UA120607C2 - Фармацевтична композиція, яка включає діаміно-гетероциклічну карбоксамідну сполуку як активний інгредієнт - Google Patents
Фармацевтична композиція, яка включає діаміно-гетероциклічну карбоксамідну сполуку як активний інгредієнт Download PDFInfo
- Publication number
- UA120607C2 UA120607C2 UAA201609187A UAA201609187A UA120607C2 UA 120607 C2 UA120607 C2 UA 120607C2 UA A201609187 A UAA201609187 A UA A201609187A UA A201609187 A UAA201609187 A UA A201609187A UA 120607 C2 UA120607 C2 UA 120607C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cancer
- ahi
- compound
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 14
- -1 heterocyclic carboxamide compound Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 198
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 168
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 64
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 50
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 45
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 117
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 117
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 100
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 85
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 80
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 47
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 28
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 23
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 23
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 21
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 17
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 17
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 16
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 10
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 10
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 18
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 159
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 158
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 24
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 22
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 21
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 20
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 16
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 14
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 14
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 10
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 10
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQWUNUXAOHTLLG-ASDGIDEWSA-N 6-[(3s,6s,9s,12r)-3,6-dibenzyl-2,5,8,11-tetraoxo-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.3.0]pentadecan-9-yl]-n-hydroxyhexanamide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)=O)CCCCCC(=O)NO)C1=CC=CC=C1 FQWUNUXAOHTLLG-ASDGIDEWSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N N-ethyl-5'-carboxamidoadenosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 JADDQZYHOWSFJD-FLNNQWSLSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000277 pancreatic duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007282 progesterone-receptor negative breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013024 troubleshooting Methods 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Забезпечують фармацевтичну композицію для лікування AXL-зв'язаного раку, в іншому аспекті, фармацевтичну композицію для лікування раку з високою експресією AXL, і в ще одному аспекті, фармацевтичну композицію для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації AXL. Автори даного винаходу вивчали сполуки, які мають AXL-інгібувальну дію, і виявили, що специфічні діаміно-гетероциклічні карбоксамідні сполуки мають AXL інгібувальну дію, і фармацевтичні композиції, що включають такі сполуки як активний інгредієнт, мають терапевтичний ефект відносно AXL-зв'язаного раку, в іншому аспекті, раку з високою експресією AXL, і в ще одному аспекті, раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації AXL, таким чином завершивши даний винахід.
Description
Забезпечують фармацевтичну композицію для лікування АХІ -зв'язаного раку, в іншому аспекті, фармацевтичну композицію для лікування раку з високою експресією АХ, і в ще одному аспекті, фармацевтичну композицію для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХ.
Автори даного винаходу вивчали сполуки, які мають АХІ -інгібувальну дію, і виявили, що специфічні діаміно-гетероциклічні карбоксамідні сполуки мають АХІ |інгібувальну дію, і фармацевтичні композиції що включають такі сполуки як активний інгредієнт, мають терапевтичний ефект відносно АХІ-зв'язаного раку, в іншому аспекті, раку з високою експресією АХІ, і в ще одному аспекті, раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ., таким чином завершивши даний винахід.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, що включає, наприклад, діаміно-гетероциклічну карбоксамідну сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
АХІ являє собою тірозинкіназу рецепторного типу, яка є білком, що має клітинний трансмембранний домен в центрі, домен тирозинкінази на карбоксильному кінці і позаклітинну ділянку на амінокінці. Раніше була описана надмірна експресія АХІ при гострому лейкозі, астроцитомі, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку стравоходу, пухлини шлунково- кишкової строми, раку шлунка, печінково-клітинному раку, саркомі Капоши, раку легені, меланомі, раку яєчника, саркомі кістки, аденокарциномі протоку підшлункової залози, нирковоклітинному раку, раку передміхурової залози, раку щитовидної залози і раку ендометрію (Мої. Сапсег Тег. 2011 Осі; 10(10): 1763-73).
Крім того, останнім часом повідомляють про набутті резистентності відносно протиракових засобів внаслідок активації АХІ. Наприклад, при недрібноклітинному раку легені (МЗСІ С) з активуючою мутацією ЕСЕК існує множина випадків, коли інгібування зростання пухлини індукується інгібітором тирозинкінази ЕСЕК (який далі називається як "інгібітор ЕСЕК" в деяких випадках), таким як ерлотиніб і гефітиніб, але цей ефект не підтримується і пухлина набуває резистентності і починає репроліферувати. Внаслідок аналізу зразка М5СІС, який набув резистентності до ерлотинібу, спостерігали підвищену експресію АХІ і, в деяких випадках, підвищену експресію САБб, який є лігандом АХІ. (Маї. Сепеї. 2012 ці 1; 44(8): 852-60). Схожі результати показані в неклінічних дослідженнях. Клітинні лінії раку легені НСС827, позитивні по мутації ЕСЕК, є чутливими до ерлотинібу, але коли ерлотиніб-стійкі клітини НСС827 отримували за допомогою впливу ерлотинібу іп міго, виявлялася підвищена експресія АХІ.
Коли в такій клітині АХІ придушували методиками молекулярної біології, чутливість до ерлотинібу відновлювалася. Навпаки, НСС827 зі стабільно експресованим АХІ., в які вводили гени АХІ,, виявляли резистентність до ерлотинібу (Маї. Сепеї. 2012 Оці 1; 44(8): 852-600).
У додавання до клітин раку легені, підвищену експресію АХІ. також спостерігали в клітинах раку голови і шиї, які набули резистентності до ерлотинібу, і повідомляли, що чутливість до
Зо ерлотинібу відновлюється за допомогою інгібітора АХІ або шляхом придушення АХІі методиками молекулярної біології (Мої. Сапсег Тег. 2013 Мом; 12(11):2541-58).
Повідомляють, що в клітинах раку молочної залози з негативними рецепторами до естрогенів, рецепторами до прогестерону і рецептору НЕК, клітини з високою експресією АХІ. також виявляють резистентність до інгібітору ЕСЕК (5сі. Зідпа! 2013 Ацо 6; 6(287):габб).
Про АХІ. і резистентність до хіміотерапії повідомляють відносно різних раків. З точки зору, що клітини, які набули резистентності до хіміотерапії, що виявляють підвищену експресію АХІ. в клінічному зразку гострого мієлолейкозу (АМІ) і клітинних лініях АМІ., які стабільно експресують
АХІ, також виявляли резистентність до хіміотерапії АХІ розцінюється як причина резистентності до терапії (Сапсег Гей. 2008 Зер 18; 268(2):314-24). Також в клінічному зразку астроцитоми спостерігали підвищену експресію АХІ, яка була поганим прогностичним фактором. Крім того, в клітинних лініях астроцитоми, які виявляють високу експресію АХІ, посилення чутливості до темозоломіду або карбоплатину, які є терапією першої лінії, спостерігали при інгібуванні АХІ. за допомогою 5ікМА (Мої. Сапсег Тег. 2010 Мау; 9(5): 1298- 307). Також в клінічному зразку раку стравоходу спостерігали високу експресію АХІ. і в клітинних лініях раку стравоходу чутливість до цисплатину збільшувалася шляхом інгібування АХІ за допомогою 5ікМА, тоді як резистентність до цисплатину набувалася за допомогою підвищеної експресії АХІ (Сапсег Ке5. 2013 Чап 1; 73(1):331-40). В клітинах раку легені, які не є позитивними по мутації ЕСЕК, цисплатин є лікарським засобом першої лінії, і спостерігали подовження періоду загальної виживаності, але після безперервного введення цисплатину спостерігали появу резистентного раку. Коли в клітинних лініях раку легені отримували рак, резистентний до цисплатину, спостерігали високу експресію АХІ, і чутливість до цисплатину збільшувалася за допомогою інгібування АХІ. за допомогою 5ікМА (Сапсег 5сі, 2013 ди; 104(7): 904-11).
