WO2022220227A1 - テトラヒドロピリドピリミジン化合物 - Google Patents

テトラヒドロピリドピリミジン化合物 Download PDF

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WO2022220227A1
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tetrahydropyrimidine
fluorophenyl
carboxamide
oxy
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諭 井上
則夫 村井
義伸 山根
宏 東
聰 永尾
俊太郎 塚本
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エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the present invention relates to a tetrahydropyridopyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an Axl inhibitory action, and its medical use.
  • Axl is a receptor tyrosine kinase belonging to the TAM (Tyro3-Axl-Mer) family, and Gas6 (growth arrival-specific protein 6) is known as a ligand.
  • Axl controls various physiological functions such as cell proliferation, cell survival, cell migration, immune response, autophagy, angiogenesis, and EMT (epithelial-mesenchymal transition) (Non-Patent Document 1). .
  • Axl activated by binding to Gas6 transduces intracellular signals mainly through MAPK (mitogen-activated protein kinase) pathway, PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)/Akt pathway, and JAK/STAT pathway Therefore, Axl signal abnormality is involved in pathological conditions such as cancer and immune diseases (Non-Patent Document 1).
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • PI3K phosphatidylinositol 3-kinase
  • JAK/STAT pathway JAK/STAT pathway
  • Non-Patent Document 2 non-small cell lung cancer
  • Non-Patent Document 3 non-small cell lung cancer
  • Non-Patent Document 4 head and neck squamous cell carcinoma
  • Non-Patent Document 5 esophageal cancer
  • ovarian cancer Non-Patent Document 9
  • pancreatic cancer Non-Patent Document 10
  • acute myelogenous leukemia Non-Patent Document 6
  • chronic myelogenous leukemia Non-Patent Document 7
  • malignant melanoma Non-Patent Document 8
  • Non-Patent Document 12 Mer, which belongs to the same TAM family as Axl, is known to cause retinal abnormalities in Mer knockout mice (Non-Patent Document 12).
  • Non-Patent Document 5 in a long-term administration test in mice by administering a compound having Mer inhibitory activity, it is suggested that irreversible degeneration of retinal photoreceptors is caused, which is considered to be based on Mer inhibition (Patent Document 5).
  • Axl inhibitors have an inhibitory effect on growth, release of resistance and enhancement of sensitivity to treatment with anticancer drugs and radiation therapy, and eventually therapeutic effects in cancers with abnormal Axl signals or cancers dependent on Axl signals. An increase is expected.
  • an Axl inhibitor that selectively inhibits Axl relative to Mer is expected to not only enhance the therapeutic effect, but also avoid the above-described side effects on the retina.
  • Compounds having Axl inhibitory activity include compounds having a quinoline ring (Patent Documents 1 and 2), compounds having a pyridine ring or triazine ring (Patent Documents 3 and 10), compounds having a diaminoheterocyclic carboxamide (Patent Document 9), Compounds having a triazole ring have been reported (Patent Documents 6, 7, 8), etc., but there is no disclosure of inhibitory activity against Mer or effects on the retina.
  • Patent Document 5 reports a compound having a pyridone ring, which has high inhibitory specificity to Axl and low inhibitory activity to Mer. However, Patent Document 5 does not disclose the compound according to the present invention.
  • An object of the present invention is to provide novel compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof that have Axl inhibitory action and selectively inhibit Axl against Mer, and pharmaceutical compositions containing them. is.
  • Axl inhibitor of [10] above which is an antitumor agent.
  • Prevention of tumor in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. or treatment method.
  • Inhibition of Axl in a mammal comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. conversion method.
  • a method for preventing or treating a tumor which comprises administering the compound according to any one of [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.
  • the present invention it is possible to provide a compound that has an Axl inhibitory effect and selectively inhibits Axl compared to Mer. That is, the compounds according to the present invention have potential use as Axl inhibitors.
  • the compound according to the present invention shows the structure as specified for the portion where the stereostructure is clearly defined, and the stereoisomer for the other portion where the stereostructure is not clearly defined. may contain one isomer or a mixture thereof.
  • crystal polymorphism may exist, it is not limited to a specific crystal form, and it may be a single substance or a mixture of any crystal form.
  • Such compounds include amorphous forms as well as solvates such as anhydrides and hydrates.
  • pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited as long as it forms a salt with the compound according to the present invention and is pharmaceutically acceptable.
  • acid salts inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like.
  • inorganic acid salts include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, and phosphates
  • organic acid salts include acetates, succinates, and fumarates.
  • maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, carboxylate such as mandelate, methanesulfonate, ethanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzene Sulfonates such as sulfonates can be mentioned.
  • inorganic base salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, and ammonium salts. includes diethylamine salts, diethanolamine salts, meglumine salts, N,N'-dibenzylethylenediamine salts and the like.
  • acidic amino acid salts include aspartate, glutamate and the like
  • basic amino acid salts include arginine salts, lysine salts, ornithine salts and the like.
  • the raw material compounds and various reagents in the production of the compound according to the present invention may form solvates such as salts and hydrates, and both can be changed depending on the starting materials, the solvent used, etc. Moreover, it is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent to be used also varies depending on starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it dissolves the starting material to some extent without inhibiting the reaction.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is obtained as a free form, it can be converted into a salt that the compound of the present invention may form or a solvate thereof according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a salt or solvate, it can be converted to the free form of the compound according to the present invention by a conventional method.
  • various isomers e.g. geometric isomers, optical isomers, rotational isomers, stereoisomers, tautomers, etc.
  • various isomers obtained for the compounds of the present invention or intermediates thereof can be separated by conventional separation means, e.g. , crystallization, diastereomeric salt method, enzymatic resolution method, and various chromatographic methods (eg, thin layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.) for purification and isolation.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention can be produced by mixing a pharmaceutically acceptable additive with a compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced according to known methods such as those described in the General Rules for Pharmaceutical Preparations of the Japanese Pharmacopoeia 16th Edition.
  • composition according to the present invention can be appropriately administered to patients according to its dosage form.
  • the dose of the medicament according to the present invention usually varies depending on symptoms, age, sex, body weight, etc., and may be sufficient to achieve the desired effect. For example, for adults, about 0.1 to 5000 mg (preferably 0.5 to 1000 mg) per day is used in one or more divided doses per day or 2 to 6 times per day. .
  • Compounds of the present invention also include isotopically labeled compounds of the compounds of the present invention, wherein one or more atoms have an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. It is the same as the compound according to the present invention except that it is replaced with an atom having a mass number.
  • Isotopes that can be incorporated into the compounds according to the invention are, for example, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, iodine or chlorine, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 123 I and 125 I and the like are included.
  • Isotopically-labeled compounds of the present invention for example those into which radioactive isotopes such as 3 H, 14 C are incorporated, are useful in drug or substrate tissue distribution assays.
  • the 3 H and 14 C isotopes are considered useful because of their ease of preparation and detection.
  • Isotopes 11 C and 18 F are considered useful in PET (positron emission tomography), isotope 125 I is considered useful in SPECT (single photon emission computed tomography), and are all useful in brain imaging. is.
  • Isotopically labeled compounds of the compounds of the present invention can be prepared by following the procedures disclosed in the Examples below, substituting readily available isotopically labeled reagents for non-isotopically labeled reagents. can be prepared similarly.
  • the compound according to the present invention can be used as a chemical probe for capturing target proteins of bioactive low-molecular-weight compounds. That is, the compound according to the present invention has J. Phys. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51 ⁇ No. 5 2003, pp. 492-498, or by introducing a labeling group, a linker, or the like by the method described in International Publication No. 2007/139149, etc., it can be converted to an affinity chromatography, a photoaffinity probe, or the like.
  • Labeling groups, linkers and the like used in chemical probes include, for example, groups shown in the following groups (1) to (5).
  • Photoaffinity labeling groups e.g., benzoyl, benzophenone, azide, carbonylazide, diaziridine, enone, diazo and nitro groups
  • chemical affinity groups e.g., halogen Proteins such as atom-substituted ketone groups, carbamoyl groups, ester groups, alkylthio groups, Michael acceptors (eg, ⁇ , ⁇ -unsaturated ketone groups, ⁇ , ⁇ -unsaturated ester groups), and oxirane groups, etc.
  • cleavable linkers such as monosaccharides (glucose group, galactose group, etc.) or disaccharides (lactose, etc.), and oligopeptides cleavable by enzymatic reaction linker
  • fishing tag groups such as biotin, 3-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-yl)propionyl groups
  • Radiolabeled groups such as 125 I, 32 P, 3 H, 14 C; fluorescein, rhodamine, dansyl, umbelliferone, 7-nitrofurazanyl, 3-(4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4H Fluorescent labeling groups such as -3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-yl)pro
  • a probe prepared by introducing a labeling group selected from the group consisting of the above (1) to (5) into a compound according to the present invention according to the method described in the above document is a new drug discovery target. It can be used as a chemical probe for identification of labeled proteins useful for searches and the like.
  • the compounds according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following Production Examples and Examples. However, these are only examples, and the compounds according to the present invention are not limited to the following specific examples in any case.
  • silica gel for purification used in silica gel column chromatography includes YMC GEL SILICA (YMC Co., Ltd., catalog code: SL06I52W), Silica gel 60 (Kanto Chemicals), Silica gel spherical (Fuji Silysia Chemical LTD., catalog code: PSQ60B), Silica gel 60 (Merck KGaA, catalog code: 1.07734), Chromatorex BW (Fuji Silysia Chemical LTD., catalog code: BW-30 ), Hi-Flash Column (YAMAZEN CORPORATION) or Presep Silica Gel (WAKO), and the silica gel for purification used in NH silica gel column chromatography is NH Siligagel (Fuji Silysia Chemical LTD., catalog code: NH-DM2035 ), Hi-Flash Column Amino (YAMAZEN CORPORATION) or Presep NH2 HC (WAKO) was
  • TLC silica gel 60F 254 (Merck KGaA, catalog code: 1.05715 or 1.05744) was used for purification TLC plates used for silica gel thin layer chromatography, and was used for NH silica gel thin layer chromatography.
  • a Chromatorex NH-PLC05 plate (Fuji Silysia Chemical Ltd., catalog code: NH-PLC05) was used as the PLC plate for purification.
  • Presep (Wako Pure Chemical Industries, diatomaceous earth, granular) was used as a solid-phase extraction column.
  • the Varian Mercury 400, Varian Mercury Plus 400, JEOL 400 or JEOL 500 were used for proton nuclear magnetic resonance spectrum measurements. Chemical shifts in proton nuclear magnetic resonance spectra are reported in ⁇ units (ppm) relative to tetramethylsilane and coupling constants are reported in Hertz (Hz).
  • the abbreviations for the splitting patterns are as follows. s: singlet, d: doublet, t: triplet, q: quartet, quin: quintet, spt: septet, m: multiplet, brs: broad singlet.
  • a Waters UPLC TM was used for mass spectrometry.
  • Electrospray ionization (ESI) was used for the ionization method.
  • HATU N,N,N′,N′-tetramethyl-O-(7-azobenzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate
  • n-heptane normal-heptane
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • N,N-Diisopropylethylamine (97 ⁇ L, 0.555 mmol) and HATU (158 mg, 0.416 mmol) were added to a solution of (96 mg, 0.305 mmol) in DMF (3 mL) at room temperature, and stirred at 60° C. for 2 hours and 30 minutes. did.
  • Trifluoroacetic acid 13 mL was added to a mixture of the obtained crude product and dichloromethane (40 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Toluene (40 mL) was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Toluene (40 mL) was added to the obtained residue, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • THF 40 mL
  • 35-37% formaldehyde aqueous solution 2.1 mL
  • sodium triacetoxyborohydride (1.85 g, 8.73 mmol) were sequentially added to the resulting residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 35 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • a 35-37% formaldehyde aqueous solution (1.60 g) and sodium triacetoxyborohydride (4.18 g, 19.7 mmol) were added to a mixture of the obtained crude product and THF (200 mL), and the mixture was stirred for 2 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (6 mL) was added to a mixture of the obtained crude product and dichloromethane (18 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give crude product.
  • THF 45 mL
  • 35-37% formaldehyde aqueous solution (0.956 mL)
  • sodium triacetoxyborohydride (1.30 g, 6.13 mmol) were added to the obtained crude product and stirred at room temperature for 20 minutes.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain a crude product. Trifluoroacetic acid (550 ⁇ L) was added to a mixture of the obtained crude product and dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and toluene was added to the residue for azeotroping.
  • HATU 148 mg, 0.388 mmol
  • DMF 5 mL
  • HATU 148 mg, 0.388 mmol
  • Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and then with saturated brine.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain a crude product.
  • Trifluoroacetic acid (2 mL) was added to a mixture of the obtained crude product and dichloromethane (4 mL), and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with dichloromethane, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the resulting organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • a mixture of ethyl acetate and n-heptane was added to the residue, and the precipitate was collected by filtration to give the title compound (90.5 mg).
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, then dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • a 35-37% formaldehyde aqueous solution (0.938 mL) and sodium triacetoxyborohydride (404 mg, 1.91 mmol) were added to a THF (20 mL) solution of the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added, extracted with dichloromethane, and then dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure. THF (20 mL) was added to the residue, then 35-37% formaldehyde aqueous solution (0.571 mL) and sodium triacetoxyborohydride (776 mg, 3.66 mmol) were added and stirred for 30 minutes at room temperature. A saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over magnesium sulfate and then filtered.
  • Sodium triacetoxyborohydride (5.85 mg, 0.028 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 1 hour and 15 minutes. To this mixture was added tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (15.8 mg, 0.092 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour and 15 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (5.85 mg, 0.028 mmol) was added to the mixture and stirred at room temperature for 3 hours and 45 minutes. Sodium triacetoxyborohydride was added to this mixture at room temperature over 15 minutes until disappearance of the starting material was confirmed by TLC.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (50 mg). The crude product was dissolved in dichloromethane (4 mL) and trifluoroacetic acid (1 mL) was added. After that, the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and water were added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with water and then with saturated brine.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. After filtering the mixture, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain a crude product. Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a mixture of the obtained crude product and dichloromethane (5 mL), and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and toluene was added to the residue for azeotroping.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography.
  • the crude product was dissolved in dichloromethane (4.5 mL), trifluoroacetic acid (1.5 mL) was added and stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution and water were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered.
  • Azetidine (6.05 mg, 0.106 mmol) and HATU (26.2 mg, 0.069 mmol) were added to a solution of the residue in DMF (2 mL) and N,N-diisopropylethylamine (93 ⁇ L, 0.53 mmol) at room temperature. and stirred for 23 hours and 45 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain a crude product (208 mg).
  • the resulting crude product was dissolved in dichloromethane (4 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (157 mg).
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, then dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. A portion of the resulting crude product (15 mg), sodium triacetoxyborohydride (9.85 mg, 0.046 mmol), acetaldehyde (0.013 mL, 0.232 mmol) in THF (3 mL) was stirred at room temperature for 1 hour. did. A saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography to obtain a crude product.
  • the crude product obtained was dissolved in dichloromethane (4 mL) and trifluoroacetic acid (1 mL) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography to obtain a crude product.
  • the crude product obtained was dissolved in dichloromethane (4 mL) and trifluoroacetic acid (1 mL) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography to obtain a crude product.
  • the crude product obtained was dissolved in dichloromethane (4 mL) and trifluoroacetic acid (1 mL) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by NH silica gel column chromatography to obtain a crude product.
  • the crude product obtained was dissolved in dichloromethane (4 mL) and trifluoroacetic acid (1 mL) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. Toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • Example 62 1-cyclopentyl-N-(3-fluoro-4-((7-(1-methylazetidin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine-4 -yl)oxy)phenyl)-3-(4-fluorophenyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain a crude product. Trifluoroacetic acid (550 ⁇ L) was added to a mixture of the obtained crude product and dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and toluene was added to the residue for azeotropic distillation.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by NH silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain a crude product. Trifluoroacetic acid (550 ⁇ L) was added to a mixture of the obtained crude product and dichloromethane (2 mL), and the mixture was stirred for 2 hours and 30 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and toluene was added to the residue for azeotroping.
  • Example 70 1-(Cyclopropylmethyl)-N-(3-fluoro-4-((7-(1-methylazetidin-3-yl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido [3,4-d ] Pyrimidin-4-yl)oxy)phenyl)-3-(5-methylpyridin-2-yl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, the mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was dried over magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product (132 mg).
  • a portion of the resulting crude product (30 mg), tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate (37.8 mg, 0.221 mmol), sodium triacetoxyborohydride (46.8 mg, 0.221 mmol) in THF. (3 mL) The solution was stirred overnight at room temperature.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layer was filtered using Presep and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (1 mL) was added to a mixture of the obtained crude product and dichloromethane (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes.
  • Toluene (3 mL) was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure.
  • Trifluoroacetic acid (0.500 mL) was added to a dichloromethane (4.5 mL) solution of the obtained crude product, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • THF (3 mL) was added to the residue, 35-37% formaldehyde aqueous solution (0.029 mL) and sodium triacetoxyborohydride (15.8 mg, 0.075 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Axl Kinase Assay measures the inhibitory activity of test substances against the tyrosine kinase activity of the Axl protein.
  • Axl protein (Carna Biosciences Co., Ltd.) diluted to 0.947 ⁇ g/mL in assay buffer (20 mM HEPES-NaOH, 0.01% Triton X-100, 2 mM DTT, 5 mM MgCl2) was placed on a flat-bottomed 384-well white plate (CORNING 3572). 08-107) 5 ⁇ L of solution, 5 ⁇ L of assay buffer solution containing CSK-tide substrate (AnaSpec Inc 63843) at a final concentration of 1000 nM and ATP (promega V9102) at a final concentration of 6.7 ⁇ M, and 5 ⁇ L of test substance diluted in assay buffer were added. was allowed to react for 1 hour at room temperature.
  • ADP-GloTM Kinase Assay (promega V9102) was used to measure kinase activity. After the reaction, 15 ⁇ L of ADP-Glo reagent was added to each well of the plate and allowed to react at room temperature for 40 minutes to stop the kinase reaction and deplete residual ATP. Further, 30 ⁇ L of Kinase detection reagent was added and reacted at room temperature for 40 minutes to carry out conversion of ADP to ATP, luciferase/luciferin coupling reaction, and luminescence reaction by ATP. The amount of luminescence in each well was measured using Envision TM (PerkinElmer Co., Ltd.) to evaluate enzyme activity.
