとも１日１回投与され得る。或いは、ＦＧＦＲ阻害剤は、少なくとも１日１回投与され得、ＣＤＫ４／６阻害剤は、少なくとも１日１回、例えば、１日１回、１日２回又は１日３回投与され得る。本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は忍容性が高いため、薬物休暇を必要とせずに治療レジメンを長期間連続して投与することができ、組み合わせの有益な効果をさらに拡大する。したがって、本明細書で提供されるのは、ＦＧＦＲ又はＦＧＦの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することを含み、組み合わせは、連続して、例えば、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも５６日、少なくとも７０日、少なくとも１０２日、少なくとも２０４日又はそれ以上、スケジュールされた薬物休暇を必要とせずに、投与される。いくつかの実施形態において、経口投与レジメンは、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ又は約６５０ｍｇのＣＤＫ４／６阻害剤を含み、これは、１日１回投与される。いくつかの実施形態において、経口投与レジメンは、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ又は約２００ｍｇのＣＤＫ４／６阻害剤を含み、これは、場合により約１２時間間隔で、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、１日２回、１５０ｍｇの経口用量として投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。
代わりの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤の標準的な投薬レジメンは、スケジュールされた薬物休暇を伴う設定された投与、例えば、７日サイクルの最初の５日間、２１日サイクルの最初の１４日間又は２８日サイクルの最初の２１日間の毎日の投与であり、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＧＦＲが投与されるサイクルの期間中と、ＦＧＦＲがサイクルの期間中に投与されない時（「オフ期間」又は「休暇」）とに毎日投与され得、ＣＤＫ４／６阻害剤をサイクル全体で毎日投与し続けることができる。
図１Ａは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、３００ｎＭ レロシクリブ、３００ｎＭ エルダフィチニブ、３００ｎＭ レロシクリブ＋３００ｎＭ エルダフィチニブ、及び３００ｎＭ パルボシクリブ＋３００ｎＭ エルダフィチニブで処理したＨ１５８１（ＦＧＦＲｌｍ）ＮＳＣＬＣ細胞のＩＣ５０曲線の線グラフである。ｘ軸は、ｌｏｇ［ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ］であり、ｙ軸はＤＭＳＯ対照と比較した相対吸光度である。 図１Ｂは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、３００ｎＭ レロシクリブ、３００ｎＭ エルダフィチニブ、３００ｎＭ レロシクリブ＋３００ｎＭ エルダフィチニブ、及び３００ｎＭ パルボシクリブ＋３００ｎＭ エルダフィチニブで処理したＳｎｕ－１６（ＦＧＦＲ２ｍ）胃癌細胞のＩＣ５０曲線の線グラフである。ｘ軸は、ｌｏｇ［ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ］であり、ｙ軸はＤＭＳＯ対照と比較した相対吸光度である。 図１Ｃは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、３００ｎＭ レロシクリブ、３００ｎＭ エルダフィチニブ、３００ｎＭ レロシクリブ＋３００ｎＭ エルダフィチニブ、及び３００ｎＭ パルボシクリブ＋３００ｎＭ エルダフィチニブで処理したＲＴ４（ＦＧＦＲ３ｍ）膀胱癌細胞のＩＣ５０曲線の線グラフである。ｘ軸は、ｌｏｇ［ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ］であり、ｙ軸はＤＭＳＯ対照と比較した相対吸光度である。 図２は、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、３００ｎＭ レロシクリブ、１００ｎＭ エルダフィチニブ又は１００ｎＭ レロシクリブ＋３００ｎＭ エルダフィチニブで処理した後、７、１３、１８及び２５日後のＲＴ４（ＦＧＦＲ３ｍ）膀胱癌細胞の可溶化されたクリスタルバイオレット染色の吸光度を示す線グラフである。ｘ軸は時間を日単位で区画する。ｙ軸は５６２ｎｍでの吸光度を測定した。
定義
標準的な命名法を使用して、化合物を記載する。別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
「ａ」及び「ａｎ」という用語は、数量の制限を示すのではなく、参照される事項の少なくとも１の存在を示す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の記載は、本明細書で特に示されない限り、範囲内にあるそれぞれ別個の値を別個に参照する簡略化された方法としての役目を果たすことを単に意図し、それぞれ別個の値は、本明細書で別個に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。すべての範囲の端点は範囲内に含まれ、別個に組み合わせることができる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切な順序で実行可能である。例又は例示的な言葉（例えば、「等」）の使用は、本発明をよりよく説明することを単に意図しており、別段の請求がない限り、本発明の範囲に制限を課さない。別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解される意味と同一の意味を有する。
本明細書で使用する「有効量」は、治療的又は予防的利益を提供する量を意味する。
本明細書で使用する用語として、疾患を「処置する」とは、宿主が経験する疾患又は障害の少なくとも１種の徴候又は症状の頻度又は重症度を低減すること（すなわち、緩和的治療）、或いは疾患又は障害の原因又は影響を低減すること（すなわち、疾患修飾治療）を意味する。
本開示を通じて、本発明の様々な態様を範囲形式において提示することができる。範囲形式における記載は単に便宜上のものであり、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではないことを理解する必要がある。範囲の記載は、すべての可能なサブ範囲及びその範囲内の別個の数値を具体的に開示していると見なす必要がある。範囲の記載、例えば、１～６は、サブ範囲（例えば、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６）並びにその範囲内の別個の数字（例えば、１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６）を具体的に開示していると見なす必要がある。これは、範囲の幅に関係なく適用される。
「剤形」は、有効成分の投与単位を意味する。非限定的な剤形には、錠剤、カプセル剤、注射剤、懸濁液剤、液体剤、静脈液剤、乳濁液剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、吸入可能な形態、経皮形態等が含まれる。いくつかの実施形態において、剤形は、固体の錠剤又はカプセル剤である。
化合物の「非経口」投与には、例えば、皮下（ｓ．ｃ．）注射、静脈内（ｉ．ｖ．）注射、筋肉内（ｉ．ｍ．）注射、胸骨下注射又は注入技術が含まれる。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」は、少なくとも１種の有効成分（例えば、本明細書に記載の有効化合物のうちの１種の化合物又は塩）及び少なくとも１種のその他の物質（例えば、担体）を含んでなる組成物である。「医薬の組み合わせ」は、単一の剤形に組み合わせることができる少なくとも２種の有効成分の組み合わせ、又はそれらの有効成分が本明細書に記載のいずれかの障害を処置するために一緒に使用されるべきであるという説明書を添えて別個の投与形態で一緒に提供され得る少なくとも２種の有効成分の組み合わせである。
本明細書で使用する場合、「薬学上許容可能な塩」は、その親化合物が、その無機塩及び有機塩、非毒性塩、酸又は塩基付加塩を形成することによって変更される、記載の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法により、塩基性又は酸性部分を含む親化合物から合成可能である。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ水酸化物、Ｃａ水酸化物、Ｍｇ水酸化物又はＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、又はこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製可能である。このような反応は、通常、水若しくは有機溶媒、又はそれら２種の混合物中で行われる。実行可能な場合は、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が、一般的である。本発明の化合物の塩は、化合物及び化合物塩の溶媒和物をさらに含む。
薬学上許容可能な塩の例には、塩基性残基（例えば、アミン）の無機酸塩又は有機酸塩、酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩又は有機塩等が含まれるが、これらに限定されない。薬学上許容可能な塩には、従来の非毒性塩、及び、例えば非毒性の無機酸又は有機酸から、形成された親化合物の第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、従来の非毒性酸性塩には、無機塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等に由来する塩；有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（ｎは０～４）等から調製される塩、又は同一の対イオンを生成する異なる酸を使用する塩が含まれる。追加の適切な塩のリストは、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)において見出され得る。本明細書に記載の方法が特定の化合物の投与を特定する場合には、適用可能であれば、化合物の薬学的に許容可能な塩の投与が一実施形態として包含されることが理解される。
本明細書で使用する場合、「プロドラッグ」という用語は、宿主に投与されたときにｉｎ ｖｉｖｏで親薬物に変換される化合物を意味する。本明細書で使用する場合、「親薬物」という用語は、本明細書に記載の任意の障害を処置すること、又は、宿主、通常、ヒトにおいて、本明細書に記載の任意の生理学的若しくは病理学的障害に関連する、根本的な原因若しくは症状の制御若しくは改善することに有用な、本明細書に記載の任意の化合物を意味する。プロドラッグは、任意の所望の効果、例えば、親薬物の特性を強化すること、又は親薬物の薬理学的若しくは薬物動態学的特性を改善することを達成するために使用され得る。親薬物のｉｎ ｖｉｖｏ生成のための条件を調節する際の選択肢を提供するプロドラッグ戦略が存在し、それらはすべて本明細書に含まれると見なされる。プロドラッグ戦略の非限定的な例には、除去可能な基又は基の除去可能な一部分の共有結合、例えば、以下に限定されないが、とりわけ、アシル化、リン酸化、ホスホニル化、ホスホルアミデート誘導体、アミド化、還元、酸化、エステル化、アルキル化、その他のカルボキシ誘導体、スルホキシ若しくはスルホン誘導体、カルボニル化又は無水物が含まれる。
本発明の医薬組成物／医薬の組み合わせに適用される「担体」という用語は、有効化合物が提供される希釈剤、賦形剤又はビヒクルを指す。
処置される「患者」又は「宿主」は、典型的にはヒト患者であるが、本明細書に記載の方法は、その他の動物、例えば、哺乳動物に関して有効であると理解されるべきである。より具体的には、患者という用語は、アッセイで使用される動物、例えば、前臨床試験で使用される動物、例えば、以下に限定されないが、マウス、ラット、サル、イヌ、ブタ及びウサギを含み得、並びに家畜化されたブタ（ブタ及びブタ）（swine (pigs and hogs)）、反芻動物、馬、家禽、ネコ、ウシ、ネズミ、イヌ等が含まれ得る。
本明細書で使用する「後天的な耐性」は、阻害剤化合物の阻害作用に対して感受性であった癌又は最初に感受性である癌が、その化合物の作用に対して時間とともに非応答性になる状態又は応答性が低くなる状態を指す。いずれか１つの理論に拘束されることを望まないが、阻害剤に対する後天的な耐性は、阻害剤処置の開始後に発生する、１種又は２種以上の、追加の変異又はバイパスシグナル伝達における遺伝的変化によって生じると考えられている。特定の実施形態において、阻害剤に対する耐性を獲得した腫瘍又は癌は、その５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％又は５％未満の細胞が阻害を経験する細胞集団を有する腫瘍又は癌であって、疾患の進行につながる腫瘍又は癌である。
「オフサイクル」又は「投薬休暇」とは、宿主が、ＣＤＫ４／６阻害剤及び／又はＦＧＦＲ阻害剤を投与されていない期間、又はＣＤＫ４／６阻害剤及び／又はＦＧＦＲ阻害剤に曝露されていない期間を意味する。例えば、宿主にＣＤＫ４／６阻害剤及び／又はＦＧＦＲ阻害剤を２１日間連続して投与し、ＣＤＫ４／６阻害剤及び／又はＦＧＦＲ阻害剤を７日間投与せず、このレジメンを数回又は数サイクル繰り返す処置レジメンにおいて、非投与の７日間の期間は「オフサイクル」又は「投薬休暇」と見なされる。オフサイクル及び投薬休暇はまた、有害な副作用、例えば、骨髄抑制、下痢又は薬物投与の中止を必要とするその他の副作用のために、宿主がＣＤＫ４／６阻害剤及び／又はＦＧＦＲ阻害剤をしばらく投与されない、処置レジメンの中断を指す場合もある。
ＣＤＫ４／６阻害剤
本発明で使用するためのＣＤＫ４／６阻害剤には、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ及び化合物Ｖ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
この一般的なクラスの化合物を記載している刊行物には、以下の刊行物が含まれる。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１４／１４４３２６には、ピリミジンベースのＣＤＫ４／６阻害剤を使用した、化学療法中の正常細胞の保護のための化合物及び方法が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１４／１４４５９６には、ピリミジンベースのＣＤＫ４／６阻害剤を使用した、造血幹細胞及び造血前駆細胞を電離放射線から保護するための化合物及び方法が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１４／１４４８４７には、ピリミジンベースのＣＤＫ４／６阻害剤を使用した、異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存処置が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１４／１４４７４０には、高活性の抗腫瘍性及び抗増殖性のピリミジンベースのＣＤＫ４／６阻害剤が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１５／１６１２８５には、放射線防護に使用するための三環系ピリミジンベースのＣＤＫ阻害剤が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１５／１６１２８７には、化学療法中の細胞を保護するための類似の三環系ピリミジンベースのＣＤＫ阻害剤が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１５／１６１２８３には、ＲＢ陽性の異常な細胞増殖のＨＳＰＣ温存処置で使用するための類似の三環系ピリミジンベースのＣＤＫ阻害剤が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１５／１６１２８８には、抗腫瘍剤及び抗増殖剤として使用するための類似の三環系ピリミジンベースのＣＤＫ阻害剤が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１６／０４０８５８には、ピリミジンベースのＣＤＫ４／６阻害剤とその他の抗腫瘍剤との組み合わせの使用が記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１６／０４０８４８には、ＣＤＫ４／６阻害剤及びトポイソメラーゼ阻害剤により特定のＲｂ陰性癌を処置するための化合物及び方法が記載されている。Ｂｅｅｌｅｎらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１９／１３６４５１には、癌の処置に化合物Ｉを使用する特定の投与レジメンが記載されている。Ｓｔｒｕｍらによって提出され、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓに譲渡されているＷＯ２０１９／１９９８８３には、特定の発癌駆動性変異を伴う癌の処置のための、化合物Ｉ及び特定のチロシンキナーゼ阻害剤の特定の組み合わせが記載されている。
一態様において、本明細書で提供されるのは、ＦＧＦＲ調節不全の癌を有する宿主の処置に使用するための組成物であり、組成物は化合物Ｉであり、処置は、有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩と、有効量のＦＧＦＲ阻害剤とを宿主に投与することを含む。化合物Ｉは、レロシクリブ、（２’－（（５－（４－イソプロピルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ［１’，２’：１，５］ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン］－６’－オン）として知られ、以下の構造：
Figure 2022551652000005
 を有する選択性の高いＣＤＫ４／６阻害剤である。
レロシクリブは、経口又は静脈内投与され得、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１３－０２３７５４４に以前に記載されている。レロシクリブは、参照により本明細書に組み込まれる、ＵＳ２０１９－０１３５８２０に以前に記載されたように調製され得る。レロシクリブは、様々なＣＤＫ４／６依存性腫瘍形成細胞株、例えば、乳房細胞、黒色腫細胞、白血病細胞及びリンパ腫細胞で細胞増殖の阻害を誘導し、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでＲＢリン酸化を阻害する。マウス異種移植腫瘍の血漿に対する腫瘍の選択性を含む、レロシクリブの追加の好ましい治療特性は、査読付きジャーナルで発表された記事で強調されている（Bisi, et al., Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK 4/6 sensitive tumors”, Oncotarget, March 15, 2017）。米国特許第９，５２７，８５７号も参照されたい。
いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、二塩酸塩：
Figure 2022551652000006
 として投与される。
いくつかの実施形態において、レロシクリブは、単離された形態Ｂ、二塩酸塩のモルフィック形態（morphic form）（化合物ＩＡ 形態Ｂ）として投与される。これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＵＳ２０２０－０１２３１６８及び以下の実施例３～５に記載されているように、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°からの少なくとも３個の２θ値を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ若しくはその薬学的に許容可能な塩、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂは、約１００ｍｇ～約６５０ｍｇ、又は約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ若しくは約６５０ｍｇを１日１回投与の経口の固体剤形として投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ若しくはその薬学的に許容可能な塩、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂは、１００ｍｇ～２５０ｍｇ、又は、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ若しくは約２５０ｍｇの経口用量を、場合により約１２時間間隔で、１日２回投与される。特定の実施形態において化合物Ｉ若しくはその薬学的に許容可能な塩、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂは、約１５０ｍｇの経口用量で１日２回投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ若しくはその薬学的に許容可能な塩、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂは、固体錠剤又はカプセルを含むがこれらに限定されない固体剤形において、約１５０ｍｇの経口用量で１日２回投与される。
さらなる代わりの実施形態において、以下の構造：
Figure 2022551652000007
 を有するＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載されるように使用するための組成物として投与される。化合物ＩＩは、経口又は静脈内投与可能である。化合物ＩＩは、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１４－０２７１４６６に以前に記載されたように調製され得る。
化合物ＩＩＩは、トリラシクリブ、（２’－（（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ（シクロヘキサン－１，９’－ピラジノ（１’，２’：１，５）ピロロ（２，３－ｄ）ピリミジン）－６’－オン）として知られ、以下の構造：
Figure 2022551652000008
 を有する選択性の高いＣＤＫ４／６阻害剤である。
本明細書で提供されるように、トリラシクリブ又はその薬学的に許容可能な塩、組成物、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、本明細書に記載の使用の組成物である。トリラシクリブは適切な担体で投与され得る。トリラシクリブは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１３－０２３７５４４に記載されている。トリラシクリブは、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１９－０１３５８２０に記載されているように合成され得る。トリラシクリブは、所望の転帰を達成する任意の方法で、例えば、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に投与され得る。注射の場合、トリラシクリブは、いくつかの実施形態において、例えば、３００ｍｇのトリラシクリブ（３４９ｍｇのトリラシクリブ二塩酸塩に相当）を形成する無菌の凍結乾燥黄色ケーキとして３００ｍｇ／バイアルで提供され得る。例えば、この製品は、使い捨ての２０ｍＬ透明ガラスバイアルで供給され、保存剤を含まない。投与前に、注射用トリラシクリブ（３００ｍｇ／バイアル）を１９．５ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液又は５％デキストロース注射液で再構成することができる。この再構成された溶液は、１５ｍｇ／ｍＬのトリラシクリブ濃度であり、通常、静脈内又はその他の経路での投与前に希釈される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に１日１回投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、１日おきに１回、３日おきに１回、週に１回、１０日に１回、１４とに１回、２１日に１回又は２８日に１回、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、約１８０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
さらなる代わりの実施形態において、以下の構造：
Figure 2022551652000009
 を有するＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の使用するための組成物として投与される。化合物ＩＶは、経口又は静脈内投与され得る。化合物ＩＶは、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１４－０２７１４６６に以前に記載されたように調製され得る。
さらなる代わりの実施形態において、以下の構造：
Figure 2022551652000010
 ［式中、
Ｒは、Ｃ（Ｈ）Ｘ、ＮＸ、Ｃ（Ｈ）Ｙ又はＣ（Ｘ）２であり、
Ｘは、水素、又は直鎖、分岐若しくは環状のＣ１～Ｃ５アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル及びシクロペンチルであり、
Ｙは、ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立してＸであるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、１個又は２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含むブリッジを形成するアルキル基であり、
２個のＸ基は、一緒になって、アルキルブリッジ又は１個若しくは２個のヘテロ原子（Ｎ、Ｓ又はＯ）を含むブリッジを形成して、スピロ化合物を形成してもよい。］
を有するＣＤＫ４／６阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載の使用するための組成物である。化合物Ｖは、経口又は静脈内投与され得る。化合物Ｖは、参照により本明細書に組み込まれるＵＳ２０１４－０２７１４６６に以前に記載されたように調製され得る。
さらなる代わりの実施形態において、以下の構造：
Figure 2022551652000011
 ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
を有するＣＤＫ４／６阻害剤は、本明細書に記載の使用のための組成物である。
代わりの実施形態において、上記で具体的に記載されたもの以外のＣＤＫ４／６阻害剤を本発明で使用することができる。非限定的な例には、パルボシクリブ、アベマシクリブ及びリボシクリブが含まれる。
ＦＧＦＲ阻害剤
本発明は、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌を有する宿主を処置するための組成物及び処置を提供し、処置は、本明細書に記載の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を、本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて又は交互に宿主に投与することを含む。本発明で使用するためのＦＧＦＲ阻害剤は、非選択的ＦＧＦＲ阻害剤、選択的ＦＧＦＲ阻害剤、ＦＧＦＲモノクローナル抗体及びＦＧＦトラップから選択され得る。特定の実施形態において、本明細書で使用するためのＦＧＦＲ阻害剤は、選択的ＦＧＦＲ阻害剤である。
本明細書に記載の処置のための組成物として使用するための選択的ＦＧＦＲ阻害剤には、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ペミガチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０）、デラザンチニブ、ロブリチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、ＰＲＮ１３７１、ＦＩＩＮ－２、ＰＤ１７３０７４、Ｈ３Ｂ－６５２７、フィソガチニブ、アロファニブ、ベマリツズマブ、ボファタマブ、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ及びＤｅｂｉｏ１３４７、又はそれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤はエルダフィチニブではない。
代わりの実施形態において、非選択的ＦＧＦＲ阻害剤は、本明細書に記載の処置で使用するための組成物として使用され得、ドビチニブ（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｅｎｔｕｒｅ Ａ／Ｓ）、ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、レンバチニブ（Ｅｉｓａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＥＮＶＩＭＡＭ）、レゴラフェニブ（Ｂａｙｅｒ、ＳＴＩＶＡＲＧＡＴＭ）、ポナチニブ（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＮＣＬＵＳＩＧＴＭ）、ニンテダニブ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、ＯＦＥＶＴＭ）、ＳＯＭＣＬ－０８５、パゾパニブ（ノバルティス、ＶＯＴＲＩＥＮＴＴＭ）若しくはオランチニブ（大鵬薬品工業）、又はそれらのいずれかの薬学的に許容可能なを含むが、これらに限定されない。
代わりの実施形態において、本明細書に記載の処置に使用するためのＦＧＦＲモノクローナル抗体には、ベマリツズマブ（ＦＰＡ１４４、Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）及びボファタマブ（Ｂ－７０１、Ｒａｉｎｉｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～Ｖから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ベマリツズマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～Ｖから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＭＧＦＲ１８７７Ｓと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ボファタマブと組み合わせて又は交互に投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。
代わりの実施形態では、ＦＧＦリガンドトラップは、本明細書に記載の処置で使用するための組成物である。いくつかの実施形態において、化合物Ｉ～ＶＩから選択されるＣＤＫ４／６阻害剤は、ＧＳＫ３０５２２３０と組み合わせて又は交互に投与される。特定の実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。
いくつかの実施形態において、本発明で使用するためのＦＧＦＲ阻害剤には、以下に記載されるＦＧＦＲ阻害剤、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれるが、これらに限定されない。
エルダフィチニブ（ヤンセン、バルベルサ（商標））は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４に結合して、それらの酵素活性を阻害する選択的キナーゼ阻害剤である。エルダフィチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000012
