CN114761009A - 具有失调的成纤维细胞生长因子受体信号转导的癌症的靶向治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗患有具有FGFR信号转导通路失调的癌症的宿主的有利方法和组合物，其包括与成纤维细胞生长因子受体抑制剂组合或交替地施用有效量的本文所述的选择性CDK4/6抑制剂。

Description

具有失调的成纤维细胞生长因子受体信号转导的癌症的靶向 治疗
相关申请
本申请与2019年10月9日提交的美国临时申请号62/913,055相关并要求其优先权。出于所有目的，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了采用本文所述的CDK4/6抑制剂与成纤维细胞生长因子抑制剂(例如选择性FGFR-酪氨酸激酶抑制剂)组合用于治疗具有失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导的癌症的组合物，其中该特定组合提供了有利或协同的抑制活性，推迟癌症中对FGFR抑制剂的抑制作用的耐药性的获得和/或延长FGFR抑制剂的效力。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体属于4种酪氨酸激酶(FGFR1–4)和缺乏酪氨酸激酶结构域的第5种受体(FGFR5)的家族(Hallinan N,Finn S,Cuffe S,Rafee S,O'Byrne K,GatelyK.Targeting the fibroblast growth factor receptor family in cancer.CancerTreat Rev 2016；46:51–62,Wesche J,Haglund K,Haugsten EM.Fibroblast growthfactors and their receptors in cancer.Biochem J 2011；437:199–213)。FGFR已被证明可以调控很多关键过程，如细胞迁移、增殖、分化和存活，特别是在胚胎发育过程中以及在成人生物体中在炎症和伤口愈合过程中(Hallinan N,Finn S,Cuffe S,Rafee S,O'Byrne K,Gately K.Targeting the fibroblast growth factor receptor family incancer.Cancer Treat Rev 2016；46:51–62,Wesche J,Haglund K,HaugstenEM.Fibroblast growth factors and their receptors in cancer.Biochem J 2011；437:199–213)。FGFR活性由FGF配体家族控制，该家族由22个FGF成员组成(Touat M,IleanaE,Postel-Vinay S,Andre F,Soria JC.Targeting FGFR Signaling in Cancer.ClinCancer Res 2015；21:2684–94)，其在自分泌或旁分泌组织依赖性背景下调控FGFR酪氨酸激酶活性(Itoh N,Ornitz DM.Functional evolutionary history of the mouse Fgfgene family.Dev Dyn 2008；237:18–27)。乳腺癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌和肝癌(如肝内胆管癌和肝细胞癌)等癌症由于FGFR家族成员的致癌异常或由于FGF过度产生导致的FGFR过度活化而导致FGFR信号转导通路过度激活，尽管每种癌症类型的致癌改变的性质可能不同。
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是一种膜结合蛋白，其调控细胞功能，包括细胞增殖、细胞存活、分化和迁移(Brooks AN,Kilgour E,Smith PD.Molecular pathways:fibroblast growth factor signaling:a new therapeutic opportunity incancer.Clin Cancer Res 2012；18:1855-62)。FGFR家族(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)的激活导致MAPK和AKT等致癌通路的下游激活增加(Babina IS,Turner NC.Advances andchallenges in targeting FGFR signaling in cancer.Nat Rev Cancer 2017；17:318-32)。FGFR基因的扩增、突变和异常融合导致这些通路组成性激活下游信号转导，从而增强细胞生长和迁移(Dienstmann R,Patnaik A,Garcia-Carbonero R,Cervantes A,BenaventM等，Safety and activity of the first-in-class Sym004anti-EGFR antibodymixture in patients with refractory colorectal cancer.Cancer Discov 2015；5:598-609)。此外，由于癌细胞和基质细胞扩增带来的FGF过度产生导致的FGFR激活与异常FGFR信号转导相关(参见，例如，Zhang等，Targeting the Oncogenic FGF-FGFR Axis inGastric Carcinogenesis.Cells 2019,8,637；doi:10.3390/cells8060637)。
多种FGFR抑制剂的新出现的临床数据已证实FGFR是抗癌治疗的潜在靶点。在临床上评估的第一个FGFR抑制剂是非选择性FGFR抑制剂，如布立尼布、多韦替尼和帕纳替尼，其上靶和脱靶活性都可能有助于临床应答。最近，FGFR选择性抑制剂，如英菲格拉替尼(BGJ398)，在临床试验中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。事实上，在一项I期剂量递增试验中，在FGFR1扩增的鳞状NSCLC患者和FGFR3突变的尿路上皮癌患者中，使用剂量≥100mg的英菲格拉替尼观察到6个确认的部分缓解(Isaacs,Randi和Chen,Xueying和Graus Porta,Diana和Parker,Katie和Yu,Kun和Porter,Dale(2018)Efficacy of BGJ398,a fibroblastgrowth factor receptor(FGFR)1-3inhibitor,in patients with previously treatedadvanced urothelial carcinoma with FGFR3 alterations.Cancer discovery.ISSN2159-8290；2159-8274)。
已描述了其他口服可用的选择性泛FGFR抑制剂，包括：德拉替尼(ARQ-087，Arqule)(Hall TG,Yu Y,Eathiraj S,Wang Y,Savage RE等，Preclinical activity ofARQ 087,a novel inhibitor targeting FGFR dysregulation.PLoS One 2016；11:e0162594)；AZD4547(AstraZeneca)(Gavine PR,Mooney L,Kilgour E,Thomas AP,Al-Kadhimi K等，AZD4547:an orally bioavailable,potent,and selective inhibitor ofthe fibroblast growth factor receptor tyrosine kinase family.Cancer Res 2012；72:2045-56)；英菲格拉替尼(BGJ398，Novartis)(Guagnano V,Kauffmann A,
Figure BDA0003678799020000031
S,Stamm C,Ito M等，FGFR genetic alterations predict for sensitivity to NVP-BGJ398,a selective Pan-FGFR inhibitor.Cancer Discov 2012；2:1118-33)；厄达替尼(JNJ-42756493,Janssen)(Perera TPS,Jovcheva E,Mevellec L,Vialard J,De Lange D等，Discovery and pharmacological characterization of JNJ-42756493(erdafitinib),a functionally selective small-molecule FGFR familyinhibitor.Mol Cancer Ther 2017；16:1010-20)；福巴替尼(TAS-120；Taiho)(KalyukinaM,Yosaatmadja Y,Middleditch MJ,Patterson AV,Smaill JB等，TAS-120cancer targetbinding:defining reactivity and revealing the first fibroblast growth factorreceptor 1(FGFR1)irreversible structure.ChemMedChem 2019；14:494-500)；和培米替尼(INCB054828，InCyte)(Hollebecque A,Lihou C,Zhen H,Abou-Alfa GK,Borad M等，Interim results of fight-202,a phase II,open-label,multicenter study ofINCB054828in patients(pts)with previously treated advanced/metastatic orsurgically unresectable cholangiocarcinoma(CCA)with/without fibroblast growthfactor(FGF)/FGF receptor(FGFR)genetic alterations.Ann Oncol 2018；29)。这些靶向和选择性FGFR抑制剂能够特异性靶向活化FGFR蛋白的激酶结构域，并且已经从临床前试验发展到早期临床试验。具有FGFR通路转导信号失调的尿路上皮癌和肝内胆管癌的初始临床试验中的抗肿瘤活性已导致更大规模的确证性临床试验和注册审批。
例如，厄达替尼(BALVERSA；Janssen Biotech)是一种选择性和高效泛FGFR 1-4抑制剂，基于体外数据，其结合并抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的酶促活性。厄达替尼已被证明可抑制FGFR磷酸化和信号转导，并在表达FGFR基因改变的细胞系中降低细胞活力，包括点突变、扩增和融合。厄达替尼还在表达FGFR的细胞系和来源于包括膀胱癌在内的肿瘤类型的异种移植模型中证明了抗肿瘤活性。
厄达替尼最近已被批准用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌(mUC)的成年患者，所述患者具有：1)对FGFR3或FGFR2基因改变的易感性，和2)至少一种此前的含铂化疗期间或之后进展，包括新辅或辅助含铂化疗12个月内。
培米替尼(PEMAZYRE；Incyte Corp.)最近已被批准用于治疗具有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或其他重排的此前治疗的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌成年患者。临床试验表明，培米替尼单药疗法的总应答率为36％，中位应答持续时间为9.1个月。
尽管这些FGFR靶向治疗具有临床获益，但长期暴露于药物会导致潜在的耐药性获得。这种继发性不应期通常是由于在激酶靶点中，在其他受体酪氨酸激酶(RTK)中或在作用于这些RTK下游的分子中新基因改变的累积而发生的(Camidge DR,Pao W,Sequist LV；Acquired resistance to TKIs in solid tumors:learning from lung cancer.Nat RevClin Oncol.2014Aug；11(8):473-81；Lau等，Mechanisms of acquired resistance tofibroblast growth factor receptor targeted therapy.Cancer Drug Resist 2019；2:568-579)。获得的基因改变可以从头开始，也可以作为肿瘤中预先存在的低丰度克隆的克隆扩增。FGFR耐药性的机制是多种多样的，包括激活替代受体酪氨酸激酶、诱导替代细胞信号转导通路、诱导上皮间质转化以及出现守门人突变，如FGFR1V561M取代，FGFR2 V565I、N550K或V564取代和FGFR3 V555M取代(参见，例如，Zhou等，FGF/FGFR signaling pathwayinvolved resistance in various cancer types.J Cancer.2020；11(8):2000–2007)。对FGFR抑制剂的抑制作用发展的耐药性限制了其有用性和促进长时间抑制的能力。
本发明的一个目的是提供组合物、用途、组合和用于其制备药物的方法，其有效靶向具有由于FGFR或FGF异常而导致的FGFR信号转导通路失调的癌症，并且有效减少或延迟对针对FGFR信号转导失调的FGFR抑制剂的获得性耐药性的发展，并且具有能够长期施用的治疗方案。
发明内容
本发明提供了用于向患有具有由FGFR家族成员异常或FGF异常引起的FGFR信号转导通路失调的癌症的宿主(例如，人)施用的有利的组合物和用途，其包括有效量的本文所述的选择性CDK4/6抑制剂，其与有效量的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂(例如，选择性FGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI))组合或交替。选择性FGFR抑制剂的施用与所述选择性CDK 4/6抑制剂的施用的组合或交替施用提供了对肿瘤生长和进展的显著有利以及在某些情况下的协同抑制，这增加了治疗有效性并且可以减少或推迟获得性耐药性的获得(参见，例如，图1A、1B和1C，以及图2，以及下述实施例)。通过将本文所述的选择性CDK4/6抑制剂引入具有FGFR抑制剂(例如，选择性FGFR-TKI)的治疗方案，选择的组合提供了能够延长癌症增殖抑制的有效抗癌治疗，以及有限的由CDK4/6抑制剂导致的毒性叠加的施用。
众所周知，尽管FGFR抑制剂(如FGFR-TKI)对于具有FGFR异常的适宜癌症患者是有益的治疗，但其长期使用与正在治疗的癌症对其FGFR抑制作用的获得性耐药性的潜在发展有关。此外，FGFR-TKI的使用与高发生率的副作用相关，这些副作用可能难以管理。例如，与非选择性FGFR-TKI相关的常见不良事件包括疲乏、厌食、发热、胃肠道病症、关节痛、肝毒性、高血压、蛋白尿、血栓性微血管病和甲状腺功能亢进。选择性FGFR-TKI的常见不良事件包括高磷血症、脱发、粘膜干燥、味觉障碍、粘膜炎、干眼症、甲剥离、腹泻、结膜炎、角膜炎、骨关节痛、肌痛和肌肉痉挛。副作用的高发生率使得将其他抗癌剂与FGFR抑制剂联合使用具有挑战性。本发明的组合物和用途提供了协同抑制，同时通过使用本文所述的高选择性、瞬时CDK4/6抑制剂来对抗FGFR抑制剂耐药性的发展，而不会显著增加与FGFR抑制剂使用相关的副作用。
在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂可以与FGFR抑制剂组合施用，其方式允许每天向宿主施用CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂，其中CDK4/6抑制剂，或者CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂每天施用，没有药物假期或没有严重副作用叠加问题，例如严重剂量限制性胃肠道问题或中性粒细胞减少症，如使用其他CDK4/6类抑制剂(如帕博西尼)可见的，帕博西尼已批准用于治疗ER+、HER2-转移性乳腺癌，但由于其相关的骨髓抑制副作用，需要给药假期。针对本文所述的组合物和用途所述的CDK4/6抑制剂与FGFR抑制剂的组合是短效的，具有较短的半衰期(小于约18小时)和有限的副作用，因此允许将其包含在长期治疗方案中，且由于使用了CDK4/6抑制剂而无需治疗假期。此外，通过使用这些特定CDK4/6抑制剂，避免了与其他CDK4/6抑制剂相关的限制治疗的副作用，如中性粒细胞减少和胃肠道并发症，并且在组合治疗中可以显著减少与CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂组合相关的潜在限制治疗的副作用堆叠。本文所述的CDK4/6抑制剂特别适用于需要长期治疗的治疗方案，如例如胃腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌以及肝细胞癌和肝内胆管癌中对于FGFR抑制剂治疗所需的，同时最大限度地减少CDK4/6抑制毒性对CDK4/6复制依赖性健康细胞的影响，所述细胞例如造血干细胞和造血祖细胞(统称为HSPC)。
由于与使用本文所述的CDK4/6抑制剂治疗异常细胞增殖(诸如具有失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导的癌症)相关的副作用风险降低，可以实现CDK4/6抑制剂，或者CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂延长的连续每日给药，例如，14天或更长时间、21天或更长时间、24天或更长时间、28天或更长时间、35天或更长时间、42天或更长时间、84天或更长时间、168天或更长时间。在替代实施方式中，以设定的时间表施用FGFR抑制剂，例如每三周一次、每周一次、7天一个周期每天施用持续5天、21天一个周期每天施用持续14天、或28天一个周期每天施用持续21天或者28天一个周期每天施用持续28天，以及在整个周期内所述CDK4/6抑制剂每天施用。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂每天施用两次。在其他替代实施方式中，FGFR抑制剂的施用时间延长，连续每日施用，例如，14天或更长时间、21天或更长时间、24天或更长时间、28天或更长时间、35天或更长时间、42天或更长时间、84天或更长时间、168天或更长时间，并且本文所述的CDK4/6抑制剂间歇性施用，例如，至少每周一次、至少每十天一次、至少每两周一次、至少每三周一次或至少每月一次。在又一个替代实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂至少按照与FGFR抑制剂相同的施用时间表施用。
用于本文所述的组合物和治疗的CDK4/6抑制剂是选择性的短效CDK4/6抑制剂，选自：
Figure BDA0003678799020000081
Figure BDA0003678799020000091
其中R是C(H)X、NX、C(H)Y或C(X)2，
其中X是氢，直链、支链或环状C1至C5烷基，包括甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、环丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、仲戊基和环戊基；并且
Y是NR1R2，其中R1和R2独立地是X，或者其中R1和R2是烷基，其共同形成包含一个或两个杂原子(N、O或S)的桥；
并且其中两个X基团可以统统形成烷基桥或者包含一个或两个杂原子(N、O或S)的桥以形成螺环化合物，或者
Figure BDA0003678799020000092
其中R是NX并且其中X氢、异丙基或甲基；
或其药学上可接受的盐、同位素类似物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物。化合物I-VI在例如US2013/0237544中描述，其通过引用并入。
化合物I，也称为“lerociclib(来罗西利)”，由G1 Therapeutics,Inc.开发，已在多项人体临床试验中研究将其作为抗肿瘤药物以1)与EGFR抑制剂奥希替尼
Figure BDA0003678799020000093
联用治疗EGFR突变的非小细胞肺癌，和2)与氟维司群联用治疗ER+、HER2-乳腺癌。
化合物III，也称为“曲拉西利”，由G1 Therapeutics,Inc.开发，目前正在多项人体临床试验中进行研究，用作采用以下的化疗前通过静脉内注射施用的骨髓保护剂：1)在转移性三阴乳腺癌(mTNBC)中的吉西他滨和卡铂，2)在晚期小细胞肺癌(SCLC)中的拓扑替康，3)在SCLC中的卡铂和依托泊苷和4)在SCLC中的卡铂、依托泊苷和PD-L1免疫检查点抑制剂阿特朱单抗
Figure BDA0003678799020000101
可以使用本文所述的组合物和治疗方法治疗的具有FGFR信号转导通路失调的癌症包括但不限于肝癌，包括肝细胞癌和肝内胆管癌、胃食管癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌，包括胃腺癌、胶质瘤，包括胶质母细胞瘤、头颈癌、乳腺癌，包括ER+/HER2+乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，包括鳞状细胞肺癌和大细胞肺癌、毛细胞性星形细胞瘤和横纹肌肉瘤，以及本文所述的可能由于FGFR或FGF异常而对FGFR抑制敏感的其他癌症。可以使用所述组合物和治疗方法治疗的癌症包括具有导致异常增殖的FGFR信号转导通路失调的那些，其可能通过但不限于以下发生，FGFR基因扩增、FGFR过表达、FGFR易位的FGFR融合、FGFR点突变和FGFR基因重排，或其他FGFR激活分子改变，或者FGF异常，如FGF过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症不是尿路上皮癌。在一些实施方式中，癌症是晚期或转移性的。
在一个方面中，用于本发明中与本文所述的CDK4/6抑制剂组合或交替使用的FGFR抑制剂是选择性FGFR抑制剂，例如，选择性FGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在替代实施方式中，用于施用的FGFR抑制剂可以选自非选择性FGFR抑制剂、选择性FGFR单克隆抗体和FGF陷阱(trap)。
在特定方面中，本文所述的CDK4/6抑制剂与选择性FGFR抑制剂联合向患有具有异常FGFR信号转导通路的癌症的宿主施用。选择性FGFR抑制剂通常优先抑制FGFR信号转导活性，而不是抑制其他靶点，尽管对其他靶点的抑制可能在较小程度上发生。用于本文所述方法的选择性FGFR抑制剂包括，但不限于，厄达替尼(Janssen，BALVERSA)、英菲格拉替尼(BGJ398，QED Therapeutics)、培米替尼(PEMAZYRE；INCB54828,Incyte)、AZD4547(AstraZeneca)、福巴替尼(TAS-120；Taiho Pharmaceuticals)、德拉替尼(Arqule，ARQ087)、罗布替尼(FGF-401，Novartis)、LY287445(Eli Lilly)、INCB062079(Incyte)BLU9931(Blueprint Medicines)、PRN1371(Principia Biopharma)、PD173074(Pfizer)、Debio1347(Debiopharm)、非索替尼、H3B-6527、bemarituzumab、阿洛尼布、MGFR1877S、沃凡妥单抗和FIIN-2。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与厄达替尼组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与英菲格拉替尼组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与培米替尼组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与AZD4547组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与福巴替尼(TAS-120)组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与derazatanib组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与罗布替尼组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与LY287445组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与INCB062079组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与BLU9931组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与PRN1371组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与PD1733074组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与Debio1347组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与FIIN-2组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与H3B-6527组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与非索替尼组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与阿洛尼布组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与MGFR1877S组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与沃凡妥单抗组合或交替施用。选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与英菲格拉替尼组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与bemarituzumab组合或交替施用。在一些实施方式中，所施用的选择性CDK4/6抑制剂是化合物VI。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，癌症是FGFR异常的非小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是鳞状细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。在一些实施方式中，癌症是FGFR异常的胃腺癌。
在一个方面中，本发明提供了用于治疗患有具有因FGFR家族成员异常而导致FGFR信号转导通路失调的癌症的患者的组合物和治疗方法，其中所述治疗包括向所述患者施用有效量的本文所述的选择性CDK4/6抑制剂与有效量的FGFR抑制剂(如选择性FGFR-TKI)的组合，其中所述CDK4/6抑制剂的施用增强了抗癌活性和/或延迟癌症对FGFR抑制剂的耐药性。特别地，本文所述的选择性CDK4/6抑制剂与FGFR抑制剂组合使用可以有效延迟获得性耐药性的起始或者降低对所施用的FGFR抑制剂的获得性耐药性。因此，在本文所述治疗中的组合物及其用途能够延长癌症对FGFR抑制剂治疗有效应答的时间长度。
在本发明的一个方面中，本文提供了用于治疗患有具有FGFR信号转导失调的癌症的患者的组合物和治疗方法，其中所述治疗包括施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK4/6抑制剂与有效量的FGFR抑制剂的组合，其中所述患者未使用过FGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗。在一些实施方式中，所施用的选择性CDK4/6抑制剂是化合物VI。在一些实施方式中，选择性CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在一些实施方式中，选择性CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是选择性FGFR抑制剂。在一些实施方式中，选择性CDK4/6抑制剂选自厄达替尼、英菲格拉替尼、培米替尼、AZD4547、福巴替尼、德拉替尼、罗布替尼、LY287445、INCB062079、PD173074、FIIN-2、非索替尼、H3B-6527、阿洛尼布、MGFR1877S、沃凡妥单抗、bemarituzumab或Debio1347。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是厄达替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是英菲格拉替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是培米替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是AZD4547。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是福巴替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是德拉替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是roblatinib。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是LY287445。
在一些实施方式中，FGFR抑制剂是INCB062079。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是Debio1347。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是FIIN-2。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是非索替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是H3B-6527。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是BLU9931。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是PRN1371。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与阿洛尼布组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与MGFR1877S组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与沃凡妥单抗组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与bemarituzumab组合或交替施用。在一些实施方式中，癌症是FGFR异常的非小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是鳞状细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。在一些实施方式中，癌症是FGFR异常的胃腺癌。
