KR20160110498A - 디아미노헤테로환 카르복스아미드 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물 - Google Patents
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Abstract
[과제] AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물을 제공한다. [해결수단] 본 발명자들은 AXL 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 검토하였으며, 특정한 디아미노헤테로환 카르복스아미드 화합물이 AXL 저해 작용을 가지며, 이들 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물이, AXL에 관련된 암, 다른 형태로서 AXL이 고발현된 암, 또 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암에 대한 치료 효과를 갖는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
Description
본 발명은, 예를 들어 디아미노헤테로환 카르복스아미드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
AXL은 수용체형 티로신키나아제이며, 중앙부에 세포막 관통 영역을 갖고, 그의 카르복실 말단측에 티로신키나아제 영역, 아미노 말단측에 세포 외 영역을 갖는 단백질이다. 지금까지 급성 백혈병, 성상 세포종, 유방암, 대장암, 식도암, 소화관 간질종양, 위암, 간세포암, 카포지 육종, 폐암, 흑색종, 난소암, 골육종, 췌관선암, 신장 세포암, 전립선암, 갑상선암, 자궁 내막암에 있어서, AXL의 과잉 발현이 보고되어 있다(Mol. Cancer Ther. 2011 Oct; 10(10): 1763-73.).
또한 근년, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의한 저항성 획득이 보고되어 있다. 예를 들어 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암(NSCLC)에 있어서, 에를로티닙, 제피티닙과 같은 EGFR 티로신키나아제 저해제(이하, 「EGFR 저해제」라 하는 경우가 있음)에 의하여 종양의 억제가 유도되는 경우가 많지만, 이 효과는 지속적이지 않으며 종양이 저항성을 획득하여 재증식을 시작한다. 에를로티닙에 대하여 저항성을 획득한 NSCLC의 샘플을 해석한 결과, AXL의 발현 증가와, 몇 가지 사례에서 AXL의 리간드인 GAS6의 발현 증가가 관찰되었다(Nat. Genet. 2012 Jul 1; 44(8): 852-60.). 마찬가지의 결과는 비임상 시험에 있어서도 나타나고 있으며, EGFR 변이 양성 HCC827 폐암 세포주는 에를로티닙 감수성이지만, 시험관 내(in vitro)에서 에를로티닙 폭로에 의하여 에를로티닙 내성 HCC827 세포를 취득한 바, AXL의 과잉 발현을 나타내었다. 이 세포에 있어서 AXL을 분자생물학적 방법으로 억제하면, 에를로티닙에 대한 감수성이 회복되었다. 반대로 AXL 유전자를 도입한 HCC827 AXL 안정 발현주는 에를로티닙 저항성을 나타내었다(Nat. Genet. 2012 Jul 1; 44(8): 852-60.).
폐암 세포 이외에 있어서도, 에를로티닙에 대하여 내성을 획득한 두경부암 세포주에 있어서도 AXL의 발현 상승이 보이며, AXL 저해제, 또는 AXL을 분자생물학적 방법으로 억제함으로써, 에를로티닙에 대하여 감수성을 나타내는 것이 보고되어 있다(Mol. Cancer Ther. 2013 Nov; 12(11): 2541-58.).
에스트로겐 호르몬 수용체, 프로게스테론 호르몬 수용체 및 HER2 수용체 음성인 유방암 세포에 있어서도, AXL의 발현이 높은 세포는 EGFR 저해제에 대한 저항성을 나타내는 것이 보고되어 있다(Sci. Signal. 2013 Aug 6; 6(287): ra 66.).
AXL과, 화학 요법에의 저항성에 대해서도, 각종 암에 있어서 보고가 이루어져 있다. 급성 골수성 백혈병(AML) 임상 샘플에 있어서도, 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 세포에서는 AXL의 과잉 발현을 나타내며, AXL 안정 발현 AML 세포주도 화학 요법 저항성을 나타내는 점에서, AXL이 치료 저항성의 원인이라고 생각되고 있다(Cancer Lett. 2008 Sep 18; 268(2): 314-24.). 성상 세포종 임상 샘플에 있어서도 AXL 과잉 발현이 보여, 예후 불량 인자이다. 또한 AXL의 고발현을 나타내는 성상 세포종 세포주에서는, siRNA에 의하여 AXL을 저해시킴으로써 제1 선택 요법인 테모졸로마이드, 카르보플라틴에 대한 감수성의 증강이 보인다(Mol. Cancer Ther. 2010 May; 9(5): 1298-307.). 식도암 임상 샘플에서도 AXL의 고발현이 보이며, 식도암 세포주에서는 siRNA에 의하여 AXL을 저해시킴으로써 시스플라틴의 감수성이 항진되고, 반대로 AXL을 과잉 발현시킴으로써 시스플라틴 저항성이 된다(Cancer Res. 2013 Jan 1; 73(1): 331-40.). EGFR 변이 양성 이외의 폐암 세포에서는 시스플라틴이 제1 선택약이며 전체 생존 기간의 연장이 보이지만, 계속적인 투여 후에는 저항성 암의 출현이 보인다. 폐암 세포주에 있어서 시스플라틴 저항성 암을 수립한 바 AXL의 고발현이 보이며, siRNA에 의하여 AXL을 저해시킴으로써 시스플라틴의 감수성이 항진된다(Cancer Sci. 2013 Jul; 104(7): 904-11.).