 である。エルダフィチニブは、従来のプラチナベースの療法を越えて進行した、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲ２の変化を伴う転移性尿路上皮癌の処置に承認されている。エルダフィチニブは、血清リン酸塩レベル及び１４～２１日間の忍容性に基づいて、１日１回８ｍｇの初期用量で投与される。血清リン酸塩レベルが５．５ｍｇ／ｄＬ未満であり、眼障害又はグレード２以上の有害反応が発生していない場合に、用量は、通常、１日１回９ｍｇに増量される。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するために、エルダフィチニブと組み合わせて毎日投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤及びエルダフィチニブは、少なくとも２１日、少なくとも２４日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上、投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、エルダフィチニブは、約８ｍｇ又は約９ｍｇで１日１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ドビチニブ（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｖｅｎｔｕｒｅ Ａ／Ｓ）は、線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）に強く結合して、そのリン酸化を阻害する。その結果、腫瘍細胞の増殖が阻害され、腫瘍細胞死が誘導される。ドビチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000013
 である。
ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）は、ＶＥＧＦ受容体１、２及び３、線維芽細胞増殖因子受容体１及び２、並びに血小板由来成長因子受容体α及びβをブロックするタンパク質キナーゼ阻害剤である。ルシチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000014
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するためにルシチニブと組み合わせて毎日投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤及びルシチニブは、少なくとも２１日、少なくとも２４日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上、投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ルシチニブは、約５ｍｇ～約１０ｍｇで１日１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
レンバチニブ（Ｅｉｓａｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＬＥＮＶＩＭＡ（商標））は、局所再発性又は転移性、進行性のいずれかであり、放射能を有するヨウ素（放射性ヨウ素）による処置に応答しなかった分化型甲状腺癌の処置、及び１回の抗血管新生療法後の進行性腎細胞癌の、エベロリムスとの組み合わせての処置に承認されている。レンバチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000015
 である。レンバチニブは、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体、ＶＥＧＦＲ１（ＦＬＴ１）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）及びＶＥＧＦＲ３（ＦＬＴ４）のキナーゼ活性を阻害するキナーゼ阻害剤である。レンバチニブは、正常な細胞機能に加えて病原性の血管新生、腫瘍増殖及び癌の進行に関与しているその他のキナーゼ、例えば、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、ＦＧＦＲ１、２、３及び４、血小板由来増殖因子受容体アルファ（ＰＤＧＦＲα）及びＫＩＴを阻害する。レンバチニブはまた、活性化したＦＧＦＲシグナル伝達に依存する肝細胞癌細胞株において抗増殖活性を示し、同時にＦＧＦ受容体基質２α（ＦＲＳ２α）のリン酸化阻害を示した。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するためにレンバチニブと組み合わせて毎日投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤及びエルダフィチニブは、少なくとも２１日、少なくとも２４日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上、投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、レンバチニブは、約８ｍｇ～約２４ｍｇで１日１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
レゴラフェニブ（バイエル、ＳＴＩＶＡＲＧＡ（商標））は、バイエルが開発した経口マルチキナーゼ阻害剤であり、血管新生、間質及び発癌性の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を標的とする。レゴラフェニブの化学構造は、
Figure 2022551652000016
 である。レゴラフェニブは、結腸直腸癌、消化管間質腫瘍及び肝細胞癌の処置に承認されており、各２８日サイクルの最初の２１日間に１日１回１６０ｍｇで経口投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びレゴラフェニブの投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びレゴラフェニブは、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの２８日間毎日投与され、レゴラフェニブは、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、レゴラフェニブは、約１５０ｍｇ～約１８０ｇで１日１回投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの少なくとも２１日、少なくとも２４日又は少なくとも２８日、毎日投与され、レゴラフェニブは、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ポナチニブ（Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＩＮＣＬＵＳＩＧ（商標））は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及びフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の処置のためにＡＲＩＡＤ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって開発された経口薬である。これは、化学構造が、
Figure 2022551652000017
 であるマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤である。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するためにポナチニブと組み合わせて毎日投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤及びポナチニブは、少なくとも２１日、少なくとも２４日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上、投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ポナチニブは、約３０ｍｇ～約４５ｍｇで１日１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ニンテダニブ（ベーリンガーインゲルハイム、ＯＦＥＶ（商標））は、Ｏｆｅｖ及びＶａｒｇａｔｅｆという商品名の下で市場に出されており、特発性肺線維症の処置に使用される経口薬であり、一部のタイプの非小細胞肺癌に対してその他の薬と一緒に使用される経口薬である。ニンテダニブの化学構造は、
Figure 2022551652000018
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するためにニンテダニブと組み合わせて毎日投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤及びニンテダニブは、少なくとも２１日、少なくとも２４日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上、投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ニンテダニブは、約１００ｍｇ～約２００ｍｇを１日２回、例えば１５０ｍｇを１日２回、約１２時間間隔で投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
パゾパニブ（ノバルティス、ＶＯＴＲＩＥＮＴ（商標））は、腫瘍増殖を阻止し、血管新生を阻害する、強力で選択的なマルチターゲット受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。腎細胞癌及び軟部肉腫に対して承認されている。パゾパニブの化学構造は、
Figure 2022551652000019
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するためにパゾパニブと組み合わせて毎日投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤及びパゾパニブは、少なくとも２１日、少なくとも２４日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上、投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、パゾパニブは、約２００ｍｇ～約８００ｍｇで１日１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
オランチニブ（大鵬薬品工業）は、経口で生物学的に利用可能な受容体型チロシンキナーゼ阻害剤である。オランチニブは、血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）及び線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）に結合して、それらの自己リン酸化を阻害し、それによって血管新生及び細胞増殖を阻害する。オランチニブはまた、急性骨髄性白血病細胞でしばしば発現している幹細胞因子受容体チロシンキナーゼｃ－ｋｉｔのリン酸化を阻害する。オランチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000020
 である。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤はＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するためにオランチニブと組み合わせて毎日投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤及びオランチニブは、少なくとも２１日、少なくとも２４日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上、投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、オランチニブは、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇを１日２回、例えば２００ｍｇを１日２回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
インフィグラチニブ（ＢＧＪ３９８、ＱＥＤ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、抗血管新生活性及び抗腫瘍活性の可能性を有する、ヒト線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の経口で生物学的に利用可能な汎阻害剤である。インフィグラチニブは、ＦＧＦＲに選択的に結合して、その活性を阻害し、その結果、腫瘍の血管新生及び腫瘍細胞の増殖が阻害され、腫瘍細胞死が誘導される。インフィグラチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000021
 である。インフィグラチニブは、２８日サイクルの２１日間、１日１回投与される。臨床試験では、インフィグラチニブは１日１回約５０～１５０ｍｇの用量で投与されている。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びインフィグラチニブを投与することにより、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置する方法であり、ＣＤＫ４／６阻害剤及びインフィグラチニブは、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの２８日間毎日投与され、インフィグラチニブは、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、インフィグラチニブは、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇを１日１回投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与され、インフィグラチニブは、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ペミガチニブ（ペマジール；ＩＮＣＢ５４８２８、インサイト）は、胆管癌患者の処置に承認された選択的ＦＧＦＲ阻害剤であり、化学構造は、
Figure 2022551652000022
 である。ペミガチニブは、ＦＤＡ承認試験で検出された線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の融合又はその他の再配列を伴う、前処置を受けた切除不能な局所進行性又は転移性の胆管癌の処置に承認されている。ペミガチニブは、２１日サイクルの１４日間、１３．５ｍｇの毎日の投与が承認されている。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びペミガチニブを投与することにより、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置する方法であり、ＣＤＫ４／６阻害剤及びペミガチニブは、２１日サイクルの１４日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、２１日サイクルの２１日間毎日投与され、ペミガチニブは、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ペミガチニブは、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、例えば約１３．５ｍｇで１日１回投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２１日サイクルの少なくとも１４日間、少なくとも１７日間又は２１日間毎日投与され、インフィグラチニブは、２８日サイクルの１４日間毎日投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＡＺＤ４５４７（アストラゼネカ）は、抗腫瘍活性を有する、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の経口で生物学的に利用可能な阻害剤である。ＦＧＦＲ阻害剤ＡＺＤ４５４７は、ＦＧＦＲに結合して阻害し、これにより、ＦＧＦＲ関連のシグナル伝達経路の阻害、したがって、腫瘍細胞増殖の阻害及び腫瘍細胞死をもたらし得る。ＡＺＤ４５４７の化学構造は、
Figure 2022551652000023
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＡＺＤ４５４７を投与することにより、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置する方法であり、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＡＺＤ４５４７は、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの２８日間毎日投与され、ＡＺＤ４５４７は、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＡＺＤ４５４７は、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば約８０ｍｇで１日２回投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与され、ＡＺＤ４５４７は、２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０；大鵬薬品工業）は、抗腫瘍活性を有する、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の高度に選択的な経口で生物学的に利用可能な阻害剤である。ＴＡＳ－１２０の化学構造は、
Figure 2022551652000024
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びフチバチニブの投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びフチバチニブは、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、フチバチニブは、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば約２０ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
デラザンチニブ（Ａｒｑｕｌｅ、ＡＲＱ０８７）は、経口で生物学的に利用可能な線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤であり、そのＩＣ５０値は、ＦＧＦＲ２について１．８ｎＭ、ＦＧＦＲ１及び３について４．５ｎＭであり、ＦＧＦＲ４について効力が低いことが示されている（ＩＣ５０＝３４ｎＭ）。デラザンチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000025
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びデラザンチニブの投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びデラザンチニブは、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、デラザンチニブは、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば約２０ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ロブリチニブ（ＦＧＦ－４０１、ノバルティス）は、ＩＣ５０が１．１ｎＭであるＦＧＦＲ４選択的阻害剤である。それは可逆的な共有結合でＦＧＦＲ４キナーゼドメインに結合し、生化学的アッセイで６５種のキナーゼのパネルに対して少なくとも１，０００倍の選択性を示す。ロブリチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000026
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びロブリチニブの投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びロブリチニブは、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇで１日２回、例えば１５０ｍｇで１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
Ｄｅｂｉｏ１３４７（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）は、ＣＨ５１８３２８４としても知られ、選択的で経口投与可能なＦＧＦＲ阻害剤であり、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４に対してそれぞれ９．３ｎＭ、７．６ｎＭ、２２ｎＭ及び２９０ｎＭのＩＣ５０を示す。Ｄｅｂｉｏ１３４７の化学構造は、
Figure 2022551652000027
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＤｅｂｉｏ１３４７を投与することにより、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置する方法であり、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＤｅｂｉｏ１３４７は、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、Ｄｅｂｉｏ１３４７は、約１０ｍｇ～約２１０ｍｇを１日１回、例えば約８０ｍｇを１日２回で投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＢＬＵ９９３１（Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）は、ＩＣ５０が３．０ｎＭであるＦＧＦＲ４選択的阻害剤である。それは不可逆的な共有結合でＦＧＦＲ４キナーゼドメインに結合する。ＢＬＵ９９３１はＦＧＦＲ４のＡＴＰ結合ポケット内に結合し、Ｃｙｓ５５２と共有結合を形成する。ＢＬＵ９９３１の化学構造は、
Figure 2022551652000028
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＢＬＵ９９３１の投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＢＬＵ９９３１は、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの２８日間毎日投与され、ＢＬＵ９９３１は、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＢＬＵ９９３１は、約１０ｍｇ～約２５０ｍｇで投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの少なくとも２１日、少なくとも２４日又は２８日間毎日投与され、ＢＬＵ９９３１は、２８日サイクルの少なくとも２１日、少なくとも２４日又は２８日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＰＲＮ１３７１（Ｐｒｉｎｃｉｐｉａ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）は、選択性が高く強力なＦＧＦＲ１～４及びＣＳＦ１Ｒの阻害剤であり、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４及びＣＳＦ１Ｒに対してそれぞれ０．６ｎＭ、１．３ｎＭ、４．１ｎＭ、１９．３ｎＭ及び８．１ｎＭのＩＣ５０を示す。ＰＲＮ１３７１は、キナーゼドメイン内のシステイン残基を標的とする。ＰＲＮ１３７１の化学構造は、
Figure 2022551652000029
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＰＲＮ１３７１の投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＰＲＮ１３７１は、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの２１日間毎日投与され、ＰＲＮ１３７１は、２８日サイクルの２８日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＰＲＮ１３７１は、約１０ｍｇ～５００ｍｇで投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与され、ＰＲＮ１３７１は、２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性肝細胞癌（ＨＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＰＤ１７３０７４（ファイザー）は、ＩＣ５０が約２５ｎＭである強力なＦＧＦＲ１阻害剤である。ＰＤ１７３０７４はまた、無細胞アッセイでＩＣ５０が１００～２００ｎＭでＶＥＧＦＲ２を阻害する。ＰＤ１７３０７４は、ＰＤＧＦＲ及びｃ－ＳｒｃよりもＦＧＦＲ１に対して約１０００倍選択的である。ＰＤ１７３０７４の化学構造は、
Figure 2022551652000030
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＰＤ１７３０７４の投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＰＤ１７３０７４は、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの２１日間毎日投与され、ＰＤ１７３０７４は、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＰＤ１７３０７４は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇで投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与され、ＰＤ１７３０７４は２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＦＩＩＮ－２は不可逆的な汎ＦＧＦＲ阻害剤であり、ＦＧＦＲ１／２／３／４についてのＩＣ５０はそれぞれ、３．０９ｎＭ、４．３ｎＭ、２７ｎＭ、４５．３ｎＭである。ＦＩＩＮ－２の化学構造は、
Figure 2022551652000031
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＦＩＩＮ－２の投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＰＤ１７３０７４は、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの２１日間毎日投与され、ＦＩＩＮ－２は、２８日サイクルの２１日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＦＩＩＮ－２は、約１０ｍｇ～約５００ｍｇで投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与され、ＰＤ１７３０７４は、２８日サイクルの少なくとも２１日間、少なくとも２４日間又は２８日間毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＬＹ－２８７４４５５は、抗癌化学療法活性を示すＦＧＦＲの阻害剤である。ＬＹ２８７４４５は、いくつかの癌、例えば、肺癌、胃癌及び多発性骨髄腫のｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルにまたがる細胞増殖及び腫瘍増殖を阻害する。ＬＹ－２８７４４５５の化学構造は、
Figure 2022551652000032
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＬＹ－２８７４４５５を投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＬＹ－２８７４４５５は、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＬＹ－２８７４４５５は、約１０ｍｇ～３０ｍｇで１日２回、例えば、約１８ｍｇで１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
フィソガチニブ（ＢＬＵ－５５４；Ｂｌｕｅｐｒｉｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）は、選択性が高く、経口的に活性な線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）阻害剤であり、そのＩＣ５０は５ｎＭである。フィソガチニブは、ＦＧＦＲ４シグナル伝達に依存する肝細胞癌（ＨＣＣ）のモデルにおいて有意な抗腫瘍活性を有する。フィソガチニブの化学構造は、
Figure 2022551652000033
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びフィソガチニブの投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びフィソガチニブは、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、フィソガチニブは、約３００ｍｇ～約６００ｍｇで１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
Ｈ３Ｂ－６５２７（Ｈ３ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ）は、ＦＧＦ受容体４（ＦＧＦＲ４；ＩＣ５０≦１．２ｎＭ）の阻害剤である。これは、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３よりもＦＧＦＲ４に対して選択的である（それぞれＩＣ５０＝３２０ｎＭ、１，２９０ｎＭ及び１，０６０ｎＭ）。Ｈ３Ｂ－６５２７の化学構造は、
Figure 2022551652000034
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＨ３Ｂ－６５２７を投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＨ３Ｂ－６５２７は、連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、Ｈ３Ｂ－６５２７は、約３００ｍｇ～約１２００ｍｇ、例えば１０００ｍｇで１日１回又は約１５０ｍｇ～約６００ｍｇ、例えば約５００ｍｇで１日２回投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＳＯＭＣＬ－０８５は、ＦＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ及びＰＤＧＦＲの三重阻害剤である。ＳＯＭＣＬ－０８５は、ＦＧＦＲ１～３キナーゼ活性を強力に阻害し、ＩＣ５０値はそれぞれ１．８ｎｍｏｌ／Ｌ、１．９ｎｍｏｌ／Ｌ及び６．９ｎｍｏｌ／Ｌであり、ＦＧＦＲ４に対して弱い活性を示す（ＩＣ５０＝３１９．９ｎｍｏｌ／Ｌ）。ＳＯＭＣＬ－０８５の化学構造は、
Figure 2022551652000035
 である。
ＩＮＣＢ０６２０７９は、ＦＧＦ１９の増幅及び過剰発現を有する細胞における腫瘍細胞の増殖を防止する選択的ＦＧＦＲ４阻害剤である（例えば、AACR; Cancer Res 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1234, PMID: 32154250を参照）。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＩＮＣＢ０６２０７９を投与することにより、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置する方法であり、ＣＤＫ４／６阻害剤及びＩＮＣＢ０６２０７９は連続的なスケジュール、例えば、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日又はそれ以上で毎日投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＩＮＣＢ０６２０７９は、約５０ｍｇ～１２００ｍｇで少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の肝癌、例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）又は肝内胆管癌（ＩＣＣ）である。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９陽性の食道癌、鼻咽頭癌又は卵巣癌である。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
アロファニブ（ＲＰＴ８３５）は、線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の強力で選択的なアロステリック阻害剤であり、構造は
Figure 2022551652000036