  • Eu-labeled anti-phosphorylated antibody (Perkin Elmer Co., Ltd. AD0068) diluted to 0.53 nM in detection buffer (15 mM Tris-HCl (pH 7.5), 0.01% Tween 20, 20 mM EDTA) was added to the plate after the reaction, and 60 ⁇ L of an acceptor fluorescent molecule reagent (PerkinElmer CR130-100) diluted to 33 nM was added and reacted at room temperature in the dark for 30 minutes. Fluorescence intensity at 620 nm and 665 nm when each well was irradiated with excitation light of 340 nm was measured using Envision TM (PerkinElmer Co., Ltd.).
  • the ratio of the fluorescence intensity at 655 nm to the fluorescence intensity at 620 nm in each well is defined as the TR-FRET ratio.
  • the TR-FRET ratio in the presence of the test substance was determined by setting the TR-FRET ratio in the absence of the test substance to 0%. Based on this TR-FRET ratio, the concentration of the test substance required to inhibit the kinase activity by 50% ( IC50 value) was calculated and shown in Table 1.
  • Axl-Expressing Ba/F3 Cell Growth Suppression Assay measures the growth inhibitory activity of test substances on Axl-expressing Ba/F3 cells that grow in an Axl activity-dependent manner.
  • Luminescence was measured by ViewLux TM (PerkinElmer) or ENVISION TM (PerkinElmer). The luminescence level in the presence of the test substance was determined by setting the luminescence level in the case where no test substance was added as 100% and the luminescence level in the well where no cells were present as 0%. The concentration of test substance required to inhibit cell proliferation by 50% ( IC50 value) was determined and shown in Table 2.
  • Luminescence was measured by ViewLux TM (PerkinElmer) or ENVISION TM (PerkinElmer). The luminescence level in the presence of the test substance was determined by setting the luminescence level in the case where no test substance was added as 100% and the luminescence level in the well where no cells were present as 0%. The concentrations of test substances required to inhibit cell growth by 50% ( IC50 values) were determined and shown in Table 2.
  • Cell Lysis Buffer (Cell Signaling Technology Cat#9803) supplemented with 1 mM PMSF was added to the frozen tumor, and the tumor was disrupted with a homogenizer. The supernatant obtained by centrifuging this cell suspension was used as a protein extract. Total protein in protein extracts was quantified using the Pierce TM BCA protein assay (Thermo Fisher Scientific Cat#23225). The amount of phosphorylated Axl was measured by ELISA using PathScan phosphor-Axl (panTyr) Sandwich ELISA Kit (Cell Signaling Technology Cat#7042), adding 400 ⁇ g of protein extract to each well.
  • the total Axl amount was measured by ELISA using Human Total Axl Duoset IC ELISA (R&D Systems Cat#DYC1643-2), adding 2 ⁇ g of the prepared protein extract. For each tumor, the amount of phosphorylated Axl corrected by the amount of total Axl was calculated, and the ratio (T/C) (%) of the amount of phosphorylated Axl in the test substance-administered group to the amount of phosphorylated Axl in the control group was calculated, Table 3 shows.
  • mice Antitumor effect in mouse Ba/F3-Axl subcutaneous implantation model
  • 5-week-old mice C3H/HeNcrl, female, Charles River Japan Co., Ltd.
  • Tumor volume (mm 3 ) major axis (mm) x minor axis (mm) x minor axis (mm)/2
  • Tumor volume (Day 1) the animals were grouped so that the average tumor volume was almost equal.
  • the test substance was dissolved in DMSO, and Tween 80 was added to prepare a 5-fold concentrated solution and stored in a refrigerator.
  • the test sample was orally administered once a day for 4 consecutive days at a dose volume of 10 mL/kg.
  • the experiment was conducted with 5 rats per group.
  • the weight ratio of the final day to the body weight on the first day (relative body weight: RBW) is calculated, and the test substance administration group RBW / control group RBW is 0.8 or more
  • the substance-administered group was determined as a group that can be administered safely.
  • the ratio (T/C) (%) of the tumor volume after administration of the test substance to the tumor volume of the control on the final day was calculated and shown in Table 4.
  • DMSO: Tween 80:5% glucose solution 7%:13%:80%.
  • the test samples were orally administered to 7-week-old mice (BALB/cAjcl, female, Clea Japan, Inc.) once a day for 14 consecutive days at a dose volume of 20 mL/kg.
  • the weight ratio of the final day to the body weight of the first day (relative body weight: RBW) is calculated, and the test substance administration group RBW / control group RBW is 0.8 or more
  • the substance-administered group was determined as a group that can be administered safely.
  • Example 1 No histological changes were observed in the retina in the 100 mg/kg administration group.
  • the evaluation specimen was orally administered once a day for 28 consecutive days at a dosage volume of 20 mL/kg, and on the first and eighth days, a 0.15 mg/mL eribulin solution was injected into the tail vein at a dosage volume of 10 mL/kg.
  • the control group received a tail vein injection of 0.15 mg/mL eribulin solution at a dose volume of 10 mL/kg on days 1 and 8. The experiment was conducted with 5 rats per group.
  • the ratio of body weight on the final day to body weight on the first day (relative body weight: RBW) is calculated.
  • the ratio (T/C) (%) of the tumor volume after administration of the test substance to the tumor volume of the control on the final day was calculated and shown in Table 5.

Abstract

Ａｘｌ阻害作用を有し、かつＭｅｒと比較してＡｘｌを選択的に阻害するテトラヒドロピリドピリミジン化合物の提供。

Description

テトラヒドロピリドピリミジン化合物
　本発明は、Ａｘｌ阻害作用を有するテトラヒドロピリドピリミジン化合物またはその薬学的に許容される塩ならびにその医薬用途に関する。
　本明細書において引用する文献は、その内容が参照として本明細書に取り込まれる。
　Ａｘｌは、ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３－Ａｘｌ－Ｍｅｒ）ファミリーに属する受容体型チロシンキナーゼであり、リガンドとしてＧａｓ６（growth arrest-specific protein 6）が知られている。Ａｘｌは、細胞増殖、細胞生存、細胞遊走、免疫応答、自食作用、血管新生、ＥＭＴ（上皮間葉転換；epithelial-mesenchymal transition）など多彩な生理機能を制御している（非特許文献１）。Ｇａｓ６と結合することにより活性化したＡｘｌは、主にＭＡＰＫ（mitogen-activated protein kinase）経路、ＰＩ３Ｋ（phosphatidylinositol 3-kinase）／Ａｋｔ経路、及びＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路を介して、細胞内シグナルを伝達することから、Ａｘｌシグナル異常は、癌や免疫疾患等の病態に関与する（非特許文献１）。
　更に、Ａｘｌの発現が、乳癌（非特許文献２）、非小細胞肺癌（非特許文献３）、頭頚部扁平上皮癌（非特許文献４）、食道癌（非特許文献５）、卵巣癌（非特許文献９）、膵臓癌（非特許文献１０）、急性骨髄性白血病（非特許文献６）、慢性骨髄性白血病（非特許文献７）、悪性黒色腫（非特許文献８）等において、抗がん剤への耐性に関与していること、また、放射線治療の耐性因子として働いていること（非特許文献１１）が報告されている。
　一方で、Ａｘｌと同じＴＡＭファミリーに属するＭｅｒについては、Ｍｅｒノックアウトマウスが網膜での異常を引き起こすことが知られている（非特許文献１２）。また、Ｍｅｒ阻害活性を有する化合物投与によるマウス長期間投与試験において、Ｍｅｒ阻害に基づくと考えられる不可逆の網膜光受容体変性を引き起こすことが示唆されている（特許文献５）。
　したがって、Ａｘｌ阻害剤は、Ａｘｌシグナル異常を伴う癌、あるいはＡｘｌシグナルに依存した癌において、増殖の抑制作用、抗がん剤による治療及び放射線治療に対する耐性の解除及び感受性の増強、ひいては治療効果の増強が期待される。また、Ｍｅｒに対してＡｘｌを選択的に阻害するＡｘｌ阻害剤は、治療効果の増強に加えて、上述した網膜に対する副作用を回避できることが期待される。
　Ａｘｌ阻害活性を有する化合物として、キノリン環を有する化合物（特許文献１、２）、ピリジン環またはトリアジン環を有する化合物（特許文献３、１０）、ジアミノヘテロ環カルボキサミドを有する化合物（特許文献９）、トリアゾール環を有する化合物（特許文献６、７、８）等が報告されているが、Ｍｅｒに対する阻害活性や網膜に対する影響の開示はない。
　一方、特許文献５には、Ａｘｌへの阻害特異性が高く、Ｍｅｒに対する阻害活性が低い、ピリドン環を有する化合物が報告されている。しかし、特許文献５には、本発明にかかる化合物は開示されていない。
国際公開第２０１５／０１２２９８号 国際公開第２０１３／０７４６３３号 国際公開第２０１６／０９７９１８号 国際公開第２０１３／１１５２８０号 国際公開第２０１６／００６７０６号 国際公開第２００８／０８３３６７号 国際公開第２０１０／００５８７６号 国際公開第２０１０／０８３４６５号 国際公開第２０１５／１１９１２２号 国際公開第２０１２／１３５８００号
Carl M. Gay et al., Br J Cancer 2017;116:415-423 Catherine Wilson et al., Cancer Res. 2014;74(20):5878-5890 Zhenfeng Zhang et al., Nat.Genet.2012;44(8):852-860 Keith M Giles et al., Mol. Cancer Therapeutics 2013;12(11):2541-2558 Jun Hong et al., Cancer Res. 2013;73(1):331-340 Chih-Chen Hong, et al., Cancer letters 2008;268(2):314-324 Maeva Dufies et al., Oncotarget 2011;2(11):874-885 William D Tap et al.,Neoplasia 2010;12(8):637-649 Mihalis S Kariolis et al., J. Clin. Invest. 2017;127(1):183-198 Ozhan Ocal et al., Dis. Model Mech. 2015;8:1201-1211 Toni M Brabd et al., Clin. Cancer Res. 2015;21(11):2601-2612 Heather M. Seitz et al, J Immunol 2007;178(9):5635-5642
　本発明の課題は、Ａｘｌ阻害作用を有し、かつＭｅｒに対してＡｘｌを選択的に阻害する新たな化合物またはその薬学的に許容される塩、およびそれらを含有する医薬組成物を提供することである。
　すなわち、本発明は、以下の［１］から［１６］に関する。
［１］　下記化合物群から選択される一の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（１）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒロドピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（７）Ｎ－（５－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（８）Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（９）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１０）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１１）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１３）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１４）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１５）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１６）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１７）Ｎ－（４－（（７－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１８）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１９）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２０）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２１）１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパノイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２３）（Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２６）Ｎ－（４－（（７－（シクロペンタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２７）Ｎ－（４－（（７－（２－シクロプロピルアセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２８）Ｎ－（４－（（７－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２９）Ｎ－（４－（（７－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３０）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３１）Ｎ－（４－（（７－（シクロブタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３４）Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３６）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロパノイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３７）Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３８）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（オキセタン－３－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３９）Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド、
（４０）Ｎ－（４－（（７－シクロブチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４１）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４２）Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４３）Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４４）Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４５）Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４６）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４７）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４８）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４９）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５０）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５１）１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５２）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５３）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５４）Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５５）Ｎ－４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５６）Ｎ－４－（（７－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５７）Ｎ－シクロプロピル－４－（（６－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド、
（５８）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５９）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６０）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６１）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６２）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６３）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６４）１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６５）１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６６）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６７）Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６８）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６９）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（７０）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（７１）Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（７２）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（４－（（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（７３）１－（シクロブチルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（７４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（７５）１－シクロペンチル－Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、および
（７６）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド。
［２］　下記化合物群から選択される一の化合物またはその薬学的に許容される塩：
（１）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（５）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（６）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒロドピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（７）Ｎ－（５－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（８）Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（９）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１０）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１１）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１３）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１４）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１５）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１６）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１７）Ｎ－（４－（（７－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
（１８）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、および
（１９）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド。
［２］　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表される、１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［４］　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表される、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［５］　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［６］　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［７］　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される、１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［８］　下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される、１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒロドピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
［９］　前記［１］～前記［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
［１０］　前記［１］～前記［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するＡｘｌ阻害剤。
［１１］　抗腫瘍剤である、前記［１０］に記載のＡｘｌ阻害剤。
［１２］　前記［１］～前記［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物における腫瘍の予防または治療方法。
［１３］　前記［１］～前記［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるＡｘｌの阻害化方法。
［１４］　前記［１］～前記［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、腫瘍の予防または治療方法。
［１５］　腫瘍の予防または治療のための医薬組成物を製造するための前記［１］～前記［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
［１６］　腫瘍の予防または治療に使用するための前記［１］～前記［８］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
　本発明によれば、Ａｘｌ阻害作用を有し、かつＭｅｒと比較してＡｘｌを選択的に阻害する化合物を提供することができる。すなわち、本発明にかかる化合物は、Ａｘｌ阻害剤としての利用可能性を有している。
　以下、本発明の内容について詳細に説明する。
　本発明にかかる化合物は、立体構造が明確に規定されている部分については、明示されているとおりの構造を示し、それ以外の立体構造が明確に規定されていない部分については、立体異性体を含んでもよく、その一方の異性体でも混合物でもよい。一方、結晶多形が存在することもあるが、特定の結晶形のみに限定されることはなく、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよく、また、本発明にかかる化合物には非晶質体も包含され、また無水物、水和物等の溶媒和物も包含される。
　本明細書における「薬学的に許容される塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成し、かつ薬学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
　無機酸塩の好ましい例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩等のカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸塩が挙げられる。
　無機塩基塩の好ましい例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
　酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、アルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
　本発明にかかる化合物の製造における原料化合物および各種試薬は、塩や水和物のような溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、使用する溶媒等により変更することができ、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。本発明にかかる化合物がフリー体として得られる場合、本発明にかかる化合物が形成していてもよい塩またはそれらの溶媒和物には、常法に従って変換することができる。
　本発明にかかる化合物が塩または溶媒和物として得られる場合、本発明にかかる化合物のフリー体には、常法に従って変換することができる。
　また、本発明にかかる化合物またはその中間体について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等）は、通常の分離手段、例えば、晶析、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
　本発明にかかる医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を、本発明にかかる化合物またはその薬学的に許容される塩と混和することにより製造することができる。本発明にかかる医薬組成物は例えば第十六改正日本薬局方の製剤総則に記載の方法など既知の方法に従って製造することができる。
　本発明にかかる医薬組成物は、その剤形に応じて適切に患者に投与することができる。
　本発明にかかる医薬の投与量は、通常、症状、年齢、性別、体重等に応じて異なり、所望の効果を奏するのに十分な量であればよい。例えば、成人の場合、１日あたり約０．１～５０００ｍｇ（好ましくは０．５～１０００ｍｇ）が、１日または複数日の間に１回または１日に２～６回に分けて使用される。
　本発明にかかる化合物には、本発明にかかる化合物の同位体標識された化合物も含まれる、これは１つまたはそれ以上の原子が自然界に通常見出される原子質量または質量数と異なった原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外、本発明にかかる化合物と同一である。本発明にかかる化合物に組み入れることができる同位元素は、例えば、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素または塩素の同位元素であり、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等が含まれる。
　上記同位元素および／または他の同位元素を含む本発明にかかる化合物またはその薬学的に許容できる誘導体（例えば、塩）は、本発明にかかる化合物に包含される。本発明にかかる同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられた化合物は医薬または基質の組織分布アッセイに有用である。同位元素３Ｈおよび１４Ｃはそれらの調製と検出の容易さのため有用と考えられている。同位元素１１Ｃおよび１８ＦはＰＥＴ（陽電子放射断層撮影）で有用と考えられており、同位元素１２５ＩはＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）で有用と考えられており、脳イメージングですべて有用である。２Ｈなどのより重い同位元素による置換は、より高い代謝的安定性による生体内半減期を増加または必要用量の減少等のある種の治療上の利点を生じさせ、それ故に、ある状況下では有用と考えられている。本発明にかかる化合物の同位体標識化合物は容易に利用可能な同位体ラベルされた試薬を非同位体ラベルされた試薬の代わりに用いて、以下の実施例に開示された手順を行うことによって一様に調製することができる。
　本発明にかかる化合物は生理活性低分子化合物の標的タンパクを捕捉するためのケミカルプローブとすることができる。すなわち、本発明にかかる化合物は、当該化合物の活性発現に必須な構造部分とは異なる部分に、Ｊ．　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊｐｎ．　Ｖｏｌ．　５１，　Ｎｏ．５　２００３，　ｐ４９２－４９８または国際公開第２００７／１３９１４９号等に記載の手法で標識基、リンカー等を導入することでアフィニティークロマトグラフィー、フォトアフィニティープローブ等に変換することができる。
　ケミカルプローブに用いる標識基、リンカー等は、例えば以下の（１）ないし（５）からなる群に示される基が挙げられる。
（１）光親和性標識基（例えば、ベンゾイル基、ベンゾフェノン基、アジド基、カルボニルアジド基、ジアジリジン基、エノン基、ジアゾ基およびニトロ基等）および化学親和性基（例えば、アルファー炭素原子がハロゲン原子で置換されたケトン基、カルバモイル基、エステル基、アルキルチオ基、マイケル受容体（例えば、α，β－不飽和ケトン基、α，β－不飽和エステル基）、およびオキシラン基等）等のタンパク質標識基、
（２）－Ｓ－Ｓ－、－Ｏ－Ｓｉ－Ｏ－、単糖（グルコース基、ガラクトース基等）または二糖（ラクトース等）等の開裂可能なリンカー、および酵素反応で開裂可能なオリゴペプチドリンカー、
（３）ビオチン、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等のフィッシングタグ基、
（４）１２５Ｉ、３２Ｐ、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性標識基；フルオレセイン、ローダミン、ダンシル、ウンベリフェロン、７－ニトロフラザニル、３－（４，４－ジフルオロ－５，７－ジメチル－４Ｈ－３ａ，４ａ－ジアザ－４－ボラ－ｓ－インダセン－３－イル）プロピオニル基等の蛍光標識基；ルミフェリン、ルミノール等の化学発光基；ランタノイド金属イオン、ラジウムイオン等の重金属イオン等の検出可能なマーカーまたは
（５）ガラスビーズ、ガラスベット、マイクロタイタープレート、アガロースビーズ、アガロースベッド、ポリスチレンビーズ、ポリスチレンベッド、ナイロンビーズ、ナイロンベッド等の固相担体と結合させる基等。
　上記（１）～（５）からなる群より選択される標識基等を上記文献に記載の方法等に準じて本発明にかかる化合物に導入して調製されるプローブは、新たな創薬ターゲットの探索等に有用な標識タンパクの同定のためのケミカルプローブとして用いることができる。
　本発明にかかる化合物は、例えば以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に限定されるものではない。
　製造例および実施例中、特に記載がない場合は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルとしては、ＹＭＣ　ＧＥＬ　ＳＩＬＩＣＡ（ＹＭＣ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ、カタログコード：ＳＬ０６Ｉ５２Ｗ）、Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０（Ｋａｎｔｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　球状（Ｆｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＬＴＤ．、カタログコード：ＰＳＱ６０Ｂ）、Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ、カタログコード：１．０７７３４）、クロマトレックス　ＢＷ（Ｆｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＬＴＤ．、カタログコード：ＢＷ－３００）、Ｈｉ－Ｆｌａｓｈ　Ｃｏｌｕｍｎ（ＹＡＭＡＺＥＮ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）またはＰｒｅｓｅｐ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ（ＷＡＫＯ）を用い、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーに使用している精製用シリカゲルは、ＮＨシリガゲル（Ｆｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＬＴＤ．、カタログコード：ＮＨ－ＤＭ２０３５）、Ｈｉ－Ｆｌａｓｈ　Ｃｏｌｕｍｎ　Ａｍｉｎｏ（ＹＡＭＡＺＥＮ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）またはＰｒｅｓｅｐ　ＮＨ２　ＨＣ（ＷＡＫＯ）を用いた。また、シリカゲル薄層クロマトグラフィーに使用している精製用ＴＬＣプレートは、ＴＬＣ　Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ　ＫＧａＡ、カタログコード：１．０５７１５または１．０５７４４）を用い、ＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィーに使用している精製用ＰＬＣプレートは、クロマトレックス　ＮＨ－ＰＬＣ０５　プレート（Ｆｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＬＴＤ．、カタログコード：ＮＨ－ＰＬＣ０５）を用いた。また、固相抽出カラムには、プレセップ（和光純薬工業、けいそう土、顆粒状）を用いた。
　プロトン核磁気共鳴スペクトルの測定には、Varian Mercury 400、Varian Mercury Plus 400、JEOL 400またはJEOL 500を用いた。プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位（ｐｐｍ）で記録され、カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）で記録されている。分裂パターンの略号は以下の通りである。ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｑｕｉｎ：クインテット、ｓｐｔ：セプテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒｓ：ブロードシングレット。
　マススペクトルの測定には、Waters UPLCTMを用いた。イオン化方法には、エレクトロスプレー法（ESI ; Electrospray ionization）を用いて測定した。
　製造例および実施例中、市販されている化合物は、適宜、市販品を用いた。
　記載されている略号は、下記を意味する。
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アゾベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウム　ヘキサフルオロフォスフェート
ｎ－ヘプタン：ノルマル－ヘプタン
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ-ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
［実施例１］
１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　製造例１－１１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（３５．５ｍｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に、室温でソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１８．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.50(2H, m), 1.50-2.00(11H, m), 2.05-2.60(10H, m), 2.70-2.80(2H, m), 2.85-3.15(4H, m), 3.61(2H, s), 4.90-5.05(1H, m), 7.05-7.15(1H, m), 7.20-7.35(2H, m), 7.70-7.85(2H, m), 8.46(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.0 Hz), 8.64(1H, s), 10.84(1H, s).
