WO2020130125A1 - 抗体-薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ - Google Patents
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- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
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Definitions
- the present invention provides a pharmaceutical composition characterized in that a specific antibody-drug conjugate and a kinase inhibitor are administered in combination, and/or a specific antibody-drug conjugate and a kinase inhibitor are combined.
- the present invention relates to a therapeutic method characterized by being administered to an individual.
- a kinase inhibitor is a drug that exerts an antitumor effect by inhibiting a kinase that is involved in intracellular signal transduction that is abnormally activated.
- Such kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, AKT inhibitors, ERK inhibitors, MEK inhibitors, RAF inhibitors, CDK1 inhibitors, CDK2 inhibitors, CHK1 inhibitors , WEE1 inhibitor, PLK1 inhibitor, Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor Agents, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors, JAK inhibitors, MET inhibitors, CSF-1R inhibitors, and NTRK inhibitors (Non-patent Documents 1 to 11).
- ADC Antibodies-Drug Conjugate
- a cytotoxic drug is bound to an antibody that binds to an antigen that is expressed on the surface of a cancer cell and can be internalized in the cell, is selected for the cancer cell.
- a cytotoxic drug is bound to an antibody that binds to an antigen that is expressed on the surface of a cancer cell and can be internalized in the cell.
- antibody-drug conjugates comprising an antibody and a derivative of exatecan, which is a topoisomerase I inhibitor, are known (Patent Documents 1 to 8 and Non-Patent Documents 17 to 21). ..
- Patent Documents 1 to 8 describe that the antibody-drug conjugates described above can be administered together with various cancer therapeutic agents.
- the antibody-drug conjugate (antibody-drug conjugate having an exatecan derivative as a constituent) used in the present invention exhibits an excellent antitumor effect even as a single agent.
- the present invention provides a pharmaceutical composition characterized in that a specific antibody-drug conjugate and a kinase inhibitor are administered in combination, and/or a specific antibody-drug conjugate and a kinase inhibitor are combined. It is an object of the present invention to provide a therapeutic method characterized by being administered to an individual.
- the inventors of the present invention have conducted extensive studies to solve the above-mentioned problems, and have found that a specific antibody-drug conjugate and a kinase inhibitor are administered in combination to show an excellent combined effect.
- the present invention has been completed.
- the present invention provides the following [1] to [1072].
- [1] A pharmaceutical composition, characterized in that the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are administered in combination,
- the antibody-drug conjugate has the formula
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- a pharmaceutical composition which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the pharmaceutical composition according to [1] which is at least one selected from the group consisting of a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to [2], wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- the CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [3] The described pharmaceutical composition. [5] The pharmaceutical composition according to [2], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799. , LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or Rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [7].
- RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition according to [2], wherein the kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- [13] The pharmaceutical composition according to [2], wherein the kinase inhibitor is a KIT inhibitor.
- kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- the PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, ilorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an FGFR inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to [2], wherein the kinase inhibitor is a FLT3 inhibitor.
- the FLT3 inhibitor is gilteritinib, quizartinib, midostaurin, sorafenib, ilorasertib, ENMD-2076, or sunitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- composition according to [23], wherein the ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- the CSF-1R inhibitor is pexidartinib, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-283121141, ilorasertib, imatinib, sunitinib, or axitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Stuff.
- kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- the EGFR inhibitor is gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, lapatinib, neratinib, pirotinib, or posiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a HER2 inhibitor.
- Composition [32] The pharmaceutical composition according to [31], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The pharmaceutical composition according to [42].
- the pharmaceutical composition according to [43] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10, The pharmaceutical composition according to [50].
- the pharmaceutical composition according to [51] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted.
- the pharmaceutical composition according to. [55] Breast cancer, gastric cancer, colon cancer, lung cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, gastroesophageal junction adenocarcinoma, biliary tract cancer, Paget's disease, pancreatic cancer, ovarian cancer, uterine carcinosarcoma, urinary tract Skin cancer, prostate cancer, bladder cancer, gastrointestinal stromal tumor, cervical cancer, squamous cell carcinoma, peritoneal cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, endometrial cancer, kidney cancer, At least one treatment selected from the group consisting of vulvar cancer, thyroid cancer, penile cancer, leukemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, myeloma, glioblastoma multiforme, osteosarcoma, sarcoma
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- a pharmaceutical composition which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the pharmaceutical composition according to [63] which is at least one selected from the group consisting of:, a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to [64], wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the described pharmaceutical composition [67] The pharmaceutical composition according to [64], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799. , LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or Rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [69].
- kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- the RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, ilorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an FGFR inhibitor.
- composition according to [85] The pharmaceutical composition according to [85], wherein the ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to [87], wherein the CSF-1R inhibitor is pexidartinib, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-283121141, ilorasertib, imatinib, sunitinib, or axitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Stuff.
- kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- the EGFR inhibitor is gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, lapatinib, neratinib, pirotinib, or posiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is a HER2 inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to [91] wherein the HER2 inhibitor is tucatinib, neratinib, mubritinib, lapatinib, pirotinib, or poiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition according to [93], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1, and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the pharmaceutical composition according to [94] which is an antibody comprising a light chain containing a region.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the pharmaceutical composition according to [100], wherein the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The pharmaceutical composition according to [104].
- the pharmaceutical composition according to [105] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the pharmaceutical composition according to [93], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10, The pharmaceutical composition according to [112].
- the antibody-drug conjugate has the formula
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- PLK1 inhibitor Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor, FLT3
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the treatment method according to [125] which is at least one selected from the group consisting of a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the treatment method according to [126] wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the described method of treatment [129] The treatment method according to [126], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799.
- kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- the RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the treatment method according to [126], wherein the kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- [137] The treatment method according to [126], wherein the kinase inhibitor is a KIT inhibitor.
- kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- the PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, ilorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an FGFR inhibitor.
- the FGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, lenvatinib, nintedanib, axitinib, or pazopanib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an FLT3 inhibitor.
- the FLT3 inhibitor is gilteritinib, quizartinib, midostaurin, sorafenib, ilorasertib, ENMD-2076, or sunitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- the EGFR inhibitor is gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, lapatinib, neratinib, pirotinib, or posiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a HER2 inhibitor.
- [154] The treatment method according to [153], wherein the HER2 inhibitor is tucatinib, neratinib, mubritinib, lapatinib, pirotinib, or poiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, or an anti-CDH6 antibody.
- Method The therapeutic method according to [155], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the method of treatment according to [156] which is an antibody comprising a light chain comprising a region.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:3 and a light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:4.
- the treatment method according to [163] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-HER3 antibody is deleted.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The treatment method according to [166].
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- [172] The treatment method according to [171], wherein the heavy chain carboxyl-terminal lysine residue of the anti-B7-H3 antibody is deleted.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10.
- a method of treatment characterized in that the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are combined and administered to an individual in need thereof.
- the antibody-drug conjugate has the formula
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- a method for treatment which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the treatment method according to [187] which is at least one selected from the group consisting of a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the treatment method according to [188], wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the described method of treatment is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- [193] The treatment method according to [188], wherein the kinase inhibitor is a PI3K inhibitor.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799. , LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [193].
- kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- the RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51267766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- kinase inhibitor is a RET inhibitor.
- the RET inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, lenvatinib, or sunitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- the CSF-1R inhibitor is pexidartinib, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-283121141, ilorasertib, imatinib, sunitinib, or axitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof. ..
- the kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- [214] The treatment method according to [213], wherein the EGFR inhibitor is gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, lapatinib, neratinib, pirotinib, or posiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a HER2 inhibitor.
- [216] The treatment method according to [215], wherein the HER2 inhibitor is tucatinib, neratinib, mubritinib, lapatinib, pirotinib, or poiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- [217] The treatment according to any one of [187] to [216], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, or an anti-CDH6 antibody.
- Method. [218]
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the therapeutic method according to [218] which is an antibody comprising CDRL2 and a light chain comprising CDRL3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 97 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the therapeutic method according to [218] which is an antibody comprising a light chain comprising a region.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The treatment method according to [228].
- the treatment method according to [229] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10.
- the treatment method according to [237] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted.
- [240] [187] to [231] wherein the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are contained as active ingredients in different formulations and are administered simultaneously or at different times.
- the treatment method according to any one of [187] to [240], for [242]
- a formula for treating a disease, when administered in combination with a kinase inhibitor, comprising:
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- PLK1 inhibitor Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor, FLT3 Antibody-drug conjugate, which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor. Gate.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the antibody-drug conjugate according to [249] which is at least one selected from the group consisting of a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [251] The described antibody-drug conjugate.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799. , LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or Rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, the antibody-drug conjugate according to [255].
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- the antibody-drug conjugate according to [259].
- [261] The antibody-drug conjugate according to [250], wherein the kinase inhibitor is a KIT inhibitor.
- the KIT inhibitor is regorafenib, sorafenib, imatinib, ilorasertib, sunitinib, pazopanib, lenvatinib, or dasatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a RET inhibitor.
- the ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- the antibody-drug conjugate according to [279] wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the antibody-drug conjugate according to [280] which is an antibody comprising CDRL2 and a light chain comprising CDRL3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 97 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the antibody-drug conjugate of [280] which is an antibody comprising a light chain comprising a region.
- the antibody-drug conjugate according to [280], wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the antibody-drug conjugate according to [279] wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The antibody-drug conjugate according to [290].
- the antibody-drug conjugate according to [292] The antibody-drug conjugate according to [291]1, wherein the heavy chain carboxyl-terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8. The antibody-drug conjugate of [294].
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10, The antibody-drug conjugate according to [298].
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- PLK1 inhibitor Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor, FLT3 Antibody-drug conjugate, which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor. Gate.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the antibody-drug conjugate according to [311] which is at least one selected from the group consisting of a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the antibody-drug conjugate according to [312] wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclicb, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the described antibody-drug conjugate [315] The antibody-drug conjugate according to [312], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatricib, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799.
- the antibody-drug conjugate according to [317] which is LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or Rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- [319] The antibody-drug conjugate according to [312], wherein the kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- the RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- the KIT inhibitor is regorafenib, sorafenib, imatinib, ilorasertib, sunitinib, pazopanib, lenvatinib, or dasatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a RET inhibitor.
- [331] The antibody-drug conjugate according to [312], wherein the kinase inhibitor is a FLT3 inhibitor.
- the FLT3 inhibitor is gilteritinib, quizartinib, midostaurin, sorafenib, ilorasertib, ENMD-2076, or sunitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- Drug conjugate. [337] The antibody-drug conjugate according to [312], wherein the kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the antibody-drug conjugate according to [342] which is an antibody comprising CDRL2 and a light chain comprising CDRL3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 97 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the antibody-drug conjugate of [342] which is an antibody comprising a light chain comprising a region.
- the antibody-drug conjugate according to [342] wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the antibody-drug conjugate according to [341] wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The antibody-drug conjugate according to [352].
- [354] The antibody-drug conjugate according to [353], wherein the heavy chain carboxyl-terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- [355] The antibody-drug conjugate according to any one of [352] to [354], wherein the average number of drug linker bonds per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5. ..
- [356] The antibody-drug conjugate according to [341], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the antibody-drug conjugate according to [357] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-B7-H3 antibody is deleted.
- the antibody-drug conjugate according to [341] wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10.
- [363] The antibody-drug conjugate according to any one of [360] to [362], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- PLK1 inhibitor Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor, FLT3 Use, which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [375] Use as stated. [377] The use according to [374], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799. , LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or Rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, for use according to [379].
- kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- the RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, lucitanib, ioracertib, 38, or a pharmacologically effective compound thereof, or a salt thereof, or ENMD-2076.
- Use [385] The use according to [374], wherein the kinase inhibitor is a KIT inhibitor.
- kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- the PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, ilorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a FGFR inhibitor.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- the CSF-1R inhibitor is pexidartinib, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-283121141, ilorasertib, imatinib, sunitinib, or axitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- the EGFR inhibitor is gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, lapatinib, neratinib, pirotinib, or posiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- [401] The use according to [374], wherein the kinase inhibitor is a HER2 inhibitor.
- the HER2 inhibitor is tucatinib, neratinib, mubritinib, lapatinib, pirotinib, or poiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, an anti-HER3 antibody, an anti-TROP2 antibody, an anti-B7-H3 antibody, or an anti-CDH6 antibody. ..
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- a heavy chain containing CDRH3 consisting of the amino acid sequence of 109, and CDRL1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 27 to 32 in SEQ ID NO:2, and an amino acid sequence of amino acid numbers 50 to 52 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1, and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- [409] The use according to any one of [404] to [408], wherein the average number of drug linker bonds per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- [411] The use according to [410], wherein the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4.
- [412] Use according to [411], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-HER3 antibody is deleted.
- [413] The use according to any one of [410] to [412], wherein the average number of linked drug linkers per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- [414] The use according to [403], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, Use according to [414].
- [416] Use according to [415], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8. The use according to [418].
- [420] Use according to [419], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-B7-H3 antibody is deleted.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10. Use according to [422].
- [424] Use according to [423], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted. [425] The use according to any one of [422] to [424], wherein the average number of drug linker bonds per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8. [426] [373] to [425], wherein the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are contained as active ingredients in different formulations and are administered simultaneously or at different times. Use as described in.
- [427] Breast cancer, gastric cancer, colon cancer, lung cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, gastroesophageal junction adenocarcinoma, biliary tract cancer, Paget's disease, pancreatic cancer, ovarian cancer, uterine carcinosarcoma, urinary tract Skin cancer, prostate cancer, bladder cancer, gastrointestinal stromal tumor, cervical cancer, squamous cell carcinoma, peritoneal cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, endometrial cancer, kidney cancer, At least one treatment selected from the group consisting of vulvar cancer, thyroid cancer, penile cancer, leukemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, myeloma, glioblastoma multiforme, osteosarcoma, sarcoma, and melanoma Use according to any one of [373]-[426] for [428] Use according to [427] for the treatment of breast cancer. [429] Use according to [427]
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- PLK1 inhibitor Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor, FLT3 Use, which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the use according to [435] which is at least one selected from the group consisting of a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- [437] Use according to [436], wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- the CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [437] Use as stated. [439] The use according to [436], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799.
- kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- the RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, lucitanib, 45 or iroracertib, or a salt thereof, or pharmacologically, ENMD-2076, or a combination thereof.
- Use according to [436] wherein the kinase inhibitor is a KIT inhibitor.
- kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- the PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, ilorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a FGFR inhibitor.
- kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- the EGFR inhibitor is gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, lapatinib, neratinib, pirotinib, or posiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a HER2 inhibitor.
- [464] The use according to [463], wherein the HER2 inhibitor is tucatinib, neratinib, mubritinib, lapatinib, pirotinib, or pogiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, anti-HER3 antibody, anti-TROP2 antibody, anti-B7-H3 antibody, or anti-CDH6 antibody ..
- [466] The use according to [465], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- [471] The use according to any one of [466] to [470], wherein the average number of linked drug linkers per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- [472] The use according to [465], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
- the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4.
- [474] Use according to [473], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-HER3 antibody is deleted.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, Use according to [476].
- [478] Use according to [477], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted. [479] The use according to any one of [476] to [478], wherein the average number of drug linker bonds per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5. [480] The use according to [465], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- [482] Use according to [481], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-B7-H3 antibody is deleted.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10. Use according to [484].
- a pharmaceutical composition characterized in that the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are administered in combination, The antibody-drug conjugate has the formula
- A represents the binding position to the antibody
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- At least one pharmaceutical composition At least one pharmaceutical composition.
- the pharmaceutical composition according to [497] wherein the kinase inhibitor is cabozantinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- Composition Composition.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the pharmaceutical composition according to [514] which is an antibody comprising a light chain comprising a region.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The pharmaceutical composition according to [524].
- the pharmaceutical composition according to [525] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the pharmaceutical composition according to [528]. [530] The pharmaceutical composition according to [529], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-B7-H3 antibody is deleted.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10.
- [534] The pharmaceutical composition according to [533], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted.
- [535] The pharmaceutical composition according to any one of [532] to [534], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- [536] [497] to [535] wherein the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are contained as active ingredients in different formulations, and are administered simultaneously or at different times.
- a pharmaceutical composition characterized in that the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are administered in combination, The antibody-drug conjugate has the formula
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the pharmaceutical composition according to [562] which is an antibody comprising CDRL2 and a light chain comprising CDRL3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 97 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1, and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the pharmaceutical composition according to [562] which is an antibody comprising a light chain containing a region.
- anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the pharmaceutical composition according to [561] wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-TROP2 antibody.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6,
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10, The pharmaceutical composition according to [580].
- [582] The pharmaceutical composition according to [581], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted.
- [583] The pharmaceutical composition according to any one of [580] to [582], wherein the average number of linked drug linkers per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- [584] [545] to [583], wherein the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are contained as active ingredients in different formulations and are administered simultaneously or at different times.
- the pharmaceutical composition according to any one of [545] to [584] for [586] The pharmaceutical composition according to [585], for treating breast cancer.
- the antibody-drug conjugate has the formula
- A represents the binding position to the antibody
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the treatment method according to [610] which is an antibody comprising CDRL2 and a light chain comprising CDRL3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 97 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- [615] The treatment method according to any one of [610] to [614], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- [616] The treatment method of [609], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
- the therapeutic method according to [616], wherein the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4.
- the therapeutic method according to [617] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-HER3 antibody is deleted.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO: 5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO: 6, The treatment method according to [620].
- the treatment method according to [622] The treatment method according to [621], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10.
- the antibody-drug conjugate has the formula
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the therapeutic method of [658] which is an antibody comprising CDRL2 and a light chain comprising CDRL3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 97 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1, and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the therapeutic method according to [658], wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the treatment method according to [665] wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-HER3 antibody is deleted.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The treatment method according to [668]. [670] The treatment method according to [669], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10, The method of treatment according to [676].
- [678] The treatment method according to [677], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted.
- A represents the binding position to the antibody
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- [690] The antibody-drug conjugate according to [689], wherein the kinase inhibitor is abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- [691] The antibody-drug conjugate according to [689], wherein the kinase inhibitor is parvocyclib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- [692] The antibody-drug conjugate according to [689], wherein the kinase inhibitor is everolimus or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- [693] The antibody-drug conjugate according to [689], wherein the kinase inhibitor is tacellicib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the antibody-drug conjugate according to [706] which is an antibody comprising CDRL2 and a light chain comprising CDRL3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 97 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1, and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the antibody-drug conjugate of [706] which is an antibody comprising a light chain comprising a region.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The antibody-drug conjugate according to [716].
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- [722] The antibody-drug conjugate according to [721], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-B7-H3 antibody is deleted.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10.
- [727] The antibody-drug conjugate according to any one of [724] to [726], wherein the average number of linked drug linkers per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8. [728] [689] to [727], characterized in that the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are contained as active ingredients in different formulations and are administered simultaneously or at different times.
- the antibody-drug conjugate according to any one of [689] to [728].
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the antibody-drug conjugate according to [754] which is an antibody comprising CDRL2 and a light chain comprising CDRL3 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 89 to 97 in SEQ ID NO:2.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the antibody-drug conjugate of [754] which is an antibody comprising a light chain comprising a region.
- the antibody-drug conjugate according to [754] wherein the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, The antibody-drug conjugate according to [764].
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10.
- [774] The antibody-drug conjugate according to [773], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted.
- [775] The antibody-drug conjugate according to any one of [772] to [774], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- [776] [737] to [775], wherein the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are contained as active ingredients in different formulations and are administered at the same time or at different times.
- A represents the binding position to the antibody
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- [801] Use according to any one of [785] to [800], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, anti-HER3 antibody, anti-TROP2 antibody, anti-B7-H3 antibody, or anti-CDH6 antibody ..
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, Use according to [812].
- [814] Use according to [813], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted. [815] The use according to any one of [812] to [814], wherein the average number of drug linker bonds per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5. [816] The use according to [801], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-B7-H3 antibody.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8.
- [818] Use according to [817], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-B7-H3 antibody is deleted.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10, Use according to [820].
- [822] Use according to [821], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted.
- [827] Use according to [825] for the treatment of colorectal cancer.
- [828] Use according to [825] for the treatment of gastric cancer.
- [829] Use according to [825] for the treatment of lung cancer.
- [830] Use according to [825] for the treatment of pancreatic cancer.
- [831] Use according to [825] for the treatment of kidney cancer.
- [832] Use according to [825] for the treatment of ovarian cancer.
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- [837] The use according to [833], wherein the kinase inhibitor is tasericib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- [849] Use according to any one of [833] to [848], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody, anti-HER3 antibody, anti-TROP2 antibody, anti-B7-H3 antibody, or anti-CDH6 antibody .. [850] The use according to [849], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER2 antibody.