 である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びアロファニブの投与を含み、ＣＤＫ４／６阻害剤及びアロファニブは、毎日、例えば、７日サイクルの１日目～５日目に投与される。いくつかの実施形態において、アロファニブは、７日サイクルの１日目～５日目に投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、７日サイクルの７日間、少なくとも１日１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、アロファニブは、約５０～３５０ｍｇ／ｍ２、例えば、５０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１６５ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２で１日１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ベマリツズマブ（ＦＰＡ１４４、Ｆｉｖｅ Ｐｒｉｍｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、ＦＧＦＲ２ｂを過剰発現する腫瘍の標的免疫療法として臨床開発中のＦＧＦＲ２ｂ抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びベマリツズマブを投与することにより、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置する方法である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、１４日サイクルの１４日間、少なくとも１日１回投与され、ベマリツズマブは、１４日サイクルの１４日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ベマリツズマブは、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、例えば約３～１０ｍｇで２週間に１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＭＧＦＲ１８７７Ｓ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）は、ＦＧＦＲ３に選択的なモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＭＧＦＲ１８７７Ｓの投与を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、１４日サイクルの１４日間、少なくとも１日１回投与され、ＭＧＦＲ１８７７Ｓは、１４日サイクルの１４日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２８日サイクルの２８日間、少なくとも１日１回投与され、ＭＧＦＲ１８７７Ｓは、２８日サイクルの２８日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＭＧＦＲ１８７７Ｓは、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、例えば約３～１０ｍｇで２週間に１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ボファタマブ（Ｂ－７０１、Ｒａｉｎｉｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）を標的とする抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びボファタマブの投与を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２１日サイクルの２１日間、少なくとも１日１回投与され、ボファタマブは、２１日サイクルの２１日に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ボファタマブは、約２０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、例えば約２５ｍｇで３週間に１回投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＧＳＫ３０５２２３０は、ヒト免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）のＦｃ部分に融合させたヒト線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）の細胞外ドメインで構成される可溶性融合タンパク質であり、抗腫瘍活性及び抗血管新生活性を有する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤及びＧＳＫ３０５２２３０の投与を含む。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、２１日サイクルの２１日間、少なくとも１日１回投与され、ＧＳＫ３０５２２３０は、２１日サイクルの週に１回投与される。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂであり、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、例えば１５０ｍｇで１日２回投与され、ＧＳＫ３０５２２３０は、約５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ又は約２０ｍｇ／ｋｇで投与される。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、化合物ＩＩＩは、全身的に、非経口的に、静脈内に、筋肉内に、皮下に又は皮内に約２４０ｍｇ／ｍ２で投与される。
ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う癌
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）が結合する受容体チロシンキナーゼのサブファミリーであり、ＦＧＦは、ＦＧＦＲに結合してＦＧＦＲを活性化させることにより、多面的な作用を発揮する。ＦＧＦＲファミリーは、４種の遺伝子（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４）によってコードされる（Johnson DE, Williams LT 1993. Structural and functional diversity in the FGF receptor multigene family. Adv Cancer Res 60: 1‐41; Mohammadi et al., 2005b. Structural basis for fibroblast growth factor receptor activation. Cytokine Growth Factor Rev 16: 107‐137を参照）。ＦＧＦＲの細胞外ドメインは、３個の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン（Ｄ１、Ｄ２及びＤ３）で構成され、細胞内ドメインには、フレキシブルなアミノ末端膜近傍リンカーが隣接する保存されたチロシンキナーゼドメインと、カルボキシ末端テールとが存在する（Givol et al., 1992. Complexity of FGF receptors: Genetic basis for structural diversity and functional specificity. FASEB J 6: 3362‐3369を参照）。ＦＧＦＲのユニークな特徴は、Ｄ１－Ｄ２リンカーにグルタミン酸及びアスパラギン酸の連続したセグメント（酸ボックス（ＡＢ）と呼ばれる）が存在することである。２個の膜近位Ｄ２及びＤ３と、間に介在するＤ２－Ｄ３リンカーは、リガンド結合／特異性に必要且つ十分である一方で、Ｄ１及びＤ１－Ｄ２リンカーは、受容体の自己抑制に関与している（Kalinina et al., 2012. The alternatively spliced acid box region plays a key role in FGF receptor autoinhibition. Structure 20: 77‐88）。
別個の遺伝子によってコードされているにもかかわらず、４種のメンバーは、高い相同性を共有しており、それらの配列同一性は５６％～７１％まで変化する（Itoh N., Ornitz D.M. Evolution of the Fgf and Fgfr gene families. Trends Genet. 2004;20:563‐569. doi: 10.1016/j.tig.2004.08.007）。ＦＧＦの結合は、ＦＧＦＲの二量体化を促進し、次いで、細胞内のキナーゼドメインのトランス自己リン酸化イベントが誘導され、次いで、下流の伝達経路が活性化する。ＦＧＦＲは、下流のシグナル伝達経路を誘発することにより、様々な重要な生理学的プロセス、例えば、増殖、分化、細胞移動及び生存に関与する（Ornitz D.M., Itoh N. The Fibroblast Growth Factor signaling pathway. Wiley Interdiscip. Rev. Dev. Biol. 2015;4:215‐266. doi: 10.1002/wdev.176）。
キナーゼドメインの触媒活性は正確に制御されている。ＦＧＦＲファミリーのプロテインキナーゼを含む、すべてのプロテインキナーゼには２種の一般的なコンフォメーションが存在する。活性化には通常、小さなローブ（small lobe）中のαＣヘリックス及びＣ－ローブ中の活性化ループの配向の変化が関与する。触媒サイクルの間、活性キナーゼは、開いたコンフォメーションと閉じたコンフォメーションとの間を切り替える。開いた形態において、キナーゼは、ＭｇＡＴＰ及びタンパク質基質に結合するが、触媒作用の間、キナーゼは閉じた形態を取る。触媒作用が完了すると、ＭｇＡＤＰ及びリン酸化された基質が放出され、酵素は開いたコンフォメーションに戻り、次の触媒サイクルの準備をする（Farrell B., Breeze A.L. Structure, activation and dysregulation of fibroblast growth factor receptor kinases: Perspectives for clinical targeting. Biochem. Soc. Trans. 2018;46:1753‐1770. doi: 10.1042/BST20180004）。
ＦＧＦＲの異常な発現は、様々な種類の固形腫瘍で示されており、さらに、この異常は発癌性シグナル伝達経路と考えられている（Turner N., Grose R. Fibroblast growth factor signalling: From development to cancer. Nat. Rev. Cancer. 2010;10:116‐129. doi: 10.1038/nrc2780）。
本明細書に記載の組成物及び処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤をＦＧＦＲ阻害剤（選択的ＦＧＦＲ阻害剤を含むがこれに限定されない）と組み合わせて又は交互に投与することにより、ＦＧＦＲの異常又はＦＧＦの異常による線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）経路シグナル伝達の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に有用である。線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）経路シグナル伝達の調節不全は、複数の種類の癌、特に、以下に限定されないが、尿路上皮癌、乳癌、非小細胞肺癌（扁平上皮癌及び大細胞癌を含む）、胃癌（胃腺癌を含む）及び肝内胆管癌にまたがる標的療法の新たな焦点である。ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全は、一連のＦＧＦＲファミリーの異常（ＦＧＦＲ遺伝子の増幅、ＦＧＦＲの過剰発現、ＦＧＦＲの融合、ＦＧＦＲの点変異、及びＦＧＦＲ遺伝子の再配列を含むがこれらに限定されない）、及びＦＧＦの異常（ＦＧＦの過剰発現又は増幅、及びＦＧＦの変異を含むがこれらに限定されない）を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置であり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤をＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて又は交互に宿主に投与することを含み、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節異常は、ＦＧＦＲ遺伝子の増幅、ＦＧＦＲの過剰発現、ＦＧＦＲの融合、ＦＧＦＲの点変異及びＦＧＦＲ遺伝子の再配列、又はＦＧＦの変異、過剰発現若しくは増幅のうちの１種又は２種以上によって引き起こされる。いくつかの実施形態において、癌は進行性であるか、又は転移性になっている。
様々な癌を患う約５，０００人の患者からのサンプルについて次世代シーケンシング（ＮＧＳ）を使用した研究では、サンプルの７．１％でＦＧＦＲの異常が示された。ＦＧＦＲの過剰発現がこれらの調節不全の大部分を占め（６６％）、次いで、ＦＧＦＲの活性化変異（２６％）及びＦＧＦＲ遺伝子の再配列又は融合（８％）であった（Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016;22(1):259-67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212）。全体として、ＦＧＦＲ１／２／３／４シグナル伝達の調節不全は、尿路上皮（３１．７％）、乳癌（１７．４％）、子宮内膜癌（１１．３％）及び卵巣癌（８．６％）で最も頻繁に見られた（Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016;22(1):259-67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212）。ＦＧＦＲの過剰発現は、リガンド非依存性のＦＧＦＲシグナル伝達につながり得、主に限局性増幅によって引き起こされる。
研究結果は、癌種をまたがって、調節不全の種類及びファミリー内の特定の遺伝子にばらつきがあることを示す。過剰発現又は増幅は、すべてのＦＧＦＲ１の異常の約８９％を占め（Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016;22(1):259-67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌及び大細胞肺癌を含む）の約１６％で実証されており（Yang W, Yao YW, Zeng JL, et al. Prognostic value of FGFR1 gene copy number in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis. J Thorac Dis. 2014; 6 (6): 803-9. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.05.02）；（Weiss J, Sos ML, Seidel D, et al. Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeutically tractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer. Sci Transl Med. 2010;2(62):62ra93. doi: 10.1126/scitranslmed.3001451）、小細胞肺癌の６％で実証されている（Peifer M, Fernandez‐Cuesta L, Sos ML, et al. Integrative genome analyses identify key somatic driver mutations of small-cell lung cancer. Nat Genet. 2012; 44 (10): 1104-1110. doi: 10.1038/ng.2396）。
ＦＧＦＲ１の増幅はまた、骨肉腫の約１８％にも見られ、前臨床のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおけるＦＧＦＲ阻害剤に対する感受性と関連している。乳癌では、ＦＧＦＲ１及び／又は１１ｑｌ２－１４（ＣＣＮＤ１、ＦＧＦ３、ＦＧＦ４及びＦＧＦ１９を含む）の増幅が、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳癌の２３％、ＨＥＲ２増幅乳癌の２７％及びトリプルネガティブ乳癌の症例の７％で観察され、早期再発及び予後不良を予測する。多くのＦＧＦＲ１増幅乳癌細胞株は、ＦＧＦＲ１の増幅に依存しており、ＦＧＦＲ１の増幅はまた、内分泌療法に対する耐性を促進する。
ＦＧＦＲ２の増幅は、胃癌の約４％で実証されている（Matsumoto K, Arao T, Hamaguchi T, et al. FGFR2 gene amplification and clinicopathological features in gastric cancer. Br J Cancer. 2012; 106 (4): 727-732. doi: 10.1038/bjc.2011.603）。しかしながら、ＦＧＦＲ２の増幅を伴う胃癌細胞株及び乳癌細胞株は、選択的ＦＧＦＲ阻害剤に特に感受性があり、ＦＧＦＲ２の増幅がＦＧＦＲシグナル伝達経路への依存性を与えることを示唆している（Pearson A, Smyth E, Babina IS, et al. High-level clonal FGFR amplification and response to FGFR inhibition in a translational clinical trial. Cancer Discov. 2016 ;6 (8): 838-851. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-1246; Campbell J, Ryan CJ, Brough R, et al. Large-scale profiling of kinase dependencies in cancer cell lines. Cell Rep. 2016; 14 (10): 2490-2501. doi: 10.1016/j.celrep.2016.02.023）。ＦＧＦＲ２の増幅は、腫瘍始原細胞（tumor-initiating cell）の維持、予後不良、及びＦＧＦＲ阻害剤に対する高い感受性に関連している。
ＦＧＦＲ３の増幅は、比較的まれであるが、尿路上皮癌の３％で実証されている（Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016;22(1):259-67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212）。
ＦＧＦＲにおける活性化変異は、以下のメカニズムを含む複数のメカニズムを介して異常なＦＧＦＲシグナル伝達をもたらし得る：（ｉ）キナーゼドメインの活性化の増強；（ｉｉ）受容体のリガンド非依存性二量体化；及び（ｉｉｉ）ＦＧＦリガンドに対する親和性の変化。
ＦＧＦＲ２における活性化変異は、子宮内膜癌の１２％～１４％で発生し、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、胃癌及び尿路上皮癌のごく一部で実証されている（Helsten T, Elkin S, Arthur E, Tomson BN, Carter J, Kurzrock R. The FGFR landscape in cancer: analysis of 4,853 tumors by next-generation sequencing. Clin Cancer Res. 2016;22(1):259-67. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-3212）；（Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(12): 2684-2694. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2329）。例えば子宮内膜癌におけるＦＧＦＲ２の変異は、主に細胞外ドメインのミスセンス活性化変異（Ｓ２５２Ｗ、Ｐ２５３Ｒ）で構成されている。ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏモデルは、ＦＧＦＲ阻害剤に対するＦＧＦＲ２変異子宮内膜癌の選択的感受性を示した。
ＦＧＦＲ３における活性化変異は、尿路上皮癌で特に優位であり、非筋浸潤性尿路上皮細胞癌（non-muscle invasive urothelial cell carcinoma）の最大８０％、高悪性度浸潤性尿路上皮癌の２０％及び子宮頸癌の５％で発生している（Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(12): 2684-2694. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2329）。尿路上皮膀胱癌は、ＦＧＦＲシグナル伝達の変化との関連が最も確立されており、低悪性度腫瘍の最大８０％がＦＧＦＲの変異を有し、説得力があるｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏのデータである。この癌の包括的な分子特性によって、ＦＧＦＲ３の高率の分子変化（変異、コピー数の増加、融合）を特徴とする乳頭状形態を有する腫瘍のクラスターが明らかとなった。これは、ある程度のＦＧＦＲ依存性を有する可能性がある。最も一般的な活性化変異は、タンパク質の細胞外ドメイン（Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ）又は膜貫通ドメイン（Ｇ３７０Ｃ、Ｓ３７１Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｇ３８０Ｒ、Ａ３９１Ｅ）のいずれかに影響を及ぼす。キナーゼドメインの変異（Ｎ５４０Ｓ、Ｋ６５０Ｅ、Ｋ６５０Ｍ、Ｋ６５０Ｎ、Ｋ６５０Ｑ及びＫ６５０Ｔ）はまれである。
ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ４の活性化変異は比較的まれであり、毛様細胞性星状細胞腫（ＦＧＦＲ１）及び横紋筋肉腫（ＦＧＦＲ４）で観察されている（Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(12): 2684-2694. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2329）。ＦＧＦＲ４の活性化変異（キナーゼドメインに影響を与える）は、横紋筋肉腫を有する患者の６％～８％に見られる。横紋筋肉腫の１４７症例の包括的なゲノム解析において、ＦＧＦＲシグナル伝達は、融合陽性及び融合陰性の両方の横紋筋肉腫で最も有意に変化した経路であった。ＦＧＦＲ４の活性化変異を有する細胞株及び外植片は、両方ともＦＧＦＲ阻害剤に感受性があった。
融合遺伝子は、以前は独立していた２種の遺伝子の再配列によって形成されたハイブリッド遺伝子である。それらは、転座、染色体逆位、重複又は欠失の結果として発生し得る。いくつかの融合タンパク質は、癌の惹起及び進行に重要な役割を果たすことが知られており、それによって合理的なドラッグデザイン戦略の理想的なターゲットの典型となっている。
分子スクリーニングプログラム及び精密医療の最近の多くの取り組みにより、ＦＧＦＲ１、－２及び－３と、複数のパートナー（ＴＡＣＣ１、ＴＡＣＣ３、ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＢＩＣＣ１、ＣＡＳＰ７及びＡＨＣＹＬ１を含む）との複数の融合遺伝子が、いくつかの悪性腫瘍、例えば、神経膠芽腫、尿路上皮膀胱癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び胆管癌において同定されている。
肝内胆管癌では、ＡＨＣＹＬ１又はＢＩＣＣ１のいずれかとのＦＧＦＲ２の融合／転座が症例の１３．６％で報告されており、ＫＲＡＳ／ＢＲＡＦの変異と相互に排他的である。ｉｎ ｖｉｖｏモデルは、これらの変化の形質転換の可能性、及びＦＧＦＲ阻害剤に対する高い感受性を実証した。
ＦＧＦＲ２の融合／転座は、肝内胆管癌の約１４％に見られ、肺癌、甲状腺癌及び前立腺癌で時折発生する（Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(12): 2684-2694. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2329）；（Arai Y, Totoki Y, Hosoda F, et al. Fibroblast growth factor receptor 2 tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma. Hepatology. 2014; 59 (4): 1427-1434. doi: 10.1002/hep.26890）；（Wu YM, Su F, Kalyana-Sundaram S, et al. Identification of targetable FGFR gene fusions in diverse cancers. Cancer Discov. 2013; 3 (6): 636-647. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-0050）。ＦＧＦＲ１の転座は比較的まれだが、神経膠芽腫、乳癌、肺扁平上皮癌及び骨髄増殖性症候群で観察されている（Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(12): 2684-2694. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2329）。
ＦＧＦＲ３の転座／融合は、多発性骨髄腫の１５％～２０％を占め、神経膠芽腫及び膀胱癌で観察されている（Touat M, Ileana E, Postel-Vinay S, Andre F, Soria JC. Targeting FGFR signaling in cancer. Clin Cancer Res. 2015; 21(12): 2684-2694. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2329）。
ＦＧＦＲ３及びＴＡＣＣ３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ａｃｉｄｉｃ ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３）が関与する融合は、神経膠芽腫の３％～７％、尿路上皮膀胱癌の３％～６％及びその他の腫瘍タイプでより低い頻度で見られる。マウス異種移植モデルでは、ヒト星状細胞におけるＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３発現の誘導により、神経膠腫様腫瘍の発生がもたらされた。ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３によって惹起される膀胱癌及び神経膠芽腫の両方が、特定のＦＧＦＲ阻害剤に対して非常に感受性が高く、融合タンパク質に対する発癌性依存を示唆している。癌の発生に関連しているＦＧＦＲ遺伝子融合には、ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３、ＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１及びＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７が含まれるが、これらに限定されない。
ＦＧＦの異常もまた、ＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全を伴う癌の発症に役割を果たすことが示されている。例えば、ＦＧＦ１９の増幅は、肝細胞癌（ＨＣＣ）のリスク増加と有意に関連していることが見出された（Raja, FGF19‐FGFR4 Signaling in Hepatocellular Carcinoma. Cells. 2019 Jun; 8(6): 536を参照）。
ＦＧＦＲ変異癌の変異状態を決定することは、当技術分野でよく知られている。例えば、ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ ＦＧＦＲ ＲＧＱ ＲＴ－ＰＣＲキットは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）尿路上皮腫瘍組織に由来するＲＮＡサンプルの線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）遺伝子における、エクソン７の２個の点変異［ｐ．Ｒ２４８Ｃ（ｃ．７４２Ｃ＞Ｔ）、ｐ．Ｓ２４９Ｃ（ｃ．７４６Ｃ＞Ｇ）］、エクソン１０の２個の点変異［ｐ．Ｇ３７０Ｃ（ｃ．１１０８Ｇ＞Ｔ）及びｐ．Ｙ３７３Ｃ（ｃ．１１１８Ａ＞Ｇ）］及び２種の融合（ＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ｖ１及びＦＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３ｖ３）を定性的に検出するためのリアルタイム逆転写ＰＣＲ試験である。この試験は、これらの変化を宿すためにバルベルサ（エルダフィチニブ）による処置に適格な尿路上皮癌（ＵＣ）患者を特定する補助としての使用が示されている。標本は、手動サンプル調製用のＲＮｅａｓｙ ＤＳＰ ＦＦＰＥキット使用して処理され、次いで、逆転写、次いで、Ｒｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ Ｑ ＭＤｘ（ＵＳ）機器での自動増幅及び検出に供される。
加えて、ＦＧＦＲ１～４をコードする遺伝子及びＦＧＦＲ－ＴＫＩに対して腫瘍を耐性にする非ＦＧＦＲ遺伝子における変異を同定するための直接ＤＮＡ配列決定は、よく知られている。その他の有用な変異分析技術には、ｄＨＰＬＣ、ＤＮＡエンドヌクレアーゼ（ＳＵＲＶＥＹＯＲ）及びＨＰＬＣ、ＨＲＭＡ、大規模並列シーケンシング、ＴａｑＭａｎ ＰＣＲ、ｃｙｃｌｅａｖｅ ＰＣＲ、フラグメント分析、変異特異的ＰＣＲ、ｍｕｔａｎｔ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ＰＣＲ、ＡＲＭＳ、ｍｕｔａｎｔ ｅｎｒｉｃｈｅｄ ＡＲＭＳ ＴａｑＭａｎ ＰＣＲ（ARMS TaqMan PCR）、ＰＣＲ－ｉｎｖａｄｅｒ、ＰＣＲ－ＲＦＬＰ等による分析が含まれるが、これらに限定されない。
液体生検からの血漿無細胞腫瘍ＤＮＡ又は循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）は、組織生検がない場合の、ＦＧＦＲ変異検査のための腫瘍遺伝物質の潜在的な供給源である。対立遺伝子特異的ＰＣＲ、スコーピオンＡｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＲＭＳ）ＰＣＲ、液滴デジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）、及び次世代シーケンシング（ＮＧＳ）は、ｃｔＤＮＡにおける変異検出に最も一般的に使用される技術であり、当技術分野で一般的に知られている。すべて参照により本明細書に組み込まれるVeldore et al., Lung Cancer (Auckl). 2018; 9: 1‐11; Bordi et al., Transl Lung Cancer Res. 2015;4(5):584-597; Fenizia et al., Future Oncol. 2015;11(11):1611-1623; Mao et al., Medicine. 2015;94(21):e775. doi: 10.1097/MD.0000000000000775; Marchetti et al., J Thorac Oncol. 2015;10(10):1437-1443; Sholl et al., Arch Pathol Lab Med. doi:10.5858/arpa.2016-0163-SA; Sorber et al., Lung Cancer. 2016 May 4. pii: S0169-5002(16)30312-9. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.04.026; Westwood et al., Health Technol Assess. 2014;18(32):1-166; Lindeman et al., . J Thorac Oncol. 2013;8(7):823-859; Socinski et al., Clin Lung Cancer. 2010;11(3):149-159を参照されたい。ＦＧＦＲの増幅又は過剰発現状態を決定することも当技術分野で知られており、過剰発現及び／又は増幅状態を決定するための市販のアッセイが利用可能である。例えば、ＦＧＦＲ ＦＩＳＨ試験は、ＦＧＦＲの増幅又は転座を検出するように設計されている。例えば、ＦＧＦＲ遺伝子座は、試験された遺伝子座に対するＦＧＦＲの比率が閾値を超えるか、又はＦＧＦＲ遺伝子座の平均コピー数が腫瘍核によって観察される場合に、増幅していると報告される。例えば、Schildhaus HU, Heukamp LC, Merkelbach-Bruse S, et al: Definition of a fluorescence in-situ hybridization score identifies high- and low-level FGFR1 amplification types in squamous cell lung cancer. Mod Pathol 2012 Nov;25(11):1473-1480を参照されたい。Liang et al. 2012 Trends Pharmacol Sci 33もまた参照されたい。