ESI-MS (m/z): 669.54 ［M+H］+.
［製造例１－１］
７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　エチル　Ｎ－ベンジル－３－オキソ－４－ピペリジン－カルボキシレート　ハイドロクロライド（２８．８ｇ、９６．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に、室温でホルムアミジン　アセテート（２０．２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、約２０％ソジウム　エトキシド－エタノール溶液（１７１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、加熱還流下で７６時間４０分撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、セライトを用いて濾過し、酢酸エチル及びメタノールで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝７：３）で精製し、標記化合物（２６．３ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.25-2.65(4H, m), 3.22(2H, brs), 3.60(2H, s), 7.15-7.35(5H, m), 7.92(1H, s), 12.30(1H, brs).
［製造例１－２］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　製造例１－１に記載の７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（２３．４ｇ）のメタノール（５００ｍＬ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、室温で１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（１０．３ｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧、室温で７時間１０分撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下にした後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（１７．２ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(9H, s), 2.55-2.68(2H, m), 3.55-3.70(2H, m), 4.35-4.48(2H, m), 8.01(1H, s), 11.38(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 252.02 ［M+H］+.
［製造例１－３］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　製造例１－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソ－３，４，５，６－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１３．３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、四塩化炭素（２０．６ｍＬ、２１２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液を５０℃で４時間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１１．２ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(9H, s), 2.86(2H, t, J=5.6 Hz), 3.73(2H, t, J=5.9 Hz), 4.63(2H, s), 8.77(1H, s).
［製造例１－４］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　製造例１－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（６．２ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、４－アミノ－２－フルオロフェノール（３．５１ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．３５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（７．２５ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(9H, s), 2.82-2.94(2H, m), 3.71-3.78(4H, m), 4.60(2H, s), 6.39-6.54(2H, m), 6.94(1H, t, J=8.6 Hz), 8.52(1H, s).
［製造例１－５］
フェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）カーバメートおよびフェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カーバメートとの混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　２－アミノ－５－メチルピリジン（２０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６４．６ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でフェニル　クロロホルメート（３５．０ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間１５分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層の析出物を濾取することで、フェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）カーバメートの粗生成物（３．２ｇ）を得た。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することで、フェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）カーバメートとフェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カーバメートの混合物（３２．０ｇ）を得た。
フェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）カーバメート：1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.29(3H, s), 7.15-7.30(3H, m), 7.35-7.44(2H, m), 7.52(1H, d, J=8.5 Hz), 7.76(1H, brs), 7.86(1H, d, J=8.8 Hz), 8.08-8.13(1H, m).
フェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）カーバメートとフェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カーバメートの混合物：ESI-MS (m/z): 228.95 ［M+H］+, 349.11 ［M+H］+
［製造例１－６］
エチル　３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　製造例１－５に記載のフェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）カーバメートとフェニル　Ｎ－（５－メチルピリジン－２－イル）－Ｎ－（フェノキシカルボニル）カーバメートの混合物（１９．６ｇ）に、２規定アンモニア－エタノール溶液（１２９ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間２０分撹拌した。反応混合物に１，４－ジオキサン（１３０ｍＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にした後、減圧下濃縮した。残渣にエタノール（４００ｍＬ）、１，３－ジエチル　２－（エトキシメチリデン）プロパンジオエート（２６．１ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、約２０％ソジウム　エトキシド－エタノール溶液（６７．４ｍＬ）を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にした後、２規定塩化水素－エタノール溶液（８６～９０ｍＬ）を加えｐＨ６とし、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製した後、得られた固体をジクロロメタン（約２０ｍＬ）で洗浄し、濾取することで標記化合物（１４．４ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.23-1.38(3H, m), 2.40(3H, s), 4.20-4.38(2H, m), 7.13-7.23(1H, m), 7.64-7.73(1H, m), 8.18-8.32(1H, m), 8.43-8.53(1H, m), 10.26(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 276.02 ［M+H］+.
［製造例１－７］
エチル　１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　製造例１－６に記載のエチル　３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、室温でシクロペンチル　ヨージド（２．９９ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．１１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：４）で精製し、標記化合物（８４０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 1.67-1.78(4H, m), 1.83-1.94(2H, m), 2.12-2.23(2H, m), 2.39(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.3 Hz), 4.84-5.00(1H, m), 7.14-7.20(1H, m), 7.66(1H, dd, J=8.0, 2.5 Hz), 8.34(1H, s), 8.44-8.47(1H, m).
［製造例１－８］
１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　製造例１－７に記載のエチル　１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（８４０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（４．５３ｍＬ）の混合物に、室温で水（７０５μＬ）を加え、７０℃で１３時間撹拌した。同温で４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）と水（３５０μＬ）を加え、６時間３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで６回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.51-1.63(2H, m), 1.72-1.88(4H, m), 1.94-2.07(2H, m), 2.33(3H, s), 4.66-4.82(1H, m), 7.30-7.34(1H, m), 7.75-7.80(1H, m), 8.36-8.39(1H, m), 8.47(1H, s), 12.57(1H, brs).
［製造例１－９］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）と製造例１－８に記載の１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（９６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７μＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：２～酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１６５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(9H, s), 1.70-1.85(4H, m), 1.88-1.98(2H, m), 2.15-2.27(2H, m), 2.44(3H, s), 2.85-2.93(2H, m), 3.68-3.78(2H, m), 4.55-4.65(2H, m), 4.93-5.03(1H, m), 7.08-7.15(1H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.70-7.80(1H, m), 7.80-7.85(1H, m), 8.50-8.55(2H, m), 8.64(1H, s), 10.85(1H, s).
ESI-MS (m/z): 658.62 ［M+H］+.
［製造例１－１０］
１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　製造例１－９に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウムと水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.65-1.85(4H, m), 1.85-1.98(2H, m), 2.15-2.25(2H, m), 2.44(3H, s), 2.80-2.88(2H, m), 3.18-3.27(2H, m), 4.03-4.08(2H, m), 4.95-5.03(1H, m), 7.10-7.17(1H, m), 7.23-7.38(2H, m), 7.73-7.78(1H, m), 7.78-7.85(1H, m), 8.48(1H, s), 8.50-8.55(1H, m), 8.64(1H, s), 10.84(1H, s).
ESI-MS (m/z): 558.41 ［M+H］+.
［製造例１－１１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　製造例１－１０に記載の１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１５．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間１０分撹拌した。反応混合物に室温でソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１５．２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間３５分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：２～１：４）で精製し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.05-1.18(2H, m), 1.18-1.35(1H, m),1.45(9H, s), 1.58-1.85(6H, m), 1.85-1.98(2H, m), 2.15-2.25(2H, m), 2.35-2.45(5H, m), 2.60-2.83(4H, m), 2.85-2.93(2H, m), 3.58-3.68(2H, m), 3.98-4.23(2H, m), 4.93-5.03(1H, m), 7.08-7.15(1H, m), 7.20-7.32(2H, m), 7.72-7.77(1H, m), 7.78-7.84(1H, m), 8.44-8.48(1H, m), 8.50-8.56(1H, m), 8.64(1H, s), 10.84(1H, s).
ESI-MS (m/z): 755.71 ［M+H］+.
［実施例２］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２００ｍｇ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．２７６ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７１ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 2.50(3H, s), 2.73-2.83(2H, m), 2.89-3.00(2H, m), 3.60(2H, s), 4.90-5.00(1H, m), 7.12-7.19(1H, m), 7.20-7.28(5H, m), 7.82(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.48(1H, s), 8.66(1H, s), 10.88(1H, brs).
［製造例２－１］
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（４１９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（４０８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３９５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝５：１～３：１～２：１～１：１）で精製し、標記化合物（５８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.45-1.53(15H, m), 2.85-2.92(2H, m), 3.75(2H, t, J=5.8 Hz), 4.62(2H, s), 4.90-5.00(1H, m), 7.09-7.18(1H, m), 7.22-7.29(5H, m), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.51(1H, s), 8.67(1H, s), 10.90(1H, brs).
［製造例２－２］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　製造例２－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５８３ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(6H, d, J=6.7 Hz), 2.98(2H, t, J=5.5 Hz), 3.35(2H, t, J=5.8 Hz), 4.15(2H, s), 4.90-5.00(1H, m) 7.11-7.18(1H, m), 7.22-7.27(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.51(1H, s), 8.67(1H, s), 10.90(1H, brs).
［実施例３］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）及びソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１．７８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間２０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝９：１～１：１）で精製して、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（４０ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にトルエン（４０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（４０ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ（４０ｍＬ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．１ｍＬ）及びソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１．８５ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１時間３５分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：４～０：１）で精製した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、超音波粉砕し、固体を濾取し、標記化合物（９０３ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.30(2H, qd, J=12.2, 3.7 Hz), 1.51(6H, d, J=6.7 Hz), 1.53-1.67(1H, m), 1.80(2H, dd, J=12.2, 1.2 Hz), 1.89-2.00 (2H, m), 2.28(3H, s), 2.43(2H, d, J=6.7 Hz), 2.73-2.83(2H, m), 2.83-2.96(4H, m), 3.63(2H, s), 4.89-5.07(1H, m), 7.14(1H, t, J=8.6 Hz), 7.23-7.29(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.49(1H, s), 8.68(1H, s), 10.90 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 646.49 ［M+H］+.
［実施例４］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　製造例４－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．０８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で８０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に室温でＴＨＦ（２０ｍＬ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（２．３９ｇ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１．２５ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間３０分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（１．２１ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.8 Hz), 2.30(3H, s), 2.68-2.83(5H, m), 2.83-2.98(4H, m), 3.40-3.53(2H, m), 3.53-3.67(2H, m), 4.90-5.03(1H, m), 7.08-7.15(1H, m), 7.18-7.33(5H, m), 7.78-7.87(1H, m), 8.46(1H, s), 8.66(1H, s), 10.88(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 618.49 ［M+H］+.
［製造例４－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１．８５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）と酢酸（２ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル　３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に室温でソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間２５分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで２回精製し、標記化合物（２．０８ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.43(9H, s), 1.49(6H, d, J=4.0 Hz), 2.75-2.93(7H, m), 3.58-3.70(4H, m), 4.00-4.08(2H, m), 4.93-5.00(1H, m), 7.08-7.15(1H, m), 7.18-7.33(5H, m), 7.78-7.85(1H, m), 8.47(1H, s), 8.66(1H, s), 10.89(1H, s).
ESI-MS (m/z): 704.55 ［M+H］+.
［実施例５］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　製造例５－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４．３１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２．７０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３．３５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、固体を濾取し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（８０ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１８．２ｍＬ）を加え、３時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．６０ｇ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（４．１８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：５～０：１）にて精製し、標記化合物（３．７５ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.36-0.44(2H, m), 0.49-0.56(2H, m), 1.17-1.27(1H, m), 2.20(3H, s), 2.59(2H, t, J=5.0 Hz), 2.76(2H, t, J=5.0 Hz), 2.80(2H, t, J=5.0 Hz), 3.06(1H, quin, J =5.0Hz), 3.39-3.46(4H, m), 3.82(2H, d, J=7.3 Hz), 7.25-7.35(3H, m), 7.37-7.44(3H, m), 7.84-7.89(1H, m), 8.43(1H, s), 8.87(1H, s), 10.95(1H, s).
［製造例５－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、室温でＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（５５．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６３時間４０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１０８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42-0.49(2H, m), 0.69-0.77(2H, m), 1.15-1.33(1H, m), 1.49(9H, s), 2.86-2.93(2H, m), 3.71-3.78(2H, m), 3.81(2H, d, J=7.3 Hz), 4.59-4.64(2H, m), 7.09-7.16(1H, m), 7.19-7.30(5H, m), 7.79-7.88(1H, m), 8.51(1H, s), 8.71(1H, s), 10.88(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 647.49 ［M+H］+.
［製造例５－２］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　製造例５－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１０８ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で４０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 547.28 ［M+H］+.
［実施例６］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒロドピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　製造例６－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２．３ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物にｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１．３０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。この混合物にソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１．３８ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え０℃に冷却した後、ｎ－ヘプタンを加えた。懸濁液を０℃で２０分撹拌した。固体を濾取し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（１８ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物にＴＨＦ（４５ｍＬ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．９５６ｍＬ）及びソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１．３０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．８７ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.44-0.48(2H, m), 0.69-0.77(2H, m), 1.21-1.31(1H, m), 1.66-1.77(2H, m), 1.84-1.90(2H, m), 1.96-2.04(2H, m), 2.28(3H, s), 2.46-2.54(1H, m), 2.83-2.93(4H, m), 2.93-2.99(2H, m), 3.72-3.86(4H, m), 7.06-7.10(2H, m), 7.20-7.30(4H, m), 7.67-7.72(2H, m), 8.47(1H, s), 8.71(1H, s), 10.79(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 626.59 ［M+H］+.
［製造例６－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　４－アミノフェノール（１．１１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物に、０℃で５０－７２％水素化ナトリウム油状（２５０ｍｇ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。この反応液に、製造例１－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２．５ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、室温へ昇温した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：１）で精製し、標記化合物（１．５４ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50(9H, s), 2.87(2H, t, J=4.9 Hz), 3.58-3.83(4H, m), 4.61(2H, s), 6.68-6.76(2H, m), 6.85-6.96(2H, m), 8.53(1H, s).
ESI-MS (m/z): 343.36 ［M+H］+.
［製造例６－２］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　製造例６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（５３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４９７ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～３：７）で精製し、標記化合物（８８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.43-0.54(2H, m), 0.68-0.81(2H, m), 1.22-1.36(1H, m), 1.50(9H, s), 2.85-2.90(2H, m), 3.76(2H, t, J=5.8 Hz), 3.82(2H, d, J=7.3 Hz), 4.62(2H, s), 7.07-7.17(2H, m), 7.19-7.34(4H, m), 7.66-7.79(2H, m), 8.53(1H, s), 8.73(1H, s), 10.82(1H, s).
ESI-MS (m/z): 629.48 ［M+H］+.
［製造例６－３］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　製造例６－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（８８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、室温で１時間５分撹拌した。反応液にトルエン（１５ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを８～９に調整した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去し、標記化合物（６９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.40-0.47(2H, m), 0.51-0.63(2H, m), 1.15-1.32(1H, m), 2.65-2.71(2H, m), 3.02(2H, t, J=5.8 Hz), 3.81(2H, s), 3.86(2H, d, J=6.7 Hz), 7.12-7.23(2H, m), 7.30-7.40(2H, m), 7.41-7.50(2H, m), 7.67-7.80(2H, m), 8.42(1H, s), 8.89(1H, s), 10.88(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 529.44 ［M+H］+.
［実施例７］
Ｎ－（５－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　製造例７－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（５－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２９．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、室温でピリジン（１８μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）と４－ニトロフェニル　クロロホルメート（２６．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルと水を加え、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ＮＨシリカゲルを用いて、ショートパット濾過した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、室温でアゼチジン（１５．０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：１～１：４）で精製し、標記化合物（１４．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.47(2H, q, J=5.5 Hz), 0.75(2H, q, J=8.0 Hz), 1.24-1.33(1H, m), 2.29(2H, quin, J=7.6 Hz), 2.90(2H, t, J=5.8 Hz), 3.67(2H, t, J=5.8 Hz), 3.82(2H, d, J=7.3 Hz), 4.09(4H, t, J=7.6 Hz), 4.50(2H, brs), 7.20-7.28(4H, m), 7.54(1H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 8.16(1H, d, J=3.1 Hz), 8.35(1H, d, J=9.2 Hz), 8.51(1H, s), 8.72(1H, s), 11.29(1H, s).