- the anti-HER2 antibody comprises CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and amino acid numbers 97 to 97 in SEQ ID NO: 1.
- the anti-HER2 antibody comprises a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 120 in SEQ ID NO: 1 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 107 in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 2.
- the anti-HER2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and a light chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2.
- [855] The use according to any one of [850] to [854], wherein the average number of drug linkers bound per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 7 to 8.
- [856] The use according to [849], wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-HER3 antibody.
- the anti-HER3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4.
- [858] Use according to [857], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-HER3 antibody is deleted.
- the anti-TROP2 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO:5 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 234 in SEQ ID NO:6, Use according to [860].
- [862] Use according to [861], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-TROP2 antibody is deleted.
- the anti-B7-H3 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 7 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 8. The use according to [864].
- [866] Use according to [865], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-B7-H3 antibody is deleted.
- [867] The use according to any one of [864] to [866], wherein the average number of linked drug linkers per antibody in the antibody-drug conjugate is in the range of 3.5 to 4.5.
- the use according to [868] wherein the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
- the anti-CDH6 antibody is an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10, Use according to [868].
- [870] Use according to [869], wherein the heavy chain carboxyl terminal lysine residue of the anti-CDH6 antibody is deleted.
- [873] Breast cancer, gastric cancer, colon cancer, lung cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, gastroesophageal junction adenocarcinoma, biliary tract cancer, Paget's disease, pancreatic cancer, ovarian cancer, uterine carcinosarcoma, urinary tract Skin cancer, prostate cancer, bladder cancer, gastrointestinal stromal tumor, cervical cancer, squamous cell carcinoma, peritoneal cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, endometrial cancer, kidney cancer, At least one treatment selected from the group consisting of vulvar cancer, thyroid cancer, penile cancer, leukemia, malignant lymphoma, plasmacytoma, myeloma, glioblastoma multiforme, osteosarcoma, sarcoma, and melanoma
- the use of any one of [833] to [872] for [874] Use according to [873] for the treatment of breast cancer.
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- a pharmaceutical composition which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the pharmaceutical composition according to [881] which is at least one selected from the group consisting of:, a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to [882], wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- the CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [883] The described pharmaceutical composition. [885] The pharmaceutical composition according to [882], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799.
- the pharmaceutical composition according to [887] which is LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or Rigosertib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- the RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- the PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, irorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an FGFR inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to [882], wherein the kinase inhibitor is a FLT3 inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to [901], wherein the FLT3 inhibitor is gilteritinib, quizartinib, midostaurin, sorafenib, ilorasertib, ENMD-2076, or sunitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition according to [882], wherein the kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- the CSF-1R inhibitor is pexidartinib, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-283121141, irorasertib, imatinib, sunitinib, or axitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Stuff.
- kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- the EGFR inhibitor is gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, lapatinib, neratinib, pirotinib, or posiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a HER2 inhibitor.
- the pharmaceutical composition according to any one of [881] to [910], for use in [912] formula
- An anti-cancer agent characterized by releasing the drug shown in tumor in a tumor, and a kinase inhibitor are combined and administered to an individual in need of treatment, which is a therapeutic method
- the kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- a method for treatment which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the treatment method according to [912] which is at least one selected from the group consisting of: a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the treatment method according to [913], wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclicb, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the described method of treatment [916] The treatment method according to [913], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799. , LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or Rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, [918]. [920] The treatment method according to [913], wherein the kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- the PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, ilorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an FGFR inhibitor.
- kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- [937] [936] The treatment method according to [936], wherein the CSF-1R inhibitor is pexidartinib, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-283121141, ilorasertib, imatinib, sunitinib, or axitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof. .. [938] The treatment method of [913], wherein the kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- a formula for treating a disease, when administered in combination with a kinase inhibitor comprising:
- An anticancer agent characterized by releasing the drug represented by The kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- PLK1 inhibitor Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor, FLT3 Inhibitor, ALK inhibitor, JAK inhibitor, MET inhibitor, CSF-1R inhibitor, NTRK inhibitor, EGFR inhibitor, and at least one anticancer drug selected from the group consisting of HER2 inhibitors .
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- the anticancer agent according to [943] which is at least one selected from the group consisting of a CSF-1R inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- the anticancer agent according to [944], wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- the CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof [945].
- the described anticancer drug is administered to [947]
- the anticancer agent according to [944], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799. , LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, the anticancer agent according to [949].
- RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- the anticancer agent according to [953].
- the KIT inhibitor is regorafenib, sorafenib, imatinib, ilorasertib, sunitinib, pazopanib, lenvatinib, dasatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a RET inhibitor.
- the RET inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, lenvatinib, or sunitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, ilorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof. ..
- the FGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, lenvatinib, nintedanib, axitinib, or pazopanib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a FLT3 inhibitor.
- the FLT3 inhibitor is gilteritinib, quizartinib, midostaurin, sorafenib, ilorasertib, ENMD-2076, or sunitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- the ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the CSF-1R inhibitor is pexidartinib, BLZ-945, JNJ-40346527, JNJ-283121141, ilorasertib, imatinib, sunitinib, or axitinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- Drug [969] The anticancer agent according to [944], wherein the kinase inhibitor is an EGFR inhibitor.
- the anticancer agent according to any one of [943] to [972].
- an anti-cancer agent characterized by releasing the drug represented by The kinase inhibitor includes a CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor, WEE1 inhibitor.
- PLK1 inhibitor Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor, FLT3 Use, which is at least one selected from the group consisting of an inhibitor, an ALK inhibitor, a JAK inhibitor, a MET inhibitor, a CSF-1R inhibitor, an NTRK inhibitor, an EGFR inhibitor, and a HER2 inhibitor.
- Kinase inhibitors include CDK4/6 inhibitors, mTOR inhibitors, PI3K inhibitors, RAF inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors
- [976] Use according to [975], wherein the kinase inhibitor is a CDK4/6 inhibitor.
- the CDK4/6 inhibitor is abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilaticlib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, or KRX-0601, or a pharmacologically acceptable salt thereof. Use as stated. [978] Use according to [975], wherein the kinase inhibitor is an mTOR inhibitor.
- the mTOR inhibitor is everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturisib, apitrisib, gedatriceb, LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, or PQR309, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- PI3K inhibitors include tasericib, alpericib, TAK-117, GSK2636771, AZD8186, IPI-549, ideralisib, duberisib, AMG319, buparlishib, picutilisib, pyralalicib, copanricibu, zonoricib, ZCH4147, ST, CH5132799, CH51324799, ST5134, CH5134799. , LY3023414, PF-04691502, NVP-BGT226, PQR309, KRX-0601, or Rigosertib, or a pharmacologically acceptable salt thereof, for use according to [980].
- [982] Use according to [975], wherein the kinase inhibitor is a RAF inhibitor.
- the RAF inhibitor is regorafenib, sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, encorafenib, RAF265, GDC-5573, LY3009120, or RO51266766, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a VEGFR inhibitor.
- the VEGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, cabozantinib, tibozanib, brivanib, linifanib, or lucitanib, lucitanib, lucitanib 76, or ENMD, or ENMD.
- [986] Use according to [975], wherein the kinase inhibitor is a KIT inhibitor.
- kinase inhibitor is a PDGFR inhibitor.
- the PDGFR inhibitor is regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, irorasertib, imatinib, nilotinib, or dasatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a FGFR inhibitor.
- kinase inhibitor is an ALK inhibitor.
- ALK inhibitor is brigatinib, crizotinib, ceritinib, alectinib, or lorlatinib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a CSF-1R inhibitor.
- [1001] The use according to [1000], wherein the EGFR inhibitor is gefitinib, erlotinib, afatinib, osimertinib, dacomitinib, lapatinib, neratinib, pirotinib, or posiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the kinase inhibitor is a HER2 inhibitor.
- [1003] The use according to [1002], wherein the HER2 inhibitor is tucatinib, neratinib, mubritinib, lapatinib, pirotinib, or pogiotinib, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- An anticancer agent characterized by releasing the drug shown in the tumor, and a kinase inhibitor, a pharmaceutical composition characterized by being administered in combination
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- One is a pharmaceutical composition.
- the pharmaceutical composition according to [1005], wherein the kinase inhibitor is abemaciclib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition according to [1005], wherein the kinase inhibitor is parvocyclib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition according to [1005], wherein the kinase inhibitor is everolimus or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition according to [1005] wherein the kinase inhibitor is tasericib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- An anti-cancer agent characterized by releasing the drug shown in tumor in a tumor, and a kinase inhibitor are combined and administered to an individual in need of treatment, which is a therapeutic method
- the kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- One treatment method [1023] The treatment method according to [1022], wherein the kinase inhibitor is abemaciclib or a pharmacologically acceptable salt thereof. [1024] The treatment method according to [1022], wherein the kinase inhibitor is parvocyclib or a pharmacologically acceptable salt thereof. [1025] The treatment method according to [1022], wherein the kinase inhibitor is everolimus or a pharmacologically acceptable salt thereof. [1026] The therapeutic method according to [1022], wherein the kinase inhibitor is tasericib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- An anticancer agent characterized by releasing the drug represented by The kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- the anticancer agent according to [1039], wherein the kinase inhibitor is tacellicib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the anticancer agent according to [1039], wherein the kinase inhibitor is nintedanib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the anticancer agent according to [1039], wherein the kinase inhibitor is brigatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the anticancer agent according to [1039], wherein the kinase inhibitor is erlotinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the anticancer agent according to [1039], wherein the kinase inhibitor is neratinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the anticancer agent according to [1039], wherein the kinase inhibitor is pogiotinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the anticancer agent according to [1039], wherein the kinase inhibitor is tucatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the anticancer agent according to [1039], wherein the kinase inhibitor is mubulitinib or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the use of an anti-cancer agent characterized by releasing the drug represented by The kinase inhibitors include abemaciclib, parvocyclib, ribociclib, trilacyclib, G1T38, PF-06873600, TP-1287, FN-1501, KRX-0601, everolimus, sirolimus, temsirolimus, TAK-228, CC-223, AZD8055, ducturiclib.
- kinase inhibitor is mubulitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- a pharmaceutical composition characterized in that a specific antibody-drug conjugate and a kinase inhibitor are administered in combination, and/or a specific antibody-drug conjugate and a kinase inhibitor are combined. It is possible to provide a therapeutic method characterized by being administered to an individual.
- Tumor growth inhibitory effect of antibody-drug conjugate (1) and everolimus single agent administration group, and antibody-drug conjugate (1) and everolimus administration group in mice subcutaneously transplanted with JIMT-1 cells It is the figure shown.
- the tumor growth inhibitory effects of the antibody-drug conjugate (1) and regorafenib alone administration group and the antibody-drug conjugate (1) and regorafenib combined administration group were shown in mice subcutaneously implanted with COLO201 cells. It is a figure.
- Tumor growth inhibitory effect of antibody-drug conjugate (1) and tucatinib single agent administration group, and antibody-drug conjugate (1) and tucatinib administration group in mice transplanted with KPL-4 cells subcutaneously It is the figure shown.
- Antibody-Drug Conjugate The antibody-drug conjugate used in the present invention has the formula
- A represents the binding position to the antibody
- a partial structure of the antibody-drug conjugate which is composed of a linker and a drug
- This drug linker is a thiol group (in other words, a sulfur atom of a cysteine residue) generated at a disulfide bond site between antibody chains (between two heavy chains-heavy chains and between two heavy chains-light chains).
- thiol group in other words, a sulfur atom of a cysteine residue
- the drug linker of the present invention is an topoisomerase I inhibitor exatecan (IUPAC name: (1S,9S)-1-amino-9-ethyl-5-fluoro-1,2,3,9,12,15-hexahydro- 9-hydroxy-4-methyl-10H,13H-benzo[de]pyrano[3',4':6,7]indolidino[1,2-b]quinoline-10,13-dione, (chemical name: (1S ,9S)-1-Amino-9-ethyl-5-fluoro-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1H,12H-benzo[de]pyrano[3′,4′:6,7] Indolidino[1,2-b]quinoline-10,13(9H,15H)-dione))).
- Exatecan is a formula
- the antibody-drug conjugate used in the present invention can also be represented by the following formula.
- n has the same meaning as the so-called average drug bond number (DAR; Drug-to-Antibody Ratio), and represents the average number of drug linker bonds per antibody.
- DAR Drug-to-Antibody Ratio
- the compound represented by is released.
- the above compound is considered to be the main body of the antitumor activity of the antibody-drug conjugate used in the present invention, and has been confirmed to have topoisomerase I inhibitory activity (Ogitani Y. et al., Clinical Cancer Research). ,,2016, Oct15;22(20):5097-5108, Epub2016 Mar29).
- antibody-drug conjugate used in the present invention is also known to have a bystander effect (Ogitani Y. et al., Cancer Science (2016)107, 1039-1046).
- This bystander effect is due to the fact that the antibody-drug conjugate used in the present invention is internalized in the target-expressing cancer cells, and then the above-mentioned compound is released to the nearby cancer cells that do not express the target. Is also exerted by exerting an antitumor effect.
- This bystander effect is exerted as an excellent antitumor effect even when the antibody-drug conjugate according to the present invention is used in combination with a kinase inhibitor.
- the antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention may be derived from any species, but is preferably an antibody derived from human, rat, mouse and rabbit. is there. If the antibody is from a species other than human, it is preferably chimerized or humanized using well known techniques.
- the antibody of the present invention may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody, but a monoclonal antibody is preferable.
- the antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention preferably has the property of targeting cancer cells, and has the property of recognizing cancer cells, the property of being able to bind to cancer cells, and cancer. Those having the property of being taken up into cells and being internalized, and/or the cytocidal activity against cancer cells are preferable.
- the binding of the antibody to cancer cells can be confirmed using flow cytometry.
- the uptake of antibodies into cancer cells is (1) an assay in which a secondary antibody (fluorescent label) that binds to a therapeutic antibody is used to visualize the antibody taken up by cells with a fluorescence microscope (Cell Death and Differentiation (2008) ) 15,751-761), (2) Assay for measuring the amount of fluorescence taken up into cells using a secondary antibody (fluorescent label) that binds to the therapeutic antibody (Molecular Biology, of the Cell, Vol.
- a Mab-ZAP assay in which an immunotoxin that binds to a therapeutic antibody is used to release a toxin and suppress cell proliferation when taken up into the cell. 165, January 2000).
- an immunotoxin a recombinant complex protein of the catalytic region of diphtheria toxin and protein G can also be used.
- the antitumor activity of the antibody can be confirmed in vitro by measuring the cell growth inhibitory activity.
- a cancer cell line that overexpresses the antibody target protein can be cultured, and the antibody can be added to the culture system at various concentrations to measure the inhibitory activity against focus formation, colony formation, and spheroid proliferation.
- the antitumor activity can be confirmed by, for example, administering an antibody to a nude mouse transplanted with a cancer cell line that highly expresses the target protein and measuring the change in the cancer cell.
- the antibody itself has an antitumor effect, but since the antibody-drug conjugate is bound to a compound that exerts an antitumor effect, the antitumor effect of the antibody itself is not essential.
- the antibody has the property of internalizing and translocating into the cancer cells.
- the antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention can be obtained by known means. For example, it can be obtained by immunizing an animal with a polypeptide serving as an antigen and collecting and purifying an antibody produced in vivo, using a method usually practiced in this field.
- the origin of the antigen is not limited to human, and the animal may be immunized with an antigen derived from a non-human animal such as mouse or rat.
- an antibody applicable to a human disease can be selected by examining the cross-reactivity between the obtained antigen-binding antibody and human antigen.
- a monoclonal antibody can be obtained by fusing an antibody-producing cell that produces an antibody against an antigen and a myeloma cell to establish a hybridoma.
- the antigen can be obtained by causing a host cell to produce a gene encoding an antigen protein by genetic engineering. Specifically, a vector capable of expressing the antigen gene may be prepared, introduced into a host cell to express the gene, and the expressed antigen may be purified. Antibodies can also be obtained by using the above-mentioned method of immunizing animals with antigen-expressing cells by genetic manipulation or cell lines expressing antigens.
- the antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention is a gene recombinant antibody that is artificially modified for the purpose of reducing xenoantigenicity to humans, for example, a chimeric antibody, a humanized ( Humanized antibody, or preferably an antibody having only the gene sequence of a human-derived antibody, that is, a human antibody.
- a chimeric antibody for example, a humanized ( Humanized antibody, or preferably an antibody having only the gene sequence of a human-derived antibody, that is, a human antibody.
- chimeric antibody examples include an antibody in which the variable region and constant region of the antibody are heterologous to each other, for example, a chimeric antibody in which the variable region of a mouse or rat-derived antibody is joined to a human-derived constant region (Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 81, 6851-6855, (1984)).
- a humanized antibody an antibody in which only the complementarity determining region (CDR; complementarity determining region) of a heterologous antibody is incorporated into an antibody of human origin (Nature (1986) 321, p.522-525), and a heterologous CDR method is used.
- CDR complementarity determining region
- some framework amino acid residues of the heterologous antibody were also transplanted into human antibody (WO 90/07861), gene conversion mutagenesis strategy.
- An example of a humanized antibody (US Pat. No. 5,821,337) can be mentioned.
- human antibody an antibody prepared by using a human antibody-producing mouse having a human chromosome fragment containing genes of heavy and light chains of human antibody (Tomizuka, K. et al., Nature Genetics (1997) 16, p. 133-143;Kuroiwa, Y. et. al., Nucl. Acids Res.(1998) 26, p.3447-3448;Yoshida, H. et. al., Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10, p.69-73(Kitagawa, Y., Matsuda, T. and Iijima, S. eds.), Kluwer Academic Publishers, 1999;Tomizuka, K. et.
- antibodies obtained by phage display selected from a human antibody library (Wormstone, I. M. et. al, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43 (7), p.2301-2308; Mé, S. et. al., Briefings in FunctionalGenomics and Proteomics(2002), 1(2), p.189-203; Siriwardena, D. et. al., Ophthalmology(2002) 109(3), p.427-431 etc. See also).
- the antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention also includes a modified form of the antibody.
- the modified product means a product obtained by chemically or biologically modifying the antibody of the present invention.
- Chemical modifications include chemical modifications having a chemical moiety attached to the amino acid backbone, an N-linked or an O-linked carbohydrate chain attached to the chemical moiety, and the like.
- Biological modifications include post-translational modifications (eg, N-linked or O-linked sugar chain addition, N-terminal or C-terminal processing, deamidation, aspartic acid isomerization, methionine oxidation, etc.). ), a methionine residue added to the N-terminal by expression using a prokaryotic host cell, and the like.
- modified products for example, enzyme labels, fluorescent labels, and affinity labels are also included in the meaning of such modified products.
- modified form of the antibody according to the present invention is useful for improving antibody stability and blood retention, reducing antigenicity, detecting or isolating antibody or antigen, and the like.
- the present invention it is possible to enhance the antibody-dependent cytotoxic activity by controlling the sugar chain modification bound to the antibody of the present invention (glycosylation, defucose, etc.).
- examples of techniques for controlling sugar chain modification of an antibody include WO 99/54342, WO 00/61739, WO 02/31140, WO 2007/133855, and WO 2013/120066.
- the present invention is not limited to these.
- the antibody according to the present invention also includes an antibody whose sugar chain modification is regulated.
- the antibody according to the present invention also includes the modified antibody and a functional fragment of the antibody, which is a deletion product in which 1 or 2 amino acids are deleted at the carboxyl end of the heavy chain, and amidation.
- a deletion product for example, a heavy chain in which a proline residue at the carboxyl terminal site is amidated
- the deletion product at the carboxyl terminus of the heavy chain of the antibody of the present invention is not limited to the above types.
- the two heavy chains constituting the antibody according to the present invention may be any one of the heavy chains selected from the group consisting of full length and the above-mentioned deletions, or a combination of any two of them.
- the amount ratio of each deletion may be influenced by the type of cultured mammalian cells producing the antibody of the present invention and the culture conditions, but the antibody of the present invention preferably contains carboxyl groups at both of the two heavy chains. One of the amino acid residues is deleted.
- Examples of the isotype of the antibody according to the present invention include IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) and the like, preferably IgG1 or IgG2.
- the antibody in the antibody-drug conjugate used in the present invention is not particularly limited, and examples thereof include anti-HER2 antibody, anti-HER3 antibody, anti-TROP2 antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-CDH6 antibody, anti-CD3 antibody and anti-CD3 antibody.