在本发明的一个方面中，本文提供了用于治疗患有具有FGFR信号转导失调的癌症的患者的组合物和治疗方法，其中所述治疗包括施用治疗有效量的本文所述的选择性CDK4/6抑制剂与有效量的FGFR抑制剂的组合，其中所述患者此前未使用过CDK4/6抑制剂治疗。在一些实施方式中，所施用的选择性CDK4/6抑制剂是化合物VI。在一些实施方式中，选择性CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，选择性CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，FGFR-TKI选自厄达替尼、英菲格拉替尼、培米替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德拉替尼、罗布替尼、LY287445、INCB062079、FIIN-2、非索替尼、H3B-6527、阿洛尼布、MGFR1877S、沃凡妥单抗、bemarituzumab或Debio1347。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是厄达替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是英菲格拉替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是培米替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是AZD4547。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是福巴替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是德拉替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是roblatinib。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是LY287445。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是INCB062079。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是Debio1347。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是FIIN-2。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是非索替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是H3B-6527。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是BLU9931。
在一些实施方式中，FGFR抑制剂是PRN1371。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是PD173074。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与阿洛尼布组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与MGFR1877S组合或交替施用。
在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与沃凡妥单抗组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与bemarituzumab组合或交替施用。在一些实施方式中，癌症是FGFR异常的非小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是鳞状细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。在一些实施方式中，癌症是FGFR异常的胃腺癌。
在一个替代的方面中，本文提供了用于治疗患有具有失调的FGFR信号转导通路的癌症的宿主的组合物和治疗，其中所述治疗包括：
a)确认在癌症中存在FGFR异常；
b)向患者施用有效量的选择性FGFR抑制剂；和，
c)向患者施用有效量的本文所述的选择性CDK 4/6抑制剂与FGFR抑制剂的组合。在一些实施方式中，所施用的选择性CDK4/6抑制剂是化合物VI。在一些实施方式中，所施用的选择性CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，所施用的选择性CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是选择性FGFR抑制剂。在一些实施方式中，FGFR-TKI选自厄达替尼、英菲格拉替尼、培米替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德拉替尼、罗布替尼、LY287445、INCB062079、FIIN-2、非索替尼、H3B-6527、阿洛尼布、MGFR1877S、沃凡妥单抗、bemarituzumab或Debio1347。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是厄达替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是英菲格拉替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是培米替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是AZD4547。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是福巴替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是德拉替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是roblatinib。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是LY287445。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是INCB062079。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是Debio1347。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是FIIN-2。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是非索替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是H3B-6527。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是BLU9931。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是PRN1371。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是PD173074。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与阿洛尼布组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与MGFR1877S组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与沃凡妥单抗组合或交替施用。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是AZD4547。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是bemarituzumab。在一些实施方式中，癌症是FGFR异常的非小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是鳞状细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。
在一个替代的方面中，本文提供了用于治疗患有具有失调的FGFR信号转导通路的癌症的宿主的组合物和治疗，其中所述治疗包括：
a)向患者施用FGFR抑制剂；
b)监控患者的FGFR异常状态；和，
c)在检测到赋予癌症对FGFR抑制剂抑制作用的耐药性的FGFR异常或突变或非FGFR突变时，向患者施用本文所述的选择性CDK4/6抑制剂与FGFR抑制剂的组合。在一些实施方式中，FGFR异常是FGFR1 V561M取代、FGFR2 V565I突变、FGFR2 N550K突变、FGFR2 V564突变或FGFR3 V555M突变。在一些实施方式中，所施用的选择性CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在一些实施方式中，所施用的选择性CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是英菲格拉替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是培米替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是AZD4547。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是福巴替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是德拉替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是roblatinib。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是LY287445。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是INCB062079。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是阿洛尼布。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是bemarituzumab。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与MGFR1877S组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与沃凡妥单抗组合或交替施用。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是Debio1347。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是FIIN-2。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是非索替尼。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是H3B-6527。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是BLU9931。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是PRN1371。在一些实施方式中，FGFR抑制剂是PD173074。在一些实施方式中，所述癌症是FGFR异常的非小细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是鳞状细胞肺癌。在一些实施方式中，所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。在一些实施方式中，癌症是FGFR异常的胃腺癌。
用于本发明的施用方案可以包括FGFR抑制剂和CDK 4/6抑制剂二者的每日给药。例如，FGFR抑制剂可以与CDK 4/6抑制剂每天至少施用一次。或者，FGFR抑制剂可以每天至少施用一次并且CDK4/6抑制剂每天至少给药一次，例如每天一次、每天两次或每天三次。由于本文所述的CDK 4/6抑制剂具有高度耐受性，因而治疗方案可以在延长的时间内连续给药，无需药物假期，进一步延长了组合的有益效果。因此，本文提供了用于治疗具有FGFR或FGF异常的癌症的组合物和治疗方法，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK 4/6抑制剂与FGFR抑制剂的组合，其中所述组合连续施用，例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少56天、至少70天、至少102天、至少204天或更长时间，无需预定的药物假期。在一些实施方式中，口服给药方案包括约200mg、300mg、400mg、500mg或650mg CDK 4/6抑制剂，每天给药一次。在一些实施方式中，口服给药方案包括约100mg、150mg或200mg CDK 4/6抑制剂，每天给药两次，任选地间隔约12小时。在一些实施方式中，CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，并且以口服剂量150mg，每天两次施用。在一些实施方式中，CDK 4/6抑制剂是化合物III。
在替代实施方式中，其中FGFR抑制剂的标准给药方案是设定施用并具有预定的药物假期，例如7天周期的前5天、21天周期的前14天或28天周期的前21天每天施用，CDK4/6抑制剂可以在FGFR施用周期内每天施用，并且当在周期中的一段时间(“关闭期”或“假期”)期间未施用FGFR时，CDK4/6抑制剂可以在整个周期中继续每天施用。
附图说明
图1A是用媒介物(DMSO)、300nM Lerociclib、300nM厄达替尼、300nM Lerociclib+300nM厄达替尼和300nM帕博西尼+300nM厄达替尼处理的H1581(FGFR1m)NSCLC细胞的IC50曲线的线图。x轴是log[抑制剂]，且y轴是与DMSO对照相比的相对吸光度。
图1B是用媒介物(DMSO)、300nM Lerociclib、300nM厄达替尼、300nM Lerociclib+300nM厄达替尼和300nM帕博西尼+300nM厄达替尼处理的Snu-16(FGFR2m)胃癌细胞的IC50曲线的线图。x轴是log[抑制剂]，且y轴是与DMSO对照相比的相对吸光度。
图1C是用媒介物(DMSO)、300nM Lerociclib、300nM厄达替尼、300nM Lerociclib+300nM厄达替尼和300nM帕博西尼+300nM厄达替尼处理的RT4(FGFR3m)膀胱癌细胞的IC50曲线的线图。x轴是log[抑制剂]，且y轴是与DMSO对照相比的相对吸光度。
图2是显示使用媒介物(DMSO)、300nM Lerociclib、100nM厄达替尼或100nMLerociclib+300nM厄达替尼处理RT4(FGFR3m)膀胱癌细胞7、13、18和25天后溶解的结晶紫染料的吸光度的线图。x轴是以天为单位测量的时间。y轴是在562nm处测量的吸光度。
具体实施方式
定义
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
术语“一个/一种(a/an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。术语“或”指的是“和/或”。除非本文另有指示，否则值的范围的记载仅旨在用作一个一个单独地提及落入该范围内的每个单独的值的速记方法，并且每个单独的值并入本说明书中，如同其在本文中被一个一个单独地记载。所有范围的端点均包括在此范围内并可独立地组合。除非本文另有指示或与上下文明显矛盾，否则本文描述的所有方法都可以合适的顺序进行。除非另有声明，否则实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地示意本发明而不对本发明的范围构成限制。除非另有定义，否则本文使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
如本文所用，“有效量”指的是提供治疗或预防益处的量。
如本文所用，术语“治疗”疾病指的是降低患者经历的疾病或病症的至少一种体征或症状的频率或严重性(即，姑息性治疗)或减少该疾病或病症的病因或影响(即，疾病改善治疗)。
贯穿本公开，本发明的各个方面可以范围格式呈现。应理解，以范围格式描述仅是为了方便而不应理解为对本发明的范围的限制。范围的描述应视为已具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，范围如1至6的描述应视为已具体公开了子范围如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及该范围内的各个数，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围的广度如何，这都适用。
“剂型”指活性剂的施用单位。非限制性剂型包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、静脉输液剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入剂型、透皮剂型等。在一些实施方式中，剂型是固体片剂或胶囊剂。
化合物的“胃肠外”施用包括，例如，皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)或胸骨内注射或输注技术。
如本文所用，“药物组合物”为包含至少一种活性剂(如本文公开的活性化合物之一的化合物或盐)和至少一种其他物质如载体的组合物。“药物组合”为至少两种活性剂的组合，其可组合在单一剂型中或共同提供在单独的剂型中并附有活性剂将共同用于治疗本文描述的任何病症的说明。
如本文所用，“药学上可接受的盐”为所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其无机和有机、无毒、酸或碱加成盐来修饰母体化合物。本发明的化合物的盐可通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，典型的是非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明的化合物的盐还包括化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的矿物酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒盐和由例如无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等或使用将产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。另外的合适的盐的列表可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)。在本文所述的方法确定特定化合物的施用的情况下，应当理解的是，如果适用，化合物的药学上可接受的盐的施用作为一个实施方式包括在内。
如本文所用，术语“前药”指当在体内施用于宿主时转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”指任何目前描述的化合物，其可用于治疗本文所述的任何病症，或者可用于控制或改善与本文所述的宿主(通常是人)中的任何生理或病理障碍相关的根本原因或症状。前药可用于实现任何所需效果，包括增强母体药物的性质或改善母体药物的药学或药代动力学性质。存在的前药策略提供了在调节体内产生母体药物的条件方面的选择，所有这些都被认为包括在本文中。前药策略的非限制性实例包括可去除基团或基团的可去除部分的共价附接，例如，但不限于酰化、磷酸化、膦酰化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其他羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酸酐等。
应用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”指与活性化合物一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
所治疗的“患者”或“宿主”通常是人类患者，但应当理解的是，本文所述的方法对于其他动物如哺乳动物是有效的。更具体地，术语患者可以包括用于测定的动物，如用于临床前测试的那些，包括但不限于，小鼠、大鼠、猴、犬、猪和兔；以及驯养的猪(猪和阉猪)、反刍动物、马、家禽、猫科动物、牛科动物、鼠科动物、犬科动物等。
如本文所用，“获得性耐药性”指其中对抑制剂化合物的抑制作用敏感或最初敏感的癌症随着时间的推移对该化合物的作用变得无应答或应答减弱的状况。不希望受到任何一种理论的束缚，据信对抑制剂的获得性耐药性是由于在抑制剂治疗开始后发展的旁路信号转导中的一种或多种其他突变或基因改变而发生的。在某些实施方式中，对抑制剂具有获得性耐药性的肿瘤或癌症是具有其中少于50％、40％、30％、20％、15％、10％或5％的其细胞经历抑制的细胞群，导致疾病进展。
“关闭期(off-cycle)”或“药物假期”指宿主不施用或暴露于CDK4/6抑制剂和/或FGFR抑制剂的时间段。例如，在其中连续21天向宿主施用CDK4/6抑制剂和/或FGFR抑制剂和连续7天不施用CDK4/6抑制剂和/或FGFR抑制剂，并且该方案重复多次或多个周期的治疗方案中，将7天的非施用期视为“关闭期”或“药物假期”。关闭期和药物假期还可以指治疗方案的中断，其中由于有害的副作用，例如，骨髓抑制、腹泻或其他需要停止给药的副作用，一段时间内未给予宿主CDK4/6抑制剂和/或FGFR抑制剂。
CDK4/6抑制剂
用于本发明的CDK4/6抑制剂包括化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV和化合物V，或其药学上可接受的盐。
描述此类化合物的出版物包括以下内容。由Strum等提交并转让给G1Therapeutics的WO 2014/144326描述了在化疗期间使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂保护正常细胞的化合物和方法。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2014/144596描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂保护造血干细胞和祖细胞免受电离辐射的化合物和方法。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO2014/144847描述了使用基于嘧啶的CDK4/6抑制剂对异常细胞增殖的HSPC保留治疗。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO2014/144740描述了基于高活性抗肿瘤和抗增殖嘧啶的CDK 4/6抑制剂。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO2015/161285描述了用于辐射防护的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161287描述了用于在化疗期间保护细胞的类似的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO 2015/161283描述了用于RB阳性异常细胞增殖的HSPC保留治疗的类似的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO2015/161288描述了用作抗肿瘤剂和抗增殖剂的类似的基于三环嘧啶的CDK抑制剂。由Strum等提交并转让给G1Therapeutics的WO2016/040858描述了基于嘧啶的CDK4/6抑制剂与其他抗肿瘤剂的组合使用。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO2016/040848描述了用CDK4/6抑制剂和拓扑异构酶抑制剂治疗某些Rb阴性癌症的化合物和方法。由Beelen等提交并转让给G1Therapeutics的WO 2019/136451描述了使用化合物I治疗癌症的具体剂量方案。由Strum等提交并转让给G1 Therapeutics的WO2019/199883描述了用于治疗具有特定致癌驱动突变的癌症的化合物I和某些酪氨酸激酶抑制剂的特定组合。
在一个方面中，本文提供了一种用于治疗患有失调的FGFR癌症的宿主的组合物，其中组合物是化合物I且治疗包括向宿主施用有效量的化合物I，或其药学上可接受的盐，以及有效量的FGFR抑制剂。化合物I，称为lerociclib(2’-((5-(4-异丙基哌嗪-1-基)哌啶-2-基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺[环己烷-1,9’-吡嗪并[1’,2’:1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6’-酮)，是一种具有以下结构的高选择性CDK4/6抑制剂：
Figure BDA0003678799020000231
Lerociclib可以口服或静脉内施用，此前在US 2013-0237544中进行了描述，其通过引用并入本文。Lerociclib可以如此前在US2019-0135820中所述制备，其通过引用并入本文。Lerociclib在多种CDK4/6依赖性致瘤细胞系(包括乳腺、黑色素瘤、白血病和淋巴瘤细胞)中诱导细胞增殖抑制，并且在体外和体内抑制RB磷酸化。在同行评审期刊上发表的一篇文章中强调了lerociclib的其他有利治疗性质，包括在小鼠异种移植瘤中相对于血浆的肿瘤选择性(Bisi,等，Preclinical development of G1T38:A novel,potent andselective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6for use as an oralantineoplastic in patients with CDK 4/6sensitive tumors”,Oncotarget,3月15日，2017)。亦参见美国专利号9,527,857。
在一些实施方式中，化合物I以二盐酸盐形式施用：
Figure BDA0003678799020000241
在一些实施方式中，Lerociclib以二盐酸盐的分离的B型形态形式施用(化合物IA，B型)，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图案包含选自以下的至少三个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°，如US2020-0123168中所述，其全部内容通过引用并入本文，并且见下文实施例3-5。在一些实施方式中，化合物I，或其药学上可接受的盐，化合物IA，或化合物IA，B型作为口服固体剂型施用，每天一次给药约100mg至650mg之间，或者替代地约100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mg或650mg。在一些实施方式中，化合物I，或其药学上可接受的盐，化合物IA，或化合物IA，B型以口服剂量施用，每天两次在100mg至250mg之间，或者替代地约100mg、150mg、200mg或250mg，任选地间隔约12小时。在一个特定实施方式中，化合物I，或其药学上可接受的盐，化合物IA，或化合物IA，B型以口服剂量施用，每天两次约150mg。在一些实施方式中，化合物I，或其药学上可接受的盐，化合物IA，或化合物IA，B型在固体剂型中以口服剂量施用，每天两次约150mg，所述固体剂型包括但不限于固体片剂或胶囊剂。
在其他替代实施方式中，将具有结构：
Figure BDA0003678799020000242
的CDK4/6抑制剂，或其药学上可接受的盐作为用于如本文所述用途的组合物施用。化合物II可以口服或静脉内施用。化合物II可以如此前在US2014-0271466中所述制备，其通过引用并入本文。
化合物III，称为曲拉西利(2’-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-2-基)氨基)-7’,8’-二氢-6’H-螺(环己烷-1,9’-吡嗪并(1’,2’:1,5)吡咯并(2,3-d)嘧啶)-6’-酮)，是一种具有以下结构的高选择性CDK4/6抑制剂：
Figure BDA0003678799020000251
如本文所提供的，曲拉西利或其药学上可接受的盐、组合物、同位素类似物或前药是用于如本文所述用途的组合物。曲拉西利可以在适宜载体中施用。在US 2013-0237544中描述了曲拉西利，其全部内容通过引用并入本文。曲拉西利可以如在US 2019-0135820中所述合成，其全部内容通过引用并入本文。曲拉西利可以以任何达到预期结局的方式施用，包括全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内。对于注射，在一些实施方式中，可以提供曲拉西利，例如，作为300mg/小瓶的无菌、冻干、黄色饼状，提供300mg曲拉西利(相当于349mg曲拉西利二盐酸盐)。例如，产品可以在一次性使用的20mL透明玻璃小瓶中提供，不含防腐剂。施用前，注射用曲拉西利，300mg/小瓶可用19.5mL 0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液重构。该重构的溶液的曲拉西利浓度为15mg/mL，并且通常会在静脉内或其他途径施用之前随后被稀释。在一些实施方式中，化合物III每天一次胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。在一些实施方式中，化合物III隔日一次、每三天一次、每周一次、每10天一次、每14天一次、每21天一次或每28天一次胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。在一些实施方式中，化合物III以约180mg/m2至300mg/m2之间的剂量施用。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
在其他替代实施方式中，将具有结构：
Figure BDA0003678799020000261
的CDK4/6抑制剂，或其药学上可接受的盐作为用于如本文所述用途的组合物施用。化合物IV可以口服或静脉内施用。化合物IV可以如此前在US2014-0271466中所描述的制备，其通过引用并入本文。
在其他替代实施方式中，CDK4/6抑制剂具有以下结构