ESI-MS (m/z): 613 ［M+H］+.
［製造例７－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　２－アミノ－５－ヒドロキシピリジン　ハイドロクロライド（８１８ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃にてポタシウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）と製造例１－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１．００ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、同温にて４０分間撹拌した。酢酸エチルと水を加えて分配し、得られた水層を酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：９）で精製し、標記化合物（９６３ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50(9H, s), 2.84-2.94(2H, m), 3.76(2H, t, J=5.5 Hz), 4.44(2H, brs), 4.62(2H, brs), 6.56(1H, d, J=8.6 Hz), 7.24-7.31(1H, m), 7.93(1H, d, J=2.5 Hz), 8.53(1H, s).
［製造例７－２］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（６－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　製造例７－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（６－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（１７５ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７８μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）の混合溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、酢酸エチルと水を加えて分配した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～３：７）で精製し、標記化合物（２７６ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 630 ［M+H］+
［製造例７－３］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（５－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　製造例７－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（６－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２７６ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６．０ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下留去した。残渣を酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で希釈後、分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下留去し、標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.47(2H, q, J=4.9 Hz), 0.72-0.78(2H, m), 1.23-1.33(1H, m), 2.83(2H, t, J=5.9 Hz), 3.22(2H, t, J=5.9 Hz), 3.82(2H, d, J=7.3 Hz), 4.04(2H, s), 7.18-7.31(4H, m), 7.55(1H, dd, J=9.3, 2.9 Hz), 8.17(1H, d, J=2.4 Hz), 8.35(1H, d, J=8.8 Hz), 8.49(1H, s), 8.72(1H, s), 11.29(1H, brs).
［実施例８］
Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　製造例８－６に記載の４－ニトロフェニル　４－（２，５－ジフルオロ－４－（１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２８．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１５ｍＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（０．００５ｍＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６７時間５０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：９）で精製して粗生成物を得た。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え、超音波粉砕し、固体を濾取し、標記化合物（１１．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.46-1.52(6H, m), 2.18-2.34(2H, m), 2.44(3H, s), 2.85-2.94(2H, m), 3.67(2H, t, J=5.8 Hz), 4.03-4.11(4H, m), 4.51(2H, s), 4.85-5.08(1H, m), 7.01(1H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 7.22-7.32(1H, m), 7.75(1H, dd, J=8.0, 2.5 Hz), 8.48(1H, dd, J=11.9, 7.0 Hz), 8.51-8.57(2H, m), 8.65(1H, s), 11.08(1H, d, J=1.8 Hz).
ESI-MS (m/z): 633.83 ［M+H］+.
［製造例８－１］
４－アミノ－２，５－ジフルオロフェノール　メタンスルホネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　１－（ベンジルオキシ）－２，５－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（１１．１ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（２．７２ｍＬ、４１．９ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム－炭素（５０％含水品）（１．３６ｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧、室温で５．５時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下にした後、セライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にｔｅｒｔ－ブチル　メチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標記化合物（９．８９ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 2.33(3H, s), 6.87(1H, dd, J=11.7, 7.8 Hz), 7.05(1H, dd, J=11.2, 7.8 Hz), 9.67-10.60(1H, m).
［製造例８－２］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　製造例１－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、製造例８－１に記載の４－アミノ－２，５－ジフルオロフェノール　メタンスルホネート（４４７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）溶液に、ポタシウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（４５８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４５８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(9H, s), 2.87(2H, t, J=5.6 Hz), 3.70-3.83(4H, m), 4.61(2H, s), 6.60(1H, dd, J=11.0, 8.1 Hz), 6.88(1H, dd, J=10.7, 6.8 Hz), 8.53(1H, s).
［製造例８－３］
エチル　１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　製造例１－６に記載のエチル　３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、２－ヨードプロパン（２４２μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過をした。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：４）で精製し、標記化合物（２０７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.21(3H, t, J=5.0Hz), 1.34(6H, d, J=6.7 Hz), 2.33(3H, s), 4.18(2H, q, J=5.0Hz), 4.58-4.71(1H, m), 7.25-7.30(1H, m), 7.71-7.78(1H, m), 8.33-8.37(1H, m), 8.43(1H, s).
［製造例８－４］
１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　製造例８－３に記載のエチル　１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（２０７ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１．２ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１９０μＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１９時間３０分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を留去した。得られた粗生成物にｔｅｒｔ－ブチル　メチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.35(6H, d, J=6.7 Hz), 2.33(3H, s), 4.60-4.74(1H, m), 7.32(1H, d, J=10 Hz), 7.74-7.81(1H, m), 8.34-8.40(1H, m), 8.54(1H, s), 12.55(1H, brs).
［製造例８－５］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，５－ジフルオロ－４－（１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　製造例８－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、製造例８－４に記載の１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（１６８ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間３０分撹拌した。反応液を６０℃で１時間撹拌した。反応液を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～２：３）で精製し、標記化合物（５２ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 650.49 ［M+H］+.
［製造例８－６］
４－ニトロフェニル　４－（２，５－ジフルオロ－４－（１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　製造例８－５に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，５－ジフルオロ－４－（１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にトルエン（２ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。減圧下溶媒を留去し、粗生成物（４５．７ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（２８ｍｇ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、４－ニトロフェニル　クロロホルメート（１５．４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０１２ｍＬ，０．１５３ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１４時間１０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：４）で精製し、標記化合物（２８．７ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 715.45 ［M+H］+.
［実施例９］
１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　製造例９－１に記載の１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル　４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２８．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３０．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、２１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、減圧下で溶媒を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５５０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、共沸をした。得られた残渣とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（１１．６ｍｇ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３０．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、減圧下で溶媒を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）にて精製し、得られた固体に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出物を濾取し、標記化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.64-2.06(12H, m), 2.17-2.25(2H, m), 2.28(3H, s), 2.46-2.56(1H, m), 2.84-3.00(6H, m), 3.80(2H, s), 4.93-5.02(1H, m), 7.11(1H, t, J=10.0 Hz), 7.22-7.25(5H, m), 7.77-7.85(1H, m), 8.46(1H, s), 8.65(1H, s), 10.87(1H, s). 
［製造例９－１］
１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（７４．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）と製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８μＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出物を濾取し、標記化合物（９０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.52-1.66(2H, m), 1.72-1.90(4H, m), 1.93-2.09(2H, m), 2.65(2H, t, J=5.0 Hz), 2.98(2H, t, J=5.5 Hz), 3.78(2H, s), 4.74-4.87(1H, m), 7.23-7.36(3H, m), 7.36-7.44(3H, m), 7.82-7.90(1H, m), 8.39(1H, s), 8.58(1H, s), 10.94(1H, s).
［実施例１０］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　製造例１０－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５２．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣とＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３７ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２１．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.26-1.40(2H, m), 1.49(6H, d, J=6.7 Hz), 1.77(2H, t, J=14.7 Hz), 1.81-1.90(1H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.25(3H, d, J=6.1 Hz), 2.35(2H, dd, J=12.8, 6.7 Hz), 2.82(2H, t, J=11.6 Hz), 2.89(1H, t, J=5.8 Hz), 2.94(1H, t, J=5.8 Hz), 3.79(1H, t, J=5.8 Hz), 3.94(1H, t, J=6.1 Hz), 4.64(1H, s), 4.80(1H, s), 4.89-5.03(1H, m), 7.08-7.18(1H, m), 7.21-7.30(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.4 Hz), 8.53(1H, d, J=8.0 Hz), 8.67(1H, s), 10.91(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 674.55 ［M+H］+.
［製造例１０－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）アセティック　アシッド（２９．６ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５３．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５２．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.08-1.22(2H, m), 1.44(9H, s), 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 1.74(2H, t, J=14.4 Hz), 1.98-2.11(1H, m), 2.30-2.39(2H, m), 2.66-2.77(2H, m), 2.91(1H, t, J=5.8 Hz), 2.93-2.98(1H, m), 3.79(1H, t, J=5.8 Hz), 3.94(1H, t, J=5.8 Hz), 3.97-4.20 (2H, m), 4.64(1H, s), 4.80(1H, s), 4.90-5.05(1H, m), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.31(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.53(1H, d, J=8.0 Hz), 8.66(1H, s), 10.91(1H, s).
［実施例１１］
Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　製造例１１－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（５５．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣（６０ｍｇ）を得た。残渣の一部（２５ｍｇ）、アゼチジン（４．２７μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４．１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=7.3 Hz), 2.29(2H, quin, J=7.6 Hz), 2.88-2.96(4H, m), 3.25(2H, s), 3.74(2H, s), 4.02-4.09(2H, m), 4.24(2H, t, J=7.6 Hz), 4.90-5.00(1H, m), 7.10-7.17(1H, m), 7.22-7.29(5H, m), 7.82(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.47(1H, s), 8.66(1H, s), 10.88(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 632.49 ［M+H］+.
［製造例１１－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　ブロモアセテート（０．０３２ｍＬ、０．２１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５５．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.52(15H, m), 2.89-3.04(4H, m), 3.38(2H, s), 3.84(2H, s), 4.90-5.01(1H, m), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.22-7.30(5H, m), 7.82(1H, dd, J=11.9, 2.1 Hz), 8.47(1H, s), 8.67(1H, s), 10.88(1H, brs).
［実施例１２］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　製造例１２－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。その後、室温で４時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．９３８ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（４０４ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28-1.38(3H, m), 1.48(6H, d, J=7.3 Hz), 1.52-1.58(2H, m), 1.66-1.71(2H, m), 1.90(2H, t, J=10.7 Hz), 2.25(3H, s), 2.56-2.62(2H, m), 2.77-2.86(4H, m), 2.88-2.94(2H, m), 3.64(2H, s), 4.92-5.00(1H, m), 7.12(1H, t, J=8.6 Hz), 7.17-7.29(5H, m), 7.82(1H, dd, J=11.6, 2.5 Hz), 8.47(1H, s), 8.66(1H, s), 10.88(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 660.45 ［M+H］+.
［製造例１２－１］
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（７００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（５５５ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９４８ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 746.52 ［M+H］+.
［実施例１３］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　製造例１３－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にトルエン（２５ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（２５ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣とＴＨＦ（２５ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．４５２ｍＬ）及びソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１．０４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２８分間撹拌した。反応液に３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．７７０ｍＬ）を加え、室温で２５分間撹拌した。反応液にソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（０．３４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.47(2H, d, J=4.3 Hz), 0.74(2H, d, J=8.0 Hz), 1.16-1.44(3H, m), 1.52-2.09(5H, m), 2.28(3H, s), 2.42(2H, d, J=7.3 Hz), 2.78(2H, d, J=5.5 Hz), 2.87(4H, d, J=6.1 Hz), 3.61(2H, s), 3.81(2H, d, J=7.3 Hz), 7.10(2H, d, J=8.6 Hz), 7.26(4H, brs), 7.71(2H, d, J=9.2 Hz), 8.49(1H, s), 8.73(1H, s), 10.81(1H, s).
ESI-MS (m/z): 640.53 ［M+H］+.
［製造例１３－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　製造例６－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（９７２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物を超音波粉砕し、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（７８４ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１．１７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～０：１）で精製し、標記化合物（１．１９ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.40-0.54(2H, m), 0.69-0.79(2H, m), 1.04-1.22(2H, m), 1.23-1.37(1H, m), 1.46(9H, s), 1.73-1.83(3H, m), 2.42(2H, d, J=6.7 Hz), 2.60-2.76(2H, m), 2.76-2.82(2H, m), 2.82-2.92(2H, m), 3.62(2H, s), 3.81(2H, d, J=7.3 Hz), 3.93-4.40(2H, m), 7.05-7.15(2H, m), 7.20-7.32(4H, m), 7.66-7.76(2H, m), 8.49(1H, s), 8.73(1H, s), 10.81(1H, s).
ESI-MS (m/z): 726.67 ［M+H］+.
［実施例１４］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　製造例５－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）溶液に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（１４．９ｍｇ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（５．８２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.43-0.50(2H, m), 0.68-0.78(2H, m), 1.23-1.35(1H, m), 2.50(3H, s), 2.74-2.81(2H, m), 2.90-2.96(2H, m), 3.61(2H, s), 3.81(2H, d, J=7.3 Hz), 7.08-7.19(1H, m), 7.20-7.29(5H, m), 7.77-7.89(1H, m), 8.47(1H, s), 8.71(1H, s), 10.87(1H, s).
ESI-MS (m/z): 561.36 ［M+H］+.
［実施例１５］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　製造例１５－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．８ｍｇ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１１．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間５分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.41-0.51(2H, m), 0.68-0.79(2H, m), 1.20-1.35(4H, m), 1.74-1.83(2H, m), 1.87-1.99(2H, m), 2.27(3H, s), 2.38-2.45(2H, m), 2.73-2.81(2H, m), 2.83-2.94(4H, m), 3.61(2H, s), 3.77-3.84(2H, m), 7.08-7.18(1H, m), 7.18-7.33(5H, m), 7.79-7.86(1H, m), 8.46(1H, s), 8.71(1H, s), 10.87(1H, s).
ESI-MS (m/z): 658.58 ［M+H］+.
［製造例１５－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　製造例５－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（７．６１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（８．７３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間２０分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 744.58 ［M+H］+.
［実施例１６］
Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　製造例１６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で６時間５０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）、アゼチジン（１．９０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）ＨＡＴＵ（８．２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間１５分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42-0.49(2H, m), 0.69-0.77(2H, m), 1.23-1.33(1H, m), 2.23-2.35(2H, m), 2.86-2.98(4H, m), 3.25(2H, s), 3.75(2H, s), 3.81(2H, d, J=7.3 Hz), 4.04-4.11(2H, m), 4.21-4.30(2H, m), 7.08-7.16(1H, m), 7.23-7.26(5H, m), 7.78-7.88(1H, m), 8.47(1H, s), 8.71(1H, s), 10.87(1H, s).
ESI-MS (m/z): 644.34 ［M+H］+.
［製造例１６－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　製造例５－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　ブロモアセテート（６．９６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４７時間４５分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（１１ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42-0.50(2H, m), 0.69-0.78(2H, m), 1.18-1.33(1H, m), 1.49(9H, s), 2.90-3.03(4H, m), 3.38(2H, s), 3.78-3.89(4H, m), 7.09-7.18(1H, m), 7.18-7.35(5H, m), 7.76-7.87(1H, m), 8.47(1H, s), 8.71(1H, s), 10.87(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 661.51 ［M+H］+.
［実施例１７］
Ｎ－（４－（（７－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　製造例１７－１に記載のＮ－（４－（（７－（アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（８８３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、アセトアルデヒド（１５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（７９３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を加え、１時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～３：７）にて精製することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出物を濾取し、標記化合物（５３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.98(3H, t, J=7.3 Hz), 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 2.50(2H, q, J=7.3 Hz), 2.67(2H, t, J=5.0 Hz), 2.86-2.93(4H, m), 3.17-3.24(1H, m), 3.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=5.0 Hz), 4.90-5.00(1H, m), 7.11(1H, t, J=5.0 Hz), 7.22-7.26(5H, m), 7.79-7.85(1H, m), 8.47(1H, s), 8.66(1H, s), 10.89(1H, s).
［製造例１７－１］
Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４２８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２７４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物に、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（５０９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下で溶媒を濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え、６時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出物を濾取し、標記化合物（４２２ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 590.45 ［M+H］+.
［実施例１８］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　製造例１８－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液にトルエンを加え希釈し、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１７ｍＬ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（６．９７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３．５４ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42-0.48(2H, m), 0.69-0.76(2H, m), 1.23-1.32(1H, m), 2.37(3H, s), 2.66(2H, t, J=6.1 Hz), 2.88(2H, t, J= 5.8 Hz), 2.92-2.98(2H, m), 3.13-3.21(1H, m), 3.50(2H, s), 3.60-3.65(2H, m), 3.80(2H, d, J=7.3 Hz), 7.08(2H, d, J= 9.2 Hz), 7.20-7.31(4H, m), 7.70(2H, d, J=9.2 Hz), 8.48(1H, s), 8.71(1H, s), 10.80 (1H, s). 
ESI-MS (m/z): 598.40 ［M+H］+.
［製造例１８－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　製造例６－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１．２６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（６１２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。その後、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（７５８ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：１～１：２）で精製し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42-0.48(2H, ｍ), 0.69-0.76(2H, m), 1.24-1.32(1H, m), 1.43(9H, s), 2.72(2H, brs), 2.90(2H, t, J=5.8 Hz), 3.30-3.38(1H, m), 3.56(2H, s), 3.80(2H, d, J=7.3 Hz), 3.90(2H, dd, J=8.9, 5.2 Hz), 4.03(2H, dd, J=8.6, 7.3 Hz), 7.09(2H, d, J=9.2 Hz), 7.22-7.29(4H, m), 7.70(2H, d, J=9.2 Hz), 8.49(1H, s), 8.72(1H, s), 10.80(1H, s).
ESI-MS (m/z): 684.60 ［M+H］+.
［実施例１９］
３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　製造例１９－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．６４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４．５ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、次いで３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．５７１ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（７７６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間室温で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：５～０：１～メタノール：酢酸エチル＝１：１０）で精製し、標記化合物（８３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 2.37(3H, s), 2.66(2H, t, J=5.8 Hz), 2.88(2H, t, J=5.8 Hz), 2.96(2H, t, J=7.0 Hz), 3.12-3.22(1H, m), 3.50(2H, s), 3.60-3.67(2H, m), 4.95(1H, sep, J=6.7 Hz), 7.04-7.12(2H, m), 7.21-7.29(4H, m), 7.65-7.72(2H, m), 8.48(1H, s), 8.67(1H, s), 10.81 (1H, s). 
ESI-MS (m/z): 586.49 ［M+H］+.
［製造例１９－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　製造例６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（３ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）、ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（２．９４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を７０℃で４０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１０：１～３：１～１：１）で精製し、標記化合物（５．３ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.46-1.51(15H, m), 2.81-2.91(2H, m), 3.74(2H, t, J=5.5 Hz), 4.60(2H, s), 4.89-5.01(1H, m), 7.07-7.12 (2H, m), 7.22-7.27(4H, m), 7.71(2H, d, J=8.6 Hz), 8.52(1H, s), 8.67(1H, s), 10.82(1H, s).
［製造例１９－２］
３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　製造例１９－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５．３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（９ｍＬ）を加えた。その後、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にトルエン（１５ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（４．４ｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 517.47 ［M+H］+.