本明細書に記載の組成物及び処置による標的化に適した特定の癌には、尿路上皮癌、膀胱癌、乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、骨肉腫、原発不明癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝肝癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）及び肝内胆管癌を含む）、胃癌（胃腺癌を含む）、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、横紋筋肉腫、膵外分泌腺癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、神経内分泌癌、頭頸部（扁平上皮）癌、黒色腫、平滑筋肉腫、子宮頸癌及び肉腫を含む、ＦＧＦＲの異常を伴う癌が含まれる。いくつかの実施形態において、癌は進行性又は転移性である。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲ１の異常により引き起こされるＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置あり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を選択的ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて宿主に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ、デラザンチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、ＦＩＩＮ－２、ＧＳＫ３０５２２３０及びＰＤ１７３０７４からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ１の異常は、ＦＧＦＲ１の過剰発現若しくは増幅、ＦＧＦＲ１の変異、ＦＧＦＲ１の転座又はＦＧＦＲ１の融合である。いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌（扁平上皮細胞肺癌、大細胞肺癌及び肺腺癌を含む）、乳癌（ホルモン受容体陽性癌、例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌又はＨＥＲ２増幅乳癌を含む）、骨肉腫、毛様細胞性星状細胞腫、及び神経膠芽腫から選択される。いくつかの実施形態において、癌は非小細胞肺癌であり、ＦＧＦＲ１の増幅を有する。いくつかの実施形態において、癌は小細胞肺癌であり、ＦＧＦＲ１の増幅を有する。いくつかの実施形態において、癌は、ＥＲ陽性、ＨＥＲ２陽性、ＨＥＲ２増幅乳癌であり、ＦＧＦＲ１の増幅を有する。いくつかの実施形態において、癌はトリプルネガティブ乳癌であり、ＦＧＦＲ１の増幅を有する。いくつかの実施形態において、癌は骨肉腫であり、ＦＧＦＲ１の増幅を有する。いくつかの実施形態において、癌は毛様細胞性星状細胞腫であり、ＦＧＦＲの変異を有する。いくつかの実施形態において、癌は、神経膠芽腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び胆管癌であり、ＦＧＦＲ１の転座又は再配列を有する。いくつかの実施形態において、癌は転移性又は進行性である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＶＩである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲ２の異常により引き起こされるＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置あり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を選択的ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて宿主に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２の異常は、ＦＧＦＲ２の過剰発現若しくは増幅、ＦＧＦＲ２の変異又はＦＧＦＲ２の転座若しくは融合である。いくつかの実施形態において、癌は、胃癌、乳癌（ホルモン受容体陽性癌、例えば、エストロゲン受容体陽性乳癌、ＨＥＲ２陽性乳癌又はＨＥＲ２増幅乳癌、例えば、ＥＲ陽性／ＨＥＲ２増幅乳癌を含むがこれらに限定されない）、子宮内膜癌、非小細胞肺癌（扁平上皮細胞肺癌を含む）、胃癌、尿路上皮癌、肝内胆管癌、甲状腺癌及び前立腺癌から選択される。いくつかの実施形態において、癌は胃癌、例えば胃腺癌であり、癌は、ＦＧＦＲ２の増幅を有する。いくつかの実施形態において、癌は、子宮内膜癌、非小細胞肺癌又は胃腺癌であり、癌は、ＦＧＦＲ２の変異を有する。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２の変異は、Ｓ２５２Ｗ置換及びＰ２５３Ｒ置換から選択される。いくつかの実施形態において、癌は、肝内胆管癌、非小細胞肺癌又は甲状腺癌であり、癌は、ＦＧＦＲ２の融合を有する。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ２の融合は、ＦＧＦＲ２－ＢＩＣＣ１の融合、ＦＧＦＲ２－ＡＨＣＹＬ１（アデノシルホモシステイナーゼ様１）の融合又はＦＧＦＲ２－ＣＡＳＰ７（カスパーゼ７）の融合である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＶＩである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲ３の異常によって引き起こされるＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置あり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を選択的ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて宿主に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ、ボファタマブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ３の異常は、ＦＧＦＲ３の過剰発現若しくは増幅、ＦＧＦＲ３の変異、ＦＧＦＲ３の転座又はＦＧＦＲ３の融合である。いくつかの実施形態において、癌は、子宮頸癌、尿路上皮癌、神経膠芽腫及び多発性骨髄腫から選択される。いくつかの実施形態では、癌は子宮頸癌であり、癌はＦＧＦＲ３の変異を有する。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ３の変異は、以下の置換のうちの１種から選択される：Ｒ２４８Ｃ、Ｓ２４９Ｃ、Ｇ３７０Ｃ、Ｓ３７１Ｃ、Ｙ３７３Ｃ、Ｇ３８０Ｒ、Ａ３９１Ｅ、Ｎ５４０Ｓ、Ｋ６５０Ｅ、Ｋ６５０Ｍ、Ｋ６５０Ｎ、Ｋ６５０Ｑ及びＫ６５０Ｔ。いくつかの実施形態において、癌は神経膠芽腫又は多発性骨髄腫であり、癌はＦＧＲの転座又はＦＧＦＲの融合を有する。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ３の融合は、ＦＧＦＲ３及びＴＡＣＣ３（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ａｃｉｄｉｃ ｃｏｉｌｅｄ－ｃｏｉｌ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３）の融合又はＦＧＦＲ３－ＢＡＩＡＰ２Ｌ１（ＢＡＩ１－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ２－ｌｉｋｅ １ｆｕｓｉｏｎ）の融合である。いくつかの実施形態において、癌は進行性又は転移性である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＶＩである。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、ＦＧＦＲ４又はＦＧＦ１９の異常によって引き起こされるＦＧＦＲシグナル伝達の調節不全又はＦＧＦＲの異常を伴う癌を処置するための組成物及び処置あり、処置は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤を選択的ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて宿主に投与することを含む。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、Ｈ３－６５２７、フィソガチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、ロブリチニブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ４の異常は、ＦＧＦＲ４の過剰発現又は増幅、ＦＧＦＲ４の変異、ＦＧＦＲ４の転座又はＦＧＦＲ４の融合である。いくつかの実施形態において、癌は、肝臓癌（肝細胞癌を含む）、横紋筋肉腫、乳癌（ホルモンＥＲ陽性／ＨＥＲ２陽性乳癌又はＨＥＲ２増幅乳癌）、子宮内膜癌及び卵巣癌から選択される。いくつかの実施形態において、癌は横紋筋肉腫であり、癌はＦＧＦＲ４の変異を有する。いくつかの実施形態において、癌は肝細胞癌であり、癌は、ＦＧＦＲ４を介した線維芽細胞増殖因子１９（ＦＧＦ１９）シグナル伝達の異常（ＦＧＦ１９陽性）を有する。いくつかの実施形態において、癌は、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅を有する。いくつかの実施形態において、癌は肝細胞癌（ＨＣＣ）であり、ＦＧＦ１９の過剰発現又は増幅を有する。いくつかの実施形態において、癌は進行性又は転移性である。いくつかの実施形態において、投与されるＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物Ｉ、化合物ＩＡ又は化合物ＩＡ 形態Ｂである。代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、化合物ＩＩＩである。
いくつかの実施形態において、処置される癌は、ＣＤＫ４／６複製依存性である。ＣＤＫ４／６複製依存性癌は、複製又は増殖のためにＣＤＫ４／６活性を必要とする。ＣＤＫ４／６複製依存性癌は、一般に、インタクトで機能性のＲｂ経路、及び／又はＣＤＫ４／６活性化因子（サイクリンＤ）の発現増加、及び／又はｄ型サイクリン活性化機能（ＤＣＡＦ：d-type cyclin activating features）（ＣＣＮＤ１の転座、ＣＣＮＤ１～３の３’ＵＴＲの喪失、及びＣＣＮＤ２又はＣＣＮＤ３の増幅を含む）を有する（Gong et al. Genomic aberrations that activate D-type cyclins are associated with enhanced sensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib. Cancer Cell. 2017;32(6):761-76を参照）。ＲＢ及びＣＣＮＥ１／２の野生型であり、上記のＤＣＡＦの１種を有する腫瘍は、一般に「ＣＤＫ４／６依存性」として分類される。
上記の実施形態のいずれかにおいて、癌は、事前の化学療法、例えば、白金含有化学療法、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン又はサトラプラチンの少なくとも１ラインの間に又はその後に進行した。
上記のいくつかの実施形態において、処置される癌は、ＦＧＦＲの変異に対して相互に排他的な変異、例えば、ＫＲＡＳの変異又はＢＲＡＦの変異を有しない。上記のいくつかの実施形態において、宿主には、追加の抗癌有効成分が投与される。いくつかの実施形態において、追加の有効成分は、免疫調節剤又はチェックポイント阻害剤である。この実施形態の一態様において、生物活性剤は、免疫調節剤であり、これは、チェックポイント阻害剤を含むがこれに限定されず、その非限定的な例には、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ：V-domain Ig suppressor of T-cell activation）阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃ－１５阻害剤、Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７２）阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤（ＣＤ２７２）、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又はその他の阻害剤を含むがこれらに限定されない。特定の態様において、免疫調剤は、抗体、例えば、モノクローナル抗体である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤であり、これは、ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、ひいては免疫抑制を阻害する。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ペムブロリズマブ（キートルダ（登録商標））、ピジリズマブ（Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）、ＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、ササンリマブ（sasanlimab）（ＰＦ－０６８０１５９１；ファイザー）、スパルタリズマブ（ＰＤＲ００１；ノバルティス）、セミプリマブ（Ｌｉｂｔａｙｏ（登録商標）；ＲＥＧＮ２８１０；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、レチファンリマブ（ＭＧＡ０１２；ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）、チスレリズマブ（ＢＧＢ－Ａ３１７；ＢｅｉＧｅｎｅ）、カムレリズマブ（ＳＨＲ－１２１０；Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ及びインサイト社）及びドスタリマブ（ＴＳＲ－０４２；テサロ）から選択されるが、これらに限定されないＰＤ－１免疫チェックポイント阻害剤である。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１阻害剤であり、これは、ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、ひいては免疫抑制を阻害する。ＰＤ－Ｌ１阻害剤には、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、アストラゼネカ）アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）；メルク）、エンバホリマブ（envafolimab）（ＫＮ０３５；Ａｌｐｈａｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロダポリマブ（ＬＹ３３０００５４；イーライリリー）、コシベリマブ（ＣＫ－３０１；Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、スゲマリマブ（ＣＳ－１００１；Ｃｓｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、アデブレリマブ（adebrelimab）（ＳＨＲ－１３１６；Ｊｉａｎｇｓｕ ＨｅｎｇＲｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、ＣＢＴ－５０２（ＣＢＴ Ｐｈａｒｍａ）及びＢＧＢ－Ａ３３３（ＢｅｉＧｅｎｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤である。ＰＤ－Ｌ１－ＶＩＳＴＡ阻害剤には、ＣＡ－１７０（Ｃｕｒｉｓ Ｉｎｃ．）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＶＩＳＴＡ免疫チェックポイント阻害剤である。ＶＩＳＴＡ阻害剤には、ＪＮＪ－６１６１０５８８（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）が含まれるが、これらに限定されない。
この実施形態の一態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４免疫チェックポイント阻害剤であり、これは、ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害する。ＣＴＬＡ－４阻害剤には、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、トレメリムマブ（アストラゼネカ／Ｍｅｄｌｍｍｕｎｅ）、ザリフレリマブ（ＡＧＥＮ１８８４；Ａｇｅｎｕｓ）及びＡＧＥＮ２０４１（Ａｇｅｎｕｓ）が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＬＡＧ－３免疫チェックポイント阻害剤である。ＬＡＧ－３免疫チェックポイント阻害剤の例には、レラトリマブ（ＢＭＳ－９８６０１６；Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＧＳＫ２８３１７８１（グラクソスミスクライン）、ｅｆｔｉｌａｇｉｍｏｄ ａｌｐｈａ（ＩＭＰ３２１；Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）、レラミリマブ（leramilimab）（ＬＡＧ５２５；ノバルティス）、ＭＫ－４２８０（メルク）、ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０３３（テサロ）、ＢＩ７５４１１１（Ｂｏｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｓｙｍ０２２（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）、デュアルＰＤ－１及びＬＡＧ－３阻害剤テボテリマブ（ＭＧＤ０１３；ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ）並びにデュアルＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ－３阻害剤ＦＳ１１８（Ｆ－Ｓｔａｒ）が含まれるが、これらに限定されない。
この実施形態のさらに別の態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＭ－３免疫チェックポイント阻害剤である。ＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２（テサロ）、ＭＢＧ４５３（ノバルティス）、Ｓｙｍ０２３（Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ）、ＩＮＣＡＧＮ２３９０（インサイト）、ＬＹ３３２１３６７（イーライリリーアンドカンパニー）、ＢＭＳ－９８６２５８（ＢＭＳ）、ＳＨＲ－１７０２（Ｊｉａｎｇｓｕ ＨｅｎｇＲｕｉ）及びＲＯ７１２１６６１（ロシュ）が含まれるが、これらに限定されない。
この実施形態のさらに別の態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＴＩＧＩＴ（Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ）免疫チェックポイント阻害剤である。ＴＩＧＩＴ免疫チェックポイント阻害剤には、ＭＫ－７６８４（メルク）、エチギリマブ（Etigilimab）／ＯＭＰ－３１３ Ｍ３２（ＯｎｃｏＭｅｄ）、チラゴルマブ／ＭＴＩＧ７１９２Ａ／ＲＧ－６０５８（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＢＭＳ－９８６２０７（ＢＭＳ）、ＡＢ－１５４（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びＡＳＰ－８３７４（ポテンザ）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載の本発明で使用するためのその他の免疫チェックポイント阻害剤には、Ｂ７－Ｈ３／ＣＤ２７６免疫チェックポイント阻害剤、例えば、エノブリツズマブ（ＭＧＡ２１７、マクロジェニックス）、ＭＧＤ００９（マクロジェニックス）、１３１Ｉ－８Ｈ９／オンブルタマブ（Ｙ－ｍａｂｓ）及びＩ－８Ｈ９／オンブルタマブ（Ｙ－ｍａｂｓ）；インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）免疫チェックポイント阻害剤、例えば、インドキシモド及びＩＮＣＢ０２４３６０；キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）免疫チェックポイント阻害剤、例えば、リリルマブ（ＢＭＳ－９８６０１５）；癌胎児性抗原細胞接着分子（ＣＥＡＣＡＭ）阻害剤（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、－３及び／又は５）が含まれるが、これらに限定されない。例示的な抗ＣＥＡＣＡＭ－１抗体は、ＷＯ２０１０／１２５５７１、ＷＯ２０１３／０８２３６６及びＷＯ２０１４／０２２３３２に記載され（例えば、モノクローナル抗体３４Ｂ１、２６Ｈ７及び５Ｆ４）、或いは、例えば、ＵＳ２００４／００４７８５８、米国特許第７，１３２，２５５号及びＷＯ９９／０５２５５２に記載されているようなその組換え型である。その他の実施形態において、抗ＣＥＡＣＡＭ抗体は、例えば、Zheng et al. PLoS One. 2010 September 2; 5(9). pii: e12529 (DOI:10:1371/journal.pone.0021146)に記載のように、ＣＥＡＣＡＭ－５に結合し、或いは、例えば、ＷＯ２０１３／０５４３３１及びＵＳ２０１４／０２７１６１８に記載されているように、ＣＥＡＣＡＭ－１及びＣＥＡＣＡＭ－５と交差反応する。
さらにその他のチェックポイント阻害剤は、例えば、Zhang et al., Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator (BTLA) have no effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cell proliferation when presented in a cis, but not trans, format relative to the activating stimulus, Clin Exp Immunol. 2011 Jan; 163(1): 77‐87, and TAB004/JS004 (Junshi Biosciences)に記載されているように、Ｂ ａｎｄ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅ（ＢＴＬＡ）を対象とする分子であり得る。
別の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、シアル酸結合免疫グロブリン様レクチン１５（Ｓｉｇｌｅｃ－１５）阻害剤であり、これには、ＮＣ３１８（抗Ｓｉｇｌｅｃ－１５ ｍＡｂ）が含まれるが、これに限定されない。
医薬組成物及び剤形
本明細書に記載の組成物及び処置に使用するための化合物のいずれも、ニート化学物質として投与され得るが、より典型的には、本明細書に記載の障害のいずれかについてそのような処置を必要とする宿主、典型的にはヒトに対する有効量を含む医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の方法で使用するための医薬組成物であって、有効量の化合物又は薬学的に許容可能な塩と、本明細書に記載の使用のいずれかのための少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体とを含む組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の有効成分として化合物又は塩を含み得るか、或いは、代替の実施形態において、化合物及び少なくとも１種の追加の有効成分を含み得る。
特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．０００５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約６００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約２００ｍｇ又は約０．００１ｍｇ～約３００ｍｇの有効化合物を含む剤形である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ又は約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ；約０．０５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約２５ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約５０ｍｇ又は約０．０５ｍｇ～約１００ｍｇ；約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２５ｍｇ又は約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ；約０．０２ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０２ｍｇ～５ｍｇ、約０．０２ｍｇ～１０ｍｇ、約０．０２ｍｇ～１５ｍｇ、約０．０２ｍｇ～２０ｍｇ、約０．０２ｍｇ～２５ｍｇ又は約０．０２ｍｇ～５０ｍｇ；約０．５ｍｇ～約１ｍｇ、約０．５ｍｇ～約５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇ又は約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの有効化合物を含む剤形である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０５ｍｇ～約８ｍｇ、又は約０．０５ｍｇ～約６ｍｇ、又は約０．０５ｍｇ～約５ｍｇの有効化合物を含む剤形である。別の実施形態において、医薬組成物は、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．５ｍｇ～約８ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約６ｍｇ、又は約０．５ｍｇ～約５ｍｇの有効成分を含む剤形である。非限定的な例は、少なくとも約０．０００５ｍｇ、少なくとも約０．００１ｍｇ、少なくとも約０．０１ｍｇ、少なくとも約０．１ｍｇ、少なくとも約１ｍｇ、少なくとも約２．５ｍｇ、少なくとも約５ｍｇ、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、少なくとも約４００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、少なくとも約７００ｍｇ又は少なくとも約７５０ｍｇの有効化合物又はその塩を有する剤形である。代わりの非限定的な例は、約０．０１ｍｇ以下、約０．１ｍｇ以下、約１ｍｇ以下、約２．５ｍｇ以下、約５ｍｇ以下、約１０ｍｇ以下、約２５ｍｇ以下、約５０ｍｇ以下、約１００ｍｇ以下、約２００ｍｇ以下、約２５０ｍｇ以下、約３００ｍｇ以下、約４００ｍｇ以下、約５００ｍｇ以下、約６００ｍｇ以下、約７００ｍｇ以下又は約７５０ｍｇ以下の有効化合物又はその塩を含む剤形である。
いくつかの実施形態において、記載の使用のために本明細書に記載の化合物の１種又は２種以上は、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物又は記載されるように使用される化合物は、少なくとも１日間少なくとも１日１回、少なくとも２日間少なくとも１日１回、少なくとも３日間少なくとも１日１回、少なくとも４日間少なくとも１日１回、少なくとも５日間少なくとも１日１回、少なくとも６日間少なくとも１日１回、少なくとも７日間少なくとも１日１回、少なくとも８日間少なくとも１日１回、少なくとも９日間少なくとも１日１回、少なくとも１０日間少なくとも１日１回、少なくとも１１日間少なくとも１日１回、少なくとも１２日間少なくとも１日１回、少なくとも１３日間少なくとも１日１回、少なくとも１４日間少なくとも１日１回、少なくとも１５日間少なくとも１日１回、少なくとも１６日間少なくとも１日１回、少なくとも１７日間少なくとも１日１回、少なくとも１８日間少なくとも１日１回、少なくとも１９日間少なくとも１日１回、少なくとも２０日間少なくとも１日１回、少なくとも２１日間少なくとも１日１回、少なくとも２２日間少なくとも１日１回、少なくとも２３日間少なくとも１日１回、少なくとも２４日間少なくとも１日１回、少なくとも２５日間少なくとも１日１回、少なくとも２６日間少なくとも１日１回、少なくとも２７日間少なくとも１日１回、少なくとも２８日間少なくとも１日１回、少なくとも２９日間少なくとも１日１回、少なくとも３０日間少なくとも１日１回、少なくとも３１日間少なくとも１日１回、少なくとも３５日間少なくとも１日１回、少なくとも４５日間少なくとも１日１回、少なくとも６０日間少なくとも１日１回、少なくとも７５日間少なくとも１日１回、少なくとも９０日間少なくとも１日１回、少なくとも１２０日間少なくとも１日１回、少なくとも１５０日間少なくとも１日１回、少なくとも１８０日間少なくとも１日１回、若しくはそれ以上の間少なくとも１日１回、又は本書に記載の代替スケジュールで投与される。
特定の実施形態において、本明細書で使用するための１種又は２種以上の化合物は、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、１日１回経口投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、１日２回経口投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、１日３回経口投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、１日４回経口投与される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、１日１回静脈内投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、１日２回静脈内投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、１日３回静脈内投与される特定の実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、１日４回静脈内投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の使用のための１種又は２種以上の化合物は、処置サイクルの間に処置休暇を伴って投与される。例えば、１種又は２種以上の化合物は、処置サイクルごとに１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療休暇を有し得る。