Figure BDA0003678799020000262
其中R是C(H)X、NX、C(H)Y或C(X)2，
其中X是氢或者直链、支链或环状C1至C5烷基，包括甲基、乙基、丙基、环丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、环丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、仲戊基和环戊基；并且
Y是NR1R2，其中R1和R2独立地是X，或者其中R1和R2是烷基，其共同形成包含一个或两个杂原子(N、O或S)的桥；
并且其中两个X基团可以共同形成烷基桥或者包含一个或两个杂原子(N、O或S)的桥以形成螺环化合物，或其药学上可接受的盐，是用于如本文所述用途的组合物。化合物V可以口服或静脉内施用。化合物V可以如此前在US 2014-0271466中所述制备，其通过引用并入本文。
在其他替代实施方式中，CDK4/6抑制剂具有以下结构
Figure BDA0003678799020000271
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，其为用于如本文所述用途的组合物。
在替代实施方式中，除了上述具体描述的那些之外的CDK4/6抑制剂可用于本发明。非限制性实例包括帕博西尼、阿贝西利和瑞博西尼。
FGFR抑制剂
本发明提供了用于治疗患有具有具有失调的FGFR信号转导的癌症的宿主的组合物和治疗，其中治疗包括向宿主组合或交替施用本文所述的选择性CDK4/6抑制剂和如本文所述的FGFR抑制剂。用于本发明的FGFR抑制剂可以选自非选择性FGFR抑制剂、选择性FGFR抑制剂、FGFR单克隆抗体和FGF陷阱。在特定实施方式中，用于本文的FGFR抑制剂是选择性FGFR抑制剂。
用作用于本文所述治疗的组合物的选择性FGFR抑制剂包括，但不限于，厄达替尼、英菲格拉替尼、培米替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德拉替尼、罗布替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、PRN1371、FIIN-2、PD173074、H3B-6527、非索替尼、阿洛尼布、bemarituzumab、沃凡妥单抗、MGFR1877S和Debio1347，或其任何药学上可接受的盐。在一些实施方式中，FGFR抑制剂不是厄达替尼。
在替代实施方式中，可用作用于本文所述治疗中的组合物的非选择性FGFR抑制剂包括，但不限于，多韦替尼(Oncology Venture A/S)、德立替尼(Clovis Oncology)、乐伐替尼(Eisai Pharmaceuticals,LENVIMATM)、瑞格非尼(Bayer,STIVARGATM)、帕纳替尼(AriadPharmaceuticals,INCLUSIGTM)、尼达尼布(Boehringer Ingelheim,OFEVTM)、SOMCL-085、帕唑帕尼(Novartis,VOTRIENTTM)或orantinib(Taiho Pharmaceuticals)，或其任何药学上可接受的盐。
在替代实施方式中，用于本文所述治疗中的FGFR单克隆抗体包括，但不限于，bemarituzumab(FPA144,Five Prime Therapeutics)、MGFR1877S(Genentech)和沃凡妥单抗(B-701,Rainier Therapeutics)。在一些实施方式中，选自化合物I-V的CDK4/6抑制剂与bemarituzumab组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-V的CDK4/6抑制剂与MGFR1877S组合或交替施用。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与沃凡妥单抗组合或交替施用。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。
在替代实施方式中，FGF配体陷阱是用于本文所述治疗中的组合物。在一些实施方式中，选自化合物I-VI的CDK4/6抑制剂与GSK3052230组合或交替施用。在特定实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。
在一些实施方式中，用于本发明中的FGFR抑制剂包括，但不限于，下文所述的FGFR抑制剂，或其药学上可接受的盐：
厄达替尼(Janssen,BALVERSATM)是一种选择性激酶抑制剂，其与FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4结合并抑制其酶促活性。厄达替尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000281
厄达替尼已被批准用于治疗具有FGFR3或FGFR2改变的转移性尿路上皮癌，所述尿路上皮癌进展超出了传统的铂类疗法。根据血清磷酸盐水平以及第14至21天的耐受性，厄达替尼的初始剂量为8mg，每天一次。如果血清磷酸盐水平<5.5mg/dl且未发生眼部疾病或者2级或更高级不良反应，则剂量通常增加到9mg，每天一次。因此，在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂每天与厄达替尼联合施用，以治疗具有FGFR信号转导失调或异常的癌症，其中CDK4/6抑制剂和厄达替尼施用至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且厄达替尼以约8mg或9mg每天一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
多韦替尼(Oncology Venture A/S)与成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)强力结合并抑制其磷酸化，其导致抑制肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞死亡。多韦替尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000291
德立替尼(Clovis Oncology)是一种蛋白激酶抑制剂，其阻断VEGF受体1、2和3，以及成纤维细胞生长因子受体1和2，以及血小板衍生生长因子受体α和β。德立替尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000292
因此，在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂每天与德立替尼组合施用，以治疗具有FDFR失调的信号转导或异常的癌症，其中CDK4/6抑制剂和德立替尼施用至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且德立替尼以约5mg至10mg之间，每天一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
仑伐替尼(Eisai Pharmaceuticals,LENVIMATM)已被批准用于治疗局部复发或转移、进行性且对放射性碘(放射碘)治疗无应答的分化型甲状腺癌，并且与伊维莫司联合用于治疗一种既往抗血管生成疗法后的晚期肾细胞癌。仑伐替尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000301
仑伐替尼是一种激酶抑制剂，其抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体VEGFR1(FLT1)、VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性。仑伐替尼除了抑制正常细胞功能以外，还抑制与致病性血管生成、肿瘤生长和癌症进展有关的其他激酶，包括成纤维细胞生长因子(FGF)受体FGFR1、2、3和4；血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)和KIT。仑伐替尼还在肝细胞癌细胞系中表现出依赖于活化的FGFR信号转导的抗增殖活性，同时抑制FGF受体底物2α(FRS2α)磷酸化。因此，在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂每天与仑伐替尼组合施用，以治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症，其中CDK4/6抑制剂和厄达替尼施用至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且仑伐替尼以约8mg至24mg之间，每天一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
瑞格非尼(Bayer,STIVARGATM)是拜耳开发的一种口服多激酶抑制剂，其靶向血管生成、基质和致癌性受体酪氨酸激酶(RTK)。瑞格非尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000311
瑞格非尼已被批准用于治疗结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝细胞癌，并以160mg口服施用，在每个28天周期的前21天每天一次。在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和瑞格非尼，其中CDK4/6抑制剂和瑞格非尼在28天周期的21天每天施用。在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂在在28天周期的28天每天施用，并且瑞格非尼在28天周期的21天每天施用。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且瑞格非尼以约150mg至180mg之间，每天一次施用，其中所述CDK4/6抑制剂在28天周期每天施用至少21天、至少24天或28天，并且瑞格非尼在28天周期的21天每天施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
泊那替尼(Ariad Pharmaceuticals,INCLUSIGTM)是ARIAD Pharmaceuticals开发的一种口服药物，用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)。其是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000321
因此，在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂每日与泊那替尼组合施用，以治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症，其中CDK4/6抑制剂和泊那替尼施用至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且泊那替尼以约30mg至45mg之间，每天一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
尼达尼布(Boehringer Ingelheim,OFEVTM)以商品名Ofev和Vargatef销售，是一种用于治疗特发性肺纤维化的口服药物，并与其他药物一起用于治疗某些类型的非小细胞肺癌。尼达尼布具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000322
因此，在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂每日与尼达尼布组合施用，以治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症，其中CDK4/6抑制剂和尼达尼布施用至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且尼达尼布以约100mg至约200mg之间，每天两次施用，例如150mg，每天两次，间隔约12小时。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
帕唑帕尼(Novartis,VOTRIENTTM)是一种高效和选择性的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肿瘤生长并抑制血管生成。其已被批准用于肾细胞癌和软组织肉瘤。帕唑帕尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000331
因此，在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂每日与帕唑帕尼组合施用，以治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症，其中CDK4/6抑制剂和帕唑帕尼施用至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且帕唑帕尼以约200mg至约800mg之间，每天一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
Orantinib(Taiho Pharmaceuticals)是一种口服生物可利用的受体酪氨酸激酶抑制剂。Orantinib结合并抑制血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的自身磷酸化，从而抑制血管生成和细胞增殖。Orantinib还抑制干细胞因子受体酪氨酸激酶c-kit的磷酸化，其通常在急性髓性白血病细胞中表达。Orantinib具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000341
因此，在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂每日与orantinib组合施用，以治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症，其中CDK4/6抑制剂和orantinib施用至少21天、24天、28天、35天、42天、56天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且orantinib以约150mg至250mg之间，每天两次施用，例如200mg，每天两次。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
英菲格拉替尼(BGJ398,QED Therapeutics)是一种口服生物可利用的人成纤维细胞生长因子受体(FGFR)泛抑制剂，其具有潜在的抗血管生成和抗肿瘤活性。英菲格拉替尼选择性结合并抑制FGFR的活性，从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，并诱导肿瘤细胞死亡。英菲格拉替尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000342
英菲格拉替尼在28天周期期间每天施用一次持续21天。在临床试验中，英菲格拉替尼已以约50mg至150mg之间的剂量，每天一次施用。在一些实施方式中，本文提供了一种通过施用本文所述的CDK4/6抑制剂和英菲格拉替尼治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的方法，其中CDK4/6抑制剂和英菲格拉替尼在28天周期中每天施用21天。在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用28天，并且英菲格拉替尼在28天周期中每天施用21天。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且英菲格拉替尼以约50mg至150mg之间，每天一次施用，其中所述CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天，并且英菲格拉替尼在28天周期中每天施用21天。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
培米替尼(Pemazyre；INCB54828,Incyte)是一种选择性FGFR抑制剂，已被批准用于治疗胆管癌患者，具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000351
培米替尼已被批准用于治疗此前治疗过的、不可切除的局部晚期或转移性胆管癌，所述胆管癌具有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或由FDA批准的测试所检测到的其他重排。培米替尼已批准在21天周期中每天施用13.5mg，持续14天。在一些实施方式中，本文提供了一种通过施用本文所述的CDK4/6抑制剂和培米替尼治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的方法，其中CDK4/6抑制剂和培米替尼在21天周期中每天施用，持续14天。在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂在21天周期中每天施用21天，并且培米替尼在28天周期中每天施用21天。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且培米替尼以约10mg至15mg之间，每天一次施用，例如，约13.5mg，其中所述CDK4/6抑制剂在21天周期中每天施用至少14天、至少17天或21天，并且英菲格拉替尼在28天周期中每天施用14天。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
AZD4547(AstraZeneca)是一种具有抗肿瘤活性的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的口服生物可利用的抑制剂。FGFR抑制剂AZD4547结合并抑制FGFR，这可能导致抑制FGFR相关信号转导通路，从而抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤细胞死亡。AZD4547具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000361
在一些实施方式中，本文提供了一种通过施用本文所述的CDK4/6抑制剂和AZD4547治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的方法，其中CDK4/6抑制剂和AZD4547以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用28天，并且AZD4547在28天周期中每天施用21天。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且AZD4547以约60mg至100mg之间，每天两次施用，例如约80mg，其中所述CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天，并且AZD4547在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
福巴替尼(TAS-120；Taiho Pharmaceuticals)是具有抗肿瘤活性的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的高选择性口服生物可利用抑制剂。TAS-120具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000371
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗方法，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和福巴替尼，其中CDK4/6抑制剂和福巴替尼以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且福巴替尼以约10mg至30mg之间，每天一次施用，例如约20mg。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
德拉替尼(Arqule,ARQ087)是一种口服生物可利用的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其针对FGFR2的IC50值为1.8nM，以及针对FGFR1和3为4.5nM，针对FGFR4的效力更低(IC50＝34nM)。德拉替尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000372
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗方法，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和德拉替尼，其中CDK4/6抑制剂和德拉替尼以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且德拉替尼以约10mg至30mg之间，每天一次施用，例如约20mg。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
罗布替尼(FGF-401,Novartis)是一种FGFR4选择性抑制剂，其IC50为1.1nM。其以可逆的共价方式与FGFR4激酶结构域结合，在生化测定中针对一组65种激酶显示出至少1,000倍选择性。罗布替尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000381
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和罗布替尼，其中CDK4/6抑制剂和罗布替尼以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
Debio1347(Debiopharm)，也称为CH5183284，是一种选择性和口服可利用的FGFR抑制剂，其针对FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的IC50分别为9.3nM、7.6nM、22nM和290nM。Debio1347具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000391
在一些实施方式中，本文提供了一种通过施用本文所述的CDK4/6抑制剂和Debio1347治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的方法，其中CDK4/6抑制剂和Debio1347以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且Debio1347以约10mg至210mg之间，每天一次施用，例如约80mg，每天两次。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
BLU9931(Blueprint Medicines)是一种FGFR4选择性抑制剂，其IC50为3.0nM。其以不可逆的共价方式与FGFR激酶结构域结合。BLU9931在FGFR4的ATP结合口袋内结合，与Cys552形成共价键。BLU9931具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000401
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗方法，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和BLU9931，其中CDK4/6抑制剂和BLU9931以连续时间表每天施用，例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天或更长时间。在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用28天，并且BLU9931在28天周期中每天施用21天。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，冰企鹅额BLU9931以约10mg至250mg之间施用，其中所述CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天，并且BLU9931在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
PRN1371(Principia Biopharma)是一种高选择性和高效FGFR1-4和CSF1R抑制剂，其针对FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4和CSF1R的IC50分别为0.6、1.3、4.1、19.3和8.1nM。PRN1371靶向激酶结构域内的半胱氨酸残基。PRN1371具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000411
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和PRN1371，其中CDK4/6抑制剂和PRN1371以连续时间表每天施用，例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天或更长时间。在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用21天，并且PRN1371在28天周期中每天施用28天。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且PRN1371以约10mg至500mg之间施用，其中所述CDK4/6抑制剂在28天周期每天施用至少21天、至少24天或28天，并且PRN1371在28天周期每天施用至少21天、至少24天或28天。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性肝细胞癌(HCC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
PD173074(Pfizer)是一种高效的FGFR1抑制剂，其IC50为～25nM，并且其还抑制VEGF2，在无细胞测定中其IC50为100-200nM，其对FGFR1的选择性比PDGFR和c-Src高～1000倍。PD173074具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000421
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗方法，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和PD173074，其中CDK4/6抑制剂和PD173074以连续时间表每天施用，例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天或更长时间。在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用21天，并且PD173074在28天周期中每天施用21天。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且PD173074以约10mg至500mg之间施用，其中所述CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天，和PD173074在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
FIIN-2是一种不可逆的泛FGFR抑制剂，其针对FGFR1/2/3/4的IC50分别为3.09nM、4.3nM、27nM和45.3nM。FIIN-2具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000422
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和FIIN-2，其中CDK4/6抑制剂和PD173074以连续时间表每天施用，例如至少14天、至少21天、至少28天、至少35天或更长时间。在一些实施方式中，本文所述的CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用21天，和FIIN-2在28天周期中每天施用21天。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且FIIN-2以约10mg至500mg之间施用，其中所述CDK4/6抑制剂在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天，并且PD173074在28天周期中每天施用至少21天、至少24天或28天。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
LY-2874455是一种FGFR抑制剂，其具有抗癌化学治疗活性。LY287445在多种癌症(包括肺癌、胃癌和多发性骨髓瘤)的体外和体内模型中抑制细胞增殖和肿瘤生长。LY-2874455具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000431
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和LY-2874455，其中CDK4/6抑制剂和LY-2874455以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg每天两次施用，例如150mg，并且LY-2874455以约10mg至30mg之间，每天两次施用，例如约18mg，每天两次。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
非索替尼(BLU-554；Blueprint Medicines)是一种高选择性和口服活性的成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)抑制剂，其IC50为5nM。非索替尼在依赖于FGFR4信号转导的肝细胞癌(HCC)模型中具有显著的抗肿瘤活性。非索替尼具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000441
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和非索替尼，其中CDK4/6抑制剂和非索替尼以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次，并且非索替尼以约300mg至600mg之间，每天一次施用。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
H3B-6527(H3 Biomedicine)是一种FGF受体4抑制剂(FGFR4；IC50＝<1.2nM)。其对FGFR4的选择性高于FGFR1、FGFR2和FGFR3(分别地，IC50＝320、1,290和1,060nM)。H3B-6527具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000451