［製造例１９－３］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　製造例１９－２に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１．３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（６４６ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。その後、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（８００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝５：１～１：１～１：２）で精製し、標記化合物（１．６４ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.44(9H, m), 1.47-1.52(6H, m), 2.64-2.78 (2H, m), 2.86-2.94(2H, m), 3.28-3.39(1H, m), 3.56(2H, s), 3.90(2H, dd, J=8.8, 5.4 Hz), 4.03(2H, dd, J=8.8, 7.3 Hz), 4.89-5.00(1H, m), 7.09(2H, d, J=8.8 Hz), 7.18-7.26 (4H, m), 7.70(2H, d, J=8.8 Hz), 8.49(1H, s), 8.67(1H, s), 10.82(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 672.55 ［M+H］+.
［実施例２０］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　製造例２０－５に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（８００μＬ）を加え、室温で３時間４５分撹拌した。反応液にトルエン（２ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（５．１６μＬ）及びソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（５．９６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間４０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１～メタノール：酢酸エチル＝１：９）で精製し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、超音波粉砕し、固体を濾取し、標記化合物（５．０１ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42-0.54(2H, m), 0.68-0.80(2H, m), 1.21-1.37(1H, m), 2.43(6H, d, J=9.8 Hz), 2.67(2H, t, J=5.8 Hz), 2.88(2H, t, J=5.8 Hz), 3.03(2H, t, J=7.0 Hz), 3.23(1H, quin, J=6.4 Hz), 3.47-3.59(2H, m), 3.71(2H, t, J=6.7 Hz), 3.75-3.88(2H, m), 6.87-7.02(2H, m), 7.21-7.32(1H, m), 7.75(1H, dd, J=8.0, 2.5 Hz), 8.44-8.61(3H, m), 8.71(1H, s), 10.96 (1H, d, J=2.5 Hz).
ESI-MS (m/z): 613.49 ［M+H］+.
［製造例２０－１］
エチル　１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　製造例１－６に記載のエチル　３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物に、シクロプロピルメチルブロミド（１．４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、濾過し、酢酸エチルで固体を洗浄し、濾液を減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～２：１～１：１）で精製し、標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42(2H, d, J=4.9 Hz), 0.65-0.78(2H, m), 1.13-1.30(1H, m), 1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 2.40(3H, s), 3.63-3.83(2H, m), 4.34(2H, q, J=6.7 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.62-7.74(1H, m), 8.42(1H, s), 8.47(1H, s).
［製造例２０－２］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　製造例２０－１に記載のエチル　１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１．１５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物を、７０℃で１４時間５０分撹拌した。反応液に４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、７０℃で３０分間撹拌した。反応液を空冷後、減圧下で溶媒を留去した。残渣に水を加え、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去して、標記化合物の生成物（１．３３ｇ）を得た
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.35-0.44(2H, m), 0.47-0.63(2H, m), 1.13-1.33(1H, m), 2.37(3H, s), 3.79(2H, d, J=7.3 Hz), 7.33-7.40(1H, m), 7.74-7.87(1H, m), 8.34-8.48(1H, m), 8.82(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 302.20 ［M+H］+.
［製造例２０－３］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　４－アミノ－３－フルオロフェノール（４．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合物に、ポタシウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（７ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。この混合物に、製造例１－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－クロロ－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を５％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～２：１）で精製し、標記化合物（４．２６ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50(9H, s), 2.79-2.91(2H, m), 3.68-3.78(4H, m), 4.61(2H, s), 6.73-6.88(3H, m), 8.54(1H, s).
ESI-MS (m/z): 361.24 ［M+H］+.
［製造例２０－４］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　製造例２０－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、製造例２０－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（６２．７ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５１時間１０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：４）で精製し、標記化合物（８９．４ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 644.46 ［M+H］+.
［製造例２０－５］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　製造例２０－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（８９．４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．６６０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にトルエン（２ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物（８０ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（１０ｍｇ）とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１５．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）及び酢酸（５μＬ）を順次加え、室温で１４時間撹拌した。この混合物にソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（５．８５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間１５分撹拌した。この混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１５．８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間１５分撹拌した。この混合物にソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（５．８５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間４５分撹拌した。この混合物に室温で１５分間かけてソジウム　トリアセトキシボロハイドライドをＴＬＣで原料消失が確認されるまで加え続けた。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３．１ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 699.71 ［M+H］+.
［実施例２１］
１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　製造例２１－１に記載の１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２５．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（４ｍＬ）の混合物にソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３１．３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、共沸をした。得られた残渣とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（１２．０ｍｇ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３１．３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）にて精製し、標記化合物（１２．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.71-1.86(4H, m), 1.89-1.98(2H, m), 2.17-2.30(2H, m), 2.37(3H, s), 2.66(2H, t, J=6.1 Hz), 2.88(2H, t, J=5.8 Hz), 2.96(2H, t, J=7.0 Hz), 3.17(1H, quin, J=5.0 Hz), 3.50(2H, s), 3.63(2H, t, J=7.0 Hz), 4.93-5.04(1H, m), 7.07(2H, d, J=8.0 Hz), 7.22-7.26(4H, m), 7.69(2H, d, J=8.0 Hz), 8.48(1H, s), 8.66(1H, s), 10.81(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 612.44 ［M+H］+.
［製造例２１－１］
１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（２２３ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）と製造例６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（４４４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、２時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（１０ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、２時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣にｔｅｒｔ－ブチル　メチルエーテルを加え、析出物を濾取し、標記化合物（３０４ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.57-1.66(2H, m), 1.72-1.88(4H, m), 1.99-2.09(2H, m), 2.63(2H, t, J=5.0 Hz), 2.96(2H, t, J=5.8 Hz), 3.76(2H, s), 4.77-4.86(1H, m), 7.12(2H, d, J=8.2 Hz), 7.31(2H, t, J=5.0 Hz), 7.36-7.42(2H, m), 7.67(2H, d, J=8.1 Hz), 8.37(1H, s), 8.57(1H, s), 10.83(1H, s). 
［実施例２２］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパノイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、３－ピロリジン－１－イル―プロピオニック　アシッド（１２．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２５．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 1.70-1.83(4H, m), 2.48-2.61(4H, m), 2.63-2.74(2H, m), 2.78-2.91(3H, m), 2.95(1H, t, J=5.2 Hz), 3.80(1H, t, J=5.8 Hz), 3.93(1H, t, J=5.8 Hz), 4.66(1H, s), 4.79(1H, s), 4.90-5.00(1H, m), 7.09-7.16(1H, m) 7.22-7.30(5H, m), 7.83(1H, dd, J=11.6, 2.5 Hz), 8.52(1H, d, J=4.3 Hz), 8.66(1H, s), 10.90(1H, s).
ESI-MS (m/z): 660.53 ［M+H］+.
［実施例２３］
（Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、２－（（２Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）アセティック　アシッド（６．９６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．４１ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.41-1.56(8H, m), 2.12-2.31(2H, m), 2.32-2.48(5H, m), 2.66-2.86(2H, m), 2.87-2.98(2H, m), 3.00-3.13(1H, m), 3.74-4.03(2H, m), 4.63-4.87(2H, m), 4.89-5.02(1H, m), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.27(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.53(1H, d, J=4.3 Hz), 8.67(1H, s), 10.90(1H, s).
［実施例２４］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロピラニル－４－アセティック　アシッド（７．０１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28-1.41(2H, m), 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 1.61-1.77(2H, m), 2.06-2.21(1H, m), 2.30-2.40(2H, m), 2.85-2.97(2H, m), 3.35-3.48(2H, m), 3.75-3.83(1H, m), 3.88-3.98(3H, m), 4.65(1H, s), 4.79(1H, s), 4.90-5.00(1H, m), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.20-7.29(5H, m), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.52(1H, d, J=6.1 Hz), 8.66(1H, s), 10.91(1H, s).
［実施例２５］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　製造例１１－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（１９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で加え、、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、１－メチルピペラジン（０．０１８ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５７．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６．６８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=7.3 Hz), 2.29(3H, s), 2.38(4H, t, J=4.9 Hz), 2.91(4H, s), 3.43(2H, s), 3.59-3.68(4H, m), 3.74(2H, s), 4.87-5.03(1H, m), 7.08-7.17(1H, m), 7.23-7.31(5H, m), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.48(1H, s), 8.66(1H, s), 10.89(1H, s).
［実施例２６］
Ｎ－（４－（（７－（シクロペンタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．５４μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンカルボニル　クロリド（５．８６μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(6H, d, J=6.7 Hz), 1.53-1.65(2H, m), 1.68-1.80(2H, m), 1.81-1.95(4H, m), 2.85-3.05(3H, m), 3.80-3.89(1H, m), 3.91-3.99(1H, m), 4.70(1H, s), 4.81(1H, s), 4.89-5.01(1H, m), 7.10-7.17(1H, m), 7.21-7.28(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.53(1H, d, J=6.1 Hz), 8.67(1H, s), 10.90(1H, s).
［実施例２７］
Ｎ－（４－（（７－（２－シクロプロピルアセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアセティック　アシッド（３．１３μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．５４μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.13-0.25(2H, m), 0.50-0.67(2H, m), 1.01-1.15(1H, m), 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 2.39(2H, dd, J=14.1, 6.7 Hz), 2.87-2.98(2H, m), 3.72-3.83(1H, m), 3.87-4.01(1H, m), 4.63(1H, s), 4.82(1H, s), 4.89-5.02(1H, m), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.20-7.30(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.52(1H, d, J=9.8 Hz), 8.66(1H, s), 10.90(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 617.41 ［M+H］+.
［実施例２８］
Ｎ－（４－（（７－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロシクロブタンカルボキシリック　アシッド（４．５８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．５４μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(6H, d, J=6.7Hz), 2.72-2.85(2H, m), 2.87-3.06(4H, m), 3.09-3.24(1H, m), 3.73(1H, t, J=5.8 Hz), 3.96(1H, t, J=6.1 Hz), 4.56(1H, s), 4.81(1H, s), 4.95(1H, sep, J=6.8 Hz), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.23-7.30(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.53(1H, d, J=11.6 Hz), 8.67(1H, s), 10.91(1H, s).
ESI-MS (m/z): 653.40 ［M+H］+.
［実施例２９］
Ｎ－（４－（（７－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボキシリック　アシッド（４．１１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．５４μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(6H, d, J=6.7 Hz), 1.66-1.81(1H, m), 2.14-2.27(1H, m), 2.55-69(1H, m), 2.88-2.96(1H, m), 2.99-3.05(1H, m), 3.83-4.17(2H, m), 4.75-5.01(3H, m), 7.14(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.29(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.55(1H, s), 8.67(1H, s), 10.91(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 639.40 ［M+H］+.
［実施例３０］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、１－メチル－ピペリジン－４－カルボキシリック　アシッド　ハイドロクロライド（６．０５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.7Hz), 1.69-1.80(2H, m), 1.83-2.05(4H, m), 2.22-2.32(3H, m), 2.45-2.60(1H, m), 2.84-3.01(4H, m), 3.78-3.86(1H, m), 3.88-3.98(1H, m), 4.68(1H, brs), 4.79(1H, brs), 4.95(1H, sep, J=6.8 Hz), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.28(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.52(1H, s), 8.66(1H, s), 10.91(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 660.45 ［M+H］+.
［実施例３１］
Ｎ－（４－（（７－（シクロブタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、シクロブタンカルボキシリック　アシッド（３．１８μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９．７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 1.83-1.93(1H, m), 1.94-2.05(1H, m), 2.14-2.26(2H, m), 2.28-2.47(2H, m), 2.84-2.96(2H, m), 3.26-3.43(1H, m), 3.67(1H, t, J=5.8 Hz), 3.92(1H, t, J=5.8 Hz), 4.52(1H, s), 4.78(1H, s), 4.95(1H, sep, J=6.7 Hz), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.29(5H, m), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.52(1H, d, J=10.4 Hz), 8.66(1H, s), 10.90(1H, s).
ESI-MS (m/z): 617.41 ［M+H］+.
［実施例３２］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　製造例３２－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３０ｍＬ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．３４ｍＬ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１．１５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間室温で撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(6H, d, J=7.3 Hz), 2.22-2.32(3H, m), 2.34-2.68(8H, m), 2.84-3.03(2H, m), 3.22-3.33(2H, m), 3.86-3.97(2H, m), 4.76(1H, s), 4.85(1H, s), 4.91-5.02(1H, m), 7.12-7.17(1H, m), 7.22-7.29(5H, m), 7.80-7.88(1H, m), 8.54(1H, s), 8.67(1H, s), 10.91(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 675.45 ［M+H］+.
［製造例３２－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）アセティック　アシッド　ジハイドレート（６０４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３６ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２５ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．３９ｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.41-1.46(9H, m), 1.48(6H, d, J=6.8 Hz), 2.38-2.54(4H, m), 2.84-3.01(2H, m), 3.24-3.32(2H, m), 3.34-3.50(4H, m), 3.84-3.98(2H, m), 4.72-4.84(2H, m), 4.87-5.04(1H, m), 7.09-7.19(1H, m), 7.09-7.19(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.4 Hz), 8.53(1H, d, J=3.9 Hz), 8.66(1H, s), 10.91(1H, s). 
［実施例３３］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２３．９ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３５．７ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗生成物（５０ｍｇ）を得た。粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その後、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１５ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３５．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８．９７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=7.3 Hz), 1.55-1.72(4H, m), 1.73-1.79 (1H, m), 1.84-1.92(1H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.25(3H, s), 2.39(2H, d, J=7.3 Hz), 2.63-2.71(1H, m), 2.77(1H, d, J=11.0 Hz), 2.83-2.92(3H, m), 2.93-2.99(1H, m), 3.62(2H, s), 4.90-5.01 (1H, m), 7.12(1H, t, J=8.6 Hz), 7.18-7.27(5H, m), 7.82(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.47(1H, s), 8.66(1H, s), 10.88(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 646.45 ［M+H］+.
［実施例３４］
Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　製造例３４－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フルオロ－４－（１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（３３．９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１．５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．９μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニル　クロリド（６．２７μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４０分間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、超音波粉砕し、固体を濾取し、標記化合物（２７．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.78-0.94(2H, m), 1.06(2H, brs), 1.76-1.97(1H, m), 2.82-3.15(2H, m), 3.89-4.08(2H, m), 4.21-4.36(2H, m), 4.64-4.96(4H, m), 7.10-7.20(1H, m), 7.22-7.32(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.54(1H, s), 8.64(1H, s), 10.82 (1H, s).
ESI-MS (m/z): 607.38 ［M+H］+.
［製造例３４－１］
エチル　１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載のエチル　３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、１－フルオロ－２－ヨードエタン（１８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で２１時間撹拌した。反応液を空冷後、水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～１：４）で精製し、標記化合物（１０５ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 325.18 ［M+H］+.
［製造例３４－２］
１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　製造例３４－１に記載のエチル　１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）の混合物を、７０℃で３時間１０分撹拌した。反応液を空冷後、氷冷水を加え、超音波粉砕した。析出物を濾取し、氷冷水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（８０．１ｍｇ）を得た
ESI-MS (m/z): 297.15 ［M+H］+.
［製造例３４－３］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－フルオロ－４－（１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、製造例３４－２に記載の１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（１９．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ，０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、プレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：９）で精製し、標記化合物（３３．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50(9H, s), 2.80-2.91(2H, m), 3.76(2H, t, J=5.5 Hz), 4.21-4.33(2H, m), 4.57-4.83(4H, m), 7.09-7.17(1H, m), 7.23-7.32(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.52(1H, s), 8.64(1H, s), 10.81(1H, s).
ESI-MS (m/z): 639.36 ［M+H］+.
［実施例３５］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　製造例１１－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物の一部（１３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、４－アミノ－１－メチル－ピペリジン（２．２１μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．９６μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７．９９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．７０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.41-1.56(8H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.05-2.16(2H, m), 2.25(3H, s), 2.68-2.79 (2H, m), 2.85-2.96(4H, m), 3.22(2H, s), 3.75(2H, s), 3.76-3.88(1H, m), 4.92-5.00 (1H, m), 6.95(1H, d, J=8.6 Hz), 7.15(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.28(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.50(1H, s), 8.67(1H, s), 10.90(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 689.42 ［M+H］+.
［実施例３６］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロパノイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　製造例３６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４４ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４２ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２８．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.23-1.37(2H, m), 1.48(6H, d, J=7.3 Hz), 1.58-1.76(4H, m), 1.80-1.94(3H, m), 2.23(3H, d, J=4.3 Hz), 2.39-2.49 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 2.88(1H, t, J=5.8 Hz), 2.94(1H, t, J=5.2 Hz), 3.74-3.82(1H, m), 3.93(1H, t, J=5.8 Hz), 4.63(1H, s), 4.78(1H, s), 4.90-5.00 (1H, m), 7.05-7.17(1H, m), 7.21-7.31(5H, m), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.52(1H, d, J=5.5 Hz), 8.66(1H, s), 10.90(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 688.45 ［M+H］+.
［製造例３６－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル）ピペリジン－４－イル）プロパノイック　アシッド（１８．５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２９．６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 774.49 ［M+H］+.
［実施例３７］
Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　製造例３７－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（８８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３．００ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去して粗生成物（８４．４ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（１５ｍｇ）とジクロロメタン（１．００ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．３８μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）とシクロプロパンカルボニル　クロリド（３．３３μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～３：７）で精製した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、超音波粉砕し、固体を濾取し、標記化合物（６．５３ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.81-0.90(2H, m), 1.00-1.11(4H, m), 1.14-1.25(2H, m), 1.78-1.97(1H, m), 2.85-3.11(2H, m), 3.33(1H, tt, J=7.3, 3.7 Hz), 3.86-4.11(2H, m), 4.74-4.95(2H, m), 7.14(1H, t, J=8.6 Hz), 7.22-7.33(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.54(1H, s), 8.66(1H, s), 10.87(1H, s).
ESI-MS (m/z): 601.48 [M+H］+.
［製造例３７－１］
エチル　１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　シクロプロピルアミン（６．０９ｍＬ，８８．０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２００ｍＬ）の混合物に、０℃で１－フルオロ－４－イソシアネートベンゼン（１０ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を８分間かけて滴下した。氷浴を除去し、３０分間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（３００ｍＬ）、１，３－ジエチル　２－（エトキシメチリデン）プロパンジオエート（１８．０ｍＬ，８９．１ｍｍｏｌ）及び約２０％ソジウム　エトキシド－エタノール溶液（５０．０ｍＬ）を順次加え、５０℃で２時間５分撹拌した。反応液を氷浴を用いて冷却し、４Ｍ塩化水素－酢酸エチル溶液（３５ｍＬ）を加えた。この混合液に水と２規定塩酸を用いてｐＨ６に調整後、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝２：１～１：１）で精製し、標記化合物（１０．５ｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 319.29 [M+H］+.