6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드(이하, 「화합물 A」라 하는 경우가 있음) 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 것이 알려져 있다(특허문헌 1).
화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 특허문헌 1에 있어서, 실시예 547로서 그의 프리체가, 실시예 577로서 그의 헤미푸마르산염이 개시되어 있으며, ALK(시험예 1 내지 시험예 4), RET(시험예 5), ROS(시험예 6), FLT3(시험예 7)의 각종 키나아제에 대한 저해 작용이 확인되어 있다. 또한 당해 문헌에는, 당해 문헌에 기재된 특정 화합물이, 78종류의 각종 키나아제 중, 5nM의 농도에 있어서 7종류의 키나아제에 대하여 50% 이상의 저해 작용을 나타낸 것이 기재되어 있다(시험예 8). 그러나 당해 78종류의 각종 키나아제에 AXL이 포함되어 있지만, 그 화합물이 AXL에 대한 저해 작용을 나타낸 것은 기재도 시사도 되어 있지 않으며, 그 화합물이 당해 문헌에 기재된 어느 화합물인지에 대해서도 기재는 없다.
AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물, 특정 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물을 제공한다.
본 발명자들은, 암 치료용 의약 조성물의 창제를 목적으로 하여 예의 검토한 결과, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염에 우수한 AXL 저해 작용이 있으며, 이 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 의약 조성물이, AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물, 특정 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물로서 유용한 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물, 특정 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, AXL에 관련된 암 치료제, 특정 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료제, 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료제에 관한 것이다.
또한 본 발명은, AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 특정 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도; AXL에 관련된 암 치료를 위한, 특정 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료를 위한, 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도; AXL에 관련된 암 치료를 위한, 특정 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료를 위한, 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염; 및 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AXL에 관련된 암 치료 방법, 특정 형태로서 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AXL이 고발현된 암 치료 방법, 다른 형태로서 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법에 관한 것이다. 또한 「대상」이란, 그의 치료를 필요로 하는 인간 또는 그 외의 동물이며, 특정 형태로서는 그의 치료를 필요로 하는 인간이다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 AXL 저해 작용을 가지며, AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물, 특정 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
도 1은 HCC827 피하 담암 마우스에 대한 에를로티닙 투여에 의한 에를로티닙 내성 HCC827 피하 담암 모델 마우스의 제작의 과정, 및 그 후의 에를로티닙 투여군, 화합물 A 투여군, 에를로티닙과 화합물 A 병용군의 모델 동물의 종양 부피를 나타내는 도면이다. 종축이 종양 부피, 횡축이 일수를 나타낸다.
도 2는 HCC827 피하 담암 마우스(항암제 미처리)에 대한 에를로티닙 투여군, 화합물 A 투여군, 에를로티닙과 화합물 A 병용군의 모델 동물의 종양 부피를 나타내는 도면이다. 종축이 종양 부피, 횡축이 일수를 나타낸다.
도 2는 HCC827 피하 담암 마우스(항암제 미처리)에 대한 에를로티닙 투여군, 화합물 A 투여군, 에를로티닙과 화합물 A 병용군의 모델 동물의 종양 부피를 나타내는 도면이다. 종축이 종양 부피, 횡축이 일수를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 화합물 A의 화학명은 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드이며, 그의 화학 구조는 이하에 도시한 바와 같다.
AXL에 관련된 암이란, 암의 원인 중 하나가 AXL인 암을 의미하며, 예를 들어 AXL이 고발현된 암, 및 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암을 들 수 있다. AXL이 고발현된 암으로서는, 급성 백혈병, 성상 세포종, 유방암, 대장암, 식도암, 소화관 간질종양, 위암, 간세포암, 카포지 육종, 폐암, 흑색종, 난소암, 골육종, 췌관선암, 신장 세포암, 전립선암, 갑상선암, 자궁 내막암 중, 정상 조직과 비교하여 AXL이 과잉 발현된 암을 들 수 있다. 또한 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암으로서는, EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암, 두경부암, 및 에스트로겐 호르몬 수용체, 프로게스테론 호르몬 수용체 및 HER2 수용체 음성인 유방암(삼중 음성 유방암); 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 급성 골수성 백혈병 및 성상 세포종; 및 시스플라틴에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR 변이 양성 이외의 폐암을 들 수 있다.
EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암, 두경부암 및 삼중 음성 유방암에서 사용되는 EGFR 저해제로서는, 에를로티닙, 제피티닙 및 라파티닙, 특정 형태로서는 에를로티닙 및 제피티닙, 다른 형태로서는 에를로티닙을 들 수 있다. 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 급성 골수성 백혈병 및 성상 세포종에서 사용되는 화학 요법제로서는, 시타라빈, 에노시타빈, 이다루비신, 다우노루비신, 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물을, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암의 치료에 사용하는 경우에는, 당해 항암제와 병용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 특정 형태를 이하에 나타낸다.
(1-1) 화합물 A 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물. 특정 형태로서, 화합물 A 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물. 다른 형태로서, 화합물 A 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물.
(1-2) AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도. 특정 형태로서, AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도. 다른 형태로서, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A의 용도.
(1-3) AXL에 관련된 암 치료를 위한 화합물 A의 용도. 특정 형태로서, AXL이 고발현된 암 치료를 위한 화합물 A의 용도. 다른 형태로서, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A의 용도.
(1-4) AXL에 관련된 암 치료를 위한 화합물 A. 특정 형태로서, AXL이 고발현된 암 치료를 위한 화합물 A. 다른 형태로서, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A.
(1-5) 화합물 A의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AXL에 관련된 암 치료 방법. 특정 형태로서, 화합물 A의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AXL이 고발현된 암 치료 방법. 다른 형태로서, 화합물 A의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법.
(2-1) 화합물 A 헤미푸마르산염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물. 특정 형태로서, 화합물 A 헤미푸마르산염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물. 다른 형태로서, 화합물 A 헤미푸마르산염 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물.
(2-2) AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염의 용도. 특정 형태로서, AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염의 용도. 다른 형태로서, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염의 용도.
(2-3) AXL에 관련된 암 치료를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염의 용도. 특정 형태로서, AXL이 고발현된 암 치료를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염의 용도. 다른 형태로서, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염의 용도.
(2-4) AXL에 관련된 암 치료를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염. 특정 형태로서, AXL이 고발현된 암 치료를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염. 다른 형태로서, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염.
(2-5) 화합물 A 헤미푸마르산염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AXL에 관련된 암 치료 방법. 특정 형태로서, 화합물 A 헤미푸마르산염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AXL이 고발현된 암 치료 방법. 다른 형태로서, 화합물 A 헤미푸마르산염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법.
(3) AXL에 관련된 암이 AXL이 고발현된 암, 또는 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암인, (1-1) 또는 (2-1)에 기재된 의약 조성물; (1-2) 또는 (2-2)에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3)에 기재된 용도; (1-4)에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4)에 기재된 화합물 A 헤미푸마르산염; 또는 (1-5) 또는 (2-5)에 기재된 치료 방법.
(4) AXL이 고발현된 암이 급성 백혈병, 성상 세포종, 유방암, 대장암, 식도암, 소화관 간질종양, 위암, 간세포암, 카포지 육종, 폐암, 흑색종, 난소암, 골육종, 췌관선암, 신장 세포암, 전립선암, 갑상선암, 자궁 내막암 중, AXL이 과잉 발현된 암인, (1-1) 또는 (2-1)에 기재된 의약 조성물; (1-2) 또는 (2-2)에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3)에 기재된 용도; (1-4)에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4)에 기재된 화합물 A 헤미푸마르산염; 또는 (1-5) 또는 (2-5)에 기재된 치료 방법.
(5) 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암이 EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암 또는 두경부암인, (1-1) 또는 (2-1)에 기재된 의약 조성물; (1-2) 또는 (2-2)에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3)에 기재된 용도; (1-4)에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4)에 기재된 화합물 A 헤미푸마르산염; 또는 (1-5) 또는 (2-5)에 기재된 치료 방법. 특정 형태로서, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암이 EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암인, (1-1) 또는 (2-1)에 기재된 의약 조성물; (1-2) 또는 (2-2)에 기재된 용도; (1-3) 또는 (2-3)에 기재된 용도; (1-4)에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4)에 기재된 화합물 A 헤미푸마르산염; 또는 (1-5) 또는 (2-5)에 기재된 치료 방법.
(6-1) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL에 관련된 암의 치료용 의약 조성물. 특정 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-1)에 기재된 의약 조성물. 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (2-1)에 기재된 의약 조성물. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 의약 조성물. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 의약 조성물. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 의약 조성물. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-1)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (2-1)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물. 또한, 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물.
(6-2) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, AXL에 관련된 암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 특정 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-2)에 기재된 용도. 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (2-2)에 기재된 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-2)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (2-2)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 용도. 또한, 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 용도.
(6-3) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, AXL에 관련된 암 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도. 특정 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-3)에 기재된 용도. 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (2-3)에 기재된 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-3)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (2-3)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 용도. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 용도. 또한, 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 용도.