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和H3B-6527，其中CDK4/6抑制剂和H3B-6527以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次，并且H3B-6527以约300mg至1200mg之间(例如，1000mg)，每天一次施用，或者约150mg至600mg之间(例如，约500mg)，每天两次施用。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
SOMCL-085是一种FGFR、VEGFR和PDGFR的三重抑制剂。SOMCL-085高效抑制FGFR1-3激酶活性，其IC50值分别为1.8、1.9和6.9nmol/L，并且针对FGFR4显示出较弱活性(IC50＝319.9nmol/L)。SOMCL-085具有化学结构：
Figure BDA0003678799020000461
INCB062079是一种选择性FGFR4抑制剂，其可在FGF19扩增和表达的细胞中阻止肿瘤细胞增殖(参见，例如，AACR；Cancer Res2017；77(13Suppl):Abstract nr 1234,PMID:32154250)。在一些实施方式中，本文提供了一种通过施用本文所述的CDK4/6抑制剂和INCB062079治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的方法，其中CDK4/6抑制剂和INCB062079以连续时间表每天施用，例如至少21天、28天、35天或更长时间。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次，并且INCB062079以约50mg至1200mg之间，至少每天一次施用。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，具有FGFR失调的信号转导的癌症是FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是FGFR19阳性肝癌，例如肝细胞癌(HCC)或肝内胆管癌(ICC)。在一些实施方式中，癌症是FGF19阳性食管癌、鼻咽癌或卵巢癌。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
阿洛尼布(RPT835)是成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)的高效和选择性变构抑制剂，具有结构：
Figure BDA0003678799020000471
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和阿洛尼布，其中CDK4/6抑制剂和阿洛尼布在7天周期的例如第1至5天每天施用。在一些实施方式中，阿洛尼布在7天周期的第1至5天施用，并且所述CDK4/6抑制剂在7天周期每天至少施用一次，持续7天。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次，并且阿洛尼布以约50至350mg/m2之间(例如50mg/m2、100mg/m2、165mg/m2、250mg/m2或350mg/m2)，每天一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
Bemarituzumab(FPA144,Five Prime Therapeutics)是一种在临床开发中的FGFR2b抗体，可作为过度表达FGFR2b的肿瘤的靶向免疫疗法。在一些实施方式中，本文提供了一种通过施用本文所述的CDK4/6抑制剂和bemarituzumab治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的方法。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂在14天周期中每天至少施用一次，持续14天，并且bemarituzumab在14天周期中每14天施用一次。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次，并且bemarituzumab以约0.3mg/kg至约15mg/kg之间(例如，约3-10mg之间)，每两周一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
MGFR1877S(Genentech)是一种对FGFR3具有选择性的单克隆抗体。在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和MGFR1877S。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂在14天周期中，每天至少施用一次，持续14天，并且MGFR1877S在14天周期中每14天施用一次。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂在28天周期中，每天施用至少一次，持续28天，并且MGFR1877S在28天周期中每28天施用一次。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg-200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次，并且MGFR1877S以约0.3mg/kg至约25mg/kg(例如约3-10mg之间)之间，每两周一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
沃凡妥单抗(B-701,Rainier Therapeutics)是一种靶向成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的抗体。在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和沃凡妥单抗。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂在21天周期中每天至少施用一次，持续21天，并且沃凡妥单抗在21天周期中每21天施用一次。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg–200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次，并且沃凡妥单抗以约20mg/kg至约30mg/kg(例如约25mg)之间，每三周一次施用。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
GSK3052230是一种可溶性融合蛋白，其由人成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)的细胞外结构域与人免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc部分融合而成，具有抗肿瘤和抗血管生成活性。在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中所述治疗包括施用本文所述的CDK4/6抑制剂和GSK3052230。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂在21天周期中每天至少施用一次，持续21天，并且GSK3052230在21天周期中每周施用一次。在一些实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型，其以约100mg–200mg，每天两次施用，例如150mg，每天两次，并且GSK3052230以约5mg/kg至约20mg/kg之间施用，例如约5、10、15或20mg/kg。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，化合物III以约240mg/m2全身、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或皮内施用。
具有FGFR信号转导通路失调的癌症
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是受体酪氨酸激酶的一个亚家族，其与成纤维细胞生长因子(FGF)结合，通过结合和激活FGFR发挥其多效性。FGFR家族由四种基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)编码(参见Johnson DE,Williams LT 1993.Structural andfunctional diversity in the FGF receptor multigene family.Adv Cancer Res 60:1–41；Mohammadi等，2005b.Structural basis for fibroblast growth factor receptoractivation.Cytokine Growth Factor Rev 16:107–137)。FGFR的胞外结构域由三个免疫球蛋白(Ig)样结构域(D1、D2和D3)组成，胞内结构域包含保守的酪氨酸激酶结构域，其两侧是柔性的氨基末端近膜接头和羧基末端尾(参见Givol等，1992.Complexity of FGFreceptors:Genetic basis for structural diversity and functionalspecificity.FASEB J 6:3362–3369)。FGFR的一个独特特征是在D1-D2接头中存在连续的谷氨酸和天冬氨酸区段，称为酸盒(AB)。两膜近端D2和D3以及中间的D2-D3接头对于配体结合/特异性是必要和充分的，而D1和D1-D2接头与受体自动抑制有关(Kalinina等，2012.Thealternatively spliced acid box region plays a key role in FGF receptorautoinhibition.Structure 20:77–88)。
尽管由不同的基因编码，但是四个成员具有高度同源性，其序列同一性从56％至71％变化(Itoh N.,Ornitz D.M.Evolution of the Fgf and Fgfr genefamilies.Trends Genet.2004；20:563–569.doi:10.1016/j.tig.2004.08.007)。FGF的结合驱动FGFR二聚化；随后，诱导细胞内激酶结构域的反式自磷酸化事件，随后激活下游转导通路。通过触发下游信号转导通路，FGFR参与多种重要的生理过程，如增殖、分化、细胞迁移和存活(Ornitz D.M.,Itoh N.The Fibroblast Growth Factor signalingpathway.Wiley Interdiscip.Rev.Dev.Biol.2015；4:215–266.doi:10.1002/wdev.176)。
激酶结构域的催化活性受到精确调控。所有蛋白激酶(包括FGFR家族的那些)都有两种一般构象。激活通常涉及小叶中αC-螺旋方向和C-叶中激活环取向的变化。在催化循环期间，激活激酶在开放和封闭构象之间切换。在开放形式中，激酶与MgATP和蛋白底物结合，而在催化过程中，激酶采用封闭形式。一旦催化完成，MgADP和磷酸化底物被释放，酶恢复到开放构象，为下一个催化循环进行准备(Farrell B.,Breeze A.L.Structure,activationand dysregulation of fibroblast growth factor receptor kinases:Perspectivesfor clinical targeting.Biochem.Soc.Trans.2018；46:1753–1770.doi:10.1042/BST20180004)。
FGFR的异常表达已在各种实体瘤中显示出来，而且这种异常被认为是一种致癌信号通路(Turner N.,Grose R.Fibroblast growth factor signalling:From developmentto cancer.Nat.Rev.Cancer.2010；10:116–129.doi:10.1038/nrc2780)。
本文所述的组合物和治疗对于治疗患有具有由于FGFR异常或FGF异常而导致的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路信号转导失调的癌症的宿主是有用的，通过本文所述的CDK4/6抑制剂与FGFR抑制剂(包括但不限于选择性FGFR抑制剂)的组合或交替施用。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)通路信号转导的失调是针对多种类型癌症的靶向治疗的新兴焦点，特别是，但不限于，尿路上皮癌、乳腺癌、非小细胞肺癌，包括鳞状细胞肺癌和大细胞癌、胃癌，包括胃腺癌和肝内胆管癌。FGFR信号转导的失调包括一系列FGFR家族异常，包括但不限于，FGFR基因扩增、FGFR过表达、FGFR融合、FGFR点突变和FGFR基因重排，以及FGF异常，包括但不限于FGF过表达或扩增，以及FGF突变。在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中治疗包括将本文所述的CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂组合或交替向宿主施用，其中FGFR信号转导的失调由以下一者或多者引起：FGFR基因扩增、FGFR过表达、FGFR融合、FGFR点突变和FGFR基因重排，或者FGF突变、过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症为晚期或已转移。
对来自大约5,000名患有各种癌症的患者的样本使用新一代测序(NGS)的研究表明，7.1％的样本存在FGFR异常。FGFR过表达占这些失调的大部分(66％)，其次是FGFR激活突变(26％)和FGFR基因重排或融合(8％)(Helsten T,Elkin S,Arthur E,Tomson BN,Carter J,Kurzrock R.The FGFR landscape in cancer:analysis of4,853tumors bynext-generation sequencing.Clin Cancer Res.2016；22(1):259-67.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)。总体而言，FGFR1/2/3/4信号传导失调最常见于尿路上皮癌(31.7％)、乳腺癌(17.4％)、子宫内膜癌(11.3％)和卵巢癌(8.6％)(Helsten T,Elkin S,Arthur E,Tomson BN,Carter J,Kurzrock R.The FGFR landscape in cancer:analysisof 4,853tumors by next-generation sequencing.Clin Cancer Res.2016；22(1):259-67.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)。FGFR过表达可能导致配体非依赖性FGFR信号转导，并且其主要是由局灶性扩增引起的。
研究结果表明，不同癌症类型的失调类型和家族内的特定基因存在差异。过表达或扩增约占所有FGFR1异常的89％(Helsten T,Elkin S,Arthur E,Tomson BN,Carter J,Kurzrock R.The FGFR landscape in cancer:analysis of 4,853tumors by next-generation sequencing.Clin Cancer Res.2016；22(1):259-67.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)并且已在大约16％的非小细胞肺癌(NSCLC)，包括鳞状细胞肺癌和大细胞肺癌(Yang W,Yao YW,Zeng JL等，Prognostic value of FGFR1 gene copy number inpatients with non-small cell lung cancer:a meta-analysis.J Thorac Dis.2014；6(6):803-9.doi:10.3978/j.issn.2072-1439.2014.05.02)；(Weiss J,Sos ML,Seidel D等，Frequent and focal FGFR1 amplification associates with therapeuticallytractable FGFR1 dependency in squamous cell lung cancer.Sci Transl Med.2010；2(62):62ra93.doi:10.1126/scitranslmed.3001451)，6％的小细胞肺癌(Peifer M,Fernández-Cuesta L,Sos ML等，Integrative genome analyses identify key somaticdriver mutations of small-cell lung cancer.Nat Genet.2012；44(10):1104-1110.doi:10.1038/ng.2396)中得到证实。
在大约18％的骨肉瘤中也发现了FGFR1扩增，并且其与临床前体内模型中对FGFR抑制剂的敏感性有关。在乳腺癌中，在23％的激素受体阳性(HR+)、27％的HER2-扩增和7％的三阴性病例中已观察到FGFR1-和/或11q12-14(其包含CCND1、FGF3、FGF4和FGF19)扩增，并且可以预测早期复发和不良结局。很多FGFR1扩增的乳腺癌细胞系沉溺于FGFR1扩增，并且FGFR1扩增也会导致对内分泌治疗的耐药性。
在约4％的胃癌中证实了FGFR2扩增(Matsumoto K,Arao T,Hamaguchi T等，FGFR2gene amplification and clinicopathological features in gastric cancer.Br JCancer.2012；106(4):727-732.doi:10.1038/bjc.2011.603)。然而，具有FGFR2扩增的胃癌和乳腺癌细胞系对选择性FGFR抑制剂特别敏感，这表明FGFR扩增赋予了对FGFR信号通路的依赖(Pearson A,Smyth E,Babina IS等，High-level clonal FGFR amplification andresponse to FGFR inhibition in a translational clinical trial.CancerDiscov.2016；6(8):838-851.doi:10.1158/2159-8290.CD-15-1246；Campbell J,Ryan CJ,Brough R等，Large-scale profiling of kinase dependencies in cancer celllines.Cell Rep.2016；14(10):2490-2501.doi:10.1016/j.celrep.2016.02.023)。FGFR2扩增与肿瘤起始细胞的维持、较差的预后以及对FGFR抑制剂的高敏感性相关。
FGFR3扩增相对不常见，但在3％的尿路上皮癌中得到证实(Helsten T,Elkin S,Arthur E,Tomson BN,Carter J,Kurzrock R.The FGFR landscape in cancer:analysisof 4,853tumors by next-generation sequencing.Clin Cancer Res.2016；22(1):259-67.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)。
激活FGFR中的突变可能通过多种机制导致异常的FGFR信号转导，包括以下：(i)激酶结构域的激活增强；(ii)受体的配体非依赖性二聚化；和(iii)针对FGF配体的亲和性改变。
FGFR2的激活突变发生在12％至14％的子宫内膜癌中，并且已在一小部分鳞状NSCLC、胃癌和尿路上皮癌中得到证实(Helsten T,Elkin S,Arthur E,Tomson BN,CarterJ,Kurzrock R.The FGFR landscape in cancer:analysis of 4,853tumors by next-generation sequencing.Clin Cancer Res.2016；22(1):259-67.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-3212)；(Touat M,Ileana E,Postel-Vinay S,Andre F,Soria JC.TargetingFGFR signaling in cancer.Clin Cancer Res.2015；21(12):2684-2694.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。例如，子宫内膜癌中的FGFR2突变主要由细胞外结构域的错义激活突变(S252W、P253R)组成。体外和体内模型证明了FGFR2突变子宫内膜癌对FGFR抑制剂的选择性敏感性。
FGFR3的激活突变在尿路上皮癌中尤为普遍，发生在高达80％的非肌肉浸润性尿路上皮细胞癌、20％的高级别浸润性尿路上皮癌和5％的宫颈癌中(Touat M,Ileana E,Postel-Vinay S,Andre F,Soria JC.Targeting FGFR signaling in cancer.ClinCancer Res.2015；21(12):2684-2694.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。膀胱尿路上皮癌与FGFR信号改变具有最明确的关联，高达80％的低级别肿瘤具有FGFR突变和令人信服的体内和体外数据。这种癌症的综合分子特征揭示了一组具有乳头状形态的肿瘤，其特征是FGFR3的分子改变率很高(突变、拷贝数增加、融合)，这可能具有某种程度的FGFR成瘾。最常见的激活突变影响蛋白的胞外(R248C、S249C)或跨膜(G370C、S371C、Y373C、G380R、A391E)结构域。激酶结构域突变(N540S、K650E、K650M、K650N、K650Q和K650T)较为罕见。
FGFR1和FGFR4的激活突变相对少见，在毛细胞性星形细胞瘤(FGFR1)和横纹肌肉瘤(FGFR4)中观察到(Touat M,Ileana E,Postel-Vinay S,Andre F,Soria JC.TargetingFGFR signaling in cancer.Clin Cancer Res.2015；21(12):2684-2694.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。在6％至8％的横纹肌肉瘤患者中发现了FGFR4的激活突变(影响激酶结构域)。在对147例横纹肌肉瘤的综合基因组分析中，FGFR信号转导是融合阳性和融合阴性横纹肌肉瘤中最显著改变的通路。携带FGFR4激活突变的细胞系和外植体均对FGFR抑制剂敏感。
融合基因是由两个此前独立的基因重排形成的杂合基因。其可能由于易位、染色体倒位、复制或缺失而发生。已知若干种融合蛋白在癌症的发生和发展中起关键作用，因此代表了合理药物设计策略的理想靶点。
最近的很多分子筛选计划和精准医学的努力已经允许在几种恶性肿瘤中鉴定FGFR1、-2和-3与多个伴侣(包括TACC1、TACC3、BAIAP2L1、BICC1、CASP7和AHCYL1)之间的多个融合基因，如胶质母细胞瘤、膀胱尿路上皮癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和胆管癌。
在肝内胆管癌中，在13.6％的病例中描述了FGFR2与AHCYL1或BICC1的融合/易位，并且与其KRAS/BRAF突变互斥。体内模型证明了这些改变的转化潜力，以及对FGFR抑制剂的高度敏感性。
FGFR2融合/易位见于大约14％的肝内胆管癌，偶尔发生在肺癌、甲状腺癌和前列腺癌中(Touat M,Ileana E,Postel-Vinay S,Andre F,Soria JC.Targeting FGFRsignaling in cancer.Clin Cancer Res.2015；21(12):2684-2694.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)；(Arai Y,Totoki Y,Hosoda F等，Fibroblast growth factorreceptor 2tyrosine kinase fusions define a unique molecular subtype of cholangiocarcinoma.Hepatology.2014；59(4):1427-1434.doi:10.1002/hep.26890)；(Wu YM,Su F,Kalyana-Sundaram S等，Identification of targetable FGFR gene fusions indiverse cancers.Cancer Discov.2013；3(6):636-647.doi:10.1158/2159-8290.CD-13-0050)。FGFR1易位相对不常见，但已在胶质母细胞瘤、乳腺癌、鳞状细胞肺癌和骨髓增生综合征中观察到(Touat M,Ileana E,Postel-Vinay S,Andre F,Soria JC.Targeting FGFRsignaling in cancer.Clin Cancer Res.2015；21(12):2684-2694.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。
FGFR3易位/融合占多发性骨髓瘤的15％至20％，并已在胶质母细胞瘤和膀胱癌中观察到(Touat M,Ileana E,Postel-Vinay S,Andre F,Soria JC.Targeting FGFRsignaling in cancer.Clin Cancer Res.2015；21(12):2684-2694.doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-2329)。
在3％至7％的胶质母细胞瘤、3％至6％的膀胱尿路上皮癌和其他较低频率的肿瘤类型中发现了涉及FGFR3和TACC3(转化酸性卷曲螺旋蛋白3)的融合。在小鼠异种移植模型中，人星形胶质细胞中FGFR3-TACC3表达的诱导导致了胶质瘤样肿瘤的发展。在体内，FGFR3-TACC3引发的膀胱癌和胶质母细胞瘤都对特定的FGFR抑制剂极为敏感，这表明对融合蛋白的致癌成瘾。与癌症发展相关的FGFR基因融合包括，但不限于，FGFR3-TACC3、FGFR3-BAIAP2L1、FGFR2-BICC1和FGFR2-CASP7。
FGF异常也被证明在具有失调的FGFR信号转导的癌症的进展中发挥作用。例如，发现FGF19的扩增与肝细胞癌(HCC)风险增加显着相关(参见Raja,FGF19–FGFR4 Signalingin Hepatocellular Carcinoma.Cells.2019Jun；8(6):536)。
确定FGFR-突变癌症的突变状态是本领域众所周知的。例如，Therascreen FGFRRGQ RT-PCR试剂盒是一种实时、逆转录PCR检测，用于定量检测来自福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)尿路上皮肿瘤组织的RNA样品中，成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的外显子7中的两个点突变[p.R248C(c.742C>T)、p.S249C(c.746C>G)]，外显子10中的两个点图变[p.G370C(c.1108G>T)和p.Y373C(c.1118A>G)]以及两个融合(FGFR3-TACC3v1和FGFR3-TACC3v3)。该检测用于帮助鉴定具有这些改变并因此有资格接受BALVERSA(厄达替尼)治疗的尿路上皮癌(UC)患者。使用RNeasy DSP FFPE试剂盒处理样本，进行人工样本制备，随后进行逆转录，然后在Rotor-Gene Q MDx(美国)仪器上进行自动扩增和检测。
此外，直接DNA测序以鉴定编码FGFR1-4的基因和使肿瘤对FGFR-TKI具有耐药性的非FGFR基因中的突变是众所周知的。其他有用的突变分析技术包括，但不限于，通过dHPLC、DNA核酸内切酶(SURVEYOR)和HPLC、HRMA、大规模并行测序、TaqMan PCR、cycleave PCR、片段分析、突变特异性PCR、突变富集PCR、ARMS、突变富集ARMS TaqMan PCR、PCR-invader、PCR-RFLP等分析。
在没有组织活检的情况下，来自液体活检的无浆细胞肿瘤DNA或循环肿瘤DNA(ctDNA)是用于FGFR突变检测的肿瘤遗传物质的潜在来源。等位基因特异性PCR、蝎形扩增阻滞突变系统(ARMS)PCR、液滴数字PCR(ddPCR)和新一代测序(NGS)是最常用的ctDNA突变检测技术，并且是本领域公知的。参见Veldore等，Lung Cancer(Auckl).2018；9:1–11；Bordi等，Transl Lung Cancer Res.2015；4(5):584-597；Fenizia等，Future Oncol.2015；11(11):1611-1623；Mao等，Medicine.2015；94(21):e775.doi:10.1097/MD.0000000000000775；Marchetti等，J Thorac Oncol.2015；10(10):1437-1443；Sholl等，Arch Pathol Lab Med.doi:10.5858/arpa.2016-0163-SA；Sorber等，LungCancer.2016May 4.pii:S0169-5002(16)30312-9.doi:10.1016/j.lungcan.2016.04.026；Westwood等，Health Technol Assess.2014；18(32):1-166；Lindeman等，.J ThoracOncol.2013；8(7):823-859；Socinski等，Clin Lung Cancer.2010；11(3):149-159，其均通过引用并入本文。确定FGFR的扩增或过表达状态也是本领域公知的，并且商业化测定可用于确定过表达和/或扩增状态。例如，FGFR FISH检测旨在检测FGFR的扩增或易位。例如，当FGFR与测试基因座的比率超过阈值或每个肿瘤核观察到FGFR基因座的平均拷贝数时，将FGFR基因座报告为扩增。参见，例如，Schildhaus HU,Heukamp LC,Merkelbach-Bruse S等：Definition of a fluorescence in-situ hybridization score identifies high-andlow-level FGFR1 amplification types in squamous cell lung cancer.Mod Pathol2012Nov；25(11):1473-1480；亦参见Liang等，2012 Trends Pharmacol Sci 33。