［製造例３７－２］
１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　製造例３７－１に記載のエチル　１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（１０．５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物を、７０℃で２時間２０分撹拌した。反応液を空冷後、水（５０ｍＬ）を加え、０℃で１時間撹拌した。析出物を濾取し、氷冷水で洗浄し、乾燥して、標記化合物（７．２８ｇ）を得た
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 0.91-1.07(4H, m), 3.18-3.27(1H, m), 7.33(4H, d, J=6.7 Hz), 8.40(1H, s), 12.63(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 291.21 [M+H］+.
［製造例３７－３］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、製造例３７－２に記載の１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（４８．３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ，０．２８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、プレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：９）で精製し、標記化合物（８８．２ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 633.35 [M+H］+.
［実施例３８］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（オキセタン－３－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、７８％純度）、オキセタン－３－カルボキシリック　アシッド（４．８４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２０．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６．３１ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(6H, d, J=6.7 Hz), 2.88-2.94(2H, m), 3.51(1H, t, J=5.8 Hz), 3.91-4.01(1H, m), 4.04-4.16(1H, m), 4.34(1H, s), 4.81-4.87(3H, m), 4.90-5.04(3H, m), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.31(5H, m), 7.84(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.53(1H, d, J=18.3 Hz), 8.67(1H, s), 10.91(1H, brs). 
［実施例３９］
Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、イソシアネートシクロプロパン（４．８９μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.47-0.52(2H, m), 0.74(2H, dd, J=6.7, 1.8 Hz), 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 2.66-2.73(1H, m), 2.90(2H, t, J=5.8 Hz), 3.74(2H, t, J=5.8 Hz), 4.48(2H, s), 4.86(1H, s), 4.90-5.03(1H, m), 7.12(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.27(5H, m), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.50(1H, s), 8.66(1H, s), 10.90(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 618.34［M+H］+.
［実施例４０］
Ｎ－（４－（（７－シクロブチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、シクロブタノン（０．０１４ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２３．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 1.69-1.83(2H, m), 1.91-2.01(2H, m), 2.10-2.21(2H, m), 2.68(2H, t, J=6.1 Hz), 2.90(2H, t, J=5.8 Hz), 2.93-3.00(1H, m), 3.54(2H, s), 4.95(1H, sep, J=6.7 Hz), 7.11(1H, t, J=8.6 Hz), 7.20-7.29(5H, m), 7.82(1H, dd, J=11.6, 2.5 Hz), 8.47(1H, s), 8.66(1H, s), 10.88(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 589.38 ［M+H］+.
［実施例４１］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　製造例４１－１に記載の４－ニトロフェニル　４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．７２μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－ピペラジン（６．２９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.57 (8H, m), 1.86(2H, d, J=11.0 Hz), 2.27(3H, s), 2.35-2.69(9H, m), 2.82(2H, t, J=11.6 Hz), 2.95(2H, t, J=5.8 Hz), 3.57(2H, t, J=5.8 Hz), 3.80(2H, d, J=12.8 Hz), 4.44(2H, s), 4.95(1H, sep, J=6.9 Hz), 7.11(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.30(5H, m), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.50(1H, s), 8.66(1H, s), 10.89(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 744.45 ［M+H］+.
［製造例４１－１］
４－ニトロフェニル　４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　製造例２－２に記載のＮ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、７８％純度）、ピリジン（０．０７１ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニル　クロロホルメート（７６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(6H, d, J=7.3 Hz), 3.00-3.09(2H, m), 3.88-4.06(2H, m), 4.77(1H, s), 4.87(1H, s), 4.96(1H, sep, J=6.7 Hz), 7.10-7.18(1H, m), 7.22-7.30(5H, m), 7.34(2H, d, J=9.2 Hz), 7.86(1H, dd, J=11.6, 2.5 Hz), 8.24-8.33(2H, m), 8.56(1H, s), 8.67(1H, s), 10.92(1H, brs). 
［実施例４２］
Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　製造例４２－２に記載のＮ－（２，５－ジフルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－ピペリジンアセティック　アシッド（５．１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．２３μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．１２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28-1.39(2H, m), 1.49(6H, d, J=6.7 Hz), 1.73-2.02(5H, m), 2.25(3H, d, J=6.1 Hz), 2.30-2.39(2H, m), 2.77-2.97(4H, m), 3.79(1H, t, J=5.8 Hz), 3.93(1H, t, J=5.8 Hz), 4.65(1H, s), 4.80(1H, s), 4.95(1H, sep, J=6.9 Hz), 7.02(1H, dd, J=9.8, 6.7 Hz), 7.19-7.28(4H, m), 8.47(1H, dd, J=11.9, 7.0 Hz), 8.54(1H, d, J=7.3 Hz), 8.65(1H, s), 11.12(1H, brs). 
ESI-MS (m/z): 692.42 ［M+H］+.
［製造例４２－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，５－ジフルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　製造例８－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド[３，４－ｄ]ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（４８ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（４４．５ｍｇ、０．１５２ｍｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８６μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６５．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.45-1.52(15H, m), 2.80-2.95(2H, m), 3.70-3.81(2H, m), 4.62(2H, brs), 4.92-5.02(1H, m), 7.01(1H, dd, J=10.0, 6.6 Hz), 7.18-7.27(4H, m), 8.46(1H, dd, J=11.7, 7.2 Hz), 8.52(1H, s), 8.65(1H, s), 11.11(1H, brs).
［製造例４２－２］
Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　製造例４２－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（２，５－ジフルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５７．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(6H, d, J=6.7 Hz), 2.82(2H, t, J=5.8 Hz), 3.18-3.24(2H, m), 4.00-4.06(2H, m), 4.89-5.01(1H, m), 7.02(1H, dd, J=10.4, 7.3 Hz), 7.19-7.29(4H, m), 8.42-8.54(2H, m), 8.66(1H, s), 11.10(1H, brs). 
［実施例４３］
Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　製造例４３－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（３－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３５．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１３ｍＬ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３１．１ｍｇ、０．１４７．ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.22-1.34(2H, m), 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 1.53-1.64(1H, m), 1.77(2H, d, J=11.0 Hz), 1.90(2H, td, J=11.6, 1.8 Hz), 2.26(3H, s), 2.40(2H, d, J=7.3 Hz), 2.70-2.79(2H, m), 2.81-2.90(4H, m), 3.60(2H, s), 4.95(1H, sep, J=6.7 Hz), 6.88-7.00(2H, m), 7.18-7.29(4H, m), 8.42-8.52(2H, m), 8.66(1H, s), 10.99(1H, d, J=2.5 Hz). 
ESI-MS (m/z): 646.41 ［M+H］+.
［製造例４３－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　製造例２０－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（６６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（５８．９ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.47-1.51(15H, m), 2.86(2H, d, J=6.7 Hz), 3.74(2H, t, J=5.8 Hz), 4.61(2H, brs), 4.89-5.04(1H, m), 6.92-6.99(2H, m), 7.18-7.27(4H, m), 8.44-8.55(2H, m), 8.66(1H, s), 11.00(1H, d, J=2.5 Hz).
［製造例４３－２］
Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　製造例４３－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（３－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物を定量的に得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 3.09(2H, brs), 3.47(2H, brs), 4.26(2H, brs), 4.91-5.00(1H, m), 6.93-7.04(2H, m), 7.20-7.29(4H, m), 8.45-8.55(1H, m),8.57(1H, s), 8.66(1H, s), 11.02(1H, brs).
［製造例４３－３］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（３－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　製造例４３－２に記載のＮ－（２－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２１．６ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３２．１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（３５．８ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 732.45［M+H］+.
［実施例４４］
Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　製造例１９－２に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニル　クロリド（７．９２μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.80-0.87(2H, m), 1.04(2H, brs), 1.48(6H, d, J=8.6 Hz), 1.76-1.90(1H, m), 2.81-3.02(2H, m), 3.88-4.05(2H, m), 4.75-4.91(2H, m), 4.92-5.02(1H, m), 7.10(2H, d, J=8.6 Hz), 7.21-7.28(4H, m), 7.71(2H, d, J=8.6 Hz), 8.54(1H, s), 8.68(1H, s), 10.83(1H, brs). 
ESI-MS (m/z): 585.37 ［M+H］+.
［実施例４５］
Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　製造例４２－２に記載のＮ－（２，５－ジフルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２２．４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３３．４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（０．０１３ｍＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１４ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２２．１ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１．８４ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.23-1.34(2H, m), 1.49(6H, d, J=6.7 Hz), 1.53-1.65(1H, m), 1.78(2H, d, J=12.2 Hz), 1.87-1.95(2H, m), 2.26(3H, s), 2.41(2H, d, J=7.3 Hz), 2.75-2.81(2H, m), 2.82-2.92(4H, m), 3.62(2H, s), 4.85-5.02(1H, m), 7.01(1H, dd, J=10.1, 7.0 Hz), 7.17-7.33(4H, m), 8.40-8.51(2H, m), 8.65(1H, s), 11.09(1H, brs). 
ESI-MS (m/z): 664.42［M+H］+.
［実施例４６］
１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　製造例９－１に記載の１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（９０．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（６８．９ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物に、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（６８．４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、共沸をした。得られた残渣とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（３５．９ｍｇ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（６８．４ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）にて精製した。得られた固体に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出物を濾取し、標記化合物（４７．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.04-1.15(2H, m), 1.46-1.68(5H, m), 1.73-1.88(6H, m), 2.00-2.08(2H, m), 2.09(3H, s), 2.32(2H, d, J=7.3 Hz), 2.65-2.73(4H, m), 2.73-2.80(2H, m), 3.51(2H, s), 4.77-4.85(1H, m), 7.25-7.34(3H, m), 7.34-7.43(3H, m), 7.83-7.90(1H, m), 8.42(1H, s), 8.58(1H, s), 10.94(1H, s).
［実施例４７］
３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　製造例１９－２に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（２０．７ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１５．４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。粗生成物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３６ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２５．６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１６．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.22-1.34(2H, m), 1.47(6H, d, J=6.8 Hz), 1.53-1.66(1H, m), 1.71-1.96(4H, m), 2.26(3H, s), 2.40(2H, d, J=7.3 Hz), 2.71-2.78(2H, m), 2.81-2.90(4H, m), 3.60(2H, s), 4.86-5.02(1H, m), 7.08(2H, d, J=8.8 Hz), 7.20-7.27(4H, m), 7.69(2H, d, J=8.8 Hz), 8.47(1H, s), 8.67(1H, s), 10.81(1H, brs). 
ESI-MS (m/z): 628.44［M+H］+.
［実施例４８］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　製造例４８－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３,４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間１５分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（２ｍＬ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（１６．４ｍｇ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（８．５５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３５分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.41-0.50(2H, m), 0.68-0.79(2H, m), 1.19-1.38(3H, m), 1.51-1.79(3H, m), 1.88-2.02(2H, m), 2.28(3H, s), 2.41(2H, d, J=7.3 Hz), 2,74-2.80(2H, m), 2.83-2.93(4H, m), 3.58-3.67(2H, m), 3.80(2H, d, J=7.3 Hz), 6.90-7.00(2H, m), 7.19-7.33(4H, m), 8.43-8.52(2H, m), 8.71(1H, s), 10.98(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 658.58 ［M+H］+.
［製造例４８－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　製造例２０－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（４６．４ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を６０℃で更に１４時間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～酢酸エチル）で精製し、標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.40-0.50(2H, m), 0.68-0.77(2H, m), 1.18-1.33(1H, m), 1.49(9H, s), 2.83-2.90(2H, m), 3.70-3.78(2H, m), 3.80(2H, d, J=7.3 Hz), 4.58-4.65(2H, m), 6.93-7.00(2H, m), 7.15-7.33(4H, m), 8.45-8.52(1H, m), 8.53(1H, s), 8.71(1H, s), 10.99(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 647.53 ［M+H］+.
［製造例４８－２］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　製造例４８－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 547.22 ［M+H］+.
［製造例４８－３］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３,４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　製造例４８－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１１．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１５．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物を定量的に得た。
ESI-MS (m/z): 744.50 ［M+H］+.
［実施例４９］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　製造例６－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０１８ｍＬ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１５．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（８．２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.41-0.49(2H, m), 0.66-0.79(2H, m), 1.20-1.32(1H, m), 2.50(3H, s), 2.73-2.81(2H, m), 2.86-2.94(2H, m), 3.60(2H, s), 3.80 (2H, d, J=7.3 Hz), 7.03-7.13(2H, m), 7.21-7.30(4H, m), 7.68-7.73(2H, m), 8.48(1H, s), 8.71(1H, s), 10.79(1H, s). 
ESI-MS (m/z): 543.33 ［M+H］+.
［実施例５０］
３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　製造例１９－２に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（２１．５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３６．９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。粗生成物をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３９ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (396 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.47(6H, d, J=6.8 Hz), 1.86(1H, brs), 2.29(2H, s), 2.65-2.97(9H, m), 3.38-3.53(2H, m), 3.58(2H, s), 4.87-5.04(1H, m), 7.07(2H, d, J=8.6 Hz), 7.17-7.29(4H, m), 7.69(2H, d, J=9.1 Hz), 8.47(1H, s), 8.67(1H, s), 10.81(1H, brs). 
ESI-MS (m/z): 600.41［M+H］+.
［実施例５１］
１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　製造例５１－１に記載の１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（６．５１ｍｇ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１１．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、２時間４０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～１：４）にて精製した。粗生成物に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出した固体を濾取し、標記化合物（６．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.72-1.85(4H, m), 1.88-1.98(2H, m), 2.15-2.29(2H, m), 2.50(3H, s), 2.76(2H, t, J=5.8 Hz), 2.88(2H, t, J=5.8 Hz), 3.60(2H, s), 4.93-5.02(1H, m), 6.92-7.00(2H, m), 7.20-7.28(4H, m), 8.47(1H, t, J=10.0 Hz), 8.50(1H, s), 8.65(1H, s), 10.99(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 575.31 ［M+H］+.
［製造例５１－１］
１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載の１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（８１ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）と製造例２０－３に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１６μＬ、０．６６６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間３０分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（８５５μＬ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出物を濾取し、標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, DMSO-d6) δ(ppm): 1.56-1.67(2H, m), 1.71-1.88(4H, m), 1.99-2.09(2H, m), 2.63(2H, t, J=5.0 Hz), 2.96(2H, t, J=5.0 Hz), 3.77(2H, s), 4.77-4.87(1H, m), 7.02-7.07(1H, m), 7.25-7.35(3H, m), 7.36-7.42(2H, m), 8.35(1H, t, J=10.0 Hz), 8.41(1H, s), 8.59(1H, s), 11.08(1H, s).
［実施例５２］
Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　製造例５２－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート（３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で４時間５分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のＤＭＦ（２ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液に、室温でアゼチジン（６．０５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２６．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間４５分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.40-0.49(2H, m), 0.67-0.77(2H, m), 1.20-1.33(1H, m), 2.22-2.34(2H, m), 2.85-2.96(4H, m), 3.25(2H, s), 3.75(2H, s), 3.80(2H, d, J=7.3 Hz), 4.02-4.13(2H, m), 4.19-4.29(2H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.16-7.31(4H, m), 8.43-8.54(2H, m), 8.71(1H, s), 10.98(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 644.41 ［M+H］+.
［製造例５２－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　製造例４８－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　ブロモアセテート（１４μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～酢酸エチル）で精製し、標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.40-0.48(2H, m), 0.68-0.76(2H, m), 1.18-1.34(1H, m), 1.48(9H, s), 2.85-2.93(2H, m), 2.94-3.03(2H, m), 3.38(2H, s), 3.77-3.88(4H, m), 6.90-6.99(2H, m), 7.15-7.33(4H, m), 8.44-8.52(2H, m), 8.71(1H, s), 10.97(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 661.39 ［M+H］+.
［実施例５３］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　製造例５３－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．４ｍｇ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１１．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間５分撹拌した。反応混合物に室温で炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.41-0.49(2H, m), 0.68-0.78(2H, m), 1.20-1.38(4H, m), 1.47-1.77(4H, m), 1.83-1.97(2H, m), 2.24(3H, s), 2.54-2.63(2H, m), 2.73-2.96(6H, m), 3.64(2H, s), 3.81(2H, d, J=7.3 Hz), 7.07-7.16(1H, m), 7.19-7.32(5H, m), 7.78-7.87(1H, m), 8.46(1H, s), 8.71(1H, s), 10.87(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 672.52 ［M+H］+.
［製造例５３－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　製造例５－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（８．７３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５時間３０分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 758.56 ［M+H］+.
［実施例５４］
Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　製造例５４－１に記載の４－ニトロフェニル　４－（２－フルオロ－４－（１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２３．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）、アゼチジン（４．６１μＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１７．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.47(6H, d, J=6.4 Hz), 2.26(2H, quin, J=7.7 Hz), 2.43(3H, s), 2.89(2H, t, J=5.5 Hz), 3.65(2H, t, J=5.7 Hz), 4.00-4.17(4H, m), 4.48(2H, s), 4.89-5.01(1H, m), 7.07-7.15(1H, m), 7.21-7.30(2H, m), 7.72-7.77(1H, m), 7.78-7.84(1H, m), 8.48-8.54(2H, m), 8.64(1H, s), 10.85(1H, brs). 
ESI-MS (m/z): 615.41 ［M+H］+.
［製造例５４－１］
４－ニトロフェニル　４－（２－フルオロ－４－（１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、製造例８－４に記載の１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２,４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（３５３ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物（２０８ｍｇ）を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物（１５７ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（２５ｍｇ）、ピリジン（０．０１１ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニル　クロロホルメート（１４．２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３．８ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 697.36 ［M+H］+.
［実施例５５］
Ｎ－４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、製造例８－４に記載の１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２,４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジンカルボキシリック　アシッド（３５３ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗生成物（２０８ｍｇ）を得た。得られた粗生成物（２０８ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮して粗生成物（１５７ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（１５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．６０μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニル　クロリド（３．８５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.80-0.87(2H, m), 1.04(2H, brs), 1.47(6H, d, J=6.7 Hz), 1.72-1.90(1H, m), 2.44(3H, s), 2.90(1H, brs), 3.00(1H, brs), 3.88-4.04(2H, m),  4.81(1H, brs), 4.87(1H, brs), 4.90-5.01(1H, m), 7.09-7.16(1H, m), 7.22-7.28(2H, m), 7.72-7.78(1H, m), 7.82(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.53(2H, brs), 8.65(1H, s), 10.87(1H, s).