(6-4) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, AXL에 관련된 암 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염. 특정 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-4)에 기재된 화합물 A, 또는 (2-4)에 기재된 화합물 A 헤미푸마르산염. 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-4)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A, 또는 (2-4)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A 헤미푸마르산염. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염. 또한, 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염.
(6-5) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, AXL에 관련된 암 치료 방법. 특정 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-5)에 기재된 치료 방법. 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (2-5)에 기재된 치료 방법. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 치료 방법. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 치료 방법. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 치료 방법. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (1-5)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (2-5)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (3)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법. 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (4)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법. 또한, 또 다른 형태로서, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, (5)에 기재된 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법.
(7-1) 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙, 제피티닙, 또는 라파티닙인, (6-1)에 기재된 의약 조성물. 특정 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙 또는 제피티닙인, (6-1)에 기재된 의약 조성물. 다른 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙인, (6-1)에 기재된 의약 조성물.
(7-2) 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙, 제피티닙, 또는 라파티닙인, (6-2)에 기재된 용도. 특정 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙 또는 제피티닙인, (6-2)에 기재된 용도. 다른 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙인, (6-2)에 기재된 용도.
(7-3) 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙, 제피티닙, 또는 라파티닙인, (6-3)에 기재된 용도. 특정 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙 또는 제피티닙인, (6-3)에 기재된 용도. 다른 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙인, (6-3)에 기재된 용도.
(7-4) 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙, 제피티닙, 또는 라파티닙인, (6-4)에 기재된 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염. 특정 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙 또는 제피티닙인, (6-4)에 기재된 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염. 다른 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙인, (6-4)에 기재된 화합물 A 또는 화합물 A 헤미푸마르산염.
(7-5) 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙, 제피티닙, 또는 라파티닙인, (6-5)에 기재된 치료 방법. 특정 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙 또는 제피티닙인, (6-5)에 기재된 치료 방법. 다른 형태로서, 병용되는 EGFR 저해제가 에를로티닙인, (6-5)에 기재된 치료 방법.
(8-1) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암의 치료용 의약 조성물이며, 당해 항암제와 병용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
(8-2) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암, 두경부암, 또는 삼중 음성 유방암의 치료용 의약 조성물이며, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
(8-3) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 급성 골수성 백혈병 또는 성상 세포종의 치료용 의약 조성물이며, 당해 화학 요법제와 병용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
(8-4) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 시스플라틴에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR 변이 양성 이외의 폐암의 치료용 의약 조성물이며, 시스플라틴과 병용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
(9-1) 항암제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(9-2) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암, 두경부암, 또는 삼중 음성 유방암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(9-3) 화학 요법제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 급성 골수성 백혈병 또는 성상 세포종의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(9-4) 시스플라틴과 병용되는 것을 특징으로 하는, 시스플라틴에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR 변이 양성 이외의 폐암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(10-1) 항암제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(10-2) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암, 두경부암, 또는 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(10-3) 화학 요법제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 급성 골수성 백혈병 또는 성상 세포종의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(10-4) 시스플라틴과 병용되는 것을 특징으로 하는, 시스플라틴에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR 변이 양성 이외의 폐암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(11-1) 항암제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(11-2) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암, 두경부암, 또는 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(11-3) 화학 요법제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 급성 골수성 백혈병 또는 성상 세포종의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(11-4) 시스플라틴과 병용되는 것을 특징으로 하는, 시스플라틴에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR 변이 양성 이외의 폐암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(12-1) 항암제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료 방법.
(12-2) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암, 두경부암, 또는 삼중 음성 유방암의 치료 방법.
(12-3) 화학 요법제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 급성 골수성 백혈병 또는 성상 세포종의 치료 방법.
(12-4) 시스플라틴과 병용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 시스플라틴에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR 변이 양성 이외의 폐암의 치료 방법.
(13-1) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암의 치료제이며, 당해 항암제와 병용되는 것을 특징으로 하는 제.
(13-2) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, EGFR 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암, 두경부암, 또는 삼중 음성 유방암의 치료제이며, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는 제.
(13-3) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 화학 요법에 대하여 저항성을 획득한 급성 골수성 백혈병 또는 성상 세포종의 치료제이며, 당해 화학 요법제와 병용되는 것을 특징으로 하는 제.
(13-4) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 시스플라틴에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR 변이 양성 이외의 폐암의 치료제이며, 시스플라틴과 병용되는 것을 특징으로 하는 제.
(14-1) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 EGFR 변이 양성의 비소세포 폐암의 치료용 의약 조성물이며, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
(14-2) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, EGFR 변이 양성의 비소세포 폐암의 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(14-3) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, EGFR 변이 양성의 비소세포 폐암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
(14-4) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, EGFR 변이 양성의 비소세포 폐암의 치료를 위한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
(14-5) EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, EGFR 변이 양성의 비소세포 폐암의 치료 방법.