- the “anti-HER2 antibody” is an activity that specifically binds to HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2; ErbB-2), and is preferably internalized in HER2-expressing cells by binding to HER2. Is shown.
- trastuzumab (Trastuzumab) (US Pat. No. 5,821,337) and pertuzumab (Pertuzumab) (International Publication No. 01/00245), preferably trastuzumab.
- the “anti-HER3 antibody” specifically binds to HER3 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 3; ErbB-3), and is preferably an activity that is internalized in HER3 expressing cells by binding to HER3. Is shown.
- anti-HER3 antibody examples include Patritumab (U3-1287), U1-59 (International Publication No. 2007/0777028), MM-121 (Seribantumab), and the anti-ERBB3 antibody described in International Publication No. 2008/100624, RG. -7116 (Lumretuzumab), and LJM-716 (Elgemtumab) can be mentioned, and preferably Patritumab and U1-59 can be mentioned.
- the "anti-TROP2 antibody” is specifically bound to TROP2 (TACSTD2: Tumor-associated calcium signal transducer 2; EGP-1), and preferably internalized in TROP2-expressing cells by binding to TROP2.
- TROP2 Tumor-associated calcium signal transducer 2; EGP-1
- anti-TROP2 antibody examples include hTINA1-H1L1 (International Publication No. 2015/098099).
- the "anti-B7-H3 antibody” is specifically bound to B7-H3 (B cell antigen #7 homolog 3; PD-L3; CD276), preferably by binding to B7-H3.
- B7-H3 B cell antigen #7 homolog 3; PD-L3; CD276
- 2 shows an antibody having an activity of internalizing B7-H3 expressing cells.
- anti-B7-H3 antibody examples include M30-H1-L4 (International Publication No. 2014/057687).
- the “anti-CDH6 antibody” refers to an antibody that specifically binds to CDH6 (Cadherin-6) and preferably has the activity of being internalized in a CDH6-expressing cell by binding to CDH6.
- anti-CDH6 antibody examples include H01L02 (International Publication No. 2018/212136).
- a drug linker intermediate used in the production of the antibody-drug conjugate according to the present invention is represented by the following formula.
- the above drug linker intermediate is N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanoyl]glycylglycyl-L-phenylalanyl-N-[(2- ⁇ [(1S,9S)-9-Ethyl-5-fluoro-9-hydroxy-4-methyl-10,13-dioxo-2,3,9,10,13,15-hexahydro-1H,12H-benzo[ de]pyrano[3′,4′:6,7]indolidino[1,2-b]quinolin-1-yl]amino ⁇ -2-oxoethoxy)methyl]glycinamide, It may be produced with reference to the descriptions of International Publication No. 2014/057687, International Publication No. 2015/098099, International Publication No. 2015/115091, International Publication No. 2015/155998, and International Publication No. 2019/044947. it can.
- the antibody-drug conjugate used in the present invention can be produced by reacting the aforementioned drug linker intermediate with an antibody having a thiol group (or also referred to as sulfhydryl group).
- An antibody having a sulfhydryl group can be obtained by a method known to those skilled in the art (Hermanson, G. T, Bioconjugate Techniques, pp.56-136, pp.456-493, Academic Press (1996)).
- a reducing agent such as tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride (TCEP) is used in an amount of 0.3 to 3 molar equivalents per one intrachain disulfide in the antibody, and a chelate such as ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) is used.
- TCEP tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride
- EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
- 2 to 20 molar equivalents of a drug linker intermediate per antibody having a sulfhydryl group may be used to produce an antibody-drug conjugate having 2 to 8 drugs bound per antibody. it can.
- the average number of drug bonds per antibody molecule of the produced antibody-drug conjugate is calculated, for example, by measuring the UV absorbance of the antibody-drug conjugate and its conjugate precursor at two wavelengths of 280 nm and 370 nm.
- Method UV method
- HPLC method a method of treating each antibody-drug conjugate with a reducing agent and quantifying and calculating each fragment obtained by HPLC measurement
- anti-HER2 antibody-drug conjugate means an antibody-drug conjugate in which the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-HER2 antibody.
- the anti-HER2 antibody is preferably CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 33 in SEQ ID NO: 1, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 51 to 58 in SEQ ID NO: 1, and SEQ ID NO: 1.
- the average number of drug linker bonds per antibody of the anti-HER2 antibody-drug conjugate is preferably 2 to 8, more preferably 3 to 8, and even more preferably 7 to 8. Even more preferably 7.5 to 8 and even more preferably about 8.
- the anti-HER2 antibody-drug conjugate can be produced with reference to the description in International Publication No. 2015/115091 and the like.
- anti-HER3 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate in which the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-HER3 antibody.
- the anti-HER3 antibody is preferably CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 26 to 35 in SEQ ID NO: 3, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 50 to 65 in SEQ ID NO: 3, and SEQ ID NO: 3.
- An antibody comprising a light chain comprising a region Even more preferably, the antibody comprises a heavy chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:3 and a light chain consisting of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:4, or a lysine residue at the carboxyl terminus of the heavy chain of the antibody. Is an antibody lacking.
- the average number of drug linker bonds per antibody of the anti-HER3 antibody-drug conjugate is preferably from 2 to 8, more preferably from 3 to 8, even more preferably from 7 to 8, Even more preferably 7.5 to 8 and even more preferably about 8.
- the anti-HER3 antibody-drug conjugate can be produced with reference to the description in WO 2015/155998 and the like.
- anti-TROP2 antibody-drug conjugate means an antibody-drug conjugate in which the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-TROP2 antibody.
- the anti-TROP2 antibody is preferably CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 5, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 5, and SEQ ID NO: 5.
- the average number of drug linker bonds per antibody of the anti-TROP2 antibody-drug conjugate is preferably 2 to 8, more preferably 3 to 5, and even more preferably 3.5 to 4. 5 and even more preferably about 4.
- the anti-TROP2 antibody-drug conjugate can be produced with reference to the descriptions in International Publication No. 2015/098099 and International Publication No. 2017/002776.
- anti-B7-H3 antibody-drug conjugate means an antibody-drug conjugate in which the antibody in the antibody-drug conjugate according to the present invention is an anti-B7-H3 antibody.
- the anti-B7-H3 antibody is preferably CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 50 to 54 in SEQ ID NO: 7, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 69 to 85 in SEQ ID NO: 7, and SEQ ID NO: 7, a heavy chain containing CDRH3 consisting of the amino acid sequence of amino acid Nos. 118 to 130; and a CDRL1 consisting of the amino acid sequence of amino acid Nos. 44 to 53 in SEQ ID No.
- the average number of drug linkers bound per antibody of the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate is preferably from 2 to 8, more preferably from 3 to 5, and even more preferably from 3.5. 4.5, and even more preferably about 4.
- the anti-B7-H3 antibody-drug conjugate used in the present invention can be produced with reference to the descriptions in International Publication No. 2014/057687, International Publication No. 2017/002776 and the like.
- anti-CDH6 antibody-drug conjugate refers to an antibody-drug conjugate in which the antibody in the antibody-drug conjugate is an anti-CDH6 antibody.
- the anti-CDH6 antibody is preferably CDRH1 consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 45 to 54 in SEQ ID NO: 9, CDRH2 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 69 to 78 in SEQ ID NO: 9, and SEQ ID NO: 9.
- An antibody comprising CDRL2 consisting of an amino acid sequence and a light chain containing CDRL3 consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 109 to 116 in SEQ ID NO: 10.
- a heavy chain containing a heavy chain variable region consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 141 in SEQ ID NO: 9 and a light chain variable consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 21 to 128 in SEQ ID NO: 10 An antibody comprising a light chain comprising a region, Even more preferably, an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and a light chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10, or The antibody in which the lysine residue at the carboxyl terminal of the heavy chain of the antibody is deleted.
- the average number of drug linkers bound per antibody of the anti-CDH6 antibody-drug conjugate used in the present invention is preferably 2 to 8, more preferably 3 to 8, and even more preferably 7 to 8, even more preferably 7.5 to 8, and even more preferably about 8.
- the anti-CDH6 antibody-drug conjugate used in the present invention can be produced by referring to the description of International Publication No. 2018/212136 and the like.
- the “kinase inhibitor” refers to a drug that inhibits a kinase associated with cancer cell growth or tumor angiogenesis.
- the kinase inhibitor in the present invention include CDK4/6 inhibitor, mTOR inhibitor, PI3K inhibitor, AKT inhibitor, ERK inhibitor, MEK inhibitor, RAF inhibitor, CDK1 inhibitor, CDK2 inhibitor, CHK1 inhibitor , WEE1 inhibitor, PLK1 inhibitor, Aurora kinase inhibitor, Bcr-Abl inhibitor, Src inhibitor, EPH inhibitor, VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, BTK inhibitor At least one selected from the group consisting of agents, FLT3 inhibitors, ALK inhibitors, JAK inhibitors, MET inhibitors, CSF-1R inhibitors, NTRK inhibitors, EGFR inhibitors, and HER2 inhibitors. it can.
- the “pharmacologically acceptable salt” of the kinase inhibitor used in the present invention may be either an acid addition salt or a base addition salt.
- the acid addition salt include lower alkane sulfonates such as cansylate (camphor sulfonate), mesylate (methane sulfonate), trifluoromethane sulfonate, and ethane sulfonate; tosylate (P-toluene sulfonate), and aryl sulfonates such as benzene sulfonate; inorganic salts such as phosphate, nitrate, perchlorate, and sulfate; hydrochloride, hydrobromide, Hydroiodates such as hydroiodide and hydrofluoride; acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate, maleate, etc.
- an amino acid salt such as ornithate, glutamate, and aspartate.
- the base addition salt include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; inorganic salts such as ammonium salt; dibenzylamine salt, morpholine salt and phenyl.
- Glycine alkyl ester salt ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, cyclohexylamine salt, dicyclohexylamine salt, N,N'-dibenzylethylenediamine salt, diethanolamine salt, N-benzyl-N-(2 -Phenylethoxy)amine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, organic amine salts such as tris(hydroxymethyl)aminomethane salts; amino acid salts such as arginine salts.
- the kinase inhibitor and the pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention may exist as a solvate, and these solvates also include the kinase inhibitor used in the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof. Included in acceptable salts.
- CDK4/6 inhibitor refers to a drug that inhibits cyclin-dependent kinase 4 (Cyclin Dependent Kinase 4; CDK4) and inhibits cyclin-dependent kinase 6 (Cyclin Dependent Kinase 6; CDK6). ..
- the CDK4/6 inhibitor of the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than CDK4/6.
- the CDK4/6 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but it is preferably Abemaciclib (US Pat. No. 7855211) or Parvociclib (US Pat. No. 6936612). No. ), Ribociclib (US Pat.
- PF-06873600, FN-1501, and their pharmacologically acceptable salts are also known as CDK2 inhibitors.
- TP-1287 and its pharmacologically acceptable salts are also known as CDK1 inhibitors and CDK2 inhibitors.
- KRX-0601 and its pharmacologically acceptable salts are also known as PI3K inhibitors, CDK1 inhibitors, CDK2 inhibitors, and CHK1 inhibitors.
- the “mTOR inhibitor” refers to a drug that inhibits mTOR (Mammalian target of Rapamycin), which is a type of serine/threonine kinase.
- the mTOR inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than mTOR.
- the mTOR inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably Everolimus (US Pat. No. 5,665,772) and Sirolimus (US Pat. No. 5,989,591). , Temsirolimus (U.S. Pat.No.
- ductricib, apitricib, gedatricib, LY30233414, PF-04691502, NVP-BGT226, and PQR309, and their pharmacologically acceptable salts are also known as PI3K inhibitors.
- the “PI3K inhibitor” refers to a drug that inhibits PI3K (Phosphoinositide 3-kinase), which is an enzyme that phosphorylates the hydroxyl group at the 3-position of the inositol ring of inositol phospholipids.
- the PI3K inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than PI3K.
- the PI3K inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably Taserisib (International Publication No. 2014/140073) and Alpelisib (International Publication No. 2010).
- Rigosertib and its pharmacologically acceptable salts are also known as CDK1 inhibitors and PLK1 inhibitors.
- the pharmacologically acceptable salt of copanricib is preferably the hydrochloride salt (Copanlisib Hydrochloride).
- the pharmacologically acceptable salt of rigosertib is preferably the sodium salt (Rigosertib Sodium).
- AKT inhibitor refers to a drug that inhibits AKT (also called Protein Kinase B) which is a serine/threonine kinase.
- AKT inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than AKT.
- the AKT inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but is preferably ipatasertib (International Publication No. 2008/006040) and Uprosertib (International Publication No. 2008).
- the pharmacologically acceptable salt of ipatasertib is preferably the hydrochloride (Ipatasertib Hydrochloride).
- the "ERK inhibitor” refers to a drug that inhibits extracellular signal-regulated kinase (ERK).
- the ERK inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than ERK.
- the ERK inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably ONC201 (Oncotarget 2014, 5(24):12728-37), BVD-523 (Mol Cancer Cancer 2017). , 16(11): 2351-2363), CC-90003 (International Publication No. 2014/124230), GDC-0994 (JMed Chem 2016, 59(12): 5650-5660), LY3214996 (International Publication No. 2016/ No. 106029), and MK-8353 (ACS Med Chem Lett 2018, 9(7):761-767), and pharmacologically acceptable salts thereof.
- the “MEK inhibitor” refers to a drug that inhibits mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase (Mitogen-activated extracellular-regulated kinase; MEK).
- the MEK inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than MEK.
- the MEK inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above properties, but preferably trametinib (US Pat. No. 7,378,423) and binimetinib (US Pat. No. 7777050).
- Trametinib is preferably a dimethylsulfoxide adduct (Trametinib Dimethyl sulfoxide).
- the “RAF inhibitor” refers to a drug that inhibits RAF (preferably BRAF) kinase activity.
- the RAF inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than RAF.
- the RAF inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably, regorafenib (Regorafenib) (US Patent No. 7351834) and sorafenib (Sorafenib) (US Patent No. 7235576). , Vemurafenib (U.S. Pat. No. 7,504,509), Dabrafenib (U.S. Pat. No.
- Encorafenib U.S. Pat. No. 8,501,758
- RAF265 ACSMed. 961-5
- GDC-5573 International Publication No. 2013/100632
- LY3009120 JMed Chem 2015, 58(10):4165-4179
- RO51267766 pharmacologically acceptable salts thereof. it can.
- regorafenib and its pharmacologically acceptable salt are also known as VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, and FGFR inhibitor.
- Sorafenib and its pharmacologically acceptable salt are also known as VEGFR inhibitor, KIT inhibitor, RET inhibitor, PDGFR inhibitor, FGFR inhibitor, and FLT3 inhibitor.
- Regorafenib is preferably a hydrate (Regorafenib Hydrate).
- the pharmacologically acceptable salt of sorafenib is preferably the tosylate salt (Sorafenib Tosilate).
- the pharmacologically acceptable salt of dabrafenib is preferably a mesylate salt (Dabrafenib Mesilate).
- the “CDK1 inhibitor” refers to a drug that inhibits cyclin dependent kinase 1 (Cyclin Dependent Kinase 1; CDK1).
- the CDK1 inhibitor of the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than CDK1.
- the CDK1 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably, Dinaciclib (International Publication No. 2005/077954), Milciclib (J Med Chem 2009). , 52(16): 5152-63), Seliciclib (International Publication No. 1997/020842), Alvocidib (International Publication No. 2001/053293), Roniciclib (International Publication No.
- dinaciclib, seliciclib, arvocidib, borcyclicb, AT7519, and PHA-793887, and their pharmacologically acceptable salts are also known as CDK2 inhibitors.
- mirciclib and its pharmacologically acceptable salts are also known as CDK2 inhibitors and WEE1 inhibitors.
- loniciclib and its pharmacologically acceptable salts are also known as CDK2 inhibitors and Aurora kinase inhibitors.
- the “CDK2 inhibitor” refers to a drug that inhibits cyclin dependent kinase 2 (Cyclin Dependent Kinase 2; CDK2).
- the CDK2 inhibitor of the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than CDK2.
- the CDK2 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, and preferably CYC-065, PF-06873600, FN-1501, KRX-0601, dinaciclib, seliciclib, arvocidib, borcycliclib. , AT7519, PHA-793887, and loniciclib, and their pharmaceutically acceptable salts.
- the “CHK1 inhibitor” refers to a drug that inhibits checkpoint kinase 1 (Checkpoint Kinase 1; CHK1).
- the CHK1 inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than CHK1.
- the CHK1 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but is preferably MK-8767 (Bioorg MedChem Lett 2011, 21(1):471-4), LY 2606368 (Mol).
- the "WEE1 inhibitor” refers to a drug that inhibits Wee1-like protein kinase (Wee1-like protein kinase).
- the WEE1 inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than WEE1.
- the WEE1 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but is preferably mirciclib, and MK-1775 (Mol.Cancer.Ther.2009,8(11): 2992-3000), and The pharmacologically acceptable salt can be mentioned.
- PLK1 inhibitor refers to a drug that inhibits Polo-like kinase 1 (Polo-like kinase 1; PLK1).
- the PLK1 inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than PLK1.
- the PLK1 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably, Rigosertib and Volasertib (WO2012/049153), and pharmacologically acceptable thereof. Mentioned may be salts.
- the “aurora kinase inhibitor” refers to a drug that inhibits aurora kinase (Aurora kinase).
- the Aurora kinase inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than Aurora kinase.
- the aurora kinase inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, and preferably arisertib (International Publication No. 2005/111039) and irorasertib (international publication No.).
- irorasertib and its pharmacologically acceptable salts are also known as VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, PDGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, and CSF-1R inhibitors.
- ENMD-2076 is also known as a VEGFR inhibitor and a FLT3 inhibitor.
- the “Bcr-Abl inhibitor” refers to a drug that inhibits the tyrosine kinase Bcr-Abl.
- the Bcr-Abl inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than Bcr-Abl.
- the Bcr-Abl inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably imatinib (US Pat. No. 6,894,051) and dasatinib (US Pat. No. 6,596,746). No. ), Bosutinib (US Pat. No. 6002008), Nilotinib (US Pat. No. 7169791), and Ponatinib (US Pat. No. 81114874), and their pharmaceutically acceptable salts. Can be mentioned.
- Imatinib, nilotinib, and pharmacologically acceptable salts thereof are also known as KIT inhibitors and PDGFR inhibitors.
- Dasatinib and its pharmacologically acceptable salts are also known as Src inhibitors, KIT inhibitors, and PDGFR inhibitors.
- Bosutinib and its pharmacologically acceptable salts are also known as Src inhibitors.
- Ponatinib and its pharmacologically acceptable salts are also known as EPH inhibitors, VEGFR inhibitors, KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, and FLT3 inhibitors.
- the pharmacologically acceptable salt of imatinib is preferably a mesylate salt (Imatinib Mesilate).
- Dasatinib is preferably a hydrate (Dasatinib Hydrate).
- Bosutinib is preferably a hydrate (Bosutinib Hydrate).
- the pharmacologically acceptable salt of nilotinib is preferably a hydrochloride/hydrate (Nilotinib Hydrochloride Hydrate).
- the pharmacologically acceptable salt of ponatinib is preferably the hydrochloride (Ponatinib Hydrochloride).
- the “Src inhibitor” refers to a drug that inhibits Src which is a protooncogene tyrosine protein kinase.
- the Src inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferred examples thereof include dasatinib and bosutinib, and pharmacologically acceptable salts thereof.
- the “EPH inhibitor” refers to a drug that inhibits tyrosine kinase of erythropoietin-producing hepatocyte receptor (EPH).
- EPH inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferred examples include dasatinib, ponatinib, and pharmacologically acceptable salts thereof.
- the “VEGFR inhibitor” refers to a drug that inhibits the tyrosine kinase of the vascular endothelial growth factor receptor (Vascular Endowment Growth Factor Receptor; VEGFR).
- VEGFR vascular endothelial growth factor receptor
- the VEGFR inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than VEGFR tyrosine kinase.
- the VEGFR inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably regorafenib, sorafenib, vandetanib (US Patent No. 7173038), sunitinib (US Patent) No.
- vandetanib and its pharmacologically acceptable salts are also known as RET inhibitors.
- Sunitinib and its pharmacologically acceptable salts are also known as KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, FLT3 inhibitors, and CSF-1R inhibitors.
- Axitinib and its pharmacologically acceptable salts are also known as PDGFR inhibitors, FGFR inhibitors, and CSF-1R inhibitors.
- pazopanib and its pharmacologically acceptable salts are also known as KIT inhibitors, PDGFR inhibitors, and FGFR inhibitors.