Відомо, що б-етил-3-(/3З-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)/піперидин-1-іл|феніл)аміно)-5- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2-карбоксамід (який далі називається як "сполука А" в деяких випадках) або її фармацевтично прийнятна сіль є застосовними як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для лікування раку (патентний документ 1).
У патентному документі 1 сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль описані у вигляді вільної форми і у вигляді геміфумаратної солі в прикладах 547 і 577, відповідно, і підтверджена 60 їх інгібувальна дія відносно різних кіназ, тобто, АЇК (тестові приклади 1-4), КЕТ (тестовий приклад 5), КО5 (тестовий приклад 6) і ЕЇ/ТЗ3 (тестовий приклад 7). Крім того, у вказаному документі описано, що деякі сполуки, описані в документі, виявляють 5095 або більшу інгібувальну дію проти семи типів кіназ в концентрації 5 НМ, серед 78 різних типів кіназ (тестовий приклад 8). Однак, хоча АХІ включений в 78 різних типів кіназ, не було ні опису, ні припущення, що сполука виявляє інгібувальну дію проти АХІ,, і не було описано, яка сполука, описана у вказаному документі, відповідає сполуці.
ЗВ'ЯЗАНА ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Патентний документ
Патентний документ 1-40 2010/128659
ОПИС ВИНАХОДУ
ТЕХНІЧНА ПРОБЛЕМА
ПРОБЛЕМИ ДЛЯ РІШЕННЯ ЗА ДОПОМОГОЮ ВИНАХОДУ
Забезпечують фармацевтичну композицію для лікування АХІ-зв'язаного раку, в одному аспекті, фармацевтичну композицію для лікування раку з високою експресією АХІ, і в іншому аспекті, фармацевтичну композицію для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ.
ЗАСОБИ ДЛЯ РОЗВ'ЯЗАННЯ ПРОБЛЕМ
Автори даного винаходу провели широкі дослідження з метою створення фармацевтичної композиції для лікування раку, і в результаті, вони виявили, що б-етил-3-((3-метокси-4-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|феніл)аміно)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2- карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль, мають чудову інгібувальну АХІ дію і фармацевтичну композицію, що включає вказану сполуку або його фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт, є застосовною як фармацевтична композиція для лікування АХІ - зв'язаного раку, в одному аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку з високою експресією АХІ і в іншому аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ., таким чином завершивши даний винахід.
Тобто, даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, в одному аспекті, фармацевтичної композиції для лікування раку з високою експресією
Зо АХІ і в іншому аспекті, фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, що включає б-етил-3-((3-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|феніл)аміно)-5- (тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Більше того, даний винахід стосується засобу для лікування АХІ -зв'язаного раку, в одному аспекті, засобу для лікування раку з високою експресією АХІ і в іншому аспекті, засобу для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ., що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль.
Даний винахід додатково стосується застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для отримання фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, в одному аспекті, для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку з високою експресією АХІ, і в іншому аспекті, для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ; застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для лікування
АХІ -зв'язаного раку, в одному аспекті, для лікування раку з високою експресією АХІ, і в іншому аспекті, для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ; сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для лікування АХІ -зв'язаного раку, в одному аспекті, для лікування раку з високою експресією АХІ, в іншому аспекті, для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ; і способу лікування АХІ -зв'язаного раку, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, в одному аспекті, способу лікування раку з високою експресією АХІ, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, і в іншому аспекті, способу лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХ, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі. Крім того, "пацієнтом" є людина або нелюдиноподібна тварина, яка потребує лікування, і в одному аспекті, людина, яка потребує лікування.
ЕФЕКТИ ВИНАХОДУ
Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, які є активними інгредієнтами фармацевтичної композиції за даним винаходом, мають АХІ. інгібувальну дію і можуть бути використані як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, в одному аспекті, фармацевтичної композиції для лікування раку з високою експресією
АХІ, і в іншому аспекті, фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
ІФіг. 1). Фіг. 1 являє собою зображення, яке показує процес отримання мишачої моделі ерлотиніб-резистентного підшкірного раку НСС827 за допомогою введення ерлотинібу мишам, які несуть підшкірний рак НСС827; і потім об'єми пухлин тварин моделі в групі, якій вводили ерлотиніб, групі, якій вводили сполуку А, і групі, з комбінованим використанням ерлотинібу і сполуку А. Вертикальна вісь показує об'єми пухлин і горизонтальна вісь показує кількість днів.
ІФіг. 21. Фіг. 2 являє собою зображення, яке показує об'єми пухлин тварин моделі в групі, якій вводили ерлотиніб, в групі, якій вводили сполуку А, і в групі з комбінованим використанням ерлотинібу і сполуку А, для мишей з підшкірним раком НСС827 (не лікованих протираковими засобами). Вертикальна вісь показує об'єми пухлин, і горизонтальна вісь показує кількість днів.
ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Далі даний винахід буде описаний детально.
Як описано вище, хімічне найменування сполуки А являє собою б-етил-3-((3-метокси-4-(4-(4- метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл|феніл)аміно)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2- карбоксамід, і її хімічна структура показана нижче.
ЇХім. 1)
Ноя Е
Ї нос тв, ме | ще що о 7 нн н
АХІ -зв'язаний рак означає рак, при якому однією з причин раку є АХІ, і його приклади включають рак з високою експресією АХІ і рак, який набув резистентності проти терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ.. Приклади раку з високою експресією АХІ. включають раки гострий лейкоз, астроцитому, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак стравоходу, пухлини строми шлунково-кишкового тракту, рак шлунка, печінково-клітинний рак, саркому Капоші, рак легені, меланому, рак яєчника, саркому кістки, аденокарциному протоку
Зо підшлункової залози, нирковоклітинний рак, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози і рак ендометрію, в кожному з яких АХІ надмірно експресується, в порівнянні з нормальними тканинами. Між іншим, приклади раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, включають, недрібноклітинний рак легені, рак голови і шиї, і рак молочної залози з негативними рецепторами естрогенів, прогестерону і НЕКЗ (потрійний негативний рак молочної залози), кожний з яких має активуючі мутації ЕСЕК, які набули резистентності до терапії інгібітором ЕСЕЕ; гострий мієлолейкоз і астроцитому, кожний з яких набув резистентності до хіміотерапії; і рак легені, який не є позитивним по мутації ЕСЕРЕ, і набув резистентності до терапії цисплатином.
Приклади інгібіторів ЕСЕК, які використовують для недрібноклітинного раку легені, раку голови і шиї і потрійного негативного раку молочної залози, який кожний має активуючі мутації
ЕСЕРЕ, які набули резистентності до терапії інгібітором ЕСЕК, включають ерлотиніб, гефітиніб і лапатиніб, в одному аспекті, ерлотиніб і гефітиніб, і в іншому аспекті, ерлотиніб. Приклади хіміотерапевтичних засобів, які використовують для гострого міклолейкозу і астроцитоми, кожний з яких набув резистентності до хіміотерапії включають цитарабін, еноцитабін, ідарубіцин, даунорубіцин або їх комбінацію.
У випадку, коли фармацевтичну композицію, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль за даним винаходом, використовують для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, її переважно використовують в комбінації з протираковими засобами.
Деякі аспекти даного винаходу будуть показані нижче.