ESI-MS (m/z): 600.37 ［M+H］+.
［実施例５６］
Ｎ－４－（（７－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　製造例１２－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９４８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温で加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮し粗生成物を得た。得られた粗生成物の一部（１５ｍｇ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（９．８５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．０１３ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（６．８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.01-1.12(3H, m), 1.27-1.40(3H, m), 1.48(6H, d, J=6.9 Hz), 1.50-1.78(4H, m), 1.81-1.91(2H, m), 2.32-2.42(2H, m), 2.59(2H, dd, J=8.5, 6.6 Hz), 2.75-2.84(2H, m), 2.85-2.98(4H, m), 3.64(2H, s), 4.90-5.01(1H, m), 7.06-7.17(1H, m), 7.22-7.30(5H, m), 7.78-7.92(1H, m), 8.47(1H, s), 8.66(1H, s), 10.88(1H, s).
ESI-MS (m/z): 674.49［M+H］+.
［実施例５７］
Ｎ－シクロプロピル－４－（（６－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　製造例７－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（５－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、イソシアネートシクロプロパン（２．３７μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（９．９６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.43-0.54(4H, m), 0.70-0.78(4H, m), 1.25-1.33(1H, m), 2.69(1H, ddd, J=5.2, 3.4, 1.8 Hz), 2.89(2H, t, J=5.5 Hz), 3.74(2H, t, J=5.8 Hz), 3.80(2H, d, J=7.3 Hz), 4.48(2H, s), 4.83(1H, s), 7.16-7.31(4H, m), 7.53(1H, dd, J=9.2, 3.1 Hz), 8.15(1H, d, J=3.1 Hz), 8.34(1H, d, J=9.2 Hz), 8.50(1H, s), 8.71(1H, s), 11.28(1H, s).
ESI-MS (m/z): 613.37［M+H］+.
［実施例５８］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　製造例７－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（５－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１５．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２０．０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３３ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１８．０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．１ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42-0.48(2H, m), 0.68-0.76(2H, m), 1.20-1.33(2H, m), 1.53-1.64(1H, m), 1.74-1.82(3H, m), 1.87-1.94(2H, m), 2.25(3H, s), 2.40(2H, d, J=7.3 Hz), 2.73-2.80(2H, m), 2.81-2.91(4H, m), 3.61(2H, s), 3.79(2H, d, J=7.3 Hz), 7.18-7.30(4H, m), 7.52(1H, dd, J=8.9, 2.8 Hz), 8.14(1H, d, J=2.5 Hz), 8.33(1H, d, J=9.2 Hz), 8.46(1H, s), 8.70(1H, s), 11.26(1H, s).
ESI-MS (m/z): 641.47 ［M+H］+.
［実施例５９］
３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　製造例１９－２に記載の３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２０．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２５ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１４．０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１５．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28-1.35(3H, m), 1.47(6H, d, J=6.7 Hz), 1.50-1.59(2H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 1.78(1H, brs), 1.85-1.94(2H, m), 2.24(3H, s), 2.54-2.62(2H, m), 2.74-2.84(4H, m), 2.85-2.90(2H, m), 3.62(2H, s), 4.90-4.99(1H, m), 7.08(2H, d, J=9.2 Hz), 7.20-7.29(4H, m), 7.69(2H, d, J=8.6 Hz), 8.47(1H, s), 8.67(1H, s), 10.81(1H, s).
ESI-MS (m/z): 642.44 ［M+H］+.
［実施例６０］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　製造例６－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１６．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２０．１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２４ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（９．８８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．６６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.42-0.47(2H, m), 0.64-0.77(2H, m), 1.22-1.40(3H, m), 1.52-1.79(5H, m), 1.87-1.99(2H, m), 2.27(3H, s), 2.55-2.62(2H, m), 2.76-2.92(6H, m), 3.63(2H, s), 3.80(2H, d, J=7.3 Hz), 7.08(2H, d, J=8.6 Hz), 7.22-7.30(4H, m), 7.70(2H, d, J=9.2 Hz), 8.48(1H, s), 8.72(1H, s), 10.79(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 654.44 ［M+H］+.
［実施例６１］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　製造例５－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（２０．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１７．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４２ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１７．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.43-0.47(2H, m), 0.70-0.75(2H, m), 1.20-1.32(1H, m), 2.29(3H, s), 2.68-2.82(5H, m), 2.84-2.93(4H, m), 3.46(2H, t, J=7.3 Hz), 3.60(2H, s), 3.80(2H, d, J=7.3 Hz), 7.11(1H, t, J=8.6 Hz), 7.19-7.30(5H, m), 7.82(1H, dd, J=11.6, 2.5 Hz), 8.46(1H, s), 8.71(1H, s), 10.86(1H, s).
ESI-MS (m/z): 630.37 ［M+H］+.
［実施例６２］
１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　製造例９－１に記載の１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２４．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３０．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を室温にて加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５５０μＬ）を加え、３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、共沸した。得られた残渣とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５．９ｍｇ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３０．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出物を濾取し、標記化合物（１９．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.71-1.86(4H, m), 1.87-1.99(2H, m), 2.17-2.27(2H, m), 2.37(3H, s), 2.66(2H, t, J=6.1 Hz), 2.91(2H, t, J=5.8 Hz), 2.95(2H, t, J=7.0 Hz), 3.17(1H, quin, J=5.0 Hz), 3.51(2H, s), 3.60-3.66(2H, m), 4.94-5.02(1H, m), 7.11(1H, t, J=10.0 Hz), 7.21-7.27(5H, m), 7.79-7.85(1H, m), 8.47(1H, s), 8.66(1H, s), 10.88(1H, s).
ESI-MS (m/z): 630.44 ［M+H］+.
［実施例６３］
１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　製造例９－１に記載の１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル　３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（２６．４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３０．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（５５０μＬ）を加え、２時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加え、共沸をした。得られた残渣とＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（１５．９ｍｇ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（３０．２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～０：１）にて精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物に酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合物を加え、析出物を濾取し、標記化合物（１２．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.72-1.86(4H, m), 1.87-1.99(2H, m), 2.17-2.27(2H, m), 2.30(3H, s), 2.70-2.82(5H, m), 2.85-2.95(4H, m), 3.46(2H, t, J=7.0 Hz), 3.60(2H, s), 4.94-5.02(1H, m), 7.11(1H, t, J=10.0 Hz), 7.21-7.28(5H, m), 7.79-7.85(1H, m), 8.46(1H, s), 8.65(1H, s), 10.88(1H, s).
ESI-MS (m/z): 644.48 ［M+H］+.
［実施例６４］
１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　製造例６４－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（２６．４ｍｇ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１３．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間５０分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.68-1.88(4H, m), 1.88-2.00(2H, m), 2.15-2.30(2H, m), 2.42(3H, s), 2.63-2.73(2H, m), 2.83-2.93(2H, m), 2.98-3.09(2H, m), 3.17-3.27(1H, m), 3.51(2H, s), 3.63-3.80(2H, m), 4.92-5.05(1H, m), 6.87-7.00(2H, m), 7.16-7.33(4H, m), 8.41-8.56(2H, m), 8.65(1H, s), 10.99(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 630.41 ［M+H］+.
［製造例６４－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－３－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　製造例５１－１に記載の１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１８．３ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２２．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：１～酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.43(9H, s), 1.70-1.86(4H, m), 1.87-1.98(2H, m), 2.13-2.28(2H, m), 2.65-2.77(2H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.29-3.40(1H, m), 3.53-3.62(2H, m), 3.86-3.95(2H, m), 3.98-4.08(2H, m), 4.92-5.03(1H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.18-7.33(4H, m), 8.44-8.54(2H, m), 8.65(1H, s), 10.99(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 716.44 ［M+H］+.
［実施例６５］
１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　製造例２１－１に記載の１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２２ｍＬ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１１．７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１０．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.69-1.84(4H, m), 1.87-1.96(2H, m), 2.13-2.28(2H, m), 2.50(3H, s), 2.73-2.78(2H, m), 2.85-2.94(2H, m), 3.59(2H, s), 4.94-5.02(1H, m), 7.09(2H, d, J=9.2 Hz), 7.20-7.28(4H, m), 7.69(2H, d, J=9.2 Hz), 8.49(1H, s), 8.66(1H, s), 10.80(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 557.37 ［M+H］+.
［実施例６６］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　製造例６６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。その後、室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４２ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２３．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１５．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.43-0.51(2H, m), 0.65-0.76(2H, m), 1.25-1.32(1H, m), 2.22-2.64(11H, m), 2.89(1H, t, J=5.8 Hz), 2.98(1H, t, J=5.5 Hz), 3.25-3.31(2H, m), 3.81(2H, d, J=7.3 Hz), 3.87-3.96(2H, m), 4.75-4.87(2H, m), 7.07-7.17(1H, m), 7.21-7.31(5H, m), 7.84(1H, d, J=12.2 Hz), 8.53(1H, s), 8.71(1H, s), 10.89(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 687.48 ［M+H］+.
［製造例６６－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（２－（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）－２－オキソエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　製造例５－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）アセティック　アシッド（２０．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 773.45 ［M+H］+.
［実施例６７］
Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　製造例６７－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１４１ｍｇ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物（９５．２ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（１５ｍｇ）、シクロプロパンカルボニル　クロリド（３．８９μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９．７１μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.37-0.49(2H, m), 0.64-0.77(2H, m), 0.80-0.91(2H, m), 1.01-1.07(2H, m), 1.20-1.34(1H, m), 1.76-1.89(1H, m), 2.43(3H, s), 2.82-3.03(2H, m), 3.79(2H, brs), 3.88-4.04(2H, m), 4.75-4.90(2H, m), 7.03-7.12(2H, m), 7.21-7.27(1H, m), 7.65-7.80(3H, m), 8.50-8.56(2H, m), 8.70(1H, s), 10.77(1H, s).
［製造例６７－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　製造例２０－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（７９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）、製造例６－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を定量的に得た。
ESI-MS (m/z): 626.55 ［M+H］+.
［実施例６８］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　製造例６８－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２９．９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３１ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１７．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．９ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.40-0.47(2H, m), 0.67-0.75(2H, m), 1.20-1.34(3H, m), 1.54-1.63(1H, m), 1.73-1.82(2H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.25(3H, s), 2.40(2H, d, J=7.3 Hz), 2.43(3H, s), 2.74-2.79(2H, m), 2.82-2.91(4H, m), 3.60(2H, s), 3.79(2H, brs), 7.10(1H, t, J=8.6 Hz), 7.21-7.30(2H, m), 7.71-7.88(2H, m), 8.46(1H, s), 8.52(1H, s), 8.69(1H, s), 10.83(1H, s).
ESI-MS (m/z): 655.51 ［M+H］+.
［製造例６８－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　製造例２０－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（１４１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４５ｍＬ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を定量的に得た。
ESI-MS (m/z): 644.54 ［M+H］+.
［製造例６８－２］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　製造例６８－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物（１３２ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（２５ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（１４．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１９．５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２９．９ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 741.52 ［M+H］+.
［実施例６９］
１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
　製造例６９－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で３５～３７％ホルムアルデヒド水溶物（２２．８ｍｇ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に室温でソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１１．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間２０分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物（７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.68-1.83(4H, m), 1.88-1.98(2H, m), 2.17-2.24(2H, m), 2.42-2.48(6H, m), 2.63-2.70(2H, m), 2.86-2.94(2H, m), 3.02-3.15(2H, m), 3.17-3.28(1H, m), 3.48-3.54(2H, m), 3.70-3.81(2H, m), 4.94-5.03(1H, m), 7.06-7.14(1H, m), 7.18-7.30(2H, m), 7.72-7.84(2H, m), 8.47(1H, s), 8.53(1H, s), 8.64(1H, s), 10.85(1H, brs).
ESI-MS (m/z): 627.58 ［M+H］+.
［製造例６９－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　製造例１－１０に記載の１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）と酢酸（０．１ｍＬ）溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１２．３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間１０分撹拌した。反応混合物に、室温でソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１５．２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間３５分撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝３：２～１：４）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.43(9H, s), 1.69-1.85(4H, m), 1.86-1.98(2H, m), 2.39-2.47(2H, m), 2.44(3H, s), 2.64-2.81(2H, m), 2.88-2.98(2H, m), 3.28-3.39(1H, m), 3.52-3.63(2H, m), 3.85-3.94(2H, m), 3.99-4.08(2H, m), 4.92-5.03(1H, m), 7.07-7.15(1H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.71-7.77(1H, m), 7.78-7.85(1H, m), 8.48(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.5 Hz), 8.64(1H, s), 10.85(1H, s).
ESI-MS (m/z): 713.65 ［M+H］+.
［実施例７０］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　製造例６８－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１７９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物（１３２ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（３０ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（３７．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（４６．８ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０４２ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１７．３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.36-0.50(2H, m), 0.65-0.78(2H, m), 1.25-1.33(1H, m), 2.36(3H, s), 2.43(3H, s), 2.61-2.70(2H, m), 2.86-2.99(4H, m), 3.12-3.22(1H, m), 3.50(2H, s), 3.58-3.69(2H, m), 3.79(2H, brs), 7.10(1H, t, J=8.6 Hz), 7.19-7.28(2H, m), 7.70-7.86(2H, m), 8.46(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.5 Hz), 8.69(1H, s), 10.83(1H, s).
ESI-MS (m/z): 613.45 ［M+H］+.
［実施例７１］
Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　製造例７１－１に記載の４－ニトロフェニル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２９．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．５μＬ，０．０８３ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（５μＬ，０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間２０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：９）で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え、超音波粉砕し、固体を濾取して標記化合物（１８．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.39-0.51(2H, m), 0.69-0.80(2H, m), 1.19-1.37(1H, m), 2.22-2.36(2H, m), 2.45(3H, s), 2.91(2H, t, J=5.5 Hz), 3.67(2H, t, J=5.8 Hz), 3.81(2H, brs), 4.02-4.17(4H, m), 4.50(2H, s), 7.13(1H, t, J=8.6 Hz), 7.22-7.30(2H, m), 7.76(1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.51(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.5 Hz), 8.71(1H, s), 10.85(1H, s).
ESI-MS (m/z): 627.51 [M+H］+.
［製造例７１－１］
４－ニトロフェニル　４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
　製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、製造例２０－２に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（２５．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ，０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６６時間２０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：４）で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物とジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で６０分間撹拌した。反応液にトルエン（３ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣とジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、４－ニトロフェニル　クロロホルメート（１６．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０１３ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３９時間３０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝７：３～１：４）で精製し、標記化合物（２９．５ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 709.42 [M+H］+.
［実施例７２］
１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（４－（（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　製造例１５－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（（４－（４－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、室温で９０％アセトアルデヒド（３５μＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物に室温でソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２３．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウムと水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル～酢酸エチル：メタノール＝４：１）で精製した後、ＮＨシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.41-0.52(2H, m), 0.68-0.78(2H, m), 1.10(3H, t, J=7.0 Hz), 1.18-1.45(4H, m), 1.75-1.85(2H, m), 1.88-2.00(2H, m), 2.35-2.51(4H, m), 2.73-2.82(2H, m), 2.85-2.93(2H, m), 2.94-3.07(2H, m), 3.57-3.66(2H, m), 3.81(2H, d, J=7.3 Hz), 7.08-7.16(1H, m), 7.19-7.32(5H, m), 7.79-7.88(1H, m), 8.46(1H, s), 8.71(1H, s), 10.87(1H, s).
ESI-MS (m/z): 672.58 ［M+H］+.
［実施例７３］
１－（シクロブチルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　製造例７３－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロブチルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１８５ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物（１３１ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（２５ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（１６．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、ソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（２８．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２９ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１５．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１４．３ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.74-1.88(2H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.07-2.19(2H, m), 2.29(3H, s), 2.70-2.81(6H, m), 2.85-2.96(4H, m), 3.46(2H, t, J=7.0 Hz), 3.60(2H, s), 3.95(2H, d, J=7.3 Hz), 7.11(1H, t, J=8.6 Hz), 7.18-7.30(5H, m), 7.81(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.45(1H, s), 8.55(1H, s), 10.84(1H, s).
ESI-MS (m/z): 644.50 ［M+H］+.
［製造例７３－１］
エチル　１－（シクロブチルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　ＷＯ２０１３０７４６３３　Ａ１に記載のエチル　３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロブタン（０．６０６ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７４５ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を６０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５００ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.34(3H, t, J=7.3 Hz), 1.75-1.85(2H, m), 1.88-2.00(2H, m), 2.07-2.17(2H, m), 2.68-2.82(1H, m), 3.89(2H, d, J=7.3 Hz), 4.33(2H, q, J=6.9 Hz), 7.12-7.18(4H, m), 8.25(1H, s).
［製造例７３－２］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－（シクロブチルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
　製造例７３－１に記載のエチル　１－（シクロブチルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、４Ｍ塩化水素－１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を７０℃で４時間撹拌した。反応液に水（約２０ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。析出物を濾取し、粗生成物（３７７ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（１０６ｍｇ）、製造例１－４に記載のｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－アミノ－２－フルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、その後飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を定量的に得た。
ESI-MS (m/z): 661.50 ［M+H］+.
［実施例７４］
Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　製造例７４－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　６－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２３．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、次いで３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０２４ｍＬ）とソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（１３．０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１２．４ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48(6H, d, J=6.7 Hz), 2.27(3H, s), 2.89(2H, t, J=5.5 Hz), 3.31(4H, s), 3.64(2H, t, J=5.8 Hz), 4.10(4H, s), 4.47(2H, s), 4.90-5.00(1H, m), 7.12(1H, t, J=8.6 Hz), 7.19-7.29(5H, m), 7.83(1H, dd, J=12.2, 2.5 Hz), 8.49(1H, s), 8.66(1H, s), 10.89(1H, s).
ESI-MS (m/z): 673.47 ［M+H］+.
［製造例７４－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　６－（４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　製造例４１－１に記載の４－ニトロフェニル　４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシリック　アシッド　ｔｅｒｔ－ブチル　エステル　ヘミオキサレート（４１．７ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液を７０℃で８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２３．２ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 759.52 ［M+H］+.