适于用本文所述的组合物和治疗靶向的特定癌症包括具有FGFR异常的那些，包括尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、骨肉瘤、原发性未知癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌，包括肝细胞癌(HCC)和肝内胆管癌、胃癌，包括胃腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、横纹肌肉瘤、胰腺外分泌癌、结直肠癌、肾细胞癌、神经内分泌癌、头颈部(鳞状细胞)癌、黑色素瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌和肉瘤。在一些实施方式中，癌症是晚期的或转移的。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有由FGFR1异常引起的FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中治疗包括向宿主施用本文所述的CDK4/6抑制剂与选择性FGFR抑制剂的组合。在一些实施方式中，FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德拉替尼、Debio1347、PRN1371、FIIN,2、GSK3052230和PD173074。在一些实施方式中，FGFR1异常是FGFR1过表达或扩增、FGFR1突变、FGFR1易位或FGFR1融合。在一些实施方式中，癌症选自非小细胞肺癌，包括鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌和肺腺癌、乳腺癌，包括激素受体阳性癌症，如雌激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性或HER2扩增乳腺癌、骨肉瘤、毛细胞性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。在一些实施方式中，癌症是非小细胞肺癌并且具有FGFR1扩增。在一些实施方式中，癌症是小细胞肺癌并且具有FGFR1扩增。在一些实施方式中，癌症是ER+、HER2+、HER2扩增的乳腺癌并且具有FGFR1扩增。在一些实施方式中，癌症是三阴乳腺癌并且具有FGFR1。在一些实施方式中，癌症是骨肉瘤并且具有FGFR1扩增。在一些实施方式中，癌症是毛细胞性星形细胞瘤并且具有FGFR突变。在一些实施方式中，癌症是胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)和胆管癌，并且具有FGFR1易位或重排。在一些实施方式中，癌症是转移的或晚期的。在一些实施方式中，所施用的CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，所施用的CDK4/6抑制剂是化合物VI。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有由FGFR2异常引起的FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中治疗包括向宿主施用本文所述的CDK4/6抑制剂与选择性FGFR抑制剂的组合。在一些实施方式中，FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab和FIIN-2。在一些实施方式中，FGFR2异常是FGFR2过表达或扩增、FGFR2突变或者FGFR2易位或融合。在一些实施方式中，癌症选自胃癌、乳腺癌，包括但不限于激素受体阳性癌症，如雌激素受体阳性乳腺癌、HER2阳性或HER2扩增的乳腺癌，如ER+/HER2扩增的乳腺癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌，包括鳞状细胞肺癌、胃癌、尿路上皮癌、肝内胆管癌、甲状腺癌和前列腺癌。在一些实施方式中，癌症是胃癌，例如，胃腺癌，并且癌症具有FGFR2扩增。在一些实施方式中，癌症是子宫内膜癌、非小细胞肺癌或胃腺癌，并且癌症具有FGFR2突变。在一些实施方式中，FGFR2突变选自S252W取代和P253R取代。在一些实施方式中，癌症是肝内胆管癌、非小细胞肺癌或甲状腺癌，并且癌症具有FGFR2融合。在一些实施方式中，FGFR2融合是FGFR2-BICC1、FGFR2-AHCYL1(腺苷高半胱氨酸酶样1)融合或FGFR2-CASP7(caspase 7)融合。在一些实施方式中，所施用的CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，所施用的CDK4/6抑制剂是化合物VI。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有由FGFR3异常引起的FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中治疗包括向宿主施用本文所述的CDK4/6抑制剂与选择性FGFR抑制剂的组合。在一些实施方式中，FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、MGFR1877S、沃凡妥单抗和FIIN-2。在一些实施方式中，FGFR3异常是FGFR3过表达或扩增、FGFR3突变、FGFR3易位或FGFR3融合。在一些实施方式中，癌症选自宫颈癌、尿路上皮癌、胶质母细胞瘤和多发性骨髓瘤。在一些实施方式中，癌症是宫颈癌，并且癌症具有FGFR3突变。在一些实施方式中，FGFR3突变选自以下取代之一：R248C、S249C、G370C、S371C、Y373C、G380R、A391E、N540S、K650E、K650M、K650N、K650Q和K650T。在一些实施方式中，癌症是胶质母细胞瘤或多发性骨髓瘤，并且癌症具有FGF易位或FGFR融合。在一些实施方式中，FGFR3融合是FGFR3和TACC3(转化酸性卷曲样蛋白3)融合或FGFR3-BAIAP2L1(BAI1相关蛋白2样1融合)融合。在一些实施方式中，癌症是晚期的或转移性的。在一些实施方式中，所施用的CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。在一些实施方式中，所施用的CDK4/6抑制剂是化合物VI。
在一些实施方式中，本文提供了用于治疗具有由FGFR4或FGF19异常引起的FGFR失调的信号转导或异常的癌症的组合物和治疗，其中治疗包括向宿主施用本文所述的CDK4/6抑制剂与选择性FGFR抑制剂的组合。在一些实施方式中，FGFR抑制剂选自以下：英菲格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼、Debio134、PRN1371、罗布替尼和FIIN-2。在一些实施方式中，FGFR4异常是FGFR4过表达或扩增、FGFR4突变、FGFR4易位或FGFR4融合。在一些实施方式中，癌症选自肝癌，包括肝细胞癌、横纹肌肉瘤、乳腺癌，包括激素ER+/HER2阳性或HER2扩增的乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌。在一些实施方式中，癌症是横纹肌肉瘤，并且癌症具有FGFR4突变。在一些实施方式中，癌症是肝细胞癌并且癌症通过FGFR4具有异常的成纤维细胞生长因子19(FGF19)信号转导(FGR19阳性)。在一些实施方式中，癌症具有FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是肝细胞癌(HCC)并且具有FGF19过表达或扩增。在一些实施方式中，癌症是晚期的或转移性的。在一些实施方式中，所施用的CDK4/6抑制剂是化合物I、化合物IA或化合物IA，B型。在替代实施方式中，所述CDK4/6抑制剂是化合物III。
在一些实施方式中，待治疗的癌症是CDK4/6复制依赖性的。CDK4/6复制依赖性癌症需要CDK4/6的活性以进行复制或增殖。CDK 4/6复制依赖性癌症通常具有完整且功能性的Rb通路和/或CDK4/6激活剂(cyclin D)表达增加和/或d型细胞周期蛋白激活特征(DCAF)，包括CCND1易位、CCND1-3 3’UTR丧失以及CCND2或CCND3扩增(参见Gong等，Genomicaberrations that activate D-type cyclins are associated with enhancedsensitivity to the CDK4 and CDK5 inhibitor abemaciclib.Cancer Cell.2017；32(6):761-76)。RB和CCNE1/2的野生型以及具有上述DCAF之一的肿瘤通常被归类为“CDK4/6依赖性”。
在上文所述的任何实施方式中，癌症在至少一种此前的化学疗法期间或之后进展，例如，含铂化学疗法，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂或沙铂。
在上文所述的一些实施方式中，待治疗的癌症不具有与FGFR突变互斥的突变，例如，KRAS突变或BRAF突变。在上文所述的一些实施方式中，向宿主施用其他抗癌活性剂。在一些实施方式中，其他活性剂是免疫调节剂或检查点抑制剂。在该实施方式的一个方面中，生物活性剂是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂，作为非限制性实例，包括PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞活化的V结构域Ig阻遏物(VISTA)抑制剂、TIGIT抑制剂、Siglec-15抑制剂、B7-H3(CD272)抑制剂、BTLA抑制剂(CD272)、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面中，免疫调节剂是抗体，如单克隆抗体。
在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是PD-1抑制剂，其通过与PD-1受体结合，阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是PD-1免疫检查点抑制剂，其选自，但不限于，纳武单抗
Figure BDA0003678799020000611
派姆单抗
Figure BDA0003678799020000612
匹地利珠单抗(Medivation)AMP-224(Amplimmune)；萨善利单抗(PF-06801591；Pfizer)、斯巴达珠单抗(PDR001；Novartis)、西米普利单抗(
Figure BDA0003678799020000613
REGN2810；Regeneron)、瑞弗利单抗(MGA012；MacroGenics)、替雷利珠单抗(BGB-A317；BeiGene)、卡瑞利珠单抗(SHR-1210；江苏恒瑞医药股份有限公司和Incyte公司)和多塔利单抗(TSR-042；Tesaro)。
在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是PD-L1抑制剂，其通过与PD-L1受体结合，阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制。PD-L1抑制剂包括，但不限于，阿特朱单抗(
Figure BDA0003678799020000621
Genentech)、德瓦鲁单抗(
Figure BDA0003678799020000622
AstraZeneca)；阿维鲁单抗(
Figure BDA0003678799020000623
Merck)、恩弗利单抗(KN035；Alphamab)、BMS-936559(Bristol-MyersSquibb)、洛达利单抗(LY3300054；Eli Lilly)、柯希利单抗(CK-301；CheckpointTherapeutics)、舒格利单抗(CS-1001；Cstone Pharmaceuticals)、阿得贝利单抗(SHR-1316；Jiangsu HengRui Medicine)、CBT-502(CBT Pharma)和BGB-A333(BeiGene)。
在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是PD-L1/VISTA抑制剂。PD-L1-VISTA抑制剂包括，但不限于，CA-170(Curis Inc.)。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂是VISTA免疫检查点抑制剂。VISTA抑制剂包括，但不限于，JNJ-61610588(Johnson&Johnson)。
在该实施方式的一个方面中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4免疫检查点抑制剂，其结合至CTLA-4并抑制免疫抑制。CTLA-4抑制剂包括，但不限于，伊匹单抗(
Figure BDA0003678799020000624
Bristol Myers Squibb)；曲美木单抗(AstraZeneca/MedImmune)、泽弗利单抗(AGEN1884；Agenus)和AGEN2041(Agenus)。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是LAG-3免疫检查点抑制剂。LAG-3免疫检查点抑制剂的实例包括，但不限于，瑞拉利单抗(BMS-986016；Bristol-Myers Squibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、eftilagimodα(IMP321；Prima BioMed)、雷莫芦单抗(LAG525；Novartis)、MK-4280(Merck)、REGN3767(Regeneron)、TSR-033(Tesaro)、BI754111(Bohringer Ingelheim)、Sym022(Symphogen)。双PD-1和LAG-3抑制剂特泊利单抗(MGD013；MacroGenics)，和双PD-L1和LAG-3抑制剂FS118(F-Star)。
在该实施方式的又一个方面中，免疫检查点抑制剂是TIM-3免疫检查点抑制剂。TIM-3抑制剂包括，但不限于，TSR-022(Tesaro)、MBG453(Novartis)、Sym023(Symphogen)、INCAGN2390(Incyte)、LY3321367(Eli Lilly and Company)、BMS-986258(BMS)、SHR-1702(江苏恒瑞)和RO7121661(Roche)。
在该实施方式的又一个方面中，免疫检查点抑制剂是TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)免疫检查点抑制剂。TIGIT免疫检查点抑制剂包括，但不限于，MK-7684(Merck)、Etigilimab/OMP-313M32(OncoMed)、替瑞利尤单抗/MTIG7192A/RG-6058(Genentech)、BMS-986207(BMS)、AB-154(Arcus Biosciences)和ASP-8374(Potenza)。
用于本文所述的本发明中的其他免疫检查点抑制剂包括，但不限于，B7-H3/CD276免疫检查点抑制剂，如依诺妥珠单抗(MGA217,Macrogenics)、MGD009(Macrogenics)、131I-8H9/omburtamab(Y-mabs)和I-8H9/omburtamab(Y-mabs)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)免疫检查点抑制剂，如Indoximod和INCB024360、杀伤性免疫球蛋白样受体(KIR)免疫检查点抑制剂，如Lirilumab(BMS-986015)、癌胚抗原细胞粘附分子(CEACAM)抑制剂(例如，CEACAM-1、-3和/或-5)。在WO 2010/125571、WO 2013/082366和WO 2014/022332中描述了示例性抗CEACAM-1抗体，例如，单克隆抗体34B1、26H7和5F4；或其重组形式，如在例如US2004/0047858、美国专利号7,132,255和WO 99/052552中所描述的。在其他实施方式中，抗CEACAM抗体结合至CEACAM-5，如在例如Zheng等，PLoS One.2010年9月2日；5(9).pii:e12529(DOI:10:1371/journal.pone.0021146)中描述的，或者与CEACAM-1和CEACAM-5交叉反应，如在例如WO 2013/054331和US2014/0271618中所描述的。
还有其他检查点抑制剂可以是针对B和T淋巴细胞衰减分子(BTLA)的分子，例如，如在Zhang等，Monoclonal antibodies to B and T lymphocyte attenuator(BTLA)haveno effect on in vitro B cell proliferation and act to inhibit in vitro T cellproliferation when presented in a cis,but not trans,format relative to theactivating stimulus,Clin Exp Immunol.2011Jan；163(1):77–87以及TAB004/JS004(Junshi Biosciences)中所描述的。
在另一个实施方式中，免疫检查点抑制剂是唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素15(Siglec-15)抑制剂，包括，但不限于，NC318(抗Siglec-15mAb)。
药物组合物和剂型
用于本文公开的组合物和治疗中的任何化合物可以作为纯化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，所述药物组合物包括对需要对于本文所述的任何病症进行此类治疗的宿主(通常是人)而言的有效量。因此，本公开提供了用于本文所述方法中的药物组合物，其包含有效量的化合物或药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，用于本文所述的任何用途。药物组合物可以包含化合物或盐作为唯一活性剂，或者，在替代实施方式中，化合物和至少一种其他活性剂。
在某些实施方式中，药物组合物是在剂型中，所述剂型包含约0.0005mg至约2000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.001mg至约600mg或约0.001mg至约1、5、10、15、20、25、50、100、200或300mg的活性化合物。在另一个实施方式中，药物组合物是在剂型中，所述剂型包含约0.01mg至约1、5、10、15、20、25、50或100mg，约0.05mg至约1、5、10、15、20、25、50或100mg，约0.1mg至约1、5、10、15、20、25或50mg，约0.02mg至约1、5、10、15、20、25或50mg，约0.5mg至约1、5、10、15、20、25或50mg的活性化合物。在另一个实施方式中，药物组合物是在剂型中，所述剂型包含约0.01mg至约10mg，约0.05mg至约8mg，或约0.05mg至约6mg或约0.05mg至约5mg活性化合物。在另一个实施方式中，药物组合物是在剂型中，所述剂型包含约0.1mg至约10mg，约0.5mg至约8mg，或约0.5mg至约6mg或约0.5mg至约5mg的活性化合物。非限制性实例是剂型，其具有至少约0.0005、0.001、0.01、0.1、1、2.5、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg的活性化合物或其盐。可选的非限制性实例是剂型，其具有不超过约0.01、0.1、1、2.5、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg的活性化合物或其盐。
在一些实施方式中，用于所述使用的本文所公开的一种或多种化合物每天一次(QD)、每天两次(BID)或每天三次(TID)施用。在一些实施方式中，本文公开的或如所述使用的化合物每天至少施用一次，持续至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少8天、至少9天、至少10天、至少11天、至少12天、至少13天、至少14天、至少15天、至少16天、至少17天、至少18天、至少19天、至少20天、至少21天、至少22天、至少23天、至少24天、至少25天、至少26天、至少27天、至少28天、至少29天、至少30天、至少31天、至少35天、至少45天、至少60天、至少75天、至少90天、至少120天、至少150天、至少180天或更长时间，或按照如本文所述的替代时间表。
在某些实施方式中，一种或多种用于本文使用的化合物每天一次、每天两次、每天三次或每天四次施用。
在某些实施方式中，用于本文所述使用的一种或多种化合物每天口服施用一次。在某些实施方式中，一种或多种用于本文所述使用的化合物每天口服施用两次。在某些实施方式中，一种或多种用于本文所述使用的化合物每天口服施用三次。在某些实施方式中，一种或多种用于本文所述使用的化合物每天口服施用四次。
在某些实施方式中，一种或多种用于本文所述使用的化合物每天静脉内施用一次。在某些实施方式中，一种或多种用于本文所述使用的化合物每天静脉内施用两次。在某些实施方式中，一种或多种用于本文所述使用的化合物每天静脉内施用三次。在某些实施方式中，一种或多种用于本文所述使用的化合物每天静脉内施用四次。
在一些实施方式中，用于本文所述使用的一种或多种化合物以在治疗周期之间具有治疗假期的方式施用。例如，一种或多种化合物在每个治疗周期可以具有1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天的治疗假期。
在其他方面中，本发明提供了药物组合物的施用，所述药物组合物其包含治疗有效量的选自以下的选择性CDK4/6抑制剂：化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI，或其药学上可接受的盐，以及药物组合物的施用，所述药物组合物包含有效量的FGFR抑制剂，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂、赋形剂或载体。此类赋形剂包括液体，如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。
在一些实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自以下的选择性CDK4/6抑制剂：化合物I、化合物II、化合物III、化合物IV、化合物V、化合物VI或其药学上可接受的盐，以及有效量的FGFR抑制剂或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂、赋形剂或载体。在一些实施方式中，FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、英菲格拉替尼、培米替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德拉替尼、罗布替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、PRN1371、FIIN-2、PD173074、H3B-6527、非索替尼、阿洛尼布和Debio1347。药物组合物可以包含摩尔比的CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂。在非限制性说明性实施方式中，药物组合物可以含有约至多0.5:1、约至多1:1、约至多2:1、约至多3:1或者约至多1.5:1至约至多4:1摩尔比的CDK4/6抑制剂和FGFR抑制剂。
适用于非液体制剂的赋形剂也是本领域技术人员已知的。在Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版(Easton,Pennsylvania:Mack Publishing Company,1990)中对药学上可接受的赋形剂和盐进行了充分讨论。
此外，辅助物质，如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等，可以存在于这些媒介物中。生物缓冲剂可以是任何药理学上可接受的溶液，其可以为制剂提供所需的pH，即，生理学上可接受范围内的pH值。缓冲溶液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、Tris缓冲盐水、Hank缓冲盐水等。
取决于预期施用方式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型形式，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、乳膏、软膏、洗剂等，优选呈适合单次施用精确剂量的单位剂型。组合物将包括有效量的所选药物与药学上可接受的载体的组合，此外，还可以包括其他药剂、佐剂、稀释剂、缓冲剂等。
在通常情况下，本公开的组合物将通过任何可接受的施用方式以治疗有效量施用。适宜的剂量范围取决于多种因素，如待治疗的疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、施用途径和形式、施用针对的适应症以及所涉及的医生的偏好和经验。治疗此类疾病的本领域普通技术人员将能够在没有过度实验的情况下，依靠个人知识和本申请的公开内容来确定针对给定疾病的本公开的组合物的治疗有效量。
因此，本公开的组合物可以作为药物制剂施用，包括适于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或以适于通过吸入或吹入施用的形式。优选的施用方式是静脉内或口服，使用方便的每日剂量方案，其可根据痛苦程度进行调整。
对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如，药用级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。例如，药学上可施用的液体组合物的制备可以通过将如本文所述的活性化合物和任选的药用辅料溶解、分散在赋形剂如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中，从而形式溶液或混悬液。如有需要，待施用的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如，乙酸钠、山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备此类制剂的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的，或者将是显而易见的；例如，参见上文所引用的Remington’sPharmaceutical Sciences。
在又一个实施方式中使用渗透促进剂赋形剂，包括聚合物如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-L-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(N-羧甲基壳聚糖、聚丙烯酸)；以及硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
对于口服施用，该组合物将通常采用片剂、胶囊、软胶囊形式，或者可以是水性或非水性溶液、混悬液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。用于口服的片剂和胶囊可以包含一种或多种常用载体，如乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。通常，本公开的组合物可以与口服、无毒、药学上可接受的惰性载体组合，所述惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等。此外，当需要或必要时，也可以将适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体混悬剂时，活性剂可以与任何口服、无毒、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油水等以及乳化剂和混悬剂组合。如有需要，也可以添加矫味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文口服制剂的其他任选组分包括但不限于防腐剂、混悬剂、增稠剂等。
胃肠外制剂可以以常规形式制备，呈液体溶液或混悬液、适于在注射前溶解或混悬在液体中的固体形式，或者乳剂的形式。优选地，根据本领域已知的技术，使用适宜载体、分散剂或润湿剂和混悬剂来配制无菌可注射混悬剂。无菌可注射制剂也可以是无菌可注射溶液或在可接受的无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的混悬剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、不挥发油、脂肪酯或多元醇用作溶剂或混悬介质。此外，胃肠外施用可以涉及使用缓释或持续释放系统，以维持恒定的剂量水平。
胃肠外施用包括关节内、静脉内、肌内、皮内、腹膜内和皮下途径，并且包括水性和非水性等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质，以及可以含有混悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性无菌混悬剂。通过某些胃肠外途径施用可以包括通过由无菌注射器或一些其他机械装置例如连续输注系统推动的针头或导管将本公开的制剂引入患者体内。由本公开提供的制剂可以使用注射器(syringe)、注射器(injector)、泵或本领域已知的用于胃肠外施用的任何其他装置来施用。
优选地，根据本领域已知的技术使用适宜载体、分散剂或润湿剂和混悬剂来配制无菌可注射混悬液。无菌可注射制剂还可以是无菌可注射溶液或在无菌胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的混悬液。可以使用的可接受媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或混悬介质。此外，胃肠外施用可能涉及使用缓释或持续释放系统，以维持恒定的剂量水平。
根据本公开的用于胃肠外施用的制剂包括无菌水性或非水性溶液、混悬液或乳剂。非水溶剂或载体的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油，如橄榄油和玉米油、明胶，以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。此类剂型还可以包含佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。其可以通过，例如，通过细菌截留过滤器过滤，通过将杀菌剂加入到组合物中，通过照射组合物，或通过加热组合物来灭菌。其也可以在使用前立即使用无菌水或其他一些无菌可注射介质制备。
通过将所需量的一种或多种本公开的化合物与上面列举的各种其他成分(根据需要)引入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，分散剂是通过将各种已灭菌的活性成分引入无菌媒介物中来制备的，所述媒介物含有基本分散介质和来自上述列举的那些所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其自其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何其他所需成分的粉末。因此，例如，通过在10体积％丙二醇和水中搅拌1.5重量％活性成分来制备适合通过注射施用的胃肠外组合物。用氯化钠使溶液等渗并灭菌。