(1-1) Фармацевтична композиція для лікування АХІ -зв'язаного раку, що включає сполуку А і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, в одному аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку з високою експресією АХІ, що включає сполуку А і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, і в іншому аспекті, рармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ., що включає сполуку А і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. (1-2) Застосування сполуки А для отримання фармацевтичної композиції для лікування АХІ - зв'язаного раку, в одному аспекті, застосування сполуки А для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку з високою експресією АХІ., і в іншому аспекті, застосування сполуки А для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ. (1-3) Застосування сполуки А для лікування АХІ-зв'язаного раку, в одному аспекті, застосування сполуки А для лікування раку з високою експресією АХІ, і в іншому аспекті, застосування сполуки А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ. (1-4) Сполука А для лікування АХІ-зв'язаного раку, в одному аспекті, сполука А для лікування раку з високою експресією АХІ,, і в іншому аспекті, сполука А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ. (1-53 Спосіб лікування АХІ -зв'язаного раку, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А, в одному аспекті, спосіб для лікування раку з високою експресією АХІ., що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А, і в іншому аспекті, спосіб для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ., що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А. (2-1) Фармацевтична композиція для лікування АХІ-зв'язаного раку, яка включає геміфумарат сполуки А і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, в одному аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку з високою експресією АХІ, що включає геміфумарат сполуки А і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, і в іншому аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку, яка набула резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, що включає геміфумарат сполуки А і
Зо фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. (2-2) Застосування геміфумарату сполуки А для отримання фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, в одному аспекті, застосування геміфумарату сполуки А для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку з високою експресією АХІ,, і в іншому аспекті, застосування геміфумарату сполуки А для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ. (2-3) Застосування геміфумарату сполуки А для лікування АХІ -зв'язаного раку, в одному аспекті, застосування геміфумарату сполуки А для лікування раку з високою експресією АХІ, і в іншому аспекті, застосування геміфумарату сполуки А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ. (2-4) Геміфумарат сполуки А для лікування АХІ-зв'язаного раку, в одному аспекті, геміфумарат сполуки А для лікування раку з високою експресією АХІ, і в іншому аспекті, геміфумарат сполуки А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ.. (2-53 Спосіб лікування АХІ -зв'язаного раку, що включає введення пацієнту ефективної кількості геміфумарату сполуки А, в одному аспекті, спосіб лікування раку з високою експресією
АХІ, що включає введення пацієнту ефективної кількості геміфумарату сполуки А, і в іншому аспекті, спосіб лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХ, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А. (3) Фармацевтична композиція, як описано в (1-1) або (2-1); застосування, як описано в (1-2) або (2-2); застосування, як описано в (1-3) або (2-3); сполука А, як описано в (1-4), або геміфумарат сполуки А, як описано в (2-4); або спосіб лікування, як описано в (1-5) або (2-5), в якому АХІ -зв'язаним раком є рак з високою експресією АХІ. або рак, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ. (4) Фармацевтична композиція, як описано в (1-1) або (2-1); застосування, як описано в (1-2) або (2-2); застосування, як описано в (1-3) або (2-3); сполука А, як описано в (1-4) або геміфумарат сполуки А, як описано в (2-4); або спосіб лікування, як описано в (1-5) або (2-5), в якому раком з високою експресією АХІ. є гострий лейкоз, астроцитома, рак молочної залози, рак бо товстої кишки, рак стравоходу, пухлина шлунково-кишкової строми, рак шлунка, печінково-
клітинний рак, саркома Капоші, рак легені, меланома, рак яєчника, саркома кістки, аденокарцинома протоку підшлункової залози, нирковоклітинний рак, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози або рак ендометрію, в кожному з яких надмірно експресується
АХІ. (5) Фармацевтична композиція, як описано в (1-1) або (2-1); застосування, як описано в (1-2) або (2-2); застосування, як описано в (1-3) або (2-3); сполука А, як описано в (1-4), або геміфумарат сполуки А, як описано в (2-4); або спосіб лікування, як описано в (1-5) або (2-5), в якому раком, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, є недрібноклітинний рак легені або рак голови і шиї, що мають активуючі мутації ЕСЕК, які набули стійкість до терапії інгібітором ЕСЕБ, і в одному аспекті, фармацевтична композиція, як описано в (1-1) або (2-1); застосування, як описано в (1-2) або (2- 2); застосування, як описано в (1-3) або (2-3); сполука А, як описано в (1-4), або геміфумарат сполуки А, як описано в (2-4); або спосіб лікування, як описано в (1-5) або (2-5), в якому раком, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації
АХІ,, є недрібноклітинний рак легені з активуючими мутаціями ЕСЕРЕ, який набув резистентності до терапії інгібітором ЕСЕ. (6-1) Фармацевтична композиція для лікування АХІ -зв'язаного раку, що включає сполуку А або його фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в одному аспекті, фармацевтична композиція, як описано в (1-1), в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в іншому аспекті, фармацевтична композиція, як описано в (2-1), в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором
ЕСЕРЕ, в ще одному аспекті фармацевтична композиція, як описано в (3), в якій Ффармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті фармацевтична композиція, як описано в (4), в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті фармацевтична композиція, як описано в (5), в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті фармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності проти терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (1-1), в якому
Зо фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті фармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (2-1), в якому фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії противораковим засобом за допомогою активації АХІ, як описано в (3), в якому фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті фармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (4), в якому фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, і в ще одному аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (5), в якому фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК. (6-2) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для отримання фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, в якій застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕЕК, в одному аспекті, застосування, як описано в (1-2), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕЕК, в іншому аспекті, застосування, як описано в (2-2), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті, застосування, як описано в (3), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕРК, в ще одному аспекті, застосування, як описано в (4), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕО, і в ще одному аспекті застосування використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, і в ще одному аспекті, застосування, як описано в (5), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК. Крім того, в ще одному аспекті, застосування для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (1-2), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕЕК, в ще одному аспекті, застосування для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ., як описано в (2-2), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті застосування для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув бо резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (3), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті застосування для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (4), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті застосування для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (5), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕ. (6-3) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для лікування АХІ - зв'язаного раку, в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕОЕК, в одному аспекті, застосування, як описано в (1-3), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в іншому аспекті застосування, як описано в (2-3), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті, застосування, як описано в (3), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті застосування, як описано в (4), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором
ЕСЕК, і в ще одному аспекті застосування, як описано в (5), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК. Більше того, в ще одному аспекті, застосування для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ,, як описано в (1-3), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором
ЕСЕК, в ще одному аспекті застосування для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (2-3), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті, застосування для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (3), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті застосування для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (4), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕБК, і в ще одному аспекті застосування для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (5), в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕ.