［実施例７５］
１－シクロペンチル－Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　製造例７５－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１３．１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（２．５ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（０．８００ｍＬ）を加え、室温で３時間４５分撹拌した。反応液にトルエン（２ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、３５～３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．９４μＬ）及びソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（５．７０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝１：４～酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、粗生成物を得た。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え、超音波粉砕し、固体を濾取し標記化合物（６．８０ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.66-2.11(6H, m), 2.16-2.33(2H, m), 2.40(3H, s), 2.44(3H, s), 2.65-2.75(2H, m), 2.91(2H, t, J=5.8 Hz), 2.99(2H, t, J=7.0 Hz), 3.20(1H, quin, J=6.4 Hz), 3.53(2H, s), 3.67(2H, t, J=6.7 Hz), 4.99(1H, quin, J=7.8 Hz), 7.00(1H, dd, J=10.4, 6.7 Hz), 7.21-7.30(1H, m), 7.75(1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 8.41-8.51(2H, m), 8.52(1H, d, J=2.5 Hz), 8.64(1H, s), 11.07(1H, d, J=1.8 Hz).
ESI-MS (m/z): 645.59 [M+H］+.
［製造例７５－１］
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
　製造例８－２に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、製造例１－８に記載の１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキシリック　アシッド（７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１０４ｍＬ，０．５９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間３０分撹拌した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をプレセップを用いて濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン：酢酸エチル＝４：１～２：３）で精製し、標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 676.52 [M+H］+.
［製造例７５－２］
ｔｅｒｔ－ブチル　３－（４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　製造例７５－１に記載のｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－（１－シクロペンチル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）－２，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（３ｍＬ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にトルエン（２ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗生成物（９６ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（１４ｍｇ）とジクロロメタン（２．１９ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２０．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及び酢酸（５．４７μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。混合物にソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（７．７３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間１５分撹拌した。混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル　３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（２０．８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間１５分撹拌した。混合物にソジウム　トリアセトキシボロハイドライド（７．７３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間４５分撹拌した。混合物に室温で１５分間かけてソジウム　トリアセトキシボロハイドライドをＴＬＣで原料消失が確認されるまで加え続けた。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（１３．１ｍｇ）を得た。
ESI-MS (m/z): 731.90 [M+H］+.
［実施例７６］
１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　製造例６－３に記載の１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－Ｎ－（４－（（５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６９ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェニル　クロロホルメート（８６ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．５ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して粗生成物（１７３ｍｇ）を得た。得られた粗生成物の一部（５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（ピペリジン－４－イル）－ピペラジン（１５．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。その後、反応液を７０℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２５．７ｍｇ）を得た。
1H-NMR Spectrum (500 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.43-0.48(2H, m), 0.70-0.76(2H, m), 1.22-1.32(1H, m), 1.45-1.61(2H, m), 1.82-1.90(2H, m), 2.27(3H, s), 2.35-2.69(9H, m), 2.82(2H, t, J=11.9 Hz), 2.92(2H, t, J=5.5 Hz), 3.56(2H, t, J=5.8 Hz), 3.77-3.83(4H, m), 4.43(2H, s), 7.03-7.13(2H, m), 7.21-7.30(4H, m), 7.70(2H, d, J=8.6 Hz), 8.50(1H, s), 8.71(1H, s), 10.80(1H, s).
ESI-MS (m/z): 738.55 ［M+H］+.
［薬理試験例］
１．Ａｘｌキナーゼアッセイ
　このアッセイは、Ａｘｌ蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
　平底３８４ウェル白プレート（ＣＯＲＮＩＮＧ　３５７２）に、アッセイバッファー（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、０．０１％　ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２ｍＭ　ＤＴＴ、５ｍＭ　ＭｇＣｌ２)にて０．９４７μｇ／ｍＬに希釈したＡｘｌ蛋白（カルナバイオサイエンス社　０８－１０７）溶液５μＬ、最終濃度１０００ｎＭのＣＳＫ－ｔｉｄｅ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（ＡｎａＳｐｅｃ　Ｉｎｃ　６３８４３）および最終濃度６．７μＭのＡＴＰ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を含むアッセイバッファー溶液５μＬ、アッセイバッファーにて希釈した被験物質５μＬを加え、室温で１時間反応させた。キナーゼ活性測定にはＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ　Ｋｉｎａｓｅ　Ａｓｓａｙ（ｐｒｏｍｅｇａ　Ｖ９１０２）を用いた。反応後のプレートにＡＤＰ－Ｇｌｏ　ｒｅａｇｅｎｔを各ウェル１５μＬ添加し、室温で４０分間反応させキナーゼ反応を停止し、残存ＡＴＰを枯渇させた。さらにＫｉｎａｓｅ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｒｅａｇｅｎｔを３０μＬ添加し、室温で４０分間反応させＡＤＰからＡＴＰへの変換とルシフェラーゼ／ルシフェリンカップリング反応とＡＴＰによる発光反応を行った。ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（株式会社パーキンエルマー）にて各ウェルの発光量を測定し酵素活性を評価した。被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合の発光量を１００％、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合の発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。この発光量率によりキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表１に示した。
２．Ｍｅｒキナーゼアッセイ
　このアッセイは、Ｍｅｒ蛋白のチロシンキナーゼ活性に対する被験物質の阻害活性を測定する。
　キナーゼ活性測定にはＱＳＳ　ＡｓｓｉｓｔＴＭ　Ｍｅｒ（ＭｅｒＴＫ）＿ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイキット（カルナバイオサイエンス社　０８－１０８ＴＸ）により、添付の説明書に準じて実施した。平底３８４ウェル黒プレート（コーニング　３５７３）に、１×アッセイバッファー（１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭ　ＤＴＴ）にて４０００倍に希釈した×４０００Ｍｅｒ蛋白溶液１０μＬ、１×アッセイバッファーにて５倍に希釈した５×ＡＴＰ／基質／Ｍｅｔａｌ溶液５μＬ、アッセイバッファーにて希釈した被験物質５μＬを加え、室温で１時間反応させた（リン酸化反応時溶液組成として基質濃度２５０ｎＭ　ＡＴＰ濃度３μＭ　金属イオン濃度１０ｍＭ）。反応後のプレートに検出用バッファー（１５ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、２０ｍＭ　ＥＤＴＡ）にて０．５３ｎＭに希釈したＥｕ標識抗リン酸化抗体（株式会社パーキンエルマー　ＡＤ００６８）、および３３ｎＭに希釈したアクセプター蛍光分子試薬（株式会社パーキンエルマー　ＣＲ１３０－１００）を６０μＬ添加し、暗所室温にて３０分間反応させた。ＥｎｖｉｓｉｏｎＴＭ（パーキンエルマー株式会社）にて各ウェルの励起光３４０ｎｍを照射した時の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの蛍光強度を測定した。各ウェルの６２０ｎｍにおける蛍光強度に対する６５５ｎｍにおける蛍光強度の比をＴＲ－ＦＲＥＴ比とし、被験物質を添加せずにキナーゼタンパク質を添加した場合のＴＲ－ＦＲＥＴ比を１００％、被験物質およびキナーゼタンパク質を添加していない場合のＴＲ－ＦＲＥＴ比を０％として、被験物質存在下でのＴＲ－ＦＲＥＴ比率を求めた。このＴＲ－ＦＲＥＴ比率によりキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を算出し、表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000168
３．Ａｘｌ発現Ｂａ／Ｆ３細胞増殖抑制アッセイ
　このアッセイは、Ａｘｌ活性依存的に増殖するＡｘｌ発現Ｂａ／Ｆ３細胞における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒトＡｘｌを導入したＢａ／Ｆ３細胞（カルナバイオサイエンス）を１０％　ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養維持をおこなった。３８４ウェルプレート（グライナー　７８１０８０）の各ウェルに、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて２．５×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＢａ／Ｆ３の細胞懸濁液を２０μＬずつ加えた。次に、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を２０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で２日間培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ２．０（プロメガ　Ｇ９２４３）１９．５μＬを各ウェルに添加し、室温で４５分間培養した。ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ（パーキンエルマー）あるいはＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー）により発光を測定した。被験物質を添加していない場合の発光量を１００％、細胞が存在していないウェルの発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表２に示した。
４．Ｍｅｒ発現Ｂａ／Ｆ３細胞増殖抑制アッセイ
　このアッセイは、Ｍｅｒ活性依存的に増殖するＭｅｒ発現Ｂａ／Ｆ３細胞における被験物質の増殖阻害活性を測定する。
　ヒトＭｅｒＴＫを導入したＢａ／Ｆ３細胞（カルナバイオサイエンス）を１０％ ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＷＡＫＯ　１６８－２３１９１）を含むＲＰＭＩ－１６４０（ＷＡＫＯ　１８７－０２０２１）培地を用い、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養維持をおこなった。３８４ウェルプレート（グライナー　７８１０８０）の各ウェルに、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地を用いて２．５×１０４ ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＢａ／Ｆ３の細胞懸濁液を２０μＬずつ加えた。次に、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ－１６４０培地にて希釈した被験物質を２０μＬずつ添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で２日間培養した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－ＧｌｏＴＭ２．０（プロメガ　Ｇ９２４３）１９．５μＬを各ウェルに添加し、室温で４５分間培養した。ＶｉｅｗＬｕｘＴＭ（パーキンエルマー）あるいはＥＮＶＩＳＩＯＮＴＭ（パーキンエルマー）により発光を測定した。被験物質を添加していない場合の発光量を１００％、細胞が存在していないウェルの発光量を０％として、被験物質存在下での発光量率を求めた。細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０値）を求め、表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000169
５．Ａｘｌ発現ＨｅＬａ細胞皮下移植モデルにおけるリン酸化Ａｘｌ抑制効果
　ヒトＡｘｌをＨｅＬａ細胞（大日本住友製薬）に遺伝子導入し、過剰発現株を得た。１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤ－ＭＥＭ（和光純薬　０４４－２９７６５）培養液で培養したＡｘｌ発現ＨｅＬａ細胞を、Ｄ－ＰＢＳ（－）（和光純薬　０４５－２９７９５）にて２×１０８　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度に調製し、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（コーニングインターナショナル　Ｃａｔ＃　３５４２３４）と１：１で混合し１×１０８　ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を調製した。６週齢のヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ－ｎｕ／ｎｕ、雌、日本クレア株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。移植から１４日後に、形成した腫瘍の小さい個体を除いて群分けを行った。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、５倍濃度の溶液を調製し冷蔵保存した。投与直前に５％グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝７％：１３％：８０％）。評価検体は１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で経口投与した。実験は１群３匹で行った。投与４時間後に腫瘍を摘出し、液体窒素にて急速冷凍した。冷凍した腫瘍は、１ｍＭ　ＰＭＳＦを添加したＣｅｌｌ　Ｌｙｓｉｓ　Ｂｕｆｆｅｒ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃａｔ＃９８０３）を添加し、ホモジナイザーにて破砕した。この細胞懸濁液を遠心した上清をタンパク質抽出液とした。タンパク質抽出液中の総タンパク量はＰｉｅｒｃｅＴＭ　ＢＣＡタンパク質アッセイ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｃａｔ＃２３２２５）を用いて定量した。リン酸化Ａｘｌ量は、ＰａｔｈＳｃａｎ　ｐｈｏｓｐｈｏ－Ａｘｌ（ｐａｎＴｙｒ）　Ｓａｎｄｗｉｃｈ　ＥＬＩＳＡ　Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ　Ｃａｔ＃７０４２）を用い、各ウェルに、４００μｇに調製したタンパク質抽出液を加え、ＥＬＩＳＡ法により測定した。総Ａｘｌ量は、Ｈｕｍａｎ　Ｔｏｔａｌ　Ａｘｌ　Ｄｕｏｓｅｔ　ＩＣ　ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｃａｔ＃ＤＹＣ１６４３－２）を用い、２μｇに調製したタンパク質抽出液を加え、ＥＬＩＳＡ法により測定した。各腫瘍について、総Ａｘｌ量で補正したリン酸化Ａｘｌ量を算出し、被験物質投与群のリン酸化Ａｘｌ量について、ｃｏｎｔｒｏｌ群のリン酸化Ａｘｌ量に対する割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000170
６．マウスＢａ／Ｆ３－Ａｘｌ皮下移植モデルにおける抗腫瘍効果
　１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン、最終濃度０．５μｇ／ｍＬのピューロマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で培養したマウス骨髄球系細胞株Ｂａ／Ｆ３－Ａｘｌ（カルナバイオサイエンス）をＨａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（和光純薬　Ｃａｔ＃０８４－０８９６５）にて２×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度に調製した。５週齢のマウス（Ｃ３Ｈ／ＨｅＮｃｒｌ、雌、日本チャールズ・リバー株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。移植から６日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　投与初日（１日目）の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、５倍濃度の溶液を調製し冷蔵保存した。投与直前に５％グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝７％：１３％：８０％）。評価検体は１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回４日間連続経口投与した。尚、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出し、被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．８の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000171
７．眼の病理組織学的検査
　被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、５倍濃度の溶液を調製し冷蔵保存し、投与直前に５％グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝７％：１３％：８０％）。７週齢のマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡｊｃｌ、雌、日本クレア株式会社）に評価検体を２０ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回１４日間連続経口投与した。最終投与日の翌日に、頸椎脱臼で安楽死後に眼球を取り出し、グルタルアルデヒド・ホルマリン溶液（２５％グルタルアルデヒド：ホルムアルデヒド：リン酸緩衝液＝１２．５：２．５：８５（ｖ／ｖ／ｖ））で固定後、パラフィン包埋およびヘマトキシリン・エオジン染色をした病理標本を作製し、病理学的検査を実施した。尚、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出し、被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．８の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。
　実施例１：投与量１００ｍｇ／ｋｇ投与群において、網膜における組織学的変化は認められなかった。
８．マウスＨＣＣ１８０６皮下移植モデルにおけるエリブリンとの併用効果
　１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ－１６４０培養液で培養したヒト乳がん細胞株ＨＣＣ１８０６をＨａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ　Ｓａｌｔ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（和光純薬　Ｃａｔ＃０８４－０８９６５）にて９×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍＬ濃度に調製し、ＭＡＴＲＩＧＥＬ（コーニングインターナショナル株式会社　Ｃａｔ＃ ３５４２３４）と１：１で混合し４．５×１０７　ｃｅｌｌｓ／ｍｌの細胞懸濁液を調製した。６週齢のヌードマウス（ＣＡｎＮ．Ｃｇ－Ｆｏｘｎｌｎｕ／ＣｒｌＣｒｌｊ、雌、日本チャールズ・リバー株式会社）の右脇腹皮下部に１００μＬの容量で移植した。移植から７日後に電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）を用いて腫瘍の短径、長径を計測し、以下の計算式で腫瘍体積を算出した。
腫瘍体積（ｍｍ３）＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
　投与初日（１日目）の腫瘍体積をもとに腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように群分けを行った。被験物質はＤＭＳＯに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０を加え、５倍濃度の溶液を調製し冷蔵保存した。投与直前に５％グルコース溶液を添加し、最終投与溶液とした（ＤＭＳＯ：Ｔｗｅｅｎ８０：５％　ｇｌｕｃｏｓｅ溶液＝７％：１３％：８０％）。評価検体は２０ｍＬ／ｋｇの投与容量で１日１回２８日間連続経口投与するとともに１日目および８日目に０．１５ｍｇ／ｍＬエリブリン溶液を１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で尾静脈注射した。コントロール群には１日目および８日目に０．１５ｍｇ／ｍＬエリブリン溶液を１０ｍＬ／ｋｇの投与容量で尾静脈注射した。尚、実験は１群５匹で行った。
　コントロール群、被験物質投与群それぞれに対し、初日の体重に対する最終日の体重比（ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｂｏｄｙ　ｗｅｉｇｈｔ：ＲＢＷ）を算出する。被験物質投与群のＲＢＷ／コントロール群のＲＢＷが０．８の以上の被験物質投与群を安全に投与可能な群と判定した。これに該当する被験物質投与群について、最終日におけるコントロールの腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合（Ｔ／Ｃ）（％）を算出し、表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172

Claims (11)

  1. 　下記化合物群から選択される一の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    （１）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒロドピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （７）Ｎ－（５－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （８）Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （９）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１０）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１１）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１３）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１４）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１５）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１６）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１７）Ｎ－（４－（（７－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１８）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１９）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２０）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２１）１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（ピロリジン－１－イル）プロパノイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２３）（Ｓ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２６）Ｎ－（４－（（７－（シクロペンタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２７）Ｎ－（４－（（７－（２－シクロプロピルアセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２８）Ｎ－（４－（（７－（３，３－ジフルオロシクロブタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２９）Ｎ－（４－（（７－（２，２－ジフルオロシクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３０）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３１）Ｎ－（４－（（７－（シクロブタンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３４）Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（２－フルオロエチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３５）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３６）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（３－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロパノイル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３７）Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－シクロプロピル－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３８）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（オキセタン－３－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３９）Ｎ－シクロプロピル－４－（２－フルオロ－４－（３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）フェノキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド、
    （４０）Ｎ－（４－（（７－シクロブチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４１）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４２）Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４３）Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４４）Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４５）Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４６）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４７）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４８）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４９）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５０）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５１）１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５２）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－オキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５３）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５４）Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５５）Ｎ－４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５６）Ｎ－４－（（７－（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５７）Ｎ－シクロプロピル－４－（（６－（１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド）ピリジン－３－イル）オキシ）－５，６－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド、
    （５８）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（５－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５９）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６０）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６１）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６２）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６３）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６４）１－シクロペンチル－Ｎ－（２－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６５）１－シクロペンチル－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６６）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６７）Ｎ－（４－（（７－（シクロプロパンカルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６８）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６９）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （７０）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （７１）Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （７２）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（４－（（７－（（１－エチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （７３）１－（シクロブチルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （７４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （７５）１－シクロペンチル－Ｎ－（２，５－ジフルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、および
    （７６）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド。
  2. 　下記化合物群から選択される一の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    （１）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （３）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （４）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （５）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （６）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒロドピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （７）Ｎ－（５－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （８）Ｎ－（４－（（７－（アゼチジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－２，５－ジフルオロフェニル）－１－イソプロピル－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （９）１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１０）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１１）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１２）Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１３）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１４）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１５）１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１６）Ｎ－（４－（（７－（２－（アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１７）Ｎ－（４－（（７－（１－エチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）－３－フルオロフェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、
    （１８）１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド、および
    （１９）３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミド。
  3. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される、１－シクロペンチル－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－メチルピリジン－２－イル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  4. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  5. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  6. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される、Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－１－イソプロピル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  7. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される、１－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（（７－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（４－フルオロフェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  8. 　下記式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される、１－（シクロプロピルメチル）－３－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（（７－（１－メチルピペリジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒロドピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－５－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩。
  9. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
  10. 　請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有するＡｘｌ阻害剤。
  11. 　抗腫瘍剤である、請求項１０に記載のＡｘｌ阻害剤。
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