或者，本公开的药物组合物可以以栓剂的形式用于直肠施用。这些可以通过将药剂与适宜的无刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将会在直肠中熔化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
将药学上或治疗有效量的每种组合物递送至宿主。精确的有效量因宿主而异，取决于物种、年龄、患者的体型和健康状况、所治疗病况的性质和程度、治疗医师的建议以及选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。针对给定情况的有效量可以通过常规实验确定。出于本公开的目的，治疗量可以例如在至少一剂约0.01mg/kg至约250mg/kg体重(更优选约0.1mg/kg至约10mg/kg)的范围内。可以向宿主施用所需的尽可能多的剂量，以减少和/或减轻所讨论的病症的体征、症状或原因，或者引起生物系统的任何其他所需改变。当需要时，可以制备适于活性成分缓释或控释施用的具有肠溶衣的制剂。
本文所述的任何活性化合物的治疗有效剂量将由保健医生根据患者的状态、体型和年龄以及递送途径来确定。在一个非限制性实施方式中，约0.1至约200mg/kg的剂量具有治疗有效性，所有重量均基于活性化合物的重量计算，包括使用盐的情况。在一些实施方式中，剂量可以是需要以提供活性化合物的血清浓度可达约10nM、50nM、100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、800nM、900nM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM或40μM的化合物的量。
在某些实施方式中，药物组合物是在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg活性化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外的活性剂的剂型，或如本文中另有说明。剂型的实例具有至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、100、150、200、250、300、400、500、600、700或750mg活性化合物或其盐。
药物制剂优选为单位剂型。在这种形式中，制剂可以细分为含有适量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装包含离散量的制剂，如在小瓶或安瓿中包装的片剂、胶囊和粉末。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者其可以是适当数量的任何包装形式的这些。
如本文所公开的方法提供本文所述的CDK4/6抑制剂的施用和本文所述的FGFR抑制剂的施用。在一些实施方式中，CDK4/6抑制剂以连续施用时间表每天至少施用一次，即，例如，至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少42天、至少56天或更长时间，并且FGFR抑制剂也以连续施用时间表每天至少施用一次，例如，至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少42天、至少56天或更长时间。
在一些实施方式中，在每个周期中，FGFR抑制剂仅在部分时期内施用。例如，在一些实施方式中，在7天周期的前5天、21天周期的前14天、28天周期的前21天，FGFR抑制剂每天至少施用一次，并且CDK4/6抑制剂以相同时间表施用，其中周期重复一次或多次，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次或更多次。或者，在每个周期中，FGFR抑制剂仅在部分时期内施用，例如在7天周期的前5天、21天周期的前14天、28天周期的前21天，每天至少一次，并且CDK4/6抑制剂在周期的每一天至少每天施用一次，例如7天周期的7天、14天周期的14天、21天周期的21天或28天周期的28天，其中周期重复一次或多次，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次或更多次。
在更进一步的替代实施方式中，FGFR抑制剂可以在一个周期内施用一次、两次或三次，例如在21天周期内每周一次，并且CDK4/6抑制剂在周期的每一天至少每天施用一次。
在更进一步的替代实施方式中，FGFR抑制剂按照设定的施用时间表施用，例如在7天周期的前5天、21天周期的前14天、28天周期的前21天或28天周期的每一天至少每天一次，并且CDK4/6抑制剂间歇性施用，例如，隔天一次、每周三次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每28天一次，其中周期重复一次或多次，例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12次。
在一些替代实施方式中，CDK4/6抑制剂在FGFR抑制剂施用后至少每天施用一次。
实施方式
本文所述的组合物和方法的应用至少包括以下内容：
1.一种用于治疗患有具有由FGFR1或FGFR2异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的非小细胞肺癌的宿主的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，并且向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂选自化合物I-VI或其药学上可接受的盐。
2.实施方式1所述的组合物或药物或治疗，其中所述非小细胞肺癌具有FGFR1异常。
3.实施方式1或2中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR1异常是FGFR1突变、FGFR1过表达或扩增或者FGFR1转位或融合的结果。
4.实施方式2所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR1异常是FGFR1过表达或扩增。
5.实施方式1所述的组合物或药物或治疗，其中所述非小细胞肺癌具有FGFR2异常。
6.实施方式1至5中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR2异常是FGFR2突变、FGFR2过表达或扩增或者FGFR2转位或融合的结果。
7.实施方式6所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR2异常是FGFR1过表达或扩增。
8.实施方式1至7中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。
9.实施方式1至7中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
10.实施方式1至9中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab、GSK3052230和FIIN-2或其药学上可接受的盐。
11.实施方式1至10中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
12.实施方式1至10中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
13.实施方式12所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
14.实施方式1至10中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
15.实施方式1至14中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
16.实施方式1至14中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
17.实施方式1至14中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
18.实施方式1至14中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
19.实施方式1至18中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
20.实施方式1至18中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
21.实施方式1至18中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
22.实施方式1至18中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
23.实施方式1至22中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
24.实施方式1至23中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
25.实施方式1至24中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂发展耐药性。
26.一种用于在患有具有FGFR异常的非小细胞肺癌宿主中减少对成纤维细胞生长因子受体抑制剂的抑制作用的获得性耐药性的发展的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂选自化合物I-VI或其药学上可接受的盐。
27.实施方式26所述的组合物或药物或治疗，其中FGFR异常是FGFR突变、FGFR过表达或扩增或FGFR转位或融合的结果。
28.实施方式26至27中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR异常是FGFR过表达或扩增。
29.实施方式26至28中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。
30.实施方式26至28中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
31.实施方式26至30中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab和FIIN-2或其药学上可接受的盐。
32.实施方式26至31中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
33.实施方式26至31中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
34.实施方式33所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
35.实施方式26至31中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
36.实施方式26至35中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
37.实施方式26至35中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
38.实施方式26至35中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
39.实施方式26至35中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
40.实施方式26至39中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
41.实施方式26至39中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
42.实施方式26至39中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
43.实施方式26至39中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
44.实施方式26至43中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
45.实施方式26至44中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
46.实施方式26至45中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂发展耐药性。
47.一种用于治疗患有具有由FGFR2异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的胃腺癌的宿主的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂选自化合物I-VI，或其药学上可接受的盐。
48.实施方式47所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR2异常是FGFR2突变、FGFR2过表达或扩增或FGFR2转位或融合的结果。
49.实施方式47所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR2异常是FGFR2过表达或扩增。
50.实施方式47至49中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab和FIIN-2或其药学上可接受的盐。
51.实施方式47至50中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
52.实施方式47至50中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
53.实施方式52所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
54.实施方式47至50中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
55.实施方式47至54中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
56.实施方式47至54中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
57.实施方式47至54中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
58.实施方式47至54中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
59.实施方式47至58中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
60.实施方式47至58中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
61.实施方式47至58中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
62.实施方式47至58中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
63.实施方式47至62中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
64.实施方式47至63中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
65.实施方式47至64中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂发展耐药性。
66.一种用于在患有具有FGFR异常的胃腺癌宿主中减少对成纤维细胞生长因子受体抑制剂的抑制作用的获得性耐药性的发展的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂选自化合物I-VI，或其药学上可接受的盐。
67.实施方式66所述的组合物或药物或治疗，其中FGFR异常是FGFR突变、FGFR过表达或扩增或者FGFR转位或融合的结果。
68.实施方式66至67中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR异常是FGFR过表达或扩增。
69.实施方式66至68中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab、GSK3052230和FIIN-2。
70.实施方式66至69中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
71.实施方式66至69中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
72.实施方式71所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
73.实施方式66至69中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
74.实施方式66至73中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
75.实施方式66至73中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
76.实施方式66至73中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
77.实施方式66至73中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
78.实施方式66至77中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
79.实施方式66至77中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
80.实施方式66至77中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
81.实施方式66至77中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
82.实施方式66至81中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
83.实施方式66至82中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
84.实施方式66至83中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂发展耐药性。
85.一种用于治疗具有由FGFR1扩增引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导的宿主的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂选自化合物I-VI，或其药学上可接受的盐，并且其中所述癌症选自以下：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴乳腺癌、骨肉瘤、和HR+、HER2扩增的乳腺癌、毛细胞性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。
86.实施方式85的任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、AZD4547、福巴替尼、德拉替尼、Debio1347、PRN1371、FIIN2、GSK3052230和PD173074。
87.实施方式85至86中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
88.实施方式85至86中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
89.实施方式88所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
90.实施方式85至86中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
91.实施方式85至90中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续21天。
92.实施方式85至90中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
93.实施方式85至90中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
94.实施方式85至90中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
95.实施方式85至94中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
96.实施方式85至94中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
97.实施方式85至94中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
98.根据实施方式85至94中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
99.实施方式85至98中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
100.实施方式85至99中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
101.实施方式85至100中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂发展耐药性。
102.一种用于治疗具有由FGFR2异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导的宿主的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂选自化合物I-VI，或其药学上可接受的盐，并且其中所述癌症选自以下：ER+、HER2扩增的乳腺癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝内胆管癌和甲状腺癌。
103.实施方式102所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR2异常选自以下：FGFR2扩增、FGFR2突变和FGFR2转位。
104.实施方式102至103中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR2抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab、GSK3052230和FIIN-2。
105.实施方式102至104中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
106.实施方式102至104中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
107.实施方式106所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
108.实施方式102至104中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
109.实施方式102至108中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
110.实施方式102至108中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
111.实施方式102至108中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
112.实施方式102至108中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
113.实施方式102至112中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续21天。
114.实施方式102至112中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
115.实施方式102至112中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
116.实施方式102至112中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
117.实施方式102至116中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
118.实施方式102至117中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
119.实施方式102至118中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂发展耐药性。
120.一种用于治疗具有由FGFR3异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导的宿主的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂选自化合物I-VI，或其药学上可接受的盐，并且其中所述癌症选自以下：胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤。
121.实施方式120所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR3异常选自以下：FGFR3扩增、FGFR3突变和FGFR3转位。
122.实施方式120至121中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、MGFR1877S、沃凡妥单抗和FIIN-2。
123.实施方式120至122中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
124.实施方式120至122中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
125.实施方式124所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
126.实施方式120至125中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
127.实施方式120至126中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
128.实施方式120至126中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
129.实施方式120至126中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
130.实施方式120至126中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
131.实施方式120至130中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
132.实施方式120至130中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
133.实施方式120至130中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
134.实施方式120至130中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
135.实施方式120至134中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
136.实施方式120至135中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
137.实施方式120至136中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂产生耐药性。
138.一种用于治疗具有由FGFR4或FGF异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导的宿主的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I-VI，或其药学上可接受的盐，并且其中所述癌症选自以下：肝细胞癌、横纹肌肉瘤、子宫内膜癌、ER+、HER2扩增的乳腺癌和卵巢癌。
139.实施方式138所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR4异常选自以下：FGFR4扩增、FGFR4突变和FGFR4转位。
140.实施方式138至139中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR抑制剂选自以下：英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼、罗布替尼、Debio1347、PRN1371和FIIN-2。
141.实施方式138至140中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
142.实施方式138至140中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
143.实施方式142所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
144.实施方式138至143中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
145.实施方式138至144中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
146.实施方式138至144中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
147.实施方式138至144中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