(14-6) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 EGFR 변이 양성의 비소세포 폐암의 치료제이며, EGFR 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는 제.
(15-1) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL에 관련된 암의 치료용 의약 조성물.
(15-2) AXL에 관련된 암이 AXL이 고발현된 암인, (15-1)에 기재된 의약 조성물.
(15-3) AXL에 관련된 암이 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암인, (15-1)에 기재된 의약 조성물.
(15-4) 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암이 EGFR 티로신키나아제 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암인, (15-3)에 기재된 의약 조성물.
(15-5) EGFR 티로신키나아제 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물인, (15-4)에 기재된 의약 조성물.
(15-6) EGFR 티로신키나아제 저해제가 에를로티닙, 제피티닙 및 라파티닙로 이루어지는 군에서 선택되는 EGFR 티로신키나아제 저해제인, (15-5)에 기재된 의약 조성물.
(15-7) EGFR 티로신키나아제 저해제가 에를로티닙인, (15-6)에 기재된 의약 조성물.
(15-8) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 화합물 A인, (15-1) 내지 (15-7) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
(15-9) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 화합물 A 헤미푸마르산염인, (15-1) 내지 (15-7) 중 어느 하나에에 기재된 의약 조성물.
(16-1) 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 및 EGFR 티로신키나아제 저해제, 그리고 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL에 관련된 암의 치료용 의약 조성물.
(16-2) AXL에 관련된 암이 AXL이 고발현된 암인, (16-1)에 기재된 의약 조성물.
(16-3) AXL에 관련된 암이 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암인, (16-1)에 기재된 의약 조성물.
(16-4) 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암이 EGFR 티로신키나아제 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암인, (16-3)에 기재된 의약 조성물
(16-5) EGFR 티로신키나아제 저해제가 에를로티닙, 제피티닙 및 라파티닙로 이루어지는 군에서 선택되는 EGFR 티로신키나아제 저해제인, (16-4)에 기재된 의약 조성물.
(16-6) EGFR 티로신키나아제 저해제가 에를로티닙인, (16-5)에 기재된 의약 조성물.
(16-7) 의약 조성물이 경구 투여 제제인, (16-6)기재의 의약 조성물.
(16-8) 의약 조성물이 주사용 액제인, (16-6)기재의 의약 조성물.
화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 상기 특허문헌 1(국제 공개 제WO2010/128659호 공보)에 기재된 방법에 따라, 또는 그의 변법에 의하여 입수할 수 있다.
또한 「화합물 A의 제약학적으로 허용되는 염」이란, 화합물 A의 산 부가염을 의미하며, 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰 산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다. 또한 「화합물 A의 제약학적으로 허용되는 염」에는 화합물 A의 용매화물, 구체적으로는, 예를 들어 수화물이나 에탄올레이트를 포함하며, 또한 화합물 A의 용매화물의 산 부가염을 포함한다.
또한 「화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염」의 특정 형태로서는 화합물 A를 들 수 있고, 다른 형태로서는, 화합물 A와 푸마르산과의 산 부가염을 들 수 있으며, 또 다른 형태로서는 화합물 A 헤미푸마르산염을 들 수 있다.
화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은 당분야에 있어서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉, 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 이용되고 있는 방법에 의하여 조제할 수 있다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 경피용 액제, 연고제, 경피용 부착제, 경점막 액제, 경점막 부착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중, 어느 형태여도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이 적어도 1종의 불활성의 부형제와 혼합된다. 조성물은, 통상법에 따라 불활성의 첨가제, 예를 들어 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있을 수도 있다. 정제 또는 환제는, 필요에 따라 당의, 또는 위용성 혹은 장용성 물질의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성의 희석제, 예를 들어 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성의 희석제 이외에, 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있을 수도 있다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성의 용제로서는, 예를 들어 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들어 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 더 포함할 수도 있다. 이들은, 예를 들어 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의하여 무균화된다. 또한 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하여, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.
통상 경구 투여의 경우, 1일의 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 0.01 내지 30㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10㎎/㎏가 적당하며, 이를 1회, 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1일의 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10㎎/㎏가 적당하며, 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 또한 경점막제로서는, 체중당 약 0.001 내지 100㎎/㎏을 1일 1회 내지 복수 회로 나누어 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 각각의 경우에 따라 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이하지만, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 99중량%, 특정 형태로서는 0.01 내지 50중량%의 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유한다.
본 발명의 의약 조성물은 암, 특히 AXL에 관련된 암에 유효성을 나타낸다고 생각되는 다양한 치료제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 혹은 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수도 있다. 동시 투여의 경우에는, 배합제일 수도, 별개로 제제화되어 있을 수도 있다. 특히 병용할 수 있는 약제로서, 에를로티닙, 제피티닙 및 라파티닙과 같은 EGFR 티로신키나아제 저해제, 트라스투주맙과 같은 HER2 키나아제 저해제, 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 제제를 들 수 있다.