Зо (6-4) Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування АХІ -зв'язаного раку, які використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕЕ, в одному аспекті, сполука, як описано в (1-4), або геміфумарат сполуки А, як описано в (2-4), які використовують в комбінації з інгібітором
ЕСЕК, в іншому аспекті, сполука А або геміфумарат сполуки А, як описано в (3), яку використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕЕК, в ще одному аспекті сполука А або геміфумарат сполуки А, як описано в (4), яку використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕРЕ, і в ще одному аспекті, сполука А або геміфумарат сполуки А, як описано в (5), яку використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК. Більше того, в ще одному аспекті, сполука А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації
АХІ, як описано в (1-4), або геміфумарат сполуки А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (2-4), який використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕБК, в іншому аспекті, сполука
А або геміфумарат сполуки А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ.,, як описано в (3), який використовують в комбінації з інгібітором ЕОЕК, в ще одному аспекті, сполука А або геміфумарат сполуки А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ., як описано в (4), який використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕ; і сполука А або геміфумарат сполуки А для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковим засобом за допомогою активації АХ, як описано в (5), який використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕ. (6-5) Спосіб лікування АХІ-зв'язаного раку, що включає введення ефективної кількості сполуку А або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, в якому спосіб здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в одному аспекті, спосіб лікування, як описано в (1-5), в якому спосіб здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в іншому аспекті, спосіб лікування як описано в (2-5), в якому спосіб здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕЕ; в ще одному аспекті, спосіб лікування, як описано в (3), в якому спосіб здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті спосіб лікування, як описано в (4), в якому спосіб здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК, і в ще одному аспекті спосіб лікування, як описано в (5), в якому спосіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК. Більше того в ще одному аспекті, спосіб для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за бо допомогою активації АХІ, як описано в (2-5), в якому спосіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті, спосіб для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (1-5), в якому спосіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕЕК, в ще одному аспекті, спосіб для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (3), в якому спосіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, в ще одному аспекті, спосіб для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ,, як описано в (4), в якому спосіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК, і в ще одному аспекті спосіб для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, як описано в (5), в якому спосіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК. (7-1) Фармацевтична композиція, як описано в (6-1), в якій інгібітор ЕСЕРК використовують в комбінації з ерлотинібом, гефітинібом, або лапатинівбом, в одному аспекті, фармацевтична композиція, як описано в (6-1), в якій інгібітор ЕСЕК, який використовується в комбінації, являє собою ерлотиніб або гефітиніб, і в іншому аспекті, фармацевтична композиція, як описано в (6- 1), в якій інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб. (7-2) Застосування, як описано в (6-2), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб, гефітиніб або лапатиніб, в одному аспекті, застосування як описано в (6- 2), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб або гефітиніб, і в іншому аспекті, застосування, як описано в (6-2), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб. (7-3) Застосування, як описано в (6-3), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб, гефітиніб або лапатиніб, в одному аспекті, застосування, як описано в (6-3), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб або гефітиніб, і в іншому аспекті, застосування, як описано в (6-3), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб. (7-4) Сполуку А або геміфумарат сполуки А, як описано в (6-4), в якій інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб, гефітиніб або лапатиніб, в одному аспекті, застосування, як описано в (6-4), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації,
Зо є ерлотиніб або гефітиніб, і в іншому аспекті, застосування, як описано в (6-4), в якому інгібітором ЕСЕРК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб. (7-5) Спосіб лікування, як описано в (6-5), в якому інгібітором ЕСЕЕК, який використовується в комбінації є ерлотиніб, гефітиніб або лапатиніб, в одному аспекті, застосування, як описано в (6- 5), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації є ерлотиніб або гефітиніб, і в іншому аспекті, застосування, як описано в (6-5), в якому інгібітором ЕСЕК, який використовується в комбінації, є ерлотиніб. (8-1) Фармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХ, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з протираковим засобом. (8-2) Фармацевтична композиція для лікування недрібноклітинного раку легені, раку голови і шиї або потрійного негативного раку молочної залози, що мають активуючі мутації ЕСЕРК, які набули резистентності до терапії інгібітором ЕСЕК, який включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК. (8-3) Фармацевтична композиція для лікування гострого мієлолейкозу або астроцитоми, які набули резистентності до хіміотерапії, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль їі фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з хіміотерапевтичним засобом. (8-4) Фармацевтична композиція для лікування раку легені, негативного по мутації ЕСЕК, який набув резистентності до терапії цисплатином, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з цисплатином. (9-14) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХГІ,, в якому застосування використовують в комбінації з протираковим засобом. (9-2) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для отримання фармацевтичної композиції для лікування недрібноклітинного раку легені, раку голови і шиї або бо потрійного негативного раку молочної залози, що мають активуючі мутації ЕСЕК, які набули резистентності до терапії інгібітором ЕСЕК, в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК. (9-3) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для отримання фармацевтичної композиції для лікування гострого мієлолейкозу або астроцитоми, які набули резистентності до хіміотерапії в якому застосування здійснюють ов комбінації з хіміотерапевтичним засобом. (9-4) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для отримання фармацевтичної композиції для лікування раку легені з відсутністю мутацій ЕСЕК, який набув резистентності до терапії цисплатином, в якому застосування використовують в комбінації з цисплатином. (10-1) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації
АХІ., в якому застосування здійснюють в комбінації з протираковим засобом. (10-2) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для лікування недрібноклітинного раку легені, раку голови і шиї або потрійного негативного раку молочної залози, що мають активуючі мутації ЕСЕК, які набули резистентності до терапії інгібітором
ЕСЕР, в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК. (10-3) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для лікування гострого мієлолейкозу або астроцитоми, які набули резистентності до хіміотерапії, в якому застосування здійснюють в комбінації з хіміотерапевтичним засобом. (10-4) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для лікування раку легені, негативного по мутації рецептора ЕСЕК, який набув резистентності до терапії цисплатином, в якому застосування здійснюють в комбінації з цисплатином. (11-1) Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування раку, який набув резистентності проти терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, в якому сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль використовують в комбінації з протираковим агентом. (11-2) Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування недрібноклітинного раку легені, раку голови і шиї або потрійного негативного раку молочної залози, що мають
Зо активуючі мутації ЕСЕРЕ, які набули резистентності до терапії інгібітором ЕСЕК, в якому сполуку
А або її фармацевтично прийнятну сіль використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕ. (11-3) Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування гострого мієлолейкозу або астроцитоми, які набули резистентності до хіміотерапії, в якому сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль використовують в комбінації з хіміотерапевтичним засобом. (11-4) Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування раку легені, негативного по мутації рецептора ЕСЕК, який набув резистентності до терапії цисплатином, в якому сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль використовують в комбінації з цисплатином. (12-1) Спосіб лікування раку, який набув резистентності проти терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, що включає введення ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, в якому спосіб здійснюють в комбінації з протираковим засобом. (12-2) Спосіб лікування недрібноклітинного раку легені, раку голови і шиї або потрійного негативного раку молочної залози, що мають активуючі мутації ЕСЕК, які набули резистентності до терапії інгібітором ЕСЕК, який включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, в якому спосіб здійснюють в комбінації з інгібітором
ЕСЕВ. (12-3) Спосіб лікування гострого мієлолейкозу або астроцитоми, які набули резистентності до хіміотерапії що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, в якому спосіб використовують в комбінації з хіміотерапевтичним засобом. (12-4) Спосіб лікування раку легені, негативного по мутації рецептора ЕСЕК, який набув резистентності до терапії цисплатином, що включає введення пацієнту ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, в якому спосіб використовують в комбінації з цисплатином. (13-1) Засіб для лікування раку, який набув резистентності проти терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, в якому агент використовують в комбінації з протираковим засобом. (13-2) Засіб для лікування недрібноклітинного раку легені, раку голови і шиї або потрійного бо негативного раку молочної залози, що мають активуючі мутації ЕСЕК, які набули резистентності до терапії інгібітором ЕСЕК, який включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій засіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕ. (13-3) Засіб для лікування гострого мієлолейкозу або астроцитоми, які набули резистентності до хіміотерапії, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, в
Б якій засіб використовують в комбінації з хіміотерапевтичним засобом. (13-4) Засіб для лікування раку легені, негативного по мутації рецептора ЕСЕЕК, який набув резистентності до терапії цисплатином, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, в якій засіб використовують в комбінації з цисплатином. (14-1) Фармацевтична композиція для лікування недрібноклітинного раку легені з позитивною мутацією ЕСЕК, який включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, в якій фармацевтичну композицію використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕ. (14-2) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для отримання фармацевтичної композиції для лікування недрібноклітинного раку легені, позитивного по мутації ЕСЕК, в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕК. (14-3) Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі для лікування недрібноклітинного раку легені з позитивними мутаціями ЕСЕК, в якому застосування здійснюють в комбінації з інгібітором ЕСЕ. (14-4) Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, що використовуються для лікування недрібноклітинного раку легені з позитивними мутаціями ЕСЕК, в якому сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕ. (14-5) Спосіб лікування недрібноклітинного раку легені з позитивними мутаціями ЕСЕРК, який включає введення ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, в якому спосіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕ. (14-6) Засіб для лікування недрібноклітинного раку легені з позитивними мутаціями ЕСЕК, який включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, в якому засіб використовують в комбінації з інгібітором ЕСЕК. (15-11) Фармацевтична композиція для лікування АХІ -зв'язаного раку, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Зо (15-2) Фармацевтична композиція, як описано в (15-1), в якій АХІ -зв'язаним раком є рак з високою експресією АХІ. (15-3) Фармацевтична композиція як описано в (15-1), в якій АХІ -зв'язаним раком є рак, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ. (15-4) Фармацевтична композиція, як описано в (15-3), в якій раком, який набув резистентності відносно протиракових засобів за допомогою активації АХІ,, є недрібноклітинний рак легені з активуючими мутаціями ЕСЕК, який набув резистентності до терапії інгібітором тирозинкінази ЕСЕК. (15-5) Фармацевтична композиція, як описано в (15-4), яку використовують в комбінації з інгібітором тирозинкінази ЕСЕ. (15-6) Фармацевтична композиція, як описано в (15-5), в якій інгібітором тирозинкінази ЕСЕК є інгібітор тирозинкінази ЕСЕК, вибираний з групи, що складається з ерлотинібу, гефітинібу і лапатинібу. (15-7) Фармацевтична композиція, як описано в (15-6), в якій інгібітором тирозинкінази ЕСЕК є ерлотиніб. (15-86) Фармацевтична композиція, як описано в будь-якому з (15-1) (15-7), в якій сполукою А або її фармацевтично прийнятною сіллю є сполука А. (15-9) Фармацевтична композиція, як описано в будь-якому з (15-1) (15-7), в якій сполукою А або її фармацевтично прийнятною сіллю є геміфумарат сполуки А. (16-1) Фармацевтична композиція для лікування АХІ. зв'язаного раку, що включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, інгібітор тирозинкінази ЕСЕК і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. (16-2) Фармацевтична композиція, як описано в (16-1), в якій АХІ -зв'язаним раком є рак з високою експресією АХІ. (16-3) Фармацевтична композиція, як описано в (16-1), в якій АХІ-зв'язаним раком є рак, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації
АХІ. (16-44) Фармацевтична композиція, як описано в (16-3), в якій раком, який набув резистентності проти терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ, є недрібноклітинний рак легені з активуючими мутаціями ЕСЕК, який набув резистентності до бо терапії інгібітором тирозинкінази ЕСЕК.