148.实施方式138至144中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
149.实施方式138至148中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
150.实施方式138至148中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
151.实施方式138至148中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
152.实施方式138至151中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
153.实施方式138至152中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
154.实施方式138至153中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
155.实施方式138至154中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂产生耐药性。
156.实施方式1至151中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述癌症是转移性的。
157.实施方式1至156中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中待治疗的所述癌症不存在与FGFR异常互斥的突变，例如，KRAS或BRAF突变。
158.实施方式1至157中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述癌症在至少一种在先化疗期间或之后进展，例如含铂化疗，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂或沙铂。
159.实施方式1至157中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述宿主是人。
160.一种治疗患有具有由FGFR或FGF异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的组合物或药物或治疗，其中所述治疗包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂选自化合物I-VI或其药学上可接受的盐。
161.实施方式160所述的组合物或药物或治疗，其中所述FGFR或FGF异常是突变、过表达或扩增或转位或融合的结果。
162.实施方式160至162中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中选择性FGFR抑制剂选自以下：厄达替尼、英菲格拉替尼、培米替尼、AZD4547、福巴替尼(TAS-120)、德拉替尼、罗布替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、PRN1371、FIIN-2、PD173074、H3B-6527、非索替尼、阿洛尼布、bemarituzumab、沃凡妥单抗、MGFR1877S和Debio1347或其药学上可接受的盐。
163.实施方式160至162中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物I，或其药学上可接受的盐。
164.实施方式160至162中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA。
165.实施方式164所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
166.实施方式160至165中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物III，或其药学上可接受的盐。
167.实施方式160至166中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
168.实施方式160至166中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续28天。
169.实施方式160至166中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续35天。
170.实施方式160至166中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次向所述宿主施用所述CDK4/6抑制剂，持续至少连续56天。
171.实施方式160至170中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续14天或连续21天。
172.实施方式160至170中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续28天。
173.实施方式160至170中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续35天。
174.实施方式160至170中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中每天至少一次施用所述FGFR抑制剂，持续至少连续56天。
175.实施方式160至174中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未使用过CDK4/6抑制剂治疗。
176.实施方式160至175中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
177.实施方式160至176中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中在第一次施用所述CDK4/6抑制剂时，所述癌症已获得突变，使得所述癌症易于对一种或多种FGFR抑制剂产生耐药性。
178.实施方式160至177中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中向所述宿主施用其他抗癌剂。
179.实施方式178所述的组合物或药物或治疗，其中所述其他抗癌剂是检查点抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞活化的V结构域Ig阻遏物(VISTA)抑制剂或其他抑制剂。
180.实施方式1至179中任一项所述的组合物或药物或治疗，其中所述癌症是CDK4/6复制依赖性的。
实施例
实施例1：细胞增殖和活力测定
使用
Figure BDA0003678799020000901
Luminescent细胞活力测定确定细胞活力。该测定在三个单独的FGFR突变细胞系中使用单一药剂(厄达替尼或lerociclib)或靶向药剂的成对组合(厄达替尼+lerociclib或厄达替尼+帕博西尼)进行：H1581(FGFR1扩增的NSCLC大细胞癌)、Snu-16(FGFR2扩增的胃腺癌)和RT4(FGFR3m膀胱癌-FGFR3–TACC3融合)。简言之，将1x 103个细胞接种到96孔板中，并使其贴壁过夜。次日，用单一药剂或双重药剂处理细胞(使用等摩尔比组合)。120-144小时后，添加0.1mg/mL刃天青盐染料(Sigma Aldrich)或20％生产厂商推荐体积的Cell Titer Glo(Promega)。使用SpectraMax 250(Molecular Devices)或EnVision(Perkin Elmer)酶标仪在562nm(参考波长：650nm)处测量每个孔的光密度(OD)。采用GraphPad Prism4软件使用非线性回归和S型剂量反应曲线计算半数最大抑制浓度(IC50)。将活力表示为未处理对照的百分比。H1581(FGFR1m NSCLC)细胞的结果如图1A所示。Snu-16(FGFR2m胃癌)细胞的结果如图1B所示。RT4(FGFR3m膀胱癌)细胞的结果如图1C所示。结果表明，与单独的任一化合物相比，lerociclib(化合物I)和厄达替尼的组合一致且协同地抑制FGFR突变细胞系。此外，在更低浓度下，lerociclib和厄达替尼被证明比厄达替尼和帕博西尼(另一种选择性CDK4/6抑制剂)的组合更有效，例如在FGFR2m胃癌细胞系和FGFR3m膀胱癌细胞系中。
实施例2：测量Lerociclib和厄达替尼对获得性耐药性的影响
对于集落形成测定，将RT4(FGFR3m膀胱癌)细胞以10,000个细胞/孔的密度接种在含有10％(v/v)胎牛血清的Waymouth培养基中的6孔板上。该测定使用单一药剂(厄达替尼或lerociclib)或使用厄达替尼(100nM)+lerociclib(300nM)的成对组合进行。在处理后，拉板并用结晶紫对细胞进行染色(Merck Millipore,Darmstadt,Germany)。使用SpectraMax 250(Molecular Devices)或EnVision(Perkin Elmer)酶标仪在562nm(参考波长：650nm)处测量每个孔的光密度(OD)。用GraphPad Prism4软件测量生长。结果如图2中所示。如图所示，与单独的厄达替尼处理相比，随着时间的推移，添加lerociclib(化合物I)显著改善了细胞敏感性，表明抑制了FGFRm细胞系中FGFR抑制剂耐药性的发展。
实施例3：将化合物1转化为其HCl对应物，即化合物1A
提供了化合物1A的代表性合成：
Figure BDA0003678799020000921
将化合物1(0.9kg.1.9摩尔，1当量)装入22L烧瓶中并溶解在2M盐酸水溶液(3.78L)中。将溶液加热至50±5℃，搅拌30分钟，所得混合物经硅藻土过滤(或者溶液可通过0.45微米在线(in-line)过滤器过滤)，以得到化合物1A。用0.1M盐酸溶液冲洗烧瓶以收集任何额外的化合物1A。然后将化合物1A加热至50±5℃，同时缓慢加入丙酮(6.44L)。将溶液在50±5℃下搅拌30分钟，温度降至20±5℃，继续搅拌2小时。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，干燥，得到820.90g化合物1A(收率82.1％)。在一些实施方式中，使用乙醇代替丙酮。
实施例4：由化合物1生产B型的重结晶程序
重结晶方法1：将化合物1装入适当大小的烧瓶或反应器中，溶解在盐酸水溶液中并加热至至少55±10℃。将溶液搅拌约45分钟并将所得混合物通过在线过滤器过滤。在55±10℃下经一小时加入丙酮并将溶液另外搅拌约一小时。将温度降至约25±5℃，并将溶液搅拌至少2小时。通过过滤收集固体，用丙酮洗涤，干燥得到化合物1A，B型。
实施例5：化合物1A晶型B的XRPD分析
B型的XRPD图案是用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集的，该衍射仪使用利用Optix长细聚焦源产生的铜辐射入射光束。将椭圆渐变多层镜用于将Cu KαX射线聚焦通过样品并到达探测器上。在分析之前，对硅样品(NIST SRM 640e)进行分析，以验证观察到的Si 111峰的位置与NIST认证的位置一致。将样品夹持在3μm厚的薄膜之间，并在透射几何中进行分析。使用光束阻挡器、短抗散射延伸和抗散射刀刃来最小化空气产生的背景。将用于入射光束和衍射光束的Soller狭缝用于最小化轴向发散引起的展宽。使用距离样品240mm的扫描位置敏感检测器(X'Celerator)和Data Collector软件v.2.2b收集衍射图案。每个图案的数据采集参数显示在本报告数据部分的图像上方，包括镜子前的发散狭缝(DS)。
图7中显示了纯B型连同标引方案(indexing solution)的XRPD图案。纯B型XRPD图案表现出尖峰，表明样品由结晶材料组成。XRPD标引方案中允许的峰位置是6.5、8.1、9.4、9.6、10.2、10.6、11.2、12.2、12.9、13.0、13.3、13.4、14.0、14.4、14.6、15.0、15.9、16.2、16.4、16.5、16.8、18.1、18.4、18.5、18.6、18.6、18.9、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.4、20.6、21.3、21.4、21.8、22.0、22.2、22.3、22.4、22.5、22.8、23.0、23.1、23.4、23.8、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、25.4、25.6、25.7、25.9、26.0、26.1、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.2、27.3、27.5、27.6、27.7、27.9、28.3、28.4、28.5、28.7、28.9、29.0、29.1、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.9、31.2、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、33.1、33.2、33.3、33.6、33.7、33.8、34.0、34.1、34.2、34.3、34.6、34.7、34.8、35.0 35.2、35.3、35.5、35.6、35.9、36.0、36.2、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9和40.0°2θ。
例如，B型的XRPD可以如下标引：6.47、8.08、9.42、9.59、10.18、10.62、11.22、12.17、12.91、12.97、13.27、13.37、14.03、14.37、14.63、15.02、15.93、16.20、16.35、16.43、16.47、16.81、18.10、18.35、18.41、18.50、18.55、18.6,0 18.91、19.11、19.15、19.24、19.34、19.43、19.51、19.61、19.65、19.76、19.85、19.90、20.44、20.61、21.34、21.43、21.84、21.95、22.17、22.28、22.30、22.33、22.44、22.54、22.76、22.81、22.97、23.00、23.11、23.42、23.80、24.11、24.22、24.34、24.38、24.40、24.48、24.56、24.57、25.40、25.56、25.57、25.59、25.72、25.74、25.94、25.99、26.11、26.28、26.29、26.37、26.51、26.58、26.61、26.73、26.81、26.92、27.15、27.19、27.23、27.31、27.49、27.57、27.61、27.71、27.88、27.94、28.27、28.41、28.53、28.71、28.74 28.86、28.94、28.98、29.03、29.06、29.08、29.25、29.30、29.38、29.51、29.57、29.61、29.70、29.73、29.75、29.90、29.95、30.31、30.38、30.42、30.54、30.55、30.66、30.73、30.85、30.87、30.89、31.23、31.51、31.55、31.61、31.70、31.76、31.77、31.80、31.81、31.82、31.82、31.90、31.91、31.95、32.17、32.21、32.23、32.25、32.36、32.37、32.43、32.53、32.54、32.56、32.61、32.73、32.80、32.82、33.05、33.13、33.17、33.22、33.28、33.30、33.60、33.65、33.71、33.76、33.77、33.99、34.01、34.01、34.05、34.10、34.17、34.29、34.55、34.60、34.62、34.63、34.68、34.75、34.76、35.03、35.16、35.19、35.21、35.25、35.31、35.46、35.61、35.63、35.85、35.86、35.90、35.97、36.19、36.45、36.56、36.58、36.67、36.68、36.70、36.71、36.77、36.85、36.87、36.90、37.09、37.19、37.27、37.28、37.29、37.32、37.33、37.37、37.38、37.48、37.48、37.50、37.51、37.54、37.61、37.64、37.65、37.68、37.69、37.71、37.74、37.74、37.76、37.81、37.83、37.93、37.94、38.15、38.19、38.32、38.36、38.39、38.46、38.59、38.63、38.69、38.76、38.79、38.85、38.87、38.88、38.96、38.98、39.02、39.05、39.19、39.27、39.33、39.36、39.39、39.43、39.44、39.53、39.53、39.6、39.61、39.70、39.71、39.72、39.82、39.87、39.9和39.98°2θ。
B型观察到的峰包括9.5±0.2、18.1±0.2、19.3±0.2、22.4±0.2、26.6±0.2和27.7±0.2°2θ。
允许的峰位置(用条柱标记)和观察到的峰之间的一致性表明了一致的晶胞测定。图案的成功标引表明样品主要由单晶相组成。与指定的消光符号、晶胞参数和导出量一致的空间群在表8中给出。
表8：化合物1A，B型的XRPD的参数
Figure BDA0003678799020000951
在一些实施方式中，B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。在一些实施方式中，B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少三个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。在一些实施方式中，B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少四个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。在一些实施方式中，B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少五个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。在一些实施方式中，B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少六个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。在一些实施方式中，B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。在一些实施方式中，B型的特征在于XRPD图案至少包含9.5±0.4°的2θ值。
已参考本发明的实施方式描述了本说明书。然而，本领域普通技术人员应理解，可在不偏离如以下权利要求中所阐述的本发明的范围的情况下进行各种修改和改变。相应地，本说明书应被视为示意性的而非限制性的，并且所有这样的修改均旨在包括在本发明的范围内。

Claims (174)

1.一种治疗患有非小细胞肺癌的宿主的方法，所述非小细胞肺癌具有由FGFR1或FGFR2异常引起的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路失调，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，所述方法包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000011
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述宿主是人。
3.权利要求2所述的方法，其中所述非小细胞肺癌具有FGFR1扩增或FGFR1过表达。
4.权利要求2所述的方法，其中所述非小细胞肺癌具有FGFR2扩增FGFR2过表达。
5.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。
6.权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
7.权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab、GSK3052230和FIIN-2。
8.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000021
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000022
10.权利要求9所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
11.权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000031
或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR抑制剂每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
13.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
14.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
16.权利要求1至15中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
17.权利要求1至16中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
18.一种在患有具有FGFR1或FGFR2异常的非小细胞肺癌的宿主中减少对选择性FGFR-TKI的抑制作用发展获得性耐药性的方法，其中所述FGFR1或FGFR2异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，所述方法包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性FGFR-TKI，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000041
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18所述的方法，其中所述宿主是人。
20.权利要求18至19中任一项所述的方法，其中所述FGFR1异常或FGFR2异常是过表达或扩增。
21.权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是大细胞肺癌。
22.权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述非小细胞肺癌是鳞状细胞癌。
23.权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab、GSK3052230和FIIN-2。
24.权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000042
或其药学上可接受的盐。
25.权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000051
26.权利要求25所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
27.权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000052
或其药学上可接受的盐。
28.权利要求18至27中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
29.权利要求18至27中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
30.权利要求18至27中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
31.权利要求18至30中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
32.权利要求18至31中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
33.权利要求18至32中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
34.一种治疗患有胃腺癌的宿主的方法，所述胃腺癌具有由FGFR2异常引起的FGFR信号转导通路失调，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，所述方法包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性FGFR-TKI，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000061
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐。
35.权利要求34所述的方法，其中所述宿主是人。
36.权利要求34或35所述的方法，其中所述FGFR2异常是FGFR2过表达或扩增的结果。
37.权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab和FIIN-2。
38.权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000071
或其药学上可接受的盐。
39.权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000072
40.权利要求34至37所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
41.权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000081
或其药学上可接受的盐。
42.权利要求34至41中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
43.权利要求34至41中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
44.权利要求34至41中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
45.权利要求34至44中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
46.权利要求34至45中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
47.权利要求34至46中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
48.一种在患有具有FGFR2异常的胃腺癌的宿主中减少对选择性FGFR-TKI的抑制作用发展获得性耐药性的方法，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，所述方法包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性FGFR-TKI，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000091
其中R是NX，并且其中X是甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐。
49.权利要求48所述的方法，其中所述宿主是人。
50.权利要求48至49中任一项所述的方法，其中所述FGFR异常是FGFR过表达或扩增。
51.权利要求48至50中任一项所述的方法，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371和FIIN-2。
52.权利要求48至51中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000092
或其药学上可接受的盐。
53.权利要求48至51中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000101
54.权利要求53所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
55.权利要求48至51中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000102
或其药学上可接受的盐。
56.权利要求48至55中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
57.权利要求48至55中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
58.权利要求48至55中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
59.权利要求48至58中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
60.权利要求48至59中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
61.权利要求48至60中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
62.一种治疗患有具有由FGFR1扩增或过表达引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的方法，所述方法包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性FGFR-TKI，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000111
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐,
并且其中所述癌症选自以下：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、三阴乳腺癌、骨肉瘤、毛细胞性星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。
63.权利要求62所述的方法，其中所述宿主是人。
64.权利要求62至63中任一项所述的方法，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、Debio1347、PRN1371、FIIN2、GSK3052230和PD173074。
65.权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000121
或其药学上可接受的盐。