その他の態様において、本発明は、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される治療有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤を含む医薬組成物の投与と、有効量のＦＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩、及び１種又は２種以上の薬学的に許容可能な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤又は担体を含む医薬組成物の投与を提供する。そのような賦形剤には、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等の液体が含まれる。
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるのは、化合物Ｉ、化合物ＩＩ、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、化合物Ｖ、化合物ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される治療有効量の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤と、有効量のＦＧＦＲ阻害剤又はその薬学的に許容可能な塩と、１種又は２種以上の薬学的に許容可能な希釈剤、保存剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバント、賦形剤又は担体とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ペミガチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０）、デラザンチニブ、ロブリチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、ＰＲＮ１３７１、ＦＩＩＮ－２、ＰＤ１７３０７４、Ｈ３Ｂ－６５２７、フィソガチニブ、アロファニブ及びＤｅｂｉｏ１３４７からなる群から選択される。医薬組成物は、あるモル比のＣＤＫ４／６阻害剤及びＦＧＦＲ阻害剤を含み得る。非限定的で例示的な実施形態において、医薬組成物は、ＦＧＦＲ阻害剤に対するＣＤＫ４／６阻害剤のモル比が最大約０．５：１、最大約１：１、最大約２：１、最大約３：１又は最大約１．５：１～最大約４：１であるこれらの阻害剤を含み得る。
非液体製剤に適した賦形剤もまた、当業者に知られている。薬学上許容可能な賦形剤及び塩の詳細な説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０）で利用可能である。
さらに、補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、生物学的緩衝物質、界面活性剤等が、そのようなビヒクル中に存在することができる。生物学的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、製剤に所望のｐＨ、すなわち、生理学的に許容可能な範囲のｐＨを提供する任意の溶液であり得る。緩衝液の例には、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、ハンクス緩衝生理食塩水等が含まれる。
意図される投与様式に応じて、医薬組成物は、固体剤形、半固体剤形又は液体剤形の形態、例えば、錠剤、坐剤、ピル、カプセル、粉末、液体、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション等であり得、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形である。組成物は、有効量の選択された薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、さらに、その他の医薬剤、アジュバント、希釈剤、緩衝液等を含むことができる。
一般に、本開示の組成物は、一般に認められている投与様式のいずれかによって治療有効量で投与される。適切な投与量の範囲は、多くの要素、例えば、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与経路、投与形態、投与が対象とする適応症、並びに関与する医師の好み及び経験に依存する。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験なしに、個人的な知識及び本出願の開示に依存して、所与の疾患に対する本開示の組成物の治療有効量を確認することができる。
したがって、本開示の組成物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものを含む製剤として投与することができる。）投与又は吸入若しくは吹送による投与に適した形態であり得る。好ましい投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる便利な毎日の投与レジメンを使用する静脈内又は経口投与である。
固体組成物の場合、従来の無毒の固体担体には、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が含まれる。液体の薬学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載の有効化合物及び任意選択の医薬アジュバントを、賦形剤、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等に溶解させること、分散させること等によって、溶液又は懸濁液を形成することにより調製することができる。所望の場合、投与される医薬組成物はまた、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、酢酸トリエタノールアミンナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン等を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、この分野の当業者に知られているか、又は明らかになるであろう；例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
さらに別の実施形態は、以下のポリマー：ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ－Ｌ－アルギニン、アミノ化ゼラチン）；ポリアニオン（Ｎ－カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）；及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース－システインコンジュゲート、ポリカルボフィル－システインコンジュゲート、キトサン－チオブチルアミジンコンジュゲート、キトサン－チオグリコール酸コンジュゲート、キトサン－グルタチオンコンジュゲート）を含む浸透促進賦形剤（permeation enhancer excipient）の使用である。
経口投与の場合、組成物は、一般に、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセルの形態であるか、或いは、水溶液、非水性溶液、懸濁液又はシロップであり得る。錠剤及びカプセルが好ましい経口投与形態である。経口使用のための錠剤及びカプセルには、１種又は２種以上の一般的に使用される担体、例えば、ラクトース及びコーンスターチを含んでもよい。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもまた通常、添加される。典型的には、本開示の組成物は、経口の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせることができる。さらに、所望の又は必要な場合には、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤もまた、混合物に組み込まれ得る。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース又はβ－ラクトース）、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム（例えば、アカシア、トラガカント、又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤形で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれるが、これらに限定されない。
液体懸濁液を使用する場合、有効成分は、任意の経口的で毒性のない薬学的に許容可能な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水等と、乳化剤及び懸濁剤と合わせてもよい。所望の場合には、香料、着色料及び／又は甘味料もまた添加してもよい。本明細書の経口製剤に組み込むためのその他の任意選択の成分には、保存剤、懸濁剤、増粘剤等が含まれるが、これらに限定されない。
非経口製剤は、液体溶液若しくは懸濁液、注射前に、液体に可溶化若しくは懸濁に適した固体形態、又はエマルジョンのいずれかとして、従来の形態で調製され得る。好ましくは、無菌の注射可能な懸濁液は、適切な担体、分散剤、湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技術に従って調合される。無菌の注射可能な製剤はまた、許容可能な非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒による無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油、脂肪エステル又はポリオールは、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。さらに、非経口投与は、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放性又は持続放出性システムの使用を伴うことができる。
非経口投与には、関節内経路、静脈内経路、筋肉内経路、皮内経路、腹腔内経路及び皮下経路が含まれ、水性及び非水性の等張滅菌注射溶液が含まれ、この溶液は、抗酸化剤；緩衝剤；静菌剤；製剤を、意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質；並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液を含有し得る。特定の非経口経路を介した投与は、針又はカテーテルを介して、滅菌シリンジ又はその他の機械的装置（例えば、連続注入システム）によって推進される、患者の体内への本開示の製剤の導入を含み得る。本開示によって提供される製剤は、シリンジ、注射器、ポンプ又は非経口投与のために当技術分野で認識されているその他の任意の装置を使用して投与され得る。
好ましくは、無菌の注射可能な懸濁液は、適切な担体、分散剤、湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当技術分野で知られている技術に従って調合される。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒による無菌の注射可能な溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油、脂肪エステル又はポリオールは、従来、溶媒又は懸濁媒体として使用されている。さらに、非経口投与は、一定レベルの投与量が維持されるように、徐放性又は持続放出性システムの使用を伴うことができる。
非経口投与のための本開示による調製物には、無菌の水溶液又は非水溶液、懸濁液又は乳濁液が含まれる。非水性溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油及びコーン油）、ゼラチン及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）である。そのような剤形はまた、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含むことができる。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通じた濾過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、組成物を放射線照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌され得る。それらはまた、使用直前に滅菌水又はその他の滅菌注射用媒体を使用して製造され得る。
無菌の注射可能な溶液は、必要に応じて、上に列挙したその他の様々な成分を含む適切な溶媒に、必要な量の１種又は２種以上の本開示の化合物を導入し、次いで、濾過滅菌することによって調製される。一般に、分散液は、基本的な分散媒及び上に列挙されたものからの必要なその他の成分を含む無菌のビヒクルに、様々な滅菌された有効成分を導入することによって調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより、有効成分と、事前にその滅菌濾過された溶液から任意の追加の所望の成分との粉末が得られる。したがって、例えば、注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール及び水中で１．５重量％の有効成分を撹拌することによって調製される。溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。
或いは、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような材料には、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
薬学的又は治療的に有効量の各組成物が宿主に送達される。正確な有効量は宿主ごとに異なり、種、年齢、患者の体格及び健康状態、処置される状態の性質及び程度、処置を行う医師の推奨事項、並びに投与に選択された治療法又は治療法の組み合わせによって異なる。所与の状況に対する有効量は、ルーチンの実験によって決定され得る。本開示の目的のために、治療量は、例えば、少なくとも１回の用量において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。宿主には、問題となる障害の徴候、症状又は原因を抑制及び／又は軽減するために、或いは、生物学的システムのその他の任意の所望の変化をもたらすために必要な用量で投与され得る。所望の場合には、有効成分の持続放出性又は徐放性投与に適合した腸溶性コーティングにより、製剤を調製することができる。
本明細書に記載の任意の有効化合物の治療上有効な投与量は、患者の状態、体格及び年齢、並びに送達経路に応じて、医療従事者によって決定される。非限定的な一実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの投与量は、治療効果を有し、すべての重量は、塩を使用する場合を含めて、有効化合物の重量に基づいて計算される。いくつかの実施形態において、投与量は、最大約１０ｎＭ、最大約５０ｎＭ、最大約１００ｎＭ、最大約２００ｎＭ、最大約３００ｎＭ、最大約４００ｎＭ、最大約５００ｎＭ、最大約６００ｎＭ、最大約７００ｎＭ、最大約８００ｎＭ、最大約９００ｎＭ、最大約１μＭ、最大約５μＭ、最大約１０μＭ、最大約２０μＭ、最大約３０μＭ又は最大約４０μＭの有効化合物の血清濃度を提供するために必要な化合物の量であり得る。
特定の実施形態において、医薬組成物は、単位剤形中に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの有効化合物と、任意選択で約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの追加の有効成分とを含む剤形、或いは本明細書のその他の箇所に記載されているような剤形である。剤形の例は、少なくとも１ｍｇ、少なくとも２ｍｇ、少なくとも３ｍｇ、少なくとも４ｍｇ、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ又は少なくとも７５０ｍｇの有効化合物又はその塩である。
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態において、調製物は、適切な量の有効成分を含む単位用量に分割され得る。単位剤形は、パッケージ化された調製物であり得、パッケージは、個別の量の調製物、例えば、パケット化された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプルに入った粉末を含む。単位剤形はまた、カプセル、錠剤、カシェ又はロゼンジ自体であってもよく、或いは、パッケージ化された形態における適切な量のこれらのいずれかであってもよい。
本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のＣＤＫ４／６阻害剤の投与及び本明細書に記載のＦＧＦＲ阻害剤の投与を提供する。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、連続投与スケジュール、例えば、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上で少なくとも１日１回投与され、ＦＧＦＲ阻害剤はまた、連続投与スケジュール、例えば、少なくとも７日、少なくとも１４日、少なくとも２１日、少なくとも２８日、少なくとも３５日、少なくとも４２日、少なくとも５６日又はそれ以上で少なくとも１日１回投与される。
いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、各サイクル中の部分的な期間のみ投与される。例えば、いくつかの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、７日サイクルの最初の５日間、２１日サイクルの最初の１４日間、２８日サイクルの最初の２１日間に少なくとも１日１回投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、同じスケジュールで投与され、このサイクルは、１回又は２回以上、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回又はそれ以上繰り返される。或いは、ＦＧＦＲ阻害剤は、各サイクル中の部分的な期間、例えば、７日サイクルの最初の５日間、２１日サイクルの最初の１４日間、２８日サイクルの最初の２１日間に少なくとも１日１回投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、サイクルの毎日、例えば、７日サイクルの７日間、１４日サイクルの１４日間、２１日サイクルの２１日間又は２８日サイクルの２８日間に少なくとも１日１回投与され、このサイクルは１回又は２回以上、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回又はそれ以上繰り返される。
さらに別の代わりの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、サイクル中に１回、２回又は３回、例えば、２１日サイクル中に週に１回投与されてもよく、ＣＤＫ４／６阻害剤は、サイクルの毎日に少なくとも１日１回投与される。
さらに別の代わりの実施形態において、ＦＧＦＲ阻害剤は、設定されたスケジュール、例えば、サイクルの最初の５日間、２１日サイクルの最初の１４日間、２８日サイクルの最初の２１日間又は２８日サイクルの毎日に少なくとも１日１回投与され、ＣＤＫ４／６阻害剤は、断続的に、例えば、１日おきに１回、週に３回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は２８日に１回投与され、このサイクルは、１回又は２回以上、例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回又は１２回繰り返される。
いくつかの代わりの実施形態において、ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤が投与される少なくとも毎日投与される。
実施形態
本明細書に記載の組成物及び方法の適用には、少なくとも以下の実施形態が含まれる。
実施形態１．
ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２の異常により引き起こされる線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う非小細胞肺癌を有する宿主を、処置する使用のための組成物若しくは医薬、又は処置するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態２．
前記非小細胞肺癌がＦＧＦＲ１の異常を有する、実施形態１の組成物又は医薬又は治療。
実施形態３．
前記ＦＧＦＲ１の異常が、ＦＧＦＲ１の変異、ＦＧＦＲ１の過剰発現若しくは増幅、又はＦＧＦＲ１の転座若しくは融合の結果である、実施形態１又は２の組成物又は薬剤又は処置。
実施形態４．
前記ＦＧＦＲ１の異常が、ＦＧＦＲ１の過剰発現又は増幅である、実施形態２の組成物又は医薬又は処置。
実施形態５．
前記非小細胞肺癌が、ＦＧＦＲ２の異常を有する、実施形態１の組成物又は医薬又は処置。
実施形態６．
前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の変異、ＦＧＦＲ２の過剰発現若しくは増幅、又はＦＧＦＲ２の転座若しくは融合の結果である、実施形態１又は５の組成物又は医薬又は処置。
実施形態７．
前記ＦＧＦＲ２の異常がＦＧＦＲ１の過剰発現又は増幅である、実施形態６に記載の組成物又は医薬又は処置。
実施形態８．
前記非小細胞肺癌が大細胞肺癌である、実施形態１～７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９．
前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、実施形態１～７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０．
前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ、ＧＳＫ３０５２２３０及びＦＩＩＮ－２、又はそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１～９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態１～１０のいずれかの組成物又は薬剤又は治療。
実施形態１３．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１２の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～１０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１～１４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１～１４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１～１４のいずれか組成物又は医薬又は処置。
実施形態１８．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１～１４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１９．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１～１８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態２０．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間少なくとも１日１回投与される、実施形態１～１８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態２１．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１～１８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態２２．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１～１８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態２３．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態１～２２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態２４．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態１～２３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態２５．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態１～２４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態２６．
ＦＧＦＲの異常を伴う非小細胞肺癌を有する宿主における線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤の阻害作用に対する後天的な耐性の発生を、抑制する使用のための組成物若しくは医薬、又は抑制するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態２７．
前記ＦＧＦＲの異常が、ＦＧＦＲの変異、ＦＧＦＲの過剰発現若しくは増幅、又はＦＧＦＲの転座若しくは融合の結果である、実施形態２６の組成物又は医薬又は処置。
実施形態２８．
前記ＦＧＦＲの異常が、ＦＧＦＲの過剰発現又は増幅である、実施形態２６又は２７の組成物又は医薬又は処置。
実施形態２９．
前記非小細胞肺癌が大細胞肺癌である、実施形態２６～２８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態３０．
前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、実施形態２６～２８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態３１．
前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ及びＦＩＩＮ－２、又はそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態２６～３０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態３２．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６～３１のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態３３．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態２６～３１のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態３４．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態３３の組成物又は医薬又は処置。
実施形態３５．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６～３１のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態３６．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、連続して少なくとも１４日間又は少なくとも２１日間投与される、実施形態２６～３５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態３７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態２６～３５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態３８．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態２６～３５のいずれか組成物又は医薬又は処置。
実施形態３９．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態２６～３５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態４０．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、連続して少なくとも１４日間又は少なくとも２１日間投与される、実施形態２６～３９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態４１．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間少なくとも１日１回投与される、実施形態２６～３９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態４２．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態２６～３９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態４３．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態２６～３９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態４４．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態２６～４３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態４５．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態２６～４４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態４６．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態２６～４５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態４７．
ＦＧＦＲ２の異常により引き起こされる線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う胃腺癌を有する宿主を、処置する使用のための組成物若しくは医薬、又は処置するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態４８．
前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の変異、ＦＧＦＲ２の過剰発現若しくは増幅、又はＦＧＦＲ２の転座若しくは融合の結果である、実施形態４７の組成物又は医薬又は処置。
実施形態４９．
前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の過剰発現又は増幅である、実施形態４７の組成物又は医薬又は処置。
実施形態５０．
前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ及びＦＩＩＮ－２、又はそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態４７～４９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態５１．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態４７～５０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態５２．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態４７～５０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態５３．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態５２の組成物又は医薬又は処置。