- Lenvatinib and its pharmacologically acceptable salt are also known as KIT inhibitors, RET inhibitors, PDGFR inhibitors, and FGFR inhibitors.
- Nintedanib and its pharmacologically acceptable salt are also known as PDGFR inhibitors and FGFR inhibitors.
- the pharmacologically acceptable salt of sunitinib is preferably malinate (Sunitinib Malate).
- the pharmacologically acceptable salt of pazopanib is preferably the hydrochloride salt (Pazopanib Hydrochloride).
- the pharmacologically acceptable salt of lenvatinib is preferably a mesylate salt (Lenvatinib Mesilate).
- the pharmaceutically acceptable salt of nintedanib is preferably ethane sulfonate (Nintedanib Ethanesulfonate).
- the pharmacologically acceptable salt of cabozantinib is preferably malate (Cabozantinib Malate).
- the pharmacologically acceptable salt of tivozanib is preferably a hydrochloride/hydrate (Tivozanib Hydrochloride Hydrate).
- the “KIT inhibitor” refers to a drug that inhibits the tyrosine kinase of the cytokine receptor KIT (also called c-kit or CD117).
- the KIT inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than KIT tyrosine kinase.
- the KIT inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably regorafenib, sorafenib, imatinib, ilorasertib, sunitinib, pazopanib, lenvatinib, and dasatinib, and pharmacologically acceptable thereof. Mentioned may be salts.
- the “RET inhibitor” refers to a drug that inhibits RET (Rearranged Durging Transfer) tyrosine kinase.
- the RET inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than RET tyrosine kinase.
- the RET inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, and preferably regorafenib, sorafenib, vandetanib, lenvatinib, and sunitinib, and pharmacologically acceptable salts thereof are mentioned. You can
- the “PDGFR inhibitor” refers to a drug that inhibits the tyrosine kinase of the Platelet-derived growth factor receptor (PDGFR).
- the PDGFR inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than PDGFR tyrosine kinase.
- the PDGFR inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably regorafenib, sorafenib, sunitinib, axitinib, pazopanib, lenvatinib, nintedanib, irorasertib, imatinib, nilotinib, and dasatinib, And the pharmacologically acceptable salts thereof.
- the “FGFR inhibitor” refers to a drug that inhibits a tyrosine kinase of fibroblast growth factor receptor (FGFR).
- the FGFR inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than the FGFR tyrosine kinase.
- the FGFR inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above properties, but preferably regorafenib, sorafenib, lenvatinib, nintedanib, axitinib, and pazopanib, and pharmacologically acceptable salts thereof. Can be mentioned.
- the “BTK inhibitor” refers to a drug that inhibits Bruton's tyrosine kinase (BTK).
- the BTK inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than BTK.
- the BTK inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably, Ibrutinib (Ibrutinib) (US Pat. No. 7514444) and Acalabrutinib (US Pat. No. 9290504). , And Tirabrutinib (International Publication No. 2011/152351), and pharmacologically acceptable salts thereof.
- FLT3 inhibitor refers to a drug that inhibits FMS-like tyrosine kinase 3 (FMS-like tyrosine kinase 3; FLT3).
- the FLT3 inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than FLT3.
- the FLT3 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but is preferably Gilteritinib (US Patent No. 7514444), Quizartinib (J Med Chem2009, 52). (23): 7808-7816), Midostaurin (International Publication No. 2003/037347), sorafenib, irorasertib, ENMD-2076, and sunitinib, and their pharmacologically acceptable salts.
- the pharmacologically acceptable salt of gilteritinib is preferably the fumarate salt (Gilteritinib Fumarate).
- the “ALK inhibitor” refers to a drug that inhibits anaplastic lymphoma kinase (Anaplastic lymphoma kinase; ALK).
- ALK inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than ALK.
- the ALK inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but it is preferably Burigatinib (US Pat. No. 9012462) or Crizotinib (US Pat. No. 7,858,643). , Ceritinib (US Pat. No. 7,153,964), Alectinib (US Pat. No. 9,126931,) and Lorlatinib (US Pat. No. 8,680,111), and their pharmaceutically acceptable salts. You can
- the pharmacologically acceptable salt of alectinib is preferably the hydrochloride salt (Alectinib Hydrochloride).
- the “JAK inhibitor” refers to a drug that inhibits Janus kinase (JAK).
- the JAK inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than JAK.
- the JAK inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably Ruxolitinib (US Pat. No. 7598257) and Tofacitinib (US Pat. No. 7265221). , Baricitinib (US Pat. No. 8,158,616), and Pacritinib (WO 2007/058627), and their pharmaceutically acceptable salts.
- the pharmacologically acceptable salt of ruxolitinib is preferably phosphate (Ruxolitinib Phosphate).
- the pharmacologically acceptable salt of tofacitinib is preferably citrate (Tofacitinib Citrate).
- the “MET inhibitor” refers to a drug that inhibits MET (also referred to as “c-Met”), which is a receptor tyrosine kinase having a hepatocyte growth factor (HGF) as a ligand.
- c-Met a receptor tyrosine kinase having a hepatocyte growth factor (HGF) as a ligand.
- HGF hepatocyte growth factor
- the MET inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than MET.
- the MET inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably, capmatinib (Capmatinib) (International Publication No. 2008/064157), and tepotinib (Tepotinib) (International Publication No. WO). 2009/006959), as well as their pharmacologically acceptable salts.
- the “CSF-1R inhibitor” refers to a drug that inhibits the tyrosine kinase of colony stimulating factor 1 receptor (Colony-Stimulating Factor-1 Receptor; CSF-1R).
- the CSF-1R inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than the tyrosine kinase of CSF-1R.
- the CSF-1R inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but preferably, pexidartinib (Pexidartinib) (Clin Cancer Res2014, 20(12): 3146-58), BLZ -945 (International Publication No.
- JNJ-40346527 International Publication No. 2009/052237
- JNJ-283121141 JMed Chem2011, 54(22): 7860-7883
- Iloraseltib Imatinib, Sunitinib, And axitinib, and their pharmaceutically acceptable salts.
- the pharmacologically acceptable salt of pexidartinib is preferably the hydrochloride (Pexidartinib Hydrochloride).
- NTRK inhibitor refers to a drug that inhibits the neurotrophic tropomyosin receptor kinase (TRK).
- TRK neurotrophic tropomyosin receptor kinase
- the NTRK inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than TRK.
- the NTRK inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above properties, but preferably Entrectinib (International Publication No. 2009/013126) and GR-389988 (International Publication No. 2015). /089139), as well as their pharmacologically acceptable salts.
- the “EGFR inhibitor” refers to a drug that inhibits the tyrosine kinase of epidermal growth factor receptor (EGFR).
- the EGFR inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than EGFR tyrosine kinase.
- the EGFR inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, and preferably, gefitinib (Gefitinib) (International Publication No. 1996/033980) and erlotinib (International Publication No. 1996). /030347), Afatinib (International Publication No.
- the “HER2 inhibitor” refers to a drug that inhibits the tyrosine kinase of HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 2; ErbB-2).
- the HER2 inhibitor in the present invention may have an action of inhibiting a kinase other than HER2 tyrosine kinase.
- the HER2 inhibitor in the present invention is not particularly limited as long as it is a drug having the above-mentioned properties, but it is preferably Tucatinib (Tucatinib) (International Publication No. 2013/056183), Neratinib, Mubritinib (International Publication). No. 2001/0777107), lapatinib, pirotinib, and pogiotinib, and their pharmacologically acceptable salts.
- the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention are characterized in that the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor are contained as active ingredients in different formulations, and are administered simultaneously or at different times.
- the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor may be contained in a single preparation as active ingredients and administered.
- two or more kinds of the kinase inhibitors used in the present invention can be administered in combination.
- the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can be used for the treatment of cancer, and preferably breast cancer (including triple negative breast cancer and luminal breast cancer), gastric cancer (also referred to as gastric adenocarcinoma).
- Colorectal cancer sometimes called colorectal cancer, including colon cancer and rectal cancer
- lung cancer including small cell lung cancer and non-small cell lung cancer
- esophageal cancer head and neck cancer (Including salivary gland cancer and pharyngeal cancer), gastroesophageal junction adenocarcinoma, biliary tract cancer (including bile duct cancer), Paget's disease, pancreatic cancer, ovarian cancer, uterine carcinosarcoma, urinary tract Skin cancer, prostate cancer, bladder cancer, gastrointestinal stromal tumor, cervical cancer, squamous cell carcinoma, peritoneal cancer, liver cancer, hepatocellular carcinoma, endometrial cancer, kidney cancer, At least one treatment selected from the group consisting of vulvar cancer, thyroid cancer, pen
- antibody-drug conjugates used in the present invention what kind of antibody-drug conjugate is particularly suitable is determined by examining the cancer type and tumor marker. You can For example, when HER2 expression is confirmed in cancer, an anti-HER2 antibody-drug conjugate can be preferably used, and when HER3 expression is confirmed in cancer, an anti-HER3 antibody-drug conjugate can be used. If the gate can be preferably used and the expression of TROP2 is confirmed in the cancer, the anti-TROP2 antibody-drug conjugate can be preferably used, and the expression of B7-H3 is confirmed in the cancer. When the expression of CDH6 is confirmed in the cancer, the anti-CD7-H3 antibody-drug conjugate can be preferably used. ..
- tumor tissue was collected from a cancer patient, and formalin-fixed paraffin-embedded specimen (FFPE) was used for immunohistochemistry ( IHC) method, flow cytometer, western blotting method, etc. at the gene product (protein) level, or in situ hybridization method (ISH), quantitative PCR method (q-PCR), microarray analysis, etc. It can be confirmed by a test at the transcription level of, or can be confirmed by a test using a method such as next-generation sequence (NGS) in which cell-free circulating tumor DNA (ctDNA) is collected from a cancer patient.
- NGS next-generation sequence
- the pharmaceutical composition and the treatment method of the present invention can be preferably used for mammals, and more preferably for humans.
- the antitumor effect of the pharmaceutical composition and the treatment method of the present invention includes, for example, reduction of tumor volume by preparing a model in which cancer cells are transplanted to a test animal and applying the pharmaceutical composition and the treatment method of the present invention. It can be confirmed by measuring the life prolonging effect. Then, the combined effect of the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor used in the present invention is compared with the antitumor effect of the single administration of each of the antibody-drug conjugate and the kinase inhibitor used in the present invention. Can be confirmed.
- the antitumor effect of the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention was confirmed in clinical trials by Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) evaluation method, WHO evaluation method, Macdonald evaluation method, weight measurement, and other methods.
- Hate-free survival Progression-Free Survival; PFS), overall survival (Overall Survival; OS), etc.
- the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can delay the growth of cancer cells, suppress proliferation, and further destroy cancer cells. By these actions, in cancer patients, it is possible to achieve relief from the symptoms caused by cancer and improvement of QOL, and the life of the cancer patients is maintained and the therapeutic effect is achieved. Even when cancer cells are not destroyed, it is possible to achieve higher QOL in cancer patients and achieve longer-term survival by suppressing or controlling the growth of cancer cells.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be applied as a systemic therapy to a patient, and can be locally applied to a cancer tissue to expect a therapeutic effect.
- the pharmaceutical composition of the invention may be administered containing one or more pharmaceutically compatible ingredients.
- the pharmaceutically compatible component is appropriately selected from the formulation additives and the like usually used in this field according to the dose and concentration of the antibody-drug conjugate and kinase inhibitor used in the present invention. Can be applied.
- the antibody-drug conjugate used in the present invention is administered as a pharmaceutical composition comprising a buffer such as histidine buffer, an excipient such as sucrose or trehalose, and a surfactant such as polysorbate 80 or 20. obtain.
- the pharmaceutical composition containing the antibody-drug conjugate used in the present invention can be preferably used as an injection, more preferably as an aqueous injection or a lyophilized injection. Even more preferably, it can be used as a lyophilized injection.
- the pharmaceutical composition containing the antibody-drug conjugate used in the present invention is an aqueous injection, it can be suitably intravenously administered after diluting with an appropriate diluent.
- the diluent include glucose solution, physiological saline solution, etc., preferably glucose solution, and more preferably 5% glucose solution.
- the pharmaceutical composition containing the antibody-drug conjugate used in the present invention is a lyophilized injection, it is preferably dissolved in water for injection, and then the necessary amount is diluted with an appropriate diluent and then intravenously. Can be administered by infusion.
- the diluent include glucose solution, physiological saline solution, etc., preferably glucose solution, and more preferably 5% glucose solution.
- Examples of the introduction route that can be used to administer the pharmaceutical composition of the present invention include intravenous, intracutaneous, subcutaneous, intramuscular, and intraperitoneal routes, and preferably intravenous route. You can name the route.
- the antibody-drug conjugate used in the present invention can be administered to humans at an interval of 1 to 180 days, preferably 1 week, 2 weeks, 3 weeks, or 4 weeks. Can be administered once every three weeks, and even more preferably once every three weeks. Further, the antibody-drug conjugate used in the present invention can be administered at a dose of about 0.001 to 100 mg/kg per administration, preferably 0.8 to 12.4 mg per administration. It can be administered at a dose of /kg.
- the antibody-drug conjugate used in the present invention is an anti-HER2 antibody-drug conjugate, preferably 0.8 mg/kg, 1.6 mg/kg, 3.2 mg/kg, 5 per dose Doses of 0.4 mg/kg, 6.4 mg/kg, 7.4 mg/kg, or 8 mg/kg can be administered once every 3 weeks.
- the antibody-drug conjugate used in the present invention is an anti-HER3 antibody-drug conjugate, preferably 1.6 mg/kg, 3.2 mg/kg, 4.8 mg/kg, 5 Dosages of 0.6 mg/kg, 6.4 mg/kg, 8.0 mg/kg, 9.6 mg/kg, or 12.8 mg/kg can be administered once every 3 weeks.
- the antibody-drug conjugate used in the present invention is an anti-TROP2 antibody-drug conjugate
- it is preferably 0.27 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2 per dose. Dosages of 0.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 6.0 mg/kg, or 8.0 mg/kg can be administered once every 3 weeks.
- the kinase inhibitor according to the present invention can be orally administered to humans at an interval of 1 to 2 times on 1 to 7 days, preferably once a day or twice a day. It can be administered orally at intervals.
- the kinase inhibitor used in the present invention can be orally administered at a dose of 0.1 mg to 3000 mg per administration, preferably 2.5 mg to 600 mg per administration. can do.
- the kinase inhibitor according to the present invention can be intravenously administered to humans once every 1 to 180 days, preferably 1 week, 2 weeks, 3 weeks, or Intravenous infusion can be given at intervals of 4 weeks.
- the kinase inhibitor used in the present invention can be administered by intravenous drip in a dose of 0.1 mg to 3000 mg per dose, and preferably in a dose of 10 mg to 100 mg per dose. It can be administered by infusion.
- a dose of 50 mg, 100 mg, 150 mg, or 200 mg be administered twice a day at intervals of twice a day. Can be administered orally.
- the kinase inhibitor used in the present invention is parvocyclib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 75 mg, 100 mg, or 125 mg be orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- a dose of 200 mg, 400 mg, or 600 mg be orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- the dose is preferably 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg or 20 mg per dose. Can be administered orally once daily at intervals.
- kinase inhibitor used in the present invention is sirolimus or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg per dose
- a dose of 8 mg, 10 mg, 12 mg, or 15 mg can be administered orally once daily at intervals.
- the dose of 25 mg is preferably administered once a week by intravenous infusion. be able to.
- a dose of 60 mg be intravenously administered once every 1 to 3 weeks. It can be administered as an infusion.
- the kinase inhibitor used in the present invention is ideralicib or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably, the dose of 100 mg or 150 mg is orally administered at an interval of twice a day. be able to.
- the kinase inhibitor used in the present invention is dubericib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that the dose of 15 mg or 25 mg is orally administered at an interval of twice a day. be able to.
- a dose of 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, or 2 mg be administered per day. It can be administered orally at one time intervals.
- the kinase inhibitor used in the present invention is binimetinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferred that the dose of 15 mg, 30 mg or 45 mg be orally administered at an interval of twice a day. It can be administered.
- the kinase inhibitor used in the present invention is cobimetinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 20 mg, 40 mg, or 60 mg be orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- the kinase inhibitor used in the present invention is regorafenib or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably, the dose of 40 mg, 80 mg, 120 mg, or 160 mg is administered once a day at an interval of once a day. Can be administered orally.
- a dose of 200 mg or 400 mg is preferably orally administered twice a day at once. be able to.
- a dose of 240 mg, 480 mg, 720 mg, or 960 mg be administered at an interval of twice a day. Can be administered orally.
- a dose of 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg or 150 mg be administered once a day. Can be administered orally at intervals of.
- the kinase inhibitor used in the present invention is encorafenib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferably 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg per dose. , 400 mg or 450 mg doses can be administered orally at once daily intervals.
- the kinase inhibitor used in the present invention is imatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that the dose of 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, or 600 mg be administered once a day.
- the dose of 400 mg can be orally administered at once intervals or twice a day at intervals.
- kinase inhibitor used in the present invention is dasatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, or 140 mg be administered per day. It can be administered orally at one time intervals.
- the kinase inhibitor used in the present invention is bosutinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, or 600 mg be administered once a day. It can be administered orally at one time intervals.
- the kinase inhibitor used in the present invention is nilotinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable to administer a dose of 150 mg, 200 mg, 300 mg, or 400 mg per dose at an interval of twice a day. Can be administered orally.
- a dose of 15 mg, 30 mg or 45 mg be orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- the kinase inhibitor used in the present invention is vandetanib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that the dose of 100 mg, 200 mg, or 300 mg be orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- the kinase inhibitor used in the present invention is axitinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable to administer a dose of 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, or 5 mg twice a day. Can be administered orally at intervals of.
- a dose of 200 mg, 400 mg, 600 mg or 800 mg be administered once a day at intervals of one day. Can be administered orally.
- the kinase inhibitor used in the present invention is lenvatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferably 4 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg, 14 mg, 16 mg, 18 mg, 20 mg or 24 mg per dose.
- the dose can be administered orally once daily at intervals.
- the kinase inhibitor used in the present invention is nintedanib or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably, the dose of 100 mg or 150 mg is orally administered twice a day at intervals. be able to.
- the kinase inhibitor used in the present invention is cabozantinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that the dose of 20 mg, 40 mg or 60 mg be orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- the dose is preferably 70 mg, 140 mg, 210 mg, 280 mg, 350 mg, 420 mg, 490 mg, or 560 mg per dose. Can be administered orally once daily at intervals.
- a dose of 100 mg can be orally administered once every 12 hours. ..
- the kinase inhibitor used in the present invention is gilteritinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably, the dose of 40 mg, 80 mg, or 120 mg is orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- the kinase inhibitor used in the present invention is midostaurin or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable to administer a dose of 25 mg, 50 mg, 75 mg, or 100 mg once a time twice a day. Can be administered orally.
- the kinase inhibitor used in the present invention is brigatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg, 150 mg, or 180 mg be administered per day. It can be administered orally at one time intervals.
- the dosage of 200 mg or 250 mg is orally administered twice a day. be able to.
- a dose of 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg, or 750 mg be administered once a day. Can be administered orally at intervals of.
- a dose of 150 mg, 300 mg, 450 mg, or 600 mg be administered at an interval of twice a day. Can be administered orally.
- the kinase inhibitor used in the present invention is lorlatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that the dose of 25 mg, 50 mg, 75 mg, or 100 mg be administered once a day at intervals of once a day. Can be administered orally.
- the kinase inhibitor used in the present invention is ruxolitinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg or 25 mg be administered twice a day. Can be administered orally at intervals of.
- the kinase inhibitor used in the present invention is tofacitinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, preferably, the dose of 5 mg or 10 mg is orally administered twice a day at intervals. When it is used as a sustained-release preparation, it is possible to administer a dose of 11 mg per once at an interval of once a day.
- the dose of 2 mg can be orally administered at an interval of once a day. ..
- the dose of 250 mg can be orally administered once a day, preferably once a day. ..
- the kinase inhibitor used in the present invention is erlotinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, or 150 mg be administered per day. It can be administered orally at one time intervals.
- the kinase inhibitor used in the present invention is afatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferred that the dose of 20 mg, 30 mg, or 40 mg be orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- a dose of 40 mg or 80 mg is preferably orally administered once a day at once. be able to.
- the kinase inhibitor used in the present invention is dacomitinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that the dose of 15 mg, 30 mg, or 45 mg be orally administered once a day at an interval. It can be administered.
- the kinase inhibitor used in the present invention is lapatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 1250 mg, or 1500 mg be administered per day. It can be administered orally at one time intervals.