실시예
본 발명의 의약 조성물의 약리적 효과는 이하의 실시예에 의하여 확인하였다.
실시예 1 화합물 A의 AXL 키나아제 저해 활성 평가
화합물 A를 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시켜, 시험 농도의 100배 농도의 용액을 조제하였다. 그 용액을 또한 검정 완충제(20mM HEPES, 0.01% Triton X-100, 2mM DTT, pH 7.5)로 25배 희석하여 피검 물질 용액으로 하였다. 반응에 사용하는 효소는, 키나아제 도메인을 포함하는 영역을 바큘로 바이러스로 발현, 정제한 것을 사용하였다.
검정 완충제(20mM HEPES, 0.01% TritonX-100, 2mM DTT, pH7.5)로 조제한 5μL의 4배 농도 피검 물질 용액, 5μL의 4배 농도 기질/ATP/금속 용액 및 10μL의 2배 농도 키나아제 용액을 폴리프로필렌제 384 웰 플레이트의 웰 내에서 혼합하고, 실온에서 1시간 반응시켰다. 기질은 CSKtide를 최종 농도 1000nM, ATP는 최종 농도 50μM, Mg는 최종 농도 5mM으로 사용하였다. 그 후, 60μL의 종결 완충제(QuickScout Screening Assist MSA(Carna Biosciences))를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 용액 중의 기질 펩티드와 인산화펩티드를, LabChip3000 system(Caliper Life Science)으로 분리, 정량하였다. 키나아제 반응은, 기질 펩티드 피크 높이 (S)와 인산화 펩티드 피크 높이 (P)로부터 계산되는 생성물비(P/(P+S))로 평가하였다.
데이터 해석은, 모든 반응 성분을 포함하는 대조 웰의 평균 시그널을 0% 저해, 효소 이외의 모든 반응 성분을 포함하는 백그라운드 웰의 평균 시그널을 100% 저해로 하여, 각 피검 물질 시험 웰의 평균 시그널로부터 저해율을 계산하였다. IC50값은, 피검 물질 농도와 저해율에 의한 플롯을 비선형 최소 제곱법에 의하여 4파라미터의 로지스틱 곡선에 근사시켜 구하였다.
그 결과, 화합물 A는 IC50값으로서, 0.70nM의 농도에서 AXL 키나아제 활성을 저해시켰다.
실시예 2 인간 비소세포 폐암 세포주 PC9 세포(활성 변이형 EGFR 발현 세포)로부터 수립한 AXL 강제 발현 세포를 사용한 증식 억제 평가(in vitro)
AXL ORF 전체 길이(Gene Bank accession no.: NM_001699)를 포함하는 pMXs 벡터(AXL/pMXs라 명명하였음) 4㎍을, 패키징용 플라스미드 VSV-G 1㎍(다카라 바이오)과 함께, 트랜스펙션 시약(LipofectAmine2000(라이프 테크놀로지스))을 사용하여, GP2-293 패키징 세포(라이프 테크놀로지스)에 도입하였다. 도입 2일 후의 배양 상청을 레트로바이러스로서 회수하고, 폴리브렌(polybrene(Sigma))을 최종 농도 6㎍/mL의 농도로 첨가한 후, 인간 비소세포 폐암 세포주 PC9 세포에 첨가하였다. 2일 후에 PC9 세포의 배양 상청을, RPMI1640 배지(sigma)에 10% 소 혈청(인비트로젠) 및 퓨로마이신(puromycin)(invitrogen)을 최종 농도 0.1㎍/mL로 첨가한 것으로 교환하고, 1주일 배양을 계속하고 약제 선택을 행하였다. 대조용 세포로서, pMXs를 마찬가지의 조작에 의하여 도입한 세포를 제작하여, PC9 vec.라 명명하였다. AXL/pMXs 도입 세포에 대해서는, 또한 AXL 고발현 세포를 농축하기 위하여, 최종 농도 300nM의 에를로티닙을 배지 중에 첨가하고 3일 간 처리함으로써, AXL을 안정 발현시키는 PC9 세포를 취득하였다(PC9/AXL이라 명명했음).
취득한 PC9/AXL 세포와 PC9 vec. 세포를, 각각 RPMI1640 배지(sigma)를 사용하여, 384 웰 플레이트에 파종하였다. 같은 날에 시험 농도에 따른 피검 화합물의 DMSO 용액, 또는 DMSO만을 첨가하고, 5% CO2 존재 하, 37℃에서 4일 간 배양하였다. 그 후, 세포 수 측정 시약(CellTiter-Glo(TM) Luminescent Cell Viability Assay(Promega))을 사용하여 세포 수를 측정하였다. DMSO 군에서의 측정값을 0% 억제, 세포를 파종하고 있지 않은 배지만의 웰에서의 측정값을 100% 억제로 하여, 피검 화합물의 억제율을 산출하였다. 피검 화합물로서 100nM 화합물 A 및 에를로티닙을 사용하였다.