実施形態５４．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態４７～５０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態５５．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態４７～５４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態５６．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態４７～５４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態５７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態４７～５４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態５８．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態４７～５４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態５９．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態４７～５８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態６１．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態４７～５８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態６２．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態４７～５８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態６２．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態４７～５８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態６３．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態４７～６２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態６４．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態４７～６３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態６５．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態４７～６４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態６６．
ＦＧＦＲの異常を伴う胃腺癌を有する宿主における線維芽細胞増殖因子受容体阻害剤の阻害作用に対する後天的な耐性の発生を、抑制する使用のための組成物若しくは医薬、又は抑制するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態６７．
前記ＦＧＦＲの異常が、ＦＧＦＲの変異、ＦＧＦＲの過剰発現若しくは増幅、又はＦＧＦＲの転座若しくは融合の結果である、実施形態６６の組成物又は医薬又は処置。
実施形態６８．
前記ＦＧＦＲの異常が、ＦＧＦＲの過剰発現又は増幅である、実施形態６７の組成物又は医薬又は処置。
実施形態６９．
前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、実施形態４７～４９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７０．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態６６～６９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７１．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態６６～６９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７２．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態７１の組成物又は医薬又は処置。
実施形態７３．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態６６～６９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７４．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態６６～７３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７５．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態６６～７３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７６．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態６６～７３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態６６～７３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７８．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態６６～７７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態７９．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態６６～７７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態８０．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態６６～７７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態８１．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態６６～７７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態８２．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態６６～８１のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態８３．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態６６～８２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態８４．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態６６～８３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態８５．
ＦＧＦＲ１の増幅により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を、処置する使用のための組成物若しくは医薬、又は処置するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、骨肉腫、ＨＲ陽性ＨＥＲ２増幅乳癌、毛様細胞性星状細胞腫及び神経膠芽腫からなる群から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態８６．
前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ、デラザンチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、ＦＩＩＮ－２、ＧＳＫ３０５２２３０及びＰＤ１７３０７４からなる群から選択される、実施形態４７～４９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態８７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態８５又は８６の組成物又は医薬又は処置。
実施形態８８．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態８５又は８６の組成物又は医薬又は処置。
実施形態８９．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態８８の組成物又は医薬又は処置。
実施形態９０．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態８５又は８６の組成物又は医薬又は処置。
実施形態９１．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態８５～９０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９２．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態８５～９０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９３．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態８５～９０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９４．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態８５～９０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９５．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態８５～９４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９６．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態８５～９４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９７．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態８５～９４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９８．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態８５～９４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態９９．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態８５～９８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１００．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態８５～９９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０１．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態８５～１００のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０２．
ＦＧＦＲ２の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を、処置する使用のための組成物若しくは医薬、又は処置するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、前記癌が、ＨＲ陽性ＨＥＲ２増幅乳癌、子宮内膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、肝内胆管癌及び甲状腺癌からなる群から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態１０３．
前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の増幅、ＦＧＦＲ２の変異、及びＦＧＦＲ２の転座からなる群から選択される、実施形態１０２の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０４．
前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、実施形態１０２又は１０３の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０５．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１０２～１０４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０６．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態１０２～１０４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１０６の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０８．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１０２～１０４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１０９．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１０２～１０８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１０．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１０２～１０８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１１．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１０２～１０８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１２．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１０２～１０８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１３．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１０２～１１２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１４．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１０２～１１２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１５．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１０２～１１２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１６．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１０２～１１２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１７．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態１０２～１１６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１８．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態１０２～１１７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１１９．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態１０２～１１８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２０．
ＦＧＦＲ３の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を、処置する使用のための組成物若しくは医薬、又は処置するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択され、前記癌が、神経膠芽腫、非小細胞肺癌、子宮頸癌及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態１２１．
前記ＦＧＦＲ３の異常が、ＦＧＦＲ３の増幅、ＦＧＦＲ３の変異、及びＦＧＦＲ３の転座からなる群から選択される、実施形態１２０の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２２．
前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ、ボファタマブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、実施形態１２０又は１２１の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２３．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１２０～１２２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２４．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態１２０～１２２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２５．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１２４の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２６．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１２０～１２５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１２０～１２６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２８．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１２０～１２６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１２９．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１２０～１２６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３０．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１２０～１２６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３１．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１２０～１３０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３２．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１２０～１３０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３３．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１２０～１３０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３４．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１２０～１３０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３５．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態１２０～１３４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３６．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態１２０～１３５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３７．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態１２０～１３６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１３８．
ＦＧＦＲ４の異常又はＦＧＦの異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を有する宿主を、処置する使用のための組成物若しくは医薬、又は処置するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩であり、前記癌が、肝細胞癌、横紋筋肉腫、子宮内膜癌、ＨＲ陽性ＨＥＲ２増幅乳癌及び卵巣癌からなる群から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態１３９．
前記ＦＧＦＲ４の異常が、ＦＧＦＲ４の増幅、ＦＧＦＲ４の変異、及びＦＧＦＲ４の転座からなる群から選択される、実施形態１３８の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４０．
前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、Ｈ３－６５２７、フィソガチニブ、ロブリチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、実施形態１３８又は１３９の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４１．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３８～１４０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４２．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態１３８～１４０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４３．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１４２の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４４．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３８～１４３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４５．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１３８～１４４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４６．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１３８～１４４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１３８～１４４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４８．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１３８～１４４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１４９．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１３８～１４８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５０．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１３８～１４８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５１．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１３８～１４８のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５２．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１３８～１５１のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５３．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態１３８～１５２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５４．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態１３８～１５３のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５５．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態１３８～１５４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５６．
前記癌が転移性である、実施形態１～１５５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５７．
処置される前記癌が、ＦＧＦＲの異常に相互に排他的な変異、例えば、ＫＲＡＳ又はＢＲＡＦの変異を有しない、実施形態１～１５６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５８．
前記癌が、事前の化学療法、例えば、白金含有化学療法、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン又はサトラプラチンの少なくとも１ラインの間に又はその後に進行した、実施形態１～１５７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１５９．
前記宿主がヒトである、実施形態１～１５７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６０．
ＦＧＦＲの異常又はＦＧＦの異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を、処置する使用のための組成物若しくは医薬、又は処置するための処置であって、前記処置が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与すること、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与することを含み、ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ～ＶＩ又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、前記組成物、前記医薬又は前記処置。
実施形態１６１．
前記ＦＧＦＲ又はＦＧＦの異常が、変異、過剰発現若しくは増幅、又は転座若しくは融合の結果である、実施形態１６０の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６２．
選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、エルダフィチニブ、インフィグラチニブ、ペミガチニブ、ＡＺＤ４５４７、フチバチニブ（ＴＡＳ－１２０）、デラザンチニブ、ロブリチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、ＰＲＮ１３７１、ＦＩＩＮ－２、ＰＤ１７３０７４、Ｈ３Ｂ－６５２７、フィソガチニブ、アロファニブ、ベマリツズマブ、ボファタマブ、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ及びＤｅｂｉｏ１３４７、又はそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、実施形態１６０～１６２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６３．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物Ｉ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６０～１６２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６４．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡである、実施形態１６０～１６２のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６５．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、実施形態１６４の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６６．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＩＩ又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１６０～１６５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６７．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１６０～１６６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６８．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１６０～１６６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１６９．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１６０～１６６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７０．
前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、宿主に少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１６０～１６６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７１．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して１４日間又は少なくとも連続して２１日間投与される、実施形態１６０～１７０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７２．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間投与される、実施形態１６０～１７０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７３．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間投与される、実施形態１６０～１７０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７４．