- the kinase inhibitor used in the present invention is neratinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, it is preferable that a dose of 40 mg, 80 mg, 120 mg, 160 mg, 200 mg, or 240 mg be administered per day. It can be administered orally at one time intervals.
- the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention may further contain a cancer therapeutic agent other than the antibody-drug conjugate and kinase inhibitor of the present invention.
- the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can also be administered in combination with other cancer therapeutic agents, whereby the antitumor effect can be enhanced.
- Other cancer therapeutic agents used for such purpose may be administered to an individual simultaneously or separately with the pharmaceutical composition of the present invention, or may be administered at different administration intervals. May be done.
- Such a cancer therapeutic agent is not limited as long as it has an antitumor activity, and examples thereof include irinotecan (Irinotecan, CPT-11), cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin.
- the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can also be used in combination with radiation therapy.
- cancer patients receive radiation therapy before and/or after treatment with the pharmaceutical composition of the present invention, or at the same time.
- the pharmaceutical composition and treatment method of the present invention can also be used as adjuvant chemotherapy in combination with surgery.
- the pharmaceutical composition of the present invention may be administered before the surgery for the purpose of reducing the size of the tumor (referred to as neoadjuvant chemotherapy or neoadjuvant therapy) and prevent the recurrence of the tumor after the surgery. It may be administered for the purpose (referred to as postoperative adjuvant chemotherapy or adjuvant therapy).
- Example 1 Preparation of antibody-drug conjugate (1) According to the production method described in International Publication No. WO 2015/115091, an anti-HER2 antibody (a heavy chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 1 to 449 in SEQ ID NO: 1 and the amino acid sequences of amino acid numbers 1 to 214 in SEQ ID NO: 2) Antibody comprising a light chain consisting of a sequence)
- antibody-drug conjugate (1) in which the drug linker represented by and the anti-HER2 antibody were bound by a thioether bond was produced.
- the DAR of the antibody-drug conjugate (1) is 7.7 or 7.8.
- Example 2 Antitumor test (1) Mice: Female BALB/c nude mice (Charles River Japan, Inc.) aged 5-6 weeks were used for the experiment.
- the antibody-drug conjugate (1) was diluted with ABS buffer (10 mM acetate buffer (pH 5.5), 5% sorbitol), and the liquid volume of 10 mL/kg was administered into the tail vein.
- Everolimus was suspended in 30% propylene glycol and 5% Tween 80, and a liquid volume of 10 mL/kg was orally administered.
- Taselicib was suspended in 0.5% methylcellulose and 0.2% Tween80, and a liquid volume of 10 mL/kg was orally administered.
- Abemashiclib was suspended in 1% hydroxyxyethyl cellulose, 0.1% antifoam/25 mM phosphate buffer, pH 2 and orally administered at a volume of 10 mL/kg.
- Human breast cancer cell line MDA-MB-453 cells purchased from ATCC (American Type Culture Collection) were suspended in Matrigel basement membrane matrix, and 1 ⁇ 10 7 cells were subcutaneously transplanted to the right side of the female nude mouse, and transplanted 7 After day, random grouping was performed (Day 0).
- the antibody-drug conjugate (1) was administered to Day 0 via the tail vein at a dose of 0.5 mg/kg.
- Everolimus was administered once a day, 5 times a week for 3 weeks at a dose of 5 mg/kg.
- Taselicib was administered once daily, 5 times a week for 3 weeks at a dose of 5 mg/kg.
- Abemaciclib was administered once a day, 5 times a week for 2 weeks at a dose of 30 mg/kg.
- a single agent and a combined administration group and a solvent administration group were set as a control group.
- Fig. 11 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (1) and everolimus.
- the horizontal axis represents the number of days after the start of administration
- the vertical axis represents the tumor volume, and no significant findings such as weight loss were observed in any of the single-agent and combined-administration groups. In this case, the test is performed by the method used in this evaluation example.
- Fig. 12 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (1) and tasericib.
- TGI after administration of tasericib alone was 67%.
- the TGI after single-dose administration of the antibody-drug conjugate (1) was 75%.
- the tumor growth inhibition rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 92%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Fig. 13 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (1) and abemaciclib.
- the TGI after single-dose administration of abemaciclib was 68%.
- the TGI after single-dose administration of the antibody-drug conjugate (1) was 75%.
- the tumor growth inhibitory rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 87%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 3 Antitumor test (2) Human breast cancer cell line JIMT-1 cells purchased from DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) were suspended in physiological saline and 5 ⁇ 10 6 cells were subcutaneously transplanted to the right lateral part of a female nude mouse, and 15 days after transplantation. Grouping was performed randomly (Day 0). The antibody-drug conjugate (1) was intravenously administered to Day 0 at a dose of 10 mg/kg. Everolimus was administered once a day, 5 days a week, 7 times in total, at a dose of 5 mg/kg. A single agent and a combined administration group and a solvent administration group were set as a control group.
- Fig. 14 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (1) and everolimus.
- TGI after administration of everolimus alone was 52%.
- the TGI after single-dose administration of the antibody-drug conjugate (1) was 53%.
- the tumor growth inhibitory rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 93%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 4 Antitumor test (3) Human colon cancer COLO201 cells purchased from ATCC were suspended in 50% Matrigel solution, and 5 ⁇ 10 6 cells were subcutaneously transplanted to the right lateral part of female nude mice, and random grouping was carried out 7 days after the transplantation. (Day 0).
- the antibody-drug conjugate (1) was administered to Day 0 via the tail vein at a dose of 3 mg/kg.
- Regorafenib was dissolved in Cremophor EL/95% ethanol, diluted with distilled water and orally administered at a liquid volume of 10 mL/kg. It was administered once a day for 5 days a week for 3 weeks at a dose of 10 mg/kg.
- a single agent and a combined administration group and a solvent administration group were set as a control group.
- Fig. 15 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (1) and regorafenib.
- TGI after single-dose administration of regorafenib was 81%.
- the TGI after single-dose administration of the antibody-drug conjugate (1) was 67%.
- the tumor growth inhibition rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 99%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 5 Antitumor test (4) KPL-4 cells, a human breast cancer strain, obtained from Dr. Junichi Koubayashi of Kawasaki Medical School (British Journal of Cancer, (1999) 79(5/6).707-717) were suspended in a physiological saline solution to give 1.5.
- X 10 7 cells were subcutaneously transplanted to the right side of a female nude mouse, and random grouping was carried out 17 days after the transplantation (Day 0).
- the antibody-drug conjugate (1) was administered to Day 0 via the tail vein at a dose of 7.5 mg/kg.
- Tucatinib was suspended in 0.5% methyl cellulose and orally administered at a liquid volume of 10 mL/kg. The dose was 100 mg/kg once a day, 5 times a week for 2 weeks.
- a single agent and a combined administration group and a solvent administration group were set as a control group.
- FIG. 16 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (1) and tucatinib.
- the TGI of tucatinib alone was 78%.
- the TGI of single-dose administration of the antibody-drug conjugate (1) was 78%.
- the combined administration of the antibody-drug conjugate (1) and tucatinib had a higher tumor growth inhibitory rate (TGI, 96%) than the single administration of each, and a strong combined effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 6 Antitumor test (5) Human breast cancer cell line MDA-MB-453 cells purchased from ATCC (American Type Culture Collection) were suspended in Matrigel basement membrane matrix, and 1 ⁇ 10 7 cells were subcutaneously transplanted to the right side of the female nude mouse, and transplanted 7 After day, random grouping was performed (Day 0).
- the antibody-drug conjugate (1) was administered to Day 0 via the tail vein at a dose of 0.5 mg/kg.
- Tucatinib was administered once a day, 5 times a week for 3 weeks at a dose of 100 mg/kg.
- a single agent and a combined administration group and a solvent administration group were set as a control group.
- Fig. 17 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (1) and tucatinib.
- the TGI of tucatinib alone was 36%.
- the TGI after single-dose administration of the antibody-drug conjugate (1) was 52%.
- the tumor growth inhibition rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 85%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 7 Antitumor test (6) Human gastric cancer cell line NCI-N87 cells purchased from ATCC (American Type Culture Collection) were suspended in physiological saline, and 1 ⁇ 10 7 cells were subcutaneously transplanted to the right lateral part of a female nude mouse, and randomly 6 days after the transplantation. Grouping was performed (Day 0). The antibody-drug conjugate (1) was administered to Day 0 via the tail vein at a dose of 2 mg/kg. Tucatinib was administered once a day, 5 times a week for 2 weeks at a dose of 100 mg/kg. A single agent and a combined administration group and a solvent administration group were set as a control group.
- FIG. 18 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (1) and tucatinib.
- TGI of tucatinib alone was 65%.
- the TGI after single-dose administration of the antibody-drug conjugate (1) was 71%.
- the tumor growth inhibition rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 92%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 8 Preparation of antibody-drug conjugate (2) According to the production method described in WO 2015/155998, an anti-HER3 antibody (an antibody comprising a heavy chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:3 and a light chain consisting of the amino acid sequence of SEQ ID NO:4) is prepared. Using the formula
- antibody-drug conjugate (2) in which the drug linker represented by and the anti-HER3 antibody were bound by a thioether bond was produced.
- the DAR of the antibody-drug conjugate (2) is 7-8.
- Example 9 Antitumor test (7) KPL-4 cells, a human breast cancer strain, obtained from Dr. Junichi Koubayashi of Kawasaki Medical School (British Journal of Cancer, (1999) 79(5/6).707-717) were suspended in a physiological saline solution to give 1.5. X 10 7 cells were subcutaneously transplanted to the right side of a female nude mouse, and random grouping was carried out 17 days after the transplantation (Day 0). Antibody-drug conjugate (2) was diluted with ABS buffer and administered once a week for 3 weeks (Day 0, 7, 14) at a dose of 10 mg/kg (volume of 10 mL/kg) via the tail vein.
- Neratinib was suspended in 0.5% methyl cellulose and orally administered from Day 0 once a day, 5 times a week for 2 weeks at a dose of 20 mg/kg (volume of 10 mL/kg).
- An individual administration group and a combined administration group, and an ABS administration group were set as a control group.
- FIG. 19 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (2) and neratinib.
- the TGI of single-dose administration of neratinib on the day of efficacy evaluation was 84%.
- the TGI of single-dose administration of the antibody-drug conjugate (2) was 67%.
- the tumor growth inhibitory rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 95%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 10 Preparation of antibody-drug conjugate (3) According to the production method described in WO2018/212136, an anti-CDH6 antibody (a heavy chain consisting of the amino acid sequence of amino acid numbers 20 to 471 in SEQ ID NO: 9 and the amino acid sequences of amino acid numbers 21 to 233 in SEQ ID NO: 10) is used. Antibody comprising a light chain consisting of a sequence)
- antibody-drug conjugate (3) in which the drug linker represented by and the anti-CDH6 antibody were bound by a thioether bond was produced.
- the DAR of the antibody-drug conjugate (3) is 7-8.
- Example 11 Antitumor test (8) Human kidney cancer cell line 786-O cells purchased from ATCC were suspended in 100% Matrigel, and 4 ⁇ 10 6 cells were subcutaneously transplanted to the right lateral part of female nude mice, and random grouping was carried out 19 days after the transplantation. (Day 0). The antibody-drug conjugate (3) was administered to Day 0 via the tail vein at a dose of 10 mg/kg. Cabozantinib was administered once a day, 5 days a week for a total of 20 times at a dose of 40 mg/kg. A single agent and a combined administration group and a solvent administration group were set as a control group.
- FIG. 20 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (3) and cabozantinib.
- TGI after administration of cabozantinib alone was 67%.
- the TGI of single-dose administration of the antibody-drug conjugate (3) was 71%.
- the tumor growth inhibition rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 90%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 12 Preparation of antibody-drug conjugate (4) According to the production method described in WO 2015/098099 and WO 2017/002776, an anti-TROP2 antibody (a heavy chain consisting of the amino acid sequences of amino acid numbers 20 to 470 in SEQ ID NO: 5 and the amino acids in SEQ ID NO: 6) is used. Antibody comprising a light chain consisting of the amino acid sequence of Nos. 21 to 234)
- antibody-drug conjugate (4) in which the drug linker represented by and the anti-TROP2 antibody were bound by a thioether bond was produced.
- the DAR of the antibody-drug conjugate (4) is 3.5-4.5.
- Example 13 Production of compound (1) According to the production method described in WO 2014/057687 and WO 2015/115091, the formula is used.
- Compound (1) A compound represented by (hereinafter, referred to as “Compound (1)”) was produced.
- Example 14 Cell growth inhibition test (1) The human gastric cancer cell line NCI-N87 purchased from ATCC was used for evaluation. In a 1536-well cell culture plate, erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, mubulitinib, brigatinib, BIBF1120 or DMnell prepared at 2 mM, 400 ⁇ M, 80 ⁇ M, 16 ⁇ M, 3.2 ⁇ M, and 640 nM with dimethyl sulfoxide (DMSO) were added to 25 n each of 25 n/ml. Added in.
- erlotinib hydrochloride
- pogiotinib pogiotinib
- mubulitinib mubulitinib
- Compound (1) or 32 nM which was adjusted to 60 nM, 24 nM, 9.6 nM, 3.8 nM, 1.5 nM, and 0.61 nM with RPMI1640 Medium (Thermo Fisher Scientific) containing 10% fetal bovine serum (GE Healthcare).
- Antibody-drug conjugate (4) prepared to 11 nM, 3.6 nM, 1.2 nM, 0.40 nM, 0.13 nM, or 8.0 nM, 2.7 nM, 0.89 nM, 0.30 nM, 0.10 nM, The antibody-drug conjugate (1) adjusted to 0.033 nM was added at 2.5 ⁇ L/well.
- NCI-N87 cells suspended in 4 ⁇ 10 4 cells/mL with RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum were seeded at 2.5 ⁇ L/well and cultured at 37° C. under 5% CO 2 for 6 days. did.
- the cell growth inhibition rate (%) under each condition was calculated using the following formula.
- Cell growth inhibition rate (%) 100 ⁇ (TB)/(CB)-100
- T average luminescence intensity of wells to which each sample was added
- B average luminescence intensity of wells to which DMSO and medium were added
- C average luminescence intensity of wells to which DMSO and cells were added
- Table 1 shows the Synergy Score of each combination.
- Compound (1) was combined with erlotinib (hydrochloride) and brigatinib, and antibody-drug conjugate (1) was tested with erlotinib (hydrochloride), poliotinib, brigatinib and BIBF1120.
- the antibody-drug conjugate (4) showed a synergistic effect in combination with erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, mubulitinib, brigatinib, BIBF1120.
- Example 15 Cell growth inhibition test (2) The human breast cancer cell line KPL-4 obtained from Dr. Junichi Koubayashi of Kawasaki Medical School (British Journal of Cancer, (1999) 79(5/6).707-717) was used for evaluation. To a 1536-well cell culture plate, erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, muburitinib, brigatinib, BIBF1120, or DMSO prepared at 2 mM, 400 ⁇ M, 80 ⁇ M, 16 ⁇ M, 3.2 ⁇ M, and 640 nM with DMSO were added at 25 nL/well, respectively. ..
- Compound (1) prepared to 36 nM, 20 nM, 11 nM, 6.2 nM, 3.4 nM, 1.9 nM in RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum, or 40 nM, 13 nM, 4.4 nM, 1.5 nM, 0.
- Antibody-drug conjugate (4) prepared to .49 nM, 0.16 nM or antibody-drug conjugate prepared to 3.7 nM, 1.3 nM, 0.48 nM, 0.17 nM, 0.061 nM, 0.022 nM (1) was added at 2.5 ⁇ L/well, respectively.
- KPL-4 cells suspended in RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum at 1 ⁇ 10 4 cells/mL were seeded at 2.5 ⁇ L/well and cultured at 37° C. under 5% CO 2 for 6 days. did.
- a solution prepared by diluting CellTiter-Glo 2.0 Assay with an equal amount of Glo Lysis buffer, 1 ⁇ was added at 2 ⁇ L/well, and the luminescence intensity of each well was measured after incubation at room temperature for 1 hour.
- Table 2 shows the Synergy Score in each combination.
- Compound (1) was combined with erlotinib (hydrochloride), mubulitinib, BIBF1120, and antibody-drug conjugate (1) was erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, mubulitinib, brigatinib , BIBF1120, and the antibody-drug conjugate (4) showed a synergistic effect in combination with erlotinib (hydrochloride), mubritinib, brigatinib, BIBF1120.
- Example 16 Cell growth inhibition test (3) Human lung cancer cell line EBC-1 obtained from Human Science Research Resource Bank (currently Japan Collection of Research Bioresources (JCRB) cell bank) was used for evaluation. To a 1536-well cell culture plate, erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, muburitinib, brigatinib, BIBF1120, or DMSO prepared at 2 mM, 400 ⁇ M, 80 ⁇ M, 16 ⁇ M, 3.2 ⁇ M, and 640 nM with DMSO were added at 25 nL/well, respectively. ..
- EBC-1 Human Science Research Resource Bank (currently Japan Collection of Research Bioresources (JCRB) cell bank
- Compound (1) prepared to 16 nM, 8.0 nM, 4.0 nM, 2.0 nM, 1.0 nM, 0.50 nM in RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum, or 40 nM, 13 nM, 4.4 nM, 1
- the antibody-drug conjugate (4) adjusted to 0.5 nM, 0.49 nM, and 0.16 nM was added at 2.5 ⁇ L/well, respectively.
- EBC-1 cells suspended in 2 ⁇ 10 4 cells/mL with RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum were seeded at 2.5 ⁇ L/well and cultured at 37° C. under 5% CO 2 for 6 days. did.
- Table 3 shows the Synergy Score for each combination.
- Compound (1) was combined with erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, brigatinib, BIBF1120, and antibody-drug conjugate (4) was erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, mubritinib , Burigatinib, and BIBF1120 showed a synergistic effect.
- Example 17 Cell growth inhibition test (4) Human breast cancer cell line HCC70 obtained from ATCC was used for evaluation.
- erlotinib hydrochloride
- pogiotinib pogiotinib
- muburitinib a cell growth inhibition test
- brigatinib a cell culture plate
- Compound (1) prepared to 800 nM, 200 nM, 50 nM, 13 nM, 3.1 nM, 0.78 nM in RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum, or 5.6 nM, 2.0 nM, 0.71 nM, 0.26 nM. , 0.091 nM, 0.033 nM, and antibody-drug conjugate (4) were added at 2.5 ⁇ L/well, respectively.
- HCC70 cells suspended in RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum at 4 ⁇ 10 4 cells/mL were seeded at 2.5 ⁇ L/well and cultured at 37° C. under 5% CO 2 for 6 days.
- Example 14 Analysis of cell growth inhibition rate (%) and combined effect under each condition was carried out in the same manner as in Example 14.
- Table 4 shows the Synergy Score in each combination.
- Compound (1) was combined with erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, mubulitinib, brigatinib, BIBF1120, and antibody-drug conjugate (4) was erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, mubritinib in a cell growth inhibition test against HCC70 cell line.
- Burigatinib, and BIBF1120 showed a synergistic effect.
- Example 18 Cell growth inhibition test (5)
- the human pancreatic cancer cell line BxPC-3 obtained from ATCC was used for evaluation.
- erlotinib (hydrochloride), pogiotinib, muburitinib, brigatinib, BIBF1120, or DMSO prepared at 2 mM, 400 ⁇ M, 80 ⁇ M, 16 ⁇ M, 3.2 ⁇ M, and 640 nM with DMSO were added at 25 nL/well, respectively. ..
- Compound (1) prepared to 80 nM, 32 nM, 13 nM, 5.1 nM, 2.0 nM, 0.82 nM with RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum, or 16 nM, 5.3 nM, 1.8 nM, 0.59 nM. , 0.20 nM, 0.066 nM antibody-drug conjugate (4) was added at 2.5 ⁇ L/well, respectively.
- BxPC-3 cells suspended at 4 ⁇ 10 4 cells/mL in RPMI1640 Medium containing 10% fetal bovine serum were seeded at 2.5 ⁇ L/well and cultured at 37° C. under 5% CO 2 for 6 days. did.
- Table 5 shows the Synergy Score in each combination.