그 결과, 에를로티닙은 PC9 vec. 세포의 증식을 억제하였으며, 그의 IC50값은 108nM이었다. 또한 AXL/PC9 세포에 대해서는, 에를로티닙은 그의 증식을 50% 이상 억제하는 일은 없었으며, 최고 농도인 3000nM에 있어서도 세포의 생존율은 73%였다. 한편, 화합물 A와 에를로티닙의 병용에 의한 증식 억제 작용에 대해서는, AXL/PC9 세포의 증식을 50% 이상 억제하였으며, 100nM의 화합물 A의 존재 하에서 에를로티닙은 56nM의 IC50값으로 AXL/PC9 세포주의 증식을 저해하였다.
이때, AXL/PC9 세포에 있어서의 인산화 AXL을, phospho-AXL 항체(R&D사)를 사용한 웨스턴 블롯에 의하여 확인한 바, 100nM의 화합물 A의 존재 하에서는 완전히 AXL 인산화가 억제되어 있었으며, AXL 활성이 억제되어 있는 것으로 생각되었다.
이상으로부터, 화합물 A는, AXL/PC9 세포주에 있어서, AXL 활성화 억제를 통하여 에를로티닙에 대한 내성을 해제하여 세포 증식 억제 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
실시예 3 에를로티닙 내성 HCC827 피하 담암 마우스 모델에 대한 화합물 A와 에를로티닙 병용에 의한 항종양 평가(생체 내(in vivo))
면역 부전 마우스(CB17/Icr-Prkdcscid/CrlCrlj, 수컷, 4주령(니혼 찰스 리버))의 배면부에 HCC827 세포(EGFR 변이 양성의 폐암 세포주)를 피하 이식하여, HCC827 피하 담암 마우스를 제작하였다. 종양 생착 후, 에를로티닙을 12.5㎎/㎏/day의 용량으로 1일 1회 40일 간 경구 투여함으로써, 에를로티닙 내성 HCC827 피하 담암 마우스 모델을 구축하였다. 또한 HCC827 세포주는 에를로티닙 감수성이지만, 에를로티닙 폭로에 의하여 에를로티닙에 대한 내성을 획득하여, 그의 세포주는 AXL의 과잉 발현을 나타내는 것이 알려져 있다. 또한 이 세포에 있어서 AXL을 분자생물학적 방법으로 억제하면, 에를로티닙에 대한 감수성이 회복되는 것 및 AXL 유전자를 도입한 HCC827의 AXL 안정 발현주가 에를로티닙 저항성을 나타내는 것이 알려져 있다(Nat. Genet. 2012 Jul 1; 44(8): 852-60.).
에를로티닙 내성 HCC827 피하 담암 마우스 모델에 대하여, 에를로티닙(에를로티닙 단독 투여군: 12.5㎎/㎏/day, QD, po(n=8)), 화합물 A(화합물 A 단독 투여군: 30㎎/㎏/day, QD, po(n=8)), 또는 에를로티닙(12.5㎎/㎏/day) 및 화합물 A(30㎎/㎏/day)(에를로티닙과 화합물 A의 병용군, QD, po(n=7))를 투여하고, 종양 부피의 변화를 경시적으로 측정하였다. 구축한 에를로티닙 내성 HCC827 피하 담암 마우스 모델에 대한 투여 개시일의 전날에 측정한 종양 부피를, 구축한 에를로티닙 내성 HCC827 피하 담암 마우스 모델에 대한 투여 개시일의 값으로서 이용하였다.
결과를 도 1에 나타낸다.
구축한 에를로티닙 내성 HCC827 피하 담암 마우스 모델에 대한 투여 개시일과 12일 후의 종양 부피를 비교하면, 에를로티닙 단독 투여군에서는 335.8㎣에서 484.1㎣로의 종양 부피의 증가, 화합물 A 단독 투여군에서는 339.2㎣에서 739.2㎣로의 종양 부피의 증가가 보였다. 한편, 에를로티닙과 화합물 A의 병용군에 있어서는 341.9㎣에서 184.7㎣로의 종양 부피의 축소가 보였다.
이 결과는, EGFR 저해제인 에를로티닙의 투여에 대하여 저항성을 획득한 암에 대하여, 에를로티닙 단독 투여군, 또는 화합물 A 단독 투여군에서는 그의 종양 축소 효과가 보이지 않는 한편, 에를로티닙과 화합물 A의 병용군에서는, 그의 종양 축소 효과가 발현되는 것을 나타내었다.
이상으로부터, 에를로티닙 내성 HCC827 피하 담암 마우스 모델에 있어서, 화합물 A는 에를로티닙과의 병용에 의하여 종양 부피의 축소를 유도하는 것이 확인되었다.