前記ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間投与される、実施形態１６０～１７０のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７５．
前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、実施形態１６０～１７４のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７６．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、実施形態１６０～１７５のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７７．
前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、実施形態１６０～１７６のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７８．
前記宿主に追加の抗癌剤が投与される、実施形態１～１７７のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施形態１７９．
前記追加の抗癌剤が、チェックポイント阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）阻害剤又はその他の阻害剤である、実施形態１７８の組成物又は医薬又は処置。
実施形態１８０．
前記癌が、ＣＤＫ４／６複製依存性である、実施形態１～１７９のいずれかの組成物又は医薬又は処置。
実施例１：細胞増殖及び生存率アッセイ
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙを使用して細胞生存率を測定した。３種の別個のＦＧＦＲ変異細胞株：１５８１（ＦＧＦＲ１増幅ＮＳＣＬＣ大細胞癌）；Ｓｎｕ－１６（ＦＧＦＲ２増幅胃腺癌）；及びＲＴ４（ＦＧＦＲ３ｍ膀胱癌：ＧＦＲ３－ＴＡＣＣ３融合）において、単一の薬剤（エルダフィチニブ又はレロシクリブ）又は標的薬剤のペアワイズの組み合わせ（エルダフィチニブ＋レロシクリブ又はエルダフィチニブ＋パルボシクリブ）のいずれかで、アッセイを実施した。簡単に説明すると、１×１０３個の細胞を９６ウェルプレートに播種し、一晩接着させた。翌日、細胞を単剤又は二重剤のいずれかで処理した（組み合わせの場合は等モル比）。１２０～１４４時間後、０．１ｍｇ／ｍＬのレサズリン塩色素（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）又はメーカーが推奨する量のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（プロメガ）の２０％を添加した。各ウェルの光学密度（ＯＤ）を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）又はＥｎＶｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）マイクロプレートリーダーを使用して５６２ｎｍ（参照波長：６５０ｎｍ）で測定した。非線形回帰及びシグモイド用量反応曲線を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェアで最大阻害濃度の半分（ＩＣ５０）を計算した。生存率を、未処理対照のパーセンテージとして表した。Ｈ１５８１（ＦＧＦＲ１ｍ ＮＳＣＬＣ）細胞の結果を図１Ａに示す。Ｓｎｕ－１６（ＦＧＦＲ２ｍ胃癌）細胞の結果を図１Ｂに示す。ＲＴ４（ＦＧＦＲ３ｍ膀胱癌）細胞の結果を図１Ｃに示す。結果は、レロシクリブ（化合物Ｉ）とエルダフィチニブの組み合わせが、いずれかの化合物単独と比較して、一貫して相乗的にＦＧＦＲ変異細胞株を阻害したことを示す。さらに、レロシクリブ及びエルダフィチニブは、エルダフィチニブ及びパルボシクリブ（別の選択的ＣＤＫ４／６阻害剤）の組み合わせよりも、例えば、ＦＧＦＲ２ｍ胃癌細胞株及びＦＧＦＲ３ｍ膀胱癌細胞株において、低濃度でより効果的であることが示された。
実施例２：後天的な耐性に対するレロシクリブ及びエルダフィチニブの影響の測定
コロニー形成アッセイでは、ＲＴ４（ＦＧＦＲ３ｍ膀胱癌）細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含むＷａｙｍｏｕｔｈの培地中で６ウェルプレートに１０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。単剤（エルダフィチニブ又はレロシクリブ）又はエルダフィチニブ（１００ｎＭ）及びレロシクリブ（３００ｎＭ）のペアワイズの組み合わせのいずれかで、アッセイを実施した。処理後、プレートを引き（pull）、細胞をクリスタルバイオレット（メルクミリポア、ダルムシュタット、ドイツ）で染色した。各ウェルの光学密度（ＯＤ）を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ２５０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）又はＥｎＶｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）マイクロプレートリーダーを使用して５６２ｎｍ（参照波長：６５０ｎｍ）で測定した。増殖をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４ ソフトウェアで測定した。結果を図２に示す。示されているように、レロシクリブ（化合物Ｉ）の追加は、エルダフィチニブ単独処理と比較して、経時的に細胞感受性を劇的に改善し、これは、ＦＧＦＲｍ細胞株におけるＦＧＦＲ阻害剤耐性の発生の抑制を示している。
実施例３：化合物１からＨＣ１対応物である化合物１Ａへの変換
化合物１Ａの代表的な合成を提供する：
Figure 2022551652000037
化合物１（０．９ｋｇ、１．９モル、１当量）を２２Ｌフラスコに装入し、２Ｍ 塩酸（３．７８Ｌ）に溶解させた。溶液を５０±５℃に加熱し、３０分間撹拌し、得られた混合物をセライトで濾過して（或いは、溶液を０．４５ミクロンのインラインフィルターを通じて濾過して）、化合物１Ａを得た。フラスコを０．１Ｍ 塩酸溶液ですすぎ、追加の化合物１Ａを収集した。次いで、アセトン（６．４４Ｌ）をゆっくりと加えながら、化合物１Ａを５０±５℃に加熱した。溶液を５０±５℃で３０分間撹拌し、温度を２０±５℃に下げ、撹拌を２時間続けた。固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、８２０．９０ｇの化合物１Ａ（８２．１％収率）を得た。いくつかの実施形態では、アセトンの代わりにエタノールが使用される。
実施例４：化合物１から形態Ｂを生成するための再結晶手順
再結晶プロセス１：
化合物１を適切なサイズのフラスコ又は反応器に装入し、塩酸に溶解させ、少なくとも５５±１０℃に加熱した。溶液を約４５分間撹拌し、得られた混合物をインラインフィルターで濾過した。アセトンを５５±１０℃で１時間かけて添加し、溶液をさらに約１時間撹拌した。温度を約２５±５℃に下げ、溶液を少なくとも２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、アセトンで洗浄し、乾燥させて、化合物１Ａ 形態Ｂを得た。
実施例５：化合物１Ａ モルフィック形態ＢのＸＲＰＤ分析
Ｏｐｔｉｘロング高精度焦点線源を使用して生成されたＣｕ線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計により、形態ＢのＸＲＰＤパターンを収集した。楕円面多層膜ミラー(elliptically graded multilayer mirror)を使用して、ＣｕＫα Ｘ線を、試料を通して検出器に集束させた。分析前に、ケイ素試料（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観測位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを検証した。サンプルを厚み３μｍのフィルムとフィルムとの間に挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止拡張部及び散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生じるバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折ビームのソーラースリット（soller slit）を使用して、軸方向の発散からの広がりを最小化した。試料から２４０ｍｍ離して配置した走査型位置感知検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とデータコレクターソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して、回折パターンを収集した。各パターンのデータ取得パラメータを、本報告のデータセクションの画像上に、ミラー前の発散スリット（ＤＳ）を含めて表示する。
純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンを指数付け法とともに図７に示す。純粋な形態ＢのＸＲＰＤパターンは、鋭いピークを示し、サンプルが結晶性物質で構成されていることを示している。ＸＲＰＤ指数付け法から許容されるピーク位置は、６．５°、８．１°、９．４°、９．６°、１０．２°、１０．６°、１１．２°、１２．２°、１２．９°、１３．０°、１３．３°、１３．４°、１４．０°、１４．４°、１４．６°、１５．０°、１５．９°、１６．２°、１６．４°、１６．５°、１６．８°、１８．１°、１８．４°、１８．５°、１８．６°、１８．６°、１８．９°、１９．１°、１９．２°、１９．３°、１９．４°、１９．５°、１９．６°、１９．７°、１９．８°、１９．９°、２０．４°、２０．６°、２１．３°、２１．４°、２１．８°、２２．０°、２２．２°、２２．３°、２２．４°、２２．５°、２２．８°、２３．０°、２３．１°、２３．４°、２３．８°、２４．１°、２４．２°、２４．３°、２４．４°、２４．５°、２４．６°、２５．４°、２５．６°、２５．７°、２５．９°、２６．０°、２６．１°、２６．３°、２６．４°、２６．５°、２６．６°、２６．７°、２６．８°、２６．９°、２７．２°、２７．３°、２７．５°、２７．６°、２７．７°、２７．９°、２８．３°、２８．４°、２８．５°、２８．７°、２８．９°、２９．０°、２９．１°、２９．３°、２９．４°、２９．５°、２９．６°、２９．７°、２９．８°、２９．９°、３０．０°、３０．３°、３０．４°、３０．５°、３０．６°、３０．７°、３０．９°、３１．２°、３１．５°、３１．６°、３１．７°、３１．８°、３１．９°、３２．０°、３２．２°、３２．３°、３２．４°、３２．５°、３２．６°、３２．７°、３２．８°、３３．１°、３３．２°、３３．３°、３３．６°、３３．７°、３３．８°、３４．０°、３４．１°、３４．２°、３４．３°、３４．６°、３４．７°、３４．８°、３５．０°、３５．２°、３５．３°、３５．５°、３５．６°、３５．９°、３６．０°、３６．２°、３６．５°、３６．６°、３６．７°、３６．８°、３６．９°、３７．１°、３７．２°、３７．３°、３７．４°、３７．５°、３７．６°、３７．７°、３７．８°、３７．９°、３８．２°、３８．３°、３８．４°、３８．５°、３８．６°、３８．７°、３８．８°、３８．９°、３９．０°、３９．１°、３９．２°、３９．３°、３９．４°、３９．５°、３９．６°、３９．７°、３９．８°、３９．９°及び４０．０°の２θである。
例えば、形態ＢのＸＲＰＤは、以下のように指数付けが行える：６．４７°、８．０８°、９．４２°、９．５９°、１０．１８°、１０．６２°、１１．２２°、１２．１７°、１２．９１°、１２．９７°、１３．２７°、１３．３７°、１４．０３°、１４．３７°、１４．６３°、１５．０２°、１５．９３°、１６．２０°、１６．３５°、１６．４３°、１６．４７°、１６．８１°、１８．１０°、１８．３５°、１８．４１°、１８．５０°、１８．５５°、１８．６０°、１８．９１°、１９．１１°、１９．１５°、１９．２４°、１９．３４°、１９．４３°、１９．５１°、１９．６１°、１９．６５°、１９．７６°、１９．８５°、１９．９０°、２０．４４°、２０．６１°、２１．３４°、２１．４３°、２１．８４°、２１．９５°、２２．１７°、２２．２８°、２２．３０°、２２．３３°、２２．４４°、２２．５４°、２２．７６°、２２．８１°、２２．９７°、２３．００°、２３．１１°、２３．４２°、２３．８０°、２４．１１°、２４．２２°、２４．３４°、２４．３８°、２４．４０°、２４．４８°、２４．５６°、２４．５７°、２５．４０°、２５．５６°、２５．５７°、２５．５９°、２５．７２°、２５．７４°、２５．９４°、２５．９９°、２６．１１°、２６．２８°、２６．２９°、２６．３７°、２６．５１°、２６．５８°、２６．６１°、２６．７３°、２６．８１°、２６．９２°、２７．１５°、２７．１９°、２７．２３°、２７．３１°、２７．４９°、２７．５７°、２７．６１°、２７．７１°、２７．８８°、２７．９４°、２８．２７°、２８．４１°、２８．５３°、２８．７１°、２８．７４°、２８．８６°、２８．９４°、２８．９８°、２９．０３°、２９．０６°、２９．０８°、２９．２５°、２９．３０°、２９．３８°、２９．５１°、２９．５７°、２９．６１°、２９．７０°、２９．７３°、２９．７５°、２９．９０°、２９．９５°、３０．３１°、３０．３８°、３０．４２°、３０．５４°、３０．５５°、３０．６６°、３０．７３°、３０．８５°、３０．８７°、３０．８９°、３１．２３°、３１．５１°、３１．５５°、３１．６１°、３１．７０°、３１．７６°、３１．７７°、３１．８０°、３１．８１°、３１．８２°、３１．８２°、３１．９０°、３１．９１°、３１．９５°、３２．１７°、３２．２１°、３２．２３°、３２．２５°、３２．３６°、３２．３７°、３２．４３°、３２．５３°、３２．５４°、３２．５６°、３２．６１°、３２．７３°、３２．８０°、３２．８２°、３３．０５°、３３．１３°、３３．１７°、３３．２２°、３３．２８°、３３．３０°、３３．６０°、３３．６５°、３３．７１°、３３．７６°、３３．７７°、３３．９９°、３４．０１°、３４．０１°、３４．０５°、３４．１０°、３４．１７°、３４．２９°、３４．５５°、３４．６０°、３４．６２°、３４．６３°、３４．６８°、３４．７５°、３４．７６°、３５．０３°、３５．１６°、３５．１９°、３５．２１°、３５．２５°、３５．３１°、３５．４６°、３５．６１°、３５．６３°、３５．８５°、３５．８６°、３５．９０°、３５．９７°、３６．１９°、３６．４５°、３６．５６°、３６．５８°、３６．６７°、３６．６８°、３６．７０°、３６．７１°、３６．７７°、３６．８５°、３６．８７°、３６．９０°、３７．０９°、３７．１９°、３７．２７°、３７．２８°、３７．２９°、３７．３２°、３７．３３°、３７．３７°、３７．３８°、３７．４８°、３７．４８°、３７．５０°、３７．５１°、３７．５４°、３７．６１°、３７．６４°、３７．６５°、３７．６８°、３７．６９°、３７．７１°、３７．７４°、３７．７４°、３７．７６°、３７．８１°、３７．８３°、３７．９３°、３７．９４°、３８．１５°、３８．１９°、３８．３２°、３８．３６°、３８．３９°、３８．４６°、３８．５９°、３８．６３°、３８．６９°、３８．７６°、３８．７９°、３８．８５°、３８．８７°、３８．８８°、３８．９６°、３８．９８°、３９．０２°、３９．０５°、３９．１９°、３９．２７°、３９．３３°、３９．３６°、３９．３９°、３９．４３°、３９．４４°、３９．５３°、３９．５３°、３９．６°、３９．６１°、３９．７０°、３９．７１°、３９．７２°、３９．８２°、３９．８７°、３９．９°及び３９．９８°の２θ。
形態Ｂで観測されたピークには、９．５±０．２°、１８．１±０．２°、１９．３±０．２°、２２．４±０．２°、２６．６±０．２°及び２７．７±０．２°の２θが含まれる。
バーでマークされた許容されるピーク位置と観測されたピークとの間の一致は、一貫した単位格子の決定を示した。パターンの指数付けに成功したことは、サンプルが主に単結晶相で構成されていることを示す。割り当てられた消衰記号と一致する空間群、単位格子パラメータ及び導出量を表８に示す。
Figure 2022551652000038
いくつかの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも３個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも４個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも５個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも６個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、少なくとも９．５±０．４°の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。
本発明の実施形態を参照して本明細書を説明したが、当業者ならば、以下の特許請求の範囲に示される本発明の範囲から逸脱することなく様々な改変及び変更が行えることを認識するであろう。よって、本明細書は、限定的な意味ではなく例示的と見なされるべきであり、このようなすべての改変は本発明の範囲内に含まれることが意図される。

Claims (174)

  1. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）又は線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う非小細胞肺癌を有する宿主を処置する方法であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記方法が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含み、
    前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000039
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩である、前記方法。
  2. 前記宿主がヒトである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記非小細胞肺癌が、ＦＧＦＲ１の増幅を有するか、又はＦＧＦＲ１を過剰発現している、請求項２に記載の方法。
  4. 前記非小細胞肺癌が、ＦＧＦＲ２の増幅を有するか、又はＦＧＦＲ２を過剰発現している、請求項２に記載の方法。
  5. 前記非小細胞肺癌が大細胞肺癌である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ、ＧＳＫ３０５２２３０及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000040
     又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000041
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の構造：
    Figure 2022551652000042
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２の異常を伴う非小細胞肺癌を有する宿主において、選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩの阻害作用に対する後天的な耐性の発生を抑制する方法であって、
    前記ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２の異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記方法が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含み、
    前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000043
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩である、前記方法。
  19. 前記宿主がヒトである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記ＦＧＦＲ１又はＦＧＦＲ２の異常が、過剰発現又は増幅である、請求項１８又は１９に記載の方法。
  21. 前記非小細胞肺癌が大細胞肺癌である、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記非小細胞肺癌が扁平上皮癌である、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ、ＧＳＫ３０５２２３０及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000044
     又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000045
     である、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の構造：
    Figure 2022551652000046
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項１８～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項１８～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項１８～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. ＦＧＦＲ２の異常により引き起こされる、ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う胃腺癌を有する宿主を処置する方法であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記方法が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含み、
    前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000047
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩である、前記方法。
  35. 前記宿主がヒトである、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の過剰発現又は増幅の結果である、請求項３４又は３５に記載の方法。
  37. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000048
     又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000049
     である、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の構造：
    Figure 2022551652000050
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項３４～３７のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項３４～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項３４～４１のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項３４～４１のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項３４～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項３４～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項３４～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. ＦＧＦＲ２の異常を伴う胃腺癌を有する宿主において、選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩの阻害作用に対する後天的な耐性の発生を抑制する方法であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記方法が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含み、
    前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000051
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘはメチル又はイソプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩である、前記方法。
  49. 前記宿主がヒトである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記ＦＧＦＲの異常が、ＦＧＦＲの過剰発現又は増幅である、請求項４８又は４９に記載の方法。
  51. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000052
     又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000053
     である、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の構造：
    Figure 2022551652000054
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項４８～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項４８～５５のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項４８～５５のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項４８～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項４８～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項４８～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）の増幅又は過剰発現により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を処置する方法であって、
    前記方法が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含み、
    前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000055
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩であり、
    前記癌が、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌、骨肉腫、毛様細胞性星状細胞腫及び神経膠芽腫からなる群から選択される、前記方法。
  63. 前記宿主がヒトである、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、ＦＩＩＮ，２、ＧＳＫ３０５２２３０及びＰＤ１７３０７４からなる群から選択される、請求項６２又は６３に記載の方法。
  65. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000056
     又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000057
     である、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の構造：
    Figure 2022551652000058
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項６２～６４のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項６２～６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項６２～６８のいずれか一項に記載の方法。
  71. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項６２～６８のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項６２～７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項６２～７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項６２～７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を処置する方法であって、
    前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の増幅又は過剰発現、ＦＧＦＲ２の変異、及びＦＧＦＲ２の転座又は融合からなる群から選択され、
    前記方法が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含み、
    前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000059
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘはメチル又はイソプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩であり、
    前記癌が、子宮内膜癌、非小細胞肺癌、胃癌、肝内胆管癌及び甲状腺癌からなる群から選択される、前記方法。
  76. 前記宿主がヒトである、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の増幅又は過剰発現である、請求項７７に記載の方法。
  78. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、請求項７５～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000060
     又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000061
     である、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項８０に記載の方法。
  82. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の構造：
    Figure 2022551652000062
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項７５～７８のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項７５～８２のいずれか一項に記載の方法。
  84. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項７５～８２のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項７５～８２のいずれか一項に記載の方法。
  86. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項７５～８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項７５～８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項７５～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を処置する方法であって、
    前記ＦＧＦＲ３の異常が、ＦＧＦＲ３の増幅又は過剰発現、ＦＧＦＲ３の変異、及びＦＧＦＲ３の転座又は融合からなる群から選択され、