(16-5) Фармацевтична композиція, як описано в (16-4), в якій інгібітором тирозинкінази ЕСЕК є інгібітор тирозинкінази ЕСЕК, вибираний з групи, яка складається з ерлотинібу, гефітинібу і лапатинібу. (16-6) Фармацевтична композиція, як описано в (16-5), в якій інгібітором тирозинкінази ЕСЕК є ерлотиніб. (16-7) Фармацевтична композиція, як описано в (16-6), в якій рармацевтичною композицією є агент, який вводиться перорально. (16-8) Фармацевтична композиція, як описано в (16-6), в якій рармацевтичною композицією є ін'єкційний рідкий препарат.
Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль доступні за допомогою методу, описаного в патентному документі 1 (брошура міжнародної публікації Мо 2010/128659) або модифікованим методом.
Більше того, "фармацевтично прийнятна сіль сполуки А" означає адитивну сіль кислоти сполуки А і її специфічні приклади включають адитивні солі кислот з неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота і фосфорна кислота або з органічними кислотами, такими як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, щавлева кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, мигдалева кислота, виннокам'яна кислота, дибензоїлвиннокам'яна кислота, дитолуолвиннокам'яна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п--олуолсульфонова кислота, аспарагінова кислота і глютамінова кислота. Крім того, "фармацевтично прийнятна сіль сполуки А" охоплює сольвати, особливо гідрати і етанолати сполуки А, а також адитивні солі сольватів сполуки А.
Крім того, в одному аспекті приклади "сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі" включають сполуку А, в іншому аспекті, адитивну сіль кислоти сполуки А з фумаровою кислотою і в ще одному аспекті геміфумарат сполуки А.
Фармацевтичні композиції, які включають сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, можуть бути отримані з використанням допоміжних речовин, які звичайно використовують в галузі техніки, тобто, допоміжних речовин для фармацевтичних препаратів, носіїв для
Зо фармацевтичних препаратів і подібних відповідно до методів, які звичайно використовують.
Введення може бути здійснене або за допомогою перорального введення за допомогою таблеток, пілюль, капсул, гранул, порошків, розчинів і подібного, або парентерального введення, наприклад, ін'єкцій, таких як внутрішньосуглобові, внутрішньовенні (|і внутрішньом'язові ін'єкції, супозиторії, трансдермальні розчини, мазі, трансдермальні пластири, черезслизові розчини, черезслизові пластири, інгалятори і подібні.
Тверді композиції для перорального введення використовують в формі таблеток, порошків, гранул або подібного. У таких твердих композиціях один або більше активних інгредієнтів змішують з щонайменше однією неактивною допоміжною речовиною. У звичайному методі композиція може містити неактивні добавки, такі як мастильні речовини, дезінтегруючі речовини, стабілізатори або засоби, які сприяють розчиненню. Якщо необхідно, таблетки або пілюлі можуть бути покриті оболонкою за допомогою цукру або плівок з шлунково- або кишковорозчинних речовин.
Рідкі композиції для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи, еліксири або подібні, і також включають звичайно використовувані інертні розріджувачі, наприклад, очищену воду або етанол. У доповнення до інертного розріджувача, рідкі композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як засоби, які сприяють розчиненню, зволожувальні засоби і суспендуючі речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, віддушки і антисептики.
Ін'єкції для парентерального введення включають стерильні водні і неводні розчини, суспензії або емульсії. Водні розчинники включають, наприклад, дистильовану воду для ін'єкцій або фізіологічний розчин. Приклади неводних розчинників включають спирти, такі як етанол.
Такі композиції можуть додатково містити засоби, регулюючі тонічність, антисептики, зволожувальні засоби, емульгуючі засоби, диспергуючі засоби, стабілізатори або засоби, які сприяють розчинності. Їх стерилізують за допомогою, наприклад, фільтрації через фільтр, що містить бактерії, суміші бактерицидів або випромінюванням. Крім того, вони також можуть бути використані шляхом отримання стерильних твердих композицій і розчинення або суспендування в стерильній воді або стерильних розчинниках для ін'єкцій перед застосуванням.
Загалом, для перорального введення, добова доза становить від близько 0,001 мг/кг до 100 мг/кг, переважно від 0,01 мг/кг до 30 мг/кг і більш переважно від 0,1 до 10 мг/кг, на масу тіла, які 60 вводяться в одній дозі або в 2-4 окремих дозах. У випадку внутрішньовенного введення добову дозу відповідно вводять від близько 0,0001 мг/кг до 10 мг/кг маси тіла, один раз на добу або два або більше разів на добу. Крім того, черезслизовий агент вводять в дозі від близько 0,001 мг/кг до 100 мг/кг маси тіла, один раз на добу або два або більше разів на добу. Дози визначають, як відповідні для пацієнта, залежно від симптомів, віку, статі і подібного.
Варіюючись залежно від шляхів введення, композицій, місць введення або типів допоміжних речовин або добавок, фармацевтична композиція за даним винаходом містить від 0,01 95 за масою до 99 масоб і в одному аспекті від 0,01 масо до 50 масою сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі як активного інгредієнта.
Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути використана в комбінації з різними терапевтичними засобами, які розцінюються ефективними для лікування раку, зокрема,
АХІ -зв'язаного раку. Комбіновані препарати можна вводити одночасно або окремо і безперервно, або з бажаними часовими інтервалами. Препарати для одночасного введення можуть бути сумішшю або можуть бути отримані індивідуально. Зокрема, приклади засобів, які можуть бути використані в комбінації в даному описі, включають інгібітори тирозинкінази ЕСЕК, такі як ерлотиніб, гефітиніб і лапатиніб, інгібітори кінази НЕК, такі як трастузумаб і сполуки платини, такі як цисплатин і карбоплатин.
ІПРИКЛАДИ
Фармакологічні ефекти фармацевтичної композиції за даним винаходом підтверджені прикладами нижче.