실시예 4 항암제 미처리의 HCC827 피하 담암 마우스에 대한 화합물 A와 에를로티닙 병용에 의한 항종양 평가(in vivo)
실시예 3과 마찬가지로 하여 HCC827 피하 담암 마우스를 제작하였다. 종양 생착 후, HCC827 피하 담암 마우스에 대하여 비히클(vehicle), 에를로티닙(에를로티닙 단독 투여군:
12.5㎎/㎏/day, QD, po(n=5)), 화합물 A(화합물 A 단독 투여군: 30㎎/㎏/day, QD, po(n=5)), 또는 에를로티닙(12.5㎎/㎏/day) 및 화합물 A(10㎎/㎏/day 또는 30㎎/㎏/day)(에를로티닙과 화합물 A의 병용군: QD, po(n=5))을 투여하고, 종양 부피의 변화를 경시적으로 측정하였다.
결과를 도 2에 나타낸다.
에를로티닙 단독 투여군에서는 일단 종양 부피의 감소가 보였지만, 투여 개시 후 1개월 정도부터 종양의 재증식이 보였다. 한편, 에를로티닙과 화합물 A의 병용군에 있어서는, 화합물 A의 용량 의존적으로 에를로티닙 단독 투여군과 비교하여 강한 종양의 퇴치 또는 축소 작용을 나타내었으며, 또한 에를로티닙과 화합물 A 30㎎/㎏/day의 병용군에 있어서는, 투여 후 1개월을 경과하더라도 종양의 재증식은 관찰되지 않았다.
이상으로부터, 에를로티닙 단독 투여군의 효과와 비교하여, EGFR 변이 양성의 폐암 세포주인 HCC827 피하 담암 마우스 모델에 있어서, 화합물 A는 에를로티닙과의 병용에 의하여 종양의 퇴치 또는 축소 작용의 증강과 지속을 나타내는 것이 확인되었다.
상기 실시예 3 및 4에 의하여, 에를로티닙과 화합물 A의 병용 투여에 있어서의 항종양 작용을 평가할 수 있었으며, 에를로티닙 단독 투여군의 효과와 비교하여 EGFR 변이 양성의 폐암 세포주인 HCC827 피하 담암 마우스에 있어서의, 화합물 A와 에를로티닙의 병용에 의한 종양의 퇴치 또는 축소 작용의 증강과 지속이 확인되었다. 즉, 화합물 A는, 예를 들어 EGFR 저해제 치료에 의하여 AXL의 발현이 항진되고, 그 결과 EGFR 저해제에 대한 저항성을 획득한 암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
상기 시험에 의하여, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 AXL 저해 작용을 갖는 것이 확인되었다. 또한 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이, AXL이 고발현된 암 세포의 증식을 억제하였다. 나아가, AXL이 고발현된 암 세포를 담지시킨 동물 모델에 있어서, 에를로티닙과의 병용에 의하여 암의 증식을 억제하는 것이 확인되었다. 즉, EGFR 저해제의 투여에 의하여 AXL의 발현이 항진됨으로써 AXL이 고발현된 암의 증식이, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염과 EGFR 저해제의 병용에 의하여 억제되는 것이 확인되었다.
이상으로부터, 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, AXL이 관련된 암, AXL이 고발현된 암, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암의 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 특히 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암을, 당해 항암제와의 병용에 의하여 치료할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 화합물 A 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 AXL 저해 작용을 가지며, AXL에 관련된 암 치료용 의약 조성물, 다른 형태로서 AXL이 고발현된 암 치료용 의약 조성물, 또 다른 형태로서 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.
Claims (9)
- 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, AXL에 관련된 암의 치료용 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, AXL에 관련된 암이 AXL이 고발현된 암인, 의약 조성물.
- 제1항에 있어서, AXL에 관련된 암이 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암인, 의약 조성물.
- 제3항에 있어서, 항암제 치료에 대한 AXL 활성화에 의하여 저항성을 획득한 암이 EGFR 티로신키나아제 저해제에 의한 치료에 대한 저항성을 획득한 EGFR의 활성화 변이를 갖는 비소세포 폐암인, 의약 조성물.
- 제4항에 있어서, EGFR 티로신키나아제 저해제와 병용되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물인, 의약 조성물.
- 제5항에 있어서, EGFR 티로신키나아제 저해제가 에를로티닙, 제피티닙 및 라파티닙으로 이루어지는 군에서 선택되는 EGFR 티로신키나아제 저해제인, 의약 조성물.
- 제6항에 있어서, EGFR 티로신키나아제 저해제가 에를로티닙인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드인, 의약 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이, 6-에틸-3-({3-메톡시-4-[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]페닐}아미노)-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복스아미드 헤미푸마르산염인, 의약 조성물.
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