- Example 19 Antitumor test (9) Human breast cancer cell line MDA-MB-453 cells obtained from ATCC were suspended in Matrigel basement membrane matrix, and 1 ⁇ 10 7 cells were subcutaneously transplanted into the right lateral part of female nude mice. Divided (Day 0). Antibody-drug conjugate (2) was diluted with ABS buffer and administered once a week for 3 weeks (Day 0, 7, 14) at a dose of 1 mg/kg (volume of 10 mL/kg) by tail vein. Parvocyclib was suspended in 0.5% methyl cellulose and orally administered from Day 0 once a day, 5 times a week for 3 weeks at a dose of 50 mg/kg (volume of 10 mL/kg). An individual administration group and a combined administration group, and an ABS administration group were set as a control group.
- FIG. 21 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (2) and parvocyclib.
- the TGI of parvocyclib alone was 72%.
- the TGI after single-dose administration of the antibody-drug conjugate (2) was 54%.
- the tumor growth inhibitory rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 93%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- Example 20 Antitumor test (10) Human breast cancer cell line MDA-MB-453 cells obtained from ATCC were suspended in Matrigel basement membrane matrix, and 1 ⁇ 10 7 cells were subcutaneously transplanted to the right lateral part of female nude mice, and randomized 7 days after transplantation. Division was carried out (Day 0).
- Antibody-drug conjugate (2) was diluted with ABS buffer and administered once a week for 3 weeks (Day 0, 7, 14) at a dose of 1 mg/kg (volume of 10 mL/kg) by tail vein.
- Alpericib was suspended in 0.5% methyl cellulose and orally administered from Day 0 once a day, 5 times a week for 3 weeks at a dose of 25 mg/kg (volume of 10 mL/kg).
- An individual administration group and a combined administration group, and an ABS administration group were set as a control group.
- FIG. 22 shows the combined use results of the antibody-drug conjugate (2) and alpericib.
- the TGI of alpericib alone was 56%.
- TGI after single-agent administration of the antibody-drug conjugate (2) was 68%.
- the tumor growth inhibitory rate was higher than that of each single agent administration (TGI, 86%), and a strong combination effect was observed. No significant findings such as weight loss were observed in any of the single agent and combined administration groups.
- SEQ ID NO: 1 amino acid sequence of anti-HER2 antibody heavy chain
- SEQ ID NO: 2 amino acid sequence of anti-HER2 antibody light chain
- SEQ ID NO: 3 amino acid sequence of anti-HER3 antibody heavy chain
- SEQ ID NO: 4 amino acid sequence of anti-HER3 antibody light chain
- SEQ ID NO: 5 Amino acid sequence of anti-TROP2 antibody heavy chain
- SEQ ID NO: 6 Amino acid sequence of anti-TROP2 antibody light chain
- SEQ ID NO: 7 Amino acid sequence of anti-B7-H3 antibody heavy chain
- SEQ ID NO: 8 Amino acid sequence of anti-B7-H3 antibody light chain
- SEQ ID NO: 9 Amino acid sequence of anti-CDH6 antibody heavy chain
- SEQ ID NO: 10 Amino acid sequence of anti-CDH6 antibody light chain
Abstract
Description
[1]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、医薬組成物。
[2]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[1]に記載の医薬組成物。
[3]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[4]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[3]に記載の医薬組成物。
[5]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[6]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[5]に記載の医薬組成物。
[7]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[8]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[7]に記載の医薬組成物。
[9]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[10]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[9]に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[12]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[11]に記載の医薬組成物。
[13]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[14]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[13]に記載の医薬組成物。
[15]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[16]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[15]に記載の医薬組成物。
[17]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[18]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[17]に記載の医薬組成物。
[19]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[20]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[19]に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[22]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[21]に記載の医薬組成物。
[23]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[24]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[23]に記載の医薬組成物。
[25]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[26]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[25]に記載の医薬組成物。
[27]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[28]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[27]に記載の医薬組成物。
[29]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[2]に記載の医薬組成物。
[30]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[29]に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[1]から[30]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[32]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[31]に記載の医薬組成物。
[33]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[32]に記載の医薬組成物。
[34]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[32]に記載の医薬組成物。
[35]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[32]に記載の医薬組成物。
[36]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[32]に記載の医薬組成物。
[37]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[32]から[36]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[38]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[31]に記載の医薬組成物。
[39]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[38]に記載の医薬組成物。
[40]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[39]に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[38]から[40]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[42]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[31]に記載の医薬組成物。
[43]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[42]に記載の医薬組成物。
[44]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[43]に記載の医薬組成物。
[45]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[42]から[44]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[46]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[31]に記載の医薬組成物。
[47]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[46]に記載の医薬組成物。
[48]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[47]に記載の医薬組成物。
[49]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[46]から[48]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[50]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[31]に記載の医薬組成物。
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[50]に記載の医薬組成物。
[52]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[51]に記載の医薬組成物。
[53]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[50]から[52]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[54]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[1]から[53]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[55]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[1]から[54]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[56]
乳がんの治療のための、[55]に記載の医薬組成物。
[57]
大腸がんの治療のための、[55]に記載の医薬組成物。
[58]
胃がんの治療のための、[55]に記載の医薬組成物。
[59]
肺がんの治療のための、[55]に記載の医薬組成物。
[60]
膵臓がんの治療のための、[55]に記載の医薬組成物。
[61]
腎臓がんの治療のための、[55]に記載の医薬組成物。
[62]
卵巣がんの治療のための、[55]に記載の医薬組成物。
[63]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、医薬組成物。
[64]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[63]に記載の医薬組成物。
[65]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[65]に記載の医薬組成物。
[67]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[68]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[67]に記載の医薬組成物。
[69]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[70]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[69]に記載の医薬組成物。
[71]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[72]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[71]に記載の医薬組成物。
[73]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[74]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[73]に記載の医薬組成物。
[75]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[75]に記載の医薬組成物。
[77]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[78]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[77]に記載の医薬組成物。
[79]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[80]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[79]に記載の医薬組成物。
[81]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[82]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[81]に記載の医薬組成物。
[83]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[84]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[83]に記載の医薬組成物。
[85]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[85]に記載の医薬組成物。
[87]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[88]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[87]に記載の医薬組成物。
[89]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[90]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[89]に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[64]に記載の医薬組成物。
[92]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[91]に記載の医薬組成物。
[93]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[63]から[92]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[94]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[93]に記載の医薬組成物。
[95]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[94]に記載の医薬組成物。
[96]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[94]に記載の医薬組成物。
[97]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[94]に記載の医薬組成物。
[98]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[94]に記載の医薬組成物。
[99]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[94]から[98]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[100]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[93]に記載の医薬組成物。
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[100]に記載の医薬組成物。
[102]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[101]に記載の医薬組成物。
[103]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[100]から[102]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[104]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[93]に記載の医薬組成物。
[105]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[104]に記載の医薬組成物。
[106]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[105]に記載の医薬組成物。
[107]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[104]から[106]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[108]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[93]に記載の医薬組成物。
[109]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[108]に記載の医薬組成物。
[110]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[109]に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[108]から[110]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[112]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[93]に記載の医薬組成物。
[113]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[112]に記載の医薬組成物。
[114]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[113]に記載の医薬組成物。
[115]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[112]から[114]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[116]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[63]から[115]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[63]から[116]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[118]
乳がんの治療のための、[117]に記載の医薬組成物。
[119]
大腸がんの治療のための、[117]に記載の医薬組成物。
[120]
胃がんの治療のための、[117]に記載の医薬組成物。
[121]
肺がんの治療のための、[117]に記載の医薬組成物。
[122]
膵臓がんの治療のための、[117]に記載の医薬組成物。
[123]
腎臓がんの治療のための、[117]に記載の医薬組成物。
[124]
卵巣がんの治療のための、[117]に記載の医薬組成物。
[125]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする治療方法であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、である、治療方法。
[126]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[125]に記載の治療方法。
[127]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[128]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[127]に記載の治療方法。
[129]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[130]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[129]に記載の治療方法。
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[132]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[131]に記載の治療方法。
[133]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[134]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[133]に記載の治療方法。
[135]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[136]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[135]に記載の治療方法。
[137]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[138]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[137]に記載の治療方法。
[139]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[140]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[139]に記載の治療方法。
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[142]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[141]に記載の治療方法。
[143]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[144]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[143]に記載の治療方法。
[145]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[146]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[145]に記載の治療方法。
[147]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[148]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[147]に記載の治療方法。
[149]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[150]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[149]に記載の治療方法。
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[152]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[151]に記載の治療方法。
[153]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[126]に記載の治療方法。
[154]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[153]に記載の治療方法。
[155]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[125]から[154]のいずれか1項に記載の治療方法。
[156]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[155]に記載の治療方法。
[157]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[156]に記載の治療方法。
[158]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[156]に記載の治療方法。
[159]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[156]に記載の治療方法。
[160]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[156]に記載の治療方法。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[156]から[160]のいずれか1項に記載の治療方法。
[162]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[155]に記載の治療方法。
[163]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[162]に記載の治療方法。
[164]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[163]に記載の治療方法。
[165]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[162]から[164]のいずれか1項に記載の治療方法。
[166]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[155]に記載の治療方法。
[167]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[166]に記載の治療方法。
[168]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[167]に記載の治療方法。
[169]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[166]から[168]のいずれか1項に記載の治療方法。
[170]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[155]に記載の治療方法。
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[170]に記載の治療方法。
[172]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[171]に記載の治療方法。
[173]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[170]から[172]のいずれか1項に記載の治療方法。
[174]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[155]に記載の治療方法。
[175]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[174]に記載の治療方法。
[176]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[175]に記載の治療方法。
[177]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[174]から[176]のいずれか1項に記載の治療方法。
[178]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[125]から[177]のいずれか1項に記載の治療方法。
[179]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[125]から[178]のいずれか1項に記載の治療方法。
[180]
乳がんの治療のための、[179]に記載の治療方法。
大腸がんの治療のための、[179]に記載の治療方法。
[182]
胃がんの治療のための、[179]に記載の治療方法。
[183]
肺がんの治療のための、[179]に記載の治療方法。
[184]
膵臓がんの治療のための、[179]に記載の治療方法。
[185]
腎臓がんの治療のための、[179]に記載の治療方法。
[186]
卵巣がんの治療のための、[179]に記載の治療方法。
[187]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする治療方法であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、治療方法。
[188]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[187]に記載の治療方法。
[189]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[190]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[189]に記載の治療方法。
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[192]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[191]に記載の治療方法。
[193]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[194]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[193]に記載の治療方法。
[195]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[196]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[195]に記載の治療方法。
[197]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[198]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[197]に記載の治療方法。
[199]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[200]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[199]に記載の治療方法。
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[202]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[201]に記載の治療方法。
[203]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[204]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[203]に記載の治療方法。
[205]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[206]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[205]に記載の治療方法。
[207]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[208]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[207]に記載の治療方法。
[209]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[210]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[209]に記載の治療方法。
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[212]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[211]に記載の治療方法。
[213]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[214]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[213]に記載の治療方法。
[215]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[188]に記載の治療方法。
[216]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[215]に記載の治療方法。
[217]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[187]から[216]のいずれか1項に記載の治療方法。
[218]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[217]に記載の治療方法。
[219]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[218]に記載の治療方法。
[220]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[218]に記載の治療方法。
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[218]に記載の治療方法。
[222]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[218]に記載の治療方法。
[223]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[218]から[222]のいずれか1項に記載の治療方法。
[224]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[217]に記載の治療方法。
[225]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[224]に記載の治療方法。
[226]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[225]に記載の治療方法。
[227]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[224]から[226]のいずれか1項に記載の治療方法。
[228]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[217]に記載の治療方法。
[229]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[228]に記載の治療方法。
[230]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[229]に記載の治療方法。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[228]から[230]のいずれか1項に記載の治療方法。
[232]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[217]に記載の治療方法。
[233]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[232]に記載の治療方法。
[234]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[233]に記載の治療方法。
[235]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[232]から[234]のいずれか1項に記載の治療方法。
[236]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[217]に記載の治療方法。
[237]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[236]に記載の治療方法。
[238]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[237]に記載の治療方法。
[239]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[236]から[238]のいずれか1項に記載の治療方法。
[240]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[187]から[231]のいずれか1項に記載の治療方法。
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[187]から[240]のいずれか1項に記載の治療方法。
[242]
乳がんの治療のための、[241]に記載の治療方法。
[243]
大腸がんの治療のための、[241]に記載の治療方法。
[244]
胃がんの治療のための、[241]に記載の治療方法。
[245]
肺がんの治療のための、[241]に記載の治療方法。
[246]
膵臓がんの治療のための、[241]に記載の治療方法。
[247]
腎臓がんの治療のための、[241]に記載の治療方法。
[248]
卵巣がんの治療のための、[241]に記載の治療方法。
[249]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートであって、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、抗体-薬物コンジュゲート。
[250]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[249]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[252]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[251]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[253]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[254]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[253]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[255]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[256]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[255]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[257]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[258]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[257]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[259]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[260]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[259]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[262]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[261]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[263]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[264]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[263]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[265]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[266]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[265]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[267]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[268]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[267]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[269]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[270]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[269]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[272]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[271]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[273]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[274]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[273]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[275]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[276]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[275]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[277]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[250]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[278]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[277]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[279]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[249]から[278]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[280]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[279]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[280]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[282]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[280]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[283]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[280]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[284]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[280]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[285]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[280]から[284]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[286]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[279]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[287]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[286]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[288]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[287]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[289]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[286]から[288]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[290]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[279]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[290]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[292]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[291]1に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[293]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[290]から[292]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[294]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[279]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[295]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[294]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[296]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[295]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[297]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[294]から[296]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[298]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[279]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[299]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[298]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[300]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[299]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[298]から[300]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[302]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[249]から[301]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[303]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[249]から[302]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[304]
乳がんの治療のための、[303]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[305]
大腸がんの治療のための、[303]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[306]
胃がんの治療のための、[303]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[307]
肺がんの治療のための、[303]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[308]
膵臓がんの治療のための、[303]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[309]
腎臓がんの治療のための、[303]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[310]
卵巣がんの治療のための、[303]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[311]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートであって、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、抗体-薬物コンジュゲート。
[312]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[311]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[313]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[314]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[313]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[315]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[315]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[317]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[318]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[317]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[319]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[320]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[319]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[322]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[321]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[323]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[324]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[323]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[325]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[326]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[325]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[327]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[328]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[327]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[329]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[330]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[329]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[332]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[331]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[333]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[334]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[333]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[335]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[336]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[335]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[337]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[338]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[337]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[339]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[312]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[340]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[339]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[311]から[340]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[342]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[341]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[343]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[342]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[344]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[342]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[345]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[342]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[342]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[347]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[342]から[346]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[348]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[341]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[349]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[348]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[350]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[349]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[348]から[350]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[352]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[341]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[353]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[352]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[354]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[353]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[355]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[352]から[354]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[356]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[341]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[357]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[356]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[358]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[357]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[359]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[356]から[358]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[360]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[341]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[360]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[362]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[361]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[363]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[360]から[362]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[364]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[311]から[363]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[365]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[311]から[364]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[366]
乳がんの治療のための、[365]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[367]
大腸がんの治療のための、[365]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[368]
胃がんの治療のための、[365]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[369]
肺がんの治療のための、[365]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[370]
膵臓がんの治療のための、[365]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[371]
腎臓がんの治療のための、[365]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[372]
卵巣がんの治療のための、[365]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[373]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための
式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートの使用であって、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、使用。
[374]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[373]に記載の使用。
[375]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[374]に記載の使用。
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[375]に記載の使用。
[377]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[374]に記載の使用。
[378]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[377]に記載の使用。
[379]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[374]に記載の使用。
[380]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[379]に記載の使用。
[381]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[374]に記載の使用。
[382]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[381]に記載の使用。
[383]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[374]に記載の使用。
[384]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[383]に記載の使用。
[385]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[374]に記載の使用。
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[385]に記載の使用。
[387]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[374]に記載の使用。
[388]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[387]に記載の使用。
[389]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[374]に記載の使用。
[390]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[389]に記載の使用。
[391]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[374]に記載の使用。
[392]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[391]に記載の使用。
[393]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[374]に記載の使用。
[394]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[393]に記載の使用。
[395]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[374]に記載の使用。
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[395]に記載の使用。
[397]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[374]に記載の使用。
[398]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[397]に記載の使用。
[399]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[374]に記載の使用。
[400]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[399]に記載の使用。
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[374]に記載の使用。
[402]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[401]に記載の使用。
[403]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[373]から[402]のいずれか1項に記載の使用。
[404]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[403]に記載の使用。
[405]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[404]に記載の使用。
[406]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[404]に記載の使用。
[407]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[404]に記載の使用。
[408]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[404]に記載の使用。