Приклад 1. Оцінка інгібувальної активності сполуки А відносно АХІ. кінази
Сполуку А розчиняли в диметисульфоксиді (0ОМ5О) для отримання розчину з 100-кратною концентрацією в порівнянні з тестованою концентрацією. Розчин розводили в 25 разів аналітичним буфером (20 мМ НЕРЕЗ, 0,01 95 Топ Х-100, 2 мМ ОТТ, рН 7,5) для отримання розчину тестованого матеріалу. Як фермент для використання для реакції такої отримували шляхом експресії ділянки, що включає кіназний домен, бакуловірус, з подальшим очищенням. 5 мкл розчину тестованого матеріалу в 4-кратній концентрації, отриманого з використанням аналітичного буфера (20 мМ НЕРЕБ5, 0,01 95 Тийоп Х-100, 2 мМ ОТ, рН 7,5), 5 мкл розчину субстрату/АТФ/металу в 4-кратній концентрації і 10 мкл розчину кінази в 2-кратній концентрації змішували в комірці поліпропіленового 384-ямкового планшета, і залишали протікати реакцію
Зо при кімнатній температурі протягом 1 години. Субстрат використовували з СЗКІіде в кінцевій концентрації 1000 нМ, АТФ в кінцевій концентрації 50 мкМ їі Мао в кінцевій концентрації 5 мМ.
Після цього 60 мкл термінуючого буфера (Оціскосоці Зсгеепіпу А55і5ї МЗА (Сагпа Віозсіепсев5)) додавали для зупинки реакції. Субстратний пептид і фосфорильований пептид в реакційному розчині розділяли з використанням системи ГарсСпірзоО0О (Саїйрег І йе Зсіепсе) і кількісно оцінювали. Кіназну реакцію оцінювали з використанням співвідношення продукту (РДР'Б)), розрахованого з висоти піка субстрату пептиду (5) і висоти піка фосфорильованого пептиду (Р).
Для аналізу даних шляхом визначення середнього сигналу контрольної комірки, що включає всі компоненти реакції, як 0 95 інгібування і визначення середнього сигналу вихідної комірки, що включає всі компоненти реакції за винятком ферменту, як 100 95 інгібування, співвідношення інгібування розраховували з середнього сигналу комірок для дослідження відповідних тестованих матеріалів. Значення ІКсо визначали шляхом апроксимації графіків з концентрацій тестованого матеріалу і співвідношень інгібування до логістичної кривої з 4 параметрами за допомогою нелінійного середньоквадратичного методу.
У результаті, сполука А інгібувала АХІ. кіназну активність в концентрації 0,7 нМ як значення
ІКго.
Приклад 2. Оцінка інгібування проліферації (іп міго) з використанням клітин з посиленою експресією АХ, отриманих з клітин клітинної лінії людського недрібноклітинного раку легені
РОЗ (клітини, які експресують активуючу мутацію тип ЕСЕК) 4 мкг вектора рМХ5 (що називається АХІ/рМХ5), що включає повнодовжинну АХ ООКЕ (Сепе Вапк каталожний Мо ММ 001699), вносили в сР-293 пакувальні клітини (І їе Тесппоїодіе5) з використанням реагенту для трансфекції (І іротесіАтіпе 2000 (І їе Тесппоїіодіє5)) разом з 1 мкг упаковувальної плазміди У5МУ-О (Такага Віо Сотрапу). Культуральну надосадову рідину через два дні після внесення відновлювали як ретровірус і до неї додавали Роїубгепе (Зідта) до кінцевої концентрації б мкг/мл з подальшим додаванням клітин клітинної лінії людського недрібноклітинного раку легені РСО9У. Через 2 дні культуральну надосадову рідину клітин РС9 замінювали такою, отриманою шляхом додавання 1095 бичачої сироватки (Іпмігодеп) і пуроміцину (Іпмігодеп) до середовища КРМІ 1640 (Зідта) до кінцевої концентрації 0,1 мкг/мл і тривало культивували протягом одного тижня для проведення селекції агента. Як контрольні клітини, отримували клітини, в які вводили рМХ5 за допомогою тієї ж методики, і називали як бо РСЗУ мес. Крім того, для клітин з внесеним АХІ/рмМхХ»5, ерлотиніб в кінцевій концентрації 300 нм додавали до середовища і обробляли протягом З дні для концентрування високо АХІ - експресуючих клітин, таким чином отримуючи клітини РСО, які стабільно експресують АХІ (а саме РС9/АХІ).
Отримані клітини РСЗУ/АХІ і клітини РСУ мес інокулювали в 384-ямковий планшет, відповідно, з використанням середовища КРМІ 1640 (Зідта). У той же день ОМ5О розчин тестованої сполуки, залежно від тестованої концентрації або ЮОМ5БО окремо додавали з подальшим культивуванням при 37" протягом 4 днів в присутності 5956 СО». Після цього підраховували кількість клітин з використанням реагенту для підрахунку клітин (СепПТйег-С1о (ТМ) люмінесцентний аналіз виживаності клітин (Рготеда)). Шляхом визначення виміряного значення для групи ОМ5О як 0 95 інгібування і визначень виміряного значення для комірки, що має тільки середовище, в якому клітини не були інокульовані, як 100 95 інгібування, розраховували ступінь інгібування тестованої сполуки. Як тестовану сполуку використовували 100 нМ сполуку А і ерлотиніб.
У результаті, ерлотиніб інгібував проліферацію РСОУ мес клітин і його значення ІК5о становило 108 НМ. Крім того, для клітин АХІ/РСО ерлотиніб не інгібував проліферацію на 50 95 або більше, і ступінь виживаності клітин навіть в максимальній концентрації 3000 нМ становив 73 96. З іншого боку, для інгібування проліферації за допомогою комбінованого застосування сполуки А і ерлотинібу, проліферація клітин АХІ/РСОУ інгібувалась на 50 95 або більше, і ерлотиніб в присутності сполуки А в 100 нМ інгібував проліферацію клітинних ліній АХІ/РСЗ зі значенням ІКво 56 нМ.
Далі, фосфорильований АХІ в клітинах АХІ/РСУ підтверджували Вестерн-блотингом з використанням анти-АХІ антитіла (КО Іпс.) і, отже, розцінили, що фосфорилювання АХІ. повністю інгібувалось в присутності сполуки А при 100 НМ, і, отже, активність АХІГ. інгібувалась.
З вищезгаданого було підтверджено, що сполука А дозволяла резистентність до ерлотинібу за допомогою інгібування активації АХІ і таким чином проявляла інгібувальну дію відносно проліферації клітин в клітинних лініях АХІ/РС9.
Приклад 3. Протипухлинна оцінка (іп мімо) шляхом комбінованого застосування сполуки А і ерлотинібу в моделі мишей з ерлотиніб-резистентним підшкірним раком НСС827.
Клітини НСС827 (клітинна лінія раку легені, позитивного по мутації ЕСЕК) підшкірно
Зо імплантували в спину миші з імунодефіцитом (СВ17Лег-Ргкасзсіа/Стісті |, самці, у віці 4 тижні (Спапев Кімег Гарогафгіез дарап, Іпс.)) для отримання мишей з підшкірним раком НСС827.
Після приживлення пухлини ерлотиніб вводили перорально в дозі 12,5 мг/кг/добу протягом 40 днів для створення моделі мишей з ерлотиніб-резистентним підшкірним раком НСС827. Крім того, клітинна лінія НСС827 є ерлотиніб-чутливою, але відомо, що набуває резистентність до ерлотинібу при впливі ерлотинібу, і виявляє підвищену експресію АХГ. Крім того, відомо, що, коли АХІ в таких клітинах придушується методиками молекулярної біології, чутливість до ерлотинібу відновлюється і стабільна клітинна лінія, що експресує АХІ НСС827 з внесеним геном АХІ. виявляє резистентність до ерлотинібу (Маї. Сепеї. 2012 Ци. 1; 44(8):852-60).
Мишам моделі з ерлотиніб-резистентним підшкірним раком НСС827 вводили ерлотиніб (група, якій вводили ерлотиніб окремо: 12,5 мг/кг доба, щодня, п. о. (п-8)), сполуку А (група, якій вводили сполуку А окремо: 30 мг/кг/доба, щодня, п. о. (п-8) або ерлотиніб (12,5 мг/кг доба) і сполуку А (30 мг/кг/доба) (група з комбінованим застосуванням ерлотинібу і сполуки А, ОО (п-7)) і зміну об'єму пухлини оцінювали протягом часу. Об'єм пухлини, виміряний в день перед початком введення створеним мишам моделі з ерлотиніб-резистентним підшкірним раком
НОеС827, використовували як значення вихідного дня введення мишам моделі з ерлотиніб- резистентним підшкірним раком НСС827.