    前記方法が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含み、
    前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000063
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩であり、
    前記癌が、神経膠芽腫、非小細胞肺癌、子宮頸癌及び多発性骨髄腫からなる群から選択される、前記方法。
  90. 前記ＦＧＦＲ３の異常が、ＦＧＦＲ３の転座又は融合である、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、ＭＧＦＲ１８７７Ｓ、ボファタマブ及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、請求項８９又は９０に記載の方法。
  92. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000064
     又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８９～９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000065
     である、請求項８９～９１のいずれか一項に記載の方法。
  94. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の構造：
    Figure 2022551652000066
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項８９～９１のいずれか一項に記載の方法。
  96. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項８９～９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項８９～９５のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項８９～９５のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項８９～９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項８９～９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項８９～１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の異常又はＦＧＦの異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主を処置する方法であって、
    前記ＦＧＦＲ４の異常が、ＦＧＦＲ４の増幅、ＦＧＦＲ４の変異、及びＦＧＦＲ４の転座からなる群から選択され、
    前記ＦＧＦの異常が、過剰発現又は増幅であり、
    前記方法が、有効量の短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤を前記宿主に投与する工程を含み、
    前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000067
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘはメチル又はイソプロピルである。］
    又はその薬学的に許容可能な塩であり、
    前記癌が、肝細胞癌、横紋筋肉腫、子宮内膜癌及び卵巣癌からなる群から選択される、前記方法。
  103. 前記宿主が、ヒトである、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、Ｈ３－６５２７、フィソガチニブ、ロブリチニブ、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１及びＦＩＩＮ－２からなる群から選択される、請求項１０２又は１０３に記載の方法。
  105. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000068
     又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１０２～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000069
     である、請求項１０２～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１０６に記載の方法。
  108. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の構造：
    Figure 2022551652000070
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１０２～１０４のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項１０２～１０８のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項１０２～１１１のいずれか一項に記載の方法。
  113. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項１０２～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項１０２～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）又は線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常変異により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う非小細胞肺癌を有する宿主の処置に使用するための、下記式：
    Figure 2022551652000071
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤。
  116. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）又は線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常変異により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う非小細胞肺癌を有する宿主において、選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）の阻害作用に対する後天的な耐性の発生の抑制に使用するための、下記式：
    Figure 2022551652000072
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記抑制が、前記有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤。
  117. ＦＧＦＲ２の異常により引き起こされる、ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う胃腺癌を有する宿主の処置に使用するための、下記式：
    Figure 2022551652000073
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤。
  118. ＦＧＦＲ２の異常を伴う胃腺癌を有する宿主の処置に使用するための、下記式：
    Figure 2022551652000074
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤。
  119. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）の増幅又は過剰発現により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に使用するための、下記式：
    Figure 2022551652000075
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤であって、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤。
  120. 線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に使用するための、下記式：
    Figure 2022551652000076
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤であって、
    前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の増幅又は過剰発現、ＦＧＦＲ２の変異、及びＦＧＦＲ２の転座又は融合からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤。
  121. 線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に使用するための、下記式：
    Figure 2022551652000077
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤であって、
    前記ＦＧＦＲ３の異常が、ＦＧＦＲ３の増幅又は過剰発現、ＦＧＦＲ３の変異、及びＦＧＦＲ３の転座又は融合からなる群から選択され、
    前記処置が、前記有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤。
  122. 線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の異常又はＦＧＦの異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に使用するための、下記式：
    Figure 2022551652000078
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤であって、
    前記ＦＧＦＲ４の異常が、ＦＧＦＲ４の増幅、ＦＧＦＲ４の変異、及びＦＧＦＲ４の転座からなる群から選択され、
    前記ＦＧＦの異常が、過剰発現又は増幅であり、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記ＣＤＫ４／６阻害剤。
  123. 前記宿主がヒトである、請求項１１５～１２２のいずれか一項に記載の組成物。
  124. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ、ＧＳＫ３０５２２３０、ＦＩＩＮ－２、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、Ｈ３－６５２７、フィソガチニブ及びロブリチニブからなる群から選択される、請求項１１５～１２３のいずれか一項に記載の組成物。
  125. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000079
     又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１１５～１２４のいずれか一項に記載の組成物。
  126. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000080
     である、請求項１１５～１２４のいずれか一項に記載の組成物。
  127. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１２６に記載の組成物。
  128. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が以下の構造：
    Figure 2022551652000081
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１１５～１２４のいずれか一項に記載の組成物。
  129. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項１１５～１２８のいずれか一項に記載の組成物。
  130. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項１１５～１２８のいずれか一項に記載の組成物。
  131. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項１１５～１２８のいずれか一項に記載の組成物。
  132. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項１１５～１３１のいずれか一項に記載の組成物。
  133. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項１１５～１３２のいずれか一項に記載の組成物。
  134. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項１１５～１３３のいずれか一項に記載の組成物。
  135. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）又は線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常変異により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う非小細胞肺癌を有する宿主の処置に使用するための医薬の製造における、下記式：
    Figure 2022551652000082
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  136. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）又は線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常変異により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う非小細胞肺癌を有する宿主において、選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）の阻害作用に対する後天的な耐性の発生の抑制に使用するための医薬の製造における、下記式：
    Figure 2022551652000083
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記抑制が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  137. ＦＧＦＲ２の異常により引き起こされる、ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う胃腺癌を有する宿主の処置に使用するための医薬の製造における、下記式：
    Figure 2022551652000084
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  138. ＦＧＦＲ２の異常を伴う胃腺癌を有する宿主の処置に使用するための医薬の製造における、下記式：
    Figure 2022551652000085
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  139. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）の増幅又は過剰発現により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に使用するための医薬の製造における、下記式：
    Figure 2022551652000086
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  140. 線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に使用するための医薬の製造における、下記式：
    Figure 2022551652000087
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の増幅又は過剰発現、ＦＧＦＲ２の変異、及びＦＧＦＲ２の転座又は融合からなる群から選択され、
    有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  141. 線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に使用するための医薬の製造における、下記式：
    Figure 2022551652000088
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記ＦＧＦＲ３の異常が、ＦＧＦＲ３の増幅又は過剰発現、ＦＧＦＲ３の変異、及びＦＧＦＲ３の転座又は融合からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  142. 線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の異常又はＦＧＦの異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置に使用するための医薬の製造における、下記式：
    Figure 2022551652000089
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記ＦＧＦＲ４の異常が、ＦＧＦＲ４の増幅、ＦＧＦＲ４の変異、及びＦＧＦＲ４の転座からなる群から選択され、
    前記ＦＧＦの異常が、過剰発現又は増幅であり、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  143. 前記宿主がヒトである、請求項１３５～１４２のいずれか一項に記載の組成物。
  144. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ、ＧＳＫ３０５２２３０、ＦＩＩＮ－２、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、Ｈ３－６５２７、フィソガチニブ及びロブリチニブからなる群から選択される、請求項１３５～１４３のいずれか一項に記載の使用。
  145. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000090
     又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１３５～１４４のいずれか一項に記載の組成物。
  146. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000091
     である、請求項１３５～１４４のいずれか一項に記載の使用。
  147. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１４６に記載の使用。
  148. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が以下の構造：
    Figure 2022551652000092
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１３５～１４３のいずれか一項に記載の使用。
  149. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項１３５～１４８のいずれか一項に記載の使用。
  150. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項１３５～１４８のいずれか一項に記載の使用。
  151. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項１３５～１４８のいずれか一項に記載の使用。
  152. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項１３５～１５１のいずれか一項に記載の使用。
  153. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項１３５～１５２のいずれか一項に記載の使用。
  154. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項１３５～１５３のいずれか一項に記載の使用。
  155. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）又は線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常変異により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う非小細胞肺癌を有する宿主の処置のための、下記式：
    Figure 2022551652000093
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  156. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）又は線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常変異により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う非小細胞肺癌を有する宿主において、選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）の阻害作用に対する後天的な耐性の発生の抑制のための、下記式：
    Figure 2022551652000094
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記抑制が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩを前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  157. ＦＧＦＲ２の異常により引き起こされる、ＦＧＦＲシグナル伝達経路の調節不全を伴う胃腺癌を有する宿主の処置のための、下記式：
    Figure 2022551652000095
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  158. ＦＧＦＲ２の異常を伴う胃腺癌を有する宿主の処置のための、下記式：
    Figure 2022551652000096
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記異常が、過剰発現、増幅、転座、融合又は変異からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  159. 線維芽細胞増殖因子受容体１（ＦＧＦＲ１）の増幅又は過剰発現によって引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置のための、下記式：
    Figure 2022551652000097
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  160. 線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置のための、下記式：
    Figure 2022551652000098
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記ＦＧＦＲ２の異常が、ＦＧＦＲ２の増幅又は過剰発現、ＦＧＦＲ２の変異、及びＦＧＦＲ２の転座又は融合からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  161. 線維芽細胞増殖因子受容体３（ＦＧＦＲ３）の異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置のための、下記式：
    Figure 2022551652000099
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記ＦＧＦＲ３の異常が、ＦＧＦＲ３の増幅又は過剰発現、ＦＧＦＲ３の変異、及びＦＧＦＲ３の転座又は融合からなる群から選択され、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  162. 線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の異常又はＦＧＦの異常により引き起こされる、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）シグナル伝達経路の調節不全を伴う癌を有する宿主の処置のための、下記式：
    Figure 2022551652000100
     ［式中、ＲはＮＸであり、Ｘは水素、メチル又はイソプロピルである。］
    の化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、短時間作用型ＣＤＫ４／６阻害剤の使用であって、
    前記ＦＧＦＲ４の異常が、ＦＧＦＲ４の増幅、ＦＧＦＲ４の変異、及びＦＧＦＲ４の転座からなる群から選択され、
    前記ＦＧＦの異常が、過剰発現又は増幅であり、
    前記処置が、有効量の前記ＣＤＫ４／６阻害剤を前記宿主に投与する工程、及び有効量の選択的線維芽細胞増殖因子受容体－チロシンキナーゼ阻害剤（ＦＧＦＲ－ＴＫＩ）を前記宿主に投与する工程を含む、前記使用。
  163. 前記宿主がヒトである、請求項１５５～１６２のいずれか一項に記載の組成物。
  164. 前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、エルダフィチニブ、ペミガチニブ、インフィグラチニブ、フチバチニブ、デラザンチニブ、ＬＹ２８７４４５、Ｄｅｂｉｏ１３４７、ＰＲＮ１３７１、アロファニブ、ベマリツズマブ、ＧＳＫ３０５２２３０、ＦＩＩＮ－２、ＩＮＣＢ０６２０７９、ＢＬＵ９９３１、Ｈ３－６５２７、フィソガチニブ及びロブリチニブからなる群から選択される、請求項１５５～１６３のいずれか一項に記載の使用。
  165. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000101
     又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１５５～１６４のいずれか一項に記載の組成物。
  166. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、以下の化合物：
    Figure 2022551652000102
     である、請求項１５５～１６４のいずれか一項に記載の使用。
  167. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、化合物ＩＡ 形態Ｂであり、形態Ｂが、６．５±０．２°、９．５±０．２°、１４．０±０．２°、１４．４±０．２°、１８．１±０．２°、１９．９±０．２°及び２２．４±０．２°から選択される少なくとも２個の２θ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１６６に記載の使用。
  168. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤が以下の構造：
    Figure 2022551652000103
     を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１５５～１６４のいずれか一項に記載の使用。
  169. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ阻害剤が、少なくとも１日１回、少なくとも連続して２８日間、前記宿主に投与される、請求項１５５～１６８のいずれか一項に記載の使用。
  170. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して３５日間、前記宿主に投与される、請求項１５５～１６８のいずれか一項に記載の使用。
  171. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤及び前記選択的ＦＧＦＲ－ＴＫＩが、少なくとも１日１回、少なくとも連続して５６日間、前記宿主に投与される、請求項１５５～１６８のいずれか一項に記載の使用。
  172. 前記宿主が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、ＣＤＫ４／６阻害剤処置を受けていない、請求項１５５～１７１のいずれか一項に記載の使用。
  173. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、以前に投与された１種又は２種以上のＦＧＦＲ阻害剤に対する耐性を獲得している、請求項１５５～１７２のいずれか一項に記載の使用。
  174. 前記癌が、前記ＣＤＫ４／６阻害剤の最初の投与時に、１種又は２種以上のＦＧＦＲ－ＴＫＩに対する耐性を発生しやすくする変異を獲得している、請求項１５５～１７３のいずれか一項に記載の使用。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021236650A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 G1 Therapeutics, Inc. Cyclin-dependent kinase inhibiting compounds for the treatment of medical disorders
CA3240059A1 (en) * 2021-12-08 2023-06-15 Kinnate Biopharma Inc. Treatment of cancer with an fgfr kinase inhibitor
CN117982507A (zh) * 2022-11-01 2024-05-07 Qed医药股份有限公司 英菲格拉替尼在治疗胃癌和腺癌中的用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ578329A (en) * 2006-12-13 2012-05-25 Schering Corp Igf1r inhibitors for treating cancer
AU2010319327B2 (en) * 2009-11-13 2015-08-13 Five Prime Therapeutics, Inc. Use of FGFR1 extra cellular domain proteins to treat cancers characterized by ligand-dependent activating mutations in FGFR2
US8951972B2 (en) * 2010-12-09 2015-02-10 Five Prime Therapeutics, Inc. FGFR1 extracellular domain combination therapies for lung cancer
AU2015369624A1 (en) * 2014-12-23 2017-06-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
WO2018039324A1 (en) * 2016-08-23 2018-03-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of hepatocellular carcinoma
EP3587419A4 (en) * 2017-02-27 2020-08-05 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. FGFR INHIBITOR AND APPLICATION OF IT
AU2018291026B2 (en) * 2017-06-29 2022-09-01 G1 Therapeutics, Inc. Morphic forms of GIT38 and methods of manufacture thereof
WO2019136451A1 (en) * 2018-01-08 2019-07-11 G1 Therapeutics, Inc. G1t38 superior dosage regimes

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