[409]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[404]から[408]のいずれか1項に記載の使用。
[410]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[403]に記載の使用。
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[410]に記載の使用。
[412]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[411]に記載の使用。
[413]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[410]から[412]のいずれか1項に記載の使用。
[414]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[403]に記載の使用。
[415]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[414]に記載の使用。
[416]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[415]に記載の使用。
[417]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[414]から[416]のいずれか1項に記載の使用。
[418]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[403]に記載の使用。
[419]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[418]に記載の使用。
[420]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[419]に記載の使用。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[418]から[420]のいずれか1項に記載の使用。
[422]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[403]に記載の使用。
[423]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[422]に記載の使用。
[424]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[423]に記載の使用。
[425]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[422]から[424]のいずれか1項に記載の使用。
[426]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[373]から[425]のいずれか1項に記載の使用。
[427]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[373]から[426]のいずれか1項に記載の使用。
[428]
乳がんの治療のための、[427]に記載の使用。
[429]
大腸がんの治療のための、[427]に記載の使用。
[430]
胃がんの治療のための、[427]に記載の使用。
肺がんの治療のための、[427]に記載の使用。
[432]
膵臓がんの治療のための、[427]に記載の使用。
[433]
腎臓がんの治療のための、[427]に記載の使用。
[434]
卵巣がんの治療のための、[427]に記載の使用。
[435]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートの使用であって、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、使用。
[436]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[435]に記載の使用。
[437]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[436]に記載の使用。
[438]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[437]に記載の使用。
[439]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[436]に記載の使用。
[440]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[439]に記載の使用。
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[436]に記載の使用。
[442]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[441]に記載の使用。
[443]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[436]に記載の使用。
[444]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[443]に記載の使用。
[445]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[436]に記載の使用。
[446]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[445]に記載の使用。
[447]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[436]に記載の使用。
[448]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[447]に記載の使用。
[449]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[436]に記載の使用。
[450]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[449]に記載の使用。
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[436]に記載の使用。
[452]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[451]に記載の使用。
[453]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[436]に記載の使用。
[454]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[453]に記載の使用。
[455]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[436]に記載の使用。
[456]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[455]に記載の使用。
[457]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[436]に記載の使用。
[458]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[457]に記載の使用。
[459]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[436]に記載の使用。
[460]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[459]に記載の使用。
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[436]に記載の使用。
[462]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[461]に記載の使用。
[463]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[436]に記載の使用。
[464]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[463]に記載の使用。
[465]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[435]から[464]のいずれか1項に記載の使用。
[466]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[465]に記載の使用。
[467]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[466]に記載の医薬組成物。
[468]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[466]に記載の医薬組成物。
[469]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[466]に記載の医薬組成物。
[470]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[466]に記載の使用。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[466]から[470]のいずれか1項に記載の使用。
[472]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[465]に記載の使用。
[473]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[472]に記載の使用。
[474]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[473]に記載の使用。
[475]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[472]から[474]のいずれか1項に記載の使用。
[476]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[465]に記載の使用。
[477]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[476]に記載の使用。
[478]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[477]に記載の使用。
[479]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[476]から[478]のいずれか1項に記載の使用。
[480]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[465]に記載の使用。
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[480]に記載の使用。
[482]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[481]に記載の使用。
[483]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[480]から[482]のいずれか1項に記載の使用。
[484]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[465]に記載の使用。
[485]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[484]に記載の使用。
[486]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[485]に記載の使用。
[487]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[484]から[486]のいずれか1項に記載の使用。
[488]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[435]から[487]のいずれか1項に記載の使用。
[489]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[435]から[488]のいずれか1項に記載の使用。
[490]
乳がんの治療のための、[489]に記載の使用。
大腸がんの治療のための、[489]に記載の使用。
[492]
胃がんの治療のための、[489]に記載の使用。
[493]
肺がんの治療のための、[489]に記載の使用。
[494]
膵臓がんの治療のための、[489]に記載の使用。
[495]
腎臓がんの治療のための、[489]に記載の使用。
[496]
卵巣がんの治療のための、[489]に記載の使用。
[497]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにそれらの薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、医薬組成物。
[498]
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[499]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[500]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[502]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[503]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[504]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[505]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[506]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[507]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[508]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[509]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[510]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[512]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[497]に記載の医薬組成物。
[513]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[497]から[512]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[514]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[513]に記載の医薬組成物。
[515]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[514]に記載の医薬組成物。
[516]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[514]に記載の医薬組成物。
[517]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[514]に記載の医薬組成物。
[518]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[514]に記載の医薬組成物。
[519]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[514]から[518]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[520]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[513]に記載の医薬組成物。
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[520]に記載の医薬組成物。
[522]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[521]に記載の医薬組成物。
[523]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[520]から[522]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[524]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[513]に記載の医薬組成物。
[525]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[524]に記載の医薬組成物。
[526]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[525]に記載の医薬組成物。
[527]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[524]から[526]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[528]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[513]に記載の医薬組成物。
[529]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[528]に記載の医薬組成物。
[530]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[529]に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[528]から[530]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[532]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[513]に記載の医薬組成物。
[533]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[532]に記載の医薬組成物。
[534]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[533]に記載の医薬組成物。
[535]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[532]から[534]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[536]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[497]から[535]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[537]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[497]から[536]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[538]
乳がんの治療のための、[537]に記載の医薬組成物。
[539]
大腸がんの治療のための、[537]に記載の医薬組成物。
[540]
胃がんの治療のための、[537]に記載の医薬組成物。
肺がんの治療のための、[537]に記載の医薬組成物。
[542]
膵臓がんの治療のための、[537]に記載の医薬組成物。
[543]
腎臓がんの治療のための、[537]に記載の医薬組成物。
[544]
卵巣がんの治療のための、[537]に記載の医薬組成物。
[545]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにそれらの薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[547]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[548]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[549]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[550]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[551]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[552]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[553]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[554]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[555]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[557]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[558]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[559]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[560]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[545]に記載の医薬組成物。
[561]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[545]から[560]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[562]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[561]に記載の医薬組成物。
[563]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[562]に記載の医薬組成物。
[564]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[562]に記載の医薬組成物。
[565]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[562]に記載の医薬組成物。
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[562]に記載の医薬組成物。
[567]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[562]から[566]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[568]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[561]に記載の医薬組成物。
[569]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[568]に記載の医薬組成物。
[570]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[569]に記載の医薬組成物。
[571]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[568]から[570]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[572]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[561]に記載の医薬組成物。
[573]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[572]に記載の医薬組成物。
[574]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[573]に記載の医薬組成物。
[575]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[572]から[574]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[561]に記載の医薬組成物。
[577]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[576]に記載の医薬組成物。
[578]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[577]に記載の医薬組成物。
[579]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[576]から[578]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[580]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[561]に記載の医薬組成物。
[581]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[580]に記載の医薬組成物。
[582]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[581]に記載の医薬組成物。
[583]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[580]から[582]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[584]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[545]から[583]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[545]から[584]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[586]
乳がんの治療のための、[585]に記載の医薬組成物。
[587]
大腸がんの治療のための、[585]に記載の医薬組成物。
[588]
胃がんの治療のための、[585]に記載の医薬組成物。
[589]
肺がんの治療のための、[585]に記載の医薬組成物。
[590]
膵臓がんの治療のための、[585]に記載の医薬組成物。
[591]
腎臓がんの治療のための、[585]に記載の医薬組成物。
[592]
卵巣がんの治療のための、[585]に記載の医薬組成物。
[593]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする治療方法であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにそれらの薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、治療方法。
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[595]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[596]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[597]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[598]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[599]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[600]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[602]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[603]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[604]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[605]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[606]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[607]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[608]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[593]に記載の治療方法。
[609]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[593]から[608]のいずれか1項に記載の治療方法。
[610]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[609]に記載の治療方法。
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[610]に記載の治療方法。
[612]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[610]に記載の治療方法。
[613]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[610]に記載の治療方法。
[614]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[610]に記載の治療方法。
[615]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[610]から[614]のいずれか1項に記載の治療方法。
[616]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[609]に記載の治療方法。
[617]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[616]に記載の治療方法。
[618]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[617]に記載の治療方法。
[619]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[616]から[618]のいずれか1項に記載の治療方法。
[620]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[609]に記載の治療方法。
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[620]に記載の治療方法。
[622]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[621]に記載の治療方法。
[623]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[620]から[622]のいずれか1項に記載の治療方法。
[624]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[609]に記載の治療方法。
[625]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[624]に記載の治療方法。
[626]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[625]に記載の治療方法。
[627]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[624]から[626]のいずれか1項に記載の治療方法。
[628]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[609]に記載の治療方法。
[629]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[628]に記載の治療方法。
[630]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[629]に記載の治療方法。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[628]から[630]のいずれか1項に記載の治療方法。
[632]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[593]から[631]のいずれか1項に記載の治療方法。
[633]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[593]から[632]のいずれか1項に記載の治療方法。
[634]
乳がんの治療のための、[633]に記載の治療方法。
[635]
大腸がんの治療のための、[633]に記載の治療方法。
[636]
胃がんの治療のための、[633]に記載の治療方法。
[637]
肺がんの治療のための、[633]に記載の治療方法。
[638]
膵臓がんの治療のための、[633]に記載の治療方法。
[639]
腎臓がんの治療のための、[633]に記載の治療方法。
[640]
卵巣がんの治療のための、[633]に記載の治療方法。
[641]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて治療を必要とする個体に投与されることを特徴とする治療方法であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにそれらの薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、治療方法。
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[643]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[644]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[645]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[646]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[647]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[648]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[649]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[650]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[652]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[653]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[654]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[655]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[656]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[641]に記載の治療方法。
[657]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[641]から[656]のいずれか1項に記載の治療方法。
[658]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[657]に記載の治療方法。
[659]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[658]に記載の治療方法。
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[658]に記載の治療方法。
[661]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[658]に記載の治療方法。
[662]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[658]に記載の治療方法。
[663]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[658]から[662]のいずれか1項に記載の治療方法。
[664]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[657]に記載の治療方法。
[665]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[664]に記載の治療方法。
[666]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[665]に記載の治療方法。
[667]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[664]から[666]のいずれか1項に記載の治療方法。
[668]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[657]に記載の治療方法。
[669]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[668]に記載の治療方法。
[670]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[669]に記載の治療方法。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[668]から[670]のいずれか1項に記載の治療方法。
[672]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[657]に記載の治療方法。
[673]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[672]に記載の治療方法。
[674]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[673]に記載の治療方法。
[675]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[672]から[674]のいずれか1項に記載の治療方法。
[676]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[657]に記載の治療方法。
[677]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[676]に記載の治療方法。
[678]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[677]に記載の治療方法。
[679]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[676]から[678]のいずれか1項に記載の治療方法。
[680]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[641]から[679]のいずれか1項に記載の治療方法。
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[641]から[680]のいずれか1項に記載の治療方法。
[682]
乳がんの治療のための、[681]に記載の治療方法。
[683]
大腸がんの治療のための、[681]に記載の治療方法。
[684]
胃がんの治療のための、[681]に記載の治療方法。
[685]
肺がんの治療のための、[681]に記載の治療方法。
[686]
膵臓がんの治療のための、[681]に記載の治療方法。
[687]
腎臓がんの治療のための、[681]に記載の治療方法。
[688]
卵巣がんの治療のための、[681]に記載の治療方法。
[689]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートであって、
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにそれらの薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[691]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[692]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[693]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[694]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[695]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[696]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[697]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[698]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[699]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[700]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[702]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[703]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[704]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[689]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[705]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[689]から[704]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[706]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[705]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[707]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[706]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[708]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[706]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[709]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[706]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[706]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[711]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[706]から[710]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[712]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[705]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[713]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[712]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[714]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[713]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[715]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[712]から[714]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[716]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[705]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[717]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[716]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[718]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[717]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[719]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[716]から[718]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[720]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[705]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[720]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[722]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[721]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[723]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[720]から[722]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[724]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[705]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[725]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[724]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[726]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[725]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[727]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[724]から[726]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[728]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[689]から[727]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[729]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[689]から[728]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
乳がんの治療のための、[729]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[731]
大腸がんの治療のための、[729]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[732]
胃がんの治療のための、[729]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[733]
肺がんの治療のための、[729]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[734]
膵臓がんの治療のための、[729]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[735]
腎臓がんの治療のための、[729]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[736]
卵巣がんの治療のための、[729]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[737]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートであって、
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにその薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[739]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[740]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[741]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[742]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[743]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[744]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[745]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[746]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[747]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[748]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[749]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[750]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[752]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[737]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[753]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[737]から[752]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[754]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[753]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[755]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[754]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[756]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[754]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[757]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[754]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[758]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[754]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[759]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[754]から[758]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[760]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[753]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[760]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[762]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[761]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[763]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[760]から[762]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[764]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[753]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[765]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[764]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[766]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[765]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[767]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[764]から[766]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[768]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[753]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[769]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[768]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[770]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[769]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[768]から[770]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[772]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[753]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[773]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[772]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[774]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[773]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[775]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[772]から[774]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[776]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[737]から[775]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[777]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[737]から[776]のいずれか1項に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[778]
乳がんの治療のための、[777]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[779]
大腸がんの治療のための、[777]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[780]
胃がんの治療のための、[777]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
肺がんの治療のための、[777]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[782]
膵臓がんの治療のための、[777]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[783]
腎臓がんの治療のための、[777]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[784]
卵巣がんの治療のための、[777]に記載の抗体-薬物コンジュゲート。
[785]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートの使用であって、
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにその薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、使用。
[786]
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[787]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[788]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[789]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[790]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[792]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[793]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[794]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[795]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[796]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[797]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[798]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[799]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
[800]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[785]に記載の使用。
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[785]から[800]のいずれか1項に記載の使用。
[802]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[801]に記載の使用。
[803]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[802]に記載の使用。
[804]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[802]に記載の使用。
[805]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[802]に記載の使用。
[806]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[802]に記載の使用。
[807]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[802]から[806]のいずれか1項に記載の使用。
[808]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[801]に記載の使用。
[809]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[808]に記載の使用。
[810]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[809]に記載の使用。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[808]から[810]のいずれか1項に記載の使用。
[812]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[801]に記載の使用。
[813]
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[812]に記載の使用。
[814]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[813]に記載の使用。
[815]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[812]から[814]のいずれか1項に記載の使用。
[816]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[801]に記載の使用。
[817]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[816]に記載の使用。
[818]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[817]に記載の使用。
[819]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[816]から[818]のいずれか1項に記載の使用。
[820]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[801]に記載の使用。
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[820]に記載の使用。
[822]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[821]に記載の使用。
[823]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[820]から[822]のいずれか1項に記載の使用。
[824]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[785]から[823]のいずれか1項に記載の使用。
[825]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[785]から[824]のいずれか1項に記載の使用。
[826]
乳がんの治療のための、[825]に記載の使用。
[827]
大腸がんの治療のための、[825]に記載の使用。
[828]
胃がんの治療のための、[825]に記載の使用。
[829]
肺がんの治療のための、[825]に記載の使用。
[830]
膵臓がんの治療のための、[825]に記載の使用。
[831]
腎臓がんの治療のための、[825]に記載の使用。
[832]
卵巣がんの治療のための、[825]に記載の使用。
[833]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートの使用であって、
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにその薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、使用。
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[835]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[836]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[837]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[838]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[839]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[840]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[842]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[843]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[844]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[845]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[846]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[847]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[848]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[833]に記載の使用。
[849]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、[833]から[848]のいずれか1項に記載の使用。
[850]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、[849]に記載の使用。
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[850]に記載の使用。
[852]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、[850]に記載の使用。
[853]
抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[850]に記載の使用。
[854]
抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[850]に記載の使用。
[855]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[850]から[854]のいずれか1項に記載の使用。
[856]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、[849]に記載の使用。
[857]
抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[856]に記載の使用。
[858]
抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[857]に記載の使用。
[859]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[856]から[858]のいずれか1項に記載の使用。
[860]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、[849]に記載の使用。
抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[860]に記載の使用。
[862]
抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[861]に記載の使用。
[863]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[860]から[862]のいずれか1項に記載の使用。
[864]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、[849]に記載の使用。
[865]
抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[864]に記載の使用。
[866]
抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[865]に記載の使用。
[867]
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、[864]から[866]のいずれか1項に記載の使用。
[868]
抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、[849]に記載の使用。
[869]
抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、[868]に記載の使用。
[870]
抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、[869]に記載の使用。
抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、[868]から[870]のいずれか1項に記載の使用。
[872]
抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、[833]から[871]のいずれか1項に記載の使用。
[873]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[833]から[872]のいずれか1項に記載の使用。
[874]
乳がんの治療のための、[873]に記載の使用。
[875]
大腸がんの治療のための、[873]に記載の使用。
[876]
胃がんの治療のための、[873]に記載の使用。
[877]
肺がんの治療のための、[873]に記載の使用。
[878]
膵臓がんの治療のための、[873]に記載の使用。
[879]
腎臓がんの治療のための、[873]に記載の使用。
[880]
卵巣がんの治療のための、[873]に記載の使用。
[881]
式
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[881]に記載の医薬組成物。
[883]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[884]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[883]に記載の医薬組成物。
[885]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[886]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[885]に記載の医薬組成物。