66.权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000122
67.权利要求66所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
68.权利要求62至64中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000123
或其药学上可接受的盐。
69.权利要求62至68中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
70.权利要求62至68中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
71.权利要求62至68中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
72.权利要求62至71中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
73.权利要求62至72中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
74.权利要求62至73中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
75.一种治疗患有具有由FGFR2异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的方法，其中所述FGFR2异常选自以下：FGFR2扩增或过表达、FGFR2突变和FGFR2易位或融合，所述方法包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性FGFR-TKI，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000131
其中R是NX，并且其中X是甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐,
并且其中所述癌症选自以下：子宫内膜癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝内胆管癌和甲状腺癌。
76.权利要求75所述的方法，其中所述宿主是人。
77.权利要求77所述的方法，其中所述FGFR2异常是FGFR2扩增或过表达。
78.权利要求75至77中任一项所述的方法，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab和FIIN-2。
79.权利要求75至78中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000141
或其药学上可接受的盐。
80.权利要求75至78中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000142
81.权利要求80所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
82.权利要求75至78中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000151
或其药学上可接受的盐。
83.权利要求75至82中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
84.权利要求75至82中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
85.权利要求75至82中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
86.权利要求75至85中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
87.权利要求75至86中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
88.权利要求75至87中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
89.一种治疗患有具有由FGFR3异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的方法，其中所述FGFR3异常选自以下：FGFR3扩增或过表达、FGFR3突变和FGFR3易位或融合，所述方法包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性FGFR-TKI，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000161
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐，
并且其中所述癌症选自以下：胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌和多发性骨髓瘤。
90.权利要求89所述的方法，其中所述FGFR3异常是FGFR3易位或融合。
91.权利要求89至90中任一项所述的方法，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、MGFR1877S、沃凡妥单抗和FIIN-2。
92.权利要求89至91中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000171
或其药学上可接受的盐。
93.权利要求89至91中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000172
94.权利要求93所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
95.权利要求89至91中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000173
或其药学上可接受的盐。
96.权利要求89至95中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
97.权利要求89至95中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述EGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
98.权利要求89至95中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
99.权利要求89至99中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
100.权利要求89至99中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
101.权利要求89至100中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
102.一种治疗患有具有由FGFR4异常或FGF异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的方法，其中所述FGFR4异常选自以下：FGFR4扩增、FGFR4突变和FGFR4易位且所述FGF异常是过表达或扩增，所述方法包括向所述宿主施用有效量的短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000191
其中R是NX，并且其中X是甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐，
并且其中所述癌症选自以下：肝细胞癌、横纹肌肉瘤、子宫内膜癌和卵巢癌。
103.权利要求102所述的方法，其中所述宿主是人。
104.权利要求102至103中任一项所述的方法，其中所述选择性FGFR抑制剂选自以下：英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼、罗布替尼、Debio1347、PRN1371和FIIN-2。
105.权利要求102至104中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000192
或其药学上可接受的盐。
106.权利要求102至104中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000201
107.权利要求106所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
108.权利要求102至104中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000202
或其药学上可接受的盐。
109.权利要求102至108中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
110.权利要求102至108中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR抑制剂每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
111.权利要求102至108中任一项所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
112.权利要求102至111中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
113.权利要求102至112中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
114.权利要求102至113中任一项所述的方法，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
115.一种下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000211
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有具有由FGFR1或FGFR2异常突变引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的非小细胞肺癌的宿主，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
116.一种下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000212
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐，其用于减少患有非小细胞肺癌的宿主中对选择性FGFR-TKI的抑制作用的耐药性获得的发展，所述非小细胞肺癌具有由FGFR1或FGFR2异常突变引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
117.一种下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000221
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有具有由FGFR2异常引起的失调的FGFR信号转导通路的胃腺癌的宿主，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
118.一种下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000222
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有具有FGFR2异常的胃腺癌的宿主，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
119.一种下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000231
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有具有由FGFR1扩增或过表达引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
120.一种下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000232
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有具有由FGFR2异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主，其中所述FGFR2异常选自以下：FGFR2扩增或过表达、FGFR2突变和FGFR2易位或融合，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
121.一种下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000241
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有具有由FGFR3异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主，其中所述FGFR3异常选自以下：FGFR3扩增或过表达、FGFR3突变和FGFR3易位或融合，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
122.一种下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000242
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，
或其药学上可接受的盐，其用于治疗患有具有由FGFR4异常或FGF异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主，其中所述FGFR4异常选自以下：FGFR4扩增、FGFR4突变和FGFR4易位且所述FGF异常是过表达或扩增，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
123.权利要求115至122所述的组合物，其中所述宿主是人。
124.权利要求115至123中任一项所述的组合物，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab、GSK3052230、FIIN-2、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼和罗布替尼。
125.权利要求115至124中任一项所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000251
或其药学上可接受的盐。
126.权利要求115至124中任一项所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000252
127.权利要求126所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
128.权利要求115至124中任一项所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000261
或其药学上可接受的盐。
129.权利要求115至128中任一项所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR抑制剂每天一次施用于所述宿主，至少连续28天。
130.权利要求115至128中任一项所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
131.权利要求115至128中任一项所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
132.权利要求115至131中任一项所述的组合物，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
133.权利要求115至132中任一项所述的组合物，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
134.权利要求115至133中任一项所述的组合物，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
135.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000271
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有由FGFR1或FGFR2异常突变引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的非小细胞肺癌的宿主的药物中的用途，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
136.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000272
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐在制备用于减少患有非小细胞肺癌的宿主中对选择性FGFR-TKI的抑制作用发展获得耐药性的药物中的用途，所述非小细胞肺癌具有由FGFR1或FGFR2异常突变引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
137.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000281
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有由FGFR2异常引起的失调的FGFR信号转导通路的胃腺癌的宿主的药物中的用途，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
138.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000282
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有由FGFR 2异常引起的胃腺癌的宿主的药物中的用途，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
139.下式所示的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000291
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有由FGFR1扩增或过表达引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的药物中的用途，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
140.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000292
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有由FGFR2异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的药物中的用途，其中所述FGFR2异常选自以下：FGFR2扩增或过表达、FGFR2突变和FGFR2易位或融合，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
141.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000301
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有由FGFR3异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的药物中的用途，其中所述FGFR3异常选自以下：FGFR3扩增或过表达、FGFR3突变和FGFR3易位或融合，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
142.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000302
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患有具有由FGFR4异常或FGF异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的药物中的用途，其中所述FGFR4异常选自以下：FGFR4扩增、FGFR4突变和FGFR4易位并且所述FGF异常是过表达或扩增，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
143.权利要求135至142所述的组合物，其中所述宿主是人。
144.权利要求135至143中任一项所述的用途，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab、GSK3052230、FIIN-2、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼和罗布替尼。
145.权利要求135至144中任一项所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000311
或其药学上可接受的盐。
146.权利要求135至144中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000312
147.权利要求146所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
148.权利要求135至143中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000321
或其药学上可接受的盐。
149.权利要求135至148中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR抑制剂每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
150.权利要求135至148中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
151.权利要求135至148中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
152.权利要求135至151中任一项所述的用途，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
153.权利要求135至152中任一项所述的用途，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
154.权利要求135至153中任一项所述的用途，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
155.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000331
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐用于治疗患有具有由FGFR1或FGFR2异常突变引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的非小细胞肺癌的宿主的用途，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，所述治疗包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
156.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000332
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐用于减少患有非小细胞肺癌的宿主中对选择性FGFR-TKI的抑制作用发展获得性耐药性的用途，所述非小细胞肺癌具有由FGFR1或FGFR2异常突变引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
157.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000341
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐用于治疗患有具有由FGFR2异常引起的失调的FGFR信号转导通路的胃腺癌的宿主的用途，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
158.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000342
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐用于治疗患有具有FGFR2异常的胃腺癌的宿主的用途，，其中所述异常选自以下：过表达、扩增、易位、融合或突变，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
159.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000351
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐用于治疗患有具有由FGFR1扩增或过表达引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的用途，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
160.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000352
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐用于治疗患有具有由FGFR2异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的用途，其中所述FGFR2异常选自以下：FGFR2扩增或过表达、FGFR2突变和FGFR2易位或融合，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
161.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000361
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐用于治疗患有具有由FGFR3异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的用途，其中所述FGFR3异常选自以下：FGFR3扩增或过表达、FGFR3突变和FGFR3易位或融合，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
162.下式的短效CDK4/6抑制剂化合物：
Figure FDA0003678799010000362
其中R是NX，并且其中X是氢、甲基或异丙基，或其药学上可接受的盐用于治疗患有具有由FGFR4异常或FGF异常引起的失调的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)信号转导通路的癌症的宿主的用途，其中所述FGFR4异常选自以下：FGFR4扩增、FGFR4突变和FGFR4易位并且所述FGF异常是过表达或扩增，其包括向所述宿主施用有效量的所述短效CDK4/6抑制剂，以及向所述宿主施用有效量的选择性成纤维细胞生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI)。
163.权利要求155至162所述的组合物，其中所述宿主是人。
164.权利要求155至163中任一项所述的用途，其中所述选择性FGFR-TKI选自以下：厄达替尼、培米替尼、英菲格拉替尼、福巴替尼、德拉替尼、LY287445、Debio1347、PRN1371、阿洛尼布、bemarituzumab、GSK3052230、FIIN-2、INCB062079、BLU9931、H3-6527、非索替尼和罗布替尼。
165.权利要求155至164中任一项所述的组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是：
Figure FDA0003678799010000371
或其药学上可接受的盐。
166.权利要求155至164中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂是
Figure FDA0003678799010000372
167.权利要求166所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂是化合物IA，B型，其中B型的特征在于XRPD图案包含选自以下的至少两个2θ值：6.5±0.2°、9.5±0.2°、14.0±0.2°、14.4±0.2°、18.1±0.2°、19.9±0.2°和22.4±0.2°。
168.权利要求155至164中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂具有结构：
Figure FDA0003678799010000381
或其药学上可接受的盐。
169.权利要求155至168中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR抑制剂每天至少一次施用于所述宿主，至少连续28天。
170.权利要求155至168中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续35天。
171.权利要求155至168中任一项所述的用途，其中所述CDK4/6抑制剂和所述FGFR-TKI每天至少一次施用于所述宿主，至少连续56天。
172.权利要求155至171中任一项所述的用途，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述宿主未经历过CDK4/6抑制剂治疗。
173.权利要求155至172中任一项所述的用途，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得对一种或多种此前施用的FGFR抑制剂的耐药性。
174.根据权利要求155至173中任一项所述的用途，其中在所述CDK4/6抑制剂第一次施用时，所述癌症已获得突变，使所述癌症易于对一种或多种FGFR-TKI发展耐药性。
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