РЕЗУЛЬТАТИ ПОКАЗАНІ НА ФІГ. 1.
При порівнянні об'єму пухлини в стартовий день введення створеним мишам моделі з ерлотиніб-резистентним підшкірним раком НСС827 з таким після 12 днів, група, якій вводили окремо ерлотиніб, продемонструвала збільшення об'єму пухлини з 335,8 мм до 484,1 мму, і група, якій вводили окремо сполуку А показала збільшення об'єму пухлини з 339,2 мм3 до 739,2 мм3. З іншого боку, група з комбінованим застосуванням ерлотинібу і сполуки А показала зменшення об'єму пухлин з 341,9 мм3 до 184,7 мм.
Отримані результати демонструють, що для раку, який набув резистентності до введення ерлотинібу, який є інгібітором ЕСЕК, група, якій вводили ерлотиніб окремо або група, якій вводили сполуку А окремо, не показали ефекту зменшення пухлини, тоді як група з комбінованим застосуванням ерлотинібу і сполуки А виявляла ефект зменшення пухлини.
З вищезгаданого, було підтверджено, що у мишей моделі з ерлотиніб-резистентним підшкірним раком НСС827 сполука А індукувала зменшення об'єму пухлини за допомогою 60 використання ерлотинібу в комбінації з ним.
Приклад 4. Протипухлинна оцінка (іп мімо) комбінованого застосування сполуки А і ерлотинібу для нелікованих протираковими засобами мишей з підшкірним раком НСС827.
Таким же чином, як в прикладі З, отримували мишей з підшкірним раком НСС827. Після приживлення пухлини, мишам з підшкірним раком НСС827 вводили носій, ерлотиніб (група, якій вводили окремо ерлотиніб: 12,5 мг/кг/доба, щодня, п. о., (п-5)), сполуку А (група, якій вводили окремо сполуку А: 30 мг/кг/доба, щодня, п. о., (п-5)), або і ерлотиніб (12,5 мг/кг/доба), і сполуку
А (10 мг/кг/доба або 30 мг/кг/доба) (група з комбінованим застосуванням ерлотинібу і сполуку А: і щодня, п. о., (п-:5)), і зміну об'єму пухлини вимірювали з плином часу.
РЕЗУЛЬТАТИ ПОКАЗАНІ НА ФІГ. 2.
Група, якій вводили окремо ерлотиніб, перша показала зменшення об'єму пухлини, але починаючи з близько одного місяця після початку введення, спостерігали репроліферацію пухлини. З іншого боку, група з комбінованим застосуванням ерлотинібу і сполука А виявляла сильний дозозалежний регрес пухлини в порівнянні з групою, якій вводили ерлотиніб окремо, і, крім того, в групі з комбінованим застосуванням ерлотинібу і сполуки А в дозі 30 мг/кг/доба, репроліферацію пухлин не спостерігали навіть через місяць після введення.
З вищезгаданого було підтверджено, що у мишей моделі з підшкірним раком НСС827, який є клітинною лінією раку легені, позитивного по мутації ЕСЕК, сполука А чинила посилений і тривалий ефект регресу пухлини внаслідок використання ерлотинібу в комбінації з ним, в порівнянні з ефектами в групі, якій вводили окремо ерлотиніб.
Відповідно до прикладів З і 4 вище, протипухлинна дія при комбінованому введенні ерлотинібу і сполуки А, може бути оцінена, і в моделі мишей з підшкірним раком НСС827, який є клітинною лінією раку легені, позитивного по мутації ЕСЕК, посилений і тривалий ефект регресу пухлини підтверджували внаслідок комбінованого застосування ерлотинібу і сполуки А, в порівнянні з ефектами групи, якій вводили ерлотиніб окремо. Тобто, сполука А може бути використана, наприклад, як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для лікування раку, при якій експресія АХІ. була підвищена внаслідок обробки інгібітором ЕСЕ і, в результаті, була набута резистентність до інгібітору ЕСЕК.
За допомогою вищезгаданих тестів було підтверджено, що сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль мають АХІ інгібувальну дію. Крім того, сполука А або її фармацевтично
Зо прийнятна сіль інгібували проліферацію ракових клітин з високою експресією АХ. Крім того, було підтверджено, що в моделях на тваринах з раковими клітинами з високою експресією АХІ, застосування ерлотинібу в комбінації з ним інгібувало проліферацію раку. Тобто, було підтверджено, що проліферацію раку з високою експресією АХІ. через підвищену експресію АХІ. внаслідок введення інгібітору ЕСЕРК, інгібували шляхом використання сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з інгібітором ЕСЕК.
З вищезгаданого виходить, що сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути використані як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, раку з високою експресією АХІ або раку, який набув резистентності проти терапії протираковим засобом шляхом активації АХІ. Зокрема, сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль можуть бути використані для лікування раку, який набув резистентності проти терапії протираковим засобом за допомогою активації АХІ, в комбінації з протираковим засобом.
ПРОМИСЛОВА ЗАСТОСОВНІСТЬ
Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, які є активним інгредієнтом фармацевтичної композиції за даним винаходом, мають АХІ інгібувальну дію і можуть бути використані як активний інгредієнт фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, в іншому аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку з високою експресією
АХІ, і в ще одному аспекті, фармацевтична композиція для лікування раку, який набув резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ.
Claims (8)
1. Застосування фармацевтичної композиції для лікування АХІ -зв'язаного раку, де вказана композиція містить ефективну кількість б-етил-3-(/3-метокси-4-І(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілІфеніл)аміно)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2-карбоксаміду або його фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину, де АХІ - зв'язаним раком є рак, який набуває резистентності відносно терапії протираковими засобами шляхом активації АХ...
2. Застосування за п. 1, де АХІ -зв'язаним раком є рак з високою експресією АХІ.
3. Застосування за п. 1, де раком, який набуває резистентності відносно терапії протираковими засобами за допомогою активації АХІ.,, є недрібноклітинний рак легені з активуючими мутаціями ЕСЕРБЕ, який набув резистентності до терапії інгібіторами тирозинкінази ЕСЕ.
4. Застосування за п. 3, де б-етил-3-((3-метокси-4-І(4-(4-метилпіперазин-1-іл/піперидин- 1- іл|феніл)аміно)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль використовують в комбінації з інгібітором тирозинкінази ЕСЕК.
5. Застосування за п. 4, де інгібітором тирозинкінази ЕСЕ. є інгібітор тирозинкінази ЕСЕК, вибраний з групи, яка складається з ерлотинібу, гефітинібу і лапатинібу.
6. Застосування за п. 5, де інгібітором тирозинкінази ЕСЕЕК є ерлотиніб.
7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де б-етил-3-((З-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілІфеніл)аміно)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою б-етил-3-((3-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілІфеніл)аміно)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2-карбоксамід.
8. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де б-етил-3-((З-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілІфеніл)аміно)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою б-етил-3-((3-метокси-4-(4-(4-метилпіперазин-1- іл)упіперидин-1-ілІфеніл)аміно)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іламіно)піразин-2-карбоксаміду геміфумарат. я ПМ ЦИ УКХ А су КУТИ СТОПУ КМ А ! Ж де шлю . й / ння пе У Що х ий аж нжтектя, ей ї 15 її У о ЗО їй и ло - 29 Фе
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014019226 | 2014-02-04 | ||
| PCT/JP2015/053018 WO2015119122A1 (ja) | 2014-02-04 | 2015-02-03 | ジアミノヘテロ環カルボキサミド化合物を有効成分とする医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120607C2 true UA120607C2 (uk) | 2020-01-10 |
Family
ID=53777926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201609187A UA120607C2 (uk) | 2014-02-04 | 2015-02-03 | Фармацевтична композиція, яка включає діаміно-гетероциклічну карбоксамідну сполуку як активний інгредієнт |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11045468B2 (uk) |
| EP (1) | EP3103453B1 (uk) |
| JP (1) | JP6390626B2 (uk) |
| KR (1) | KR102322338B1 (uk) |
| CN (3) | CN116509866A (uk) |
| AU (1) | AU2015215578B2 (uk) |
| BR (1) | BR112016017897A8 (uk) |
| CA (1) | CA2938818C (uk) |
| CY (1) | CY1122968T1 (uk) |
| DK (1) | DK3103453T3 (uk) |
| EA (1) | EA033304B1 (uk) |
| ES (1) | ES2788390T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20200662T1 (uk) |
| HU (1) | HUE049437T2 (uk) |
| IL (1) | IL247077B (uk) |
| LT (1) | LT3103453T (uk) |
| ME (1) | ME03775B (uk) |
| MX (1) | MX363543B (uk) |
| MY (1) | MY193536A (uk) |
| PH (1) | PH12016501527B1 (uk) |
| PL (1) | PL3103453T3 (uk) |
| PT (1) | PT3103453T (uk) |
| RS (1) | RS60150B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201606413RA (uk) |
| SI (1) | SI3103453T1 (uk) |
| TW (1) | TWI655945B (uk) |
| UA (1) | UA120607C2 (uk) |
| WO (1) | WO2015119122A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201605379B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3103453B1 (en) * | 2014-02-04 | 2020-04-01 | Astellas Pharma Inc. | Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient |
| PL3318259T3 (pl) * | 2015-07-03 | 2023-05-02 | Astellas Pharma Inc. | Stabilna kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego |
| US10744134B2 (en) | 2015-11-04 | 2020-08-18 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy and/or immunological activation containing diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient |
| US20220143049A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-05-12 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
| JP2023500906A (ja) | 2019-11-08 | 2023-01-11 | インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） | キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法 |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| WO2022220227A1 (ja) * | 2021-04-14 | 2022-10-20 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | テトラヒドロピリドピリミジン化合物 |
| WO2023129667A1 (en) | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Biomea Fusion, Inc. | Pyrazine compounds as inhibitors of flt3 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110110923A1 (en) * | 2008-02-12 | 2011-05-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Fish assay for eml4 and alk fusion in lung cancer |
| MX2010010272A (es) * | 2008-03-19 | 2011-05-25 | Chembridge Corp | Nuevos inhibidores de tirosina quinasa. |
| UY31800A (es) * | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
| EP3009428B1 (en) * | 2009-05-08 | 2018-02-21 | Astellas Pharma Inc. | Diamino heterocyclic carboxamide compound |
| CN102408411B (zh) * | 2011-09-19 | 2014-10-22 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
| CA2856411A1 (en) * | 2011-11-21 | 2013-05-30 | Immunogen, Inc. | Method of treatment of tumors that are resistant to egfr therapies by egfr antibody cytotoxic agent conjugate |
| UA113204C2 (xx) | 2012-04-02 | 2016-12-26 | Селективна екстракція хлориду калію з відхідного шенітового розчину з використанням тартратної кислоти як безпечного м'якого екстрагента, придатного до рециркуляції | |
| MX361088B (es) * | 2012-11-21 | 2018-11-26 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos del receptor del factor de crecimiento epidérmico aislado/del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (egfr/c-met) biespecíficos. |
| EP3103453B1 (en) * | 2014-02-04 | 2020-04-01 | Astellas Pharma Inc. | Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient |
| WO2015127234A1 (en) * | 2014-02-20 | 2015-08-27 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Use of ibrutinib to treat egfr mutant cancer |
| PL3318259T3 (pl) * | 2015-07-03 | 2023-05-02 | Astellas Pharma Inc. | Stabilna kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego |
-
2015
- 2015-02-03 EP EP15746276.3A patent/EP3103453B1/en active Active
- 2015-02-03 KR KR1020167022660A patent/KR102322338B1/ko active IP Right Grant
- 2015-02-03 SG SG11201606413RA patent/SG11201606413RA/en unknown
- 2015-02-03 LT LTEP15746276.3T patent/LT3103453T/lt unknown
- 2015-02-03 MY MYPI2016702813A patent/MY193536A/en unknown
- 2015-02-03 ME MEP-2020-77A patent/ME03775B/me unknown
- 2015-02-03 WO PCT/JP2015/053018 patent/WO2015119122A1/ja active Application Filing
- 2015-02-03 AU AU2015215578A patent/AU2015215578B2/en active Active
- 2015-02-03 RS RS20200432A patent/RS60150B1/sr unknown
- 2015-02-03 CN CN202310702543.7A patent/CN116509866A/zh active Pending
- 2015-02-03 BR BR112016017897A patent/BR112016017897A8/pt active IP Right Grant
- 2015-02-03 EA EA201691570A patent/EA033304B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-02-03 CN CN202110880188.3A patent/CN113425727A/zh active Pending
- 2015-02-03 UA UAA201609187A patent/UA120607C2/uk unknown
- 2015-02-03 ES ES15746276T patent/ES2788390T3/es active Active
- 2015-02-03 SI SI201531179T patent/SI3103453T1/sl unknown
- 2015-02-03 DK DK15746276.3T patent/DK3103453T3/da active
- 2015-02-03 MX MX2016010134A patent/MX363543B/es unknown
- 2015-02-03 PT PT157462763T patent/PT3103453T/pt unknown
- 2015-02-03 US US15/116,736 patent/US11045468B2/en active Active
- 2015-02-03 HU HUE15746276A patent/HUE049437T2/hu unknown
- 2015-02-03 CA CA2938818A patent/CA2938818C/en active Active
- 2015-02-03 CN CN201580006772.9A patent/CN105939714A/zh active Pending
- 2015-02-03 JP JP2015560991A patent/JP6390626B2/ja active Active
- 2015-02-03 PL PL15746276T patent/PL3103453T3/pl unknown
- 2015-02-04 TW TW104103756A patent/TWI655945B/zh active
-
2016
- 2016-08-02 IL IL247077A patent/IL247077B/en active IP Right Grant
- 2016-08-03 PH PH12016501527A patent/PH12016501527B1/en unknown
- 2016-08-04 ZA ZA2016/05379A patent/ZA201605379B/en unknown
-
2020
- 2020-04-24 HR HRP20200662TT patent/HRP20200662T1/hr unknown
- 2020-04-28 CY CY20201100384T patent/CY1122968T1/el unknown
-
2021
- 2021-05-21 US US17/327,337 patent/US11925638B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120607C2 (uk) | Фармацевтична композиція, яка включає діаміно-гетероциклічну карбоксамідну сполуку як активний інгредієнт | |
| Ma et al. | InsR/IGF1R pathway mediates resistance to EGFR inhibitors in glioblastoma | |
| AU2015238301B2 (en) | Combinations | |
| WO2017150725A1 (ja) | 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物 | |
| CN101222850B (zh) | 治疗对药物有抗性的癌症的方法 | |
| TR201802093T4 (tr) | Terapötik terapilerde kullanım için akt inhibitör bileşiği ve abirateron kombinasyonu. | |
| ES2953005T3 (es) | Tratamiento para el cáncer | |
| US10744134B2 (en) | Pharmaceutical composition for cancer immunotherapy and/or immunological activation containing diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient | |
| US20170196859A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising pyrazine carboxamide compound as active ingredient | |
| WO2014002922A1 (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
| Zhang et al. | Phase I study of QLNC120, a novel EGFR and HER2 kinase inhibitor, in pre-treated patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer | |
| WO2023140329A1 (ja) | がんの治療または予防用医薬 | |
| JP2015163592A (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
| NZ722750B2 (en) | Medicinal composition comprising diamino heterocyclic carboxamide compound as active ingredient | |
| JP2015163591A (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
| TW201202240A (en) | Quinazoline compounds |