[887]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[888]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[887]に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[890]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[889]に記載の医薬組成物。
[891]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[892]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[891]に記載の医薬組成物。
[893]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[894]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[893]に記載の医薬組成物。
[895]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[896]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[895]に記載の医薬組成物。
[897]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[898]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[897]に記載の医薬組成物。
[899]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[900]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[897]に記載の医薬組成物。
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[902]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[901]に記載の医薬組成物。
[903]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[904]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[903]に記載の医薬組成物。
[905]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[906]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[905]に記載の医薬組成物。
[907]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[908]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[907]に記載の医薬組成物。
[909]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[882]に記載の医薬組成物。
[910]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[909]に記載の医薬組成物。
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[881]から[910]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[912]
式
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、治療方法。
[913]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[912]に記載の治療方法。
[914]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[915]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[914]に記載の治療方法。
[916]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[917]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[916]に記載の治療方法。
[918]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[919]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[918]に記載の治療方法。
[920]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[920]に記載の治療方法。
[922]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[923]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[922]に記載の治療方法。
[924]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[925]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[924]に記載の治療方法。
[926]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[927]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[926]に記載の治療方法。
[928]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[929]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[928]に記載の治療方法。
[930]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[930]に記載の治療方法。
[932]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[933]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[932]に記載の治療方法。
[934]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[935]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[934]に記載の治療方法。
[936]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[937]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[936]に記載の治療方法。
[938]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
[939]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[938]に記載の治療方法。
[940]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[913]に記載の治療方法。
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[940]に記載の治療方法。
[942]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[912]から[941]のいずれか1項に記載の治療方法。
[943]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための、式
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、抗がん剤。
[944]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[943]に記載の抗がん剤。
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[946]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[945]に記載の抗がん剤。
[947]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[948]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[947]に記載の抗がん剤。
[949]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[950]
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[949]に記載の抗がん剤。
[951]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[952]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[951]に記載の抗がん剤。
[953]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[954]
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[953]に記載の抗がん剤。
[955]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[956]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[955]に記載の抗がん剤。
[957]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[958]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[957]に記載の抗がん剤。
[959]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[960]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[959]に記載の抗がん剤。
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[962]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[961]に記載の抗がん剤。
[963]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[964]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[963]に記載の抗がん剤。
[965]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[966]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[965]に記載の抗がん剤。
[967]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[968]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[967]に記載の抗がん剤。
[969]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[970]
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[969]に記載の抗がん剤。
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[944]に記載の抗がん剤。
[972]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[971]に記載の抗がん剤。
[973]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[943]から[972]のいずれか1項に記載の抗がん剤。
[974]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための、式
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、使用。
[975]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、[974]に記載の使用。
[976]
キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、[975]に記載の使用。
[977]
CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、[976]に記載の使用。
[978]
キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、[975]に記載の使用。
[979]
mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、[978]に記載の使用。
[980]
キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、[975]に記載の使用。
PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[980]に記載の使用。
[982]
キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、[975]に記載の使用。
[983]
RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、[982]に記載の使用。
[984]
キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、[975]に記載の使用。
VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、[984]に記載の使用。
[986]
キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、[975]に記載の使用。
[987]
KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[986]に記載の使用。
[988]
キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、[975]に記載の使用。
[989]
RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[988]に記載の使用。
[990]
キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、[975]に記載の使用。
[991]
PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[990]に記載の使用。
[992]
キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、[975]に記載の使用。
[993]
FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[992]に記載の使用。
[994]
キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、[975]に記載の使用。
[995]
FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[994]に記載の使用。
[996]
キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、[975]に記載の使用。
[997]
ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[996]に記載の使用。
[998]
キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、[975]に記載の使用。
[999]
CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[998]に記載の使用。
[1000]
キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、[975]に記載の使用。
EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[1000]に記載の使用。
[1002]
キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、[975]に記載の使用。
[1003]
HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、[1002]に記載の使用。
[1004]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[974]から[1003]のいずれか1項に記載の使用。
[1005]
式
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにその薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、医薬組成物。
[1006]
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1007]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1008]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1009]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1010]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1011]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1012]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1013]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1014]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1015]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1016]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1017]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1018]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1019]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
[1020]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1005]に記載の医薬組成物。
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[1005]から[1020]のいずれか1項に記載の医薬組成物。
[1022]
式
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにその薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、治療方法。
[1023]
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1024]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1025]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1026]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1027]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1028]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1029]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1030]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1031]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1032]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1033]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1034]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1035]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1036]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1037]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1022]に記載の治療方法。
[1038]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[1022]から[1037]のいずれか1項に記載の治療方法。
[1039]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための、式
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにその薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、抗がん剤。
[1040]
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1041]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1042]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1043]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1044]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1045]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1046]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1047]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1048]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1049]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1050]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1052]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1053]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1054]
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1039]に記載の抗がん剤。
[1055]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[1039]から[1054]のいずれか1項に記載の抗がん剤。
[1056]
キナーゼ阻害剤と、組み合わされて投与されることにより、疾患を治療するための医薬の製造のための、式
該キナーゼ阻害剤は、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、リゴセルチブ、イパタセルチブ、ユプロセルチブ、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、レファメチニブ、ピマセルチブ、コビメチニブ、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、ディナシクリブ、ミルシクリブ、セリシクリブ、アルボシジブ、ロニシクリブ、ボルシクリブ、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、ボラセルチブ、アリセルチブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、AMG900、イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イブルチニブ、アカラブルチニブ、チラブルチニブ、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、ロルラチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、バリシチニブ、パクリチニブ、カプマチニブ、テポチニブ、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、エントレクチニブ、GR-389988、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、ポジオチニブ、ツカチニブ、及びムブリチニブ、並びにその薬理上許容される塩からなる群より選択される少なくとも一つである、使用。
[1057]
キナーゼ阻害剤が、アベマシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1058]
キナーゼ阻害剤が、パルボシクリブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1059]
キナーゼ阻害剤が、エベロリムス又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1060]
キナーゼ阻害剤が、タセリシブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1061]
キナーゼ阻害剤が、アルペリシブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1062]
キナーゼ阻害剤が、レゴラフェニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1063]
キナーゼ阻害剤が、カボザンチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1064]
キナーゼ阻害剤が、スニチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1065]
キナーゼ阻害剤が、ニンテダニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1066]
キナーゼ阻害剤が、ブリガチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1067]
キナーゼ阻害剤が、エルロチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1068]
キナーゼ阻害剤が、ネラチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1069]
キナーゼ阻害剤が、ポジオチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1070]
キナーゼ阻害剤が、ツカチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
キナーゼ阻害剤が、ムブリチニブ又はその薬理上許容される塩である、[1056]に記載の使用。
[1072]
乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、[1056]から[1071]のいずれか1項に記載の使用。
本発明において使用される抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートである。
本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートは、がん細胞内に移行した後にリンカー部分が切断され、
式
本発明で使用される抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体は、いずれの種に由来してもよいが、好適には、ヒト、ラット、マウス、及びウサギに由来する抗体である。抗体がヒト以外の種に由来する場合は、周知の技術を用いて、キメラ化又はヒト化することが好ましい。本発明の抗体は、ポリクローナル抗体であっても、モノクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体が好ましい。
本発明に係る抗体-薬物コンジュゲートの製造に使用される薬物リンカー中間体は、次式で示される。
より好適には、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体であり、
更により好適には、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である。
より好適には、配列番号3においてアミノ酸番号1乃至117に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号4においてアミノ酸番号1乃至113に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
更により好適には、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
より好適には、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至140に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至129に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
更により好適には、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
より好適には、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至141に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至128に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
更により好適には、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
より好適には、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至141に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至128に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含む抗体であり、
更により好適には、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体、又は、該抗体の重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している抗体である。
本発明において「キナーゼ阻害剤」とは、がん細胞の増殖や腫瘍血管新生に関係しているキナーゼを阻害する薬剤を示す。本発明におけるキナーゼ阻害剤としては、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つを挙げることができる。
以下、本発明に係る抗体-薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤が組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物及び治療方法について説明する。
国際公開第2015/115091号に記載の製造方法に従って、抗HER2抗体(配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗HER2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(1)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(1)のDARは7.7又は7.8である。
マウス:5-6週齢の雌BALB/c ヌードマウス(日本チャールス・リバー社)を実験に供した。
腫瘍体積(mm3)=1/2×長径(mm)×[短径(mm)]2
DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)から購入したヒト乳がん株JIMT-1細胞を生理食塩水に懸濁して5×106cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植15日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(1)はDay0に10mg/kgの用量で尾静脈内投与した。エベロリムスは1日1回、週に5日、計7回、5mg/kgの用量で投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群として溶媒投与群を設定した。
ATCCから購入したヒト大腸がん株COLO201細胞を50%マトリゲル溶液に懸濁して5×106cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植7日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(1)はDay0に3mg/kgの用量で尾静脈内投与した。レゴラフェニブはクレモフォールEL/95%エタノールに溶解した後、蒸留水で希釈して10mL/kgの液量を経口投与した。1日1回、週に5日、3週間、10mg/kgの用量で投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群として溶媒投与群を設定した。
川崎医科大学・紅林淳一先生(British Journal of Cancer,(1999)79(5/6).707-717)より入手したヒト乳がん株であるKPL-4細胞を生理食塩水に懸濁し、1.5×107cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植17日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(1)はDay0に7.5mg/kgの用量で尾静脈内投与した。ツカチニブは0.5% methyl celluloseに懸濁し、10mL/kgの液量を経口投与した。1日1回、週に5回、2週間、100mg/kgの用量で投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群として溶媒投与群を設定した。
ATCC(American Type Culture Collection)から購入したヒト乳がん株であるMDA-MB-453細胞をマトリゲル基底膜マトリックスに懸濁し、1×107cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植7日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(1)はDay0に0.5mg/kgの用量で尾静脈内投与した。ツカチニブは1日1回、週に5回、3週間、100mg/kgの用量で投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群として溶媒投与群を設定した。
ATCC(American Type Culture Collection)から購入したヒト胃がん株NCI-N87細胞を、生理食塩水に懸濁し1×107cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植6日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(1)はDay0に2mg/kgの用量で尾静脈内投与した。ツカチニブは1日1回、週に5回、2週間、100mg/kgの用量で投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群として溶媒投与群を設定した。
国際公開第2015/155998号に記載の製造方法に従って、抗HER3抗体(配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗HER3抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(2)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(2)のDARは7~8である。
川崎医科大学・紅林淳一先生(British Journal of Cancer,(1999)79(5/6).707-717)より入手したヒト乳がん株であるKPL-4細胞を生理食塩水に懸濁し、1.5×107cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植17日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(2)はABS bufferで希釈し、週に1回、3週間(Day0、7、14)、10mg/kgの用量(10mL/kgの液量)で尾静脈内投与した。ネラチニブは0.5% methyl celluloseに懸濁し、Day0より1日1回、週に5回、2週間、20mg/kgの用量(10mL/kgの液量)で経口投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群としてABS投与群を設定した。
国際公開第2018/212136号に記載の製造方法に従って、抗CDH6抗体(配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗CDH6抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(3)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(3)のDARは7~8である。
ATCCから購入したヒト腎がん株786-O細胞を100%マトリゲルに懸濁して4×106cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植19日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(3)はDay0に10mg/kgの用量で尾静脈内投与した。カボザンチニブは1日1回、週に5日、計20回、40mg/kgの用量で投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群として溶媒投与群を設定した。
国際公開第2015/098099号及び国際公開第2017/002776号に記載の製造方法に従って、抗TROP2抗体(配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体)を用いて、式
で示される薬物リンカーと、抗TROP2抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲート(以下、「抗体-薬物コンジュゲート(4)」と称する)を製造した。抗体-薬物コンジュゲート(4)のDARは3.5~4.5である。
国際公開第2014/057687号及び国際公開第2015/115091に記載の製造方法に従って、式
ATCCから購入したヒト胃がん細胞株NCI-N87を評価に使用した。1536ウェル細胞培養用プレートに、Dimethyl sulfoxide(DMSO)で2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nMに調製したエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120もしくはDMSOをそれぞれ25nL/wellで添加した。さらに10%ウシ胎児血清(GE Healthcare)を含むRPMI1640 Medium(Thermo Fisher Scientific)で60nM、24nM、9.6nM、3.8nM、1.5nM、0.61nMに調製したCompound(1)、もしくは32nM、11nM、3.6nM、1.2nM、0.40nM、0.13nMに調製した抗体-薬物コンジュゲート(4)、もしくは8.0nM、2.7nM、0.89nM、0.30nM、0.10nM、0.033nMに調製した抗体-薬物コンジュゲート(1)を、それぞれ2.5μL/wellで添加した。次に10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで4×104cells/mLに懸濁したNCI-N87細胞を、2.5μL/wellで播種し、37℃、5%CO2下で6日間培養した。
細胞増殖阻害率(%)=100×(T-B)/(C-B)-100
T:各検体添加ウェルの平均発光強度
B:DMSO及び培地を添加したウェルの平均発光強度
C:DMSO及び細胞を添加したウェルの平均発光強度
NCI-N87細胞株に対する細胞増殖阻害試験において、Compound(1)はエルロチニブ(塩酸塩)、ブリガチニブとの組み合わせ、抗体-薬物コンジュゲート(1)はエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120との組み合わせ、抗体-薬物コンジュゲート(4)はエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120との組み合わせで相乗作用を示した。
川崎医科大学・紅林淳一先生(British Journal of Cancer,(1999)79(5/6).707-717)より入手したヒト乳がん細胞株KPL-4を評価に使用した。1536ウェル細胞培養用プレートに、DMSOで2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nMに調製したエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120、もしくはDMSOをそれぞれ25nL/wellで添加した。さらに10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで36nM、20nM、11nM、6.2nM、3.4nM、1.9nMに調製したCompound(1)、もしくは40nM、13nM、4.4nM、1.5nM、0.49nM、0.16nMに調製した抗体-薬物コンジュゲート(4)、もしくは3.7nM、1.3nM、0.48nM、0.17nM、0.061nM、0.022nMに調製した抗体-薬物コンジュゲート(1)を、それぞれ2.5μL/wellで添加した。次に10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで1×104cells/mLに懸濁したKPL-4細胞を、2.5μL/wellで播種し、37℃、5%CO2下で6日間培養した。培養後、CellTiter-Glo 2.0 Assayを等量のGlo Lysis buffer, 1×で希釈した溶液を2μL/wellで添加し、室温で1時間インキュベーション後に各wellの発光強度を測定した。
KPL-4細胞株に対する細胞増殖阻害試験において、Compound(1)はエルロチニブ(塩酸塩)、ムブリチニブ、BIBF1120との組み合わせ、抗体-薬物コンジュゲート(1)はエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120との組み合わせ、抗体-薬物コンジュゲート(4)はエルロチニブ(塩酸塩)、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120との組み合わせで相乗作用を示した。
ヒューマンサイエンス研究資源バンク(現Japanese Collection of Research Bioresources(JCRB)細胞バンク)より入手したヒト肺がん細胞株EBC-1を評価に使用した。1536ウェル細胞培養用プレートに、DMSOで2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nMに調製したエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120、もしくはDMSOをそれぞれ25nL/wellで添加した。さらに10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで16nM、8.0nM、4.0nM、2.0nM、1.0nM、0.50nMに調製したCompound(1)、もしくは40nM、13nM、4.4nM、1.5nM、0.49nM、0.16nMに調製した抗体-薬物コンジュゲート(4)を、それぞれ2.5μL/wellで添加した。次に10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで2×104cells/mLに懸濁したEBC-1細胞を、2.5μL/wellで播種し、37℃、5%CO2下で6日間培養した。培養後、CellTiter-Glo 2.0 Assayを等量のGlo Lysis buffer, 1×で希釈した溶液を2μL/wellで添加し、室温で1時間インキュベーション後に各wellの発光強度を測定した。各条件における細胞増殖阻害率(%)及び併用効果の解析は実施例14と同様に実施した。
ATCCより入手したヒト乳がん細胞株HCC70を評価に使用した。1536ウェル細胞培養用プレートに、DMSOで2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nMに調製したエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120、もしくはDMSOをそれぞれ25nL/wellで添加した。さらに10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで800nM、200nM、50nM、13nM、3.1nM、0.78nMに調製したCompound(1)、もしくは5.6nM、2.0nM、0.71nM、0.26nM、0.091nM、0.033nMに調製した抗体-薬物コンジュゲート(4)を、それぞれ2.5μL/wellで添加した。次に10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで4×104cells/mLに懸濁したHCC70細胞を、2.5μL/wellで播種し、37℃、5%CO2下で6日間培養した。培養後、CellTiter-Glo 2.0 Assayを等量のGlo Lysis buffer, 1×で希釈した溶液を2μL/wellで添加し、室温で1時間インキュベーション後に各wellの発光強度を測定した。
各組み合わせにおけるSynergy Scoreを表4に示す。
HCC70細胞株に対する細胞増殖阻害試験において、Compound(1)はエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120との組み合わせ、抗体-薬物コンジュゲート(4)はエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120との組み合わせで相乗作用を示した。
ATCCより入手したヒト膵臓がん細胞株BxPC-3を評価に使用した。1536ウェル細胞培養用プレートに、DMSOで2mM、400μM、80μM、16μM、3.2μM、640nMに調製したエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ムブリチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120、もしくはDMSOをそれぞれ25nL/wellで添加した。さらに10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで80nM、32nM、13nM、5.1nM、2.0nM、0.82nMに調製したCompound(1)、もしくは16nM、5.3nM、1.8nM、0.59nM、0.20nM、0.066nMに調製した抗体-薬物コンジュゲート(4)を、それぞれ2.5μL/wellで添加した。次に10%ウシ胎児血清を含むRPMI1640 Mediumで4×104cells/mLに懸濁したBxPC-3細胞を、2.5μL/wellで播種し、37℃、5%CO2下で6日間培養した。培養後、CellTiter-Glo 2.0 Assay(Promega)を等量のGlo Lysis buffer, 1×(Promega)で希釈した溶液を2μL/wellで添加し、室温で1時間インキュベーション後に各wellの発光強度を測定した。
各組み合わせにおけるSynergy Scoreを表5に示す。
BxPC-3細胞株に対する細胞増殖阻害試験において、Compound(1)はエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120との組み合わせ、抗体-薬物コンジュゲート(4)はエルロチニブ(塩酸塩)、ポジオチニブ、ブリガチニブ、BIBF1120との組み合わせで相乗作用を示した。
ATCCより入手したヒト乳がん株であるMDA-MB-453細胞をマトリゲル基底膜マトリックスに懸濁し、1×107cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植11日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(2)はABS bufferで希釈し、週に1回、3週間(Day0、7、14)、1mg/kgの用量(10mL/kgの液量)で尾静脈内投与した。パルボシクリブは0.5% methyl celluloseに懸濁し、Day0より1日1回、週に5回、3週間、50mg/kgの用量(10mL/kgの液量)で経口投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群としてABS投与群を設定した。
ATCCより入手したヒト乳がん株であるMDA-MB-453細胞をマトリゲル基底膜マトリックスに懸濁し、1×107cellsを雌ヌードマウスの右体側部に皮下移植し、移植7日後に無作為に群分けを実施した(Day0)。抗体-薬物コンジュゲート(2)はABS bufferで希釈し、週に1回、3週間(Day0、7、14)、1mg/kgの用量(10mL/kgの液量)で尾静脈内投与した。アルペリシブは0.5% methyl celluloseに懸濁し、Day0より1日1回、週に5回、3週間、25mg/kgの用量(10mL/kgの液量)で経口投与した。それぞれの単剤と併用投与群、およびコントロール群としてABS投与群を設定した。
配列番号2:抗HER2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号3:抗HER3抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号4:抗HER3抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号5:抗TROP2抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号6:抗TROP2抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号7:抗B7-H3抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号8:抗B7-H3抗体軽鎖のアミノ酸配列
配列番号9:抗CDH6抗体重鎖のアミノ酸配列
配列番号10:抗CDH6抗体軽鎖のアミノ酸配列
Claims (124)
- 抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
(式中、Aは抗体との結合位置を示す)
で示される薬物リンカーと、抗体とがチオエーテル結合によって結合した抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、医薬組成物。 - キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項1に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項3に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項5に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項7に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項9に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項11に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項13に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項15に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項17に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項19に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項21に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項23に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項25に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項27に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、請求項2に記載の医薬組成物。
- HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、請求項1から30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項32に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項32から36のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項39に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項38から40のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項43に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、請求項42から44のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項46に記載の医薬組成物。
- 抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項47に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、請求項46から48のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、請求項31に記載の医薬組成物。
- 抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項50に記載の医薬組成物。
- 抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項51に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項50から52のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項1から53のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、請求項1から54のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 乳がんの治療のための、請求項55に記載の医薬組成物。
- 大腸がんの治療のための、請求項55に記載の医薬組成物。
- 胃がんの治療のための、請求項55に記載の医薬組成物。
- 肺がんの治療のための、請求項55に記載の医薬組成物。
- 膵臓がんの治療のための、請求項55に記載の医薬組成物。
- 腎臓がんの治療のための、請求項55に記載の医薬組成物。
- 卵巣がんの治療のための、請求項55に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、組み合わされて投与されることを特徴とする医薬組成物であって、
該抗体-薬物コンジュゲートは、式
で示される抗体-薬物コンジュゲートであり、
該キナーゼ阻害剤は、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、ERK阻害剤、MEK阻害剤、RAF阻害剤、CDK1阻害剤、CDK2阻害剤、CHK1阻害剤、WEE1阻害剤、PLK1阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、Bcr-Abl阻害剤、Src阻害剤、EPH阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、BTK阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、JAK阻害剤、MET阻害剤、CSF-1R阻害剤、NTRK阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、医薬組成物。 - キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤、mTOR阻害剤、PI3K阻害剤、RAF阻害剤、VEGFR阻害剤、KIT阻害剤、RET阻害剤、PDGFR阻害剤、FGFR阻害剤、FLT3阻害剤、ALK阻害剤、CSF-1R阻害剤、EGFR阻害剤、及びHER2阻害剤からなる群より選択される少なくとも一つである、請求項63に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、CDK4/6阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- CDK4/6阻害剤が、アベマシクリブ、パルボシクリブ、リボシクリブ、トリラシクリブ、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、若しくはKRX-0601、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項65に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、mTOR阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- mTOR阻害剤が、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、TAK-228、CC-223、AZD8055、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、若しくはPQR309、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項67に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、PI3K阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- PI3K阻害剤が、タセリシブ、アルペリシブ、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、イデラリシブ、デュベリシブ、AMG319、ブパルリシブ、ピクチリシブ、ピララリシブ、コパンリシブ、ソノリシブ、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、ダクトリシブ、アピトリシブ、ジェダトリシブ、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601、若しくはリゴセルチブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項69に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、RAF阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- RAF阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、RAF265、GDC-5573、LY3009120、若しくはRO5126766、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項71に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、VEGFR阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- VEGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、カボザンチニブ、チボザニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ルシタニブ、イロラセルチブ、若しくはENMD-2076、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項73に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、KIT阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- KIT阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、イロラセルチブ、スニチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項75に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、RET阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- RET阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、レンバチニブ、若しくはスニチニブ又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項77に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、PDGFR阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- PDGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、イロラセルチブ、イマチニブ、ニロチニブ、若しくはダサチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項79に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、FGFR阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- FGFR阻害剤が、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、アキシチニブ、若しくはパゾパニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項81に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、FLT3阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- FLT3阻害剤が、ギルテリチニブ、キザルチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、イロラセルチブ、ENMD-2076、若しくはスニチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項83に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、ALK阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- ALK阻害剤が、ブリガチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ、アレクチニブ、若しくはロルラチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項85に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、CSF-1R阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- CSF-1R阻害剤が、ペキシダルチニブ、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、イロラセルチブ、イマチニブ、スニチニブ、若しくはアキシチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項87に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、EGFR阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、オシメルチニブ、ダコミチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項89に記載の医薬組成物。
- キナーゼ阻害剤が、HER2阻害剤である、請求項64に記載の医薬組成物。
- HER2阻害剤が、ツカチニブ、ネラチニブ、ムブリチニブ、ラパチニブ、ピロチニブ、若しくはポジオチニブ、又はそれらの薬理上許容される塩である、請求項91に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗TROP2抗体、抗B7-H3抗体、又は抗CDH6抗体である、請求項63から92のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER2抗体である、請求項93に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号26乃至33に記載のアミノ酸配列からなるCDRH1、配列番号1においてアミノ酸番号51乃至58に記載のアミノ酸配列からなるCDRH2、及び配列番号1においてアミノ酸番号97乃至109に記載のアミノ酸配列からなるCDRH3を含む重鎖、並びに、配列番号2においてアミノ酸番号27乃至32に記載のアミノ酸配列からなるCDRL1、配列番号2においてアミノ酸番号50乃至52に記載のアミノ酸配列からなるCDRL2、及び配列番号2においてアミノ酸番号89乃至97に記載のアミノ酸配列からなるCDRL3を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、請求項94に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至120に記載のアミノ酸配列からなる重鎖可変領域を含む重鎖、及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至107に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を含む軽鎖、を含んでなる抗体である、請求項94に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項94に記載の医薬組成物。
- 抗HER2抗体が、配列番号1においてアミノ酸番号1乃至449に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号2においてアミノ酸番号1乃至214に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項94に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項94から98のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗HER3抗体である、請求項93に記載の医薬組成物。
- 抗HER3抗体が、配列番号3に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号4に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項100に記載の医薬組成物。
- 抗HER3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項101に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項100から102のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗TROP2抗体である、請求項93に記載の医薬組成物。
- 抗TROP2抗体が、配列番号5においてアミノ酸番号20乃至470に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号6においてアミノ酸番号21乃至234に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項104に記載の医薬組成物。
- 抗TROP2抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項105に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、請求項104から106のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗B7-H3抗体である、請求項93に記載の医薬組成物。
- 抗B7-H3抗体が、配列番号7においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号8においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項108に記載の医薬組成物。
- 抗B7-H3抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項109に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が3.5から4.5個の範囲である、請求項108から110のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける抗体が、抗CDH6抗体である、請求項93に記載の医薬組成物。
- 抗CDH6抗体が、配列番号9においてアミノ酸番号20乃至471に記載のアミノ酸配列からなる重鎖及び配列番号10においてアミノ酸番号21乃至233に記載のアミノ酸配列からなる軽鎖を含んでなる抗体である、請求項112に記載の医薬組成物。
- 抗CDH6抗体の、重鎖カルボキシル末端のリシン残基が欠失している、請求項113に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートにおける1抗体あたりの薬物リンカーの平均結合数が7から8個の範囲である、請求項112から114のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 抗体-薬物コンジュゲートと、キナーゼ阻害剤が、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有され、同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項63から115のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 乳がん、胃がん、大腸がん、肺がん、食道がん、頭頚部がん、胃食道接合部腺がん、胆道がん、ページェット病、膵臓がん、卵巣がん、子宮がん肉腫、尿路上皮がん、前立腺がん、膀胱がん、胃腸間質腫瘍、消化管間質腫瘍、子宮頸がん、扁平上皮がん、腹膜がん、肝臓がん、肝細胞がん、子宮体がん、腎臓がん、外陰部がん、甲状腺がん、陰茎がん、白血病、悪性リンパ腫、形質細胞腫、骨髄腫、多型神経膠芽腫、骨肉腫、肉腫、及びメラノーマからなる群より選択される少なくとも一つの治療のための、請求項63から116のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 乳がんの治療のための、請求項117に記載の医薬組成物。
- 大腸がんの治療のための、請求項117に記載の医薬組成物。
- 胃がんの治療のための、請求項117に記載の医薬組成物。
- 肺がんの治療のための、請求項117に記載の医薬組成物。
- 膵臓がんの治療のための、請求項117に記載の医薬組成物。
- 腎臓がんの治療のための、請求項117に記載の医薬組成物。
- 卵巣がんの治療のための、請求項117に記載の医薬組成物。
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